JPH03141264A - 強心活性およびベータ遮断活性を有するピリダジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なピリダジノン誘導体、該化合物の製法
、該化合物を含有する薬学的組成物および医薬における
該化合物の使用に関するものである。特に、本発明は、
新規なピリダジノン誘導体およびうつ血性心不全の治療
における該化合物の使用に関するものである。

うつ血性心不全（ＣＨＦ）は、弱化した心臓が体内を通
して血液を十分にポンプ輸送できない病態である。ＣＨ
Ｆは、病院における普通の死亡の原因でありそしてこの
病気を治療するのに費用および時間がかかる。アムリノ
ンのような陽性変力薬剤は、心拍数を増加することなし
に心臓の収縮力を増加することにより作用するものであ
りそしてＣＨＦを治療するために提供されている。恐ら
く、これらの薬剤は、型■のポスポジエステラーゼの阻
害により少なくとも部分的に強心作用を生ずる。

心臓による酸素消費を少なくしそして突然の死亡を防止
するために、心臓発作にかかったヒトに、アテノロール
およびプロプラノロールのようなベーターブロッカ−を
与えることができる。しかしながら、心臓に対する有意
な損傷がある場合は、力強くポンプ輸送する能力がなく
なりそしてベーター遮断剤の陰性変力作用は、すでに危
険な事態を悪化させる。

ベーター遮断活性またはベーター刺激活性ヲ有するヒド
ロキシアルキルアミノアルキル置換サリシルアミドが、
１９８１年１１月１８日に公告された欧州特許３９，８
９２において教示されている。ベーターアゴニストとし
てのＮ−へテロシクリルアミンが、１９８７年９月１６
日公告の欧州特許２３６．６２４において教示されてい
る。１９８６年４月１６日に公告された欧州特許１７８
．１８９は、６−位にフェニル基を有するビリダジノン
を教示している。６−位にアルキルアミノフェニル基を
有するビリダジノンが、１９８８年３３１６日に公告さ
れた欧州特許２５９，８３５において教示されている。

さらに、６−フェニル−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ
）−ビリダジノンが、Ｗ、Ｖ、Ｃｕｒｒａｎ等［Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、　Ｖｏｌ、　１７．　
Ｎｏ、　３．２７３−２８１頁（１９７４〕〕　、Ｒ，
Ａ、　５ｋａｔｅｒ　（Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ。

Ｖｏｌ、　３１．　Ｎｏ、　２．３４５〜３５６頁（１
９８８〕〕によっておよび米国特許第４．３９７，８５
４号において教示されている。複素環式部分を有するグ
ロパノールアミンが、米国特許第４．６０８．３８３号
において教示されている。

本発明者等は、特にうち血性心不全の治療に有用である
新規な群のピリダジノン誘導体！。

出した。

しなわち、本発明は、式（Ｉ） ３ の化合物を提供する。

上記式において、 Ｒ１は、水素または低級アルキルを示し、Ｒ１は、水素
、ハロゲン、トリフルオロメチル１シアノ、低級アルキ
ルまたは低級アルキルオキシを示し、 Ｌは、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ） （Ｈ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＩＩ［）ｃ式
中、Ｒ％−Ｒｌ　１は、独立して、水素または低級アル
キルを示し、ｎはｌ、２または３の整数を示し、ｐは２
．３．４．５または６の整数を示す〕の結合基を示し、 Ｒ３およびＲ’は、独立して、水素、アルキルオキン、
モルホリノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
アルキル、アルキルスルホニル、アルキルオキシアルキ
ル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、ニトロ、
ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アミノまたは１個また
は２個の低級アルキル基により置換されたアミノを示す
。

本明細書において使用されるパ低級アルキル″それ自体
または低級アルキルオキシのような他の基の一部として
の“′低級アルキル″は、約１〜３個の炭素の直鎖状ま
たは分枝鎖状のものであり、゛アルキル″は、約１〜６
個の炭素の直鎖状または分枝鎖状のものであり、パシク
ロアルキル″は、約３〜７個の炭素を有するものであり
、゛独立して″は、２個または３個以上存在する場合の
基、例えばＲ３およびＲ４の定義およびｎまたはｐが２
または３以上である場合のＲＳに対する種々な可能性が
同一であることが必要でないことを示し、゛ハロゲン″
は、弗素、塩素、臭素または沃素である。Ｌ基は、定義
において示したように結合している。例えば、式（ＩＩ
）におけるＲＳおよびＲ６を有する炭素は、式（１）の
左の酸素に結合している。式（［）および（ＩＩＩ）に
おける波線は、Ｌの結合を示す。モルホリノは、窒素ま
たは何れかの環炭素を経て結合することができる。

本発明の特定の化合物は、以下の定義の１または２以上
を有する式（Ｉ）の化合物である：ＲＩは水素またはメ
チルであり、Ｒ２は水素または塩素原子であり、Ｌは結
合基（、ＩＩ）であり、ｎはｌであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ
７、ＲａおよびＲＳは水素であり、ＲＩＯおよびＲ目は
メチル基であり、Ｒ３は水素でありそしてＲ４はフェニ
ル環の２位において置換されたシアノ、塩素またはメチ
ルである。

式（Ｉ）の化合物は、塩基性窒素原子を含有しそしてそ
れ故に薬学的に許容し得る酸付加塩を形成することがで
きる。このような塩を形成するために種々の酸を使用す
ることができる。このような酸の代表的な例は、無機酸
例えば、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、燐酸、硝酸お
よび硫酸および有機酸例えば、マレイン酸、７７一ルｍ
、酢ｍ、安息香Ｒ１ｐ　−トルエンスルホン酸、酒石酸
、クエン酸、コハク酸、乳酸およびプロピオン酸を包含
する。これらの酸付加塩は、普通の方法により製造され
る。式（Ｉ）の化合物は、また、溶媒和物例えば、水和
物または半水和物として存在することができそしてこれ
らは本発明の範囲に包含される。

式（１）の化合物の若干は、式（１）の２−ヒドロキシ
グロピル基のヒドロキシを有する炭素のほかに、その構
造中に１個または２個以上の不斉炭素原子を有しそして
その結果、化合物は、種々の光学的異性形態または混合
物例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物とし
て存在することができる。すなわち、Ｒ１がメチル基で
ある場合は、４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン環中に不斉炭素原子がありそしてＲ５、Ｒ４、Ｒ８
、ＲＳ、ＲＩＧおよびＲ１１の定義によって、さらに他
の不斉炭素原子が結合基り中に存在することができる。

鏡像形態およびこのような形態の混金物は、例えば光学
的に活性な酸との塩形成次いで選択的結晶化またはカイ
ラル誘導化次いで選択的結晶化またはシリカゲルクロマ
トグラフィーのような当業者に知られている分割法の適
用によって、別々に得ることができる。このようにする
代りに、光学的に活性な出発物質を合成に使用すること
ができる。式（Ｉ）中に示したヒドロキシ部分を冑する
炭素において示されたものに対立する立体化学のみを有
する組成物を除いて、ジアステレオマーの混合物、純粋
なジアステレオマー、鏡像体およびその混合物を包含す
る式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性形態が本発明の
範囲に包含されるものと理解されるべきである。

式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が水素原子また
はメチル基を示す化合物である。

さらに、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は　Ｒ２が水素
原子またはハロゲン原子例えば塩素を示す化合物である
。

Ｌが結合基（ＩＩ）である場合、Ｒ′およびＲ＠は、好
ましくは、水素を示しそしてｎは１または３であり、Ｒ
’８よびＲ９は水素を示しそしてＲ７Ｒ１ｏおよびＲ目
は、独立して、水素原子またはメチル基を示す。さらに
好ましくは、Ｒ７は水素原子を示しモしてＲＩＧおよび
Ｒ１１は、それぞれ水素原子またはメチル基を示す。

Ｌが結合基（Ｉ）である場合、特に適当した基は、−（
ＣＨり！−および一〇（ＣＨ３）！−ＣＨ２ＣＨ２−を
包含する。

さらに、式（Ｉ）の化合物の好ましい群は、Ｒ３および
Ｒ′が独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルキルオ
キシアルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル
、シアノ、モルホリノ、ニトロまたはトリフルオロメチ
ルを示す化合物である。

式（Ｉ）の化合物の好ましい級は、Ｌが結合基（ＩＩ）
である化合物である。

式（Ｉ）の化合物の特に好ましい級は　Ｒ１が水素原子
またはメチル基を示し、Ｒ２が水素または塩素を示し、
Ｌが結合基（■）（式中、Ｒ６、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およ
びＲ１は水素を示し、ｎは１または３でありそしてＲ９
およびＲＩＧはそれぞれ両者水素またはメチル、特に両
者水素である）である化合物である。Ｒ３は水素または
塩素、特に水素を示す。Ｒ１は、水素、塩素、メチル、
シクロプロピルメチルオキシエチル、メトキシエチル、
シアノ、モルホリノ、ニトロまたはトリフルオロメチル
を示す。さらに特に、Ｒ４は、塩素またはメチル、また
は殊に置換分がフェニル環の２−位にあるシアノを示す
。

本発明の特に好ましい化合物は、 ６−　Ｃ４−ＣＮ−（２−（２−シアノフェノキン）−
２−ヒドロキシプロピルアミンクー２−メチルプロピル
〕カルバモイルメトキシ−３−クロロフェニル〕〕−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、 ６−　Ｃ４−〔Ｎ−Ｃ３−（２−シアノフェノキシ）−
（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミン〕エチル〕カルバ
モイルメトキシフェニル〕〕５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび特にその５（Ｒ
）鏡像体、 ａ−（４−〔Ｎ−Ｃ２−（３−（２−シアノフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシグロピルアミン〕エチル〕カ
ルバモイルグロピルオキシ−３−クロロフェニル〕〕−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン、および
その酸付加塩または溶媒和物である。

結合部分りが式（Ｉｆ）を有するものである式（１）の
化合物は、スキーム■に示したようにして製造すること
ができる。

／／ スキームエ スキームＩにおいて、ｎおよびＲ目およびＲ１３以外の
種々のＲ基は、式（Ｉ）において上述した通りである。

式（ＩＶ）の化合物において、Ｘはヒドロキシのような
除去基であり、そのために出発物質はカルボン酸である
。このようにする代りに、式（■）（式中ＸはＯＨであ
る）の化合物を適当な反応性誘導体に変換しそして次に
この誘導体を式（Ｖ）のアミンと反応させることができ
る。カルボン酸（ＩＶ）の適当な反応性誘導体は、酸ハ
ライド（Ｘはハロゲンである）例えば酸クロライド、上
記カルボン酸と他の酸例えば酢酸、プロピオン酸または
ビバル酸との混合無水物〔Ｘは一〇〇ＯＲ（Ｒはアルキ
ルのような有機部分である）である〕、アシルイミダゾ
ールおよびカルボン酸の活性エステル例えば、４−ニト
ロフェニルエステルを包含する。アシルイミダゾールを
除いて、これらの反応性誘導体は、プロトン受容体およ
び不活性溶剤の存在下において、カルボン酸を適当なハ
ロゲン化合物例えば、塩化チオニルまたは塩化オキザリ
ル、塩化アセチル、塩化ピバロイルまたはインブトキシ
カルボニルクロライドで処理することによって製造する
ことができる。アシルイミダゾールは、式（ＴＶ）（Ｘ
−ＯＨ）の化合物をＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾー
ルと反応させることによって製造することができる。適
当なプロトン受容体は、トリエチルアミンまたは４−ジ
メチルアミノピリジンのような有機塩基および無水の炭
酸カリウムのような無機塩基を包含する。（ＩＶ）（Ｘ
−０）ｆ）から反応性誘導体を形成する際の適当な溶剤
は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、芳香族炭
化水素例えば、ベンゼンまたはトルエン、塩化メチレン
およびＣＨ，ＣＮを包含する。すなわち、Ｘは具体的に
はヒドロキシ、塩素、アセトキシ、グロビオノキシ、ピ
バロキシまたはイミダゾールまたは４−ニトロベンジル
である。

式（ＴＶ）の化合物は、すでに知られているかまたは例
えば、４／１６／８６に公開された欧州特許出願１７８
，１８９に記載されているような既知方法により製造す
ることができる。

式（Ｖ）において、Ｒ′″は水素を示しそしてＲ１３は
、限定するものではないが、カルバメートまたはＮ−ベ
ンジル誘導体例えば、ベンジルを包含する何れかの１価
のアミン保護基を示す。または、Ｒ目およびＲ１３は、
−緒になって７タルイミドのような２価のアミン保護基
を示す。これらのアミン保護基の使用および除去の詳細
な例については、Ｔ、Ｗ、　　Ｇｒｅｅｎｅ、　　Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ
　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆５
ｏｎｓ、　１９８１．２１８−３２３頁を参照されたい
。

Ｒ８、Ｒ１、Ｒ１６およびＲ１の定義によって、アミン
保護基Ｒ１３またはＲ１２およびＲ１３は、必要でない
。これらの場合において、スキームＩの工程２は必要で
はなくそして工程ｌに記載した方法により、工程１′を
経て（Ｖ）から直接中間体（ＶＩＩ）を製造することが
できる。これは、ＲＩＯおよび２口がメチル基であり、
そのために（Ｖ）の第２アミン基の反応がない場合であ
る。

式（Ｖ）のアミンは、商業的に入手できるかまたは普通
の方法によって製造することができる。

例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３１゜８９８−９０１（１９８８
）を参照されたい。

スキームＩの工程ｌおよび１′は、カップリング反応で
ありそして不活性溶剤の存在下において、化合物ＣＩＶ
）および（Ｖ）の混合物をジエチルシアノホスホ不一ト
およびジシクロへキシルカルボジイミドを包含する脱水
剤で処理することにより行われる。反応は、広い温度範
囲にわたり実施することができるけれども、ジエチルシ
アノホスホネートとの反応を０〜７５℃で行うことがも
っとも有利である。このカップリング反応に対する適当
な溶剤は、テトラヒドロフラン、ＣＨ，ＣＮ、ベンゼン
、トルエン、塩化メチレン、クロロホルムおよびＤＭＦ
である。ジエチルシアノホスホ不−トを脱水剤として使
用する場合の好ましい溶剤は、ＤＭＦである。

Ｘが式（ｒＶ）におけるＯＨ以外のものである場合は、
（■）および式（Ｌ）のアミンの間の反応は、好ましく
は、不活性溶剤、例えば、ベンゼンまたはトルエンのよ
うな芳香族炭化水素、ジエチルエーテルまたはテトラヒ
ドロ７ランのようなエーテルおよび塩化メチレンのよう
なハロゲン化溶剤の存在下において行われる。反応は、
広い温度範囲で実施することができるが、好ましい温度
範囲は０〜２５°Ｃである。この温度範囲内において、
反応に対し必要な時間は、一般に１５分〜６時間の範囲
にある。

スキームエの工程２、すなわち、アミン保護基Ｒ１２ま
たはＲ１２およびＲ１３の除去は、特定のアミン保護基
に適当した条件下で行われる。好ましいアミン保護基は
、第３ブトキシカルボニル基である。スキームＩにおけ
るＲ１１が第３ブトキシカルボニル基を示す場合は、工
程２は式（ＩＶ）の化合物を酸溶液で処理することによ
り行われる。この酸は、塩酸、臭化水素酸または硫酸の
ような鉱酸またはＩ）−トルエンスルホン酸またはトリ
フルオロ酢酸のような有機酸である。

溶剤が酸に対して安定でありそしてアミン生成物（ＶＩ
Ｉ）と反応しない限り、広い範囲の溶剤を第３ブトキシ
カルボニルの除去に対して使用することができる。適当
な溶剤は、塩化メチレンおよびクロロホルムのようなハ
ロゲン化炭化水素およびベンゼンおよびトルエンのよう
な芳香族溶剤を包含する。反応は広い温度範囲で実施す
ることができるが、一般に０〜２５℃の温度範囲で実施
される。反応に対して必要な時間は、１５分〜２時間で
あってそして反応の溶剤および温度に依存する。他のア
ミン保護基の除去は、スキーム■の工程２の下方の記載
に記載されているように実施することができる。

スキームＩの工程３は、式（ＶＩＩ）のアミンを式（■
）のエポキシドと反応させることにより行われる。式（
■）のエポキシドは、既知化合物であるかまたは有機合
成の当業者に公知の普通の操作により製造することがで
きる。既知のベーターアドレナリン作動アンタゴニスト
においては、ヒドロキシル基を有する炭素における鏡像
体の一つ（すなわち、Ｓ−配置を有する鏡像体）は、ベ
ーターアドレナリン作動活性を拮抗する性質を有してい
る［Ｂ、Ｃ，ＭａｉｎｅおよびＨ，Ｔｕｃｋｅｒ　：Ｐ
ｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　Ｖｏｌ、　２２゜１２４頁を参照されたい
］。すなわち、これらのエポキシドは、ヒドロキシル基
を有する炭素においてＳ−配置を有する式（１）の構造
を与えるので、不斉炭素においてＳ−配置を有する式（
■）のエポキシドを工程３において利用することが特に
有利である。

望ましいＳ−エポキシドは、Ｋ、Ｂ、　５ｈａｒｐｌｅ
ｓｓ等［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　１９８９．５４゜１２９５−１３０４
］により記載されている操作を使用して、スキーム■に
示したーようにして製造される。

スキーム■ Ｒ４ （ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
Ｘ）スキームＨにおいて、Ｒ３およびＲ１は、式（Ｉ）
において上述した通りである。スキームＨにおいては、
式（［）の７エノールの塩を２５〜７５°Ｃで式（Ｘ）
のスルホネートと反させてＳ−鏡像体としてエボキンド
（■）を得る。適当な塩は、ナトリウムおよびカリウム
塩を包含する。スキーム■に示した（２Ｓ）−（＋　）
−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホネートは、Ａｌ
ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌｃｏｍｐａｒｒｙから商
業的に入手できるがまたは５ｈａｒｐｌｅｓｓ［上記文
献］により説明されている方法により製造することがで
きる。スキーム■に示した式（ＩＸ）のフェノールは、
商業的に入手できるかまたは普通の方法により製造する
ことができる。

溶剤がアミン（ＶＩＩ）、エポキシド（■）紛よび生成
物（Ｉ）に関して不活性でなければならないけれども、
広い範囲の種々の溶剤をスキームＩの工程３において使
用することができる。工程３に対する適当な溶剤は、Ｃ
Ｈ３０Ｈ、エタノールまたはインプロパツールのような
アルコール、ベンゼンまたはトルエンのような芳香族炭
化水素溶剤およびテトラヒドロフランまたはジオキサン
のようなエーテルを包含する。工程３における反応は、
広い温度範囲で実施することができるが、一般に２５〜
１００℃の範囲で実施される。

工程３の反応に対して必要な時間は、温度および置換分
Ｒ１１１およびＲ１１の性質に依存する。しかしながら
、普通３〜２４時間の時間が反応の完了に対して十分で
ある。

Ｌが式（１）の基である式（Ｉ）の化合物は、スキーム
ｍに示したようにして製造される。

スキーム■ スキーム■において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびｐ
は、式（Ｉ）において定義した通りである。

スキーム■において出発物質として使用される式（ＩＩ
）のフェノールは、既に知られてし＼るか、または例え
ば、Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ、　１７．２７３（１９７４）または
欧州特許出願１７８　、１８９に記載されているような
既知方法により製造することができる。

式（ＸＩ［）の化合物は、求核試薬による置換に対して
反応性である鎖の一方の末端に離脱基Ｙを有する保護さ
れたアルキルアミンを示す。適当なＹ基は、ハロゲン、
ｐ−トルエンスルホネートエステル、ｐ−二トロベンゼ
ンスルホネートエステル、メタンスルホネートエステル
およびトリフルオロメタンスルホネートエステルを包含
する。スキーム■において、Ｒ１４およびＲＩＳは、Ｒ
目およびＲ１３に対して上述した通りである。適当なア
ミン保護基Ｒ１４またはＲ１１およびＲＩＳは、これら
が結合している窒素原子と一緒になって、７タールイミ
ド基、カルバメートおよびＮ−ベンジルアミンを包含す
る。式（ＩＩｌ）の化合物は、既知であるか、または、
当業者によく知られている普通の方法により、相当する
ハローまたはヒドロキシアルキルアミンから製造するこ
とができる。

スキーム■における工程ｌは、適当な塩基および適当な
溶剤の存在下において、式（ＩＩ）のフェノールを式（
′Ｕ）の化合物と反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を
得ることにより行われる。工程１において使用し得る塩
基は、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウムｔ−
ブトキシドおよび同様な非−求核塩基試薬を包含する。

スキーム■の工程ｌにおいて使用し得る溶剤は、出発物
質（ＩＩ）および（■）ならびに塩基試薬および生成物
（ＸｎＩ）に対して不活性であるという限定を有するの
みであって、広い種々の溶剤を使用し得る。適当な溶剤
は、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ベンゼンおよびト
ルエンのような芳香族炭化水素およびテトラヒドロ７ラ
ンのようなエーテルを包含する。工程ｌは、広い温度範
囲にわたり行うことができる。好ましい温度は、７５〜
１２５°Ｃである。スキーム■の工程ｌを行うための好
ましい条件は、塩基として無水の粉末状の炭酸カリウム
（１０％過剰）、溶剤としてジメチルホルムアミドおよ
び１００°Ｃの温度を使用することである。これらの条
件下において、工程ｌは２〜６時間で完了する。

スキーム■の工程２の反応条件は、使用されるアミン保
護基Ｒ１４またはＲ１４およびＲ１５に依存する。アミ
ン保護基が第３ブトキシカルバモイル基のようなカルバ
メート部分である場合は、それは酸加水分解条件下で除
去することができる。反応条件および適当な酸は、スキ
ームエの工程２に対して上述した条件と同じである。ア
ミン保護基がフタールイミド基である場合は、保護基は
、適当な溶剤中で式（ｘｍ）の化合物をヒドラジンで処
理することにより有利に除去することができる。この反
応に対して使用することのできる溶剤は、エタノールま
たはイソプロパツールのようなアルコール、テトラヒド
ロ７ランのようなエーテル、ＣＨ，ＣＮまたはベンゼン
またはトルエンのような芳香族炭化水素を包含する。反
応は、広い温度範囲で実施することができるが、好まし
い温度範囲は約２５〜１００　’Ｏである。式（ＸＩ［
）における保護基がベンジル化アミンである場合は、ス
キーム■における保護基の除去（工程２）は、接触還元
により有利に達成される。この反応に対する適当な触媒
は、活性炭上に支持された白金またはパラジウムを包含
する。反応は、約２５〜７０°Ｃの温度範囲で水素の１
〜３の気圧下で実施される。

スキーム■の工程３は、スキームエの工程３に記載した
ようにアミン（ＸＩＶ）を式（■）のエポキシドと反応
させることにより実施される。

Ｌ基が（ＩＩ）である式（Ｉ）の化合物を製造するため
に使用される他の方法は、以下のスキーム■ｉこ示され
る通りである。

スキーム■ （ＸＶ） （ＸＶＩ） 工程２ （ＴＶ）　　　＋　　　（ＸＶＩ）　　−〉（１）（Ｌ
−（ＩＩ〕〕スキーム■において、Ｒ基はすべて式（Ｉ
）に対して上述した通りである。スキーム■における工
程ｌは、スキームＩの工程３に対して上述した条件下で
行われそしてスキーム■の工程２は、スキームＩの工程
ｌに対して上述したように行われる。さらに、式（ＸＶ
Ｉ）の種々の化合物は、米国特許第４．６０８，３８３
号にみられるように既知である。式（Ｉ　ＸＬ　＝（Ｉ
Ｉ　〕〕の化合物の製造についてスキーム■に示した方
法は　Ｒ７−Ｒ１１がすべて水素である場合またはＲＩ
　＝　Ｒ％・ＣＨ３およびＲＩＧ・Ｒ１１・Ｈである場
合、もつとも有利に使用される。

具体的な化合物 本発明の化合物の具体的な例は、第１表に示されるよう
な式（Ｉ）（式中　Ｒ１はＣＨ，でありモしテＲ”、Ｒ
６，Ｒ１、Ｒ７、Ｒ”ｊ−、”Ｊ：びＲ’は水素−ｒｔ
６）の化合物である。

第工表−式（Ｉ） Ｈ，Ｈ ２−ＣＮ　、　Ｈ ２−ＣＨ３，Ｈ ２−ＣＱ、Ｈ ２−〔Ｎ−モルホリノ）、Ｈ ４−Ｃ１，ＣＨ！ＯＣＲ，、Ｈ ２７本 ２８本零 Ｈ，Ｈ Ｈ，Ｈ ＣＨ，、ＣＨ３ ＣＨ，、ＣＨ。

ＣＨ３，ＣＩ。

ＣＩ、、ＣＨ。

ＣＨ３，ＣＨ。

Ｃ１，、ＣＨ。

Ｈ，Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ Ｈ，Ｈ ２−ＣＨ，、Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＩ２．Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ Ｈ，Ｈ Ｈ，Ｈ ネ　Ｒ１を有する炭素においてＳ−配置＊ネ　Ｒ１を有
する炭素においてＲ−配置本発明のさらに他の化合物は
、第■表に示されるような式（Ｉ）（Ｒ’は水素であり
そしてＲ２、Ｒ５％Ｒ′、Ｒ７、Ｒ８およびＲ′は水素
である）の化合物である。

Ｈ，Ｈ Ｈ，Ｈ ＣＨ，、ＣＨ。

ＣＨ３，ＣＨ。

ＣＨ，、ＣＨ３ ＣＨ３，ＣＨ３ Ｈ，Ｈ ＣＨ３，ＣＬ Ｈ，Ｈ Ｈ，Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＨ，、Ｈ ２−Ｃｆｆ、Ｈ ２−ＣＮ、５−ＣＱ Ｈ，Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ Ｈ さらに本発明の他の化合物は、第■表に示されるような
式（Ｉ　）（Ｒ１，Ｒ’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１
は水素でありそしてＲ２は塩素である）の化合物である
。

Ｈ，Ｈ Ｈ，Ｈ ＣＨ３，ＣＨ。

ＣＨｓ、ＣＨｓ ＣＨ３，ＣＨ。

ＣＨ，、ＣＨ。

ＣＨ，、ＣＨ。

ＣＨ３，ＣＨ３ ＣＨ，、ＣＨ。

ＣＨ，、ＣＨ。

Ｈ，ＣＩ。

Ｈ，Ｈ Ｈ，Ｈ ＣＨ３，ＣＨ。

ＣＨ３，ＣＨ。

ＣＨＪ、ＣＨ３ Ｃｌ、、ＣＨ３ ２−ＣＨ３，Ｈ ２−ＣＱ、Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ Ｈ，Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＨ，、Ｈ ２−ＣＱ、Ｈ ２−Ｎｏ、、Ｈ ２−ＣＦ、、Ｈ ２−ＣＮ、５−ＣＱ ３−ＣＱ、４−ＣＱ ２−ＣＱ、３−ＣＱ ２−ＣＮ、Ｈ Ｈ，Ｈ ２−ＣＮ、Ｈ ２−ＣＮ　、　Ｈ ２−Ｏｆｆ　、　Ｈ ２−ＣＨ，、Ｈ ２ＣＮ、５−ＣＩ２ さらに本発明の他の化合物は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２
が塩素であり、Ｌがｌ）であり、ｐが３でありそしてメ
チル基を有するしの炭素がプロパツールアミン窒素の次
にある式（Ｉ）の化合物である。

４７　　　−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−　　　　　
Ｈ，Ｈ４８−ＣＨ，ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）！−２−ＣＮ、
Ｈ４９−ＣＨ，ＣＨＩＣ（ＣＨ３）２−　　　　２−Ｃ
Ｑ、Ｈまた、本発明の種々の方法に使用される中間体は
、本発明の一部である。特に、式（Ｖｌ）、（ＶＩＩ）
、（ＸＩＩ［）および（ｘ　ｒｖ）の新規な中間体は、
本発明のさらに他の見地を構成する。

薬理学 変力およびベーターアドレナリン作動効果遮断剤として
の本発明の化合物の効能は、当該技術において知られて
いるかまたは同様な確立された方法学に基づく以下に詳
述するような薬理学的方法を使用して評価および測定す
ることができる。

１、ラット大動脈プロトコール ミルリノンおよびエノキシモンのような変力剤がラット
大動脈の顕著な弛緩を生ずるということは、Ｒ，Ｆ、　
Ｋａｕｆｆｍａｎ等［Ｊ、　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２４２　：　８６４−８７２（
１９７８）］により報告されている。このような血管弛
緩は、心臓肪質細網に関係したホスホジェステラーゼ（
ＰＤＥ）アイソザイムの阻害に関係があるものと思われ
る。

すなわち、ラット大動脈の弛緩は、実際の変力活性に対
する試験前に、ＰＤＥ阻害剤でない化合物を除去するス
クリーンとして使用することができる。

Ｔ、Ｊ、　　Ｒｉｍｅｌｅ等［Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２４５：　１０２−１１１（１
９８８）］によって記載されているように、単離された
組織器官室の等反力の測定のために、ラット大動脈のリ
ング（除去された内皮）を製造する。プロトコールの実
験的部分は、可溶性のグアニレートサイクラーゼおよび
ベーターアドレノセブターによる基ｃＧＭＰ蓄積を阻害
するために、それぞれの器官室にメチレンブルー（ｌ　
Ｘ　１０−’Ｍ）およびグロパノール（Ｉ　Ｘ　１０−
’Ｍ　）を添加してはじめる。

次にフェニレフリン（１ｘ　１０−’Ｍ）を加えそして
リングを安定な収縮応答を得ることを可能ならしめ、そ
の時間の後に、試験化合物を累積的なやり方で添加する
。それぞれの試験化合物のそれぞれの濃度により誘起さ
れる弛緩は、ニトロプルシド（Ｉ　Ｘ　１０−’Ｍ）に
より生成される最高の弛緩の％として表示される。結果
は、弛緩％対試験化合物のモル濃度の負の対数のプロッ
トとしてグラフ的に示される。ＩＣ，。（ニドロブｊ１
．／ドにより誘起される最高弛緩の５０％に相当する弛
緩を生成する試験化合物の濃度）を、それぞれの組織に
ついて測定する。実施例１９の化合物のＩＣ，。は、０
．３４ミクロモルである。最高の応答は、試験したもっ
とも高い投与量において１００％である（１００ミクロ
モル）。

２、麻酔犬 変力効果を、左心室内圧力を微分することにより、バル
ビチュレート麻酔大において評価する。この操作は、本
質的にＭ、に、　　Ｇｒｉｚｚｅｌ等［ＦＡＳＥＢ　Ｊ
ｏｕｒｎａｌ、　Ｖｏｌ、　３．１０３９頁、アブスト
ラクト４７２８（１９８９）］により記載されているよ
うに実施する。両性別の目的の飼育雑種犬（１４−２０
に９）を、ナトリウムベンドパルビタール（１５＋＋＋
ｇ／ｋｇ）およびナトリウムバルビタール（３００ｍｇ
／　ｋｇ）の混合物で麻酔（ｉ、ｖ、）Ｌ、カフス気管
内チューブを挿入しそして室内空気（２２ｒｐｍ、　１
０１０−ｌ２／＃ｓ＋／ストローク）でレスビレ−ター
（Ｈａｒｖａｒｄ＾ｐｐａｒａｔｕｓ、　ｍｏｄｅｌ　
６１３．５ｏｕｔｈ　Ｎａｔｉｃｋ、　ＭＡ）で通気す
る。５Ｆ圧トランスジユーサー（ＭｉｌｌａｒＩｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ、　　Ｍｉｋｋｒｏ−ｔｉｐ　Ｈｏｕｓ
ｔｏｎ、　　ＴＸ）を、右頚動脈を経て、左心室に挿入
して心室内圧力を監視する。左心室圧カジクナルは、微
分（１００Ｈｚ　Ｌｏｗ　ｐａｓｓ　ｄｉｆｆｅｒｅｎ
ｔｉａｌ　ａｍｐｌｉｆｅｅｒ。

Ｇｏｕｌｄ　Ｉｎｃ、、　Ｃ１ｅｖｅｌａｎｄ、　ＯＨ
を使用して）して最高の増加の割合（＋　ｄＰ／ｄｔ）
を得そしてバイオタクアンプリファイア−を開始させて
心拍数を記録する。心拍出量を、スペクトラムドコンピ
ューター（Ｓｔａｒｃｏｍ、　０ｘｎａｒｄ、　ＣＡ）
および右頚靜脈に挿入しそして肺動脈に位置せしめた５
Ｆ　ＳｗａｎＧａｎｇカテーテルを使用して、熱希釈を
経て測定する。大腿動脈をカニユーレ挿入して圧トラン
スジューサー（Ｍｉｃｒｏｎ　ｍｏｄｅｌ　ＭＰ　１５
　Ｄ、　　５１ｍ１Ｖａｌｌｅｙ、　ＣＡ）を使用して
動脈血圧を監視する。

皮下電極を使用してリード■心電図を測定する。

手術および機器化の後、それぞれの犬を、残りの実験の
ために、左側面褥痢位置におきそして実験グロトコール
を開始する前に４５〜６０分安定化させる。直腸温度を
、監視しそして加熱床（ＢａｘＬｅｒ　Ｈｅａｌｔｈ　
Ｃａｒｅ　ｍｏｄｅｌ　Ｋ　２０．　ＭｃＧａｗＰａｒ
ｋ、　　ＩＬ）を使用して３７−３８°Ｃに維持する。

Ｇｏｕｌｄ　　３８０ＯＳ　　フイジオグラフを使用し
て、すべての変数を記録する。

試験薬剤注入をはじめる場合を除いて、イソプロレチノ
ール（０，１−０，５ｍｇ／　ｋｇ）を、１０分間隔で
頭部静脈に静脈内注射する。これらの４回の初期注射を
行って基線応答を確立させる。４回目のイソプロテレノ
ール注射１０分後に、試験化合物の注入を０．０１　ミ
クロモル／　）２９／　１０分で開始し、試験薬剤注入
の１０分後にイソプロテレノール注入を行いそして試験
化合物の投与量割合を増加させる。この方法を、３００
〜１０．０００ミクロモル／ｋｇ全累積投与量の範囲の
試験化合物の投与量までつづける。収縮性に対するイソ
プロテレノール応答（ｄＰ／ｄｔ）の阻害、心拍数およ
び拡張期血圧を、試験化合物のそれぞれの投与量におい
て測定する。それぞれの化合物の変力効果は、それぞれ
の１０分の期間の終りにおけるｄＰ／ｄｔのレベルを試
験化合物の注入直前のｄＰ／ｄｔのレベルと比較するこ
とにより測定される。

ＥＤｓ。は、イソプロテレノール応答の恰度５０％以下
および以上の阻害またはｄＰ／ｄ　Ｌの５０％増加であ
る得られた応答の２点中間挿入により測定される。デー
タは、ナノモル／に９で表示される。

化合物の変力効果は、基線ｄＰ／ｄｉの変化により測定
しそしてこれに対して、化合物のベータ遮断効果は、イ
ソプロテレノールに対するｄＰ／ｄｉ応答の阻害を定量
化することにより測定される。実施例１９の本発明の化
合物は、薬剤注入前の確立された基線に比較して、１１
４ノナモル／Ｊ２ｇの変力ＥＤ＆。を示しそしてイソプ
ロテレノールの阻害に対して４６９ノナモル／ｂｙのＥ
Ｄ、、を示す。

さらに、部分的なベータアゴニズムを示しそれによって
変力効果がアテノロールの注入により妨害されることの
できる多数の従来の変力剤に対立するものとして、実施
例１９で製造された式（Ｉ）の化合物のアテノロールに
より遮断されない変力効果を示す。さらに、変力効果が
アテノロールにより妨害されない多くの他の変力剤は、
ベータ遮断性を有していないホスホジェステラーゼ阻害
剤である。

３、モルモット左心房試験 雄のハートレーモルモット（３００〜４０ｈ）を、頚部
脱臼または二酸化炭素窒息により犠牲にする。心臓を直
接除去しそして酸素化ケレブスーヘンセレート緩衝液［
組成（ミリモル）：Ｎａ”１４３、　Ｋ”５．９．　Ｃ
ａ”１．２５．　Ｍｇ”１．２．　Ｃ（２−１２８゜Ｈ
Ｃ（ｈ−２５，５０４−−１，２，Ｈ２ＰＯ４−１，０
およびＤ−グルコース１０］中におく。左心房を心臓の
残りの部分から解剖除去しそして白金バンクテート電極
に対してホルダー上に取り付ける。取り付けた心房を、
１．Ｏｇの静止張力下で、３１　’Ｏに維持しそして０
２９５％−ｃｏｗ　　５％で酸素化した組織浴中におく
。心房を、限界電圧＋３０％、１ヘルツ振動数および５
〜ｌＯミリセコンド期間で、バンクテート電極および外
部白金電極により刺激する。

収縮を、７オースジイスプレースメントトランスジユー
サーで検出しそしてクイジオグラフ上に記録する。

実験化合物を組織浴に添加する前に、心房を少なくとも
３０分平衡化させる。プロプラノロール（１，０ミクロ
モル）および７エントールアミン（１，０ミクロモル）
を、組織浴中の緩衝剤溶液に加えて、内因性のカテコー
ルアミン放出のすべての作用を除去する。プロプラノロ
ールおよびフェントールアミンは、試験化合物の添加前
少なくとも３０分前に加える。平衡化期間中、しばしば
緩衝剤溶液を除去しそして置換する。緩衝液で再びみた
した後に７エントールアミンおよびプロプラノロールを
直接再導入する。

組織浴に対する化合物の添加後、心房収縮力に対する試
験化合物の直接的な作用を観察しそして記録する。試験
化合物は、３００ミクロモルの追加的濃度を使用して、
１０倍増加濃度（１，０゜１０、１００ミクロモル）に
するようにして、１．０〜１００　ミクロモル濃度で加
える。心房を、一定の応答が観察されるまで、試験化合
物のそれぞれの濃度にさらす。もっとも高い濃度で一定
の応答が観察された（または応答の不存在下で５分）後
に、ホルスコリンを試験化合物の存在下において加える
。ホルスコリンは、０．１−１００ミクロモルのｌＯ倍
倍増製濃度加える。試験化合物およびホルスコリンに対
する応答を、ホルスコリンに対する最高応答の％として
表示する。試験化合物に対するＥＣ，。値は、試験化合
物により示される最高応答のそれの１７２の変力応答を
与えるのに必要な化合物の濃度として計算される。実施
例１９において製造した化合物については、最高応答は
１００ミクロモルで８３％であって、ＥＤｓ。

は９ミクロモル濃度である。

４、ベータアドレノセブター結合試験 そのレセプター密度のために、ラット脳皮質を、レセプ
ター結合試験に使用される膜小水庖の源として使用する
。Ｔ、Ｊ、Ｒ４ｍｅｌｅ　［Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　２３９
：　１−８．１９８６］により記載されている操作にし
たがって、新しく切除した皮質を、ガラス／テフロンホ
モゲナイザーで、２０倍容ｆｆ１（ｖ／ｖ）の５０ｍＭ
　トリスＨＣｌ２緩衝液（ｐｌ＋７．５）中で均質化す
る。ベータ−１アドレノセプター結合活性は、Ｍ、Ｈ，
Ｒａｎｄａｌｌ等［Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２０：　１０９０−１０９４．
１９７７］およびＪ。

１１ｏｍｂｅｒｇｅｒ等［Ｍｏ１．　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　２０：　４５３　４６９゜１９８１］により記載
されている方法にしたがってよ定する。培養混合物は、
５０ｍＭ　トリス／ＨＣｌ２゜ｆｉｍＭ　ＭｇＣＱ２ｐ
Ｈ７，６緩衝液２６ミクロリツター、試験薬剤または非
特異的結合を明らかにする１０〜６ピンドロール２５ミ
クロリツター　１０〜９の最終濃度における（＋−１２
５）−ピンドロール（２２００Ｃｉ／ｍＭ）１００ミク
ロリツターおよび脳皮質膜１００ミクロリッターからな
る。混合物を、暗所において室温（２２°Ｃ）で２時間
培養する。反応を、細胞収穫装置（５ｋａｔｒｏｎ　Ｉ
ｎｃ、）を使用して、緩衝液浸漬ガラス繊維膜を通して
混合物を濾過することにより停止する。トラップした膜
粒子を含有スるそれぞれのフィルター中の放射能を、ガ
ンマカウンターで計算する。それぞれの試験における非
特異的結合に対する値を全体の結合から差引いて特異的
結合に対する値を得る。試験化合物の存在下において得
られたすべての特異的結合値を、個々の薬剤により置換
された特異的結合の％として表示する。得られた値を、
試験化合物の濃度の対数プロット対置換の％に対してプ
ロットしそしてＩＣ６゜値（５０％置換を与える薬剤濃
度）を測定する。次に、この分析により得られた値を、
ＩＣ，。の負の対数（ｐｉｃｓａ）として記録する。実
施例１９の化合物は、７．５７のＰＩＣ，。を示す。

本試験において、実施例で特定的に記載された化合物は
６．６から９．０の範囲内のｐｌＧ、。値を有する。す
なわち、例えば実施例１９．２０．２８および４３の化
合物は、夫々７．５７．８．３．８．３および８．１９
の１）ＩＣｓｏ値を有する。

薬学的処方および投与量 式（Ｉ）の本発明の化合物は、ベーターアドレナリン作
動効果遮断剤および（＋）−変力剤の使用と同様な方法
で、ＣＨＦの治療に使用することができる。心臓発作に
かかった後、使用し得る一つの治療は、損傷された心臓
筋に対する酸素消費を少なくするアテノロールのような
ベータ遮断剤の投与である。しかしながら、ベータ遮断
剤に関連した陰性の変力作用があり、そのために、陽性
変力剤の使用を考えることができる。

このように、本発明の化合物の使用は、患者にベーター
遮断剤および陽性変力剤の両方を示す要求に相関させる
ことができる。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、経口的、局所的または非
経口的に、例えば直腸または静脈内的に投与することが
できる。これらのうち、好適な方法は経口投与である。

化合物は、当該技術において知られている普通の打錠助
剤、希釈剤、賦形剤と混合して製薬技術において知られ
ている錠剤、カプセル、粉剤、エリキサ−１液体または
懸濁液を形成させることができる。ヒトに投与するに際
しては、本発明の化合物は、１日当り約１〜４回、約０
．１〜５ｍｇ／Ｊｚ９の量で投与することができる。特
定の投与量は、選定される具体的な化合物の活性度およ
び治療される薬理学疾患の程度に依存する。使用される
投与量は、式（Ｉ）の化合物の薬理学的試験結果に対す
るミルリノンのような既知の陽性変力剤の薬理学的試験
の試験結果の相互関係により決定することができる。

以下の実施例および明細書を通して、略号は次の通りで
ある。ｇ（グラム）　、１９（ミリグラム）、Ｑ　（！
Ｊ　ットル）、ＩＩＩＱ（ミリリットル）、Ｍ（モル濃
度）、ｍＭ（ミリモル濃度）　、ｉ、ｖ、（静脈内）、
Ｈｚ（ヘルツ）　、ｄＰ／ｄｔ　（時間期間当りの圧力
の変化）　、ｍｏＱ（モル）　、ＤＭＦ　〔Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド）　、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキ
シド）　、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＲＴ（室温）
　、ＥＬＯＡｃ　（酢酸エチル）　、ｍ１ｎ（分）　、
ｈｒｓ（時間）　、　＋ｏ、ｐ、　（融点）、およびＴ
ＬＣ（薄層クロマトグラフィー）。

別に説明しない限り、温度はすべて℃で表示し、圧力は
ｍｍＨｇで表示し、光学施光度は１１９／　１０ｍＱの
濃度を使用して周囲温度で測定しモしてエーテルはすべ
てジエチルエーテルである。

実施例　１ ６−（４−〔Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルメトキシフ
ェニル〕〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ビリダジノン ＤＭＦ　ｌｏ＋ｆｆ中のＹ、　　Ｍｏｒｉｓａｗａ等の
欧州特許出願１７８．１８９の操作により製造した６−
（４−カルボキシメトキシフェニル）−５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン８７６１１
９　（３，３４ミリモル）、２−（第３ブトキシカルバ
モイル）エチルアミン５８９ｍｇ（３，ロアミリモル）
およびジエチルシアノホスホネート５７７ミクロリツト
ル（３，８０ミリモル）の混合物を、氷−水浴中で冷却
しながら、窒素の雰囲気下で撹拌する。この混合物に、
ＤＭＦ　　４ｒ＊Ｑ中のトリエチルアミン１．０２ｍ１
２（７，３４ミリモル）を潤製する。混合物を氷−水浴
中で３０分そしてそれからＲＴで一夜撹拌する。

ＤＭＦを真空下で除去しそして残留物をＥｔＯＡｃ　１
５０ｙｍＱに溶解する。ＥｔＯＡｃ溶液を２％Ｈ（ｊ２
５０＋ｉ１２、飽卵重炭酸ナトリウム溶液１００ｍＱお
よび飽和塩化ナトリウム溶液７５ｍＱで洗滌する。ＥＬ
ＯＡｃ溶液を乾燥（無水のＭｇ５ｏ、）　Ｌ、濾過し次
に溶剤を真空下で除去する。残留物をシリカゲル（９５
：５のＣＨＣ（２ｘ　：　ＣＨ３０Ｈ）上でフラッシュ
クロマトグラフィー処理しそしてそれからヘキサン−Ｅ
ｔＯＡｃから再結晶して６−　（４−〔Ｎ−（２−第３
ブトキンカルバモイルエチル〕カルバモイルメトキシ〕
フエニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ビリダジノン９１３ｍｇを白色の粉末として得る。

ｍ、ｐ、１９０　１９２℃。収率６８％。

Ｃ８゜Ｈ＊ａＮ４０ｓに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ
（％）Ｎ（％） 実測値：　５９．３０　６．９８　１３．７２計算値：
　５９．３９　６．９８　１３．８５塩化メチレンｌＯ
ｍＱ中の６−（４−〔Ｎ−（２−第３ブトキシカルバモ
イルエチル〕カル／（モイルメトキシ〕フェニル〕−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン８３０＋ｎ　（２，０５ミリモル）の溶液を、Ｎ、下
で撹拌しながら、氷−水浴中で冷却する。この混合物に
、ＴＦＡ５ｍｆｆを流加する。混合物を水浴中で３０分
撹拌し、次にＲＴに加温しそして２時間撹拌する。溶剤
および過剰の試薬を真空下で除去して淡黄色の固体とし
てトリフルオルアセテート塩（１，０９ｇ）を得る。

この固体を、ＣＨｓＣＮ１５０ｍ１２に懸濁し、粉末状
の無水のＫｚＣＯｓ　１　、１３９　（８−２ミリモル
）を加えそして混合物を２時間加熱還流する。冷却後、
ＣＨ，ＣＮを濾過する。濾過により集めた固体をソック
スレー抽出器に入れモしてＣＨ３ＣＮが液で一夜連続的
に抽出する。溶剤を真空下で除去して白色の固体１．２
６１９を得る。この固体をＣＨ、ＯＨ約５ＩＩＩＱに溶
解しそしてシリカゲル（９０：　１０：　２のＣＨＣＱ
ｓ　：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨａＯＨ）上でフラッシュク
ロマドグライフイー処理して６−　（４−［２−アミノ
エチルカルバモイルメトキシ〕フェニル〕５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン４９９＋
Ｉ１ｇをワックス状の白色の固体として得る。収率８０
％。

ＣＨｓＣＮ　１０ｍ１２中の６−　（４−（２−アミノ
エチルカルバモイルメトキシ〕フェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン４９９
＋＋ｇ（１，６４ミリモル）およびに、Ｂ、　５ｈａｒ
ｐｌｅｓｓ等［Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９８９
．５４．１３０２１の操作により製造された（２ｓ）−
（＋）−３−フェノキシ−１，２−エポキシプロパン２
０８＋＊Ｑ（１，５４ミリモル）の溶液を、１０時間加
熱還流する。溶剤を除去し、残留物をｌ：ｌのＣＨＣｌ
２．　：　ＣＨ，ＯＨ（１０ｍ１２）にとりそして次に
溶離剤として９０：１０のＣＨＣＱｓ　：　ＣＨ３０Ｈ
５００Ｔｎα次イ”ｔ’９０　：　１０　：　２　ｆ）
ＣＨＣＱｓ　：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＨＮＨ４０Ｈ１００
０を使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマドグラ
イフイー処理して、白色の固体として６−　（４−〔Ｎ
−（２−（３−７二ノキシー２−ヒドロキシプロピルア
ミン〕エチル〕カルバモイルメトキシフェニル〕〕−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン４２３ｍ＋９を得る。収率６０％。この生成物を、Ｅ
ｔＯＡｃ　１５＋ａ１２に溶解しそしてジエチルエーテ
ル５＋ｌＩＱを加える。

はげしく撹拌しながら、エーテル中の０．ｌＯＭマレイ
ン酸１２ｍＱを溶液に加える。得られた白色の沈澱を吸
引濾過により集め、エチルエーテルで十分に洗滌し次に
高真空下５０°Ｃで一夜乾燥して白色の固体としてマレ
エート塩を得る。ｍ、ｐ。

５８〜７３℃。

ｃ！４）ｉｓ。Ｎ、０．・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・Ｈ２Ｏに対す
る元素分析値Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５６．７３　５．９３　９．１２計算値：　
５７．１３　６．１７　９．５２実施例　２ ６−（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミン〕エチル〕カルバモ
イルメトキシフェニル〕〕−５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンＣＨ，ＯＨＳ　ｍＱ中
の実施例１に記載したようにして製造された６−（４−
（２−アミノエチルカルバモイルメトキシ〕−フェニル
）−５−メチル−４，５−３（２Ｈ）−ビリダジノン３
０４ｍｇ　（１，００ミリモル）および（２Ｓ）−３−
（２−シアノフェノキシ）　−１，２−ｚボキシプロパ
ン１３１ｍｇ（０，７５ミリモル）の溶液を、Ｎ２下に
おいて、５時間加熱還流する。冷却後、溶剤を真空下で
除去しそして残留物を、９０：ｌＯのＣＨＣｆｆ、　：
　ＣＨ，ＯＨ２５０ｍＱ次いテ９０　：　１０　：　２
　ノＣＨＣｆｆ、　：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ，ＯＨ２５
０ｍＱを使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー処理して白色の固体として６−（４−〔Ｎ−
（２−［：３−（シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシ
フロビルアミノ〕エチル〕カルバモイルメトキシフェニ
ル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン２３３ｍｇを得る。収率６５％。この物質を
ＥＬＯＡｃ　１５ｍｇに溶解しそしてマレイン酸の０．
１０Ｍエーテル溶液で処理することによりマレエート塩
に変換する。白色固体としてマレエート塩２２２ｍｇが
得られる。ｍ、ｐ、４６〜６２℃。

Ｃ２ｓＨｚ　５Ｎｉｏｓ・Ｃ４Ｈ，Ｏ，・’／ｚＨｚｏ
に対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 実測値＋　５７．５４　’　５．６３　１１．３８計算
値：　５７．６１　５．６７　１１．５８実施例　３ ６−［４−〔Ｎ−（２−（３−（２−メチルフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモ
イルメトキシフェニル月−５−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンＣｔｈＯＨＳ　ｍＱ中の
実施例１におけるようにして製造した６−［４−（２−
アミノエチルカルバモイルメトキシ〕フェニル〕−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン
４００ｍｇ（１，３ミリモル）およヒ（２Ｓ）−３−（
２−メチルフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン１
６２ｍｇ（１，０ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で５時間
加熱還流する。

冷却後、溶剤を真空下で除去しそして残留物を、シリカ
ゲル（９５：５のＣＨＣＱ！　：　ＣＨｓＯＨ）上のフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製して粘稠な白色
の固体として６−　（４−〔Ｎ−（２−（３（２−メチ
ルフェノキシ）−２−ヒドロキシフロビルアミノ〕エチ
ル〕カルバモイルメトキシフェニル）ｌ−５−メチル−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３９０ｍ
ｇを得る。収率８３％。

この物質をＥｔＯＡｃ　２５ｍｇに溶解しそしてエチル
エーテル中の０．１０Ｍマレイン酸で処理してマレニー
ト塩を沈澱させる。次に、この塩をＣＨ３０Ｈ−ＥＬＯ
Ａｃから再結晶して白色の固体３４０ｍｇを得る。

ｍ、ｐ、９４−１０２°Ｃ０ （−＝ｓｉｌｘ２Ｎ１０５・Ｃ、Ｈ、Ｏ，に対する元素
分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５９．５６　６．３６　９．３８計算値：　
５９．５７　６．２１　９．５８実施例　４ ６−（４−〔Ｎ−（２−クロロフェノキシ〕２−ヒドロ
キシグロビルアミノ〕エチル〕カルバモイルメトキシフ
ェニル〕〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ビリダジノンＣＨ３０ＨＳ　ｍＱ中の実施例Ｉにお
けるようにして製造された６−（４−（２−アミノエチ
ルカルバモイルメトキシ〕フェニル）−５−メ＋ルー４
．５−ジヒドロ−３（２）１）−ビリダジノン４００ｍ
ｇ（１，３ミリモル）および（２Ｓ）−３−（２−クロ
ロフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン１８７ｍｇ
（１，０ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で５時間加熱還流
する。溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル
（９０：１０のＣＨＣＱｓ　：　ＣＨｘＯＨ）上でフラ
ッシュクロマトグラフィー処理して粘稠な白色の固体と
して６−（４−［Ｎ−（２−クロロフェノキシ〕−２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルメト
キシフェニル〕〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン４００ｍｇを得る。収率８２％
。この物質をＥｔＯＡｃ２５＋＋１２に溶解しそしてエ
ーテル性０．ｌＯＭマレイン酸テ処理してマレエート塩
を沈澱させる。このマレエート塩を、アセトン−ヘキサ
ンから再結晶して白色粉末３８０ｍｇを得る。融点１０
１−１０９°Ｃ０Ｃ２，Ｈ，、ＣｆｆＮ４０．・Ｃ，Ｈ
４０，・’／２Ｈ，Ｏに対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 実測値：　５５．１８　５．６３　９．０４計算値：　
５４．７７　５．５８　９．１３実施例　５ ６−　（４−〔Ｎ−Ｃ２−（３−（２−モルホリノフェ
ノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カ
ルバモイルメトキシフェニル〕）−５−メチル−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ＣＨ３０ＨＳ　ｍＱ中の実施例１におけるようにして製
造された６−（４−（２−アミノエチルカルバモイルメ
トキシ〕フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン３０４ｍｇ（１，Ｏ，Ｏミリ
モル）および（２５）−３−（２−モルホリノフェノキ
シ）−１，２−エポキシプロパン１７６ｍｇ（０，７５
ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で５時間加熱還流する。溶
剤を真空下で除去しそして残留物を、溶離剤として９５
：５のＣＨＣＱｘ　：　ＣＨｘＯＨ２５０ｍＱ、それか
ら９０：１０：ｌのＣＨＣｌ２３　：　ＣＨ３０Ｈ二Ｎ
Ｈ４ＯＨ２５０ｍＱそして最後に９０：１０：２のＣＨ
ＣＱ、　：　ＣＨ！ＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ２５０ｒｎＱを
使用して、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理して、白色の固体として６−（４〔Ｎ−〔之−モ
ルホリノフェニルツー２−ヒドロキシグロピルアミノ〕
エチル〕カルバモイルメトキシフエニル月−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２２７
ｍｇを得る。収率５６％。この物質をＥＬＯＡｃ　２０
ｍβにとりそしてエチルエーテル中の０．１０Ｍマレイ
ン酸の添加によってマレエート塩を沈澱させる。５０℃
で高真空下で一夜乾燥した後、白色の粉末としてマレエ
ート塩２４３ｍｇを得る。ｍ、ｐ、６２°（ｄ）。

Ｃ２５ＨｓｙＮｓＯ，・１．５Ｃ，Ｈ４０４・Ｈ，Ｏに
対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５６．０９　６．２０　９．４４計算値：　
５５．８０　６，２０　９．５７実施例　６ ６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−（４−（２−メトキシ
−１−エチル〕〕フェノキシシー２−ヒドロキシプロピ
ルアミノ〕エチル〕カルバモイルメトキシフエニル〕〕
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン ＣＨ，ＯＨ５ｒｎｒｌ中の実施例１におけるようにして
製造された６−（４−（２−アミノエチルカルバモイル
メトキシ〕フェニル〕−５−メチル−４゜５−ジヒドｏ
　−３（２Ｈ）−ピリダジノン３０４＋ｎｇ（１，００
ミリモル）および（２５）−３−（４−（２−メトキシ
エチル）フェノキシ）−１，２−エポキシプロパン１５
６１１１９（０，７５ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で５
時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物
をシリカゲル（９０：１０のＣＨＣｌ２５　：　ＣＨｓ
ＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理して白色
の固体１４５１１１ｇを得る。収率３８％。この物質を
ＥｔＯＡｃ　２０ｍαに溶解しそしてエチルエーテル中
の０．１０Ｍマレイン酸で処理してマレエート塩を沈澱
させる。このマレエート塩を高真空下７０°Ｃで一夜乾
燥して白色の固体１７７ｍｇを得る。ｍ、ｐ、１０４〜
１０８℃。

Ｃ５ｔＨｓｓＮｔＯｓ・Ｃ４Ｈ＋０４・Ｈ２０ニ対す６
　元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５７．３５　６．４２　８．６６計算値：　
５７．５７　６．５５　８．６６実施例　７ ６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−（４−（２−シクロプ
ロピルメトキシ−１−エチル）〕〕フェノキシー−２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルメト
キシフエニル　）　−５−メーＦ−ルー４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンＣＨｓＯＨＳ　ｍＱ中の
実施例１におけるようにして製造された６−（４−（２
−アミノエチルカルバモイルメトキシ〕フェニル）−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン３０４１１１９（１，０ミリモル）および（２Ｓ）−
３−（４−（２−シクロプロピルメトキシ−１−エチル
）〕　−〕７エノキシーｌ、２−エポキシプロバン１８
６ｍｇ０．７５ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で５時間加
熱還流する。溶剤を除去しそして残留物をシリカゲル上
でフラッシュクロマトグラフィー処理して白色の固体を
得る。収率３８％。この物質をＥｔＯＡｃ　２０ｒｘＱ
に溶解しそしてエーテル中のＯ，１０Ｍマレイン酸で処
理してマレエート塩を沈澱させる。高真空下７０℃で一
夜乾燥した後、白色の固体としてマレエート塩２１８１
１１９を得る。ｍ、ｐ、１０８−１１３℃。

Ｃ１゜Ｈｌ。Ｎ、０．・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・Ｎ２０に対する
元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５８．８５　６．６１　８．１２計算値：　
５９．４６　６．７５　８．１６実施例　８ ６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２−ヒト
ロキシプロピルアミノ〕−２−メチルグロビル〕カルバ
モイルメトキシフェニル〕）５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ＤＭＦ　１５＋ｌｌｆｆ中のＹ、　　Ｍｏｒｉｓａｗａ
等の欧州特許出願０．１７８，１８９の操作により製造
された６−（４−カルボキシメトキシフェニル）−５−
メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
１．００９（３，８１ミリモル）、１．２−ジアミノ−
２−メチルプロパン４４０ミクロリツトル（４，１９ミ
リモル）およびジエチルシアノホスホネート６９４ミク
ロリツトル（４，５７ミリモル）の溶液を、氷水浴中で
Ｎ２の雰囲気下で撹拌する。ＤＭＦＳｍｆｆ中のトリエ
チルアミン２．１２＋ｌｌｆｆ　（１５，２ミリモル）
の溶液をこの混合物に流加する。混合物を氷−水浴中で
３０分そしてそれからＲＴで一夜撹拌する。揮発性物質
を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（９０：　
１０　：　０．５のＣＨＣｌ２３　：　ＣＨｉＯＨ：　
ＮＨ４ＯＨ２５０ｍＱ次いで９０：１０：２のＣＨＣ（
２，：　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ，ＯＨ５００ｍｆｆ）上で
フラッシュクロマトグラフィー処理して白色の固体１．
３５２ｇを得る。’Ｈ−ＮＭＲは、それが所望のアミン
およびジエチルシアノホスホネートから誘導された不純
物の混合物であることを示すけれども、この固体はＥｔ
ＯＡｃ−ヘキサンからの再結晶に影響されない。この粗
製のアミンを無水のＣＨｓＯＨ２５ｍ＜１に溶解しそし
てエーテル性０．１０Ｍ１！酸の添加により蓚酸塩を沈
澱させる。得られた沈澱を沸騰ＣＨ３０Ｈとともに２回
すりつぶして白色の粉末として６−　（４−〔Ｎ−（２
−アミノ−２−メチルグロビル〕カルバモイルメトキシ
〕フェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノンの蓚酸塩９９１ｍｇを得る。

収率６２％。’　Ｈ−ＮＭＲは、この物質が不純物を含
有していないことを示す。

上述したようにして得られた蓚酸塩（８１６１１９゜１
．９３ミリモル）を、粉末状の無水のに、Ｃｏ。

１．３３５９　（９，６５ミリモル）を含有する乾燥Ｃ
Ｈ、ＣＮ１７５＋＋＋Ｑに加える。混合物を２時間加熱
還流し、冷却し次に濾過する。集めた固体をソックスレ
ー抽出器中におきそしてｃＨ，ｃＮか液で一夜連続的に
抽出する。ＣＨ３ＣＮを除去して透明なガラス状固体と
して６−　（４−〔Ｎ−（２−アミノー２−メチルプロ
ピル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル）−５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン６２７
ｍｇを得る。収率９８％。

ＣＨ，ＯＨＳ　ｍＱ中の上述したようにして製造された
アミン６２７ｍｇ（１，８９ミリモル）および（２Ｓ）
　−（＋）−３−７エノキシー１，２−エポキシプロパ
ン１５４ミクロリツトル（１，１３ミリモル）の溶液を
、２４時間加熱還流する。溶剤を除去しそして残留物を
シリカゲル（９５：　５　（’）　ＣＨＣＱｓ　：　Ｃ
ＨｓＯＨ２５０Ｉ！１２次いで９０：１０：２のＣＨＣ
Ｑｓ　：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ５００ｍ１２）上
でフラッシュクロマトグラフィー処理して透明なガラス
状の固体として６−　　（４−ＣＮ−Ｃ２〔３−７エノ
キシー２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプ
ロピル〕カルバモイルメトキシフエニル）ｉ５−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３７３
ｍｇを得る。収率６８％。この生成物をＣＨ３０Ｈ５ｍ
Ｑに溶解し、エーテル５ｍ（２を加えそしてエーテル中
の０．１Ｍマレイン酸の添加によりマレエート塩を沈澱
させる。

高真空下５０°Ｃで一夜乾燥した後、白色結晶性の固体
としてマレエート塩３８１１１１ｇを得る。ｍ、ｐ、５
８〜７８℃。

ＣｚｓＨｓ４Ｎ＊Ｏｓ・Ｃ，Ｈ，Ｏ，・０．５Ｈ２０に
対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　Ｎ（％） 実測値：　５８．９１　６．３９　８．９０計算値：　
５９．２９　６．４７　９．２２実施例　９ ６−　　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノ
キシ）−２−ヒドロキシグロピルアミノ〕−２−メチル
グロビル〕カルバモイルメトキシフェニル〕）−５−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン ＣＨ３０Ｈ５＋ｍｇ中の実施例８におけるようにして製
造された６−（４−〔Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプ
ロピル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル月−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３４
２ｍｇ（１，０３ミリモル）および（２Ｓ）−３−（２
−シアノフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン１６
２ｍｇ（０，９２７ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で２４
時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物
をシリカゲル（９５：５のＣＨＣＱ３：　Ｃｌ、ＯＨ２
５０ｍＱ次イテ９０：ｌＯのＣＨＣｆｌ、　：ＣＪ（、
ＯＨ５００＋＋ｌＱ）上で７ラツシユクロマトグラフイ
ー旭理して、結晶性の固体として６−（４−〔Ｎ−（２
−（３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミノ〕）　−２−メチルプロピル〕カルバモイ
ルメトキシフェニル〕）５−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ビリダジノン１８７ｒＲｇを得る。ｍ、
ｐ、５８〜７３°Ｃ０Ｃ２＋Ｈ３３ＮＳＯ５・１．５Ｈ
２０に対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　６１．０８　６．３７　１３．１４計算値：
　６０．６５６．７９　１３．１０実施例　１０ ６−（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−クロロフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロ
ピル〕カルバモイルメトキシフエニル〕）　−５−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン ＣＨ，ＯＨ５’ｍｆｆ中の実施例８におけるようにして
製造された６−（４−〔Ｎ−（２−アミノ−２−メチル
プロピル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル゛）　−５
−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ン３４２ｍｇ（１，０３ミリモル）および（２Ｓ）　−
３−（２−クロロフェノキシ）−１，２−エポキシプロ
パン１７１ｍｇ（０，９２７ミリモル）の溶液を、Ｎ２
下で２４時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそし
て残留物をシリカゲル（９５：５のＣＨＣｆｆ、　：Ｃ
Ｈ３０Ｈ５００ｍｆｆ次いで９０　：　１０のＣＨＣｌ
２．　：　ＣＨ３０Ｈ５００１１１２）上でフラッシュ
クロマトグラフィー処理して、結晶性の固体として６−
（４−〔Ｎ−（２−［３−（２−クロロフェノキシ）−
２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロピル
〕カルバモイルメトキシフエニル）１５−メチル−４，
５−ジヒドＯ−３（２Ｈ）−ビリダジノン１６３ｍｇを
得る。収率２９％。

Ｃ２ａ！（ｘ　５ｃＱＮ＜０５・１．５Ｈ！Ｏに対する
元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５７．６６　６．２５　１０．３２計算値：
　５７．４０　６．６７　１０．３０実施例　１４ ６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルプロピル
オキシフェニル〕〕−５−メチル−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノンＤＭＦ　２０ｍＱ中の６−４
−　（ヒドロキシフェニル）５−メチル−４，５−ジヒ
ドロビリダジノン１．００９　（４，９０ミリモル）、
無水のに２Ｇｏ、　　７４５ｍｇ（５，３９ミリモル）
およびエチル４−ブロモブチレート１　、１５９（５，
８８ミリモル）の混合物を、Ｎ２下で１００°で２時間
加熱する。次に、ＤＭＦを真空下で除去しそして残留物
を水とＥｔＯＡｃとの間に分配する。ＥｔＯＡｃを水で
洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、濾過し次に溶剤を除
去して、白色の固体として６−（４−（４−カルブエト
キシプロビルオキシ）〕〕フェニルー５−メチルー４．
５−ジヒドロ３（２Ｈ）−ピリダジノン１．４７１ｇを
得る。収率９７％。

上述したようにして製造したエチルエステル１．６２３
９（５，１０ミリモル）、水酸化ナトリウム８１６ｍｇ
（２０，４）、水１２　、５ｍｆｆおよびエタノール１
２．５ｍＱの溶液を、Ｎ２下で８０９０で２時間加熱す
る。冷却後、等容量の水を加えそして溶液をエーテル（
２×１００ｍＱ）で抽出する。水性相を氷−水浴中で冷
却し、１ＮＨｃＩ２で酸性にしそして６−　Ｃ４−（４
−カルボキシプロピルオキシ）〕〕フェニルー５−メチ
ルー４，５−ジヒドロ３（２Ｈ）−ビリダジノンの得ら
れた白色の沈澱を、吸引が過により集める。収量１．４
０６ｇ（９５％）。

ＤＭＦｌＯｍＱ中の上述したようにして製造されたカル
ボン酸１−２１−２Ｏ２，１４ミリモル）、２−（第３
ブトキシカルバモイル）−エチルアミン７２９ｍｇ（４
，５５ミリモル）およびジエチルシアノホスホネート７
４９＋ｎｇ（４，５９ミリモル）の混合物を、氷−水浴
中でＮ２下で撹拌する。ＤＭＦ５ｍ１２中のトリエチル
アミン１．２７０ｍ＋２（９，１１ミリモル）の溶液を
、流加し、溶液を氷−水浴中で３０分そしてそれからＲ
Ｔで一夜撹拌する。ＤＭＦを真空下で除去しそして残留
物をシリカゲル（９７：３のＣＨＣＱｓ　：　ＣＨ３０
Ｈ）上でフランシュクロマトグラフィー処理しそして得
られたフオーム状の白色の固体をＥＬＯＡｃ　−ヘキサ
ンから再結晶して、白色の固体として６−（４−〔Ｎ−
（２−第３ブトキシカルバモイルエチル〕カルバモイル
プロピルオキシ〕７エ二ルー５−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．４９９ｇを得る。

ｍ、ｐ、１２４−１２５℃。収率８４％。

Ｃ＊ｚＨｉｔＮ４０ｇに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ
（％）　　Ｎ（％） 実測値：　６１．２５　７．４３　１２．８９計算値：
　６１．０９　７．４６　１２．９６ＣＨＣＱｚ　１０
ｍ１２中の上述したようにして製造したカルバメート１
．５９３ｇ（３，６８ミリモル）の溶液を、氷−水浴中
でＮ、下で撹拌しそしてＴＦＡ　１０ｍＱで流加処理す
る。氷−水浴中で３０分後に、混合物をＲＴにしそして
２時間撹拌する。揮発性物質を高真空下で除去して粘稠
な淡黄色の油２．７３７ｇを得る。この油をＣＨ３ＣＮ
　　１００ｍ（２にとり、粉末状の無水の炭酸カリウム
２．５４ｇ（１８，４ミリモル）を加えそして混合物を
２時間加熱還流する。冷却した後、溶液をか過しそして
採取した塩をソックスレー抽出器に入れそしてアセトニ
トリル炉液で一夜連続的に抽出する。ＣＨ、ＣＮを真空
下で除去して粘稠な白色固体３．０７ｇを得る。この固
体の’Ｈ−ＮＩＪＲは、それが所望の６−Ｃ４−Ｃ２−
アミノエチルカルバモイルプロピルオキシフフェニル〕
−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンであることを確認せしめる。しかしながら、エク
ストラマス（ｅｘｔｒａｍａｓｓ）は、アミンがトリフ
ルオロ酢酸カリウムで不純化されていることを示す。ア
ミンへの第３ブチルカルバメートの完全な変換およびア
ミンの完全な抽出を仮定した場合、この３　、０７９は
、約４０％（重量）の遊離アミンである。この固体を、
精製することなしに次の工程に使用する。

ＣＨ３ＣＮ　４　ｍＱおよびＣＨ，ＯＨ４ｍＱ中の上述
したようにして得られたアミンおよびＫＯＣＯＣＦ、の
混合物１．５００９（４０％遊離アミンを仮定して１．
７９ミリモル）および（２Ｓ）−（＋　）−３−フェノ
キシ−１，２−エポキシプロパン２４２ミクロリツトル
（１，７９ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で２４時間加熱
還流する。

溶剤を除去しそして残留物をシリカゲル（９０：　１０
のＣＨＣ（２３：　ＣＨ３０Ｈ２５０ｍ（！次いで９０
：１０：１のＣＨＣｌ２３　：　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ４
ＯＨ２５０ｍＱ次いで９０：１０：２のＣＨＣｌ２３：
　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ，ＯＨ２５０ｍＱ）上でフラッシ
ュクロマトグラフィー処理して、無定形の白色の固体と
して６１４−〔Ｎ−（２−〔３−７エノキシー２−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルプロピル
オキシフェニル月−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン３６０＋＋＋ｇを得る。収率４
２％。この固体をＥｔＯＡｃ　１５＋＋＋Ｉ２に溶解し
、エチルエーテル１０ｍＱを加えそしてエチルエーテル
中のＯ，１００Ｍマレイン酸の添加によりマレエート塩
を沈澱させる。この塩を吸引濾過により集めそして高真
空下４５°Ｃで一夜乾燥して白色粉末としてマレエート
塩２８ｂ＋ｓ＋を得る。ｍ、ｐ、４８−５８°Ｃ０Ｃｔ
ｉＨ３ｔＮ４０ｓ’ＣａＨｔＯｔ’０．５ＨｚＯに対す
る元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５９．４１　６．５５　９．２３計算値：　
５９．２９　６．４７　９．２２実施例　１２ ６−（４−（３−〔Ｎ−（３−７二ノキシー２−ヒドロ
キシプロピル）〕アアミノブプロピルオキシフェニル−
５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２＋１）−ピリダ
ジノン ＤＭＦ　ＬＯｍ（ｌ中の６−（４−ヒドロキシフェニル
）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン（欧州特許出願ＥＰ　１７８．１８９　Ａ２に
記載されている方法により製造した）　５００ｍｇ（２
，４５ミリモル）、粉末状の無水のＪＣＯｓ　３７３ｒ
ｎｙＣ２−７０ミリモル）およびＮ−（３−ブロモプロ
ピル）７タルイミド７９０ｍ９　（２，９５ミリモル）
の混合物を１００°Ｃで２時間加熱する。ＤＭＦを真空
下で除去し、残留物をＥ【○Ａｃ　１２５ｍ（ｌおよび
水１００＋＋１２にとり、有機相’ｌ＋ニア５ｍ１ｊで
１回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯｉ）　Ｌそして次に溶剤を
除去して白色の固体として６−〔４−（３−７タルイミ
ドプロピルオキシ）フェニルシー５−メチル−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．９９７９を得
る。収率９９％。

上述したようにして得られた７タルイミド０．９９７９
　（２，５５ミリモル）、９８％ヒドラジンモノ水和物
１２４ミクロリツトル（２，５５ミリモル）およびエタ
ノール２５＋＋ｆｆの混合物を、Ｎ２下で一夜加熱還流
する。反応混合物のＴＬＣ（９０：　１０のＣＨＣｌ２
３　：　ＣＨ３０Ｈ）は、若干の７タルイミドがなお存
在していることを示す。さらに、ヒドラジン２５ｍＱを
加えそして混合物を３時間加熱還流する。溶剤を真空下
で除去し、残留物をＣＨ，ＯＨ約１０ｍＱにとりそして
シリカゲル（９０：１０：２のＣＨＣｌ２３　：　ＣＨ
３０Ｈ：　ＮＨ４０Ｈ）上テ７ラソンユクＣｌ−７１−
グラフィー処理して、白色の固体として６−（４−（３
−アミノプロピルオキシ）フェニルシー５−メチル−４
，５−ジヒドロ−３（、２Ｈ）−ピリダジノン５３１ｍ
ｇを得る。収率８０％。

１：ｌのＣＨ，ＣＮ　：　ＣＨ３０Ｈ２ｍＱ中の上述し
たようにして製造されたアミン２５０＋ｌＩ！？（０，
７８４ミリモル）および（２Ｓ）−（＋）−３−フェノ
キシ−１，２−エポキシプロパン１０６ミクロリツトル
（０，７８４ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で５時間加熱
還流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカ
ゲル（９０：１０のＣＨＣＱｓ　：　ＣＨ３０Ｈ２５０
ｍＱそれから９０　：　１０　：　０．５のＣＨＣＱｓ
　：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＬＯＨ２５０ｔｔｒＱそれから
９０：１０：ｌのＣＨＣＱｓ　：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＨ
４ＯＨ２５０ｍ１２そして最後に９０：１０：２のＣＨ
Ｃｌ２３　：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＨｉＯＨ２５０ｍＱ）
上で７ラツシユクＣＩ？トゲラフイー処理して無定形の
白色の固体として６−（４−［３−〔Ｎ−（３−フェノ
キシ−２−ヒドロキシプロピル〕〕アミン〕〔プロピル
オキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノン１８９ｍｇを得る。これをＥｔ
ＯＡｃ−ヘキサンから再結晶して白色の粉末１１４ｍｇ
を得る。ｍ、ｐ。

１０９〜１１８℃。

Ｃｘ５Ｈ＊＊Ｎ５Ｃｈに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ
（％）Ｎ（％） 実測値：　６７．１１　７．１０　１０．１８計算値：
　６７．１３　７．１０　１０．２１実施例　１３ ６−（４−〔Ｎ−（２−（３−フェノキシ−２−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルメトキシフ
ェニル〕〕　　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン ３−（４−メトキシベンゾイル）−プロピオン酸２５．
０９（０，１２０ミリモル）および４８％ＨＢｒ　１７
５ｍＱの混合物を、Ｎ１下で１１０　’Ｏで５時間加熱
する。

冷却後、混合物を等容量の水でうすめモしてＥｔＯＡｃ
　（５Ｘ　１００ｍ＜１）で十分に抽出する。有機相を
飽和ＮａＣＱで洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯａ）　Ｌ、濾過
し次に溶剤を除去して白色の固体を得る。ＥＬＯＡｃか
らの再結晶後、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）プロ
ピオン酸１６．８ｇを得る、ｍ、ｐ、１５７〜１５９℃
。収率７２％。

エタノール１７２＋ｘｆｆ中の上述したようにして製造
された酸１０．０９（５１，５ミリモル）および９８％
ヒドラジンモノ水和物６．２ｍＱ（１２８ミリモル）の
混合物を、Ｎ２下で一夜加熱還流する。得られた白色の
固体を吸引濾過により集めて白色の粉末として６−（４
−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン９．３７ｇを得る。

ｍ、ｐ、＞　３００°Ｃ０ Ｃ５゜Ｈｌ。Ｎ、Ｏ，に対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ
（％）Ｎ（％） 実測値：　６３．４３　５．３２　１４．６７計算値＋
　６３．１５　５．３０　１４．７３上述したようにし
て製造されたフェノール２．００９　（１０，５ミリモ
ル）、無水のに、ＣＯ３１，６０ｇ（１１，６ミリモル
）、ブロモ酢酸エチル１．３０４ｍＱ（１１，８ミリモ
ル）およびＤＭＦ　４０ｍｆｆの混合物を、Ｎ、下１０
０℃で２時間加熱する。ＤＭＦを真空下で除去しそして
残留物をＥｔＯＡｃ　　１５０＋＊Ｑおよび水７５ＩＩ
ＩＱにとる。有機相を、５％水性ＮａＯＨ５０ｍＱ、飽
和ＮａＣＱで２回洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯａ）　シ、濾
過し次に溶剤を除去して僅かに黄色の固体２．１８６９
を得る。これを、ヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶して
白色結晶性の固体として６−（４−カルポエトキシメト
キシフエニニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン２．０１９を得る。ｍ、ｐ、１２７−１２９
℃。収率６９％。

水酸化カリウム３．４９ｇ（６２，３ミリモル）を含有
する９５％エタノール６０ｍＱの上述したようにして製
造されたエチルエステル４．３９（１５，６ミリモル）
の溶液を、Ｎ、下でＲＴで一夜撹拌する。反応混合物を
水１５０ｍ１２でうすめそしてエーテル７５ｍ（２で抽
出する。水性相を水中で冷却し、２０％ＨＣｌ２で酸性
にし、沈澱を吸引濾過により集め、水で２回それからエ
チルエーテルで１回洗滌し次に真空下１００°Ｃで乾燥
して白色の粉末として６−（４−カルボキシメトキシフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン３．７ｇを得る。収率９６％。

ＤＭＦ　１５ｍｆ２中の上述したようにして製造された
ａｌ、ｏｏｇ（４，０３ミ！Ｊ　モル）　、２−第３ブ
トキシカルバモイル）エチルアミン７１０＋＋＋ｇ（４
，４３ミリモル）およびジエチルシアノホスホネート６
９７ミクロリツトル（４，５９ミリモル）の溶液を、氷
水中で冷却しそしてＤＭＦ２ｍ１２中のトリエチルアミ
ン１．２０ｍＱを滴加する。３０分後に、水浴を除去し
そして溶液を室温で一夜撹拌する。ＤＭＦを真空下で除
去しそして残留物をシリカゲル（９５：５のＣＨＣｌ２
３　：　ＣＨｘＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理する。クロマトグラフィーから得られた固体をＥ
　ｔ　Ｏ’Ａ　ｃから再結晶して白色の結晶性固体とし
て６−（４−〔Ｎ−（２−第３ブトキシカルバモイルエ
チル〕カルバモイルメトキシ〕−フェニル）−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）のピリダジノン６１０ｍｇを得る
。ｍ、ｐ、１５８〜１６０°Ｃ０収率３９％。

ＣＨ，ＣａＣａ２１Ｏ中の上述したようにして製造され
たカルバメート６１０１１１ｇ（１、５６ミリモル）の
溶液を、氷中で冷却しそしてＴＦＡ５ｍ１２を加える。

３０分後に、水浴を除去しモしてＲＴで３０分撹拌をつ
づける。揮発性物質を高真空下で除去する。残留する淡
黄色の固体をＣＨ，ＣＮに懸濁し、粉末状の無水のに２
Ｃ０３８６２ｍ９＜６．２４ミリモル）で処理しそして
混合物を２時間加熱還流する。冷却後、ＣＨ，ＣＮｔ−
を過しそして固体をソックスレー抽出器中におきそして
ＣＨ，ＣＮで一夜連続的に抽出する。ＣＨ，ＣＮを真空
下で除去して白色の固体１．１３３９を得る。’　Ｈ−
ＮＭＲは、これが所望の６−（４−〔２−アミノエチル
カルバモイル−メトキシ〕フェニル）−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンであることを示す。しか
しながら、エクストラマスは、それがまたトリフルオロ
酢酸カリウムを含有していることを示す。この固体を、
精製することなしに最終工程に使用する。

ＣＨ３ＣＮ　５　ｍＱおよびＣＨ３０Ｈｌ　ｍｒｌ中の
上述したようにして製造されたアミン（１，０７６９，
第３ブチルカルバメートの完全な変換を基にして１．５
６ミリモル）および２（Ｓ）−（＋　）−３−７エノキ
シー１．２−エポキシプロパン１２７ミクロリツトル（
０，９３６ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で７時間加熱還
流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲ
ル（９０：１０のＣＨＣＬ　：　ＣＨｓＯＨ２５０ｍＱ
次いで９０：１０：２のＣＨＣＱ３　：　ＣＨ３０Ｈ：
　ＮＨ，ＯＨ５００ｍ１２）上で７ラツシユクロマトグ
ラフイー処理して淡黄色の固体３０８ｍｇを得る。ヘキ
サン−ＥＬＯＡｃからの再結晶後、６−（４−ＣＮ−Ｃ
２−Ｃ３−−ｙエノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミ
ン〕エチル〕カルバモイルメトキシフェニル月−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２４０ｍ９を、
白色粉末として得る。ｍ、ｐ、ｌ１３〜１１５℃。

ＣｚｓＨｚａＮ＊０ｓ−ＨｘＯに対する元素分析値：Ｃ
（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５９．８３　６．０９　１１．８２計算値：
　６０．２５　６．５９　１２．２０実施例　１４ ６−（４−〔Ｎ−（２−（２−シアノフェノキシ２−ヒ
ドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロピル〕カル
バモイルメトキシフエニル〕）−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノンＤＭＦ　２５ｍＱ中の実施例１
３に記載したようにして製造された６−（４−カルボキ
シメトキシ）フェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン３、ｈ（１２，１ミリモル）　、１．２
−ジアミノ−２−メチルプロパン１．１７９（１３，３
ミリモル）およびジエチルシアノホスホネート２．０２
ｍ１２（１３，３ミリモル）の溶液を、氷水浴中で冷却
する。ＤＭＦ５＋ｘＱ中の１．８５＋＋Ｉ２　（１３，
３ミリモル）の溶液を滴加する。反応混合物をＲＴとな
しそして一夜撹拌する。揮発性物質を真空下で除去しそ
して残留物をシリカゲル（９０：１０：ｌのＣＨＣＱ、
　：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ，ＯＨ）上でフラッシュクロ
マトグラフィー処理して白色の固体を得る。この固体を
ＣＨｓ　ＯＨ−Ｅ　ｔ　ＯＡ　ｃから再結晶して白色の
粉末として６−（４−〔Ｎ　−（２−アミノ−２−メチ
ルプロピル）カルバモイルメトキシ〕フェニル）−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピリダジノン２．４ｇを
得る。ｍ、ｐ、　１３５−１３７°Ｃ０収率６２％。

ＣＨ３０Ｈ１０ｍＱ中の上述したようにして製造された
アミン５００ｍｇ（１，６ミリモル）および（２Ｓ）−
３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−エポキシプロ
パン２４８ｍｇ（１，４ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で
１２時間加熱還流する。溶剤を除去しそして残留物をシ
リカゲル（９０：　１０：　２のＣＨＣ（２３：　ＣＨ
ｓＯＨ：　ＮＨ４０Ｈ）上でフラッシュクロマトグラフ
ィー処理して、無定形の白色の固体として６−（４−（
２−（２−シアノフェノキシ−２−ヒドロキシグロビル
アミン〕−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ
フェニル〕〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンを得る。この固体をＣ１，ＯＨ５ｍＱにとり、エ
ーテル５ｍ１２を加え次にエーテル中の０．１Ｍマレイ
ン酸の添加によってマレエート塩を沈澱させる。このマ
レエート塩を十分にエーテルで洗滌し次に高真空下で５
０°Ｃで乾燥して白色の固体としてマレエート塩５０１
ｍｇを得る。

ｍ、ｐ、　；７２〜８１’Ｏｏ収率６６％。

Ｃ２＊Ｈｓ　＋Ｎ５Ｏｓ　・Ｃ＋Ｈｔ０４・０．５）１
ｔＯ１一対すル元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　Ｎ（％） 実測値：　５８．０４　５．８１　１１．２２計算値：
　５８．２４　５．８９　１１．３２実施例　１５ ６−（４−〔Ｎ−（２−（２−メチルフェノキシ−２−
ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロピル〕カ
ルバモイルメトキシフエニル〕）−４．５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノンＣＨ３０Ｈ１０１１１１２中
の実施例１４に記載したようにして製造された６−（４
−〔Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバモ
イルメトキシ〕７エ二ル）−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン５００ｍｇ（１，６ミリモル）およ
び（２Ｓ）−３−（２−メチルフェノキシ）−１，２−
エポキシプロパン２３２ｍｇ（１，４０ミリモル）の溶
液を、Ｎ２下で一夜加熱還流する。溶剤を除去しそして
残留物をシリカゲル（９０：　１０：　２のＣＨＣｌ２
５：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ４０Ｈ）上で７ラツシユクロ
マトグラフイー処理して、白色の固体とし生成物を得る
。これをエーテル中の０．１Ｍマレイン酸で処理して白
色の粉末としてマレエート塩４９９ｍｇを沈澱させる。

ｍ、ｐ、７０〜７８０Ｃ０収率６５％。

Ｃ：　ｓ　Ｈ３＊　Ｎ　＊　Ｏｓ・Ｃ，Ｈ４０，・１．
５Ｈ，ｏに対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　Ｎ（％） 実測値：　５７．２０　６．１４　８．５０計算値：　
５７．５８　６．５３　８．９５実施例　１６ ６−　（４−（２−（２−クロロフェノキシ−２−ヒド
ロキシプロピルアミノツー２−メチルグロビル〕カルバ
モイルメトキシフエニル４、５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノンＣＨｓＯＨ　ＩＯｍＱ中の実施例１４に
記載したようにして製造された６−（４−〔Ｎ−　（２
−アミノ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ
〕フェニル）−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン５００１１１ｇ（１．６ミリモル）および（２Ｓ
）−　３　−　（２　−クロロフェノキシ）−１．２−
エポキシプロパン２６１１＋＋ｇ（１．４ミリモル）の
溶液を、Ｎ２下で一夜加熱還流する。溶剤を除去しそし
て残留物をシリカゲル（９０：　１０：　２のＣＨＣｌ
２５　：　ＣＨ３０Ｈ　：　ＮＨ４０Ｈ）上で７ラツシ
ユクロマトグラフイー処理して白色の固体として生成物
を得る。この固体をｌ＝ｌのＣＨｘＯＨ−（ＣｚＨｓ）
ｚｏ　　１０ｍ０にとりそしてエーテル中の０．１Ｍの
マレイン酸で処理して白色の粉末としてマレエート塩４
８８ｍｇを沈澱させる。ｍ、ｐ。

６１〜６７°Ｃ０収率６４％。

Ｃ２ｂＨ３＋ＣＱＮ＋Ｏｓ・２Ｃ４Ｈ４０２・Ｎ２０に
対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値＋　５２．７９　５．２６　７．０８計算値：　
５２．６２　５．２１　７．４３実施例　１７ ６−　　（４−ＣＮ−［２−（（３−フェノキシ）２−
ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイル７０
ピルオキシフェニル月−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ビリダジノン ＤＭＦ　４’Ｑｍｒｌ中の実施例１３に記載したように
して製造された６−（４−ヒドロキシフェニル）４．５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン２．０Ｈｇ（１
０，５ミリモル）、無水のにＩＣＯ３１，’６０ｇ（１
１，６ミリモル）および４−ブロモ酢酸エチル２　、３
０ｇ（１１，８ミリモル）の混合物を、Ｎ２下で１００
°Ｃで２時間加熱する。ＤＭＦを真空下で除去しそして
残留物をＥｔＯＡｃ　　１５０ｍＱおよび水７５ｍＱに
とる。有機相を５％水性ＮａＯＨそれから飽和ＮａＣＱ
で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ＜）　シ次に溶剤を除去して
白色の固体として６−（４−（３−カルボエトキシ−プ
ロビルオキシ〕フェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ビリダジノン２．５８ｇを得る。収率８１％。

上述したようにして製造されたエチルエステル（２，５
８ｇ、８．４８ミリモル）を、ＮａＯＨ１，３５７ｇ（
３３，９ミリモル）を含有するｌ：ｌのエタノール−水
４０ｍＱに加える。混合物を３時間加熱還流し、ＲＴに
冷却し、６ＮＨＣＱで酸性にしそして得られた明るい黄
色の沈澱を吸引濾過により集め、水で十分に洗滌し次に
高真空下７５°Ｃで一夜乾燥して、黄色の固体として６
−　（４−（３−カルボキシプロピルオキシフフェニル
）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン２．
２６２９を得る。この固体の’　Ｈ−ＮＭＲは、ピリダ
ジノン環の開環から得られる生成物による約３０％の不
純化を示す。

しかしながら、この生成物は、さらに精製することなし
に次の工程に使用する。

ＤＭＦ　２５ｍＱ中の上述したようにして製造されたカ
ルボン酸２．２６２９（８，１９ミリモル）、２−第３
ブトキシカルバモイルエチルアミン１．４４４ｇ（９，
０１ミリモル）およびジエチルシアノホスホネート１．
６０３ｇ（９，８３ミリモル）の溶液を、氷水浴中で冷
却しそしてＤＭＦ　　ＳｍＱ中のトリエチルアミン２．
４８６ｇ（２４，６ミリモル）を滴加する。３０分後に
、水浴を除去しそして混合物をＲＴで一夜撹拌する。

ＤＭＦを真空下で除去しそして残留物をＥｔＯＡｃ　１
５０ｍＱおよび水７５ｍＱにとる。有機相を冷２％水性
１ｉｃＱ（２Ｘ　５０ｍ＋２）　、飽和ＮａＨＣＯ，溶
液（２Ｘ　５０ｔ１２）ｉＥよび飽和ＮａＣＱ溶液で洗
滌する。乾燥（ＭｇＳＯａ）および溶剤の除去後、黄色
の固体１．４５７ｇを得る。

この固体をシリカゲル（９７：３のＣＨＣｌ２３　：　
ＣＨ３ＯＨ２５０ｍｆｆ次いで９５：５のＣＨｓＣＱｓ
　：　ＣＨ３０Ｈ７５０ｍＱ）上で７ラツシユクロマト
グラフイー処理して、黄色の固体１．２１１９を得る。

これをＥｔＯＡｃ−ＣＨ，ＯＨから再結晶させて淡黄色
の固体として６−（４−〔Ｎ　−Ｃ２−第３ブトキシカ
ルバモイルエチル〕カルバモイルプロピルオキシ〕フエ
ニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン９
３２ｍｇを得る。

ｍ、ｐ、１６２〜１６５℃。

Ｃ２□Ｈ，。Ｎ、Ｃ６に対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ
（％）Ｎ（％） 実測値：　６０．０５　７．３２　１３．１３計算値：
　６０．２７　７．２３　１３．３９ＣＩ、（、Ｑ、ｌ
ｏｍＱ中の上述したようにして製造されたカルバメート
９３２ｍｇ（２，２３ミリモル）の溶液を、氷水浴中で
冷却しモしてＴＦＡ５ｍ１２を滴加する。３０分後に、
水浴を除去しそしてＲＴにおける撹拌を３Ｂ？間つづけ
る。揮発性物質を真空下で除去しそして残留物をＣＨｓ
ＣＮ　　１００ｍ（２にとり、粉末状の無水のＫｘＣＯ
ｚ　２−４６６９（１７−８ミリモル）を加え次に混合
物を３時間加熱還流する。固体を除去して白色の固体１
．５２６９を得る。この固体をシリカゲル（８５：　１
５：　３のｃＨｃＱｓ　：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ，ＯＨ
）上でフラッシュクロマトグラフィー処理して白色の固
体として、６−　（４−（２−アミノエチルカルバモイ
ルプロピルオキシフフェニル〕４．５−ジヒド０−３（
２Ｈ）−ピリダジノン２４２ｍ９を得る。収率３４％。

ＣＨ３０ＨＳ　ｍＱ中の上述したようにして製造された
アミン２３７ｍｇ（０，７４４ミリモル）および（２Ｓ
）　−（＋）−３−フェノキシ−１，２−エポキシプロ
パン８１．０ミクロリツトル（０，５９６ミリモル）の
溶液を、Ｎ２下で６時間加熱還流する。溶剤を真空下で
除去しそして残留物をシリカゲル（９０：１０のＣＨＣ
Ｑｓ　：　ＣＨｘＯＨ２ＳＯｍＱ次いで９０：１０：２
のＣＨＣｌ２３：ＣＨｓＯＨ：　ＮＨ４ＯＨ５００ｍｆ
ｆ）上テア　５７　シュクロ？　トゲラフイー処理して
白色の固体１７７ｍｇを得る。

これを、ＥｔＯＡｃ−ＣＨｓＯＨから再結晶して、白色
の粉末として６−（４−〔Ｎ−［２−（３−７二ノキシ
ー２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイ
ルプロピルオキシフェニル〕〕　−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン１３７ｍ９ヲ’４る。

ｍ、ｐ−１２１＝　１２３℃。

ＣｚｓＨｘＪ＊Ｏｓに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（
％）Ｎ（％） 実測値：　６３．８６　６．８４　１１．８９計算値：
　６４．０８　６．８８　１１．９６実施例　１８ ６−（４−（３−ＣＮ−（３−７二ノキシー２−ヒドロ
キシグロビルアミン〕プロピルオキシフェニル）　）　
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ＤＭＦ　４３ｍｒｌ中の実施例１３に記載したようにし
て製造された６−（４−ヒドロキシフェニル）４．５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．００９（１０
，５ミリモル）、無水のＬＣＯ３１，６０ｇ（１１，６
ミリモル）およびＮ−（ブロモプロピル）フタルイミド
３．３９　（１，２６ミリモル）の混合物を、Ｎ！下１
００℃で３時間加熱する。ＤＭＦを真空下で除去しそし
て残留物をＥｔＯＡｃ　　１２５ｍｆｆおよび水５０ｍ
ｆｆにとる。有機相を５％水性ＮａＯＨ５０ｒａＱそれ
から飽和ＮａＣαで洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ、
そして溶剤を除去して黄色の固体を得る。この固体をＥ
ｔＯＡｃから再結晶して白色の固体として６−（４−（
３−７タルイミドプロピルオキシ）フェニル〕−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．７４８ｇを
得る。収率６９％。

エタノール７５ｍＱ中の上述したようにして製造された
７タルイミド２．７４８９（７，２８ミリモル）および
９８％ヒドラジン水和物３９８ミクロリツトル（３，Ｏ
ミｌＪモル）の溶液を、Ｎ、下で一夜加熱還流する。Ｒ
Ｔに冷却した後、揮発性物質を真空下で除去する。残留
する白色の固体を７０　：　３０のＣＨｓＯＨ：　ＮＨ
ａＯＨ１５１１１ｆｆニトリソシテシリカケル（９０：
　１０：　２のＣＨＣ（２３：　ＣＨａＯＨ：　ＮＨａ
ＯＨ）上で７ラツシユクロマトグラフイー処理して白色
の固体として６−（４−（３−アミノプロピルオキシ）
フェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２１（）−ピリダ
ジノン９２９１９を得る。収率２３％。

４：ＩのＣＨ，ＯＨ：　ＤＭＳＯ１０ｍｒｌ中の上述し
たようにして製造されたアミン５００１１９　（２，０
２ミリモル）および（２５）−（＋）−３−フェノキシ
−１，２−エポキシプロパン１９１ミクロリツトル（１
，４１ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で６時間加熱還流す
る。溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（
９０：１０のＣＨＣＱｓ　：　ＣＨ３０Ｈ２５０ｍ７２
次いで９０：１０：２のＣＨＣＱ、　：　ＣＨ３０Ｈ：
　ＮＨ，ＯＨ５０（Ｍ）上で７ラツシユクロマトグラフ
イー処理して白色の固体４１３ｍｇを得る。この固体を
ＥＬＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて白色の粉末とし
て標記生成物３６０＋１１９を得る。ｍ、ｐ、１１０〜
１１１℃。

ＣｘｘＨｔｔＮｓＯｉに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ
（％）Ｎ（％） 実測値：　６５．９３　６．８９　１０．４０計算値：
　６６．４８　６．８５　１０．５７実施例　ｌ９ ６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−７二ノキシー２−ヒド
ロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルメトキシ
）−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ＤＭＦ　１３ｍＱ中の欧州特許出願ＥＰ　０１７８１８
９の方法により製造された６−（４−（３−カルボキシ
メトキシ〕−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．３１０９　（４，６３
ミリモル）、２−第３ブトキシカルバモイルエチルアミ
ン８０４ｍｇ（５，０２ミリモル）およびジエチルシア
ノホスホネート８７０ミクロリツトル（５，７３ミリモ
ル）の溶液を、氷水浴中で冷却しそしてトリエチルアミ
ン１．８７４９　（１８，５ミリモル）を滴加する。

３０分後に、水浴を除去しそして混合物をＲＴで一夜撹
拌する。ＤＭＦを真空下で除去しそして残留物をＥｔＯ
Ａｃ　１５０ｍ１２にとり、冷２％水性Ｈ（４（２Ｘ５
０ｍ１２）　、飽和ＮａＨＣＯｘ（２Ｘ　５０＋＋Ｍ）
　、飽和Ｎａ（Ｊ（ＬＸ　５ＱｍＱ）で洗滌し、乾燥し
次に溶剤を除去して黄色の固体１．５１４９を得る。こ
の物質を、シリカゲル（９７：３のＣＨＣＱｓ　：　Ｃ
ＨｓＯＨ２５０ｍＱ次いで９５：５　（’）　ＣＨＣＱ
ｓ　：　ＣＨ３０Ｈ５００ｍｆｆ１）上’ｔ’　７　ラ
ｙ　シュ’）　’マドグラフィー処理し次に得られた固
体をＥＬＯＡｃから再結晶させて白色の粉末として６−
（４−〔Ｎ−（２−第３ブトキシカルバモイルエチル〕
カルバモイルメトキシ〕−３−クロロフェニル）−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン７９３ｍｇを
得る。ｍ、ｐ、１８４〜１８６°Ｃ０Ｃ＋５ＨｚｓＣ（
２Ｎ、Ｏ，に対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）　　
Ｎ（％） 実測値：　５３．５４　５．９２　１３．０３計算値：
　５３．７１　５．９３　１３．１９ＣＨ２Ｃ（１２５
ｍＱ中の上述したようにして得られたカルバメート６８
２ｍｇ（１，６１ミリモル）の溶液を、水浴中で冷却し
モしてＴＦＡ５ｉ（２を滴加する。３０分後に、氷浴を
除去しそして撹拌をＲＴで２時間つづける。揮発性物質
を真空下で除去しそして残留物をＣＨｌ、ＣＮ　　１５
０１１１１２にとり、無水のに、Ｃ０゜１．１１３９　
（８，０５ミリモル）を加えそして混合物を２時間加熱
還流する。冷後、溶液を濾過しそして採取した固体をソ
ックスレー抽出器中においてｃＨ，ｃＮｐ液で一夜連続
的に抽出する。ＣＨ，ＣＮを真空下で除去して白色の固
体８６０１１１９を得る。

’　Ｈ−ＮＩＪＲは、この固体が恐らくトリフルオロ酢
酸カリウムで不純化された６−（４−（２−アミノエチ
ルカルバモイルメトキシ フェニル）−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンを含有していることを示す。カルバメートの完全な
変換を仮定して、この固体は６１重量％の所望のアミン
である。この固体を、精製することなしに使用する。

ＣＨｓＯＨ　５　ｔａ（ｌ中の上述したようにして製造
されたアミン８５７１１９（１．１６ミリモル）および
（２Ｓ）−（＋）−３−フェノキシ−１．２−エポキシ
プロパン１５３ｍ（２（１．１３ミリモル）の溶液を、
Ｎ，下で６時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそ
して残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフ
ィー処理して無定形の白色の固体２６９１１１９を得る
。

この固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させて白色
の粉末として６−　（４−　〔Ｎ−　（２−　（３−フ
ェノキシ−２−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カ
ルバモイルメトキシ〕−３−クロロフェニルｌ−４．５
−ジヒドロ−３　（２　Ｈ　）−ピリダジノ７２１５１
１？を得る。ｍ．ｐ．ｌ１２〜１１６°Ｃ０ＣｘｓＨｓ
ｖｃＱＮ４０ｓに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）
　　Ｎ（％） 実測値：　５８．１８　５．６７　１１．５９計算値：
　５８．１６　５．７３　１１．８０実施例　２０ ６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキ
シ）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプ
ロピル〕カルバモイルメトキシ−３−クロロフェニル〕
〕　−４，５−ジヒドロ−３（’２Ｈ）−ピリダジノン ＤＭＦ　１５ｍｒｌ中の欧州特許用［ＥＰ　１７８，１
８９の方法により製造された６−（４−４３−カルボキ
シメトキシ）−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒド
Ｏ−３（２Ｈ）−ピリダシ／　７２．００９　（７，０
８ミ！Ｊ　モル）、ジエチルシアノホスボネート１．１
８：２ｍ（２（７，７９ミリモル）および１．２−ジア
ミノ−２−メチルプロパン８１５ミクロリツトル（７，
７９ミリモル）の溶液を、氷水浴中で冷却しそしてＤＭ
Ｆ３＋ｉ（２中のトリエチルアミン１．０３６（７，４
３ミリモル）を流加する。３０分後に、水浴を除去しそ
して混合物をＲＴで一夜撹拌する。ＤＭＦを真空下で除
去しそして残留物をシリカゲル（９０：　１０　：　２
　（７）　ＣＨＣＱ、　：ＣＨ，Ｏ）Ｉ　：　Ｎ１１．
ＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理して白色
の固体１．７８８ｇを得る。この固体をＥｔＯＡｃから
２回再結晶させて白色の固体として６−（４−〔Ｎ−（
２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキ
シ〕−３−クロロフェニルｌ−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン１．４６６ｇを得る。収率５９％
。

Ｃｌ３０Ｈ７７８ｍＱ中の上述したようにして製造され
ｆ：　７　ミン６００ｍｇ（１，７０ミリモル）オよび
（２Ｓ）　−３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−
エポキシプロパン２２３＋１９（１，２８ミリモル）の
溶液を、Ｎ２下で１５時間加熱還流する。溶剤を除去し
そして残留物をシリカゲル（９５：　５　（７）ＣＨＣ
（２ｉ　：　ＣＨｓＯｌｌ）　上でフラッシュクロマト
グラフィー処理して、無定の固体として６−（４−〔Ｎ
、−（２−（３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒド
ロキシプロピルアミン）−２−メチルプロピル〕カルバ
モイルメトキシ−３−クロロフェニル〕〕　−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン６０７ｒｎｇを得
る。この固体をＣ１（ｓＯＨ５ｍαにとり、エチルエー
テル５ｍ（ｌを加えそしてエーテル中のマレイン酸の０
．１０Ｍの溶液を添加することによってマレエート塩を
沈澱させる。８５°Ｃで真空下−夜乾燥した後、白色の
粉末としてマレエート塩６０８ｍ９が得られる。ｍ　、
ｐ　−１９０〜１９１　’Ｏｏ収率５４％。

Ｃ２＠　Ｈ３゜Ｃ（２ＮｓＯｓ・Ｃ４Ｈ４０４・Ｈ，Ｏ
に対する元素分析値； Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５５．０５　５．３４　１０．５９計算値：
　５４．８５　５．４８　１０．５８／′ 実施例　２１ ６−（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−メチルフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロ
ピル〕カルバモイルメトキシ−３−クロロフェニル）Ｊ
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン エタノール５ｍ１２中の実施例２ｏに記載したようにし
て製造された６−（４−〔Ｎ−（２−アミノ−２−メチ
ルプロピル〕カルバモイルメト、キシ−３−クロロフェ
ニルｌ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
４２９ｍｇ（１，２２ミリモル）および（２ｓ）−３−
（２−メチルフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン
１８０ｍｇ（１，１０ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で２
４時間加熱還流する。溶剤を除去しそして残留物をシリ
カゲル（９５：　５　（’）　ＣＨＣｌ２ｘ　：　ＣＨ
ｘＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理して無
定形の白色の固体５０１１１１９を得る。この固体をＣ
Ｈ，ＯＨ５ｍＱにとり、エチルエーテル５ｍＱを加えそ
してエーテル中の０．１Ｍマレイン酸の添加によってマ
レエート塩を沈澱させる。７５°Ｃで真空下で一夜乾燥
した後、白色の粉末として６−（４−〔Ｎ−（２＜３−
（２−メチルフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルア
ミノコ−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ−
３−クロロフェニル）ｌ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノンのマレエート塩４３９ｍｇを得る。ｍ
、ｐ−１６２〜１６５°Ｃ０Ｃ２，Ｈ，、Ｃｌ２Ｎ、０
５０−Ｃ４Ｈ，Ｏ，に対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（
％）　Ｎ（％） 実測値：　５６．８１　５，８９　８．８３計算値：　
５６．９１　５．８９　８．８５実施例　２２ ６−（４−［Ｎ−（２−（３−（２−クロロフェノキシ
）−２−ヒドロキシフロピルアミノコ−２−メヂルプロ
ピル〕カルバモイルメトキシ−３−クロロフェニル）ｌ
　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピリダジノン メタノール５ｍＱ中の実施例２０に記載したようにして
製造された６−（４−〔Ｎ−（２−アミノ−２−メチル
プロピル〕カルバモイルメトキシ〕−３−クロロフェニ
ル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４
２９ｍｇ（１，２２ミリモル）および（２ｓ）−３−（
２−クロロフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン２
０３ｍｇ（１，１０ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で２４
時間加熱還流する。溶剤を除去しそしてＷｃ　留物’ａ
：　シ’Ｊ　カゲル（９５：　５　）ＣＨＣ４３：　Ｃ
Ｈ３０Ｈ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理して
白色の固体として６−＋４−　ＣＮ−（２−（３−（２
−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ
コ−２−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ−３−
クロロフェニル〕〕　−４，５−ジヒドロ−３（２）１
）−ピリダジノン５１０ｍｇ’ｒ　１％　６゜ｌ：ｌの
ＣＨ，ＯＨ：エーテル１ＯＩＩＱ中の上記アミンの溶液
に、エチルエーテル中の０．１０Ｍマレイン酸を加える
ことによって、マレエート塩ヲ製造する。真空下７５℃
で一夜乾燥した後、白色の粉末としてマレエート塩５２
４ｍｇを得る。ｍ、ｐ、１８１〜１８３°Ｃ０収率７１
％。

Ｃ２，Ｈ，。ＣＱ、Ｎ４０．・Ｃ，Ｈ４０，に対する元
素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）　Ｎ（％） 実測値：　５３．２７　５．２３　８．４４計算値：　
５３．３０　５．２４　８．５７実施例　２３ ６−（４−〔Ｎ−（２−［３−７二ノキシー２−ヒドロ
キシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモイルグロピルオ
キシー３−クロロフェニル〕）４．５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノンＤＭＦ　３０ｍＱ中の欧州特許出
願１７８．１８９の方法により製造された６−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン１．５００ｍｇ（６，６７５
ミリモル）　、Ｋ２Ｃｏ。

１．０１０９　（７，３’４ミリモル）および４−ブロ
モ酪酸エチル１．４６３ｇ（７，５０ミリモル）の混合
物を、Ｎ２下１００°Ｃで２時間加熱する。ＤＭＦを真
空下で除去しソシテ残留物をＥＬＯＡｃ　　１５０ｍｆ
ｆおよび水５０＋＋ｌＱニドる。有機相を５％ＮａＯＨ
それから飽和ＮａＣｌ２溶液で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ
＋）　シ次に溶剤を除去して白色の固体を得る。この固
体をヘキサン−ＥｔＯＡｃから再結晶させて白色の針状
体物質として６−〔４−カルポエトキシグロピルオキシ
−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン１．７１１ｇを得る。ｍ、ｐ、１０９
　１１０’ｃ　、収率８２％。

ＮａＯ８８００ｍｇ（２０，１ミリモル）を含有する５
０％水性エタノール１　ＢｍＱ中の上述したようにして
製造されたエチルエステル（１，７１ｈ、　５．０５ミ
リモル）の溶液を、Ｎ、下８０°Ｃで４０分加熱する。

冷却後、溶液を等容量の水でうすめそしてエーテル（２
Ｘ　２５ｍＱ）で抽出する。水性相を水浴中で冷却し、
２０％ＨＣｌ２で酸性にしそして沈澱を吸引濾過により
集める。水で洗滌した後、沈澱を真空下１００°Ｃで乾
燥して淡黄色の固体として６−〔４−カルボキシプロピ
ルオキシ−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン１．１４５ｇを得る。ｍ、ｐ
、　１９５〜１９７℃。収率７３％。

ＤＭＦ　１０ｍ１２中の上述したようにして製造された
カルボン酸１　、１３５９（３，６５ミリモル）、２−
第３ブトキシカルバモイルエチルアミン６３４ｍｇ（３
，９６ミリモル）およびジエチルシアノホスホネート６
８５ミクロリツトル（４，５２ミリモル）の溶液を、氷
水浴中で冷却しそしてＤＭＦ２ｍ１２中のトリエチルア
ミン１．４７７９（１４，６ミリモル）を滴加する。３
０分後に、氷浴を除去しそして混合物をＮ、下室温で一
夜撹拌する。次にＤＭＦを真空下で除去しそして残留物
をＥｔＯＡｃ　　１５０＋ａ（２にとる。この溶液を冷
２％１（ＣＩ２（２Ｘ　５０ｍ１２）、飽和ＮａＨＣＯ
，溶液（２Ｘ　５０ｍ１２）、飽和ＮａＣＱ（５０＋＊
Ｉ２）で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、次に溶剤を真
空下で除去して残留物１．５７８９を得る。

この残留物をＥＬＯＡｃから再結晶させて白色の粉末と
して６−（４−〔Ｎ−（２−第３級ブトキシカルバモイ
ルエチル〕カルバモイルグロピルオキシ）−３−クロロ
フェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン１．２７ｂ＋を得る。融点１８７〜１８８℃。

Ｃｔ＋ＨｉｓＣＱＮ４０Ｂに対する元素分析値：Ｃ（％
）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５５．４９　６．５５　１２．２６計算値：
　５５．６８　６．４５　１２．３７ＣＨ□ＣＱｘ　　
ｌｏｗ（２中の上述したようにして製造されたカルバメ
ート１．１６０９（２，５６ミリモル）の溶液を、水浴
中で冷却しそしてＴＦＡ　ｌＯｍＱを滴加する。

３０分後に、水浴を除去しそして混合物をＲＴで２時間
撹拌する。揮発性物質を真空下で除去しそして残留物を
アセトニトリル１５０１１１１２にとる。粉末状の無水
のに、ＣＯ，１，７６９ｇ（１２，８ミリモル）を添加
した後、混合物を２時間加熱還流する。冷却後、固体を
吸引が過により集め、ソ・ンクスレー抽出器中におきそ
してＣＨ、ＣＮＮ液液一夜連続的に抽出する。ＣＨ，Ｃ
Ｎを真空下で除去して白色の固体１．３５２９を得る。

この固体の’　Ｈ−ＮＭＲは、それが凡らくトリフルオ
ロ酢酸カリウムで不純化された６−（４−（２−アミノ
エチルカルバモイルプロピルオキシ）−３−クロロフェ
ニル−４，５−ジヒドロ−３（２）１）−ピリダジノン
を含有することを確認させる。カルバメートの完全な変
換を仮定した場合、この固体は、６４重量％の所望のア
ミンである。この固体は、精製することなしに次の工程
に使用する。

ＣＨ，ＯＨＳ　ｍＱ中の上述したようにして製造された
アミンを含有する固体９０３ｍｇ（６４重量％が所望の
アミンであると仮定して、２．５６ミリモル）および（
２Ｓ）−３−フェノキシ−１，２−エポキシプロパン２
４３ｍｇ（１，７９ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で７時
間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物を
シリカゲル（９０：　１０のＣＨＣ（ｉｓ　：ＣＨ３０
Ｈ５００ｍ（２，それから９０：１０：ｌのＣＨＣｆｆ
３：ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ，ＯＨ２５い１１それから９０
：１０：２のＣＨＣＱｚ　：　ＣＨｓＯＨ：　ＮＨａＯ
Ｈ２５０ｍｆｆ）上で７ラツシユクロマトグラフイー処
理して固体６３２ｍ９を得る。

この固体をＥｔＯＡｃ−ヘキサンから再結晶させ次に高
真空下７５℃で一夜乾燥して白色の粉末として６−　（
４−〔Ｎ−（２（３−フェノキシ−２−ヒドロキシブロ
ピルアミノ〕エチル〕カルバモイルグロビルオキシ−３
−クロロフェニル月−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン４７１１ｍｇを得る。ｍ、ｐ、１２７〜１
３１″Ｃ０収率３７％。

実施例　２４ ６−　（４−（３−〔Ｎ−（２−シアノフェノキシ−２
−ヒドロキシプロピル）〕〕アミノブプロピルオキシ−
３−クロロフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン ＤＭＦ　３Ｑｍ１２中の欧州特許出願１７８．１８９　
Ａ２に記載されている方法により製造された６−（４−
ヒドロキシ−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン３．４１Ｆ（１５，１ミリ
モル）、Ｎ−（３−プロモグロピル）７タルイミド４．
８７ｇ（１８，２ミリモル）および無水のＪＣＯｓ　２
−３０９（１６−６ミリ る。ＤＭＦを真空下で除去しそしてｌ：１のＥｔＯＡｃ
−ＨｚＯ　１５０ｍ１２を残留物に加えそして１０分は
げしく撹拌する。固体の沈澱を吸引濾過により集め、水
（２　Ｘ　１５０ｍＱ）、ＥｔＯＡｃ（２．５０ｍＱ）
で洗滌し次に真空下８０°Ｃで乾燥して白色の固体とし
て６−〔４−（３−フタルイミドグロピルオキシ）−３
−クロロフェニル）−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン５．４５９を得る。ｍ．ｐ．２３０−　２
３２°Ｃ０インプロパツ一ル１５０ｍＱ中の上述したよ
うにして製造されたフタルイミド５．４９　（　１３．
１ミリモル）およびヒドラジンモノ水利物７００ミクロ
リットル（　１４．４　ミリモル）の混合物を、−夜前
熱還流する。溶剤を真空下で除去し、残留物を７０：３
０のＣＨ３０Ｈ　：　ＮＨ．ＯＨ　　１５＋１２にとり
そしてシリカゲル（９０：　１０：　２のＣＨＣＱ３：
　ＣＨ．ＯＨ　：　ＮＨ，ＯＨ）上で７ラツシユクロマ
トグラフイー処理して淡黄色の固体として６−（４−（
３−アミノプロピル）−３−クロロフェニル）−４．５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２．１３９を得
る。収率５８％。

ＣＭ，ＯＨ　ｌＯｍＱ中の上述したようにして製造され
たアミン５００ｍｇ（１．８ミリモル）および（２Ｓ）
−　３−（２−シアノ７ヱノキシ）−１．２−エポキシ
プロパン２３９ｍｇ　（１．４ミリモル）の溶液を、Ｎ
２下で５時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそし
て残留物をシリカゲル（９０　：　１０のＣＨＣＱ，　
：ＣＨ３０Ｈ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理
して白色の固体として６−　（４−　（３−Ｎ−（２−
シアノフェノキシ−２−ヒドロキシプロピル〕〕アミノ
コプロピルオキシ−３−クロロフエ二ル）−４．５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン２５６ｍｇを得る。

ｍ．ｐ．１６６−１７０℃。収率４１％。

ＣｘｓＨｘｓＣＱＮ４０，・Ｈ．Ｏに対する元素分析値
：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５８．２０　　５．３０　　１１．７７計算
値：　５８．１６　　５．７３　　１１．８０実施例　
２５ ６−　（４−　Ｃ３−　〔Ｎ−　（２−クロロフェノキ
シ−２−ヒドロキシプロピルアミノ）〕プロピルオキシ
）−３−クロロフェニル）−４．５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン ＣＨｚＯＨ　ｌＯｍＱ中の実施例２４に記載したように
して製造された６−（４−（３−アミノプロピル）−３
−クロロフェニル）−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン５００ｍｇ（１．８ミリモル）および（２
Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−１．２−エポキ
シプロパン２５２ｍｇ（１．４ミリモル）の溶液を、Ｎ
２下で５時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそし
て残留物を７す力ゲル（９０　：　１０のＣＨＣＱ３：
ＣＩｌ．ＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理
して白・色の固体として所望のプロパツールアミン２８
０１１ｇを得る。ｍ．ｐ．ｌ’４９〜１５２．５°Ｃ０
収率４４％。

ＣｚｚＨ２ＩＣＱ２Ｎｓｃｈ・０．５Ｈ！Ｏに対する元
素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５５．２１　　５．２２　　８．８４計算値
：　５５．５８　　５．５１　　８．８４実施例　２６ ６−　（４−（３−　〔Ｎ−　（２−メチルフェノキシ
）−２−ヒドロキシプロピルアミノコプロピルオキシ）
−３−クロロフェニル月−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン ＣＨ３０Ｈ　　８ｍＱおよびＤＭＳＯ　　２　ｒａＱ中
の実施例２４に記載したようにして製造された６−（４
　−（３　−アミノプロピル）−３−クロロフェニル）
−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン５００
１１９（１．８ミリモル）およヒ（２Ｓ）−　３　−　
（　２−メチルフェノキシ）−１２−”ポキシプロパン
２２４１１１９（１．４ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で
５時間加熱還流する。

溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル上で７
ラツシユクロマトグラフイー処理して、白色の固体とし
て所望のプロパツールアミン３３５１１１１１を得る。

ｍ、ｐ、１３０〜１３３°Ｃ０収率５５％。

Ｃｚ３ＨｚａＣＱＮｓＯ＊に対する元素分析値：Ｃ（％
）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　６１．６６　６．３０　９．４２計算値：　
６１．９４　６．３３　９．４２実施例　２７ ６−　　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノ
キシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミンクエチル
〕−力ルバモイルメトキシフェニル〕）−５（Ｓ）−メ
チル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ＤＭＦ２０ＩＩＩＱ中の６−（４−ヒドロキシフェニル
）−（５Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２）１
）−ピリダジノン（実施例しに記載した操作により製造
した）　１．０８９　（５，２９ミリモル）、無水のに
、Ｃ０゜８０４＋＊ｇ（５，８２ミリモル）およびブロ
モ酢酸エチル１．０６ｇ（６，３４ミリモル）の混合物
を、Ｎ、下で１００℃で４時間加熱する。次に、ＤＭＦ
を真空下で除去しそして残留物を水とＥｔＯＡｃとの間
に分配する。有機相を飽和ＮａＣｌ２で洗滌し、乾燥（
ＭｇＳＯ４）し次に溶剤を真空下で除去して粗生成物１
．５０９を得る。この物質を酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶させて、白色の結晶性の固体として６−（４−カ
ルボエトキシメトキシフェニル）−（５Ｓ）−メチルー
４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．２６
ｇを得る。ｍ、ｐ、１２８−１３３°Ｃ０収率８２％。

上述したようにして製造されたエチルエステルの試料１
．２３０９　（４，２４ミリモル）を、エチレンジアミ
ン１５ｍ１２に溶解しそしてＮ、下で１時間６０°Ｃで
加熱する。ＴＬＣ（８５：　１５　：　２のＣＨＣＱ３
　：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ４０Ｈ）は、エチルエステル
が存在しないことを示す。揮発性物質を回転蒸発器上で
高真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（９０：１
０のＣＨＣｆｆｓ−ＣＨｓＯＨ２５０＋１！ｌ−９０：
　１０　：　１のＣＨＣＱ、　：ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ，
ＯＨ２５０ｒｓＱ、　８５　：　１５　：　２のＣＨＣ
Ｑｓ：ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ，ＯＨ２５０＋Ｉ＋ｆｆおよ
び８０：２０：２のＣＨＣＱｓ：　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ
４ＯＨ５００ｍ１２）上でフラッシュクロマトグラフィ
ー処理して透明なガラス状の固体として６−　（４−（
２−アミノエチルカルバモイルメトキシ〕フェニル）−
（５Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン１．１５８ｇを得る。

収率９０％。

メタノール２１ＩＱ中の上述したようにして製造された
アミン１．１５８ｇ（３，８０ミリモル）および（２Ｓ
）−３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−エポキシ
プロパン５００ｍｇ（２，８５ミリモル）の溶液を、Ｎ
２下で一夜加熱還流する。メタノールを真空下で除去し
そして残留物をシリカゲル（９５：５のＣＩＩＣＬ　：
　ＣＨ３０Ｈ２５０ｍＱ、　９０　：　１０のＣＨＣＱ
３　：　ＣＨ，ＯＨ２ＯＨ２５Ｏおよび９０：ｌＯ：２
のＣｌＯ２，：　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ，ＯＨ５００ｍＱ
）上で７ラツシユクロマトグラフイー処理してフオーム
状の白色の固体として６−（４−〔Ｎ−（２−（３−（
２−シアノフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシグロビ
ルアミン〕エチル〕カルバモイルメトキシフェニル）　
）　−（５Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ピリダジノン８５５１１９を得る。

上記固体をアセトン５Ｉ＋Ｉｆｆに溶解し、氷浴中で撹
拌しながら冷却しそしてアセトン（約５　ｍｒｔ）中の
マレイン酸３ＬＯｍｇの溶液を加える。溶液を３０分は
げしく撹拌しそれから室温で一夜放置する。形成した結
晶を濾過により集めそして高真空下８５°Ｃで一夜乾燥
してマレエート塩モノ水利物２７７ｍｙを得る。ｍ、ｐ
、１１７〜１１９°Ｃ０Ｃ２５Ｈ２ｓＮｓＯｓ’Ｈ２０
に対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５６．５１　５．５８　１１．４０計算値：
　５６．７６　５．７５　１１．４１溶剤を、真空下で
炉液から除去しそして残留物をＥｔＯＡｃとともにすり
つぶす。ＥＬＯＡｃを油状残留物から傾斜分離しそして
油状残留物を高真空下５０°Ｃで一夜乾燥して、さらに
フオーム状の白色固体の半水和物としてマレエート塩５
０５１１１９を得る。ｍ、ｐ、５８〜６３°Ｃ０ ｃｘｓ）１ｚ＊ｌ’１ｉｏｓ・１八Ｈ，Ｏに対する元素
分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５７．６２　５．６２　１１．２７計算値：
　５７．６１　５．６７　１１．５８実施例　２８ ６−（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシグロピルアミン〕エチル〕カ
ルバモイルメトキシフェニル）　）　−（５Ｒ）−メチ
ル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン 実施例２７に記載した操作にしたがって、６−（４−ヒ
ドロキシフェニル）　−（５Ｒ）−メチル−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例Ｋに記載し
た方法により製造した）　１．０７９（５，２４ミリモ
ル）、無水のＫｘＣＯｓ　８０４ｍｙおよびブロモ酢酸
エチル１．０６９（６，３４ミリモル）の混合物を、白
色の結晶性の固体としての６−（４−カルボエトキシフ
ェニル）−５（Ｒ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン１．０９３９に変換する。

ヘキサン−ＥｔＯＡｃからの再結晶化後、この化合物は
ｍ、ｐ、１２８〜１３１’ｏのｍ、ｐ、を有す。収率７
２％。

上述したようにして製造されたエチルエステル１．０９
３９　（３，７７ミリモル）およびエチレンジアミン１
５ＩｌＩＱの混合物を、Ｎ、下６０℃で１時間加熱する
。揮発性物質を真空下で除去しそして残留物を実施例２
７に記載したようにシリカゲル上でフラッシュクロマト
グラフィー処理して、フオーム状の白色の固体として６
−　（４−（２−アミノエチルカルバモイルメトキシ〕
フェニル〕５（Ｒ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ピリダジノン１．００２ｇを得る。収率８７％
。

メタノール１５ｍ（２中の上述したようにして製造され
たアミン１．００２９　（３，２９ミリモル）および（
２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−エポ
キシプロパン４３２１１１９（２，４７ミリモル）の溶
液を、Ｎ、下で一夜加熱還流する。メタノールを真空下
で除去しそして残留物を実施例２７に記載したようにシ
リカゲル上でフラッシュクロマトグラフィー処理して、
白色の固体として、６−（４−ＣＮ−Ｃ２−（３−（２
−シアノフェノキシ）（２Ｓ）−ヒドロキシグロピルア
ミン〕エチル〕カルバモイルメトキシフェニル）　）　
−（５Ｒ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン７７０ｍｇを得る。この固体を沸騰アセト
ンとともにすりつぶし、濾過によって集めそして高真空
下１００℃で一夜乾燥して白色の粉末６２４ｍｙを得る
。

ｍ、ｐ、　１７０〜１７１’Ｃ０収率５３％。

Ｃ：５ＨｚｓＮｓＯｓに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ
（％）　　Ｎ（％） 実測値：　６２．４１　６．２４　１４．４８計算値：
　６２．６１　６．１０　１４．６１上述したようにし
て得られたアミン（１，３７３ｇ。

２．８６ミリモル）を、メタノール１５ｍＱに懸濁し、
氷水浴で冷却しながらはげしく撹拌しそしてメタノール
性ＨＣＱ溶液Ｃ：　ＨＣＱ　Ｏ，１９／　１１２）　５
　ｒａ（ｌを加える。１５分撹拌した後、沈澱を集め、
高真空下１００℃で乾燥して塩酸塩としてグロパノール
アミ７１．４７７ｇを得る。融点２１０〜２１２℃。

Ｃｓ　ｈＨｘ　、Ｎ５Ｏ１ＨＣＱに対する元素分析値：
Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５７．７２　５．８３　１３．５０計算値：
　５８．１９　５．８６　１３．５７実施例　２９ ６−　　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノ
キシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−
メチルグロビル〕カルバモイルメトキシフェニル〕〕　
−（５Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン メタノールｌｏｍＱ中の６−〔４−カルボエトキシメト
キシフェニル）−（５Ｓ）−メチル−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例２７に゛記載した
ようにして得られた）　６２０＋１１９　（２，１ミリ
モル）および１．２−ジアミノ−２−メチルプロパン５
７０１９（６，６ミリモル）の混合物を、Ｎ２下で４時
間加熱還流する。混合物を真空濃縮しそしてシリカゲル
（９４：６のＣ）ｌｃＩ２．　：　ＣＨ３０Ｈ）上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理することにより精製し
て、白色の７オーム状の固体として６−（４−〔Ｎ−（
２−アミノ−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキ
シ〕フェニル）ｌ　−（５Ｓ）−メチル−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４３０ｍｇを得る。（
ｒ）Ｄ＋２１２°（ｃ、ｏ、４．メタノール）。

上述したようにして製造されたアミン（９１０ｍｇ。

２．７ミリモル）　、（２Ｓ）−３−（２−シアノフェ
ノキシ）−１，２−エポキシプロパン４８０１１１９（
２，７ミリモル）およびメタノール１５ｍ（２の混合物
を、Ｎ２下で１２時間加熱還流し、溶剤を真空下で除去
しそして残留物をシリカゲル（９０：　１０のＣＨＣＱ
ｓ　：ＣＨ３０Ｈ）上でフラッシュクロマトグラフィー
処理して白色の７オーム状の固体として６−　（（４〔
Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ）−（２Ｓ）
−ヒドロキシグロピルアミン〕−２−メチルプロピル〕
カルバモイルメトキシフェニル〕）−（５Ｓ）−メチル
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン９５０
１１１９を得る。Ｃａ　）ｏ　＋　１３１’（ｃ　、　
０．４４５゜メタノール）。

このフオーム状の固体をＥＬＯＡｃ（３５ｍｆｆ）に溶
解し、水浴中で冷却し、エーテル中の０．ｌＩＭマレイ
ン酸溶液２７ｍＱ　（３ミリモル）を加える。油に変化
した油を、溶剤の傾斜分離によって得そして真空下で乾
燥して白色７オーム状物としてマレエート塩８９０ＩＩ
Ｉｇを得る。ｍ、ｐ、７０〜７３℃。〔σ〕。

＋１０９°（ｃ　、　０．２４５．メタノール）。収率
５２％。

Ｃ３１Ｈ３アＮ、Ｏ，・’／ｘＨｚｏに対する元素分析
値：Ｃ（％）Ｈ（％）　Ｎ（％） 実測値：　５７．３１　６．１５　１０．６７計算値：
　５７．２２　６．２０　１０．７６実施例　３０ ６−　　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノ
キシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−
メチルプロピル〕カルバモイルメトキシフエニル〕〕　
−（５Ｒ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン メタノール２１ｍｆ２中の６−（４−カルボエトキシメ
トキシフェニル）−（５Ｒ）−メチル−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例２旧こ記載した
ようにして製造された）　１．２９（４ミＩノモル）お
よび１．２−ジアミノ−２−メチルプロパン１１ｇ（１
２，６ミリモル）の混合物を、実施例２９番コ記載した
ようにして６−　（４−ＣＮ−（２−アミノ−２−メチ
ルグロピル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル〕〕　　
−（５Ｒ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン１．３２９に変換する。

生成物は、７オーム状の白色の固体として得られる。〔
α）、−２１６°（ｃ　、　０．１９．メタノール）。

実施例２９の操作を使用して、メタノールｌ　ＯｍＱ中
の上述したようにして得られたアミン７３０ｍｇ（２，
２ミリモル）および（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノ
キシ）−１，２−エポキシプロパン３８０＋ｎｇを、６
−　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノコ２−メチル
プロピル〕カルバモイルメトキシフ工二ル〕〕　　−（
５Ｒ）−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン８２０ｍｇに変換する。〔σ〕。

−１４５°（ｃ　、　０４８．メタノール）。次に、こ
の物質を実施例２９に記載したようにしてマレエート塩
に変換する。無定形の白色の固体。ｍ、ｐ、７０〜７３
°Ｃ，Ｃｔｒ　）Ｄ　−１４５°（Ｃ、０，３７５，メ
タノール）。

Ｃ３＋　Ｈｚ　ｔ　Ｎ　ｓ　Ｏｓ・コへＨ，Ｏに対する
元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５７．３６　６．２１　１０．６５計算値：
　５７．２２　６．２０　１０．７６実施例　３Ｉ ６−　（４−ＣＮ−（２−（３−（２−シアノフェノキ
シ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕
カルバモイルメトキシフェニル〕）４．５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ビリダジノン６−（４−カルボエトキシメ
トキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン（実施例Ｉ３に記載したようにして製造した
）　２．８５ｇ（１０，３ミリモル）およびエチレンジ
アミン９．３ｇ（１５５ミリモル）の混合物を、Ｎ２下
６０°Ｃで３０分加熱する。揮発性物質を真空下で除去
しそして残留物をメタノール−ＥｔＯＡｃから再結晶し
て白色の固体として６−　（４−［２−アミノエチルカ
ルバモイルメトキシ〕フェニル）　−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ビリダジノン２．４０９を得る。ｍ、ｐ
。

１７６〜１７７．５℃。収率８０％。

メタノール１０ｍＱ中の上記アミン６２１ｍｇ（２，１
ミリモル）および（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキ
シ）−１，２−４ボキシプロパン２５０ｍｇ（１，４ミ
リモル）の混合物を、５時間加熱還流する。溶剤を真空
下で除去しそして残留物をシリカゲル（９０：１０のＣ
ＨＣＱｓ　：　ＣＨｓＯＨ５００ｍＱ、　　９０　：　
１０　：　　ｌのＣＨＣｌ１３：　ＣＨ３０Ｈ：　ＮＨ
ａＯ）＋　５００ｍＱ）上でフラッシュクロマトグラフ
ィー処理して白色の固体を得る。

この固体を沸騰アセトンとともにすりつぶして、白色の
粉末として６−　　（４−〔Ｎ−（２−（３（２−シア
ノフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ
〕エチル〕カルバモイルメトキシフェニル）ｌ−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３５０ｍｇを得
る。ｍ、ｐ−１４４−１４９°Ｃ０Ｃ２１ＨｚｙＮｓＯ
ｓ・’７２Ｈｘｏに対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％
）　　　Ｎ（％） 実測値：　６１．３０　５．７８　１４．７８計算値：
　６０．７４　５．８４　１４．７６上記プロパツール
アミンを、メタノールＨＣｌ２の添加により塩酸塩に変
換する。アミン１９５ｍｇから、塩酸塩２０２ｍｇが白
色の固体として得られる。ｍ、ｐ、２４４〜２４７°Ｃ
０ Ｃｚ　＜　ｌｌ　２　＋　Ｎ５Ｏｓ・ＨＣＱに対する元
素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５７．３２　５．６４　１３．９１計算値：
　５７．４２　５．６２　１３．９５実施例　３２ ６−　　（４−ＣＮ−Ｃ２−（３−（２−シアノフェノ
キン）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕＝２−
メチルプロピル オキンフェニル）ｌ　　−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）　−ビリダジノン ６−　Ｃ４−　（３−カルボエトキシプロピルオキシ〕
フェニル）−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジ
ノン（実施例１７に記載したようにして製造した）　６
．８０ｇ（２２．３ミリモル）および１．２−ジアミノ
−２−メチルプロパン９．８４ｇ（１１２ミリモル）の
混合物を、Ｎ，下１００℃で１２時間加熱する。

揮発性物質を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル
（９０：　ｉｏ：　２のＣＨＣＱｓ　：　ＣＨｘＯＨ　
：　ＮＨａＯＨ）上でフラッシュクロマトグラフィー処
理して白色のフオーム状固体を得、これをメタノール−
ＥｔＯＡｃかも再結晶して、白色の固体として６−（４
−　〔Ｎ−　（２−アミノ−２−メチルプロピル）カル
バモイルグロビルオキシ〕フェニル〕−４．５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３．２ｇを得る。ｍ．ｐ
．ｌ１２−１１４°Ｃ０ メタノ一ルｌｏｍＱ中の上述したようにして製造された
アミン６００＋＋９（１．７３ミリモル）および（２Ｓ
）−３−（２−シアノフェノキシ）−１．２−エポキシ
プロパン３０３ｍｇ（１．７３ミリモル）の混合物を、
Ｎ、下８０°Ｃで一夜加熱する。溶剤を真空下で除去し
そして残留物をシリカゲル（９０：　１０のｃＨｃＱ。

−１２０Ｂ）上で７ラツシユクロマトグラフイー処理し
て、フオーム状の白色の固体として６−＋４−　〔Ｎ−
（２−Ｃ３−（２−シアノフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピルアミノコ２−メチルプロピル〕カルバ
モイルプロピルオキシフエニル）ｌ−４，５−ジヒドロ
−３（２Ｈ）−ピリダジノン６５０ｍ９を得る。この固
体をメタノール性）ＩＣ１２で処理することにより塩酸
塩に変換する。白色粉末として、全体で５８０ｍｇの塩
酸塩が得られる。ｍ、ｐ、ＩＯ２−１０８℃。

Ｃ２５Ｈ１ｓＮｓＯｓ’ＩＣ：１２’Ｈｚｏに対する元
素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５８．４０　６．５２　１２．００計算値：
　５８．３７　６．６４　１２．１５実施例　３３ ６−　　（４−［：Ｎ−［２−（３−（２−シアノ７エ
ノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチ
ル〕カルバモイルグロピルオキシフェニル〕）−４，５
−ジヒドロ−３Ｃ２Ｈ）−ピリダジノンＤＭＦ　６０ｍ
Ｑ中の６−　［４−Ｃ３−カルボキシプロピルオキシ〕
フェニル）　−４，５−ジヒドロ−３（２８）−ピリダ
ジノン（実施例１７に記載したようにして製造された）
　３．００ｇ（１０，９ミリモル）、２−第３ブトキシ
カルバモイルエチルアミンｌ、９２ｇ（１１，９ミリモ
ル）、ジエチルシアノホスホネートＬ９５ｉ；＋（１１
，９ミリモル）およびトリエチルアミン３．３ｍＱの混
合物を、６−Ｃ４−ＣＮ−（２−第３ブトキシカルバモ
イルエチル〕カルバモイルプロピルオキシ−フェニル−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ヒＩＪダシ／　７４．
３Ｑｇｌｌ：、実施例１７ニ記載したようにして変換す
る。白色の結晶性の固体。

ｍ、ｐ、１６５−１６７°Ｃ０ 実施例１７に記載したようにして、上記カルバメート（
４，２０９，１０，０ミリモル）をＣＨ，Ｃ（２中テＴ
ＦＡで脱保護し次いでに、Ｃｏ３で抽出しそしてシリヵ
ゲＪＬ−＜９０　：　１０　：　２　）ＣＨＣｆｆ、　
：　ＣＨＪＯ）ｆ　：　ＮＨ４０Ｈ）上で７ラツシユク
ロマトグラフイー処理して白色の固体を得る。メタノー
ル−ＥｔＯＡｃからの再結晶後、白色結晶性の固体とし
て６−（４−（２−アミノエチル力ルバモイルグロビル
オキシ〕フェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｂ）−
ピリダジノン２．２５ｇを得る。ｍ、ｐ、１７４〜１７
５℃。収率７０％。

メタノールｌ　０ｘｒｌ中の上述したようにして製造さ
れたアミン（６８０ｍｐ、　２．１ミリモル）および（
２Ｓ）−３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−エポ
キシプロパン２５０ｍ９（１，４ミリモル）の溶液を、
Ｎ２下で５時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそ
して残留物をシリカゲル（９０二１０のＣＨＣｌ２　ｓ
二ＣＨ３０Ｈ）上でフラ・ンシュクロマトグラフィー処
理して白色の固体を得る。この固体をメタノール−Ｅｔ
ＯＡｃから再結晶させて白色の結晶性固体として６−（
４−〔Ｎ−（２−Ｃ３−（２−シアノフェノキシ）−（
２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カルバモ
イルプロピルオキシフェニル）　）　−４，５−ジヒド
ロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン３９５ｍｇを得る。ｍ、
ｐ、１０５−１０８°ｃ０収率５６％。

ＣｚｓＨ３ｔＮｓＯｓに対する元素分析値工Ｃ（％）Ｈ
（％）Ｎ（％） 実測値：　６２．８８　６．３７　１４．２４計算値：
　６３．２７　６．３３　１４．１９実施例　３４ ６−　　（４−〔Ｎ−（２−（（２−シアノ−５−クロ
ロフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ
）−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシフェニ
ル〕ｌ　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン メタノール’ｈｏｍＱ中の６−　Ｃ４−ＣＮ−（２−ア
ミノ−２−メチルグロビル）カルバモイルメトキシ〕フ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピリダジ
ノン（実施例１４に記載したようにして製造した）　４
００ｍｇ　（ｌ−３ミリモル）および（２Ｓ）　−３−
（２−シアノ−５−クロロフェノキシ）１．２−−ｒ−
ポキシプロパン２６３ｍｇ（１，３ミリモル）の混合物
を、８０°Ｃで一夜加熱する。溶剤を真空下で除去しそ
して残留物をシリカゲル（９０：１０のＣＨＣα、−Ｃ
Ｉ＋３０Ｈ）上でフラッシュクロマトグラフィー処理し
て、白色の粉末として６−（４−〔Ｎ−（２−ＣＣ２−
シアノ−５−クロロフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキ
シプロピルアミノコ２−メチルグロビル〕カルバモイル
メトキシフエニル）ｌ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン３１０ｍｇを得る。ｍ、ｐ、７８−８５
°Ｃ０Ｃ，、＋１．　、Ｃ１２＋、１，０．・）１２０
に対する元素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５７．３６　５．８２　１２．７３計算値＝
５７．１９　５．９０　１２．８２実施例　３５ ６−（４−［Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕エチル〕カ
ルバモイルメトキシ）−３−クロロフェニル）−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン６−（４−カル
ボエトキシメトキシ−３−クロロフェニル）−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（欧州特許出願Ｅ
ＰＯ１７８１８９により製造した月、ｈ（３，２ミリモ
ル）およびエチレンジアミン２．６９９（４５ミリモル
）の溶液を、Ｎ２下６０℃で２０分加熱する。揮発性物
質を真空下で除去しそして残留物をＥｔＯＡｃ−メタノ
ールから再結晶して白色結晶性の固体として６−（４−
（２−アミノエチルカルバモイルメトキシ）−３−クロ
ロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン９５０ｍｇを得る。ｍ、ｐ、１６８−１７０°Ｃ
，収率９１％。

メタノールＳｍＱ中の上述したようにして製造されたア
ミン４２２ｍｙ　（１，３ミリモル）および（２Ｓ）−
３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−エポキシプロ
パン１７５ｍｇ（１，０ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で
３時間加熱還流する。溶剤を除去しそして残留物をシリ
カゲル（９０：ｌＯ：１のＣＨＣＱ３’ＣＨ，ＯＨ：　
ＮＨ，ＯＨ）上で７ラツシユクロマトグラフイー処理し
て白色の粉末として６−（４−〔Ｎ（２−（３−（２−
シアノフェノキシ）−（２Ｓ）ヒドロキシプロピルアミ
ノ〕エチル〕カルバモイルメトキシ）−３−クロロフェ
ニル）−４，５＝ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン
３０２ｍｇを得る。

ｍ、ｐ、１９０〜１９２°Ｃ０収率６０％。

１８１Ｉ＋１ｇをメタノール性ＨＣＱで処理することに
よす上記プロパツールアミンのＨＣＱ塩を製造して、白
色の粉末として塩酸塩１８５Ｂを得る。ｍ、ｐ、２２３
〜２２５°Ｃ０ Ｃ，、Ｎ２．Ｃｌ２Ｎ、Ｏ，・ＨＣｌ２に対する元素分
析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５３．３３　５．０９　１３．２０計算値：
　５３．７４　５．０７　１３．０６実施例　３６ ６−（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシグロビルアミン〕−２−プロ
ピル〕カルバモイルメトキシ−３−クロロフェニル）−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン １．２−ジアミノゾロ３フ１０ ルボエトキシメトキシ−３−クロロフェニル〕−４．５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（欧州特許出願
ＥＰＯ　　１７８，１８９により製造した）　１．００
９（３．２２ミリモル）の溶液を、Ｎ２下４５〜５０’
Ｏで３０分加熱する。揮発性物質を真空下で除去しそし
て残留物をＥｔＯＡｃから再結晶して白色の固体９８４
ｍｇを得る。この固体の’Ｈ−ＮＭＲは、それが６−（
４−（２−アミノプロピルカルバモイルメトキン）−３
−クロロフェニル）　−４．５　−　シヒト。

−　３（２Ｈ）−ピリダジノン８５％および６−［４　
−〔２−アミノ−１−メチルエチル力ルバモイルメトキ
シ）−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（
２Ｈ）−ビリダジノン１５％からナルコトを示す。この
混合物を、さらに精製することなしに次の工程に使用す
る。

メタノール１５ｍＱ中の上述したようにして製造された
アミン９７５で９（２，８８ミリモル）および（２ｓ）
−３−（２−シアノフェノキシ）−１，２−エポキシ７
０パン３７８ｍｇ（２，１６ミリモル）の溶液を、Ｎ２
下で一夜加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残
留物をシリカゲル（９５：　５　）ｃＨｃａ３：ＣＨ、
ＯＨ２５０ｍ　Ｑそれから９０＋１０のＣＨＣＱｓ　：
　ＣＨ３０ＣＨ３ＯＨ３Ｏ０上で７ランシユクロマトグ
ラフイー処理してフオーム状の白色の固体８７２ｍｇを
得る。この固体をアセトンから再結晶させて６−＋４−
〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ）−（２Ｓ
）−ヒドロキシプロピルアミノクー２−プロピル〕カル
バモイルメトキシ−３−クロロフェニル）　ｌ　−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダシ／　７６１６ｍｇ
を得る。ｍ、ｐ、１４７〜１４９°ｃ０アセトンか液を
濃縮して第２の固体１６３ｍｇを得る。ｍ、ｐ。

１４７〜１４９℃。両者の固体の’Ｈ−ＮＭＲは。異性
体６（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミン〕−（１−メ
チル−エチル）〕〕カルバモイルメトキシー３−クロロ
フェニル月４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノ
ンの〜１６％によって不純化されていることを示す。

ＣｚｓＨｚａＣ１２Ｎ、Ｏ，に対する元素分析値：Ｃ（
％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値、　５８．０９　５．４９　１３．４３計算値：
　５８．４２　５．４９　１３．６３実施例　３７ ６−　＋４−　ＣＮ−（２−（３−（２−ニトロフェノ
キシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシグロピルアミノ〕−２−
メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ−３−クロロフ
ェニル）　）　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン メタノールＶｍＱ中の６−　（４−〔Ｎ−［２−アミノ
−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキＶ〕−３−
クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビ
リダジノン（実施例２０に記載したようにして製造され
た）　６００ｍｇ（１，７０ミリモル）および（２５）
−３−（２−二トロフエノキシ）１．２−エポキシプロ
パン３３２ｍｇ　（１，７０ミリモル）の溶液を、Ｎ２
下で一夜加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残
留物をシリカゲル（９５：５のＣＨＣＱ３　：　ＣＨ３
０Ｈ２５０ｍＱ、　９０　：　１０　：　１のＣＨＣ（
１３：　　ＣＨ３０１１：　　ＮＨ４ＯＨ２５０＋１１
Ｑ、　　９０　　：　　１０　　二　２　のＣＨＣｌ２
３　　：ＣＨ，ＯＨ：　Ｎｌ！、ＯＨ５００ｍｆｆ）上
で７ラツシユク０？トゲラフイー処理して淡黄色の粉末
として６−＋４−　〔Ｎ−Ｃ２−（３−（２−ニトロフ
ェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕２
−メチルプロピル〕カルバモイルメトキン−３−クロロ
フェニル）ｌ　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリ
ダジノン６８８ｒｔｒｙを得る。

この黄色の粉末をメタノール１０ｍＱに溶解しそしてエ
ーテル中のマレイン酸の過剰な量で処理して白色の粉末
としてマレエート塩７９５ｒｎ９を得る。ｍ、ｐ、１９
８℃（ｄ）。

Ｃ２５Ｈ３４Ｃ（２ＮｓＯ＋　１に対する元素分析値：
Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５２．６５　５．２２　１０．６１計算値＋
　５２．４５　５．１６　１０．５５実施例　３８ ６−　　　　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−）　　　
リ　　７　ル才ロメチルフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒド
ロキシプロピルアミノ）−２−メチルプロピル〕カルバ
モイルメトキシ−３−クロロフェニル〕〕　−４，５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンメタノールＶｍＱ
中の６−　（４−〔Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロ
ピル〕カルバモイルメトキシ〕−３−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロー３　（２Ｈ）−ピリダジノン（実
施例２ｏに記載したようにして製造された）　６００＋
ｎｇ　（１，７０ミリモル）および（２Ｓ）−３−（２
−１−リフルオロメチルフェノキシ）−１，２−エポキ
シプロパン３７２ｍｇ（１，９７ミリモル）の溶液を、
Ｎ２下で一夜加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそし
て残留物をシリカゲル（９５：　５　）ｃｎｃＩ２３：
　ＣＨ，ＯＨ２５０ｍＱ。

９０　　：　　１０　　二　Ｉ　　のＣＨＣＱｓ　　：
　　ＣＨ３０Ｈ：　　ＮＨ，ＯＨ２５０ｍ　Ｑ。

９０　：　ＩＱ　＋　２（７）ＣＨＣＬ　：　ＣＨ，Ｏ
Ｈ：　ＮＨ４ＯＨ５００ｍ１２）　上でフラッシュクロ
マトグラフィー処理して、白色の固体として６−　（４
−〔Ｎ−（２−［３−（２−トリフルオロメチルフェノ
キシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−
メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ〕−３−クロロ
フェニル〕〕−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン７４８ｍｇを得る。この固体をメタノール１０ｍ
Ｑに溶解しそしてエーテル中のマレイン酸の過剰な量で
処理して白色の粉末としてマレエート塩（７８９ｍｇ）
を得る。ｍ、ｐ、１９８〜２０１″Ｃ（ｄ）。

Ｃ１゜Ｈ３，Ｃｆ２Ｆ３Ｎ、０１゜に対する元素分析値
：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５２．５２　４．９５　８．２０計算値：　
５２．４４　４．９９　８．１６実施例　３９ ６−　　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノ−５−
クロロフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルア
ミノ）−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ−
３−クロロフェニル月−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノンメタノールｌＯｍｏ中の６−（４−〔Ｎ
−Ｃ２−アミノ−２−メチルグロビル〕カルバモイルメ
トキシ〕−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン（実施例２ｏに記載したよう
にして製造した）　５００ｍｇ（１，４ミリモル）およ
び（２Ｓ）−３−（２−シアノ−５−クロロフェノキシ
）−１，２−−ｒ−ポキシプロパン２８２＋Ｈ（１，３
５ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で一夜加熱還流する。

溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（９０
：１０のＣＨＣＪ　：　ＣＨ３０Ｈ）上で７ラツシユク
ロマトグラフイー処理して、白色の粉末として６−　　
（４−［：Ｎ−（２−［：３−　（２−シアノ−５−ク
ロロフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミ
ノクー２−メチルグロビル〕カルバモイルメトキシ−３
−クロロフェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピ
リダジノン６１０１１１ｇを得る。

ｍ、ｐ、９０〜９７℃。

Ｃｘ＊Ｈｔ＊ＣＱｚＮ、Ｏｓ”八Ｈ、Ｏｉ、：対する元
素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５４．６５　５．３４　１２．２６計算値：
　５４．６４　５．２９　１２．２６実施例　４０ ６−（４−ＣＮ−Ｃ２−（３−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノクー２
−メチルグロビル〕カルバモイルメトキシ−３−クロロ
フェニル〕〕　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン メタノール１ＯｒＲＩ２中の６−、（４−ＣＮ　−Ｃ２
−アミノ−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ
）−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン（実施例２０に記載したようにして
製造した）　６００ｍｇ（１，７ミリモル）および（２
Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１，２−
エポキシプロパン３７３ｍｇ（１，７ミリモル）の溶液
を、Ｎ２下で一夜加熱還流する。溶剤を真空下で除去し
そして残留物をシリカゲル（９５：５のＣＨＣ（２ｉ　
：　ＣＨ３０Ｈ）上で７ラツシユクロマトクラフイー処
理して、白色の固体として６−（４−〔Ｎ−（２−（３
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロ
キシプロピルアミノコ−２−メチルプロピル）カルバモ
イルメトキシ−３−クロロフェニル〕〕　−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン６９０ｍ５＋を得る
。この固体をＥｔＯＡｃに溶解しそして過剰のガス状Ｈ
ＣＱで処理して白色の粉末として塩酸塩６４３ＩＩ１ｇ
を得る。ｍ、ｐ、１２７−１３４℃（ｄ）。

ＣｚｓＨｚ＊ＣＬＮｔＯｓ・ＨＣｌ２・’／２Ｈｚ０ニ
対すル元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：４８．６４　５．０９　８．７７計算値＋　４
８．６３　５．０６　９．０７実施例　旧 ６−（４−ＣＮ−Ｃ２−（３−（２，３−ジクロロフェ
ノキシ）　’−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）
−２−メチルプロピル−〕〕カルバモイルメトキシー３
−クロロフェニル）　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン メタノール］Ｑｍ１２中の６−　（４−〔Ｎ−（２−ア
ミノ−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ）−
３−クロロフェニルｌ−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）
−ピリダジノン（実施例２０に記載したようにして製造
した）　６００＋Ｂ（１，７０ミリモル）および（２Ｓ
）−３−（２，３−ジクロロフェノキシ）１．２−エポ
キシプロパン３７３１Ｒ９（１，７ミリモル）の溶液を
、Ｎ２下で２４時間加熱還流する。溶剤を真空下で除去
しそして残留物をシリカゲル（９５二５のＣＨＣｌ２３
　：　ＣＨ３０Ｈ）上でフラッシュクロマトグラフィー
処理して白色の７オ一ム状固体きしてａ−（４−［Ｎ−
（２−（３−（２，３−ジクロロフェノキシ）−（２５
）−ヒドロキシプロピルアミノ〕＝２−メチルプロピル ３（２）１）−ピリダジノン５７０ｍｇを得る。この固
体をＥｔＯＡｃに溶解しそして過剰のガス状ＨＣＱで処
理して白色の粉末として塩酸塩５３０ｍｇを得る。ｍ．
ｐ。

１７５〜１８０°Ｃ０ ＣｚｓＨｚ＊ＣＱｓＮ＊Ｏｓ・ＨＣ（２−’／　ｚＨｚ
ｏに対する元素分析値二 Ｃ（％）Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 実測値：　４８．６５　　５．１６　　８．７３計算値
：　４８．６３　　５．０６　　９．０７実施例　４２ ６−　　（４−　〔Ｎ−　Ｃ２−　（３−　（２−シア
ノフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ
〕＝２ーメチルプロピル〕カルバモイルプロピルオキシ
−３−クロロフェニル月−４．５−　ジヒドロ−３（２
Ｈ）−ピリダジノン 実施例１４に記載した操作を使用して、ＤＭＦ　６０ｍ
Ｑ中の６−（４−カルボキシプロピルオキシ−３−クロ
ロフェニル）−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン（実施例２３に記載したようにして製造された）
　３．５８９（１１．５ミリモル）、１．２−ジアミノ
−２−メチルプロパン１．１２９（１２．７ミリモル）
、ンエチルシアノホスホ不−ト２．０７ｇ（１２．７ミ
リモル）およびトリエチルアミン１．７５ｍＱの混合物
を、６−（４−１：Ｎ−（２−アミノ−２−メチルプロ
ピル〕カルバモイルプロピルオキシ−３−クロロフェニ
ル）ｌ　−　４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン３．６４９に変換する。白色結晶性の固体。ｍ．ｐ
．ｌｏｌ＝　１０３°Ｃ０メタノールｌＯ中ｍＱの上記
アミン５００ｍｇ（１．３１ミリモル）およヒ（２ｓ）
−３　−　（２−シアノフェノキシ）−１．２−エポキ
シプロパン２０９ｍｇ（１．１９ミリモル）の溶液を、
Ｎ！下で１６時間加熱還流する。

溶剤を除去しそして残留物をシリカゲル（９５：５のＣ
ＨＣＱ，　：　ＣＨ３０Ｈ）上でフラッシュクロマトグ
ラフィー処理して、白色の粉末として６−〔４−〔Ｎ−
（２−（３−　（２−シアノフェノキシ）−（２Ｓ）−
ヒドロキシプロピルアミンツー２−メチルプロピル〕カ
ルバモイルプロピルオキシ−３−クロロフェニル）ｌ　
−　４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピリダジノン３
６０ｍｙを得る。ｍ．ｐ．６５〜７５°Ｃ。

Ｃ！　＊Ｈｓ　４ＣＱＮｓｏｓ−ＨｚＯに対する元素分
析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値，５８，８２　　６．３０　　＋２。２２計算値
：　５８．５８　　６．３２　　１２．２０実施例　４
３ ６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキ
シ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミン〕エチル〕
カルバモイルプロピルオキシ−３−クロロフェニル）ｌ
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン エチレンジアミン１２．０ｇ（１９９ミリモル）中の６
−〔４−カルボエトキシプロビルオキシ−３−クロロフ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピリダジ
ノン（実施例２３に記載したようにして製造された）　
４．５９　（１３，３ミリモル）の溶液を、Ｎ２下９５
°Ｃで１２時間加熱する。揮発性物質を真空下で除去し
そして残留物をＥｔＯＡｃ−メタノールから再結晶して
、白色の粉末として６−（４−〔２−アミノエチルカル
バモイルプロピルオキシ）−３−クロロフェニル）−４
，５−ジヒドロ−３（２＋（）−ピリダジノン３．６５
ｇを得る。収率７８％。

メタノール１０１ｎＱ中の上記アミン７５５ｍｇ（２，
１ミリモル）および（２Ｓ）−３−（２−シアノフェノ
キシ）−１，２−エポキシプロパン２５０ｍｇ（１，４
ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で５時間加熱還流する。

溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（９０
：１０のＣＨＣ（２３：　ＣＨ３０Ｈ５００１１１２，
９０：　１０　：　　１のＣＨＣＱ３　：　ＣＨ３０Ｈ
：　ＮＨ４ＯＨ１０００ｍ１２）上でフラッシュクロマ
トグラフィー処理して白色の７オーム状の固体を得る。

これをアセトンから再結晶させて白色の粉末として６−
　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノフェノキシ）
−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミン〕エチル〕カル
バモイル７０ビルオキシ−３−クロロフェニル）ｌ　−
４，５＝ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン４ＬＯｍ
ｇを得る。

ｍ、ｐ、１０８−１１３°Ｃ０ Ｃ２６Ｈ３゜Ｃｌ２Ｎ、Ｃ６・’／２ＨｚＯに対する元
素分析値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５８．５３　５．７０　１３．０１計算値：
　５８．１４　５．８１　１３．０４上記固体（２４７
ｍｇ）をメタノール１０ｍＱに加えそして過剰のメタノ
ール性ＨＣｌ２で処理して白色の粉末として塩酸塩を得
る。２２９ｍｇ。ｍ、ｐ、１６３〜１６５°Ｃ０ ＣｚａＨ３゜ＣＱＮ５０ｓ・ＨＣ（２”／Ｊ２０ニ対す
ル元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　　Ｎ（％） 実測値：　５４．７４　５．６８　１２．３６計算値：
　５４．５４　５．６２　１２．２１実施例　４４ ６−　＋４−　〔Ｎ−（２−（３−（２−クロロフェノ
キシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−
メチルグロピル〕カルバモイルプロピルオキ／−３−ク
ロロフェニル）ｌ　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン メタノールＩｏｎ（２中の６−＋４−〔Ｎ−（２−アミ
ノ−２−メチルプロピル〕カルバモイルプロピルオキ／
−３−クロロフェニル）］　　−］４．５−ジヒドロー
３２Ｈ）−ピリダジノン（実施例４２に記載したように
して製造された）　５００ｍｇ（１，３１ミリモル）お
よび（２Ｓ）−３−（２−クロロフェノキシ）−１，２
−エポキシプロパン２２０＋ｇ（１−１９ミリモル）の
溶液を、Ｎ２下で２０時間加熱還流する。溶剤を真空下
で除去しそして残留物をシリカゲル（９５：５のＣＨＣ
（２３：　ＣＨ３０Ｈ）上で７ラツシユクロマトグラフ
イー処理して、白色の粉末として６−（４−〔Ｎ　−（
２−（３−（２−クロロフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒド
ロキシプロピルアミノコ−２−メチルプロピル〕カルバ
モイルグロピルオキシ−３−クロロフェニル〕〕−４，
５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン３７０ｍｇを
得る。ｍ、ｐ、５５〜６４℃。

ＣｚｔＨｓ＊ＣＱｚＮ＜Ｏｓ・１八Ｈ，Ｏに対する元素
分析値二〇（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値：　５６．３８　６．１９　９．７１計算値：　
５６．４４　６．１４　９．７５実施例　４５ ６−　　（４−ＣＮ−Ｃ２−（３−（２−メチル７エノ
キシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノコ−２−
メチルプロピル〕カルバモイルプロピルオキンー３−１
０ロフエニル）ｌ　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−
ピリダジノン メタノールＪｏｙｆｌ中の６−　＋４−　ＣＮ−〔２−
アミノ−２−メチルプロピル〕カルバモイルプロピルオ
キシ−３−クロロフェニル）ｌ−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ビリダジノン（実施例４２に記載したように
して製造された）　５００＋ｎｇ（１，３１ミリモル）
および（２５）−３−（２−メチルフェノキン）−１，
２−エポキシプロパン１９６ｍｇ（１，１９ミリモル）
の溶液を、Ｎ２下で２０時間加熱還流する。

溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（９５
：５のＣＨＣｌ２３　：　Ｃｌ１ｘＯＨ）上ノフラノシ
ュクロマ１−グラフィーにより精製して、白色の粉末と
して６−　（４−ＣＮ−（２−（３−（２−メチルフェ
ノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキンプロピルアミノコ−２
−メチルプロピル〕カルバモイルプロピルオキシ−３−
クロロフェニル〕〕　−４，５−シヒ）’　ｒｙ−３（
２Ｈ）−ビリダジノン３３０＋＋＋９ヲ得６゜ｍ、ｐ、
５３−６３°Ｃ０ Ｃ２５ＨｓｒＣＱＮ＊Ｏｈ”ｂＨ２０ニ対すル元素分析
値：Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値＋　６０．２７　６．９２　９．９８計算値：　
６０．６９　６．９１　１０．１１実施例　４６ ６−　　（４−〔Ｎ−（２−（３−（２−シアノ−５−
クロロフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシ７０ピルア
ミノ）−２−メチルプロピル〕カルバモイルプロピルオ
キシ−３−クロロフェニル〕）−４，５−ジヒドロ−３
（２Ｈ）−ピリダジノンメタノール１０ｍｆｆ中の６−
　（４−ＣＮ−（２−アミノ−２−メチルグロビル〕カ
ルバモイルプロピルオキシ−３−クロロフェニル〕〕　
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン（実施
例４２に記載したようにして製造された）　４００ｍｇ
　（１，３ミリモル）および（２５）−３−（２−シア
ノ−５−クロロフェノキシ）〜１．２−エポキシプロパ
ン２６３ｍｇ（１，３ミＩＪモル）の溶液を、Ｎ２下で
一夜加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物
をシリカゲＬ　（９０：　１０（’）ＣＨＣ（２ｓ：Ｃ
ＨｓＯＨ）　上−Ｃ７５ツンユクロマトグラフイー処理
して白色の粉末として６−　（４−〔Ｎ−（２−（３−
（２−シアノ−５−クロロフェノキシ）−（２５）−ヒ
ドロキシ７０ピルアミノ〕−２−メチルプロピル〕カル
バモイルプロピルオキシ−３−クロロフェニル）ｌ−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３５０ｍｙ
を得る。ｍ−ｐ、７５〜８２°Ｃ０Ｃ２，Ｉｔ、　１ｃ
ｆ２２Ｎ、Ｏ５・Ｈ，Ｏに対する元素分析値：Ｃ（％）
Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５５．１７　５．６５　１１．３０計算値：
　５５．２６　５．７９　１１．５０実施例　４７ ６−　　＋４−　（３−〔Ｎ−（フェノキシ−（２Ｓ）
　−ヒドロキシ７０ピルアミノ）−３，３−ジメチルプ
ロピルオキシフ−３−クロロフェニル）−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンＤＭＦ　４０ｍＱ中の
６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５
−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（欧州特許出願
ＥＰＯ１７８，１８９に記載されたようにして製造され
た）４．０５９（１８，０ミリモル）、メチル４−ブロ
モ−２，２−ジメチルブチレート（２，２−ジメチルブ
チロラクトンをガス状ＨＢｒで処理し、塩化オキザリル
で酸クロライドに変換しそしてメタノールおよびトリエ
チルアミンで処理することにより製造した）　４．５２
ｇ（２１，６ミリモル）および無水のに２ＣＯ３２，９
９ｇ（２１，６ミリモル）の混合物を、Ｎ２下で１００
°Ｃで４時間加熱する。

ＤＭＦを、真空下で除去し、残留物を５０　＋　５０の
水−ＥｔＯＡｃ　３００＋１１１２にとり、有機相を冷
５％ＮａＯＨ（５０ｍ＋２）それから水（５０ｍｆｆ）
で洗滌し、次に乾燥（ＭｇＳＯ４）する。溶剤を真空除
去して油状残留物を得る。この油をエチルエーテル５０
ｒＲＱの添加により結晶化して白色の結晶性の固体とし
て６−（４−（３−カルボメトキシ−３，３−ジメチル
グロピルオキシ）−３−クロロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン４．７５９を得る。

ｍ、ｐ、　１０９−１１０’ｃ、収率７５％。

水７ＱｍＱおよびメタノール７０ｍＱ中の上述したよう
にして製造されたメチルエステル４．７ｇ（１３，３ミ
リモル）および８５％ＫＯＨ３，５１ｇ（５３，３ミリ
モル）の混合物を、Ｎ、下で６０℃で２４時間加熱する
。溶液を真空濃縮し、ＥＬＯＡｃ　５０ｍ１２で抽出し
、水性相を１０％ＨＣｆ２で酸性にしてｐＨ＝３となし
そして得られた沈澱を濾過により集める。沈澱を濾過に
より集める。沈澱を水次いでエーテルで洗滌し、高真空
下で一夜乾燥して白色の結晶性の固体として６−（４−
（３−カルボキシ−３，３−ジメチル−プロピルオキシ
）−３−クロロフェニル〕−４，５−ジヒドロ−３（２
Ｈ）　−ピリダジノン４．３１９を得る。収率９６％。

ベンゼン１０ｏｌＩＩＱ中の上述したようにして製造さ
れたカルボン酸５．１５ｇ（１５，２ミリモル）、ジフ
ェニルホスホリルアジド５．０２ｇ（１８，２ミリモル
）およびトリエチルアミン１．８４９　（１８，２ミリ
モル）の混合物を、Ｎ２下で２時間加熱還流する。反応
混合物を真空下で濃縮し、乾燥ｔ−ブチルアルコール１
００ｍｆ２を加えそして混合物をＮ２下で５日加熱還流
する。溶剤を真空下で除去し、残留物をＣＨＣ（Ｉｓ　
１５ｍ（２にとり、飽和ＮａＨＣＯｓ　（２Ｘ　５０ｍ
（２）、水（５０＋＋＋２）で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ
＋）Ｌ次に溶剤を真空除去して黄色の固体を得る。ヘキ
サン−ＥｔＯＡｃから再結晶させて、白色の結晶性の固
体として６−　Ｃ４−（３−第３ブトキシカルバモイル
−３，３−ジメチルグロピルオキシ）−３−クロロフェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノ：
ｉ、５１ｇを得る。ｍ、ｐ、１３３−１３５℃。収率７
２％。

ＣＨ２Ｃ０，５０ｍ＋２中の上述したようにして製造さ
れたカルバメー）　４．４５ｇ（１０，９ミリモル）の
溶液を、水浴中で冷却しそしてトリフルオロ酢酸４０ｍ
Ｑを潤製する。混合物を室温にしそして４時間撹拌する
。溶剤を真空下で除去し、残留物をＣＨ）ＣＮ　　１０
０ｍｆ２にとり、無水のＫｚＣＯｓ　６．０９を加えそ
して混合物を６０°Ｃで３時間撹拌する。混合物を濾過
しそして沈澱をンックスレー抽出器を使用してＣＨ３Ｃ
Ｎで一夜連続的に抽出する。すべてのＣＩ、ＣＮフラク
ションを合し、溶剤を真空下で除去しそして残留物をシ
リカゲル（９０：　１０のＣＩＩＣＬ　：　ＣＨｌＯＨ
５００ｍ１２．９０　：　１０　：　２のＣＨ（ｊ２３
：ＣＨ，Ｏｌｌ　：　ＮＨ，ＯＨ１０００ｍ４）上でフ
ラッシュクロマトグラフィー処理して７オーム状の固体
を得る。

これをＥｔＯＡｃから再結晶して白色の結晶性の固体と
して６−（４−（３−アミノ−３，３−ジメチルプロビ
ルオキン）−３−クロロフェニル〕１．５−ジヒドロ−
３（２Ｈ）−ピリダジノン３　、１０９を得る。ｍ、ｐ
、１５２〜１５６℃。収率９２％。

メタノール１０ｍ１２中の上述したようにして製造され
たアミン５００ｍｇ（１，６ミリモル）および（２Ｓ）
−３−７エノキシー１，２−エポキシプロパン２４２１
１１９（１，６ミリモル）の溶液を、Ｎ、下で４８時間
加熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物をシ
リカゲル（９５：５のＣＨＣＱｓ　：　ＣＨ，ＯＨ）上
でフラッシュクロマトグラフィー処理して、白色の７オ
ーム状の固体として６−　（４−（３−ＣＮ（フェノキ
シ−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピル）アミノ）−３，３
−ジメチルグロピルオキシ〕−３−クロロフェニル）−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ビリダジノン３３０
１１１ｇを得る。この固体をＥｔＯＡｃに溶解しそして
ガス状ＨＣＱで処理することによりＨＣ（２塩に変換し
て、白色の粉末として塩酸塩３２０ｍｇを得る。ｍ、ｐ
、１２５〜１３２°Ｃ０Ｃ２，Ｈ，。ＣＱ　Ｎ　ｓ　Ｏ
ｔ・ＨＣト’／ｚＨｔｏに対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５７．４２　６．４１　８．３８計算値：　
５７．０３　６．３８　８．３１実施例　４８ ６−　　（４−（３−〔Ｎ−（（２−シアノフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕−３，３−
ジメチルグロピルオキシ〕−３−クロロフェニルｌ−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン メタノール１０ｍ１２中の６−（４−（３−アミノ−３
，３−ジメチルプロとルオキシ）−３−クロロフェニル
）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン（実
施例４７に記載したようにして製造された）　５００ｍ
ｇ（１，６ミリモル）および（２Ｓ）　−３−（２−シ
アノフェノキシ）−１，２−エポキシプロパン２８３＋
１１９　（１，６ミリモル）の溶液を、Ｎ２下で一夜加
熱還流する。溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリ
カゲル（９５：５のＣＨＣｌ２３　：　ＣＨ，ＯＨ）上
で７ラツシユクロマトグラフイー処理して、フオーム状
の白色の固体として６−　（４−（３〔Ｎ−（２−シア
ノフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルシアミ
ン）−３，３−ジメチルプロピルオキシ）−３−クロロ
フェニル）　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダ
ジノン３３０ｍｇを得る。

この固体をＥｔＯＡｃ　　５　ｍ（＋にとりそしてガス
状ＨＣＱを使用してＨＣｌ２塩に変換する。白色の粉末
として塩酸塩２８０ｍｇが得られる。ｍ、ｐ、ｌ５３−
１６０°Ｃ０ＣｚｓＬｓＣ（ｉＮ４（Ｌ・ＨＣｆｆ−’
／、Ｈ２０に対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５６．８４　５．８２　１０．５０計算値：
　５６．６０　５．７０　１０．５６実施例　４９ ６−　＋４−（３−ＣＮ−［：（２−クロロフェノキシ
）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ）　　−３，
３−ジメチルプロピルオキシクー３−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３（２８）−ビリダジノンメタノ
ールｌ　Ｏｎ（＋中の６−　（４−（３−アミノ−３，
３−ジメチルプロピルオキシ）−３−クロロフェニル）
−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン（実施
例４７に記載したようにして製造された）　５００ｍ９
（１，６ミリモル）および（２Ｓ）−３−（２−クロロ
フェノキシ）−１，２−エポキシプロパン２７４＋ｘｇ
（１，４８ミリモル）の溶液を、４８時間加熱還流する
。溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（９
５：５のＣＨＣＱｚ　：　ＣＨ３０Ｈ）上で７ラソシユ
クロマトグラフイー処理して白色の７オーム状の固体と
して６−（４−（３−〔Ｎ−（２−クロロフェノキシ）
−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルシアミン）−３，３−
ジメチルプロピルオキシクー３−クロロフェニル）　−
４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノン３４０＋
１１９を得る。この固体をＥｔＯＡｃ　　５　ｍＱに溶
解しそしてガス状ＨＣｌ２で処理することによりＨＣＱ
塩に変換して白色の粉末として塩酸塩３０５ｍｇを得る
。ｍ、ｐ−１４６〜１５３°Ｃ０ＣｚａＨｚｓＣＩ２ｔ
ＮｓＯａ・ＨＣＱ−’へＨ，Ｏに対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５３．４１　５．９４　７．７２計算値：　
５３．３９　５．７９　７．７８実施例　５０ ６−（４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（：２−（３−（２−シ
アノフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）−２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ−３
−クロロフェニル〕〕　−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ
）−ビリダジノン ６−　（４−（３−カルボキシメトキシシー３−クロロ
フェニル）−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ビリダ
ジノン（欧州特許出願ＥＰＯ１７８，１８９の方法によ
り製造した）　３４９ｍｇ（１，２ミリモル）、トリエ
チルアミン２０６μＱＣ１，４ミリモル）およびＣＨＣ
Ｑ。

１５ｍ１２の溶液を、−１０℃に冷却しそしてインブチ
ルクロロホルメート１６０μＱＣ１，２ミリモル）を加
える。−１０°Ｃで１５分撹拌した後、ＣＨＣＱｓ　Ｓ
　ｍＱ中のＮ−メチル−２−メチル−２−ｔ−ブトキシ
力ルバモイルグロビルアミン２５０ｍｇ（１，２ミリモ
ル）を潤製する。−１Ｈ℃で１５分および０℃で１５分
撹拌した後、溶液をＲＴにする。混合物を真空下で濃縮
しそしてシリカゲル（５０：５０のヘキサン−ＥｔＯＡ
ｃ　５００ｍＱそれから９０：１０のＣｌＩＣＩ２．　
：　ＣＨ，０Ｈ５００＋１１１２）上でフラッシュクロ
マトグラフィー処理して白色の固体として６−　（４−
ＣＮ−メチル−Ｎ−（２−ｔ−ブトキシカルバモイル−
２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ〕−３−ク
ロロフェニル］−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）　−ピ
リダジノン５５０ｍｇを得る。収率９１％。

上記において使用したＮ−メチル−２−メチル−２−ｔ
−ブトキシカルバモイル７０ピルアミンは次のようにし
て製造される：メタノール１５ｍｆ２中のメチルアミン
塩酸塩７２１ｍｇ（１０，７ミリモル）およびＮａ０Ａ
ｃ　８８０＋＋＋ｇ（１０，７ミリモル）の混合物を、
１時間３０分撹拌する。この混合物に、２−１−ブトキ
シカルバモイル−２−メチルプロパナール（米国特許第
４．８４３，０７２号に記載されているようにして製造
された）　５００ｓ＋ｇ（２，７ミリモル）およびタイ
プ３Ａ分子ふるい５ｇを加える。

混合物を３０分撹拌しそしてＮａＣＮＢＨｘ　１０１ｍ
ｇ（１，６ミリモル）をすべて−度に加える。混合物を
ＲＴで一夜撹拌し、濾過し、そして溶剤を真空下で除去
する。残留物をシリカゲル（９０：１０：２のＣＨＣＱ
、　：　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ，ＯＨ）上でフラッシュク
ロマトグラフィー処理して油としてアミン２３０ｍ９を
得る。

ＣＨｚＣＱｚ　７　ｍＱ中の６−（４−ＣＮ−メチル−
（２−１−ブトキシカルバモイル−２−メチルプロピル
〕カルバモイルメトキシ）−３−クロロフェニル）−４
，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン７５０ｍｇ
（１，６ミリモル）の溶液を、０℃に冷却しそしてトリ
フルオロ酢酸７ｍＱで処理する。混合物をＲＴにしそし
て３時間撹拌する。溶剤を真空下で除去しそして残留物
をＣＨ，ＣＮ　１５ｍ１２にとり、無水のにｚｃＯｓ　
８９０ｍｇ（６，４ミリモル）で処理しモして６０°Ｃ
で２時間加熱する。混合物をか遇しそして溶剤を真空下
で除去する。残留物をシリカゲル（９０：１０：ｌのＣ
ＨＣｌ２．　：　ＣＨ，ＯＨ：　ＮＨ，ＯＨ）上でフラ
ッシュクロマトグラフィー処理して白色の固体を得る。

この固体をＥｔＯＡｃから再結晶して白色の固体５１０
１１１９を得る。ＮＭＲは、それが６−＋４−〔Ｎ−メ
チル−Ｎ−〔２−アミノ−２−メチルプロピル〕カルバ
モイルメトキシ）−３−クロロフェニル）−４，５−ジ
ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン＝６３％および６−
　　＋４−　〔Ｎ−（３〔Ｎ−メチルアミノ）−２−メ
チル−２−プロピル〕カルバモイルメトキシ フェニルｌ−４．５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン２３７％であることを示す。

上述したようにして得られたアミンの混合物の試料５０
０ｍｇ（１．４ミリモル）を、メタノール１０ｍＱおよ
び（２Ｓ）−　３　−　（　２−シアノフェノキシ）−
１，２−エポキシプロパン２３９ｍｇ（１．４ミリモル
）に溶解しそして混合物をＮ２下で３日加熱還流する。

溶剤を真空下で除去しそして残留物をシリカゲル（９０
　：　１０（７）ＣＨＯｆｆ，　：　ＣＨ，ＯＨ）上で
フラッシュクロマトグラフィー処理してフオーム状の白
色の固体として６−　（４−　〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２
−　（３−　（２−シアノフェノキシ）−（２Ｓ）−ヒ
ドロキシプロピルアミノクー２−メチルグロピル〕カル
バモイルメトキシ−３−クロロフェニル〕〕−４．５−
ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン１２０ｍｇを得る
。この物質を、メタノール性ＨＣＱで処理することによ
って、塩酸塩に変換してＨＣＱ塩１１０＋ｎｇを得る。

ｍ．ｐ−１３４　−　１４１”ｃ。

ＣｚｙＨｘ２Ｃ１２ｓＮＯｓ・ＨＣ（２・’／ｚＨｔｏ
に対する元素分析値： Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％） 実測値：　５５．２０　５．８６　１１．５３計算値：
　５５．１９　５．８３　１１．９２実施例　５１ 以下の実施例は、活性成分として６−（４−〔Ｎ−（２
−（３−（２−シアノフェノキシ）−２−ヒドロキシプ
ロピルアミン〕−２−メチル−プロピル〕カルバモイル
メトキシ−３−クロロフェニル）　）　−４，５−ジヒ
ドロ−３（２Ｈ）−ビリダジノンを含有する本発明によ
る薬学的処方を説明する。本発明の化合物も、同様な方
法で処方することができる。

経口投与用の錠剤 直接的な圧縮　　　　　　　　　＋１１９／錠活性成分
　　　　　　　　　　　　２５燐酸水素カルシウム　　
　　　　７２．５Ｂ、Ｐ、本 クロス力ルメローズ ナトリウムＵＳＰ　　　　　　　　　　　２．００ステ
アリン酸マグネシウムＢ、Ｐ、　　　０．５０活性成分
を、使用前にふるいにかける。燐酸水素カルシウム、ク
ロス力ルメローズナトリウムおよび活性成分をきれいな
ポリテン袋に入れて計量する。粉末をはげしく振盪する
ことにより混合し、それからステアリン酸マグネシウム
を混合物に計量添加し、これをさらに混合する。

次に、混合物を、５．５＋＋＋＋ｎの平らな傾斜ヘリパ
ンチを具備したマネスチ　Ｆ３打錠を使用して圧縮し、
ｌｏｏｍｇの目的圧縮重量を有する錠剤を得る。

錠剤は、また、湿式顆粒化のような他の在来の方法によ
って製造することもできる。

他の強度の錠剤は、活性成分対ラクトーズの比または圧
縮重量を変化しそして適当なパンチを使用することによ
って製造することができる。

錠剤は、標準技術を使用して、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルローズのような適当なフィルム形成物質でフィル
ム被覆することができる。

また、錠剤を糖被覆することができる。

カプセル 活性成分 本澱粉１５００ ステアリン酸マグネシウム 充填重量 ＩＩＩｇ／カプセル ５ ７４ １．００ ２００．００ ＊直接的な圧縮澱粉の形態 活性成分をふるいにかけモして賦形剤と混合する。混合
物を、適当な機械を使用して、サイズＮ０．２硬質ゼラ
チンカプセルに充填する。充ｊＸ　ｆｆｉ量を変化しそ
して必要に応じて適当なカプセルサイズを使用すること
によって、他の投与形態を製造することができる。

シロップ １１１ｇ／　５　ｍａの投与量 活性成分 ５ 精製水 ５．０Ｏｍ（２にする量 活性成分、緩衝剤、風味料、着色剤、防腐剤、濃化剤お
よび甘味剤を、若干の水に溶解しそして溶液を所定の容
量に調節しそして混合する。

得られたシロップをか過により清浄化する。

上記した実施例の化合物を動物に対して治療的に有効な
投与量において投与したときに、明白な毒性効果は観察
されなかった。

実施例　Ａ （２Ｓ）−（＋）−グリシジル−３−二トロベンゼンス
ルホネート２５０ｍ（２の丸底フラスコに、トリエチル
アミン（３，３ｇ、　４．５＋＋＋２．３２ミリモル）
、Ｒ−グリシドール（２，Ｏｙ、　２７ミリモル）　　
（Ａｒｃ。

Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｎｅｗｔｏｎ　５ｑｕａｒｅ、　Ｐ
Ａ）およびジクａ。

メタン（５０ｍ（１）を入れそれから０°Ｃに冷却する
。

ジクロロメタン（４０ｍ（２）　中の３−二トロベンゼ
ンスルホニルクロライド（６，０ｇ、　２７ミリモル）
の溶液を、グリシドール溶液に５分にわたって潤製しそ
して反応混合物をＮ２下でＯｏＣで３時間撹拌する。反
応混合物を分離漏斗に注加しそして順次にＩＮ水性塩酸
（９０ｍＱ）　、５％重炭酸ナトリウム水溶液（９０ｍ
Ｑ）および飽和水性塩化ナトリウムで洗滌する。有機相
を分離し、無水の硫酸マグ不ンウム（１０９）上で乾燥
し、濾過しそれから真空濃縮して淡く着色した固体とし
て（２Ｓ）−（＋　）−グリシジル−３−ニトロベンゼ
ンスルホネートを得る。ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ（１：
　１　。

５０ｍＱ）から再結晶して純粋な（２３）−（＋）−グ
リシジル−３−二トロベンセンスルホネ−ト５．８９ｇ
（８３％）を得る。ｍ、ｐ、６１〜６３°００（ａ　）
ｏ　＋２２．３゜（ｃ　、　０．４１．クロロホルム）
。光学的純度〉９５％。

実施例　Ｂ （２Ｒ）−（−）−グリシジル−３−二トロベンゼンス
ルホネート Ｒ−グリシドールの代りにＳ−グリシドール（３，０ｇ
、４０．５ミリモル）（Ａｒｃｏ　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏｍｐａｎｙ、　Ｎｅｗｔｏｎ　５ｑｕａｒｅ　ＰＡ
）を使用して、実施例Ａの操作を反復して、（２Ｒ）−
（−）−グリシジル−３−ニトロベンゼンスルホネート
７．４ｇ（７０％）を得る。ｍ、ｐ、−６１−６３℃。

（σ）。

−２１，５°（ｃ　、　０．９７．りｏロホルム）。

実施例　Ｃ （２Ｒ）−（＋）−グリシジル−２−シアノベンゼ２５
０ｍＱ（ｒ）丸底７　ラスニア　ニ、ＤＭＦ　（４０ｍ
Ｑ）中の実施例Ａからの（２Ｓ）−（＋）−グリシジル
−３−二トロベンゼンスルホネート１０．０９　（３８
，６ミリモル）、２−シアノフェノール（４，６０ｇ、
　３８．６ミリモル）および無水の炭酸カリウム（１０
，７ｇ、　７７．２ミリモル）を加える。このスラリー
を、窒素の雰囲気下６５°Ｃで４時間保持する。反応混
合物を２５°Ｃに冷却しそして氷／水（１００ｇ／　７
５ｍＱ）中に注加する。沈澱を吸引濾過により集める。

湿気のある固体を、熱ＥｔＯＡｃ（５０＋ｎＱ）に溶解
し、無水の硫酸マグネンウム（５ｇ）上で乾燥し、濾過
し次に真空濃縮して固体として（２Ｒ）　−（＋’）−
グリシジル−２−シアノベンゼン（５，２７ｇ、　７８
％）を得る。ＥｔＯ＾Ｃ／ヘキサン（３０ｍ（２／　５
０ｍ＋２）から再結晶させて純粋な（２Ｒ）−（＋）−
グリシジル−２−シアノベンゼン４．９５ｇ（７３％）
を得る。ｍ、ｐ、８８〜Ｓ９°Ｃ，（ｉｙ）Ｏ＋２５°
Ｃ（ｃ　、　１．８．メタノール）。

実施例　Ｄ （２Ｓ）−（−）−グリシジル−２−シアノベンゼン （２Ｓ）異性体の代りに実施例Ｂからの（２Ｒ）　−（
−）−グリシジル−３−二トロベンゼンスルホネート４
．０９　（１５，４ミリモル）を使用して、実施例Ｃの
操作を反復して結晶性の固体として（２ｓ）−（−）−
グリシジル−２−シアノベンゼン２．３ｇ（８５％）を
得る。ｍ、ｐ、８８〜８９°Ｏ−Ｃａ　）ｏ−２４，４
゜（ｃ　、　１．８２．メタノール）。

実施例　Ｅ （±）−４−Ｃシアノ−〔Ｎ−モルホリノ）メチル〕ア
ニソール 基トラップに連結した還流冷却器、ガラス棒空気−駆動
撹拌器、温度計およびガス入口を具備した５Ｑの口頚丸
底フラスコに、脱イオン化水（２，４ｆｆ）およびｐ−
）ルエンスルホン酸モノ水和物（４７６，７９，２，５
１ミリモル）を加え、それからｌＯｏＣに冷却する。内
部温度を約２０℃以上に上昇せしめないような速度で、
１５分の間に、モルホリン（３２３，４９，３，７２ミ
リモル）を添加漏斗を経て溶液Ｉこ加える。メタノール
（１６０＋＋＋ｆｆ）中のｐ−アニスアルデヒド（１６
９，４，１，２５ミリモル）の溶液を、１０分にわたっ
て添加漏斗を経て反応混合物に加え次いで固体のシアノ
化カリウム（１６１，７ｇ、　２．４９ミリモル）を加
える。スラリーを２３℃に加温する。この点において、
それは均質な溶液となる。この溶液を、窒素の雰囲気下
で４時間撹拌し、それから１時間にわたって３°Ｃに冷
却して結晶化を誘起する。白色の結晶を吸引濾過によっ
て集めモして２５°Ｃ（０，２ｍｍ）下で真空がま中で
一定の重量まで乾燥して純粋な（±）−４−（シアノ−
〔Ｎ−モルホリノ）メチル〕アニソール２５２．３ｇ（
８８％）を得る。ｍ、ｐ、７６〜７８°Ｃ０ 実施例　Ｆ （±）−４−（１，３−ジシアノ−２−メチル−３−〔
Ｎ−モルホリノ）プロピル〕アニソール１００＋＋１２
の丸底フラスコに、水素化ナトリウム（６０％分散液、
　２．０ｇ、　５２ミリモル）およびテトラヒドロフラ
ン（無水、　２０ｍＱ）を加え、それから窒素の雰囲気
下で０°Ｃに冷却する。このスラリーに、実施例Ｅから
の（±）−４−（シアノ−〔Ｎ−モルホリノ）メチル〕
アニソール１０ｇ（４３ミリモル）を２ｇづつ力ａえる
。このスラリーを、２３°Ｃに加温しそしてクロトニト
リル（５，ｈ、　８６ミリモル）を加える。反応混合物
を２３℃で１時間撹拌し、飽和水性塩化アンモニウム（
４ｏｒｎＱ）に注加しモしてＥｔＯＡｃ　（２ｘ　５０
ｍｆｆ）で抽出する。

合したＥｔＯＡｃ抽出液を飽和水性塩化ナトリウム（７
５ｍｆｆ）で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム（５ｇ）
上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮してクロトニトリルで
不純化された粗生成物１５．６ｓを得る。ヘキサ７　／
ＥＬＯＡＣ（＝　１　：　２　、８０ｍ１２）がら再結
晶して、’Ｈ−ＮＭＲによって測定してジアステレオマ
ーの２＝１の混合物として、純粋な（±）−４−（１，
３−ジシアノ−２−メチル−３−〔Ｎ−モルホリノ）プ
ロピル〕アニソール８．１９　（６３％、２回の重量）
を得る。さらに、ジアステレオマーの精製および単離は
必要でない。

実施例　Ｇ （±）−３−（４’−メトキシベンゾイル）−３−メチ
ルプロパノニトリル ２５０ｍ（２の丸底フラスコ中の実施例Ｆからの（±）
−４−［１，３−ジシアノ−２−メチル−３−〔Ｎ−モ
ルホリノ）プロピル〕アニソール８．１ｇ（２７ミリモ
ル）および７５％水性酢酸（６０ｎＱ）の溶液を、窒素
の雰囲気下でｌ　ＯＯ’Ｏで３時間撹拌する。

反応混合物を、２３℃に冷却し、水（３００ｍ（２）に
注加しそしてジクロロメタン（２Ｘ　２００ｎ＋ｆｆ）
で抽出する。合した有機抽出液を飽和水性重炭酸ナト１
ウム（３Ｘ　２００ｍＱ）で洗滌し、無水の硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮して純粋な（±
）−３−（４’−メトキシベンゾイル）−３−メチルプ
ロパノニトリル５．１９（１００％）を得る。この試料
を、さらに精製することなしに次の工程に使用する。

実施例　Ｈ （±）−３−（４’−ヒドロキシベンゾイル）−３−メ
チルプロパン酸 基トラップに連結した還流冷却器、ガラス棒空気−駆動
撹拌器および温度計を具備した５ａの三頚丸底フラスコ
に、実施例Ｇからの（±）−３−（４’−メトキシベン
ゾイル）−３−メチルプロピオニトリル１９２．ｈ（０
，９４６ミリモル）および４８％水性臭化水素（１，０
ａ）を入れる。反応混合物を６５°Ｃｉ：１時間にわた
り加熱しそれからこの温度で４５分撹拌する（これはニ
トリル部分の完全な加水分解を行う）。反応温度を１１
０℃に上昇させそして溶液を３．５時間撹拌して脱メチ
ル化を行う。溶液を２３°Ｃに冷却し、水（１２５０ｍ
（２）でうすめ、０℃に冷却しそしてｐＨを水酸化ナト
リウムペレット（３２５９）および粉末状の重炭酸ナト
リウム（５０ｇ）でｐＨ８、５に調節する。水溶液を、
ＥＬＯＡＣ（２，５１２）　テ洗滌し、氷／水浴中の４
Ｑのビーカーに移しそしてｐＨを３６％濃塩酸（フィッ
シャー、　１５０ｍ（２）でｐＨ２に調節する。この水
溶液をＥＬＯＡＣ（Ｉ　Ｑ）で抽出しそして有機層を分
離する。水溶液を固体の塩化ナトリウム（２００９）で
飽和しそしてＥｔＯＡｃ　（Ｉ　Ｘ　１ｇ、　　ｌｘＱ
、５Ｑ）で再び２回抽出する。合した有機抽出液を、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し次番こ真空濃
縮して純粋な（±）−３−（４’−ヒドロキシベンゾイ
ル）−３−メチルプロ／ぐン酸１５４．０９（７８％）
を得る。ｍ、ｐ、１２２−１２６°Ｃ０実施例　！ （±）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンガス
入口に連結したコンデンサー　ガラス棒空気駆動撹拌器
および温度計を具備したｌＱの三頚丸底フラスコに、４
０℃で、実施例Ｈからの（±’）−３−（４’−ヒドロ
キシベンゾイル）−３−メチルプロパン酸６３．８９　
（３０６ミリモル）および２−プロパツール（４００ｍ
（２）を入れる。溶液を窒素の雰囲気下におきそして６
５°Ｃに加熱する。

それから、ヒドラジンモノ水和物（４５ｍＬ　２．２モ
ル）を、１０分にわたり滴加する。反応混合物を、８０
〜８１’Ｃ（還流）に加熱し、１時間撹拌しそれからお
だやかに撹拌しながら１時間３℃に途々に冷却する。形
成した沈澱を吸引濾過により集め、脱イオン化水（３０
０＋＋＋Ｑ）を使用してｌＱのビーカー中において２３
℃で２時間すりつぶしそして吸引濾過により集める。固
体を、空気かま（９０°Ｃ）において一定の重量になる
まで乾燥して純粋な（±）−４，５−ジヒドロ−６−（
４’−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノン５１．９９　（８３，５％）を得る。ｍ
　、　ｐ　−２６８〜２７３℃。

実施例　Ｊ （±）−６−（４’−ブタノイルオキシフェニル）−４
，５−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン １００ｍＱの丸底フラスコに、ピリジン（３０ｍ（２）
および実施例Ｉからの（±）−４，５−ジヒドロ−６（
４′−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３（２１（
）−ピリダジノン７．１０ｇ（３４，８ミリモル）を入
れ、それから窒素の雰囲気下で０°Ｃ１こ冷却する。塩
化ブタノイル（４，１０９，３８，３ミリモル）を、注
射器により溶液に滴加する。反応混合物を０°Ｃで３０
分撹拌し、１５分にわたって２３’ｃｔこカロ温し、そ
れからＩＮ水性塩酸（４００＋ＩＱ）　ｉこ注加する。

水溶液をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ　２００ｍＱ）で抽出する
。合しＩこＥＬＯＡｃ抽出液を、連続的に５％重炭酸ナ
ト１ノウム水溶液（３００＋＊ｆ２）　、飽和水性塩化
すｌ−１，１ウム（２００ｍ１２）で洗滌し、無水の硫
酸マグネシウム（５ｇ）上で乾燥し、濾過し次に真空濃
縮して固体として粗生成物９．８ｇを得る。酢酸エチル
／ヘキサン（２：　１　、３５ｍｆｆ）から再結晶して
、無色の針状物質として純粋な（±）−６，−（４’−
ブタノイルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン７．６１９　（８０
％）を得る。ｍ、ｐ、ｌ１２〜１１３℃。

実施例　Ｋ （±）−６−（４′−フタノイルオキシフェニル）−４
，５−ジヒドロ−５３−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンおよび（−）−４，５−ジヒドロ−６−（４’ヒド
ロキシフエニル）−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ヒ。

リダジノン ペリスタルテイツクポンプ（Ｐｅｒｉｓｔａｌｔ＋ｃｐ
ｕｍｐ）に針金連結したｐＨ電極、０．５Ｎ水性水酸化
ナトリウム貯槽および磁気撹拌棒を具備しｔこ１１２の
三頚丸底フラスコに、０．０２５ＭのｐＨ７の−塩基性
燐酸カリウム−水酸化すｌ−１）ラム緩衝液（４５０ｍ
１２）およびリパーゼＰ−３０酵素（３，９ｇ、　１６
００単位／ミリモル）　　（Ａｍａｎｏ　　Ｉｎｔｅｒ
ｎａｔｉｏｎａｌＥｎｚｙｍｅ　Ｃｏ、　Ｉｎｃ、、　
Ｔｒｏｙ、　ＶＡ、　ＵＳＡ）を入れる。

これに、テトラヒドロフラン（１５０＋ｍ１２）中の実
施例Ｊからの（±）−６−（４’−ブタノイルオキシフ
ェニル）−４，Ｓ−ジヒドロ−５−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノン２０ｇ（７３ミリモル）の溶液を加えそ
して溶液のｐＨを氷酢酸（０，１ｍ（２）でｐＨ６，８
に調節する。スラリーを、ｐＨ電電極調節ペリスタルテ
ィン水ポンプ使用して、０．５Ｎ水性水酸化ナトリウム
の添加によりｐＨをｐｔ（６，７〜６．９の範囲に維持
しながら、室温で撹拌する。酵素的加水分解を、０．５
Ｎ水性水酸化ナトリウムの０．５５当Ｊｌｆｔ（８０ｍ
Ｑ、　８．２ミリモル）が消費された後（２，３時間）
に、終了する。溶液を、２Ｑの分離漏斗に移しそしてＥ
ｔＯＡｃ　（３Ｘ　５００ｍＱ）で抽出する。合したＥ
ｔＯＡｃ抽出液を、飽和水性塩化ナトリウム（７００＋
１２）で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム（１０ｇ）上
で乾燥しそして真空濃縮して、（＋）−６−（４’−ブ
タノイルオキシフェニル）　−４，５−ジヒドロ−５８
−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび（−）に富
んだ４，５−ジヒドロ−６−（４’ヒドロキシフエニル
）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンの混合物（
全体で１９．７９）を得る。固体をジクロロメタン（３
００ｍ（２）に懸濁しそして撹拌しながら２時間すりつ
ぶす。ブタノイルエステルはジクロロメタンに溶解する
けれども、４′−ヒドロキシフェノールは完全に不溶性
である。

（−）に富んだフェノール９．２５ｇ（６２％、光学的
純度＝５３％）を吸引か過により集めそして減圧下で乾
燥する。炉液を真空濃縮して不純な固体としてブタノイ
ルエステル９．４９を得る。この固体を熟ＥｔＯＡｃ／
ヘキサン（１：　ｌ　、　７０ｍＱ）に溶解し、濾過し
、それから徐々に０°Ｃに冷却する。結晶を吸引濾過に
より集めそして真空乾燥して純粋す（＋）−６−（４’
−−ｊタノイルオキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−
５Ｓ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン５．２５９（
２６％）を得る。ｍ、ｐ、１４９−１５０°Ｃ０〔α〕
。＋２９１．５°（ｃ　、　０．２０．メタノール）。

シュテロクロロホルム中のＥｕ（ｈｆＣ）３カイラルシ
フト’ＨＮＭＲにより測定して〉９７％ｅｅ６上記の（
−）に富んだフェノールの一部を、この実施例にの上記
操作におけるように塩化ブタノイルで処理することによ
って、（＝）に富んだブタノエートに変換する。

光学的純度χ５３％は、この試料の施光度〔〔α）、　
−１５４’　（ｃ　、　０．３０．メタノール）〕に基
づく。（−）に富んだブチレートを、上述した酵素法に
再循環して、約５５％の加水分解後、＝８０％の光学的
純度で（−）に富んだフェノールを得る。この物質を再
び塩化ブタノイルでル理しそして再びもう一度方法（ｚ
５５％加水分解）に循環させて９９％の光学的純度で（
−）に富んだフェノールを得る。（−）−４，５−ジヒ
ドロ−〇−（４′−ヒドロキシフェニル）−５Ｒ−メチ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノンについて、１５〜１８％
の全体の収率が得られる。ｍ、ｐ、２６２〜２６４℃。

Ｃａ）Ｄ−３９８゜（ｃ　、　０．２８．メタノール）
。カイラルＨＰＬＣ（２５０×４．６ｍｍ　５μｍ球状
ラニンシクロポンド！（β）カラム〕により測定して〉
９９％ｅｅ。

実施例　し く＋）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−５５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン２
５０ｍ１２の丸底フラスコに、実施例Ｋにおけるように
して製造された（＋）−６−（４’−ブタノイルオキシ
フェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｓ−メチル−３（２
Ｈ）−ピリダジノン５．２５ｇ（１９，２ミリモル）お
よびメタノール（９０ｍＱ）を入れる。これに、脱イオ
ン化水（９０ｍＱ）中の水酸化ナトリウム（３，８４ｇ
、　９６ミリモル）の溶液を加える。反応混合物を２３
℃で１時間撹拌し、それから脱イオン化水（２００ｍ（
１）に圧加する。水溶液を、濃塩酸でｐＨ２に調節し、
それから酢酸エチル（３Ｘ　２００ｍＱ）で抽出する。

合した酢酸エチル抽出液を飽和水性塩化ナトリウム（３
０ｍ＋２）で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム（５ｇ）
上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮して白色の粉末を得る
。この固体をジクロロメタン（５０ｍＱ）とともにすり
つぶし、吸引か過により集めそして次に真空（０、１ｍ
ｍ）乾燥して純粋な（＋　）−４，５−ジヒドロ−６−
（４’−ヒドロキシフェニル）−５５−メチル−３（２
１（）−ピリダジノン３．６４９（９３％）を得る。ｍ
、ｐ、２６２〜２６４℃。

〔σ〕、　＋　３９５°（ｃ　、　０．１５．メタノー
ル）。カイラルＨＰＬＣ（２５０Ｘ４．６ｍｍ　５ＪＺ
ｍ球状ラニンシクロポンド■（β）カラム）により測定
して〉９９％ｅｅＯ実施例　Ｍ （−）に富んだ４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロ
キシフェニル）−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノンのエピマー化 撹拌棒および還流冷却器を具備した２５ｍＱの丸底フラ
スコに、（−）に富んだ４．５−ジヒドロ−６−（４’
−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３（２）１）−
ピリダジノン（カイラルＨＰＬＣにより４５％ｅｅ）　
０．１０ｇ（０，４９ミリモル）、ｐ−１ルエンスルホ
ン酸モノ水和物０．４５ｇ（０，２４ミリモル）および
メタノール（１５ｍ１２）を入れる。溶液を窒素の雰囲
気下で還流温度で撹拌しそして出発物質のＣ−５のエピ
マー化を、カイラルＨＰＬＣＣシクロボンドＪ、７５％
のｐＨ７のＮａＯＨ／　ＫＨ，ＰＯ，緩衝液、２５％メ
タノール、　０．５ｍ＜１／分、　Ｉ　ａｍｂａ　＝　
２８０ｎｍ）により監視する。２４時間後に、出発物質
は、はとんどラセミ化する。溶液を水（３０ｍ１２）に
圧加しモしてＥｔＯＡｃ　（３Ｘ３５ｍＱ）で抽出する
。合したＥＬ［Ａｃ抽出液を、飽和水性塩化ナトリウム
（５０ｍＱ）で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム（５ｇ
）上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮して（±）−４，５
−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロキシフェニル）−５−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．０８ｇ（８０％
）を得る。ｍ　、　ｐ　−２６８−２７３°ｃ−（ａｌ
ｌ。

−９，８°（ｃ　、　０．２４．メタノール）。光学的
純度２．５％。

実施例　Ｎ （±）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−アセトキシフ
ェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１０
０ｍ＋２の丸底７ラスコに、ピリジ７　（３４ｍＱ）　
オよび（±）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロ
キシフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン１０ｇ（４９ミリモル）を入れ、それから窒素の雰囲
気下で０°Ｃに冷却する。塩化アセチル（４，２ｇ、　
５４ミリモル）を、注射器によって、溶液に潤製する。

反応混合物を０℃で３０分撹拌し、１５分にわたって２
３°Ｃに加温しそれからＩＮ水性塩ｎ　（２００ｍ（１
）に圧加する。水溶液をＥｔＯＡｃ　（２Ｘ　２００ｒ
ＱＩ２）で抽出する。合したＥｔＯＡｃ抽出液を順次５
％水性重炭酸ナトリウム（３００ｍＱ）および飽和水性
塩化ナトリウム（２００Ｉ＋ＩＱ）で洗滌し、無水の硫
酸マグネシウム（５ｇ）上で乾燥し、濾過し次に真空濃
縮して”５０＋Ｑにする。ヘキサン（２０ｍ１２）を加
えそして溶液を０°Ｃに冷却して結晶化を行う。形成し
た結晶を吸引が過により集めそして真空（０，１ｍｍ）
乾燥して純粋な（±）−４，５−ジヒドロ−６−（４’
−アセトキシフェニル）５−メチル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン１０．５ｇ（８７％）を得る。ｍ、ｐ、　１５
２−１５３°Ｃ０実施例　０ （−）に富んだ−４，５−ジヒドロ−６−（４’−アセ
トキシフェニル）−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノン １００ｍＱの丸底フラスコに、ピリジン（１５＋＋＋１
２）および（−）に富んだ４．５−ジヒドロ−６−（４
’−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−
ピリダジノン〔〔σ〕ｖ−１７９°（ｃ−０，０９，メ
タノール）〕（光学的純度＝４９％）　３．４６９（１
６，９ミリモル）を入れそれから窒素の雰囲気下で０℃
に冷却する。塩化アセチル（１，４６９，１８，６ミリ
モル）を注射器によって、溶液に流加する。反応混合物
を０°Ｃで３０分撹拌し、１５分にわたり２３℃に加温
しそれから水（ｌｏｏｍＱ）に圧加する。水溶液のｐＨ
を、濃塩酸でｐＨ２に調節する。水溶液をＥｔＯＡｃ（
２Ｘ　ｌｏｏ＋ｕ（２）で抽出する。合したＥｔＯＡｃ
抽出液を、順次に、５％水性重炭酸ナトリウム（１００
ｍＱ）および飽和水性塩化ナトリウム（ｌｏＯｍＱ）で
洗滌し、無水の硫酸マグネシウム（５ｇ）上で乾燥し、
濾過し次に真空濃縮して：１５ｍ（！にする。ヘキサン
（１０ｍｆ２）を加えそして溶液を０°Ｃに冷却して結
晶化を誘起させる。形成した結晶を、吸引が過により集
めそして真空（０，１ｍｍ）乾燥して（−）に富んだ４
，５−ジヒドロ−６−（４’−アセトキシフェニル）−
５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン４．０８９（
９８％）を得る。ｍ、ｐ、１４８−１５０°ｃｏ（α）
。

１６３°（ｃ＝０．Ｉｏ、メタノール）。（光学的純度
＝４９％）。

実施例　Ｐ （−）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンペ
リスタルティックポンプに針金連結したｐＨ電極、ＩＮ
水性水酸化ナトリウム貯槽および磁気撹拌棒を具備した
５００ｍ（２の三頚丸底フラスコに、０．０２５Ｍのｐ
Ｈ７の一塩基性燐酸カリウムー水酸化ナトリウム緩衝液
（２００ｍＱ）およびリパーゼＰ−３０酵素（０，８１
９，１６００単位／ミリモル）（Ａｍａｎｏ　　Ｉｎｔ
ｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　　Ｅｎｚｙｍｅ　　Ｃｏ、　　
　Ｉｎｃ、。

Ｔｒｏｙ、　　ＶＡ、　　ＵＳＡ）を入れる。この溶液
に、テトラヒドロ７ランＣ８０ｍＱ）中の実施例０から
の（−）に富んだ４．５−ジヒドロ−６−（４’−アセ
トキシフェニル）−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダ
ジノンＣＣα）ｏ　−１６３°（ｃ−０，１０，メタノ
ール）〕（光学的純度＝４９％）　４．０９　（１６，
２ミリモル）の溶液を加える。溶液のｐＨを、氷酢酸（
０，１ｍ１２）でｐＨ６，８に調節する。ｐＨ電電極調
節クリスタルティックポンプ使用して、ＩＮ水性水酸化
ナトリウムの添加によりｐＨを６．７〜６．９の範囲に
維持しながら、スラリーをＲＴで撹拌する。ＩＮ水性水
酸化ナトリウムの０．４５当量（７，３ｍＱ、　７．３
ミリモル）を消費した後（２３５分）、酵素的加水分解
を終了する。溶液をｌＩ２の分離漏斗に入れ、飽和水性
塩化ナトリウム（１００＋ｌ１１２）でうすめ、それか
らＥｔＯＡｃ（３Ｘ　１５０ｍＱ）で抽出する。合した
ＥＬＯＡｃ抽出液を飽和水性塩化ナトリウム（２００ｍ
ｆｆ）で洗滌し、無水の硫酸マグネシウム（５ｇ）上で
乾燥し次に真空濃縮して（＋）に富んだ出発物質および
（−）に富んだフェノール標記生成物の混合物を得る。

この混合物をクロロホルム（５０°Ｏ，１００ｍ１２）
　トドもにすりつぶし、濾過しそして沈澱を酢酸エチル
（ｌｏ＋＋Ｉ２）で洗滌する。合したが液を真空濃縮し
、ジクロロメタン（７５ｍ（２）とともにすりつぶし、
濾過し次に真空濃縮して（＋）に富んだ出発物質２．１
０９（５３％）を得る。沈澱をエーテル（ｌｏｏＴＲＱ
）トともにすりつぶし、吸引濾過により集めそして真空
乾燥して（−）−４，５−ジヒドロ−６−（４’ヒドロ
キシフエニル）−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン１．３５９（４１％）を得る。ｍ、ｐ、２６２〜２
６４℃。（、）ｏ　−３９５°（ｃ＝０．１２．メタノ
ール）。カイラルＨＰＬＣ（２５０Ｘ　４．６ｍｍ　５
　ｕｍ球状ラニンシクロポンドＩ（β）カラム）により
測定して〉９９％。

実施例　Ｑ （＋）−６−（４’−（カルボエトキシメチレン）オキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロ−５５−メチル−３（
２Ｈ）−ピリダジノン 還流冷却器を具備した１００ｍＱの丸底フラスコに、（
＋　”）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロキシ
フェニル）−５８−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
１．０９　（４，９ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（０
，９０ｇ、　５．４ミリモル）、無水の炭酸カリウム（
１，０９，７，３ミリモル）およびアセトニトリル（３
０ｍＱ）を入れる。スラリーを、窒素雰囲気下で加熱還
流（８１’ＣりＬそれから４時間撹拌する。

スラリーを２３℃に冷却し、水（１５０ｍ１２）に圧加
しそして酢酸エチル（２Ｘ　１（１０＃Ｉ＋２）で抽出
する。合した酢酸エチル抽出液を、飽和水性塩化ナトリ
ウム（１００ｍ（２）で洗滌し、無水の硫酸マグネシウ
ム（５ｇ）上で乾燥し、濾過し次に真空濃縮して粗製固
体を得る。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／
酢酸エチル、ｌ：１〜ｌ：３）により精製して、結晶性
の固体として（＋）−６−（４’　−（カルボエトキシ
メチレン）オキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５３
−メチル−３（２Ｈ）　−ピリダジノン１．１３ｇ（８
０％）を得る。ｍ−ｐ、１３５〜１３６°ｃ、　（α）
ｏ　＋２８５°（ｃ−０，４７，メタノール）。

実施例　Ｒ （−）−６−（４’−（カルボエトキシメチレン）オキ
シフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（
２＋１）−ピリダジノン （−）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒドロキシフ
ェニル）−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１
．１ｇ（３，８ミリモル）を使用して実施例Ｑの操作を
反復して、結晶性の固体として（−）−６−（４’−（
カルボエトキシメチレン）オキシフェニル）−４，５−
ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１
．２４９（８７％）を得る。ｍ、ｐ、１３５〜１３６℃
。〔α）ｏ　−２８６°（ｃ　−０，６３，メタノール
）。

実施例　Ｓ （＋）−６−（４’−〔Ｎ−（２−アミノ−２−メチル
プロピル）カルバモイルメトキシ〕フェニル）−４，５
−ジヒドロ−５Ｓ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン 還流冷却器を具備した２５ｍ１２の丸底フラスコに、実
施例Ｑからの（＋）−６−（４’−（カルボエトキシメ
チレン）オキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−５８−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．１ｇ（３，８ミ
リモル）　、１．２−ジアミノ−２−メチルプロパン（
０，６８９，７，６ミリモル）およびメタノール（１０
＋＋ｌ１２）を入れる。溶液を、窒素の雰囲気下で１２
時間還流（６５°Ｃ）下で撹拌する。反応混合物を、真
空濃縮しそして次にフラッシュクロマトグラフィー処理
（９４：６のクロロホルム／メタノール）して、無色の
フオーム状物として純粋な（＋）−６−（４’−〔Ｎ　
−（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバモイルメ
トキシ〕フェニル）−４，５−ジヒドロ−５５−メチル
−３（２１（）−ピリダジノン１．２７９　（１００％
）を得る。

〔σ）ｏ　＋　２１２°（ｃ　＝０．４０．メタノール
）。

実施例　Ｔ （−）−６−（４’−〔Ｎ　−（２−アミ７〜２−メチ
ルプロピル）カルバモイルメトキシ〕７エ二ル）−４，
５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノ
ン （−）−６−（４’−（カルボエトキシメチレン）十Ａ
ンフェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（
２Ｈ）−ピリダジノン１．２ｇ（４，１ミリモル）を使
用して実施例Ｓの操作を反復して、無色のフオーム状物
として（−）−６−（４’−〔Ｎ〜（２−アミノ−２−
メチルプロピル）カルバモイルメトキシ〕フェニル）−
４，５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（２Ｂ）−ピリダ
ジノン１．３２ｇ（９６％）を得る。Ｃａ　）、　−２
１６’　（ｃ　＝　０．１９．メタノール）。

実施例　Ｕ （−）−６−（４’−〔Ｎ−（２−（２−シアノフェノ
キシ−２Ｓ−ヒドロキシプロピルアミ／〕２−メチルグ
ロビル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル）−４，５−
ジヒドロ−５８−メチル−３（２Ｈ）−ピリタシノンモ
ノマレエート塩 還流冷却器を具備した２５ｍ１２の丸底フラスコに、実
施例Ｓの（＋）−６−Ｃ４’−ＣＮ−（２−アミノ−２
−メチルプロピル）カルバモイルメトキシ〕フェニル）
−４，５−ジヒドロ−５Ｓ〜メチル−３（２Ｈ）−ピリ
ダジノン０．４８９（２，７モル）、実施例Ｃの（２Ｒ
）−（＋　）−グリシジル−２−シアノベンゼン０．４
８ｇ（２，７ミリモル）およびメタノール（１５ｍｆｆ
）を入れる。溶液を、窒素の雰囲気下において１２時間
加熱還流し、それから真空濃縮する。フラッシュクロマ
トグラフィーにより精製して、無色のフオーム状物とし
て（＋）−６−Ｃ４’−〔Ｎ−（２−（２−シアノフェ
ノキシ−２Ｓ−ヒドロキシフロビルアミノツー２−メチ
ルプロピル〕カルバモイルメトキシ〕フエニル〕４．５
−ジヒドロ−５８−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
０．９５ｇ（６９％）を得る。〔α〕。＋１３１°（ｃ
　−０，４５，メタノール）。このフオーム状物質を、
酢酸エチル（３５ｍＱ）に溶解し、０℃に冷却しそして
エーテル中のＯ，１１Ｍマレイン酸＜２７ｍＱ、　３ミ
リモル）を加える。沈澱がすぐに形成されそしてフラス
コの底部においてオイルアウト（ｏｉｌ　ｏｕｔ）する
。溶液を、注意深く傾斜分離する。次に、固体を真空（
０，１ｍｍ）乾燥して無色のフオーム状物質を得る。こ
のフオームを粉砕シ、エーテルで洗滌し次に真空乾燥し
て、無色の無定形の固体として（＋）−６−（４’−〔
Ｎ−（２−〔２−シアノフェノキシ−２８−ヒドロキシ
プロピルアミノコ−２−メチルプロピル〕カルバモイル
メトキシ〕フエニル）−４，５−ジヒドロ−５８−メチ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノンモノマレエート塩０．８
９ｇ（５２％）を得る。ｍ、ｐ、７０〜７３℃。〔α〕
。

＋１０９°（ｃ＝０．２５．メタノール）、＞９５％ｄ
ｅ（ジューテロクロロホルム中’ＨＮＭＲによって）。

実施例　Ｖ （−）−６−（４’−〔Ｎ　−（２−（２−シアノフェ
ノキシ−２Ｓ−ヒドロキシプロピルアミノコ２−メチル
プロピル〕カルバモイルメトキシ〕フエニル）−４，５
−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノン
モノマレエート塩実施例Ｔの（−）−６−Ｃ４−〔Ｎ−
（２−アミノ−２−メチルプロピル）カルバモイルメト
キシ〕フェニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン０．７３９（２，２ミリモル
）および実施例Ｃの（２Ｒ）−（＋　）−グリシジル−
２−シアノベンゼン０．３８９　（２，２ミリモル）を
使用して実施例Ｕの操作を反復して、（−）−６−（４
’〔Ｎ−（２−（２−シアノフェノキシ−２３−ヒドロ
キシプロピルアミンツー２−メチルプロピル〕カルバモ
イルメトキシ〕フエニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｒ−
メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン０．８２９　（７５
％）を得る。〔α〕。−１４５’（ｃ　＝　０．４８゜
メタノール）。次に、これを、（−）−６−［４’〔Ｎ
−（２−（２−シアノフェノキシ−２８−ヒドロキシプ
ロピルアミノコ−２−メチルプロピル〕カルバモイルメ
トキン〕フエニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル
−３（２Ｈ）−ビリタ′ジノンモノマレエート塩０．７
６９（５５％）に変換する。無色の無定形の固体。ｍ、
ｐ、７０−７３°Ｃ，Ｃｒｙ　）Ｄ　−１４５°（Ｃ＝
０．３８．　メタノール）。〉９５％ｄｅ（ジューテロ
クロロホルム中’ＨＮＭＲによって）。

実施例　Ｗ （＋）−６−（４’−〔Ｎ−（２−（２−シアノフェノ
キシ−２Ｒ−ヒドロキシプロピルアミノコ２−メチルプ
ロピル〕カルバモイルメトキシ〕フエニル）−４，５−
ジヒドロ−５５−メチル−３（２Ｈ）−ビリダジノンモ
ノマレエート塩実施例Ｓの（＋）−６−（４’−〔Ｎ　
−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−力ルバモイル
メトキシ〕フェニル）−４，５−ジヒドロ−５３−メチ
ル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．２５９　（３，８ミ
リモル）および実施例りの（２Ｓ）−（−）−グリシジ
ル−２−ジアツベンゼン０．６６ｇ（３，８ミリモル）
ヲ使用して実施例Ｕの操作を反復して、（＋）−６−（
４’−〔Ｎ−（２−（２−シアノフェノキシ−２Ｒ−ヒ
ドロキシグロピルアミン〕−２−メチルプロピル〕カル
バモイルメトキシ〕フェニル〕−４，５−ジヒドロ−５
５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン１．３６９（７
２％）を得る。次に、これを、（＋）−６−（４’−〔
Ｎ−Ｃ２−（２−シアノフェノキシ−２Ｒ−ヒドロキシ
プロピルアミノコ２−メチルプロピル〕カルバモイルメ
トキシ〕フエニル−４，５−ジヒドロ−５８−メチル−
３（２Ｈ）−ピリダジノンモノマレエート塩に変換する
。

無色の無定形の固体。ｍ、ｐ、９９−１０３°Ｃ０〔ａ
）ｔ。

＋１３７°（ｃ＝ｏ、ＩＱ、メタノール）　、　＞９５
％ｄｅ（ジューテロクロロホルム’ＨＮＭＲによって）
。

実施例　Ｘ （−）−６−（４’−ＣＮ　−（２−（２−シアノフェ
ノキシ−２Ｒ−ヒドロキシプロピルアミン〕２−メチル
グロピル〕カルバモイルメトキシ〕フェニル）−４，５
−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
モノマレエート塩 実施例Ｔの（−）−６−（４’−ＣＮ　−（２−アミノ
−２−メチルプロピル）−力ルバモイルメトキン〕フェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（２Ｈ）
−ピリダジノン１．３０９　（３，９ミリモル）および
実施例りの（２Ｓ）−（−）のグリシジル−２−シアノ
ベンゼン０．６８９　（３，９ミリモル）を使用して実
施例Ｗの操作を反復して、（−）−６−（４’−〔Ｎ−
（２−（２−シアノフェノキシ−２Ｒ−ヒドロキシプロ
ピルアミンクー２−メチルグロビル〕カルバモイルメト
キシ〕フエニル〕−４，５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−
３（２Ｈ）−ピリダジノン１．４６ｇ（７４％）を得る
。次に、これを、（−）−６−Ｃ４’−〔Ｎ−（２−Ｃ
２−シアノフェノキシ−２Ｒ−ヒドロキシプロピルアミ
ンツー２−メチルプロピル〕カルバモイルメトキシ〕フ
エニル）ｉ、５−ジヒドロ−５Ｒ−メチル−３（２）１
）　−ピリダジノンモノマレエートｔｊＥ　１．５８ｇ
（６５％）ニ変換する。無色の無定形の固体。ｍ、ｐ、
１０１〜１０５℃。〔α）ｏ　　１１２°（ｃ−０，３
０，メタ／−ル）６〉９５％ｄｅ（ジューテロクロロホ
ルム’ＨＮＭＲによって）。

実施例　Ｙ （±）−４，５−ジヒドロ−５−メチル−６−（４’オ
クタノイルフエノキシ）　−３（２Ｈ）−ピリダジノン ５００ｍＱの丸底フラスコに、クロロホルム（３００ｍ
Ｑ）および（±）−４，５−ジヒドロ−６−（４−ヒド
ロキシフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン（３，０９，１４，７ミリモル）を入れ、それから
窒素の雰囲気下で０°Ｃに冷却する。このスラリーに、
塩化オクタノイル（Ａｌｄｒｉｃｈ、　２．６３ｇ。

１６．２ミリモル）次いでトリエチルアミン（Ｆｉｓｈ
ｅｒ、　３．２７ｇ、　３２−３モル）を加える。スラ
リーを２３℃に加温しそして３０分撹拌する。スラリー
は、３０分後に均質になる。溶液を、分離漏斗に移し、
飽和水性重炭酸ナトリウム（１５０ｍ１２）それから飽
和水性塩化ナトリウムで洗滌する。有機溶液を、硫酸マ
グネシウム（ｌｏｇ）上で乾燥し、濾過し次に真空ａ縮
して固体（４，８６ｇ）を得る。

この固体をヘキサン（５０ｍｊ２）　／　ＥｔＯＡｃ　
（７０＋＋＋＜２）　から再結晶して’ＨＮＭＲ純度の
標記生成物（収率５０％）を得る。ｍ、ｐ、９０〜９２
°Ｃ０実施例　Ｚ （−に富んだ）−４，５−ジヒドロ−６−（４’−ヒド
ロキシフェニル）−５−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジ
ノン ペリスタティックポンプに針金連結したｐｌ電極、Ｏ，
ｌＮ水性水酸化ナトリウム貯槽および磁気撹拌棒を具備
した０、２５０の二頭丸底フラスコに、０．０２５Ｍの
ｐＨ７の一塩基性燐酸カリウムー水酸化ナトリウム緩衝
液（Ｆｉｓｈｅｒ、　ｌｏｏｍＱ）およびリパーゼＰ−
３０（Ａｍａｎｏ、　０．３５ｇ、　１５００単位１モ
ル）を入れる。これに、テトラヒドロフラン（Ｍａｌｌ
ｉｎｃｋｒｉｄＬ、　３５ｍ（２）中の実施例Ｙからの
（±）＝４．５−ジヒドロ−５−メチル−６（４′−オ
クタノイルフェノキシ）　−３（２Ｈ）−ピリダジノン
（：２．２５ｇ、　６．８１ミリモル）の溶液を加え。

溶液のｐＨを、氷酢酸（０，１ｍＱ、）で６．８に調節
する。Ｏ，ＩＮ水性水酸化ナトリウムＣｐＨ電極調節ベ
リスタティックポンプ（Ｃａｆｅ−Ｐａｒｍｅｒ〕〕の
添加によって６．７〜６．９のｐＨ範囲を維持しながら
、スラリーをＲＴで撹拌する。Ｏ，１Ｎ水性水酸化ナト
リウムの０．４当ｆｋ　（２７，２＋＊（２，２，７２
ミリモル）が消費された後（＝３５分）、酵素的加水分
解を終了する。溶液をＩＱの分離漏斗に移し、飽和水性
塩化ナトリウム（１００ｍ１２）でうすめ、それからＥ
ｔＯＡｃ　（３Ｘ　１５０ｍＱ）で抽出する。合したＥ
ｔＯＡｃ抽出液を、飽和水性塩化ナトリウム（２００ｍ
（２）で洗滌し、無水の硫酸ナトリウム（５ｇ）上で乾
燥し次に真空濃縮して、出発物質および標記生成物の混
合物を得る。フラッシュクロマトグラフィー（クロロホ
ルム／メタノール、９７：３〜９３ニア）により精製し
て、未反応の出発物質（１，５４９，６８％）および標
記生成物（０，５０９，収率３６％）を得る。

〔σ〕。−１６８°（ｃ　＝　０．２１５．メタノール
）。光学的純度４２％。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のピリダジノンまたはその薬学的に許容し得る酸付加塩
   。 上記式において、 Ｒ＾１は、水素または低級アルキルを示し、Ｒ＾２は、
   水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級ア
   ルキルまたは低級アルキルオキシを示し、 Ｌは、式（II）または（III） ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
   等があります▼ （II）（III） （式中、Ｒ＾５〜Ｒ＾１＾１は、独立して、水素または
   低級アルキルを示し、ｎは１、２または３の整数を示し
   、ｐは２、３、４、５または６の整数を示す）の結合基
   を示し、 Ｒ＾３およびＲ＾４は、独立して、水素、アルキルオキ
   シ、モルホリノ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチ
   ル、アルキル、アルキルスルホニル、アルキルオキシア
   ルキル、シクロアルキルアルキルオキシアルキル、ニト
   ロ、ヒドロキシ、アルケニルオキシ、アミノまたは１個
   または２個のアルキル基により置換されたアミノを示す
   。 ２、Ｒ＾１が水素またはメチル基である請求項１記載の
   化合物。 ３、Ｒ＾２が水素または塩素原子である請求項１または
   ２記載の化合物。 ４、Ｌが式（II）の結合基である請求項１〜３の何れか
   の項記載の化合物。 ５、ｎが１または３である請求項１〜４の何れかの項記
   載の化合物。 ６、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびＲ＾９が水
   素であり、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１＾１が水素またはメ
   チル基である請求項１〜５の何れかの項記載の化合物。 ７、Ｒ＾３が水素でありそしてＲ＾４がシアノ、塩素ま
   たはメチルである請求項１〜６の何れかの項記載の化合
   物。 ８、Ｒ＾１が水素またはメチル基であり、Ｒ＾２が水素
   または塩素原子であり、Ｌが式（II）の結合基であり、
   ｎが１または３であり、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾
   ８およびＲ＾９が水素であり、Ｒ＾１＾０およびＲ＾１
   ＾１は両者水素またはメチル基であり、Ｒ＾３が水素で
   ありそしてＲ＾４がシアノ、塩素またはメチルである請
   求項１〜７の何れかの項記載の化合物。 ９、６−〔４−〔Ｎ−〔２−（２−シアノフェノキシ）
   −２−ヒドロキシプロピルアミノ〕−２−メチルプロピ
   ル〕カルバモイルメトキシ−３−クロロフェニル〕〕−
   ４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン ６−〔４−〔Ｎ−〔３−（２−シアノフェノキシ）−（
   ２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕−エチル〕カルバ
   モイルメトキシフェニル〕〕−５−メチル−４，５−ジ
   ヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび特にその５（
   Ｒ）鏡像体 ６−〔４−〔Ｎ−〔２−（３−（２−シアノフェノキシ
   ）−（２Ｓ）−ヒドロキシプロピルアミノ〕−エチル〕
   カルバモイルプロピルオキシ−３−クロロフェニル〕〕
   −４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび
   その酸付加塩および溶媒和物から選択された化合物。 １０、請求項１記載の化合物および薬学的に許容し得る
   希釈剤または担体からなる薬学的組成物。 １１、治療に使用するための請求項１〜９の何れかの項
   記載の化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加塩。 １２、うつ血性心不全の治療に使用される医薬の製造に
   おける請求項１〜９の何れかの項記載の化合物またはそ
   の薬学的に許容し得る酸付加塩の使用。 １３、（ａ）式（VII）または（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII）▲数式、化
   学式、表等があります▼（ＸIV） のアミンを式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼ （VIII） のエポキシドと縮合させて式（ I ）（Ｌは（II）また
   は（III）である）の化合物を得るかまたは（ｂ）Ｌが
   （II）である場合は、式（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼ （IV） （式中Ｘは離脱基である）の化合物を式 （ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸVI） のアミンと反応させそして式（ I ）の化合物が遊離塩
   基の形態で生成された場合は、場合によってはその遊離
   塩基をその薬学的に許容し得る酸付加塩に変換すること
   からなる請求項１記載の式（ I ）の化合物の製法。