PT94954A - Processo para a preparacao de derivados de piridazinona - Google Patents

Description

Descrição referente â Patente de Invenção de GLAXO INC., norte--americana, industrial e comercial, estabelecida em 5, Moore Drive, Research Triangle Park, North Carolina 27709, Estados Unidos da América, {inventores: Thomas N. Wheeler, Joel E. Shaf-fer e Terrence Kenakin, residentes nos E.U.A,} para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO SE DERIVADOS DE PIRIDAZINONA11.

Descrição A presente invenção refere-se a novos derivados de piridazinona, a processos para a sua preparação, e a composiçSes farmacêuticas que os contêm e â sua utilização em medicina. Re-fere-se em particular a novos derivados de piridazinona e à sua utilização no tratamento de deficiência congestiva do coração* A deficiência congestiva do coração (CHF) é um estado de doença em que um coração fraco não é capaz de bombar de forma adequada o sangue através do corpo. A CHF é uma causa comum de morte nos hospitais e é um estado que demora muito a tratar e é muito caro de tratar. Os produtos farmacêuticos inotrópicos positivos tais como amrinona actuam por aumento da força de eon-tracção do coração sem aumento do ritmo cardíaco e têm sido propostos para tratar a CHF. Presumivelmente estes agentes produzem os seus efeitos cardiotónicos, pelo menos, parcialmente, através da inibição da fosfodiesterase tipo IV.

Os Beta-bloqueadores tais coroo atenolol e propanolol podem ser administrados a pessoas que sofreram um ataque cardíaco a fim de diminuir o consumo de oxigénio pelo coração e evitar 1 a morte súbita. Contudo, se existirem danos significativos no coraçSo, pode existir uma falha na capacidade de bambar com força e os efeitos inotrôpicos negativos de um bloqueador beta podem piorar uma situação já perigosa.

As saliciiamidas substituídas com hidroxi-alquil-ami-no-alquilo possuindo actividades beta-bloqueadora ou beta-esti-mulante estão perceituadas na patente Europeia 39892 publicada em 18 de Novembro de 1981. As aminas N-heterocíclicas como agonistas beta estão perceituadas na patente Europeia 236624 publicada em 16 de Setembro de 198?. A patente Europeia 178189 publicada em 16 de Abril de 1986 perceitua piridazinonas possuindo ura grupo fenilo na posição 6. As piridazinonas possuindo um grupo alquil-amino-fenilo na posição 6 estão perceituadas na Patente Europeia 259835 publicada em 16 de Março de 1988. As 6-fenil-4,5-di-hidro~3-{28)-piridazinonas estão perceituadas por W.V. Curran et al. em J. Med. Chemistry, Vol. 17 Nfi. 3 págs. 273-281 (1974), por R.A. Slater em J* Med. Chemistry Vol. 31, N2. 2, págs. 345-356 (1988), e na Patente N.A. 4397854. As pro-panolaminas possuindo uma porção heterociclica estão perceituadas na Patente Norte Americana 4608383.

Descobriu-se agora um novo grupo de derivados de piri-dazinona que são particularmente adequados para tratamento da deficiência congestiva do coração.

Assim, a presente invenção proporciona um composto de

em que: representa hidrogénio ou alquilo inferior; 2 C\ ^..... R representa hidrogénio, halogéneo, tri-fluoro-metilo, ciano, alquilo inferior ou alquiloxi inferior* L representa uma parte de ligação da fórmula (li) ou

J (III)

(II)

(III) em que: 5 11 R - R representam, independentemente, hidrogénio ou alquilo inferior; n representa o número inteiro 1, 2 ou 3; p representa o número inteiro 2, 3, 4, 5 ou 6; 3 4 R e R representam, independentemente, hidrogénio, alquiloxi, morfolino, ciano, halogéneo, tri-fluoro-metilo, alquilo, alquil-sulfinilo, alquiloxi-alquilo, ciclo-alquil-alquiloxi--alquilo, nitro, hidroxi, alqueniloxi, amino ou amino substituído com um ou dois grupos alquilo inferiores»

J 0 termo aqui utilizado, "alquilo inferior" per se ou como parte de outro grupo alquiloxi inferior pode ser de cadeia linear ou ramificada com 1 a 3 átomos de carbono; do mesmo modo, "alquilo", pode ser de cadeia linear ou ramificada com 1 a 6 átomos de carbono; "ciclo-alquilo1* pode ter âe aproximadamente 3 a 7 átomos de carbono; iudepeadentcmeuts indica que os elementos, quando estão presentes 2 ou mais, não necessitam de ser as definições de e R4 e as várias pos idênticos, por exemplo 5 sibilidades para R quando n ou p são 2 ou mais; "halogéneo" representa flúor, cloro, bromo ou iodo; o grupo L está ligado, como apresentado nas definições, isto ê, o átomo de carbono su-portando R e R na fórmula (II) está ligado ao átomo de oxigénio mais â esquerda da fórmula (I); as linhas ondulantes nas fórmulas (XI) e (III) indicam a ligação de L;e o morfolino pode estar ligado por meio do átomo de enxofre ou qualquer átomo de carbono - 3 -

do anel

Os compostos particulares desta invenção são os de fórmula íl) com uma ou várias definições seguintes: R1 represen-ta hidrogénio ou um grupo metiloj R representa hidrogénio ou um átomo de cloro; L representa um grupo de ligação (II); n re~ E r 7 g q 911 presantn 1, R , R, R , R e R representam hidrogénio; R e κ 3 , 4 repre:; sr.tam grupos metilo; R representa hidrogénio e R represaria um çrupo eiano, cnoro ou met;.lo suosfituídos na posição 2 dc anel fenilo.

Os compostos de fórmula (I) contêm um átomo de azoto básico e, assim, podem formar sais de adição de ácido farmaceu-ticamente aceitáveis* Pode utilizar-se uma grande variedade de ácidos para formar esses sais e os exemplos representativos de tais ácidos incluem; ácidos inorgânicos, por exemplo ácido clorídrico, ácido broroídrico, ácido iodíco, ácido fosfórico, ácido nítrico, e ácido sulfúrico, e ácidos orgânicos, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido acético, ácido benzóico, ácido ρ-tolueno-sulfónico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido láctico e ácido propiónico. Estes sais de adição de ácido prepararam-se por métodos convencionais· Os compostos de fórmula (I) podem também existir como um solvato, por exemplo um hidrato ou hemi-hidrato e estão dentro do âmbito desta invenção. Vários compostos de fórmula (I) possuem um ou roais átomos de carbono assimétricos na sua extrutura, em adição ao átomo de carbono que suporta o grupo hidrcxi do grupo 2-hidroxi--propilo de fórmula (I), e consequentemente, podem existir em diferentes formas ou misturas isotéricas ôpticas, por exemplo, racematos ou misturas de diastero-isómeros. Assim, quando representa um grupo merilo, existe um átomo de carbono assimétrico no anel 4,5-di-hidro-3í2H)-piridazinona e, de acordo com a definição de R^, R^, R®, R^, R^ e R*^, podem estar presentes átomos de carbono assimétricos adicionais no grupo de ligação, L. As formas e misturas enantiomérieas de tais formas podem obter-se separadamente, por aplicação de métodos de resolução . conhecidos dos especialistas tais como, por exemplo, formação | de sais com um ácido opticamente activo seguida da cristalização - 4 - selectiva ou derivação quiral seguida da cristalização seleeti-va ou cromatografia em gel de sílica» Alternativamente, podem utilizar-se materiais de partida opticamente activo, nas sínteses. Todas as formas estereo-isoméricas dos compostos de fórmula (I), incluindo misturas de díastero-isómeros, diastero-isóme-ros puros, enantiómeros e suas misturas, são considerados como estai.do dentro do £v»oito desta invenção , excepto as composiçóes et» apenas a er ceroquÍK.ica oposta â aprecer-cada pelo carbono que suporta a porção hidroxi representada na fórmula (I).

Um grupo preferido de composto de fórmula (I) é aquele em que R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo,

Um outro grupo preferido de compostos de fórmula (1} 2 é aquele em que R representa um átomo de hidrogénio ou um átomo de halogéneo, por exemplo, cloro. 5 g

Quando L representa o grupo de ligação (II), R e R representam, de preferência, hidrogénio, e n representa 1 ou 3,

g Λ *í *|Λ 1 J R e R representa hidrogénio e R , R e R representam, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo. Mais preferivelmente, representa um átomo de hidrogénio e e R^ representam individualmente um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo.

Quando L representa o grupo de ligação (III) os grupos particularmente adequados incluem e -C(CH3)2-CH2CH-.

Um outro grupo preferido de compostos de fórmula {X) 3 4 é aquele em R e x representam independentemente, hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquiloxi-alquilo, cicl<:-alquil-oxi-alquilo, ciano, morfolino, nitro cu tri-fluor-mctilo.

Uma classe preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que o grupo h representa o grupo de ligação (II).

Uma classe particularmente preferida de compostos de fórmula (I) é aquela em que R representa um átomo de hidrogénio 2 ou um grupo metilo; S representa hidrogénio ou cloro; L repre- C g *1 η λ senta o grupo de ligação (II) em que R , R , R , R e ΈΓ representam hidrogénio, n representa 1 ou 3e R^ e representam, * individualmente, hidrogénio ou metilo, mais particularmente, 5 ·*

Λ 1 k representara hidrogénio. R representa hidrogénio ou cloro, mais particularmente, hidrogénio; representa hidrogénio, cloro, metilo, ciclo-propil-metil-oxi-etilo, metoxi-etilo, ciano, mor-

, A folino, nitro ou tri-fluoro-raetilo. Mais particularmente, R* representa cloro ou metilo, ou, raais especialmente, ciano, cujos substituintes estão na posição 2 do anel fenilo.

Os compostos particularmente preferidos desta invenção iroiueff.: 6- [4- £2-{2-ciano-fenoxi }-2-hidroxi-propil-amino] -2-metil-pro- pil]carbamofl~metoxi~3-cloro-£eniÍ~Q -4,5-di-hitíro-3{2H)-pirida-zinona; 6-&-0-P-(2 -ciano-fenoxi}-< 2S}-hiâroxi-propil-aminoJ-etií}car-bamoíl-»etoxi-fenil]3-S-inetil-4,5-di-hidro-3Í2H)-piridazinona e mais particularmente o seu enantiómero 5{R); 6- £4- £n- {^2— {3- (2-ciano-f enoxi )-{2S )-hidroxi~propil-aminaJ-etil3 -carbamoÍl-propiloxi-3-cloro-f enilJ3-4,5-di-hidro-3 (2H} -piridazinona; e os seus sais de adição de ácido ou solvatos.

Os compostos de fórmula (I) em que a porção de ligação L ê da fórmula (II) podem preparar-se como apresentado no esquema I.

J - 6 -

Esquema I

No esquema I, n e os vários grupos R, com excepçao de 12 13 R e R , e n são como atrás definidos para a fórmula (I). No composto de fórmula (IV), X representa um grupo removível tal como hidroxi, pelo que o material de partida é um ácido carboxá-lico. Alternativamente, o composto de fórmula (IV) em que x representa OH pode converter-se num derivado adequadamente rea-ctivo que, depois, reage com uma amina de fórmula (V), Os derivados reactivos adequados do ácido carboxílico incluem: halo-gene tos ácidos em que X representa balogóneo, tal como cloreto ácido* anidridos misturados do ácido carboxílico co» outro ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido propiónico, ou ácido piválico pelo que X representa -GCOR em que R representa uma porção orgânica tal como alquilo; acilo; imidazois* e ésteres activos do ácido carboxílico tais como o éster 4-nitro-fenilo.

Com excepçSo do acil-imidazol, estes derivados reactivos podem 7 preparar-se por tratamento do ácido carboxllico com um composto de halogêneo adequado, tal como cloreto de tionilo ou oxalilo, cloreto de ucetilo, cloreto de pivaloílo, ou cloreto de isobuto-xicarbon.iio, na presença de um aceitador de protões e de um solvente inerte* Os acil-imidazóis podem prepc.rar-s<: per reacçSo do composto de fórmula (IV) (X=OH) com Π, K ‘ -osrbonil-di-imida-zol. Oi aceitadores de protões adequados incluem bases orgânicas tais como tri-atil-amina ou 4 di-metil-piridina e bases inor-gâLicus tais como carbonato de potássio anidro* Os solventes adequados para a formação de derivados reactivos de <IV) em que X*CH incluem éter di-etilico, tetra-hidrofurano, solventes de hidrocarbonetos aromáticos tais como benzeno ou tolueno, cloreto de metileno, e CH^CN. Assim, X pode ser, erpecificamente, hictro-xi, cloro, acetoxi, propinoxi, pivalori ou imidazol, ou 4-nitro-benzilo.

Os compostos de fórmula (IV) são já conhecidos ou podem preparar-se por métodos conhecidos, por exemplo, como descri* to no pedido de Patente Europeia 178189 publicado em 4/16/86*

Nos compostos de fórmula (V), R" representa hidrogé-13 nio e R representa qualquer uma dos vários grupos de protecção amina monovalentes incluindo, mas nio se limitando a, carbamatos 12 13 ou derivados de N-benzilo, por exemplo, benzilo, ou R e R , em conjunto, representam um grupo de protecção aminabivalente tal como uma ftalimida* Para exemplos pormenorizados da utili-zaçio e remoçio destes grupos de protecção amina ver T*W, Gre-ene, Protective Groups In organic Synthesis, John Kiley & Sons, 1981, págs. 218-232, fj Q |A li

De acordo com a definição de κ, R, R e R , um grupo de protecção amina Rx ou Rx e R podem não ser necessários* Nestes casos, o passo 2 do esquema I é desnecessário e o intermediário (VII) prepara-se directamente de (V), por meio, do passo 1* por métodos definidos para o passo 1, Este é o ca- η λ 1 1 so em que ft e Er são grupos metilo e não há, assim mais nenhuma reacçâo do segundo grupo assino em (V),

As aminas de fórmula (V) estão comercialmente disponíveis ou podem preparar-se por métodos convencionais. Por exem- - 8 - f -Μ.

·. I

pio, ver o Journal off Medicinal Chemistry 31, 898-901 (1988).

J

Os passos 1 e 1' cio isquem & I sã© reacçoes de ligação e podem eiectuar-se por tratamento de uma mistura de compostos (IV) e (V), na presença de um solvente inerte, com agentes desi-dratentes adequados incluindo ciano-fostonato de di-etilo e di--cielo-hexil-carbo-di-imida. Embora a reacção se possa efeetuar a uma v;?sta gama de temperaturas, ê mais conveniente efeetuar a ,-€‘acyão com ciano-fosfonato de tíi-etile a ama temperatura eon» precedido entre J°C e 75°C* Os solventes adequados para a reac-ção de ligação são tetra-feidrofurano, CH^CN, benzeno, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio e BMP. O solvente preferido, quando se utiliza ciano-fosforato de di-etil© como agente de desidratação, é o BMP.

Quando X é diferente de OH na fórmula {IV), a reacção entre (IV) e a amina de fórmula (V) efectuci—se, de preferência, na presença de um solvente inerte, tal como bidr©carbonetos aromáticos, por exemplo, benzeno ou tolueno, éteres, tais como éter di-etílico ou rofurana, e solventes halogenados tais como cloreto de metileno. ã reacção pode efectuar-se numa vasta gama de temperaturas, mas a temperatura preferida está compreendida entre 0°C e 25°C. Dentro desfca gama de temperaturas, o tempo necessário para a reacção varia, em geral, de 15 minutos a 6 horas. 0 passo 2 do Esquema I, remoção do grupo de protecção ** *y i λ *1 *5 amina, Rx ou Rx e Rx , efectua-se sob condições apropriadas para o grupo de protecção amina particular. Um grupo de protec- 12 ção amina preferido é o grupo terc-butaxi-carbonilo. Quando R no Esquema I representa o grupo terc-butoxi-carbonilo, o passo 2 efectua-se por tratamento do composto de fórmula (VI) com uma solução ácida, que poda ser um ácido mineral, tal como, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ou ácido sulfórico ou ura ácido orgânico, tal como, ácido ρ-tolueno-sulfónico ou ácido tri-flu-oro-acético. Pode utilizar-se uma vasta gama de solventes para a remoção de terc-butoxi-carbonilo, desde que o solvente seja estável aos ácidos e não reaja com o produto amina, (VII). Os . solventes adequados incluem hidrocarbonetos halogenados tais 9 i\ < ? % como cloreto cie metileno, clorofórmio © solventes aromáticos tais como benzeno ou tolueno. h reaeçSo pode efectuar-se numa vasta gama de temperaturas, mas em geral efectua-se a uma temperatura compreendida entre 0°C e 25°C. O tempo necessário para a reaeçSo pode ser de 15 minutos a 2 horas e, depende do solvente e da temperatura da reacção. â remoção de outros grupos de prot-scçSo amina pode ser como er.res^ntado na descrição adian-Cfe do passo 2 do EsqusiTA III. O passo 3 do esquema I efectua-se por reaeçSo de uma amina de fórmula (VII) com um epóxido de formula (VIII).

Os epóxidos de fórmula (VIII) são compostos conhecidos ou podem preparar-se por procedimentos convencionais bem conhecidos dos especialistas da síntese orgânica. Nos antagonistas beta-adre-nérgicos conhecidos, um dos enatiómeros no átomo de carbono que suporta o grupo hidroxilo (nomeadamente o onartiómero possuindo a eonfiguração-S) possui a propriedade de antagonizar a activi-dade beta-adrenérgica (ver E.G. Maine eh. Tucker, Progress in Medicinal Chemistry. Vol. 22, págs 124). t, assim, de particular utilidade utilizar no passo 3 epóxidos da fórmula (VIII) possuindo a configuração-S no átomo de carbono assimétrico, uma vez que estes epóxidos proporcionam estruturas da fórmula (I) possuindo a configuração-S no átomo de carbono que suporta o grupo hidroxilo.

Os S-epóxidos desejados preparam-se como apresentado no Esquema II, utilizando os procedimentos descritos por K.B. Sharpless, et al em Journal of Organic Chemistry 1989. 54, 1295--1304.

Esquema II

10 ♦ (VIII) 3 ^

Ho Esquema II, R e R4 são coíbo atrás definidos para a fórmula (I). No Esquema II, o sal do fenol de fórmula (IX) reage cora um sulfonato de fórmula (X) a uma temperatura compreendida entro 25° e 75°C, para proporcionar un epóxido (VIII) como o enatiómero-S. Os sais adequados incluem sais úe sódio e de ^ctássio. O S-nitro-benzeno-sulforato de (2S)-(-t-)-glicídi-lo representado no Esquema II está cow^rcialiaente disponível de Aidrich Ch emical Compary, ou pode preparar-se por métodos citados na Sharpless et al.# referência atrás apresentada» os fe-nóis de fórmula (IX) representados no Esquema II são compostos conhecidos que estão comercialmente disponíveis ou podem prepa-rar-se por métodos convencionais.

Pode utilizar-se uma vasta gama do solventes no Passo 3 do Esquema I, desde que o solvente seja inerte relativamente às aminas (VII), epóxidos (VIII), e produtos {I)» Os solventes adequados para o Passo 3 incluem álcoois, tais comc, CE^OH, eta-

O nol ou isopropanol; solventes de hidrocarfocnetos aromáticos, tais como, benzeno ou tolueno, e éteres, tais como, tetra-hidro-furano ou dioxano. A reacção do Passo 3 pode efectuar-se a uma vasta gama de temperaturas, mas, regra geral, efectua-se a uma temperatura compreendida entre 25°C e 100°C* O tempo necessário para a reacção do Passo 3 depende da temperatura e da natureza dos substituintes de e contudo, o espaço de tempo de 3 a 24 horas é, normalmente, suficiente para completar a reacção.

Os compostos de fórmula {1} em que L representa um grupo de fórmula (!!!) prepara-se, como apresentado no Esquema III. - 11 -

Esguema III

No Esquema III, ϊΓ, R , R f R e p são como definidos na fórmula Cl). O© fenóis de fórmula (IX) utilizados como materiais de partida no Esquema III são já conhecidos ou podem preparar--se por métodos conhecidos, por exemplo, como descrito no Journal of dedicinal Cheraistry, 17, 273, (1974) ou no pedido de Patente Europeu 178189*

Os compostos cie fórmul·, ÍXII) representam alquil-ami-nas protegidas com um grupo removível, Y, numa extremidade da cadeia, que é reactivo relativamente ao deslocamento por nucle-Ófilos· Os grupos Y adequados incluem halogéneo, ésteres p-to-lueno-sulfonato, ésteres p-nitro-benzeno-sulfona Lo, ésteres me-tano-sulfonato e ésteres tri-fluoro-mctano-sulfonato* No Esque-ma III, κ e R sSo como atrás definidos para R±4Í e Rx . Os grupos de protecção amina adequados Ri4 ou R14 e Ri5 incluem, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um grupo - 12 - ftalimida, carbamatos e arainas N-benziladas. Os compostos de fórmula íXII) são conhecidos ou podem preparar-se a partir das correspondentes halo- ou hidroxi-alquil-:irainas, por métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas. O Passo 1 no Esquema III eftctaa-se por rsacçSo de um fenol da fórmula (XI) cora ura composto da fórmula (XII;f na presença de uma base adequada e solvente adequado para proporcionar compostos de fórmula (XIII). As bases que se podem utilizar no Passo 1 incluem hidreto do sódio, carbonato de potássio, t-butó-xido de potássio, e reagentes alcalinos não nucleófilos semelhantes.

Pode utilizar-se uma grande variedade de solventes no Passo 1 do Esquema III, com a ánica restrição de que o solvente seja inerte relativamente aos materiais de partida (XI) e (XII) assim como ao reagente alcalino e ao produto (XIII). Gs solventes adequados incluem 3MF, sulfóxido de âi-metilo, hiârocarbone-tos aromáticos, tais como, benzeno ou tolueno, e éteres, tais como, tetra-hidrofurano. O Passo 1 pode efectuar-se numa vasta gama de temperaturas, estando a temperatura preferida compreendida entre aproximadaraente 75°C e 125°C. As condições preferidas para efectnar o Passe 1 do Esquema III é utilizar carbonato de potássio em pó, anidro (10^ em excesso) como a base, di-raetil--forraamida como o :'iol?ente, e uma temperatura de 100°C. Scb estas condições o Passo 1 completa-se era 2 a 6 horas. A natureza das condições da reacção para o Passo 2 do Esquema III depen- 14 T_4 ιέ de do grupo de proteeçSo amina R“ ou R e R , que se utilizar. Se o grupo de prcteqção araina ê uma porção carbaraato, tal como, o grupo terc-butoxi-c&rbamoílo, pode raraover-ae sob condições de hidrólise ácida. Ac condições de reacção e os ácidos adequados são os mesmos dos descritos anteriormente para o Pasco 2 cc Esquema I. Se o grupe de proteeçSo amina é um grupo ftalimida, o grupo de proteeçSo remoíe-cc, ccnvenientemente, por tratamento de um composto de fórmula (XIII) com hidras,ina num solvente adequado. Os solventes que se podem utilizar para esta reacção incluem álcoois por exemplo, etanol ou isopropanol, éteres, tais como, tetra-hidrofurano, CH^CN, ou solventes hidrocarbonetcs • O' . aromáticos, tais como, benzeno ou tolueno* A reacção pode efe- - 13 ctuar-se numa vasta gama de temperaturas, mas a temperatura preferida está compreendida entre aproximadamente 25°C e 1GG°C»

Se o grupo de protecçSo na fórmula (XII) é uma amina N-benzila-da, então a remoção do grupo de protecçã© (Passo 2) no Esquema III efectu«-se, convenientemente, por redução catalítica. Os catalisadores adequados para esta reacção incluem platina ou paládio suportados em carvão aetivado* A reacção efectua-se sob uma pressão de 1-3 atmosferas de hidrogénio, numa gama de temperaturas compreendida entre aprocimadamente 25-70°C. 0 Passo 3 no Esquema III efectua-se por reacção da amina (XIV) com um epóxido da formula (VIII), como descrito para o Passo 3, Esquema I*

Um método alternativo, que se pode utilizar para preparar compostos de fórmula (I) em que o grupo L· é (II) está representado no Esquema IV adiante.

Esquema IV

Passo 2 (IV) + (XVI, .................—.....'»· (I) em que L=(II) tóo Esquema IV todos os grupos R são como «nteriormente definidos para a fórmula l. o Passo 1 áo Esquema I efectua-se sob condições como anteriormente descritas para o Passo 3 >'L· Esquema I e o Passo 2 ·*;..» Esquema IV efectua-se como descrito paru o Passo 1 do Esquema I. ~:k adição, vários compostos te fórmula (VI) são4conhecidos como se viu na Patente Morte Americana 4608383. O método apresentado no esquema IV para a preparação de compostos de £ iro nia (i) com L=(IIj utiliza-se, com r-.ais van-tagem, quandc s'-K “ representam todos hidrogénio ou quando «R9*=Cff.. e R10aRi;L-H. «5 - 14 -

Compostos específicos

Os exemplos específicos de compostos da presente invenção são os da fórmula (!) em que s1 representa CH„ e R2 R5, R5, 7 8 9 3 * * ' R , R e R representam hidrogénio como apresentado n* Quadro I.

Quadro 1 - Fórmula (I) 1 R =metilo „2 * 8 # Λ » «5 «7 .......«...a * H , „8 R e R9 « H Exemplo L n pio^ll j? RS,R4 1 II 1 H,a «V» a,a 2 II 1 B#H - 2-Cb,fí 3 II ·% X 2—CB_,B O* 4 II 1 afa - 2-C1.H 5 II 1 - 2-(w-cncrfolin©),B 6 II 1 H,H - 4-CH5CH-OCe-,H « ib w 7 II 1 s,h - 4-CH-Cfi.OCBv- ciclopropilo,H 27* II 1 H,H ttm 2-CN,H 28** II 1 B,Eí ts> 2-CNtEi 8 II •a X CH-tCHn £ g! - H,H mm II 1 CH3,CH3 - 2-CH3#B 9 II 1 •k 3# u - 2-CH,H 10 II 1 CH3'CH3 - 2-Cl,H 29* II 1 cb3,ch3 - 2-CE,H 30** II 1 3’ 3 - 2-CE.H 11 II 3 - fi,H 12 III - mm 3 * Configuração-S no carbono suportando R1 ** Configuração-R no carbono suportando R“

Outros compostos desta invenção são de fórmula Cl) em 1 · ? 5 δ 7 8 ή que R representa hidrogénio e R , R , R , R % £ e R representam nídrogenio coso apresentado no Quadro II.

Qixaàro Π « Fórmula (1) *i 0 .n5 .,6 _7 „8 f ^ % *·. * ** · . ÍS / i\ f £\ 4 O £í il exemplo L Ώ .5i0 _11 XV ψ ÍT\ ..3 _4 ;y ii # Λ 13 11 1 74 p H jp »*4 -p. H P 31 II 1 n,H - 2-CP,H 14 11 1 CH^jCHg 2-CK,H 15 11 1 Cri3,Ct3 2-CHn,H ór Ιό ΪΪ 1 ^*i“í , V-»Ei 3* á — 2—Cl, ií 34 IX 1 CíiqíCH^ — 2-Ci;, 3—Cl 17 11 3 *· il j 11 32 XX 3 CE3,CS3 — 2—CwfE- 33 IX 3 e,a 2—CMríi Ιό III - Í3 j D Outros compostos desta invenção são os de fórmula 1 em çftje R _5 „6 ,,7 , B , .S , x , „8 _& irí i't ITíS^ITiSS . . . * . „2 entaífl morogenio e κ : senta cloro como aprese atado no cuadr ο III. 15 « i

Quadro III — Formula (Ϊ) a1 *,5 ..6 n 7 „8 Λ _,9 „ ,8 CR = ti; 2 i ·**.«· = Cl ixemplo L n .,10 Λ1 & . & „3 _ 4 κ r r. 26 III — — 3 2-CH9,H 25 III - - 3 2-CI,H 24 ΙΙΪ - - 3 2-CK, H 15 11 1 - 35 II I í-i rS - 2—CB,S 20 II 1 ce3,ctí3 - 2—Clí , B 21 II 1 CS3,c»3 - 2-C£í3,3 ájL II 1 C3,. ,CH~. - 2-C1, ti 3? II 1 f*Hí r«r-5 ^2wu 2 — 2-íí02,S 30 II 1 CH3,ca3 - 2-C,?3 ,K 35 II 1 - 2-C«, 5-C1 40 II I CH^,CH^ - 3-C1,4-C1 41 ΪΪ 1 CH0,CH_ - 2-ei,3-Cl 36 II J. li.CEi». á — 2-CB,fe 23 II *v «* π n L.2 Li - K,E 43 II 3 H.H - *-CL'!,K 42 II 3 J * P - 2-014,H 44 II 3 f* s-? Ciw ',r‘3*Ul3 - 2-Cl,H 45 II 3 v03,CB3 - 2-Cíj.·. ,B J* 46 II 3 CB„, ,CH~ wr <5 - 2-CN,5-Cl outros compostos desta invenção são os de fórmula Cl) em que κ representa hidrogénio, Rz representa cloro, h representa {III}, p representa 3 e o átomo de carbono de L que suporta os grupos metilc é o seguinte ao átomo de azoto da prcpanolamj.-· na - 17 -

J

òuadro IV - Fórmula (X) Cl empio 1=(111) n3 .,4 ÍÍ.JÍU 4? -CE2Cd2 C(C-i3i2- «,a 40 —CEUCEu C(0fe-)o-XX XX X—C.v, d 4b -Cti2Cà2 CíCBJ2- £-Cl,E

Os intermediáríos utili2aács aos vários processos cjec· ta invenção são também parte da presente invenção. Era particular os novos intermediários cie fórmulas (VI), (VII), (Illl) s (XIV) formara um aspecto adicional desta invenção.

Farmacologia

Pode avaliar-se e medir-se a eficácia cie compostos da presente invenção corno agentes inotrópicos e blo^ueadores beta--aárenérgicos, utilizando métodos farmacológicos conhecidos na especialidade ou como ô.escrito com pormenor adiante, com ba&e em metodologias estabelecidas de forma semelhante. 1. Protocolo da aorta do rato

Foi dotaii:strado por £.?. Kauffmaa et, al, in J, of Ptiarifiacol, Th ar, 242?366-872 (198?), gue agentes inotrópi cos tais como ailrirona e enoximoaa produzem relaxação nítida da aorta ão rato, ial vaso-relaxação parece estar relacionada coai a inibição da fcsfodiesterase (PDE) isosima, gue está relacionada com o retículo sarcoplásmieo cardíaco. Assim, pode utilizar-se a relaxação da aorta do rato coso rastreio para eliminar compostos cjue nSc cão inioidores PDE.. antes de ensaiai- a actividade real inotrópicc.,

PreparcrsHi-se «asis ãe aorta do rato (com o saco té-lio removido) para s mádição da força isométrica em tecido isolado de com*artimciutos áe orgão, essencialmente, coíbo de©críxo ante-rioraiente por T.,J« Simele et al em Journal of gfaaraiac^i, EXP» íher. 245:102-11 (1938). A parte experimental do protocolo co-• meçou com a adição da asul cie rastileao (IX 10 l) a propanolol

- IS (1 X 10 i’i) a cada compartimento de Qr.gã© para inibir a acumulação cGtiP basal devida a guaniiato ciclcase solúvel e a foeta--adreno-uceit&dcres. Adicionou-se, então, feailefrina (1 lí lv*“/ λ) e permitiu-se que os anéis obtivessem uma resposta eontráetil estável, depois ao que, se adicionou '· composto de ensa ·ο numa forma cumulativa. Expressou-sa a relaxação induzida, para cada concentração do composto de ensaio, como u;ia percentagem da relaxação máxima produzida por nitro-cianito Cl 7, 10~* is), Os resultados representam-se, gráficamente, como um gráfico da percentagem de ralaxaçcc em função do log negativo da concentração molar do composto de ensaio. O IC^ (concentração do composto de ensaio que produz uma relaxação equivalente a 50% da relaxação máxima induzida por nitro—eianito} deterrainou—se para cada tecido. O IC,-^ para o composto do exemplo 19 foi de 0,34 micro-molar sendo a resposta máxima 100% para a dose mais elevada ensaiada Í10Q microraelar). 2, Cães anestesiados

Avaliaram-se os efeitos inotrópicos em cães anestesiados com oaroitur„cas, por drr<2renc~açao tia pressão mera—ventricular esquerda, Efscfcuou-se este procedimento, osseacialments, como descrito por 04.k, Grizsel et al no PASfE.* Journal, V©1. 3, págian lu39, ab,Street 4728 (1389). Anestesiaram—se cães de raça híbrida (14-20 Ry) de cada sexo, com uma mistura de pentobarbi-tal ae sódio (15 mg/kg) © ôarbital de sódio (100 mg/kg) i.v., entubaram-se com um tubo eado-traqueal e fez-se-lhes a ventilação com um respirador (Aparelho Harvard, modelo 813, South tíatick|, piA) com ar ambiente (22 rpm, 10-12 mi/kg/pulsação), inseriu-se um transdutor ce pressão 5F {raillar Instruments, kilskro-tip houston, ΊΧ) através *>:a artéra -a carótide, direita ao v^trículo esquerdo, para controlar e. pressão intrs-ventrícular. G «mal de pressão ventricular esquerda foi diferenciado (utilizard© outro amplificador c.e baixo passo diferencial 100 Hz, Gouia luc* Clevelciià, OU) pura se obter a sua velocidade máxima de aumento (+ciF/dt), a foi utilizado para disparar um amplificaoor da um bio-taquimetro para registar o ritmo cardíaco. Determinou-se a potência cardíaca por iermodiluição com tua computador Spectra-med (starcom, Oxnard, CA) e com um catéter 5F Swan Ganz que se - 19 -

t I

t I J

J inseriu na veia jugular direita e se colocou na artéria pulmonar. Introduziu-se uma cânula na artéria femoral para controlar a pressão sanguínea arterial com um transdutor de pressão (Micron model MP15D, Simi Valleyf CA). Mediu-se o electrocardiograma lead II utilizando electrodos subcutâneos. A seguir à cirurgia e instrumentação, colocou-se cada cão na posição de decúbito lateral esquerdo para a parte final da experiência, e perroitiu--se que estabilizassem durante 45 a 60 minutos antes de se iniciar o protocolo experimental. Controlou-se a temperatura ree-tal e manteve-se a 37-38DC com uma almofada de aquecimento (Baxter Health Care model K2G, McGaw Park, IL). Registaram-se todas as variáveis utilizando um físiografo Gould 3800S. Injectou-se isoproterenol (0,1-0,5 mg/kg), i.v. na veia cefálica, em intervalos de 10 minutos, com excepçâo para quando se começou a infusão do remédio de ensaio. Quatro destas injecções iniciais foram dadas para estabelecer a resposta de base. Dez minutos depois da quarta injecção de isoproterenol começou-se uma infusão do composto de ensaio a 0,01 micromoles/kg/lG min, depois de 10 minutos da infusão do medicamento de ensaio administrou--se uma injecção de isoproterenol e aumentou-se a taxa de dose do composto de ensaio. Continuou-se este processo até uma dose de composto de ensaio compreendida entre 300 e 10000 micromoles/ /kg da dose cumulativa total. Determinou-se a inibição das respostas do isoproterenol na contractilidade (dP/dt), ritmo cardíaco e pressão sanguínea diastélica para cada dose de composto de ensaio. Determinou-se o efeito inotrépico de cada composto por comparação do nível de dP/dt ao fim de cada período de 10 minutos com o nível de dP/dt antes da infusão do composto de ensaio. Determinaram-se os ED^s por interpolação de dois pontos das respostas obtidas depois e antes de 50% de inibição da resposta do isoproterenol ou de um aumento de 50% em dP/dt. Os dados são expressos em nanomoles/kg.

Determinaram-se os efeitos inotrópicos dos compostos por variação na dP/dt de base, enquanto que os efeitos de beta--bloquearaento dos compostos se determinaram por inibição quantitativa da resposta dP/dt ao isoproterenol. O composto desta invenção do exemplo 19 apresentou um ED inotrópico de 114 na- 50 - 20 - nomoles/kg, comparado com um efeito de base estabelecido antes da infusão do medicamento e um para a inibição da resposta do isoproterenol de 469 nanomoles/kg. Além disso, em oposição a muitos agentes inotrópicos anteriores que apresentavam agonis-mo beta parcial, enquanto que os efeitos inotrópicos podiam ser evitados por infusão de atenolol, o composto de fórmula (I) produzido no exemplo 19 apresentava efeitos inotrópicos que não eram bloqueados pelo atenolol. Além disso muitos outros agentes inotrópicos cujos efeitos inotrópicos não eram evitados pelo atenolol são inibidores de fosfodiesterase que não possuem propriedades de beta-bloqueamento. 3, Ensaio da aurícula esquerda em cobaias

Sacrificaram-se cobaias Hartley machos (300-400 gramas) por desarticulação cervical ou asfixia por dióxido de carbono. Removeram-se imediatamente os coraçóes e colocaram-se em tampão Krebs-Henseleit oxigenado (composição milimolar): Na* 143, K* 5,9, Ca++ 1,25, Mg** 1,2, Cl~ 128, HC03“ 25, SC>4~“ 1,2, H2PC>4“ 1,0, e B-glucose 10), Dissecou-se a aurícula esquerda fora do resto do coração e colocou-se em suportes contra elêctrodos pontilhados de platina. Colocou-se a aurícula montada era banhos de tecido, mantidos a 31°C e oxigenou-se com 95% 0^-5% CO^ sob ura tensão restante de 1,0 grama. Estimulou-se a aurícula através de eléctrodo pontilhado e de um eléctrodo de platina externo a uma voltagem limite de mais trinta porcento, uma frequência de 1 Hertz e uma duração de 5 a 10 roilisegundos, Detectaram-se as contracções com um transdutor de deslocamentos de força e registaram-se num fisiografo.

Permitiu-se que a aurícula se equilibrasse durante, pelo menos, meia hora antes de se adicionarem os compostos experimentais aos banhos de tecido. Adicionou-se propanolol (1,0 micromolar) e fentolamina (1,0 micromolar) à solução tampão e banhos de tecido para eliminar qualquer efeito de libertação endógena de catecholamina. Adicionou-se propanolol e fentolamina, pelo menos, trinta minutos antes da adição dos compostos de ensaio. Durante o período de equilíbrio, removeu-se a solução tampão e recolocou-se frequentemente. Re-introduziram-se ime- - 21 - diatamente fentolamina e propanolol aos banhos de tecido depois de se encherem de novo com tampão.

J

Observaram-se os efeitos directos dos compostos de ensaio na força da contracção auricular e registaram-se depois da adição dos compostos ao banho de tecido. Adicionaram-se os compostos de ensaio em concentrações compreendidas entre 1,0 e 10Ú mieromolar, em incrementos de 10 (1,0, 10, 100 micromolar) com uma concentração adicional de 300 micromolar» Expuseram-se as aurículas a cada concentração de compostos de ensaio até se observar uma resposta constante. Depois de se observar uma resposta constante com a concentração mais elevada (ou depois de 5 minutos na ausência de uma resposta), adicionou-se forsfcolin na presença do composto de ensaio. Adicionou-se forskolin em incrementos de dez de 0,1 a 100 micromolar. As respostas aos compostos de ensaio e à forskolin expressaram-se com uma percentagem da resposta máxima ao forskolin» O valor de EC50 para os compostos de ensaio foi calculado como a concentração do composto necessário para produzir uma resposta inotrôpica igual a metade da resposta máxima produzida pelo composto de ensaio* Para o composto produzido no exemplo 19 a resposta máxima foi de 83% a 100 micromolar com um de concentração 9 micromolar» 4. Ensaio de ligação adreno-aceitador

J

Devido â sua densidade de receptor utilizou-se córtex de cérebro de rato como a fonte de vesículas de membrana a utilizar no ensaio de ligação de receptor» Homogeneizaram-se córtex cortados de fresco em 20 volumes (p/v) de tampão TRIS HC1 50 mM (pH 7,5), com um homogeneizador de vidro/Teflon, seguindo os procedimentos anteriormente descritos por T.J. Rimele em J. Pharmacol. Exp. Ther» 239: 1-8, 1986. Determinou-se a activída-de de ligação do Beta-1 adreno-aceitador, segundo os métodos descritos por M*H. Randall, et al. J. Med. Chem. 20: 1090-1094, 1977 e J. Homberger, et al em Mol. Pharmacol. 20: 453-469, 1981. A mistura de incubação consistia de: 25 microlitros de tampão 50 mM TRIS/HC1, 10 mM de MgCl^ pH 7,6, 25 microlitros de medicamento de ensaio ou 10-6 pindolol para definir a ligação não específica, 100 microlitros de [1-125]-Pindolol (2200 Ci/mM) a uma 22 - concentração final de 10-9, e 100 mierolitros de membranas de córtex de cérebro. Incubou-se a mistura à temperatura ambiente (22°C) durante 2 horas no escuro. Parou-se a reacçâo por filtração da mistura através de membranas de fibra de vidro embebidas em tampão (GF/B), utilizando um aparelho de colheita de células {Skatron Inc.). Contou-se a radioacfcividade em cada filtro contendo a partícula de membrana retida, com um contador gama. Subtraíu-se o valor para cada ligação não específica, em cada ensaio, da ligação total para proporcionar um valor para a ligação específica. Expressaram-se todos os valores de ligação específica obtidos na presença de compostos de ensaio como a percentagem de ligação específica deslocada por «gentes individuais. Colocaram-se os valores resultantes num gráfico de log da concentração de compostos de ensaio em função da percentagem de deslocamento e determinou-se um valor IC^ (concentração do fármaco que produz 50¾ de deslocamento). Os valores obtidos por esta análise são então referidos como o log negativo do (plCg^í. Os compostos do exemplo 19 apresentavam um plCgQ de 7,57).

Formulações farmacêuticas e doses

Os compostos desta invenção de fórmula (I) podem utilizar-se no tratamento de CHF, de uma forma semelhante ã utilização de agentes blóqueadores beta-adrenérgicos e de agentes (+)-inotrópicos. Depois de se sofrer um ataque cardíaco, uma terapia que se pode utilizar ê a administração de um beta-blo-queador, tal como atenolol para diminuir o consumo de oxigénio pelo musculo danificado do coração. Contudo, existe muitas vezes uma acção inotrópica negativa associada com beta-bloqueado-res pelo que se deve considerar a utilização de um agente ino-trópieo positivo. A utilização de compostos desta invenção pode assim ser correlacionada com o desejo de manifestar acções de beta-bloqueamento e inotrópicas positivas num paciente.

Os compostos desta invenção de fórmula (I) podem admi nistrar-se por via oral, tópica ou parentérica, por exemplo, rectal ou i.v., da qual a via preferida é a oral. Os compostos | podem ser misturados com auxiliares de formação de pastilhas - 23 -

* ♦ convencionais, diluentes, excipientes, como conhecido na especialidade para formar pastilhas, cápsulas, pôs, elixires, líquidos ou suspensões como conhecido na especialidade farmacêutica*

J

Para administração a humanos, os compostos desta invenção podem ser administrados numa quantidade compreendida entre aproximada-mente 0,1 e 5 mg/kg de 1 a 4 vezes por dia. A dosagem particular depende da actividade do composto específico escolhido e da gravidade do estado fisiológico a ser tratado. Pode determinar-se a dosagem necessária por correlação dos resultados de ensaio, em ensaios farmacológicos para agentes inotrópieos positivos conhecidos, tais como, milrinona e os resultados para os compostos de fórmula (I).

Nos exemplos seguintes, e na especificação, podem uti-lizar-se as abreviaturas seguintes? g (gramas); mg (miligramas); 1 (litros); ml (mililitros); M (molar); mfó (milimolar); i.v. (intravenosa); Hz (Hertz); dP/dt (variação na pressão por unidade de tempo), mol {moles}; úhF {N,N-di-metil-formamida); DMSO {diraetilsulfóxido); TFA (ácido tri-fluoro-aeêtico); RT (temperatura ambiente); EtOAc (acetato de etilo); min {minutos}; hrs (horas); p.£* {ponto de fusão) e TLC (eromatografia de camada fina).

Excepto se indicado de outro modo, todas as temperaturas são expressas em °C, (graus centígrados), a pressão em mmHg (milímetros de mercúrio), as rotações ôpticas são medidas â temperatura ambiente sendo a concentração (c) em mg/lG ml e todas as referências ao éter são a éter di-etllico.

Exemplo 1 6-{4- fN- f2- f3-f enoxi-2-hidroxi-ggopil-aminot etiljl carbamoíl-meto-xi-fenill^-S-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Administrou-se uma mistura de 867 mg {3,34 mraoles) de 6- (4-carboxi-me toxi-fenil) -5-met±l-4-5-di-hidro-3 { 2H} -piridazinona, preparada de acordo com o procedimento de y. Morisawa et al., pedido de Patente Europeia 178189, 589 mg {3,67 mmoles) de 2-{terc-butoxi-carbamoíl)etil-airtina, e 577 microlitros (3,80 « . amoles) de ciano-fosfonato de di-etilo em 10 ml de DMF, sob - 24 - atmosfera de azoto cora arrefecimento num banho de água gelada, à esta mistura adicionou-se, gota a gota, 1,02 ml {7,34 amoles) de tri-etil-amina em 4 ml de DíiF* Arrefeceu—se a mistura durante 30 minutos em banho de gelo e, depois, durante a noite à temperatura ambiente, Removeu-se o DI-íF sob vácuo, e dissolveu-se o resíduo em 150 ml de EtQAe. Lavou-se a solução de ÃtOAc com 50 ml de HC1 a 20%, 100 ml de solução de bicarbonato de sódio saturado, e 75 ml de solução saturada de cloreto de sódio. Secou-se a solução de EtO&c í&igSO^ anidro), filtrou-se e removeu- -se o solvente sob vácuo. Fez-se do resíduo em gel de sílica {95:5 a eroBiatcgrafia intermitente CBClgíCHgGEi) e depois reeris- talizou-se a partir de hexano-EtOAc para proporcionar 913 mg de 6-£4-jw-[2-tere-butoxi-carbamo£l-etil3carbamoí1-metoxiJ-fe-nilj-5-metil-4,5-dl-hxdro-3(2H)-piridazinona como um pó branco, p.f. 190-192°Cj rendimento SB%,

Análise Elementar (para C 20H28N4°5 * m • cm H(5t) N<%) Encontrado: 59*30 6.98 13.72 Calculado : 59*39 6.98 13.85

Arrefeceu-se uma solução de 830 mg {2,05 mmoles) de 6— - £4- £n- £2-terc-butoxi-carbamoíl-etilJ carbamoí 1-metoxí*} fenil-5--metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona em 10 ml de cloreto de metileno, num banho de gelo, enquanto se agitou sob atmosfera de n2> & mistura, adicionou-se, gota a gota, 5 ml de TFA, Agi- tou-se a mistura durante 30 minutos no banho de gelo, e, depois, permitiu-se que arrefecesse à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. Removeu-se o solvente e o reagente em excesso, sob vácuo, para proporcionar um sal tri-fluoro-acetato como um sólido amarelo claro (1,09 g).

Fez-se a suspensão deste sólido em 150 ml de Ctí^CN, adicionou-se 1,13 g {8,2 mmoles) de K^CO^anidro em pô, e aqueceu-se a mistura, ao refluxo, durante 2 horas* Depois de arrefecimento, filtrou-se o CH^CN. Colocou-se o sólido recolhido na filtração num extractor "soxhlet" e extraíu-se, continuamen-te, durante a noite com o filtrado CH^CN. Removeu-se o solvente, sob vácuo, para proporcionar 1,261 g de um sólido branco» - 25 -

Dissolveu-se este sólido em aproximadamente 5 ml de CB^OB, e fez-se a cromatografia intermitente em gel de sílica (90:10:2: CHCl^:CH^OH:NH^OH) para proporcionar 499 mg de 6[4-£2-amino-etil« -carbamoíl-metoxij fenilj -5-raetil-4,5-di-hidro-3(2B)-piridazino-na como um sólido branco ceroso, com um rendimento de 80%.

Aqueceu-se uma solução de 499 mg (1,64 mmoles) de 6-- [4- £2-amino-etil-carbamQÍl-metQXi3 fenilj 5~metil~4,5-di-hidro--3(2H)-piridazinona e 208 ml (1,54 mmoles) de (28)-(+)-3-fenoxi--1,2-epoxi-propano, preparado pelo procedimento de K.B. Shar-pless et al., J* Org* Chera* 1989, 54, 1302, em 10 ml de CH^CN, por refluxo durante 10 horas. Removeu-se o solvente, absorveu--se o resíduo em 1:1 CHCljíCB^OH (lô ml) e fez-se a cromatogra-fia intermitente em gel de sílica utilizando 500 ml de 90:10 CHC13:CH3GH e, a seguir, 1000 ml de 90:10:2 CHC13:CB3OH:NH^OH como o eluente, para proporcionar 423 mg de o|4-[W- [2- [3-fenoxi--2-hidroxi-propil-aminojetil3carbamoíl-metoxi-fenil3^-5-metil--4,5-di-hidro-3í2H)-piridazinona, como um sólido branco, com um rendimento de 60%. Dissolveu-se este produto em 15 ml de EtGAc e adicionou-se 5 ml de éter di-etílico* Enquanto se agitava vigorosamente, adicionaram-se 12 ml de ácido maleico 0,10M em éter à solução* Recolheu-se o precipitado branco resultante por filtração por sucção, lavou-se com éter etílico, e secou-se, aurante a noite, a 5í)°C, sob vácuo elevado, para proporcionar o sal maleato como um sólido branco, p.f. 58-73°C*

Análise Elementar (para C^H 30^4Ο5*^'4^4Ο4*®2ί^^: cm B(%) κ m Encontrado: 56,73 5*93 9*12 Calculado; 57*13 6.17 9.52

Exemplo 2 6-{<-fN-[2-[a -(2-ciano-fenoxi)-2-hiâroxi-propil-aminoletillcar-bAmoíl-metoxi-fenill^-5-metil-4* 5-hidro-3(2H)-piridazinona

Aqueceu-se uma solução de 304 mg (1,00 mmoles) de 6-- [4- [2-amino-etil-carbamoíl-metoxiJ fenilj -5-metil-4,5-di-hidro--3(2H)-piridazinona, preparada como descrito no exemplo 1, e 131 mg (0,75 mmoles) de (2S)-3-(2-ciano-fenoxi)-1,2-epoxi-pro- 26 - pano em 5 ml de CH^OH, por refluxo, sob atmosfera de durante 5 horas» Depois de aquecimento, removeu-se o produto, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica utilizando 250 ml de 90:10 CHCl^sCH^OH e, a seguir, 250 ml de 90:10:2 CHCI^sCH^OHíNH^OH para proporcionar 233 mg de 6-^4- £tí- £2- £3-{ciano-fenoxi5-2-hidroxi-propil-aminojetil]carba-moíb-metoxi-f enilj -5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona como um sólido branco. Rendimento de 65%. Dissolveu-se este material em 15 ml de EtOAc e converteu-se o sal maleato por tratamento com uma solução etêrica 0,10 M de ácido maleico. Qbteve--se o sal maleato, 222 mg como um sólido branco, p.f. 46-62°C.

Análise Elementar Cpara C2sH29N505*C4H4°4*^/2^20^: C(%) H(%) N(%)

Encontrado: 57.54 5.63 11,38

Calculado: 57.61 5.67 11.58

Exemplo 3 6—| 4- fN- f2- Γ3-(2-metil-fenoxi) -2-hidgoxi-propil-aminol etill -car-bamoíl-metoxi-fenil" ^-5-metil-4,5-di-hidro-3{2H)-j3Íridazinona.

Aqueceu-se uma solução de 400 mg (1,3 mmoles) de 6-£4-- £2-amino-etil-carbamoíl-metoxi-fenil^ -5-metii-4,5-di-hidro--3(2H)-piridazinona, preparada como no exemplo 1, e 162 mg (1,0 mmoles) de (2S)-3-(2-metil-fenoxi)-l,2-epoxi-propano em 5 ml de CH3OH, por refluxo, sob atmosfera de durante 5 horas, Depois de arrefecimento, removeu-se o solvente sob vácuo e purificou--se o resíduo por cromatografia intermitente com gel de sílica (95:5 CHC13:CH30H) para proporcionar 390 mg de 6-^4-£n-[2-£3-(2· -metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amiaoJ etil]carbamoíl-metoxi--fenilj £-5~metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona como um sólido branco pegajoso. Rendimento, 83%. Dissolveu-se este material em 25 ml de BtOAc e tratou-se com ácido maleico 0,101-1 em éter etílico para se precipitar o sal maleato. Recristalizou-se depois o sal a partir de CH3OH-EtOAc para proporcionar 340 mg de um sólido branco p.f. S4-102°C, - 27 -

Análise Elementar (para C^tl :32k4cs.C4h4o4): C{%) H(%) N(%) caicontraao: 59.56 6.36 9.38 Calculado: 5».57 6.21 9,58 6-- {4- [N- j^2-cloro-f enoxi*| ^-hidroxi-propil-amino1! etill carbamoíl--metoxi-fetnirj ^-5-metil-4, S-âi-hidro-3 (2H)-piridazinona

J A^ueceu-se uma solução de 400 mg {1,3 íiunoles) de 6--[4-[2 -amino-etiX-carbaraoíl-Fiietoxl] renilJ-S-metil-á, 5-di-hiõro** -3{2H)-piridazinona, preparada como no exemplo 1, e 187 mg (1,0 mmoles) áe {2S)-3-(2-cloro-fencxi)-1,2-epoxi-propano em 5 ml de CHgOH, por refluxo, sob atmosfera de durante 5 horas· Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a eromatografia do resíduo em gel de sílica (90:10 CKCI.jCH-OH) para proporcionar 400 mg de 6-*j 4- [[2-cloro-fenoxi^ -2-hidroxi-propil-amino^~etil]j - carbamoíl-fenilj ^-5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona como um sólido branco pegajoso. Rendimento de 82%. Dissolveu-se este material em 25 ml de EtOAc e tratou-se com ácido maleíco 0,10 H etérico para precipitar o sal maleato. Recristalizou-se o sal maleat a partir de acetona-hexano para proporcionar 380 mg de um pó branco, p.f. 101-109°C.

Análise Elementar (para C^HggClíí^Og.C^B^^.l/ZHgO: C(%) H(%) K{%)

Encontrado: 55.18 5.63 9.04

Calculado: 54.77 5.58 9.13

Exemplo 5 6-^4- ΓΝ- Γ2- j"3- (2-morfolino-fenoxi) -2-hidroxi-propil-aminol -etill -carfoamoíl-metoxi-fenill -^-5-metil-4.5-di-faidro-3(2H)-piridazino-na

Agueceu-se uma solução de 304 mg (1,00 mnioles) de 6-- [4- 02-amino-etil-carbamoíl-metoxij fenilj-5-metil*4,5-di-hidro--3(2H)-piridazinona, preparada como no exemplo 1, e 176 mg {0,75 mmoles) de {2S)-3-í2-morfolino-fenoxi)-1,2-epoxi-propano em 5ml - 28 - } de C^LOB, por refluxo, sob atmosfera de ih durante 5 ^oras rie~ moveu-ss o solvente, sob vácuo, e fez-se a crcmato^^^ mitente cio rssícluo utilizando 250 al de 95:5 CKCi *?=-- r-·-. Λ “5*ν4Λνί4, ©, depois, 250 ml d© 90:10:1 CHClg:03^03:3H CB ®,£Ϊ£ΐει1Ώθ^ο 250 mi de 90:10:2 CííCI^iQHjHH^QS para proporcionar 227 rag fiG - [Γ-morfolino-fenil] -2-faidroxi-propil- mino] -etilj -carbamoíj --metcxi-fenilj ^-5-metil-4,S-di-feidro-3 {23) -piridaSiaona como um sólido branco. Rendimento 56$. Arrefeceti-ss este material em 20 ml de EtOAc © precipitou-se o sal maleatc por adição de ácido waleíco 0,10¾ em éter etílico. Depois de secagem ãurants a noite, sob vácua elevado, a 50°C, obtivaram-se 243 m-· do sal ma-leato como um pé branco, p.f. 62°C (d).

Análise Elementar (para C2Qlí37K5°6*l*5 C4ri 4°4*S20) C(%) E{%) n{%) Encontrado: 5-S.QS S.20 s.44 Calculado; 55.80 6.20 9.57

Exemplo 6 6-j4- Γη- Γ2-1*3— p- C 2-ustaxi-i-etil)1 fenoxil -2-iiicigoxi-^rooil-a.mi-no"etill carbamoíl-metoxi-fenil 3^ -ifietil-4,5-âi-hidro-3 (2ti) -pi-rjdasinona.

Aqueceu-se urr»a solução de 3Ô4 mg (1,00 mmoles} de 6-- [4— £2-amino-ctil-carbaKoíl-ir<etoxi3 fenilj -5-metii-4,5-ai-hidrc--3(2K)-piridarinona, preparada como no exemplo 1, e 156 mg (0,75 mmoles) de (2S)-3- £4-(2-metcxi-etil)fenoxij-1,2—epoxi-propano em 5 ml de CHgOH, por refluxo, horas. Removeu-se o solvente. sob atmosfera de durante 5 sob vácuo, e fez-se a cromategra- fie intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10 CKCl^íCHgQH) para proporcionar 145 mg de um sólido branco. Rendimento 38/6. Dissolveu-se este material em 20 ml de EtOAc e tratou-se com ácado maleíco Q,10ia em éter etílico para proporcionar o sal maleato. Secou-se o sal maleato durante a noite, a 70°C, sob vácuo elevado, para proporcionar 177 mg de um sólido branco, p.f. Í04-108°C. - 29

Análise Elementar (para 34h4o4.o C(%) H(%) «(%) Encontrado; t$ Í m ó+Í b 4 42 8*66 Calculado: 57.57 õ*5S 8,66

Exemplo 7 6~{-4- Γν- Γ2- Γ3- r4~(2-ciclo~prQpil~metoxi-I~etii)£enQxi1 -2-hidro· xi-propil-aminol-etil -carbarooil-raetoxi—fenill 5-metil-4,5-di— -hidro-3(2H) -piridazinona,

Agueceu-se iiraa solução de 304 mg (1,0 mnioles) de õ--|~4- £2-amino-etil-carbamof 1-raetoxi*] -fenilj -5-raetil-4,5-di-hidra--3(2H)-piridazinona, preparado como no exemplo 1, e 186 mg (0,75 mmoles) âe (23)-3-£4-(2-ciaáio-propil-metoxi-l-etil)j|-fenoxi-1,2--epoxi-propano em 5 ml de CH^GH, por refluxo, durante 5 horas, sob atmosfera de removeu-se o solvente e fez-se a cromato-grafia intermitente do resíduo era gel de sílica para proporcionar um sélido branco. Rendimento 38%. Dissolveu-se este material em 20 ml de StOAc e tratou-se com ácido maleíco 0,10M em éter para precipitar o sal raaleato. Depois de secagem a 70°C durante a noite, sob vácuo elevado, obtiveram-se 218 mg do sal maleato como um sóliclo branco, p.f. 108-113 C.

Análise Elementar (para < e30B40M4°6 *C4H4°4* C (%) H(*> iU%) Encontrado; 58.85 6.61 3.12 Calculado; 58,46 6.75 S. 16 a20> ;

Exemplo 8 6-14- Γ&- P2- tr3-f enoxi-2-nidroxi-propil-aaiinol -2-metil-propil-car-pamoíl-mecoxi-fenill \-S-mefil-4,S-di-faidro-3(28)-piridazinona

Agitou-sô uma solução ãe 1,00 g (3,81 mmoles) cie 6-- (4-carboxi-me toxi-f enil} -5-metiI-4,S-di-iiidr o-3 (2ii) -piridazino-na, preparada de acordo com o procedimento de Y. i-iorisawa et. al., pedido de Patente Europeia 0170139, 440 microlitros (4,19 mmoles) de 1,2-âi-amino-2-metil-propano, e 694 microlitros . (4,57 mmoles) de ciano-fosfonato de di-etilo em 15 ml Ddt?, sob - 30 uma atmosfera de H,., nua banho de água gelada. Mieionau-se uma solução de 2,12 rai (15,2 mmoles) de tri-etil-amiaa em 5 ml de DM?, gota a gota, a esta mistura, agitou-se a mistura durante 30 minutos num banho de água e, depois, durante a noite à temperatura ambiente, leiaoveram-se os voláteis, sob vácuo, e fer— se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica {250 ml de 90:)0:0,5 CH Cl„: CI-LOHiHH Oíl e, a seguir, 500 ml de w w ττ 90.10:2 CIICl, íCK,OHjME,OH) para proporcionar 1,352 g de um soli do branco. Esto sólido resistiu â reeristalisução a partir de EtOAc-hexano, embora a iRíii-l-lH revelasse que ê unia mistura cia amina desejada e irapurezas derivadas cio ciano-fosfonato de di--etilo. Dissolveu-se a amina bruta em 25 ml de CH^OH seco e precipitou-se o sal oxalato por adição cie ácido oxálico 0,1014 etérico. iriturou-se o precipitado resultante, 2 vezes, com Cn^OB em ebulição para proporcionar 991 mg do sal oxalato de 6-[4-[K-[2 -aminc-2-mstil-prcpilj[ carbamoíl-aietoxi} -f anil] -5-metilH -4#5-di-hidro-3{2B)-piriãazinonal como ura pó branco. Rendimento 62>>. A RI#I-1B mostrou que este material estava livre de impurezas .

Adicionou-se o sai oxalato obtido atrás (816 mg, 1,93 nunoles) a 175 ml de CH^Cti seco contendo 1,335 g (9,65 mmoles) oe ^2^3 anióro em pó. Aqueceu-se a mistura durante 2 horas, por refluxo, arrefeceu-se, e filirou-se. Colocaram-se os sólidos recolhidos num extractor soxhlet e extra£ram-se, eontinuamen-te, durante a noite com o filtrado CH^CN. Removeu-se o CH^CW para proporcionar 627 mg de 6- £4- {n- [2-ar<iino-2-rnetil-propii3 -caroamoí 1-metoxx] fenil]] -5-metil—4,5-di—hidro-3 ( 2H )-piridazinona como um sólido límpido, semelhante a vidro. Rendimento 98$ΰ.

Aqueceu-se uma solução de 627 rng {1,89 mmoles) da amina atrá;; preparada e 154 raicrolitros {1,13 amoles) de {23)-(+)--3-fenoxi-l,2-epoxi-propano em S ml de Cíl^OH, durante 24 horas, ao refluxo. Removeu-se o solvente e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica {250 ml de 55:5 CKCl^: CH^OH e, a seguir, 500 rol de 50:10:2 CHCi^:CO^:HH^GK) para proporcionar 373 mg de 6—|4- [2- £3~f encxi-2-hiároxi-propil~araino*|- -2-metil-propilj carbamoíl-metoxi-f enilj ^-5-raetil-4,5-di-hidro--3(2íí)-piridazinona como um sólido límpido, semelhante a vidro. 31 - - C - jv/im-i-nto U/i « DÍES o. Iveu· -se G:-Êí w0^ CiCíXt- t.O V'. η £ U. w’ ml de CE3OH, C.O icionou-p ;£ 5 Eil de * rv ter < 5 pr ecipitou-se o sal oaloato por c-C * < o cie ácii íO Γ.; ale íco r, V ,ιοκ era éter. Depois socarem durante a. noite cí £ ;g°c *s t *~ Ob V * ci<o elev adc, obtiver&u i-se- pGx Kg c-ο sal Γϋ cl leato cor iõ V5 β S óliõ >G cri, stal mo branco, p» f. η" ** Dò** Jíj C*

Análise Ele&eniar (para C2( SS34K4 Og.< HÍ bi n(ii) Ϊ. l.íCvylí » 58.51 6. 35’ r f Γ; C> a i/ v nv>1 'λ *«’'*** · V^í Av*Uj5U\,vV.* · £C. *TK v/«/ · r.< ρ 6. 47 Ç. <>. *5

Exemplo 5 i)-|4- fc- [2- [*3- {l-ciano-fenoxi) -2-hictroxi ^repil-ardnol -2-raetil--propilt carbamoíI~metoxi-£en±Íj|-5-®etil-4, h-cã-faiarQ-3 (2fa)-px~ riuUSSinOUc,. àuueceu-se uma solução de 324 mg (1,03 ramal es) õ& 6--|4- [n- £2-amino -2-rftetil-propilJ-carbamoíl-metoxi] f enilj j-5-me-til-4,5-áx-hidr©-3(2H}-piridazinona, preparada como no exemplo fc, e 162 mg (0,527 rataoles) de (26)-3-(2-ciano-fenoxi}-i,2-epoxi--propanc em 5 ml as du-OI-i, sob atmosfera de ao refluxo, ou- 45 iLt rante 24 horas. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia Intermitente ao resíduo em gel de sílica (250 ml de 55:5 CEC1,:Ctí^0K e, a seguir, 500 ml de £6:10 CBClgSCHgGB) para proporcionar 107 mg de 6-|£4-Γ&~£2-Γ3~(2~οχΕΒθ-£βηοχχ)-2--hÍGroxi-propil-arriino^-2-sietil-propil3carbEriioíl-metoxi-fenil3^--5-metil-4,5-Cii-hiàro-3(2H}-pirida2ÍRona como vim sólido cristalino, p.f. 58-73°C.

análise Elementar (para ( *7^?, «RirCr .1.5 2/ o:» 5 5 H, d. 0}: C{%) Ε()ώ) M / -V V \Í°! Encontrado: 61. CS 6.37 » 3.14 Calculado: 60. €5 6*75 1 3.1G

Exemplo 10 6—^4«· Γbi- Γ2- fe-(2-cloro-tenoxi)-2 -hidroxi-propii-aminol -2-metil--propil j carbamoí j-metoxi-fenill ^-5-metiJ -4, S-cti-hióro-3 (2S) -pi— rxaazinona. 32 -

Aqueceu-se uma solução áe 324 mg (1,03 romoles) de 6--{ 4- £w- £2-amino-2-metil-prGpi3j| oarbamoíl-metoxi][ zenil^-5-meti I--4,5-di-hidro-3{2B)-piridazinona, preparada como no exemplo 8, e 171 mg (0,927 mmoles) de (2S)-3-(2-cloro-fenoxi)-1,2-epoxi--propano em 5 ml de CB~,GK, sob atmosfera de su, por refluxo, durante 24 horas* Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (500 ml de 55:5 CHCl^sCBgOE e, a seguir, 500 ml de 50:10 ΟΚΓ»1,;ΟΗ*ΟΗ) para proporcionar 163 mg de 6-|4-[w-£2-£3-{2-eloro-£enoxi)-2--hidrcxl-propil-amino] -2-metil-prcpil] carfcamoí1-metoxi-fenilj j~ -5-metil-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona como um sólido cristalino, Rendimento 2S&.

Análise Elementar (pare C^r ύο 4 o .5 fcu< L· c(%) H(j£) m%) Encontrado: 57.66 6.25 H O • Calculado: 57.40 6.67 10*3

Exemplo 11 fa-|4- fh- fx- Π 3-tenoxi-2-hidroxi-tsropil-aaiinol etilj carbamoíl-pro-piloxi-teníli|-5-metil-4,5-di-hictro-3 (2¾)-piridazinona

Aqueceu-se uma mistura de 1,00 g (4,90 mmoles) de 6--4-(hidroxi-fenil)-5-metil-4,5-di-hiâro-piridssinona, 745 mg (5,39 mmoles) de l^CO anidro e 1,15 mg (5,68 .mmelesí de 4'-fcrci:.o--butirato de etilo em 20 rol de BMP, a 100°C durante £ horas, sob atmosfera de Removeu-se entlo o DMF, sob vácuo, e frae- cionou-se o resíduo entre água e EtOAc. Lavou-se o EtOAc coro água secou-se (MgSO^), filtrou-se e removeu-se o solvente para proporcionar 1,471 g de 6-£4-(4-carbetoxí-propiloxi)fenil-5--metil-4,5-di-hidro-3 {2fí)-piridazinona como um sólido branco* Rendimento 81%*

Aqueceu-se uma solução de 1,623 g (5,10 mmoles) do éter etílico atrás preparado, 816 mg (20,4) de hidróxido de sódio, 12,5 ml de água, e 12,5 ml de etanol, durante 2 horas, a 80°C, sob atmosfera de K^· Bepois de arrefecimento, aôicionou-. -se um volume igual de água, e sxtraíu-se a solução com éter ] (2 x 100 ml). Arrefeceu-se a fase aquosa num banho de água ge- - 33 - laâa, acidificou-se coro 901 1M, e recolheu-se o precipitado branco resultante de 6- £4-(4-carboxi-propi ioxi) fenilj ~5-iae.ti.l-4.5-ãi--hiâro-3(2H)-piridazinona por filtração por sucção. Rendimento 1,406 g (95%).

Agitou-se uma mistura de 1,202 g (4,14 rorooles) ão ãeido carboxílico atrás preparado, 729 rog (4,55 rorooles) de 2-(terc--butoxi-carbamoí 1)-etil-amina, e 749 mg (4,39 rorooles) âe eiano--fosfonato de di-etilo em 10 rol de DMP, sob atmosfera oe bi^, num banho de água gelada* Adicionou-se uma solução de 1,270 ml (9,11 mmoles) de tri-etil-amina sra 5 rol de Di>iF, gota a gota, agitou-se a solução durante 30 minutos em banho de água gelada e, depois, durante ε noite à temperatura ambiente. Removeu-se o Di*iF, sob vácuo, e faz-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (97:3 CHCl»:CH^OK) © recristalizou-se o

<3 O sólido branco espumoso resultante a partir de EtCAc-hexano para proporcionar 1,495 de 6- £4- £$- £2--terc-butoxi-eardamoí 1-etilJ car-bamoí1-propiloxiJ -fenil-5-roetil-4,5-di-aidro-3 (Ml)-piriúazinona como um sólido branco. P.f# 124-125°C. Rendimento 84%.

Análise Slernentar (para C22H32K4°5^ w(%) 12.85 12.96 C(%> H(%)

Encontrado: 61.25 7.43

Calculado: 61.09 7.46

Agitou-se uma solução de 1,593 g (3,68 romc-les) do car-baroato atrás preparado, em 10 ml de CE^Cl sob atmosfera de num banho de água gelada, e tratou-se, gota a gota, com 10 rol de TF A. Depois cie 30 minutos em banho de água gelada, permitiu-se que a mistura permanecesse à temperatura ambiente <? agitou-se durante 2 horas. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo elevado, para proporcionar um óleo viscoso, amarelo efeiro, 2,737 g. Absorveu-se este óleo em 100 ml de CH^CK, adicionou-se 2,54 g (18,4 romoles) de carbonato de potássio anidro em pó, e aqueccu--se a mistura, por refluxo, UUITci £110 S llOrci.3* jD;3'jj)0XS CÍ0 30 ipvsjC'·"· mitir o arrefecimento, filtrou-se a solução, e colocaram-se oa sais recuperados num extractor soxhlet e extraíram-se, coatinua-mente, durante a noite com o filtrado aestoaitrilo. Removeu-se o CH^CN, sob vácuo elevado, para proporcionar 3,07 g de um sóli- - 34 -

lião tsx&uco pegajoso, â Rwisi-lií deste sólido confirmou-o, como sendo a 6- £4~ £2-a«iino-etil-ca*bamoí 1-prop.iioxij xonilj -5-iaeti.l-· -4,5-di-bidro-3 (2tl)-piridazinone desejada. Contudo, a massa extra indica gue a antina está contaminada com tri-iluoro-acetato ãe potássio. Admitindo a conversão completa do carb&mato de terc-butilo na amina e a extraeçã© completa da amina, estes 3,07 g são aproxiraadamente <ív% (era peso) cia amina livre. Dtili— ζοα-se este sólido, na parte seguinte, sem purificação.

Agueceu-se uma solução do 1,500 g (1,79 mraoles, admitindo 4G$6 &e amina livre) da mistura de amina e nOCOCF- atrás s obtida e 242 microlitros (1,79 amoles) de (23)-(-r)-S-ienoui-l,2--epoxi-propano em 4 ml de CH«,CM e 4 ml de CrLQH, por refluxo, sob atmosfera de £!<-, durante 24 acras. Removeu—se o solvente

M e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de síli ca (250 ml de 90:10. feci^CBgGH e, CHCLgíCHgOHíini^OH e, a seguir, 250 Nh^ OK) para proporcionar 360 mg de a seguir, 250 ml de 90:10:1 ml de 90:10:2 CHCL-jtCH-.sOH: 6—14- [κ- Π2- £3-f enoxi-2-hi- droxi-propil-aminoj etilj -carbamoíl-propiloxi-feniij ^-5-metil--4,5-di-hidro-3 {2H)-piridazinena como um sólido branco amorfo.

Rendimento 42*. Dissolveu-se este sólido era 15 ml de EtôAc, adicionou-se 10 ml de éter etílico, e precipitou-se o sal malea-to por adição do ácido raaleíco 0,100¾ em éter etílico. Recolheu--se o sal por filtração por sucção e secou-se durante a noite, soo vácuo elevado, a 45°C para proporcionar 201 mg cio sal maloa-to como um pó branco, p.f. 45-48°C.

Análise Elementar (para C26H34^4°5*· 9 · 5 ííg0^ : C(%) ii(*) w { *) Encontrado: 53*41 6*55 3*23 Calculado: 59.25 6.47 £.22 Exemplo 12 6—14- [3- ffo-t 3-f enoxi-2-£enoxi-2-hidroxi-propil )1 arninol propiloxi--fenil*] ^-5-metil-4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona Açueceu-se uma· mistura de 500 mç (2,45 macles) cie 6--(4-hidroxi-fenil)-5-metil-4,5-di-hidro-3 (211)-pirldazincna (preparada pelo método descrito no pedido de Patente Europeia 178189 - 35 Α2), 373 mg (2,70 mmoles) de í<2C03 anidro eia pó, e 790 mg (2,95 mmoles) de ri- (3-fcromo-propil}«ftalimida em 10 ml de DLFt a 100° C durante 2 horas. Removeu-se o DfóF, sob vácuo, absorveu-se o resíduo em 125 ml de EtOAc e 100 ml de água, lavou-se a fase orgânica, uma vez, com 75 ml de água, secou-se (sígS04), e remo-veu-se o solvente para proporcionar 0,957 g de G-[4-(3-ftalimi-do-propiloxi)-fenilj -5-metil-4,5-di-hidro-5 (2H)-piridazinona como um sólido branco. Rendimento 99¾.

Aqueceu-se uma mistura de 0,997 g {2,55 mmoles) da ftalimida atrás preparada, 124 microlitros (2,55 mmoles) de hi-drazina mono-hidratada, e 25 ml de etanol, por refluxo, sob atmosfera de í$2, durante a noite, & iLC (50:10 CHCL^íCH^OH) da mistura ãe reacção mostrou que havia ainda alguma ftalimida presente. Adicioncu-ss 25 ml de hidrazina, e aqueceu-se a mistura, per refluxo, durante 3 horas. Removeu-se o solvente, soo vácuo, absorveu-se o resíduo em aoroximaâaniente 10 ml de CH.OH e fez-se a cromatografia intermitente em gel de sílica (50:10:2 CHCl-:CH~OH:ii>JH.OH) para proporcionar 531 mg de 6-Γ4-(3-amino--propiloxi) £enil"] -5-metil-4,5-di-hidro-3 {28) -piridazinona como um sólico branco. Rendimento βΛ* áqueceu-se uma solução de 250 mg (0,784 mmoles) da amina atrás preparada e 106 microlitros (0,784 mmoles) de (2b)- -(+)-3-£enoxi-l,2-epoxi-propano em 2 ml de 1:1 CH-CStCH.OH, por o o refluxo, sob atmosfera de M2 durante 5 horas* Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a crornatografia intermitente ão resíduo em gel de sílica (250 ml de 90:10 CHC1^:CH,0H, depois, v 250 ml de 90:10-0,5 CHCl^,OH, depois, 250 mi de 90:10:1 CHCl^CHgOHílM^OH, e, finalmente, 256 si de 90:10:2 Cí-íCl. tCH^OR: NH^OH) para proporcionar 185 mg ãe 6-^4-£3- Q·?-(3-fenoxi-2-hiaro-xi-propil )]| aminoj -propiloxi-f enil^—5-metil-4,5-di.~hiâro~3 ( 2H) --piridazinona como um sólido branco amorfo. Reeristalizou-se este a partir de RtOAc-hexano para proporcionar 114 mg de um pó branco, p.f, 109-11O°€.

Análise Elementar (para C23i í25N304): c(%) Bí%) K(£) Encontrado: 67.11 7.10 10.18 Calculado: 67.13 7.10 10.21 - 36 -

Exemplo 13 [b- f2- r3-£7snoxi-2-falárosi-propll-amii-.;o*f atill carr amoíl-meto-xi-ienu. aqueceu-se iima. mistura áe 25, u g (0,12v amoles) c-e ácido i-(4~ffletoxi-ben2oíl)-propióaico e 175 ml de Kbr a 4ϋρ, scd atmosfera cie I*" & 11GWC durante 5 horas,

J J-4,5-ui~hldre-3 (2EI)-pirídaziacsa. mento, áiluíu-se s mistura com um volume igual de água © oxtruíu--se exaustivamente com EtGAc <5 x 100 ml). Lavou-se a fase orgânica com BaCl, saturado, secou-se (fâgSQ^), filtrou-se e le-moveu-se o solvente para proporcionar um sólido branco. Depois de recristalização a partir de EtGAc, obtiveram-se 16,6 g de ácido ;-(4-hidroxi-õenzoil)prcpioiiieo, p.f. 157-15^°C, Rendimento /4/*·

Aqueceu-se uma mistura de 10,v y (dl,5 amoles) do ácido atras preparado e 6,.& ml (IzG kuvíoIês) c.e lixc-irazina mono—Lr— dratacta o aap cm 1/4 ml de afanei, por reriuxo, ciur&nre & noite, sob atmosfera ds K?. Recolheu-se o sólido branco resultante por filtração por sucção para proporcionar 3,37 g cie 5-(4-hidroxi-—fo.iil}—4,5—cli—hic-ro—3 {2H) —piridasinona como um. pó branco, p*f. > 30u°C,

J

Análise Elementar para C. ,J-L .ibCn: XU Xu 2 2 Cíb) kíl) í-íb) Encontrado: 63.43 5,32 14.67 Calculado: 63.15 5. dú X * / *j

Aqueceu-ss uma mistura de 2,00 g (10,5 uimolos) do fοποί atrás preparado, 1,60 g (11,6 mraoles) de K.CQ-, anidro, 1,304 ml (11,8 mmoles) de bremo-acetato de etilo e 40 ml de DMF, a 10Ô C durante 2 horas, sob atmosfera de Removeu^re o Di-í?, sob vácuo, e absorveu-se o resíduo em 150 ml de EtOAc e 75 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com 50 ral de MaOE aquoso a 5%, 2 vezes com NaCl saturado, secou-se (MgSG,,), filtrou-se, e removeu-se o solvente para proporcionar 2,186 g de um sólido ligei ramente amarelo. Recristalizou-se este a partir de hexano-EtOAc para proporcionar 2,01$:- cie 6-U-earfoo-etoxi-nietoxí-fenil )-4,5-. -di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido cristalino branco, * 37 - p.í. 127-129°C. Rendimento agitou-se mas solução da 4,3 g *15,o 1351010¾) ίο éter etílico atrás ^reparado ea 60 rai a© etanol a 95;ν contendo 3,4ã 9 (62,3 íúiftoles) de hidróxido da potássio, durante s noite, à tompiratura aiabiente, sob atasosfera de ?!._>. Diluíu-oa 0. reacçSo cota 15C· íTsl de água e extraiu-se cosi 75 ml cia éter. Arrefeceu--se a fase aguosa 0¾ gele, acidificou-se com SCI a 29%, roccliieu--se o precipitado por filtração por sucção, lavou-se, 2 vezes, com água e depois, 1 vez, coffi iter etílico, e secou-se, sob vácuo elevado, a 1Ô0°C para proporcionar 3,7 g de 6-{4-carboxi--metoxi-fenil)-4,5-di-hicire-3 (23)-pirídazinona cesso um pó branco, iendiiuSíito 3G%. Àrrefeceu-se uma solução de 1,00 g (4,03 mtóoies) do ácido atrás preparado, 710 mg (4,43 amoles) de 2-terc-outoxi--carbaiaoíl-etil-amiaa, e 69? microlitros (4,59 nuaoles) de ciano--fosfonato qs di-etilo em 15 ml de BMF, aura banno gelado s adicionou-se , gota a gota, 1,2ϋ ml de tri-etil-assina sra 2 ml c*e QmF. Depois de 30 minutos removeu-se o banho de gelo e agitou--se a solução durante a noite à temperatura ambiente. Sessoveu--se c Dm;, sob vácuo, e fez-se a croraatografia in Ler ui tente cio resíduo ern jel de sílica (95:5 CHCI^íCHjOH). Recristalizou-se o sólido oranco resultante da croroatografia, a partir ãe StOAc, para proporcionar 610 mg de 6-£4-[a-£2-terc-butcxl-carbamoí1--etiljcarbamoíl-metoxi]-*£©uilj-4,5-di-hictro-3 (2B)-piridasino.*a como um sólido cristalino branco, p*£. 158-160°C. Rendimento 39%»

Lrrefeceu-se uma solução cls 610 g (1,56 macios) do carnamatc atrás preparado em 10 ml de C3,Clg, era ceio, s actioio— nou-ss 5 ml de Í?A. Depois de 30 minutes removeu-se o banho de golo 3 coutinuou-se a agitação; à temperatura ambiente, durante 3 horas. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo elevado. ?ez-se a suspensão do sólido amarelo claro residual em Cd, CR, tratou-se com 862 mg (6,24· «maoles) cie u„CO, anidro em •3 £3 pó, e agueccu-se a mistura durante 2 horas, por refluxo. Depois de arrefecimento, filtrou-se o CK^Cd e colocaram-se cs sólidos num extractos scxhlet & extraíu-se, eoatinuameate, durante a noite com CHgCK. Removeu-se o CK^Ch, sob vácuo, para proporcio- nar 1,1S3 g ãe ura sólido branco, k RMM-1S indica que esto & a 6- £4- jji-aminG-etil-carbaifioíl-metoxil f enií] -4,5-õi-hicr >- 3 (2K) ~ -piriaazincna desejada mas a massa entra indica c^ue contém também tri-fiuoro-acetato de potássio. Utilizou-se este solido, sem purificação, na fase final.

Aqueceu-se uma solução da araina atrás preparada (1,076 g, 1,56 mmcles) com base na conversão completa do carbaffic.to de terc-butilo e 127 microlitros (0,936 iBBoles) de (2S)-í+)-3—£e-noxi-l,2-epoxi--propano em 5 sl de CH-CH e 1 ml de Ci-iLCO, por refluxo, sob atmosfera cie K„, durante 7 horas. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente cio resíduo em gel de sílica (250 ml de 90:10 C&Cl,.:CH.OH s, a se- 0 ύ çuir, 500 ml de 90:10:2 CHC1..,»CB.,oesNH.OtI) para proporcionar 3ui> ffiç de um sólido amarelo claro. Depois da recristalização, a partir do hexano-EtOAc, obtiveram-se 240 mg de 6 {-4 [h- [2- [3--fenoxi-2-hidroxi-propil-aminoj er il]- carbamoílj — metoxi—f snilj -4,S-di-hidro-3 (2B)-piridazinona como um pó branco, p.f. 113--115°0,

Análise Elementar (para C„ z ϊ £0 é 5 2 C(%) M ( /i ) WÍ/a) Encontrado: 59.83 6.09 11.02 Calculado: 60.25 6.59 12.20

Exemplo 14 6~^ 4- [Ϊ3- {*2- r2-ciano-fenoxi-2-hidroxi~propil-affiinol-2-metil-prc-pillcarbamoíl-metoxi-fenill J-4,5-di-hiáro-3 (2H)-piridazinena

Arrefeceu-se uma solução de 3,0 g (12,1 mmoles} de 6--{4-carbôKi-metoxi)-fenii-4,5-di-hiârc-3 (2E)-pirxdazinona, preparada como descrito no exemplo 13, 1,17 g (13,3 amoles) de 1,2--ai-aminG-2-ír;otil-propano em 2,02' ial (13,3 mmoles) de ciano-fos-fonatc is di-atile ora 25 ml ds DM?, mim banho de gelo. ftdieio-ncu-so, gota a gota, uma solução ds 1,85 ml (12,3 ipjscIos) em 5 ml ãs ΓΜΡ. Perraitiu-se cus a rsacçSo chegasse ã temperatura ambiente e agiteu-se durante a noite. Removeram-se os sólidos voláteis, seb vácuo, s fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10:1 CHCi :CE OB:MB GE) para pro- 3 3 4 - 39 - porcionar uru sólido branco

Recristalizou-se este sólido p?.rtir õe Cfi,OH-EtOâc para proporcionar 2,4 g de 6-j*4'-[S3-{2--amino-2-raetil-propil} -carharaoíl-metoxij fenilj -4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como ua pó branco, p.£. 135-13?°C. Renclirnen to 62%, Açueceu-se uma solução de 500 mg {1,6 ramoles) da ensina atrás preparada s 248 mg (1,4 mmeles) de {2E}-3-{2-ciaiio--£enoxi)-i,2-epexi-propano em 10 ml de CfcuOH, por refluxo, s«b atmosfera de V, durante 12 horas* Ecraoveu-se o solvente e fez- 4a -se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10:2 CHCl^sCH^OHiHH^Oíi) para proporcionar 6-^4-[2-£2-ciano--fenoxi-2-hiároxi-propil-aaiino3-2-metil-propil3-carbaiViOÍl-raeto-xi-fenil]]^-4,5-di-hidro-3 (2K)-p-iridasincna como um sólido branco amorfo, Absorvcu-se este sólido em 5 ral de CH-GK, adicioncu--se 5 ml de éter, e precipitou-se o sal maleato por adição de ácido maleíco 0,In em éter. Lavou-se a sal maleato com éter e secou-se, sob vácuo elevado, a 50°C para proporcionar 561 mg do sal maleato como ma sólido branco, p.f, 72-Sl°C. F.endxmento {para C C{%) 58.04 58,24 .C.rl-l 2o ώΐ 5 5 44 >4*0.5 EU) m%) 5.81 11.22 5.89 11.32

Analtoe elementar

Encontrado:

Calculado:

Exemplo IS 6-| 4- jfo- j*2- jj2-metil-f enoxi-2-hidroxi-propil-aminol -2-metil-pro-pill carbamoíl-ifietoxi-fenill j-4,5-ãi-hiôro-3 {2¾)-piridazinona Açueceu-se uma solução de 500 mg (1,6 nuioles) de 6-- £4- jlí- (2.-ariino-.2-metil-propil) -carbamoí l-metoxij f eniij -4, õ-c.i--hidro-3 (2H}-piridazinona, preparada corno descrito no exemplo 14, e 232 mg (1,40 mmoles) de {2S)-3-(2-r.ietil-fenoxi)-1,2-epoxi--propano em 10 ml de CE-,OH, por refluxo, sob atmosfera de durante a noite. Removeu-se o solvente e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10:2 CHCl^CB^OH: :NH^0H) para proporcionar o produto como um sólido branco, Tra- 40 -

/ tcu-se tate côas ácido naleíco u,lUk em étar para precipitar o sí-I malectc como <:£d mg <2© um pó branco, p.r. 7u-78°c. Renuimen-to 65?:.

Análise Elementar (oara C, ,M„0r-C .a ,0, .1,5 11.-Q):

“ ZO 34 4 L> 4 4 4 C CU) h(>») il U)

Encontrado ϊ 57.2u b«l<& D.5ú

Calculado: 57,53 6.53 ú.5o

Ereuuxlo 16

J 6-^4- f2- r2-cloro-f enoKÍ-2-hidz-o>:i--propil~e.:nÍHQl-2-u-e til-propirT- caj.oanioil-metoxl-feniil^-4,5-di-I‘iúro-3 (2π) -piridazinona

Agueeeu-se uma solução cie 500 rag {1,6 tiuaoios) do ô-jjá-- £í- (2-aminc-2-raetil-propil) -carbamoíl-íastosi]] íenilj -4,5-ái--hidro-3 (23) -piridasinona, preparada como àsscrita ao exemplo Í4, 3 261 r,ig (1,4 mmoles) do (2S)-3-(2-eloro-fenori) -I,2-epox.i--propano em 16 ml de CF..0H, por refluxo, sod atmosfera cie i>L , durante a noite. Removeu-se o solvente e fez-se a eromatoyrafia intermitente co resíduo sm gel de sílica (90:16:2 ídh^Oti) para proporcionar o produto como um sólido branco. AOsorveu-se este sólida em 10 ml cie 1:1 Cií^OH-tCgHg) ,p o tratou--se com áciao roaleíco 0,ib em éter para precipitar o sal malea-to como 460 mg de pó branco, p.£„ 61-67 C. Rendimento 64¾.

J

Análise Elementar (para ·2C4K4°a*Η2°^s eU) uU) wU>

Encontrado: 52.79 5.26 7.u8

Calculaao: 52.62 5*21 7.43 axomplo 17 6-| 4- [i~ [2- Γ(3-£βΡθΐα.) -2-hiârori-propilam j ndT etiij carbamoíi-pro-piloxi-f βηί1*|^»-4,5-ái-hidro-3 (21-1 ? -piridazlnona

Agueceu-se uma mistura cie 2,00 g (10,5 amoles) de S- -(4-hidroxi-£enil)-4,S-di-hidro-3 (2a)-páLriâcsiaoac, ^reparada como descrito no exemplo 13, 1,60 g (11,6 ramoles) ds lã.CO* εχί- £ 3 ‘ . dro c 2,03 „ (11,3 nuaolec) d© á-brorao-sutirsto dc atilo οκ <*ο - 41 -

t bl iuU C &lUrciiiCti i. IlorÊS , SCO &:'tíl"sOÊXÊ2rci CU» * —£ í O Úi·**: t õOj · VSCUG, Θ i.jS O r V C: u.—S Or Ο r©£X.CUlG Sift J_G 0 t.j. Q© £»rC,'ÃC

CL© LbíP ivfciiiOV tu· © 76 a;X do tiUti . Lavou-se s £ase organica coi:i isaOE aquoso a 5*, e depois, com KaCl saturado, secou-se (LgSO,), e reir«oveu-se o solvente para proporcionar 2,5$ g de 5-£4-[$-carõc-etGXi-pro-piloxij fenijQ -4,5-di-kidro-3 ( 2H)-piriâ&zinona como ura sólido branco, Rendimento BI/o.

Adicionou-se o éster etílico atrás preparado (2,58 y, 8,48 nucoles) a 40 ml de 1:1 etanol-água contendo 1,357 g (33.-8 mmoles) de ilaOu. Aqueceu-se esta mistura, por refluxo, durante 3 iiuras t urrereceu—se a ‘ceiViperarura amoionte, ucrcixr Lcou—so ccú tiw.i. òr», e recolueu-se o precipitado umarexo orlltiante resultante por filtra çao por sucção, lavou—se cora agua © secou—se durante o , a noite a /o C, soo vácuo ©lavado, para proporcionar 2,262 y uâ 6- £4- £3-carPoxi-propiloxij -fenil]] -4,5-di-ãidro-3 (2a) --piridazi-noua coiíio um soliuo uinarelo, --i - χ,-Ί*Ι deste solido inuica apro— 1 i·tΟ—ϋí*Gete vUjw ce coíai-ciíamaçtiO por pruc-iureu resulta*! ces ©u ooer— tura uo anol piridasinc-na, raso utilizou—se, sera purificação posterior, na fase seguinte.

Arrefeceu-se uma solução se 2,262 y (3,19 amoles) do ácido carboxílico atrás preparado, 1,444 y (9,til mmoles) cie 2--terc-butoxi-carbaiioíl-etil-amina, e 1,603 g (S,83 mmoles) de eianc-fosfcnsto de âi-etilo era 25 mi de BMP, num banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, 2,486 g (24,6 mmoles) de tri-etil--air.ina era 5 ml de BMP, Depois de 30 minutos, removeu-se o banho de gelo e permitiu—se a agitação da mistura durante a noite à temperatura ambiente* Removeu-se o Bi-ií?, sob vácuo, e absorveu--se o resíduo êm 150 ml úe EtO&c e 75 mi de água. Lavou—se a fase orgânica com OCl aquoso a 2%t frio (2 x 56 ml), solução de NaHCO- saturada (2 x 50 ml) © solução saturada cie daCl.. Depois w ^ de secagem íúgSG,) e remoção cio solvente, obtiveram-se 1,457 5:e sólido amarelo. Fez-se a cromatografia intermitente deste sólido em gel de sílica (250 ml de 97:3 CHC1- :Ca~0í·! e, a se?*atb*. 750 ml de 9 3:5 CHC1,.jCELOH) para proporcionar 1,211 c· de sóiido amarelo. Recristalizou-se este a partir ds istOAc-CfXOH para proporcionar 932 mg de S-£4-£n-£2-terc-foutor i-carbamGÍ carba- moí1-propiloxi]-fenil-4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido amarelo» p.f. 162-165°C.

Análise Elementar (para C 21H30H4°5 *: Cí%) B(%) B(%) Encontrado: 60.05 7.32 13.13 Calculado: 60.27 7.23 13.39

Arrefeceu-se uma solução de 932 mg (2,23 mmoles) do carbamato atrás preparado em 10 ml de CH2C12, num banho de gelo, e adicionou-se, gota a gota, 5 ml de TFA. Depois de 30 minutos, removeu-se o banho de gelo e continuou-se a agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo, e absorveu-se o resíduo em 100 ml de CH3CN, adicionou--se 2,466 g (17,8 mmoles) de K^CO^ anidro em pó, e aqueceu-se a mistura durante 3 horas, por refluxo. Removeram-se os sólidos para proporcionar 1,526 g de um sólido branco. Fez-se a croma-tografia intermitente deste sólido em gel de sílica (85:15:3 CHClg:CH^OH:NH^OH) para proporcionar 242 mg de 6- [4- ^2-amino--etil-carbamoíl-propiloxi} fenil[| -4,5-di-hidro-3 {2B)-piridazino-na como um sólido branco. Rendimento 34%.

Aqueceu-se uma solução de 237 mg (0,744 mmoles) da ami-na atrás preparada e 81,0 microlitros (0,596 mmoles) de (2S)--(+)-3-fenoxi-1,2-epoxi-propano em 5 ml de CH^OH, por refluxo, durante 6 horas, sob atmosfera de N2* Removeu-se o solvente, sob vácuo» e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (250 ml de 90:10 CHCl^iCB^OH e, a seguir, 500 ml de 90:10:2 CHCl^íCHgOHtNH^OH) para proporcionar 177 mg de um sólido branco. Recristalizou-se este a partir de EtOAC-CH^OH para proporcionar 137 mg de 6-^ 4-[K-[2-[3-fenoxi-2-hidroxi-pro-pil-amino]etil]carbamoí1-propiloxi-fenilj —4,5-di-hidro-3 (2H)--piridazinona como um pó branco, 121-123°C,

Análise Elementar (para C25H 32N405Jí C(%) H(%) N(%) Encontrado: 63.86 6.84 11.89 Calculado: 64.08 6.88 11.96 43 -

Exemplo 18 6-^4-f3- Γν- r3-fenoxi~2~hidroxi~propil-amino1 pgopiloxi-fenillj--4.5-di-hidro-3-(2H)-piridazinoaa

Aqueceu-se uma mistura de 2,00 g (10,5 mmoles) de 6--(4-hidroxi-fenil)-4,5-âi-hidro-3(2H)-piridaz inona, preparada como descrito no exemplo 13, 1,60 g (11,0 mmoles) de K^SQg anidro, e 3,39 (1,26 mmoles) de N-(bromo-propil)ftalimida em 43 ml de DMF, a 1Q0°C durante 3 horas, sob atmosfera de Removeu-«se o BMP, sob vácuo, e arrefeceu-se o resíduo em 125 ml de EtOAc e 50 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com 50 ml de NaOH aquoso a 5%, e depois com solução de MaCl saturada, seeou--se (MgSQ^), e removeu-se © solvente para proporcionar um sólido amarelo· Recristalizou-se este sólido a partir de EtOAc para proporcionar 2,748 g de 6-[4-(3-ftalimido-propiloxi)fenilj--4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona como um sólido branco* Rendimento 69%.

Aqueceu-se uma solução de 2,748 g (7,28 mmoles) de ftalimida atrás preparada e 398 microlitros (8,0 mmoles) de hi-drazina hidratada a 98% em 75 ml de etanol, durante a noite, por refluxo, sob atmosfera de n2· Depois de arrefecimento à temperatura ambiente, removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo. Absorveu-se o sólido branco residual em 15 ml de 70:30 CHgOHíNH^GH e fez-se a cromatografia intermitente em gel de sílica (90:10:2 CHCl^xCHgOHíKH^QH) para proporcionar 929 mg de 6- [4-(3-amino-propiloxi)-fenil]-4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona como um sólido branco. Rendimento 23%.

Aqueceu-se uma solução de 500 mg (2,02 mmoles) da amina atrás preparada e 191 microlitros (1,41 mmoles) de (2SÍ-- {+)-3~ffcnoxi-1,2-epoxi-propano em 10 ml de 4:1 CB^GHxDMSO, por refluxo, durante 6 horas, sob atmosfera de Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica <250 ml de 90:10 CHCl^sCHgOH e, a seguir, 500 ml de 90:10:2 CHClgíCHgQHíKH^OH) para proporcionar 413 mg de um sólido branco* Recristalizou-se o sólido a partir de EtOAc-hexano para proporcionar 360 mg do produto em epígrafe como um pó branco, p.f* 110-111°C. — 44 —

Análise Elementar (para C22H27N3°4*' G(5é) H(%) iU%) Encontrado i 65.93 6.89 10.40 Calculado: 66.48 6.85 10.57

Exemplo 19 6~{4~ (¾- Γ2- j[3~fenoxi-2-hidroxi-propil~arídnò*[ etill carbamoíl-meto- -3-cloro-f enil j^-4,5-di-hidrc-3 (2H) -piridazinona

XI

Arrefeceu-se uma solução de 1,310 g <4,63 mmoles) de 6-^4- ^3-carboxi-metoxiJ -3-cloro-f enií], -4,$-di-hidro-3 (2H)-piri-dazinona, preparada pelo método do pedido de Patente Europeia 0178189, 804 mg (5,02 mmoles) de 2-terc-butoxi-carbamoíl-etil--amina, e 870 microlitros (5,73 mmoles) de ciano-fosfanato de di-etilo em 13 ml de DMP, num banho de gelo, e adicionou-se, gota a gota, 1,874 g (18,5 mmoles) de tri-etil-amina. Depois de 30 minutos, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante a noite â temperatura ambiente* Removeu-se c BMF, sob vácuo, e absorveu-se o resíduo em 150 ml de EtOAc, lavou-se com HC1 aquoso a 2% (2 x 50 ml), NaHCO^ saturado (2 x 50 ml), NaCl saturado (1 x 50 ml), secou-se e removeu-se o solvente para proporcionar 1,514 g de um sólido amarelo. Fez-se a eromatografia intermitente deste material em gel de sílica (250 ml de 97:3 CHC13:CH30B e, a seguir, 500 ml de 95:5 CHC13:CB30H) e recrista-lizou-se o sólido resultante a partir de EtOAc para proporcionar 793 mg de 6-^4-£n-[2-terc-foutoxi-carbamoíl-etilJcarbamoíl-meto-xij-3-cloro-f enilj |-4,5-di-hidro-3 (2B)-piridazinona como um pó branco, p.f. 184-186°C.

Análise Elementar (para C1SH25C1N4° ) * 5*. C(%) H(*) K(S6) Encontrado: 53.54 5.92 13.03 Calculado: 53.71 5.93 13.19

Arrefeceu-se uma solução de 628 mg (1,61 mmoles) do carbamato atrás obtido em 5 ml de Cf^Cl adicionou-se, gota a gota, 5 ml de TFA* 2 , num banho de gelo, e Depois de 30 minutos, removeu-se o banho de gelo e continuou-se a agitação â tempera- - 45 - Λ

J tura ambiente durante 2 horas. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo, e absorveu-se o resíduo em 150 ml de CH^CN, adicionou-se 1,113 g (8,05 mmoles) de K^SO^ anidro, e aqueceu--se a mistura, por refluxo, durante 2 horas. Depois de arrefecimento, filtrou-se a solução e extraíram-se, continuamente, os sólidos recuperados num aparelho soxhlet durante a noite com o filtrado CH^CN. Removeu-se o CH^CN, sob vácuo, para proporcionar 860 mg de um sólido branco. A KMK-lH mostrou que este sólido continha 6- £4- £2-araino-etil-carbamo£l-metoxi^ -3-cloro-fenil^--4,5-di~hidro~3{2H)-piridazinona presumivelmente contaminada com tr:v-fluoro-acetato de potássio. Admitindo a conversão completa do carbamato, este sólido representa 61% em peso da aroina dese-3ada. Este sólido utilizou-se, sem purificação, na fase final.

Aqueceu-se uma solução de 857 mg (1,16 mmoles) da ami-na atrás preparada e 153 ml (1,13 mmoles) de (2S)-(+)-3-fenoxi--1,2-epoxi-propano em 5 ml de CH^OH, por refluxo, sob atmosfera de Ng durante 6 horas. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez--se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica para proporcionar 269 mg de um sólido branco amorfo. Recrista-lizou-se este sólido a partir de EtOAc-hexano para proporcionar 215 mg de 6-|4 [N-[2- j’’3-fenoxi-2-hidroxi-propil-amino] etil^j car-bamoíl-metoxij -3-cloro-feni^-4,5-di-hidro-3(2B)-piridazinona como um pó branco, p.f. 112-116°C.

Análise Elementar (para ^23^27^^4^5^

Encontrado; Calculado: B(%) 5.67 5.73 C{% 58.18 58.16 K(%) 11.59 11.80

Exemplo 20 6-^4- pá-Ϊ2- Γ3-(2-ciano-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amino1-2-metil--propillcarbamoíl-metoxi-3-cloro-feniÍl^-4,S-di-hidro-3(2H)-piridazinona

Arrefeceu-se uma solução de 2,00 g (17,08 mmoles) de 6-^4- £3-carboxi-metoxiJ-3-cloro-fenil^-4,5-di-hidro-3 (2H)-piri-. dazinona, preparada pelo método do pedido de Patente Europeia • 178189, 182 ml (7,79 mmoles) de ciano-fosfonato de di-etilo e - 46 - 815 microlitros (7*79 mmoles) de 1,2-di-amino-2~-metil-propano ero 15 ml de DMF, num banho de gelo, e adicionou-se, gota a gota, 1,036 ml (7,43 mrnoles) de tri-etil-amina em 3 ml de DMF* Depois de 30 minutos, removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente. Removeu-se o DMF, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10: :2 CHC12:CH^OH:NH^OB) para proporcionar 1,708 g de um sólido branco. Recristaiizou-se este sólido, 2 vezes, a partir de EtOAc para proporcionar 1,466 g de 6-| 4- [fcS- £2-aminQ-2-ntetil-propil] --carbamoíl-metoxij -3-cloro-fenil^-4,5-âi-hidro-3 {2H)-piridazi-nona como um sólido branco. Rendimento 59%,

Agueceu-se uma solução de 600 mg (1,70 mmoles) da arai-na atrás preparada e 223 mg (1,28 mmoles) de {2S)-3-(2-ciano--fenoxi)-l,2-propano em 7 ml de Cff^OH, por refluxo, sob atmosfera de N2 durante 15 horas. Removeu-se o solvente e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (95:5 CHCI^íCH^OH) para proporcionar 670 mg de 6-^4- jjs- [2~[3-(2-ciano--f enoxi) -2-hidroxi-propil-aminc]J-2-metil-propil] -carbamoíl-meto-xi-3-cloro-fenil^J.-4,5-ai-hidro-3 (2H) -piridazinona como um sólido branco amorfo. Absorveu-se este sólido em 5 ml de CHgGH, adicionou-se 5 ml de éter etílico e precipitou-se o sal maleato, por adição de uma solução 0,10 M de ácido maleíco em éter.

Depois de secagem, durante a noite, sob vácuo a 85°C, obtiveram--se 608 mg do sal maleato como um pó branco, p.f. 190-191°C. Rendimento 54^.

Análise Elementar (para C26H30C1IWCA°4· R20): ci%r e{%) N(%) Encontrado: 55.05 5.34 10.59 Calculado: 54,85 5.48 10.58 Exemplo 21 £enilj>-4.5-di-hidro-3 (2B?« 6-|4-frK-2-f3-(2-metil-fenoxi)-2-hidroxi-propil-amincH -2-metil-~propi1-carbamoil-me toxi-3-cloro--piridazinona

Agueceu-se uma solução de 429 mg (1,22 mmoles) de 6- - 47 - 4- [N- [2-amino-2-metil-propilQ -carbamoíl-metoxi-3-cloro-fenilj--4,5-di~hidro-3 (2H)-piridazinona, preparada como descrito nc exemplo 20, e 180 mg (1,10 mraoles) de (28)-3-(2-metil-£enoxi}--1,2-epoxi-propano em 5 ml de etanol, por refluxo, sob atmosfera de N^, durante 24 horas. Removeu-se o solvente e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (95:5 CHClgíCHgOH) para proporcionar 510 mg de um sólido branco amorfo. Absorveu-se este sólido em 5 ml de CH^QH, adicionou-se 5 ml de éter etílico, e precipitou-se o sal maleato por adição de ácido maleíco 0,1 M em éter. Depois de secagem, durante a noite, sob vácuo, a 75°C, obtiveram-sa 439 mg do sal maleato de 6-^4- [N- [2- [3-{2~metil-fenoxi)-2~hiâroxi~propil-amino3~2-metil--propilj carbamoíl-metoxi-3-cloro-fenil]^-4,5-di-hidro-3 (2H)--piridazinona como um pó branco, p.f. 162-165°C.

Análise Elementar tpara C26H33C1N4 °5°.c4í W* c(í) B(%) S(3t) Encontrado: 56.81 5.89 8.03 Calculado: 56.91 5.89 8.85

Exemplo 22 6—14- Γ«-Γ2— f3-(2-cloro-fenoxi)-2-hidroxi~propil-aminol -2-metil--propill carbamoíl-metoxi-3-cloro-feniri^ -4,5-di-hldro-3 í 2B) --piridazinona

Aqueceu-se uma solução de 429 mg (1,22 mmoles) de 6-4- [n- £2-amino-2-metil-propilJcarbamoíl-metoxi^ -3-cloro-fenilj-—4,5-di—hidro—3 (2H)-piridazinona, preparada como descrito no exemplo 20, e 203 mg (1,10 mmoles) de (28)-3-(2-cloro-fenoxi)--1,2-epoxi-propano em 5 ml de metanol, por refluxo sob atmosfera de N^, durante 24 horas. Removeu-se o solvente e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (95:5 CHClgíCHgOH) para proporcionar 510 mg ds 6-^4- £n- £2- £3-( 2-cloro--fenoxi) -2-hidroxi-propil-amincT} -2-metil-propil3 carbamoí1-meto--xi-3-cloro-fesil1[j—4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido branco. Preparou-se o sal maleato por adição de ácido ma-leico, 0,10M em éter etilico a uma solução da amina anterior em . 10 ml de 1:1 CHgGHíéter. Depois de secagem durante a noite sob ~ 43 « vacue a co, p.f 75°C, obtiveram-se 524 mg do sal maleato como um pé bran-18i-183°C. Rendimento 71%.

Análise Elementar (para Encontrado: Calculado: :25H30C1 2%’Ci84°4: C{%) ú{%) Κ(ϊό) 53.27 5.23 8.44 53.30 5.24 8.57

Exemplo 23 fcdriMz-C? -f enoxi-2-hidroxi-prQpil-ainindj etil) carbamoíl-pro-piioxi-3-eloro-f enill ji~4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona

Aqueceu-se uma mistura de 1,500 mg (6,675 mmoles) de 6-(3-cloro-4-hidroxi-£enil)-4,5-di-hidro-3 í 2B)-piridazinona, preparada como no método do pedido de patente Europeia 178189, 1,010 g (7,34 mmoles) de K^CO» e 1,463 g (7,50 mraoles) de 4--bromo-butirato de etilc em 30 ml de DMF, a 100°C durante 2 horas, sob atmosfera de Ku. Removeu-se o DMF, sob vácuo, e absorveu-se o resíduo em 150 ml de FtOAc e 50 ml de água. Lavou-se a fase orgânica com 50 ml de HaOH a 5%, e, depois, com solução saturada de NaCl, secou-se (MgSQ^), e removeu-se o solvente para proporcionar um sólido branco. Recristalizou-se este sólido a partir de hexano-EtOAc para proporcionar 1,711 g de 6- [4-carbo--etoxi~propiloxi-3-cloro-fenil3-4,5-di-hiâro-3 (2H)-piridazino-na como agulhas brancas, p.f. 109-110°C. Rendimento 82%.

Aqueceu-se uma solução do éster etílico atrás preparado (1,711 g, 5,05 mmoles) em 16 ml de etanol aquoso a 5056 contendo 800 mg (20,1 mmoles) de KaOH, a 80°C sob atmosfera de N^, durante 40 minutos. Depois de arrefecimento, diluíu-se a solução com um volume igual de água e extraíu-se com éter (2 x 25 ml). Arrefeceu-se a fase aquosa num banho de gelo, acidificou-se com HC1 a 20%, e recolheu-se o precipitado por filtração por sucção. Depois de lavagem com água, secou-se o precipitado, sob vácuo, a .L00°C, para proporcionar 1,145 g de 6- £4-carboxi-propiloxi-3--cloro-fenilJ-4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido amarelo claro, p.f. 195-197°C. Rendimento 73%.

Arrefeceu-se uma solução de 1,135 g (3,65 mmoles) do

J á':ido carboxílico atrás preparado, 634 mg (3,56 mraoles) de 2--terc-butoxi-carbamoíl-etil-amina e 685 microlitros (4,52 mmoles) de ciano-fosfanato de di-etilo em 10 ml de BMW, num banho de gelo e adicionou-se, gota a gota, 1,477 g (14,6 mmoles) de tri-etil-amina em 2 ml de DMF. Depois de 30 minutos, removeu-se o banho de gelo, e agitou-se a mistura durante a noite, sob atmosfera de N^, à temperatura ambiente* Removeu-se, depois, o JhF sob vácuo e absorveu-se o resíduo em 150 ml de EtGAc. Lavou-se esta solução com HC1 a 254, frio (2 x 50 ml}, solução saturada de ííaHCO- (2 x 50 &1), solução saturada de NaCl (50 ml}, secou-se (I-ígSO^), e removeu-se o solvente, sob vácuo, para proporcionar 1,578 g de resíduo. Recristalizou-se este resíduo a partir de RtOAc, para proporcionar 1,271 g de 6- £4-Qá-[2-terc--butoxi-earbamoí1-etilj carbamoí1-propiloxi]-3-cloro-fenilJ -4,5--di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um pó branco, p.f. 187-188°C«

Análise Elementar (para C21H29C1N405)i C(%} fí('*) N(£> Encontrado: 55.49 6.55 12*26 Calculado: 55.68 6.45 12.37

Arrefeceu-se uma solução de 1,160 g (2,56 mmoles) do cazbamato atrás preparado em 10 ml de CEUCl^, num banho de gelo, e adicionou-se, gota a gota, 10 ml de TFA. Depois de 30 minutos removeu-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo, e absorveu-se o resíduo em 150 ml de acetonitrilo* Depois da adição de 1,769 g (12,8 mmoles) de em pó, aqueceu-se a mistura durante 2 horas, por refluxo, Depois de arrefecimento, recolheram-se os sólidos por filtração por sucção, colocaram-se num extractor soxhlet, e extraíram-se, continuamente, durante a aoite com o filtrado CH^CW, Removeu-se o CH-Ctí, sob vácuo, para proporcionar 1,352 g de um sólido .branco, A KMH-1H deste sóJido confirma que ele contém 6-[4- [2-aminc-etil-carbamoíl-pro-piloxij -3-cloro-fenil-4,5-âi-hidro-3 (2H)-piridazinona presumivelmente contaminada com tri-fluoro-acetato de potássio. Admitindo conversão completa do carbamato, este sólido representa 64% em peso da amina desejada. Utilizou-se este sólido na fase - 50 - seguinte sem purificação.

Aqueceu-se uma solução de 903 mg (2,56 mmoles, admitindo 64# em peso da araina desejada) do sólido contendo a amina atrás preparada e 243 mg (1,79 mmoles) de (2S)-3-fenoxi-l,2-epo-xi-propano em 5 ml de CHgOH, por refluxo, durante 7 horas, sob atmosfera de Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (500 ml de 90:10 CHClgíCK^OH, depois 250 ml de 90:10:1 CHCl3:CH3OH:NH4OE, depois 250 ml de 90:10:2 CHC13;CH3QH:NH^OH) para proporcionar 632 mg de sólido. Recristalizou-se este sólido a partir de fítOAc-hexano e secou-se, durante a noite, sob vácuo elevado, a 75°C para proporcionar 471 mg de 6-^4- Q?— ^3-fenoxi—2-hidroxi- -propil-aminoj etilj carbamoí l-propiloxi-3-eloro-f cnilj J--4,5-di- -hidro-3 (2H)-piridazinona como um pó branco, p.f. 127-131°C*

Rendimento 37#«

Exemplo 24 6-^4- Γν-r2-ciano-£enoxi~2-hidroxi-propil)l amindl-propiloxi-3--cloro-feniíl^-4,5-di-hidro-3 (2B)-piridazinona

Aqueceu-se uma mistura de 3,4 g (15,1 mmoles) de 6--(4-hiãrcxi-3-cloro-fenil)~4,5—di-hidro-3 (2H)-piridazinona, preparada de acordo com o método descrito pelo pedido de Patente Europeu 178189A2, 4,87 g (18,2 mmoles) de N-(3-bromo-propil-fta-limida, e 2,30 g (16,6 mmoles) de anidro em 80 ml de DMF, durante 3 horas a 1Ú0°C. Removeu-se o DE-EF, sob vácuo, e adicionou-se 150 ml de 1.Ί EtGâc-H-C, ao resíduo e agitou-se, vigoro- <b samente, durante 10 minutos. Recolheu-se o sólido precipitado por filtração por sucção, lavoi-se com água (2 x 150 ml), com EtOAc (2,50 ml) e secou-se, sob vácuo, a 80°C para proporcionar 5,45 g de 6-£4-{3-ftalimido-propiloxi)-3-cloro-feniÍ3-4,5-di--hi.aro-3 (2E)-piridazinona como um sólido branco, p.f, 230-232° C.

Aqueceu-se uma mistura de 5,4 g (13,1 mmoles) da fta-limida atrás preparada e 700 microiitros (14,4 mmoles) de hidra-zi:ia mono-hidratada em 150 ml de isopropanol, por refluxo, durante a noite. Removeu-se o solvente, sob vácuo, absorveu-se o resíduo em 15 ml de 70:30 (CH^OHíMH^OH) e fez-se a cromatogra- - $1 - fia intermitente em gel de sílica (90:10:2 CHC13:CH30H;NH40H) para proporcionar 2,13 g de 6-[4-(3-amino~propil)-3-cloro-fenil^ · -4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido amarelo claro* Rendimento 58%.

Aqueceu-se uma solução de 500 mg (1,8 mmoles) da ami-na atrás preparada e 239 mg <1,4 mmoles) de (23) -3-{2-ciano--fenoxi)-l,2-epoxi-propano em 1Ô ml de CH^OH, per refluxo, sob atmosfera de N,, durante 5 horas* Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente dc resíduo em gel de sílica <90:10 CHCI^íCh^OH) para proporcionar 256 mg de 6-/4-- £3—N-{2-ciano-fenoxi-2-hidroxi-propii aminoj propiloxi-3-cloro--f 5ni.l^~4,5-âi-hidro-3{2H}-piridazinona como um sólido branco, p.f* 166-170°C. Rendimento 41%.

Análise Elementar (para €(%) B{%) m%> Encontrado: 58*20 5.30 11.77 Calculado; 58.16 5.73 11.80

Exemplo 25 6-^ 4- £3- fbJ— (2-cloro-f enoxi-2-hidr oxl-propil-amino Π propiloxij --3 -cloro-f enil j«-4,5-ax-Mdro-3 (Z^-girifezinona.

Aqueceu-se uma solução de 504} mg (1,8 mmoles) de 6-[4--(3-amino-propil)-3-cloro-fenilj -4,5-di-hidro-3 (2H}-piridazino-na, preparada como descrito no exemplo 24, e 252 mg <1,4 mmoles) de (2S)-3-(2-clorc-£enoxi)-1,2-epoxi-propano em 10 ml de CH^OH, por refluxo, sob atmosfera de N*,, durante 5 horas. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10 CHCl^iCH^OE) para proporcionar 280 g da propanolamina desejada como em sólido branco, p.f* 149--152,5°C. Rendimento 44%.

Análise Elementar (para C22H25CA2W 3°4*0, ,5B20): C(%) B(%) is(st) Encontrado: 55.21 5.22 8.84 Calculado: 55.58 5.51 8.84 - 52 -

Exemplo 26 b-^4- Γ3- [jn- (z-metil-fenoxi)-2-i:dáro:-ci-propil~aminó*i propiloxíj --3~cloro~±enill^~4,5-ái-hidro-3 (2H)-piridazinona

Aqueceu-se uraa solução de 500 mg (1,8 mmoles) de 6- - [4-{3-amino-propil)-3-cloro-£enil3-4,5-di-hidro-3 (2H)-pirida- zinona, preparada como descrito no exemplo 24, e 224 mg (1,4

mmoles) de (2S) -3- (2-metil-fenoxi) -1,2-propano em 8 ml de CELOH «✓ e 2 ml de DMSO, por refluxo, sob atmosfera de H2, durante 5 horas. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica para proporcionar 335 mg da propanolamina desejada como um sólido branco, p.f. 130--133°C. Rendimento 55%.

Análise Elementar (para ZO Zu A J t áV* c{%) H(%) N(%) Encontrado: 61.66 6.30 9*42 Calculado: 61.94 6.33 3.42

Exemplo 27 6-^4- fo-1*2- (*3- (2-ciano-£enoxi) - (2S) -hidroxi-propil-aiainol -etill --c arb^ioí 1-aetoxi-feniíT^- (5S) -metil-4.5-di-hidro-3 (2B)-piriãa-zxxiona

Aqueceu-se uma mistura de 1,0S g (5,2S mmoles) de 6-- {4-hidro-fenil )-(58)-raetil-4,5-di-hidro-piridazinona (preparada de acorde com o procedimento descrito no exemplo L), 804 mg (5,82 mmoles) de anidro e 1,05 mg (6,34 amoles) de bromo- -acetato de etilo em 20 ml de DMF, a 10Ô°C durante 4 horas, sob atmosfera de Removeu-se depois o DMF, sob vácuo, e fraccionuu-se o resíduo entre água e EtOAc. Lavou-se a fase orgânica ccm NaCl saturado, secou-se (íigSO^), removeu-se o solvente, sob vácuo,para proporcionar 1,50 g do produto bruto. Recristalizou-se este material, a partir de acetato de etilo, para proporcionar 1,26 g de 5-(4-caroo-efoxi-metoxi-fenil)-(58)--metii-4f5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido eristali-nc branco, p.f. 128-133°C. Rendimento 82%.

Dissolveu-se uma amostra de 1,230 g (4,24 mmoles) do - 53

êi.ter etílico atrás preparado em 15 ml de etileno-di-amina e agusceu-so a 60°C durante 1 hora sob atmosfera de K^· & TLC (85:15:2 GHCl^:CH^OH íKH^OH) indica que não está qualquer éster etílico presente. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo elevado, num evaporador rotativo e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (250 ml de 90:10 CHCl3;CH30fí, 250 ml de 90:10:1 CHCl3:CH3OH:NH4OH, 250 ml de 85:15:2, e 500 ml de 80:20:2 CHCl^:Cíí^OH:NH^GB) para proporcionar 1,158 g de 6- jj4- [2-amino-etil-carbamoíl-metoxi“| fsnil]] - (5S) -metil-4,5-di--hidro-3 {2H)-piridazinona como um sólido vítreo, transparente, rendimento 90$.

Agueceu-se uma solução de 1,158 g (3,80 mmoies) da amina atrás preparada e 500 mg (2,85 mmcles) de (2S)-3-(2-ciano--fenoxi)-l,2-epoxi-propano em 2 ml de metanol, durante a noite, por refluxo, sob atmosfera de Removeu-se o metanol, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (250 ml de 95:5 CHClgSCHgOH* 250 ml de 90:10 CHC13: íCHgOE, e 500 ml de 90:10:2 CBC13 tCH3OH:HB4OS) para proporcionar 855 mg de 6-^5- [N-[2-£3- (2-ciano-fenoxi}-C 2S)-faidroxi-propil--amino]] etiíj carbamoíl-metoxi-feailQ - C 5S)-metil-4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido espumante branco. Dissolveu-~se o sólido anterior em ò ml de acetona, arrefeceu-se, com agitação, num banho de gelo, e adicionou-se uma solução de 310 mg de ácido maleico em acetona (aproximadamente 5 ml). Agitou--se a solução vigorosamente durante 30 minutos, e, depois, permitiu-se que repousasse à temperatura ambiente durante a noite. Recolheram-se os cristais que se tinham formado por filtração e secaram-se, durante a noite, a 85 C, sob vácuo elevado, para proporcionar 277 mg do sai maleato mono-hidratado, p.f* 117-119° C.

Análise Elementar (para C^i I29K5°5* 820): C% n% Encontrado: 56.51 5.58 11.40 Calculado: 56,76 5.75 11.41

Removeu-se o solvente do filtrado, sob vácuo, e tritu- 9 . rou-se o resíduo com EtOâc. Decantou-se o EtOAc a partir do - 54 - resíduo oleoso gue se secou durante a noite, sob vácuo elevado, a 5G°C, para proporcionar maia 505 mg do sai maleaio como um sólido branco espumante mono-hidratado, p.f, 58-63 C*

Análise Elementar {para C, .1/2 H20)s c% 11% Encontrado: 57.62 5.62 11.27 Calculado; 57.61 5.67 11.58

Exemplo 28 6-{4- [n- [2- f3- C 2-cianc-£enoKÍ)-{ 25) -Mdroxi-propil-andnol -etii*j asi»lfa!"iíaSrf^.....mizeirj^ zxnona

Seguindo o procedimento descrito no exemplo 27, con-verteu-se uma mistura de 1,07 g {5,24 mmoles) de 6-{4-hidroxi--fenil)-(5R)-metil-4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona {preparada de acordo com o procedimento descrito no exemplo K); 804 mg de K^C03 anidro e 1,06 g <6,34 mmoles) de bromo-acetato de etilo, em 1,093 g de 6-(4-carbo-etoxi~metoxi-fenil)-{5R)-metil-4,5-di--hidro-3 (2a)-piridazinona obtida como um sólido cristalino branco depois de recristalização a partir de hexano-EtOAc, p.f. 12t-131°C, rendimento 72%.

Aqueceu-se uma mistura de 1,053 g {3,77 mmoles) do éter etílico atrás preparado e 15 ml de etileac-dx-amina, sob atmosfera de a 6G°C durante 1 hora. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo, © fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica, como descrito no exemplo 27, para proporcionar 1,002 g de 6- [4-D>. -amino-etil-carbamoíl-metoxi]fe-nil^ -(5ft)-metil-4,5-di-hidro-3 {2H)-piridazinona como um sólido espumante branco, rendimento 87>á.

Aqueceu-se uma solução de 1,002 g (3,2S mmoles) da amina atrás preparada e 432 mg (2,47 mmoles) de {2S)*3-{2-ciano--fenoxi)-1,2-propano em 15 ml de metanol, durante a noite, por refluxo, sob atmosfera de ib,. Removeu-se o metanol, sob vácuo, e i:ez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de síli-* ca, como descrito no exemplo 27 para proporcionar 770 mg de - 55 - 6 -|4-Q"- £2- p- (2-ciano-£enoxi )~{2B) -hidroxi-propil-aminó] etilj - carbar.oíl-metoxi-: j>-{5R)-metil-4,5-di-hidro-S ( 2HI-pirida-zinona coroo uro sólido branco. Triturou-se este sólido com acetona em ebulição, recolheu-se por filtração, e secou-se durante a noite, sob vácuo elevado, a 100°C para proporcionar 624 mg de um pó branco, p.f. 170-171°C. Rendimento 53%,

Análise Elementar (para : 14.48 14.61 c% m>

Encontrado: Caicurado: 62.41 6,24 62.61 6.10

Fez-se a suspensão da ami.ia atrás obtida (1,373 g, 2,5*6 mmoles) ero 15 ml de metanol, e agitou-se, vigoro*assente, enguanto se arrefeceu com um banho de gelo, e adicionou-se 5 ml de uma solução de HC1 metanólico {Z 0,1 g HCl/ral). Depois de agitação durante 15 minutos recolfaeu-se o precipitado, secou-se a 1Ô0°C, sob vácuo elevado, para proporcionar 1,477 g da propa-nclamma como o seu sal cloridrato, p.f. 21ô-2i2°C.

Análise Elementar (para c25H2s%°5,HC1*: C% m í-icÁ

Encontrado: 57.72 i.83 13.50

Calculado: 58,19 5.86 13.57

Exemplo 29 6-^4- |~N- Γ2- Γ3- (2-ciano-feiioxi ? - (2S) -hidroxi-propil-amino"} -2-rne-til-propiílcarbamoil-rfletoxi-feniíl^-(53)-metil-4,5-di-hidro-3 (2H)-piriáazinona

Agueceu-se uma mistura de 620 mg (2,1 mmoles) de 6--(4-carbo-metoxi-fenii)-(5S)-metil-4,5-di-hidro-3 (2B)-piridazi-nona (obtida como descrito no exemplo 27) e 570 mg (6,6 mmoles) de l,2-di-amino-2~metil-propano em 1Ô ml de metanol, sob atmosfera de n2, por refluxo, durante 4 horas. Concentrou-se a mistura, por vácuo, e purificou-se por eromatografia intermitente er,> gel de sxlica (94:6 CHCl^íCíi^íOH) para proporcionar 430 mg de 6-j 4- [n- j"2-araino-2-ínetil-propilj carbamoí 1-roetoxi”} -fenilj^- — 56 — -(53)-metil-4 f 5-di-hidro~3 ( 2H}-piridazinona como um sólido espumante branco. JcyJ^+2120 (c 0,4, metanol), âqueceu-se uma mistura da amina atrás preparada (910 roy, 2,7 ramoles), 480 mg de (28)-3-(2-ciano-fenoxi)-l,2-propano, e 15 ml de metanol, por refluxo, sob atmosfera de durante 12 horas, reinoveu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromato-grafia intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10 CBClgGB) para proporcionar 950 mg de 6~| [4- [d- [2- [3- (2-ciano-f enoxi )-(2S)--hidrcxi-propil-an!Íno]]-2-ffietil-propil3carbamoíl-metoxi-fenilj^--(5S)-metil-4t5-di~hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido espumante branco. (c 0,455, metanol).

Dissolveu-se o sólido espumante em EtOAe (35 ml), arrefeceu-se num banho de gelo, e adicionaram-se 27 ml (3 mmoles} de uma solução de ácido maleíco 0,llií em éter, Obteve-se o precipitado gue se transformou num óleo, por decantação do solvente e secagem, sob vácuo, elevado para proporcionar 890 mg do sal maleato como uma espuma branca, p.f. 70-73°C. [oQC-MG9° (c 0,245, metanol). Rendimento 52?£.

Análise Elementar (para C^H 31NS°9 .3/2 H20): c% m Encontrado: 57.31 6.15 10.6? Calculado; 57.22 6.20 10.76

Exemplo 30 e-n-rn-p-p-u- ciano-fenoxi)-(2$)-hidroxi-progil-amino1-2-me-til-propill carbamoxl-raetoxi-feniíl |-( 5E)-metil-4 t5-ái-hidro-3 (2H)-piridazinona

Converteu-se uma mistura de 1,2 g (4,0 mmoles) de 6--(4-carbc-etcxi-metoxi-fenilj-C5R)-metil-4,5-di-hidro-3 (2H)-pi-rioazinona (obtida como descrito no exemplo 28) e 1,11 g (12,6 mmoles) de 1,2-di-ami»o-2-roetil-propano em 21 ml de metanol em 1,32 g de 6^4-[2-amino-2-metil~propil]carbamoí1-metoxiJfenil]j -(5R)-metil-415-di-hidro-3 (2H)-piridazinona, como descrito no exemplo 29. Obteve-se o produto como um sólido branco espumante, • jet*|3-2L6® (c 0,19, metanol). — 57 —

Utilizando o procedimento do exemplo 29, converteram--se 730 mg (2,2 amoles) da amina atrás obtida e 38C mg de (2£)--3-(2-ciano-fencxi)-1,2-epoxi-propano em 10 ml de metanol em 820 mg de 6-^4-£n-[2- [3-(2-ciano-fenoxi)-(2S)-hidroxi-propil--amino·] -2-metil-propilJ carbamoí 1-mef oxi-£enirj^~ (SR í -meti 1-4,5--di-hidro-3 {2H)-piridazinona, Wd- 145° (c 0,48, metanol}. Converteu-se depois este material no sal maleato, como descrito no exemplo 29, para proporcionar 760 mg do sal maleato como um sólido branco amorfo, p.f. 70~73°C. [5$D-145° (c 0,375, metanol) (para C32K27%°9*3^2 H^O) c% n% m 57.36 6.21 10.65 57.22 6.20 10.76

Análise Elementar

Encontrado:

Calculado:

Exemplo 31 6-j 4- £n- {*2- j*3- {2-ciano-f enoxi )-(2S) -Mdroxi~-prop±l-amino'1 etill -carbamoil-metoxi-fenilll-i,5-ài-hidrQ-3 (2H)-piridazinona»

Aqueceu-se uma mistura de 2,85 g (10,3 mmoles) de 6--(4-carbo-etoxi-metoxi-fenil)-4,5-di-hidro-3 (28)-piridazinona (preparada como descrito no exemplo 13) e 9,3 g (155 mmoles) de etrleno-di-amina a 60°C, sob atmosfera de , durante 30 minutos Removeram-se os materiais voláteis, por vácuo, e recristalizou--se o resíduo,-a partir de metanol-fítOAc, para proporcionar 2,40 g de 6- £4- £2-amino-etil-carbaraoíΙ-metoxi^ fenilj -4,5-di-hidro-3 (2H)-piridasinona, como um sólido branco, p.f. 176-177,5°C. Rendimento 80%.

Aqueceu-se uma mistura de 621 mg (2,1 mmoles) da ami-na anterior e 250 mg (1,4 mmoles) de (2S)-3-(2-ciano-fenoxi)--1,2-epoxi-propano era 10 ml de metanol, por refluxo, durante 5 horas. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatogra-fia intermitente do resíduo em gel de sílica (500 ml de 90:10 CHCl^:CHgGB, SCO ml de 90:10:1 CHC13íCB^QHíNH^GH) para proporcionar um sólido branco. Triturou-se este sólido cora acetona em ebulição, para proporcionar 350 mg de 6-|4-[N-£2-[3-(2-ciano-fe-. noxi)-(2S í-hidroxi-propil-amind]-etilj carbaraoíl-metoxi-fenilj^-\ -4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um pó branco, p.f* 144- - 58 -

Amlise Elementar (para 8«0): c% mó mó Encontrado: 61.30 5.78 14. 7S Calculado: 60.74 5.84 14, ,76

Converteu-se a propanolaraina anterior no sal cloridra-to por adição de HC1 metanólic:?. A partir de 195 mg da assina, obtiveram-se 202 mg do sal cloridratc como um solido branco p..;. 244-247°Ç.

Análise Elementar (para C24K27^5C5*a{"1^:

Cj/b kt/a i&j»

Encontrado: 57,32 5,64 13,91

Calculado: 57,42 5,62 13.95

Exemplo 32 6-{4-Γκ-Γ2-Γ3- (2-»clano-£cnoxi) - (2S )-Ridroxi-propif-aminal -2-me-til-propill carbamoí 1-propil oxi-f enií*l^,-4,5-di-hidro-3 {28)-pi-ridazinona

Aqueceu-se uma mistura de 6,80 mg (22,3 mmoies) de 6-- [4-£3-carbo-eroxi-propiloxár]-fenilJ-4,5-di-.hidro-3 (2H)~pirida-zinona (preparada como descrito no exemplo 17) e 9,34 g (112 mmoies) de i,2-di-amino-2-metil-propano a 1GG°C, sob atmosfera det.^i durante 12 noras, Eemoveram-se os materiais voláteis, pot vácuo, s fez-se a crornatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (90:10:2 CHCl^:CdgCIliKH^OH) para proporcionar um sólido espumante branco* Recristalizou-se este, a partir de metanol/EtOAc, para proporcionar 3,2 g de 6-[4-M-{2-amino~2-me-til-propil)carbamoí1-prcpiloxi]-£enil^ -4,5-di-hidro-3 (2H)-piri-dazinona como um sólido branco, p.f. 112-114°Cr

Aqueceu-se uma mistura âe 606 g (1,73 mmoies) da amina atrás preparada e 303 mg de (1,73 amoles j de (28)-3- (2-ciano--fenoxi)-l,2-epoxi-prepano em 10 ml de metanol a 80°C, durante a noite, sob atmosfera de EV., ftemoveu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente cio resíduo em gel de sílics

C ~ l ^ ' ““ ^ “"· ‘Icro^i-propil—£;SXilG^ —2—íiVStil—prQpilj OaiT*

L· wili-ij[ j^.“4 , 5—.,ii—nidtO—J C tSii ) — pÍí'xCta.SiiiOucl COiiiO um soliaa biaacc espumante. Converteu-se este sólido aum sal ο1«τΓier atw*, g/Ox tx atam-ento com ucl lasteaiólico * Ooteve—se u® total uc bóó mg ae sal cloridrato como um pó branco, p.f. 102- Ί ~0 , — .LUo 20 ·* ·% r. a»*í -* Vmt *— & 35 o 5

Análise tilemenfcar (para c -Qr .HCi.rUO) Ϊ e'i 'w/G ri/ú ilillCwU ClTSuw > c c- a 0 ** w · *sU 6.52 12.00 Calculado: 1“ f*4. <· *»5 30.J/ 6.64 12.15

Bsemplo 33 6--f t~!~ fe" (2-ciaao-f enogj)-(28) -iiidroxi-progil-areinó^-etill - -carbamo£l-propilo%i-£enil"^-4,5-ai-hiáro-3 (2H) -piridazinona

Converteu-se uma mistura de 3,00 g (10,V κ moles) de 6-[4-[3-carboxi-propilcxjJ-£en;2X]-4,5-<2i-bidro-3 (2H)-piridazi-nona (preparada como descrito no exemplo 27), 1,92 g (11,9 «imoles·) de 2-terc-fcutoxi-carbamoíl-etil-affiine, 1,95 g (11,9 mmoles) de ciano-fosfoaato de di-etilo e 3,3 ral de tri-etil-amina em 60 ml de Di-.F, em 4,30 g de 6- jjZ-terc-butoxi-carbamQÍl- -etilj carbamoíl-propiloxi-£enil-4,5-di-hidro-3 (2H)-pirida2ino-na, obtida como um sólido cristalino branco, p.f. 165-167°C, como descrito no exemplo 17.

Desprotegeu—se o carbamato atras preparado (4,4õ g, 10,ϋ mraoles) ccm £Pí 21B seguida, extraiu-se com K-.CG, e £ez-se a cromatografia intermitente eia gel ãe sílica dm <3 (90:10:2 CHC1,» :CH.,:wa ,0H), como descrito no exemplo 17, para proporcionar um sólido branco. Depois de- recristalisaçSo, a partir uo metanol-fítOãc, obtiveram-se 2,25 g de 6-£4-£2-amino- -etil-carbamoíl-propiloxij fenill -4,5-di-niuro-3 (2H )-piridazino-11a.. como um sólido cristalino branco, p.f. 174-I75°C. Rendimento 7ΰ;ί.

Aqueceu-se uma solução o.a amina atrás preparada (680 mg, 2,1 nunoles) e 250 mg (1,4 romoles) de (2S)-3-(2-ciano-£enoxi)

-1 .2-epoxi-propano em 10 ml de metanol, aurante 5 noras, por refluxo, soo atmosfera de K.

Removeu-se o solvente, soo vácuo, e rez-se a cromatografia intermitente do resíduo em W©! ô© sílica {500 mi de 30:10 CHCl.:CrU 8 ^ £oí'dΛ. câ ·1·^ίΐί&·€ίΐv,f sólido j o branco. Recristaiizou-se este sólido & partir de meianol-ÊtOAc para proporcionar 3S5 mg de 6-^4- £&- p3- (2-ciano-tenoxi-( 2S) - -hidroxi-pr opil-amincQ etil]j carbamoí 1-propiloxi-f enilj^~4,5-di--hidro-3 (22)-piricazirona como ura sólido cristalino branco, p.f. 105-1G8°C. Rendimento 56ji.

Análise Elementar (para C^è ^31“·;505 ^ : w J. w c% E‘Á Encontrado: 62.88 6.37 14.24 Calculado: 63.27 6.33 14.15 6—|4-Γκ-Γ2-Γ(2-ci£no-5-cloro-£encxi)-{2S)-hiflrosi-propil)amindl~ -2-metil-propil^j -carbamoí l-raetoxi-f enill^-4. S-di-hi ôru-3 (2H) --piridazinona Âgueceu-»se uma mistura c-e 400 mg {1,3 «naoles) de 6- - £4- (2-amino-2-raetil-propiI)—carbê raoí 1-metoxi] fenil-4,5-ô.i--Liãro-5 (2H)-piridazinona (preparada como descrito no exemplo 14) e 263 mg (1,3 mmoles) cie (2S)-3-{2-ciciiio-5-cloro-fsnoxi)--1,2-epoxi~propano em 10 ml de metanol a &Q C, durante a noite. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e £ea-se a cr orna togr afia intermitente do resíduo em gel de sílica {30? 10 CHCl^ :CH„0rI) pai. a proporcionar 310 mg de 6- ·|4- £«- £2- £( 2-ciano-5-clcro-fenoxi) - -4,5-di-hidro-3 (2 -85°C. H)-pirido ziuona como um pó Análise Elementar (para Ú29C1Ú5°$Ú2 ,0): C)ó ií% Encontrado: 57.36 5.82 12.73 Calculado: 57.13 5.90 1/.82 - {23) -hidroxi-propil-aminoj - 2-met 11-propi l[j carbamoí i-metoxi^- anco, p.f. 78- 61 -

Exemplo 35 6~{ 4- fti- {^2- j*3- (2-eiano-íenoxi) - (2S) -hidroxi-propil-aminol -etill carbamoíl-metoxil-S-cloro-fenil^l-é r5-di-hiáro-S (20)-pirictazi-nona.

Aqueceu-se uma solução de 1,0 g (3,2 ramoles) de 6-(4--earbo-etoxí-metoxi-S-cloro-fenil}-4,5-cii-hidro-3 (2U)-piridazi-nona (preparada de acordo com o pedido de Patente Europeu 178183) e 2,69 (45 mmoles) de etileno-di-amina, a 60 C, sob atmosfera de N2» durante 20 minutos. Removeram-se os materiais voláteis, sob vácuo, e recristalizou-se c.: resíduo,a partir de EtOAc-meta-nol, para proporcionar 350 mg de 6-[4-[2-amino-otil-c.arbamoíl--metoxx-3-cloro-fenil]-4,5-di-hidro-3 (2H)-piridazinona como um sólido cristalino branco, p.f. 168-170°C. Rendimento 91%.

Aqueceu-se uma solução de 422 g (1,3 mmoles) da amina atrás preparada e 175 mg (1,0 mmoles; de (28)-3-(2-ciano-£enozi)- -1,2-epoxi-propano em 5 ml de metanol, por refluxo, durante 3 horas, sob atmosfera de Μ,,,, Removeu-se o solvente e fez-se a €* cromatografía intermitente do resíduo em gel cie sílica í Su;10 ?1 CHC1 :CH :wH OH) para proporcionar 302 mg de 6-^4-[M-^2-^3-(2--ciano-fenoxi)-(28)-hidroxi-propil-aminoj-etiij -carbamoil-metoxi-—3-cloro-fenilj^-4,5-di—hidro-3 (2H)-piridazinona como um pó branco, p.f. 1S0-152°C. Rendimento 6ô>í.

Preparou-se o sal HC1 da propanolamina anterior, por tratamento de 181 mg com HC1 metanólico, para proporcionar 185 mg do sal cloridrato como um pó branco, p.f, 223-225uC.

Análise Elementar (para C^l ‘i26CiÍ'i5C5 •HC1): C% Hyí Kjb Encontrado: 53.33 5.09 13.20 Calculado: 53,74 5.07 13.06

Exemplo 36 pií** carbamoil-metoxi—3-cloro-fenill |>—4,5-oi-hidro-3 ( 2H) -pirjc~ά-zinona. 6-|4- fN-Γ2-Γ3-(2-ciano-fenoxi)-(2S)-hidroxi-propil-aminol-2-pro« - 62

(V

iiçueceu-se uma solução ôe Ι,Ου g (3,22 ririoíss) ae 6-- ^-oarbo-etoxi-metcxi-S-Glcro-fenil^-4,5-âi-Iiiãro-3 (2H) -piri-d&zinona (preparada de acordo com o pedido de Patente Europeu X/L>·_»3) eis j.õ i*:.L e.e X, cíMimo^propcmo, a 4.·*·"3u 0, scb· arnio-s— fera ae l’^ durante 30 minutos. Removerain-ae os materiais voláteis, sob vácuo, e recriatali?.cu-se c resíduo a partir de EtGãc, para ^rcporcionar SS4 mg ce um sólido branco. A Ufcx-liJ deste sólido mostrou cjue ele é constituído por 05p de 6- £4- £2-aminc--propil-earbaracíl-metoxi} -3-eIoro-fenii^j ~4,5-di-hidro-3 {2H) --piriuasinona e 15/í de 6- ^?-affdno-l-raetil-etil-carbP.moil-sne-toxij -?-elcro-fenilj -4,5-di-hidro-3 (28)-pir iclazinona. Utilizou-se esta mistura, na fase seguinte, sem purificação posterior.

Agueceu-se uma solução de 975 mg (2,88 swnoies) da ami-na. atrás preparada e 378 mg (2,16 romoles) ae (2S)-3-(2-ciano--fenoxi)-1,2-epoxi-propano em 15 ml de metanol, ^or refluxo, durante a noite, sob atmosfera de SL. lemcveu-se. o solvente soo vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel oa sílica (250 ml de S5:5 CHC1. ;CH-OJ3, õeocâs £uu ml cie o o 90:10 CHC1,:Cno0b) para proporcionar 872 mg de um só 3 ido branco 3 w espumoso* Recristalizou-se este sólido a partir de acetona para proporcionar 616 mg de õ-/4-[k-^2-^3-(2-ciano-fenoxi)-(2£)--biâroxi-propll-amino]-2-propil”} earbamoíl-metoxi-3-cloro-fenilJ^--4,5-ái-hidrc-3(2B)-piriêazin©na, p«f. 147-14S°C* A concentração do filtrado acetona, proporcionou uma segunda porção de 163 mg de sólido, p.f. 147-14S°C. & RèiK-la dos dois sólidos indica contaminação por £ 16/á óa ^-|4-[n-£2-£3-(2-ciano-£snoxi}-£2S) ~ -hidroxi-propil-aminoj - (1-aetiX-etil)]] Cc^rbamoí l-metoxi-S-clcro--fenil]J-4 ,5-di-hidro-3í 2fc)-piridazinoaa isomêrica*

Análise Elementar (para ^25^28^^^5 ^ *

Cp B}3 riy_i

Encontrado: 58,OS 5.4S 13.43

Calculado: 58.42 5.4S 13.63 - 63

Exemplo 57 6- Í4- ftfr* fe- fc3-( 2~nitro-f enoKi)-(2S) -faidrosi-propil-amino^ -2-aie- . , ..... · ,-í _____,, «. _ . -«O . ~ - s til-propil] carbamoíl-astoxi-S-eloro-fenill ^-4 , 5-ái-hiàro-3 (ka)--piridazinona.

Agueceu-se unia solução cte 500 mg (1,70 mmoles) de 6--|4- £n- £2~ammo~2-metil-propil3 carbamoíl-metoxij -3-cloro-f eni.l]^ --4,5~õ.i-hidro-3 (2H)-piridazinona (preparada como descrito no exemplo 20) e 332 mg (1,70 mmoles) de (2S)-3-(2-nitro-fenoxi)--I,2-epoxi-propano em 7 ml de metanol, durante a noite, por refluxo, sob atmosfera cie ilsmioveu-se o solvente, sob vácuo, d e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (250 rol de $5:5 CHC1.. :CB~QB, 250 ml de 90:10:1 CdCl-íCB^OH: NH .OH, 500 ml de 130:10:2 CHC1 -: CHGB:HH, Oh) para proporcionar *t. £ 3 *r 6«tt mg de 6-^4- £w- £2- pM 2-nitro-£enoxi) -(2£>)-hiõroxi-propil--aminoQ -2-metil-propilj carbamoíl-metoxi-S-elorQ-fenilJ j|-4,5-oi--hidro-3í2H)-piridazinona como um pó amarelo claro.

Dissolveu-se o pc amarelo em 10 ml de metanol e tratou--se com excesso de ácido maleíco em éter, para proporcionar 735 mg do sal maleato como um pó branco, p,£. 1S8°C (d).

(para C2^u34Clu5Cxx ): w» Κρ 52.65 5.22 10 · qX 52.45 5.16 lu. o 5 £j3^-£.iíi jííJ.O

Jeincon trado: Calculado: Íl» |B « -hiâro-3 (2H)-piri6asinoaa, <i~ 1 ri- [2-|_3- (2-tr i-f luoro-roetil-f enoxi) - (2fe) -bidroxi-propll--r-nano | -2-raetil-propill carr-amoí 1 -metoxi-S-cloro-feniíl |-4.5-di-

Agueeeu-se uma solução de 600 mg (i,7C- mmoles) de 6-4- Qs- £2-amino-2-metil-prop3 lj carbamoíl-metoxij -3-cloro-fenil^ --4,5-ái-hidro-3 (2ii)-piriclazinona (preparada como descrito no í 3&)-3-(2-tri-fluoro-metil- exemplo 20) e 372 mg (1,37 mrooie; —£t.-iioxi)—1,2—epoxi—propano em 7 ml de metanol, por refluxo, cu— rante a noite, sob atmosfera de ti,,. Removeu-se o solvente, sob JS’ · 64

vácuo, q fss-s® a croroatogr a£ia intermitente áo resíauo en. yei άο sílica (250 ral de 95:5 CHCl,:CfcnOfí, 250 ml de £0:10:1 CKC1. : ·* ώ ύ :Ch.Ch:l5íi,Ofc, 500 ml de 50:10:2 CHC1 ^:CE...OH:IFi,OH) para prooor- «j ft á ώ L *“ o.ionar /40 1¾ de 6-|4- j[k-£2- £3-{2-tri-£luoro-metil-£rtnoxi}-{2S)--hiõroxi-^roiiil-fcffiino] -2-aetil-propil£| carusfiioíl-fiistoxi^ -3-elcro--ieailJJ-4,5-di-hiâro-3 (2H)-piriãasinona como tas solido branco, uissolveu-se este solido era 10 ml cie metanol e tratou-se cosi excesso ãe ácido raaleíco em éter, para proporcionar o sal raaleato (7b9 mg) como um pó branco, p.f. l»S-201°C. {para Cn{ )H36CliV C>í H/j Síjó 52.52 4. £5 8., 52.44 4.S9 8., iii £SFÉ1 J. C? 29

Encontrado: Calculado: 4- fu- Γ2- Γ3- (2-eiano-5-clorQ-£enoxi)-(28) -bidroxi-propil-arii- -S-fiietil-propilIcarbamoíl-iHetoxi-S-cIoro-fenil % —e, ο—οχ—bicro-r no -3 (2E)-piriãazinona. ãvsuoceu-s© uma solução de 500 mg (1,4 amoles) de 6--| 4- £l- £2-amiao-2-metil-propil£| -carbaraoll-metoxi] -3-cloro-£enilJ · —4f5—õi—iiio.ro—3 (2H)-piridazinona (preparada como descrito ao exemplo 2o) e 282 mg (1,35 mmoles) de (28)-3-{2-ciano-5-cloro--fenoxi)-1,á-epoxi-propano era 10 ral de metanol, por refluxo, durante a noite, sob atmosfera cie Removeu-se o solvente, soo vácuo, e fez-ss a cromatografia intermitente do re&íâuc em gel ãe sílica (90:10 CHCi,íC«,OK) para proporcionar 610 ay d€.· 6- -j 4- £n- [2- [3-(2-ciano-S-cloro-£enoxi) - í 2S )-hidroxi-propil-arai-uuj -2-motii-propilJ carbamoíl-metcxi-3-cloro-£enil-4,5-di-hiáro--2 (2H)-piridazinona como um pó branco, p.f. S0-£7°C,

Análise Elementar (para C^Í-b-Cl^E 26 29 2 ^Cg.l/iH^C): c% H~À Wií Encontrado; 54.65 5.34 12.26 Calculado: 54.64 5.29 12.26 - 65 -

s

Exemplo 40 6- ^ 4- Π j- f·?·- Γ3-(3,4-ái-cloyo-fenoxi)-(2S) -«blárogi^propil-ssiiaol - -3 (2ϊϊ) -piridazinona, -S-metil-propill -carbaffiof.l-metoxi-3-cloro-goB±r] j» -4, s-ái~hidrc-

Aqueceu—S© tiiiiÊ solução cl© SOO aiy (1,7 mniolos) de 6— —14- [?-a.7diiG-2-rnetil-propil] -carbamoí 1-ir.etoxi] -3-ci oro-feniJL^ - · -4,5-di-hidro-3 (2E-3} —piridasiaons (preparada como descrito no exemplo 20) e 373 mg (1,7 amoles) da (2S)-3-(3,4-di-eloro-feao-xi}-1,2-epoxi-propano em 10 ml cie metanol, por refluxo, durante

J a noite, sob atmosfera de H^· Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel cie síli ca (95:5 CHCl^sCH^OS) para proporcionar 690 mg de 6-|4-£h-£2-[3--(3,4-ai-clora-fenoxi)-(2S)-hlâroxl-propil-amiaoj -2-raetil—pro-piij carbamoíl-me+.ox3 -3-cloro-feai3^1,-4,5-di-Íiidro-3 (2H)-pirida-zinona como um sólido branco. Dissolveu-se este sólido em Etc Ac e tratou-se com um excesso de HC1 gasoso para proporcionar 643 mg ao sal cloridrato como um pó branco, p.f. 127-134°C.

Análise Elementar (para C ;25i'2SC'L3i;'i405* n01»i/2B~Q): CU ti/ò í-j/a Encontrado; 48.64 5.03 8.77 Calculado: 40.63 5.06 9.07

J

Exemplo 41 6—{ 4- ΓΗ- í~2~ Γ3-( 2,3-di-cloro-f enoxi)-(2S) -hidroxi-propil-niaino) --2-metil-propir]-carbamoi l-metoxi-3-cloro-f enii*)^-4, 5-úi-hiclrr. --3 (.3 ri) -yii iclazinona.

Agueceu-se urna solução ce 600 mg (1,10 ismoles) de 6--| 4- [2-amino-metil-propil] -carbamoi 1-rae t α x i3 -3-cIoro-f enil^ - -4,5-di-hidro-3(2H)-piridazinona (preparada como descrito no exemplo 20) e 373 mg (1,7 mraoles) de {2S)-3—(2,3-cíi-cloro-£eno-xi)-1,2-epoxi-propano em 10 ml de metanol durante 24 horas, yor refluxo, soo atmosfera de w^. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica 1*5*5 CHCl^sCHgOH) para proporcionar 570 mg de 6-|«-ζ&ί-Γ2-[3--(2,3-di-cloro-£enoxi) - (2S) -hidroxi-propii-aminoj -2-.aetil-propil3 - 66 ceroamoí l-metoxi-3-cloro-£ enilj ji-4, S-ái-hidro-B C 2ϊ2} -piriâazino-ne ccr:‘d um sólido espumants branco. Dissolveu—se este sólido en. £tCÃc e tratou-se cok excesso de HC1 gasoso para proporcionar 53v mg <ío sai eloridrato coiao um pó branco, p.£. 175-lSu°C. BC1.1/2 Ηο0)ϊ 2-

Análise Elementar (para £* w* »4

Cl-sN o ‘i 5

Cd iri /o bb Encontrado: 48.65 5.16 8.73 Calculado: 48.63 5.06 9.07

Bxaiaplcs 42 6—14- Γ&- f2- P3- (2-ciano-f enoxi) - (2S) -hiároxi-propil-aminel -2- enií1|-4,5-; -metil-propin carbamoil-propiloxi-B-clorQ· -3 (2H)-piriaazinona. i-hidro—

Utilizando o procedimento descrito ao exemplo 14, converteu-se uma mistura de 3,58 g {11,5 aimoles) de 6-(4~carbo-xr-piCpiioxi-3-cloro-fenil)-4,S-ái-hidro-3(2H)-piriáazinona (preparada como descrito bc exemplo 23), 1,12 g (12,7 «amoles) ae 1,2-ãi-amino-2-metil-proano, 2,07 g (12,7 mooles) do cianw--fosfonato de ái-etilo e 1,75 rol de tri-etil-amina em C0 ml de em 3,64 g de 6-|4-jrã-[2-metil-propilJ-carbamoíl-propiloxi--3-cloro-£enil^\-4,5-âi-Mdro-3 (ZB) -pit idazinone , obtida eono um sólido cristalino branco, p.f. 101-103 C. Ãgueceu-se uma solução de SOO mg (1,31 mcnoles) da ami- na anterior e 208 mg (1,19 nmiolesí de (2S)-3-( 2-ciaao-Íenoxi)- -1,2-epoxi-propano em lu ml de metanol, por refluxo, durante 16 noras sob atmosfera de Kb. Removeu-se o solvente e fez-se 2 a croma tcgrafia intermitente cio resíduo em gel cie s£3 ica <95; 5 CHCl^sCHnOH) para proporcionar 360 mg de 6-4 4- Γη- Γ2-* £3- (2-ciano--£ enoxi) - (28) -hidroxi-propil-araino]] -2-metii-propiiJ carbamoíl --propiloxi-3-cloro-fenilj^--4,5-<2i-hidro-3 (2H) -piridazinona como UB pó branco, p.f. 65-67°C.

Análise Elementar (para í-b/(ClNj-Cs 34 5 5 .UgO); Qí H/i K.o Encontr ado: 58.82 6.30 12.22 Calculado: 58.58 6.32 12.20 - 67 -

Szemplo 4;

0~ j d— j 2— i Q~ ΐ ^~CÍ&nO—ί-ΟΏΟΧΧ }· car^ar;1oxl-»jrOyÍ3.IoKx«-3-cloro~£e: fiVpil ui ·

Aqueceu-se uma soluçSo 6s 4,5 t; (13,3

Emole,s) de 6- jàâ -caroo-utoxi-propiloFi-S-cloro-fenil] ~4, &-Gi*-iii$ro-£ < 2¾)-4 5-·;; - -hidro-piridazinona (preparada como descrito ao ex^jpic 23) «r>' i2,u * Ubà mmoles) de etileno-di-amina a 30°Ct sob atfflos£era cie Kenioveram-se os materiais voláteis, sob vácuo, e recris· talisou-se o resíduo, a partir cie EtCãe-Eôtanoi9 t.ara prooorcio· i-.ar 3,65 q os 6—^4— ^2—amiao—etii—earoaraoíl—q^c<— -reail^-4,5-di-Iàidro-312íí )-piriá?siaona como um ^5 eraheo. Rea-ciiueuto 7t/á«

Aqueceu-se ume·. solução se /5b mg (2,1 nsmoies) gs na»i— nu anterior e 250 Kj (1,4 Emoles) de (28)-3-(2-ei.anc-i'enoxi)--1,2-eposi-propano em 10 ral de metanol, por refluxo, durante 5 horas, soo atmosfera de èi,,. nemoveu-se o solvente sob vácuo, e tez-se a cromatograxia intermitente cio resíuuo em qei de sílica (5vU mi áe &0:lu CKCl,.:Clá,Co, 1000 ml áe ^Osiusl cãTJL * sCfí-¾ΰ«Έ:n Oii) para proporcionar um solido espumante branco. w "t ϋàcristalizou-ae este a partir de acetona para proporcionar oiO my de 5-jõ- j"U-j“3- (2-ciano-fenoxi) - (2a)-ifLãroxi-prcpil-amir.Q^ --et ilj carbamoí l-propilo:íi-3-cloro-£euil^-4,5-ãi-iiidro-S (2n) --piriúazinona como um pó branco, p.f. lú8-ii3°C.

Análise Elementar í para C2gi-b,QClK50K.l/2 KvO) :

Cp ri* m Encontrado: 53.53 5.70 13.01 Calculado: 55.14 13.04 O sólido anterior (247 mcj) adicioaou-s® a metanol e tratou-se coo excesso de ΐ-ici oetanólic® ^ara proporcionar o sal cioriãrato como um pó branco, 225 09'♦ P*i· -iõ5°C. 63 —

Análise Elcra entar (para /·% r* ^*1 ~ Cf. u. w-i" Zfe 8U íkok.í:ci.i/2 5 5 C£ Ha, £ifi> Encontrados 54,74 5, 12,36 Calculado: 5 4 * 0 4 5 · 62 1 0 *'-> * -mL '4*> # 2^

Exemplo 44 6-^4- Γ&- [3-(2-cloro-fenoxi)-( 28)-¾idroxi-ρroρil-aπtinoi-2-metil---ρroρiΓ1 carbaraoíl-propiloxi-3-cloro--f enrl^t-g, 5-ái-nldro-S (2H)--piridazinona,

Aqueceu-se uma solução cie 500 mg (1,31 mmoles) de 6--^4- [n- £2-amino-2-metii-propilj -carbamoíl-propiioxi-S-cloro--±eni ij ,5-di-hidro-3(2H}-piridaziana (preparada como descri to no exemplo 42) e 220 mg {1,15 mmoles) de (28}-3-(2-cloro--fenoxi}-i,2-epoxi-prcpaao em 10 ml áe metanol, por refluxo, durante 2u noras sob atmosfera de Reraoveu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a eromatcgrafia intermitente do resíduo em gel de sílica (55:5 CHC1~:CK.,QB) para proporcionar 370 rag de 6-^4- Ql- [2- £3-(2-cloro-fenoxi)-(2S)-hidroxi-propil-arainoj-2-me-til-propilj carbamoí l-propiloxi-3-cloro-f enilJ|^-4,5-õ:i-hidro-3 (2H)-piridazinona como um pô branco, ρ,£· 55-64°C.

Análise Elementar para ^27^ 534CW >2.1/2 íi^O) tnw W/b Híí NJé Encontrado: 56.38 6.19 9*71 Calculado: 56.44 6.14 9.75

Exemplo 45 (2H ?-piridazinona, 6--j 4— ΓΚ-1*2- Γ3- (2-metll-fenoxi) - (2 8) -hidroxi-propil-aminol -2-me-til-propil* carbamoíl-propiloxi-B-cloro-fenií*}|-4,5-di-hidro-3

Aqueceu-se uma solução dc 500 mg {1,31 mmoles) de 6--^4- j*&- j"2-umiiio-2-metil-propil] carbanioíl-propilcxi-S-cloro-fe-ηίΓ}^-4,5-di-hidro-3{2H)-piridazinona (preparada como descrito no exemple 42) e 126 mg (1,19 mmoles) de (2S)-3-(2-metil-fenoxi)·* -1,2-epoxi-propano em 10 ml de metanol, por refluxo, durante 20 horas, sob atmosfera de í^* Semoveu-se o solvente, sob vácuo, 69 - intermitente em gel e purificou-se o resíduo por eronatog: de sílica (95:5 ;eei. :CH,on) ύ *3 proporciona - £n- £2- £3- {2-metii~fenosi )-(22) -hidrori-propilf· -propilj carbamoíl-propiloxi-3-cloro-feni3^ fc-4,5' -piridazinona como urn pó branco, p.f. 53-63 C. 330 mg cie 6-/4-amincT} -2-raetil--di-hidro-3(2Π)-

Análise Elementar (para C2gí d 7 C/Q H% Encontrado: 60.27 6.92 Calculado: 60.69 6.91 1/2 H20): 9.90 10.11

Exemplo 46 -niáro-3 (2fí)-piridazinona. 6-|4-jll«· Γ2- [3-(2-ciano-5~clorQ-£enoxi) - (2S)-hiòroxi-propil-aiid-nd~i -2~metil-propil*] -carbaruoíl~pgopiloxl-3-cloro-feniíT|-4,5-di-

Aqueceu-se uma solução de 400 rag (1,3 aunoies) de 6--£4- [&- [2-amino-2-metil-propil^ -cartosmoíl-propiloxi-3-cloro-fe-ni3.JJ-4,5-ái-hiârc-3 (2K)-piridazinona (preparada como descrita no exemplo 42) e 263 rag (1,3 mmoles) de (2S)-3-{2-ciano-S-clo-ro-fenoxi)-1,2-epoxi-propano em 10 ml de metanol, durante a noite, por refluxo, sob atmosfera de N2· Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente d© resíduo em gel de sílica (30:10 CHCl^sCH^oa), para proporcionar 3S0 mg ô® 6-^-4- 0í- £2- [3- (2-cianc-5-cloro-f enoxi )-(23) -Màroxi-propií] ami-no-2-metil-propilTj carbamoí l-propiloxi-3-cloro-f enilT)l-4,5-di-

* * O -hiáro-3 (2a)-piridazinona como um pó branco, p.f, 75-82 C.

Análise Elementar (para : L 28 dd 2 o 5 2 Qí Ιίίώ 1¾ 55.17 5.65 11.33 55.26 5.79 11.50

Encontrado:

Calculado:

Exemplo 47 6-|~4- j*3- |jn- i“f enoxi- (2S) -hidroxi-propilj aminol -3,3—âi-metil-pro-piloxi] -3-cloro-f enil^.-4,5-âi-hidro-3 ( 2S) -piridazinona.

Aqueceu-se uma mistura de 4,05 g (18,0 amoles) de 6- - /0 - —(3—cloro-4—hioroxi-íeail) -4, 5-ãi—hidro—3 í 2ΙΊ) —plridasinoiia (preparada corno descrito no pedido de patente Europeu EPG Ι^δΙΒϋ), 4,52 y (21,6 amoles) âe 4-bro®o-2,2-di-aetii-âutirato de meti lo preparado por tratamento da 2,2-di-metil-butirolacto·» na com HEr gasoso, conversão no cloreto ácido cora cloreto de oxalilo, e tratamento com metanol e tri-etil-amina), e 2,SS g (21,6 mmoles) de K^CO^ anidro era 40 ml de DM?, a 100°C durante 4 noras cob atmosfera de Μπ. Removeu-se o DMF, sob vácuo, ab-sorveu-se o resíduo em 300 ml de 50:50 águ«:EfOAe, lavou-se a fase orgânica com waOH a 5%, frio (50 ml) e depois água (50 ml), e secou-se (MgSG^). Removeu-se o solvente, sob vácuo, para proporcionar um resíduo oleoso. Cristalizou-se o óleo por adição de 50 mi de éter metílico para proporcionar 4,75 g de 6-£4--(3-carbo-metoxi-3,3-di-metil-propiloxi)-3-cloro-£enilJ —4,5-di— -hidro-3 (2L-!)-piridazinona como um sólido cristalino branco, p.f. iu3-ilu C. Rendimento 75'/.

Aqueceu-se uma mistura de 4,7 g (13,3 mmoles) do éter metálico atrás preparado e 3,51 g (53,3 mmoles) de KGH a 85/ em Λ 70 ml de água e 70 ml de metanol, a 60 € durante 24 horas sob atmosrera de Concentrou-se a solução, soo vácuo, extraíu- -se com 50 ml de EtOAc, acidificou-se a fase aquosa a pB=3 com hCl a 10/, e recolheu-se o precipitado resultante por filtração. Recolheu-se o precipitado por filtração. Lavou-se o precipitado com água e, a seguir, coai éter e secou—se durante a noite, sob vácuo elevado, para proporcionar 4,31 g de 6-[4-{3-earboxi--3,3-di-metil-propiloxi)-3-cloro-fenilJ-4,S-di-i.iidro-3 <2K)-pi-ridazinona como uai sólido cristalino branco. Rendimento S6/,

Aqueceu-se uma mistura de 5,15 g (15,2 mmoles) do áci-ao carboxílic© atrás preparado, 5,02 g (13,2 mmoles) de cti-fe-nil-fosforil-azicla e 1,84 g (18,2 mmoles) de fri-eti-araina era 100 ml de beuzeno, por refluxo, durante 2 horas, sob atmosfera cie «2« Concentrou-se a reacção, sob vácuo, adicionaram-se 100 ml de álcool t-but£iieo seco, e aqueceu-se a mistura, por refluxo, sob atmosfera de tu durante 5 dias. Removeu-se o solvente, sob vácuo, absorveu-se o resíduo em 150 ml de CHC1-,, lavou-se w com MaflCC^ saturado (2 x 50 ml), água (50 ml), secou-se (LqSG^) , - 71 - e removeu-se o solvente, sob vácuor para proporcionar iam sólido amarelo. A recristalização a partir de hexano-EtOAc proporcionou 4,51 de 6- £4- (3-terc-butoxi-carbamoí1-3,3-di-metil-propilo-xi)-3-cloro-fenil]-4,5-âi-hiârO“3 (2H)-piridazinona como um sólido cristalino branco, p.f. .133-135°C. Rendimento 72%.

Arrefeceu-se uma solução de 4,45 g (10,9 mraoles) do caroarnato atrás preparado em 50 ml de CH^C^, em banho de gelo, e aaieioiiou-se, gota a gota, 40 ral de ácido tri-fluoro-acêtico.

Permitia-se gue a mistura voltasse à temperatura ambiente a agitou-se durante 4 horas* Removeu-se o solvente, sob vácuo elevado, absorveu-se o resíduo em 100 ml de CH-Ctí, adicionou-se 6,.0 g de anidro e agitou-se a mistura durante 3 horas a 6u°C, Riltrou-se a mistura e extraiu-se o filtrado, continua- mente, durante a noite, com um extractor Soxhlet. Combinaram--se todas as fracções removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (5t'0 ml de 30:10 CSCl^sCH^QH, 1000 ml de 30s 10:2 CHC13: Ch-ji&iH^OB) para proporcionar ura sólido espumante branco, Ee-cr.iótalizou-se este a partir de EtOAc para proporcionar 3,10 g ae 6- [4-(ó-amiao-3,3-ãi-metil-propiloxiΪ-3-cloro-fenilj -4,5-di--niáro-3 (2h}-piridasinona como um sólido cristalino branco, p,£. X52-156 C, Rendimento 32/s>.

Agueeeu-sa uma solução de 5õG mg (1,6 mrnoles) da arni-na atrás preparada e 242 mg 11,6 moles) de (2S)-3-fenoxi-l,2--epoxi-propano em 16 ml de metanol, por refluxo, durante 48 horas sob atmosfera de í-i^. Removeu-se o solvente, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em gel de sílica (35;5 CíiCl3:ca3Gh) para proporcionar 330 mg de 6-^4-1[3-(n-[fe-no.ci- í 28) -hidroxi-propil^ -araiao] -3,3-di-sretil-propiioxiJ -3-clo-ro-£eniiJ-4,5-di-hiâro-3 (2H 5-piridazinona como um sólido espumante branco. Converteu-se este sólido no sal HC1 por dissolução em EtOAc e tratou-se com HC1 gasoso para proporcionar 320 mg ao sal cloridrato como um pó branco, p.f. 125-132°C.

Análise Elementar (para C^H^ClKgG^.FCl.l/? B^O): c% m 57.42 6.41 8.38 57.03 6.38 8.31 - 72 - . Encontrado i Calculado:

Exemplo 48 6-^4- í~3- Γν- Γ( 2-ciano-fenoxi )-(2S) -hidroxi-propill araiaol -3,3- di--meti l-vcopiloxil-S-cxorc-feallj, -4, S-di-hidro-3 (2H j -piridazi-nona.

Aqueceu-se uma solução de 500 mg (1,6 mmoXes} de 6-- [4-(3-amino-3 ,3-di-metil-propiloxi)-3-cloro-feniÍ] -4,5-di-hidro- -3 (2H)-piridazinona (preparada como descrito no exemplo 47} e 283 mg (1,6 amoles) de (28)-3-(2-ciano-fenoxi}-l,2-epoxi-propa- no em 10 ml de metanol, por refluxo, durante a noite sob atmosfera de Removeu-se o solvente, sob vácuo, & fez-se a cro ma tografia intermitente do resíduo em gel de sílica (05:5 CfcíCl^: íCH^CH) para proporcionar 330 mg de 6—^4-{[3-£s-(2-ciano-fenoxi}-- (2S) -hidroxi-propil^ asino] -3, S-di-roetil-propiloxx] -3-cloro--fonil^-4,5-6i-hidro-3 (2H)-piridaziaona como um sólido espumante branco. Absorveu-se este solido em 5 ml cie EtOAc e converteu-se no sal LlCl utilizando HC1 gasoso. O resultado foi 280 mç do sal cloridrato obtido corso um pó branco, p.f. 153-16Ô°C.

Ané' lise Elementar (para C25tó2SC1^ ,04.HCl.i/2 Ιψ): C% m Encontrado: 56.S4 5.82 10.50 Calculado: 56.60 5.70 lu .56 6-^4- Γ3- Γν- Γ( 2-ciora-£enoxi)-(2S) -hidfcoxi-propill airdaol -3,3-di--metil-propiloxil -3-cloro-fenil|-415-di-hidro-3 (2H)-piridszi-nona.

Aqueceu-se uma solução de 500 mg (1,6 mmoles) de ó-f"4--(3-aroino-3,3-di-metil-propiloxi)-3-cloro-feni -4,5-di-hidro--3 (2H)-piridazinona (preparada como descrito no exemplo 47) e 274 mg (1,48 mmoles) cie (2£)-3-(2-cloro-fenoxi)-1,2-epoxi-pro-panc em lú ml de metanol, por refluxo, durante 48 horas. Removeu-se o solvente, sob vácuo e fez-se a cromategrafia intermitente do resíduo em gel de sílica (35:5 CECl^CriLôH) para pro-porcionar 340 mg de 6-£4-^3-{«:-(2-cloro-f enoxi)— (2S)-hidroxi— -propil]-amino]-3,3-di-metil-propiloxiJ -3-cloro-fenil\-4,5-di- 73 -hidrc-3 C2H)-piridazinona corro taro sólido espumante branco. Dissolver-se este sólido em 5 ml de StOAc e converteu-se no sal KC1, por tratamento com HC1 gasoso para proporcionar 305 mg do sal clcriõrato corno cm pó branco, p.f. 146-153°C.

Análise Elementar {para C24H2S012S 3o4*hci. C% u% Encontrado: 53.41 5*84 7.72 Calculado: 53.39 5.79 7.78

Exemplo 50 6-/4- |V-metil-K- (*2- Γ3- (2-ciano-fanoxi) - (28 Miidroxi-propil-aroi· f-4,5-ãi-hl· no. -2-mc;til-propilj -garbaroell-raetoxi-3-eloro- aro-3(2H)-piridazinona,

Arrefeceu-so uma solução de 349 r% (1,2 nmoles) do 6-^4- j^S-carboxi-metoxi] -3-oIorc-í eailJ^-4 , 5-di-bidr©-3 (2B }-piri-dazinona, preparada pelo método do pedido de Patente Europeu EPO .178189, 2u6 μΐ {1,4 ramoles) da tr i-etil-amiiia, e 15 rol de CHCl- a -10W‘C e adicionaram-se 160 )il (1,2 romoles) de clorofor- o roiato de isobutilo. Depois de 15 minutos de agitação a -ICrC, adicionaram-se 25Õ mg {1,2 romoles) de lí-metil—2-metil-2-t-buta-xi-carbaffloíl-propil-aíBina em 5 ml de CHC.1 ^, gota a gota. Depois de agitação durante 15 minutos a -10 C e durante 15 minutos a u°0, permitiu-se ^ue a solução voltasse â, temperatura ambiente* Concentrou-se a mistura, sob vácuo, e fez-se a cromatografia intermitente em gel de sílica {500 rag de hexano-EtOAc, depois 50U ml de 90:lú Ci-íCl, íCi-l^oe) para proporcionar 550 rog de 8-^4-- Ql-roetil-fc- £2-t-butoxi-carbsmoíl-2-nietil-propil3 carbamcíl-me-tos:i3“S-cloro-fenil^-4,S-di-niáro-SIZâí-piridazinona como um sólido branco* Rendimento 91%. A K-metiI-2-roetil-2-t-but©xi-earbarooíl-pr0pil-amina atrás utilizada preparou-se coroo se segue: agitou-se uma mistura de 721 mg {10,7 romoles) de cloridrato de metil-amina e 88u mg {iu,7 mmoles) de NaOAc em 15 rol de metanol durante 1 e 1,5 noras, Ã mistura adicionaram-se 500 mg {2,7 mmales) da 2-t-bu— toxi-carbaffio£l-2-metil-propanal {preparado coroo descrito na 74 -

11.R. 484307?) a 5 y ds crivo molecular tipo 31ϊ. âgitou-se a mistura durante 30 minutos e adicionarara-se 101 ray (3., 0 mraoles) •âL· II&CÍIEíL todo de uma vez. &gitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente, filirou-se, e removeu-se o solvente, sob vácuo. Fez-se a cromatografia intermitente do resíduo em yel tio sílica (90:10:2 CHC1,:CH^OH:HH^OH) para proporcionar 230 mg da amiiia como um óleo. Rendimento 43%.

Arrefeeeu-se uma solução de 750 mg £1,6 imoles) de ú-^4- jõj-matil- ^2-t-.outo:£i-cari)afâoíl-2-Hietii-propilJ carbamoíl-aie-toxi-3-clorc-fenílJi-4,5-di-hidrc-3 (2Ά)-piridazinoaa eia 7 ml de CH, Cl., a tf°C θ tratou-se com 7 ml de ácido tri-fluoro-acético.

Lm Át

Rormitin-se que a mistura voltasse â temperatura ambiente © agi-ΐοι-se durante 3 horas. Peaoveu-se o solvente, sob vácuo, e uosorveu-se o resíduo era 15 ral de Ci-J^Cía, tratou-se cora 8b>íí rag (ó,4 ««moles) de K?C0^ anidro, e aqueceu-se a 6tí°C durante 2 horas. Riltrou-se a raistura e reraoveu-se o solvente, sob vácuo. Faz-ce c cromatoyrafia intermitente do resíduo em gel de sílica (ãOslusi CíiCi^:Cn.5Od:0H -OH) para proporcionar· ura sólido branco. Kecrista) izou-s© a partir de istOác para proporcionar 510 mg de sólido orauco cuja Kfcai-i mostrou ser 63% de ô-^4-£fií-m©tii-íá- £2--aniino-2-rae til-propilj carbaraoí I-metoxiJ -3-cloro-f eniljf -4,5-di--nictro-3 (2rí)-oiriáaziaona e 37% de 6- £4- £w- £3- (w-rnetil-aniino) --2-iaetil-2-propil"Í carbaaioíl-metoxiT} -3-cloro-f enil|-4,5-di-hidro-—3(2B) * -piriáazinona.

Dissolveu-se uma amostra de 50ΰ mg (1,4 naaoles) da raistura ao assina atrás obtida era 10 ral de metanol e 235 ray (1,4 mraoles) ae (22)-3-( k-ciano-seacxi) -1,2-epoxi-propano e aqueceu--se a raistura, por refluxo, sob atmosfera de durante 3 dias. Keuoveu-se o solvente, sob vácuo, e res-se a cromatografia intermitente cio resíduo era gel de sílica (90:10 CHCl,íCH^OH) para proporcionar 120 mg de 6-[4-{jw-metil-£2-£3-(2-ciaao-fenoxi-(2S)--iiiàroxi-prop‘il-aiViino3-2-raetil-propij^carbamoíl-raetoxi-3-cloro-—::enil^J-4,5-di—hidro-3 (2B) -piridazinona corao ura sólido espu— mants branco. Converteu-se este material no sal cloridrato, por tratamento cora HC1 raetanólico para proporcionar 110 mg do sal aci, p.f. 134-141¾. 75 -

Análise Elementar (para C27H32CV°5m HC1.1/2 H^O): d,o Encontrado: 55.20 5.85 11.53 Calculado; 55.19 5.83 11.92 Exemplo 51

Os exemplos segi2iut©3 ilustram as ScraulavCios farmacêuticas á® acordo com esta invenção contendo 6-j^- ti- [2- [3- <2--ciano-íenoxi) -r-hidroxi-propil-amino] -2-metil-propil] cerbsaoíi--metoxi-3-cloro-fenilJ^ *4, S-di-hi.dro-3 (2H) -piridaainona como ingrediente activo. l?odsm formular-se outros compostos desta invenção de uma forma rauito semelhante.

PASTILHAS PAnA ADfoÃKISiftAÇ&Q OP.AL COMPAEãBÃC DIHECTA mj/pastilha Ingrediente Activo 25 Hidrogene-fosfato de cálcio 72.5 ν' a * Croscarmeiose de sódio USP 2.00 Estearato ae magnésio, B.P. 0.50 Peso de compressão luu mg % de uma qualidade aaequaàa para compressão directa

Peneirou-se o ingrediente activo aatas de utilização. Pesaram-se o iiidrogeno-fosfato de cálcio, croscarmeicse de sódio e o ingrediente activo num saco da polietileno limpo, Misturaram-se os pós por agitação vigorosa e depois pesou-se o estearato de magnésio e adicionou-se a mistura que se misturou de novo. Comprimiu-se depois a mistura utilizando uma máquina de pastilhas Manesty F3 equipada com perfuradores de arestas oblíquas planas de 5,5 mra, em pastilhas com um peso de compressão de 100 mg. - 76 Λ

Poc-s® também preparar-se pastilhas por outros métodos convencionais tais como granulação húmida.

Podem preparar-se pastilhas com outra resistência, por alteração da proporção entre o ingrediente activo e a lactose ou do peso de compressão e utilizar perfuradores a seguir.

As pastilhas podem ser revestidas d© teriais de formação de película adequados, tais -propil-metil-eeluiose, utilizando técuic vamente as pastilhas podem ser revestidas com a película com raa-como, hidrozi-rão. Alternati- nuce

CAPSULAS mg·/cápsula

Ingrediente activo 25 *Amido 1500 JL /4 Estearato de ί-iayriáslo i.oo Peso de Enchimento 200.00 * uma forma de amido directamente compressível 0 ingrediente activo é peneirado e mi excipientes. Deita-se a mistura eni cápsulas cie de tamanho KS. 2 utilizando máquinas adequadas. aturado cc.u os gelatma oiurs Poueiis preparar- -se outras doses por alteração cio peso cie enchimento e, se necessário, por variação do tamanho da cápsula. - 77 2ΑΚ0ΡΕ rag/5 ml de dose

Ingrediente Activo 25 íampão Aromatizante i Colorante i conforme necessário Conservante 1 Agente espessaste l Agente Edulcorante __| Agua Purificada até 5,00 ml

Dissolveram-se o Ingrediente activo, tampão, aromatizaste, coloraats, conservante, agente de aspessamento e agente edulcorante era alguma água, ajustou-se o volume da solução e misturou-se. Purxiieau-se o xarope produzido, por filtração.

Exemplo & 3-nitrobenzeno-sulfonato de (2t3)-(-í*)-alicidílo

Encheu-se, um frasco de fundo redondo ãe 250 ml, cora tri-etil-andna (3,3 g, 4,5 ml, 32 ramoles), R-glicidol (2,0 g, 27 mraoles) íãrco Company,. Hewton Square, Pá) a dicloro-metano λ '(50 ml) e, a seguir, arrefeceu-se a ô C» Micionou-se, gota a gota, uma solução de cloreto de 3-nitrobenzeno-sulfonilo (6,0 g, 27 mraoles) em di-cloro-metano (40 ml), durante um período de 5 minutos, à solução da glicidol e agitou-se a mistura de reacçao a uuc, soo atmosfera de durante 3 horas, verteu-se a mis tu- £* ra de reacção num funil separador © lavou-se, sueessivamente, cora ácido clorídrico aquoso liá (S>0 ml), solução aquosa a 5* de oicaroonato de sódio (50 ml), e cloreto de sóuio aquoso saturado. separou-se a camada orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro (10 g}, filtrou-se e concentrou-se, por vácuo, para proporcionar õenzsno-sulfonato de (2S)~(+)-$licidXlo como ura soxxCio colorxac claro. n rooxxaceilxznçíro a par cx^> a© «icxirio/· - 78 - i\\ /EtOAc {1:1, 50 rnl) proporcionou 5,89 g (03%) de B-nitro-benze-no-sulfonato de (2S) - (+)-glicidilo puro, p.f. 6l-63°C, 0f]D+22,3c {c 0,41, clorofórmio), >95% de pureza óotica.

Exemplo B 3-nitrobenzeno-sulfonato de (2R)-(-)-alicidT t n

Repetiu «se o procedimento do exemolo A com S—'-'lici^ol (3,0 g, 40,5 mmolôS) (Arco Chemical Compaq ti&aon 3tmare, PA), em vez de, R-giieidol para proporcionar 7,4 y (70%) de 3-uitro- ben:',eno-sulfonato de (^Rí-í-J-glicidílo, (c 0,y7, clorofórmio). p.r S1-53°C, |í]b-21,5

Exemplo C (2R)-(+)-ylicidxl-2-ciane-beugeno

Encheu—se um frasco áe fundo redondo de 250 ml com 10,0 g (33,6 amoles) de 3-ni tr oben z eno-s a1£on a to de (23)-(4-)- 6 mffioles) & em DisS? (40 e azoto a -glicidílo do exemplo Ã, 2-eiano-feaol (4,60 g, 38, caroonato da potássio anidro (10,7 g, 77,2 mmoles) ml). Colocou-se a pasta fluida bqd uma atmosfera à 65°C durante 4 horas, Arrefeceu-se a mistura de reacção a 25^0 e verteu—se em gaio/água (100 g/75 ia!), Recolheu—se o precipitado por filtração por sucção. Dissolveu-se o sólido húmido em EtOAc guante (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio anidro (5 y), filtrou-s© © concentrou-se, por vácuo, pare proporcionar (2R)-(+)-€jlicidil-2-ciano-benseno (5,27 g, 78%) como um sólido. A recristalização, a partir· <Se EtOAc/hexano (30 ml/ /50 ml), proporcionou 4,55 g (73%) de (2E)-(+)-gliciâil-2-eiano-õenzeno puro, p.f. SS-«33°c, §t]0-i'25° íe, 1,8, metanol).

Exemplo g (2S)-(-)-wlicidil-2—ciano-benzeno

Repetiu-se o procedimento ôo exemplo C com 4,0 g (15,4 nunoles) de 2-aitrobenzeao-3Ulfonato de 2R- {-) -glicidilo do exemplo o, em vez, do isómsro (2S) para proporcionar 2,3 g (35%) de (2S)-(-)-yliciâil-2-ciano-bsnseno como tua sólido cristalino, - 79 - * * x. <

Oa-rv°r f

KJ

O

D C C Λ i i'.·.. f £i:S'CíMlCX ) . '' (+)-4- [ciano-(w-morf iSseraplo B Qraetllj anisol

.uncheu-se uai frasco cie faaao re-aondo cora ò .j&ryalos Uô D X O^juiOcr^iO COitl COí jútíiltíciUuiTeS u3 ΐ'ώϊΓJAUiO .ίί^άί,υ ci CiS SXXCG

Ia vivtro aecicnauo a iy:ã -c: ao ^ίϋοώ r uiií Ci^lucX^r ifCiB‘C v- afile. ^íi’Cl'c-^iCí. v.C v^ciS g COitl v;£o · 1 ώ ; 4 } } 0 c..C0 vjlw --·—*OoX iC““s.^ i-lic-CiiJ-CO iaiCflO“”-CX'-.lx-"o.i'CcI»,^0 i O / # / j C | 1/1 à.rl.lOXO*^; / | arrGfseau-sc a 10 o, í-.O-XCXOxiOll—íOC 1 iCCj!01X„1 cl \ | (. \t $ ύ r ^ iswiíwlc&í} c- OOXlZCtlC, ρΌΙέ ΧΓϊ cCXitiGCíliO O.C VJ-u CCLxXX OC.X^Cc, a U;Ui. vclwClv:.ãco n£o çcxrãíiôc viis a tcx^ ClTCCuLCa .i-L w Xll— mente acima ãe 2C°C (IS min). icixeionou-ae uma aciii^ão de p--aaiaalccíco (16S,4 y, 1,25 mnioles) em metanol (160 ml) à mistura de retcyão, por intermédio cie um funil c;e aaioão, uiircaite 2 minutos e, a seyuir, adicionou-se cianeto me potássio solido (101,7 y, 2,45 isracl.). aqueceu-se a pasta. fluída a 25 C, altura em ats se tornou urna solução iiotnoyénea. Buitoa-se a solução durante i horas 300 uma atmosfera cie aaoto, depois arrefeceu-se a 2°c, durante 1 nora, para induzir a cristalização. xtecoliieram--&e os cristais brancos t>or filtração yor sucção e secaram-se num forno cie vácuo a 25°C (υ,2 nua) até ura peso constante para prot-orcicnar (252,3 y (btf.) de ( +)-4-[ciano-(f-mor r oliixC j UíQtll^ -cUiiísOX) jÇu.2TOj c·x* /v5**/& C· liiX^íu^XO I? (.j.) -4- fj, S-ai-giano-2-nietil-3- (£!-u.orfoliiio) M^o^l^anisol niciiGu-se uru frasco de fundo recoado da luu ml cora ni-droto de sódio (dispersão a δύ/i, 2,0 y, 52 raraoles) e tetra-lii dro-furano (anidro, 20 ral> e depois arrefeceu-se a u°C, sob uraa atmosfera cie azoto. Λ ^asta fluida adicionaram-se iu ,j (<í3 ffituú-les) áe (t)-4-[ciano-(w-taorfolino)raetil]]anisol áo ejteraplo L em pofyoes ae 2 a* ayuoceu—se a ^asta riuzaa a 2o^c e auxczonou— -so crotonitrilo (5,o CG mmcles). ixyitou-se a mistura de rca ;yav « ú. v· Ciuraate i xiora, verteu—se e»’.» clorccc ee caàoxxxv aç^uooo eáourac-e ínu rax / e eztraau—se era útu.c ía a' uiii · uâ— - 80 -

Ví;1.- · . L-wcí L C Cuvif -- C- r/CUCiC w^> CiwC C.tíOiX-'Cv -j.- C>-... ·.....} \S- aq> o,.u oaiu.iratio (/d ml), secaram-se soic-re õuifutc ce j.e^iiéeio Γ.λΊΪCfO { - y i , iÍi'Cr£ ÍTc-UÍ~Ste -2 CuPCêiitr ar ãL‘"EG , BO Vc.vi v, t.;ciL':: ^reporc2.c..:ur 15,6 g do proèutc bruto, coirfcaminacic ccm crotcui-trilo. L· recristalisação s partir ce aeranG/itoic (1:2, cG ml) proporcionou C,1 * (63/i, ôuss cultura?;} ie (ρϊ-ΐ-ίΐ,ό-όΐ-αίεηο--2-K.-£til-3-(i-i-iaor£olino}propiíjjauisol puro, como urna mistura 2:1 õe uiastero-i&ómeros como determinado por Pãc toi ncceá&ária a purificação ou o isulamento posterior coa ôiastero- *** 1SO Õ .

Ssesaplo G (+) -r- («1 -metoxi-bsnzQÍl) -3-msti 1-prcpç.rioni t r i lo —rr: .> - , ,. ,,, . „ _________------r. ——. -r r.—Ί , , —r---------------- ipitou-co uma solução οε t>,± ·*, ííl scntôles) có (p)-o--£l, 3-c.i-eiaoo-2-metiI-3~Ce-soriolino)pro^iíj enisol ao exemplo F e ácido acético arnoso a 1S% (60 ml) num frasco -1& fundo re-c7oa>.o :o 2£C ml„ sei uma atmosfera ce azoto a lOO^C corante 3 horas. ãrrefeesu-se a mistura de reacção a 23UC, verteu-se a:;. água (3u0 ml) e extraíu-se em dd-cloro-metano {2;<200 ml). Lci-varam-se os estuastes orgânicos coiabiaecios com bicarbonato de sócio aquoso saturado (3k200 ml), sscaram-se sobre sulfato ca magnésio anidro (lu g), filtraram-se & concentr^rem-GS, no vá-cuc, para oroccrcioner 5,1 c (100>i) eis (.*)-S-(«d-maroeiósiizoí 1)--S-metil-grojancaitrilo puro. iomaran-sc as amestras para e fase seguinte ces purificação posterior. f-re&plo n

Aciuo (+)-5- í »i * -niurcKi-cenzoii} -3-metil-piOpaaóieo. uium frasco de fundo redondo de 3 gargalos b 5 I equipado com u® condensador de refluxo ligado ε im sifão cie fcaos, νω» agitador de liaste de vidro accionada a ar, e um termómetro, deitaram-se 192,0 g (3,S4S ímoIôs) de (^)-3-(4'-motori-oenzoíl)--ó-metil-propio-nitrilo do sKemplo G e brometo de hidrogénio aeucso a 48% (1,0 1). Aqueceu-se a mistura cie reacção durants . 1 hora a 65ϋΟ e depois agitou-se a esta temperatura durante 45 - 81 minutos (isto efectuou a hidrólise completa cia porção aitrilo). Aumentou-se a temperatura da reacção até 110°C a ayitou-se a solução durante 3,5 horas para efectuar a desmetilação. Arrefeceu· -se a solução a 23°C, diluiu-se cora água (1250 ml), arrefeceu-se a U°C e ajustou-se o pM a 8,5 cora grânulos de hidróxido de sódio (325 mg) e bicarbonato âe sódio em pó. Lavou-se a solução aquosa com EtOAc (2,5 JÇ), transferiu-se para ura frasco de 4 num banho de gelo/água e ajustou-se o pE a 2 com ácido clorídrico concentrado a 36% (Pisher, 150 ml). Extraíu-se a solução aquosa com EtOAc (1 jÇ) e separou-se a camada orgânica. Saturou- -se a solução aquosa com cloreto de sódio sólido (200 g) e depois extraíu-se, de novo, duas vezes com EtOAc (1x1 1x0,5 jÇ). Se car am-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio anidro (10 g), filtraram-se e concentraram-se, por vácuo, para proporcionar 154,0 g í7Bjà) de ácido (4-)-3.-(4'-Mdroxi-benzo-íl)-3-metil-propanóico puro, p.f. 122-126°C.

Exemplo Σ (±)-4,5-di-hidro-6-(4t-hidgoxi-fenil)-5-metil-3 (2H)-piridazino-na

Num frasco cie fundo redondo de três gargalos de 1 equipado com um condensador ligado a uma entrada de gás, um agitador de haste vidro accionada a ar e ura termómetro, deitaram-se 63,8 g (306 mmoles) de ácido {+)*3-(4‘-hictroxi-benzoí 1)-3-metil--propanóico, do exemplo 1-3 e 2-propanol (400 ml) a 40°C. Colocou--se a solução, sob uma atmosfera de azoto, e aqueceu-se a 65°C. Adicionou-se depois, gota a gota, hidrazina mono-hidratada (45 ml, 2,2 mmoles) durante 10 minutos. âquscsu-sa a mrstura de reacção a S0-81°C (refluxo), agitou-se durante 1 hora e depois arrefeceu-se, lentamente, até 3°C durante 1 hora com agitação suave, Becolbeu-se o precipitado formado por sucção por filtração, triturou-se, ima copo de 11, com água desionizada (300 ml) a 23 C durante 2 horas e recolheu-se por filtração por sucção. Separou-se o sólido até ura peso constante, num forno de ar (90°C) para proporcionar 51,9 g (83,5¾) do (v)-4,5-di-hidro-5-(4'-Iiidro-xi-fenil)-5-metil-3 {2H)-piridaziaona pura, p.f. 2S3-273°C. 82

Exemplo J (2.)-6-(4 ‘-fcutanoxlori-fenil)-4,5-di-h±dro-5-iEetil-3 < 28)-pirids- ΖΧϋΟΓια

Wum frasco de fundo redondo ae 100 ml aeltaram-se pi-ridina (3u rol) e 7,10 g (34,0 a«aoles) de {v) -4,5-di-hidro-6- (4 * --hidroxi-teii^l) -5-is©fcil-3 (2H) -piridazinona do exemplo 1, clepois arrefeceu-se a u°C sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se, gota a yota, cloreto de butanoilo (4,10 g, 38,3 amoles) è solução por intermédio de uma seringa. Agitou-se a mistura de reac-çãc durante 30 minutos a u°C, aqueceu-se a 23°C durante 15 minutos e depois verteu-se ero ácido clorídrico aquoso Ifc (400 rol), bxtraíu-se a solução aquosa core EtGâc (2x200 ml). Lavaram-se, sucessivamente, os extractos eorabinacios cie BtOâc com solução aquosa a 5/» de bicarbonato ãe sedio (300 ml), cloreto cíe sódio aquoso saturado (200 ml), secaram-se sobre sulfato cie magnésio anidro (5 g), filtraram-se e concentraram-se, por vácuo, para proporcionar S,S g cio produto bruto como ura sólido. A recrista-lização, a partir de acetato ãe etilo/hexano (2:1, 35 ml), proporcionou 7,61 g (80/0 de (*)-5-(4 *-butanoilosi-fenil)-4,5-<3±--hiàra-5-metil~3 (2ii)-piridazinona pura corno agulhas incolores, p.f. 112-113°C.

Exemplo K (+)—6—(4 *—butanoíioxi—fenil)—4,5-âl—hidro—SS—metil—3 (2H)-piridazinona e (-)-4,5-ái-hidro-6- (4 · -hidroxi-fenil ? -5R-metil-3 (21-1) --piridazinona.

Encheu-se uro frasco de fundo redondo de três gargalos cte 1 iÇ equipado coro um eléctrodo de ρϋ ligado a uma boraba peris— táltica, um reservatório de hidróxido de sódio aquoso 0,5 w e uma barra de agitação magnética, cora tampão fosfato de potássio monobásico-hidróxido de sódio 0,025 w, pp 7 (450 ml) e enzima lipase P3u (3,0 g, 1600 unidades/mmoles) (Amarro International Bnzyme Co. Inc. Troy, VA, USA.), â este adicionou-se uma solução de 20 g (73 maioles) de {+)-6-(4'-butanoíloxi-fenil)-4,5-di--nidro-o-metil-3 (2H)-piridazinona do exemplo ò em tetra-hidro-turano (150 rol) e agustou-se o pH da solução a pfl 6,0 cora ácido - 83 acético glacial (0,1 ml). Agitou-se a pasta fluida, à temperatura ambiente, mantendo o pH na gama compreendida entre pH 6,7 e pH 6,9 por adição de hidróxido de sódio aquoso G,SK, utilizando um eléctrodo cie pH controlado por uraa bomba peristáltica. A hidrólise snzimática terminou depois de se consumirem 0,55 equivalentes de hidróxido de sódio aquoso 0,5¾ (80 ml, 8,2 amoles) (2,3 horas). Transferiu-se a solução para um funil separador de 2 % e extraíu-se com EtOâc (3x500 rei). Lavaram-se os extractos combinados de StOÂc cora cloreto de sódio aquoso saturado (700 ml), secarrm-se sobre sulfato cie magnésio anidro {10g) e concentraram-se, no vácuo, para proporcionar urna mistura de (+)-6-(4'-butanoíloxi-fenii)-4,5-di-hidro-5S-metil-3 (2H)-piri-dazinona e 4,S-di-hiõro-õ-(4*-hidroxi-f©ail)-5-raetil-3 (2il)-pi-riáazinona-(-)-enriqueeida (19,7 g total). Fez-ss a suspensão do sólido em tri-cloro-metano (300 ml) e criturou-se durante 2 horas cora agitação, o éster de butanoílo âissolveu-se no di--cloro-metano mas o 4 *-hidroxi-f©aol era completaraente insolúvel. Recolheu-se 5,25 (62%, Z530> cie pureza óptica) de fenol-(-) enriquecido por filtração por sucção e secou-se a pressão reduzida. Concentrou-se o filtrado, por vácuo, para proporcionar 5,4 g do éter butanoílo como um sólido impuro. Dissolveu-se o sólido em EtOAc/hexano quente (1:1, 70 ml), filtrou-se, e depois arrefeceu-se a pasta fluida a 0°C. Recolheraia-se os cristais por filtração por sucção e secaram-se, no vácuo, para proporcionar 5,25 g (26%) de (q)-6-{4·-butanoílo-£enil)-4,5-di-hiâro-5S--metíl-3 (2H)-piridazinona pura, p.f. 14S-150°Cj jòc] -,+251,5° (c, 0,20 metanol;>S7% ce como determinado por Eu (hfcK desloca- «r mento quiral, RMN-1H em deuterclorofórmio.

Converteu-se uma porção do fenol-(-) enriquecido anterior no butanaafco-(-)-enriquecido, por tratamento com cloreto de outanoílo como no procedimento anterior deste exemplo ii. A pureza óptica de -53% baseou-se na rotação desta amostra [Mn -154° (c 0,30 metanol)^. Reciclou-se o butirato--(-)-enriquecido através do processo enzimático atrás descrito para proporcionar aproximadaraente 55% de hidrólise, fenol-(-)--enriquecido como ursa pureza óptica de -80%. Tratou-se este material de novo com cloreto de outaaoiio e reciclou-se através - 84 - do processo (-55# de hidrólise) de novo uma vez para proporcionar o fenol-(-)-enriç[uecido com uma pureza óptica de 99%. Obte-ve-se um rendimento total de 15-18# para a (-)-4,5-di-hiáro-6--(4*-hidroxi-fenil)-5R-raetil-3 (2H)-piridazinona, p.f. 262-264° C; ^tjD-398° (e-0,28, metanol, >99# ee, como determinado por KPLC quiral ^coluna 250 x 4,6 mm 5 /am spherical Rsnin Cyclcbond I (β).

Exemplo h (+)-4,5-di-hidro-6-(4 '-hidroxi-fenil)-SS-metil-S-(2H)-piridazi-nona.

Deitou-se um frasco de fundo redondo de 250 ml com 5,25 g (19,2 mrnoles) de (+)-6-(4‘-butanoíloxi-tenil)-4,5-di-hi-dro-5S-metil-3 (28)-piridazinona, como preparada no exemplo K e metanol (90 ml), ft este adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (3,84 g, 96 mraoles) era água desionizada (96 ml). Agitou-se a mistura de reacção a 23°C durante 1 hora, e depois verteu-se em água desionizada (200 ml). águstou-se a solução aquosa a pH 2 com ácido clorídrico concentrado, e depois extraiu·· -se com acetato de etilo (3 x 200 ml). Lavaram-se os extraetos combinados de acetato de etilo coai cloreto de sódio aquoso saturado (30 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro (5 g), filtraram-se e concentraram-se, no vácuo, para proporcionar 3,74 g de um pó branco. Triturou-se o sólido com di-cloro-me-tano (56 ml), recolheu-se por filtração por sucção e secou-se, no vácuo (u,l mm), para proporcionar 3,54 (93#) de (+)-4,5-di--hiarc-6- (4 * -hidroxi-f enil) -5S-metil-3 {2í-I) -piridazinona pura, p.f. 262-264°C; jct}p+395° (c 6,15, metanol); >99# ee como determinado por HPLC quiral (coluna 250 x 4,5 mm 5 jís spherical Ra-nin Cyclobonu X (β>·

Exemplo M

Epimerização de 4.5-di-hidro-6-(4*-hidroxi-fenil)-5R-metil-3 (2H# -piridazinona-(-)-enriquecida»

Encheu-se um frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com uma barra de agitação e condensador de refluxo, com G,10g - 85 - (0,49 mmoles) de ér5-di-hidro-6-(4,-'hidroxi-fenil)-5-metil~3 (2H)-piridazinona-(-)-enriquecida (45% ee por HPLC quiral), 0,45 g (0,24 mmoles) de ácido p-tolueno-sul£ónico mono-hidratado e metanol (15 ml)· Agitou-se a solução sob uma atmosfera de azoto, 3w refluxo, e controlou-se a epimerização de C-5 do material de partida por HPLC quiral (Cyclobond I, 75% de tampão pH 7 NaOH/Kfl^PO^, 25% metanol, 0,5 ml/min. Iamba«2â0 mn). Depois de 24 horas, o material de partida estava aproximadamente race-mizado. Verteu-se a solução em água (30 ml), e extraíu-se com EtOAc (3x35 ml). Lavaram-se os extractos combinados de EtOAe com cloreto de sódio aquoso saturado (50 ml), secaram-se sobre sulfato de sódio anidro (5 g), filtraram-se e concentraram-se, no vácuo, para proporcionar 0,8 g (80%) de (+)-4,5-di-hidro-6--í4*-hidroxi-fenil)-5-metil-3 (2H)-piridazinona, p,£. 266-273° C; jGc]D-&,8° (c 0f24 metanol); 2,5% de pureza óptiea.

Exemplo 1¾

II.» ........ , I (+)-4,5-di-hidro-6-(41-acetoxi-fenil)-S-metil-3 (2H)-piridazino- ...................ii——i i» .......Μ·*»——ip— na

Encheu-se um frasco de fundo redondo de 100 ml com pi-riaina (34 ml) e 10 g (49 mmoles) de (+)-4,5-di-hidro-6-(4*-hi-droxi-fenil)-5-metil)-3{2H)-piridazinona, e depois arrefeceu-se a 0°C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de acetilo (4,2 g, 54 mmoles) â solução, por intermédio de uma seringa. Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos a 0°C, aqueceu-se a 23°C, durante 15 minutos e depois verteu-se em ácido clorídrico aquoso IN Í2ÔÔ ml). Extraíu-se a solução aquosa com EtOAc (2x200 ml). Lavaram-se, sucessivamente, os extractos combinados de EtOAc com bicarbonato de sódio aquoso a 5% (300 ml), cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro (5 g), filtraram-se e concentraram-se, no vácuo, até -50 ml. Adicionaram-se hexanos (20 ml) e arrefeceu-se a solução a 0°C para efeetuar a cristalização. Recolheram-se os precipitados que se formaram por filtração por sucção e secaram-se, no vácuo (0,1 mm), para proporcionar 10,5 g (85%) de (+)-4,5-di-hidro-6-{4*-acetoxi-fenil)-5-metil-3 (2H)-piridazina pura, p.f. 152-153°C. - 86 - U.-X31Tí ; X Ο Ο 4, o-cti-niaro-ó- (4 * -acetoxi-fenil )-5R~mscll -(-) -anr iqueeida

Uu)· mÍX XdcESXilOilcl"

Encheu-se um frasco de fundo redondo de ICO ml com pi- ridina (15 ml) e 3,45 g (16,9 smncle.3) cie 4,£-cii-hidro-6-(4»-hi- /· í·, drovi-fsnil-5-metil-3 (2íí) -piridazinona-(-)-enric.uec.tda Dwr -179° (c =0,09, metanol)]] (~£S% de pureza óptica), e depois arre-

O fecsu-se a 0 C sob uma atmosfera de azoto. Micionou-se, gota a gota, cloreto de aeetilo (1,46 g, 18,õ mmoles) à solução, por intermédio de uma seringa. Agitou-se a mistura de reacçâo ca*.- O o rante 3C minutas a 0 C, aqueceu-se a 2i C coirante 15 minutos & depois verteu-se em água (iOu ml). Agustou-se o pii ca solução aquosa a pE 2 com ácido clorídrico concentrado* Bxtraíu-se a solução aquosa com EtOAc (2 x 100 ml). Lavar ara-se, sucessivamente, os extractos combinados de EtOAc com bicabornato de sódio aquoso a 5 b (100 rui), cloreto de sódio aquoso saturado <100 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro (5 g), filtraram-se e concentraram-se no vácuo até -15 ml. Adicionaram-se hexanos (10 ml) e arrefeceu-se a solução a 0 C para induzir a cristalização. Recolheram-se os cristais formados por filtração por sucção e secaram-se, no vácuo (0,1 mm), para proporcionar 4,UB g (9 G jb) cie 4,5-di-hidro-6-(4 *-acetoxi-fenil)-5R-metil-3 (2K}-piridazinona-(-)-enriquecida, p.f. 148-150°C, [oç]r-1630C (c 0,10, metanol); {Z4$% de pureza óptica).

Exemplo P (-)-4,5-cli-hiâro-6-(4 ‘ -hiclroxi-fenil) -5B.-metil-3 (2E) -piriclazi-nona.

Num fra.sco de fundo redondo de 3 gargalos, de 500 ml equipado com um eléctrodo de pii ligado a uma bomba peristáitica, ura reservatório de hidróxido de sódio aquoso ití e urna barra de agitação magnética deitaram-se tampão fosfato de potássio racno--joásico/hidróxido de sódio 0,025h, ρΚ Ί (200 ral) e enzima lipa-se E-36 íu,3i g, 1600 unidades/mmoles) ÍAmano International En-zyme Co. Gn,, iroy, VA, USA). A esta mistura adicionou-se uma solução àe 4,0 g (16,2 mmoles) âe 4,5-di-hidro-6-{41-acetoxi-fe- * ί nil)-S&-raetil-3 (2Β)-piridazincaa-{-)-enr±qu®cida jp^|^-163c (c 0,10, metanol); (-48% cie pureza óptica) do exemplo O, eia tetra--hiúroíurano (80 ml). Ajustou-se o pH cia solução a pK 6,8 com ácido acético glacial (0,1 ml). Agitou-se a pasta fluida à tempera cura ambiente mantendo ο ρΗ compreendido entre 6,7 e pH 6,8, por adição de hidróxido ãe sódio aquoso 1 h, utilizando um eléc-trouo úe pfi controlado por .oomfes peristáltica. h hidrólise en-ziaiática terminou depois de se consumirem u ,45 equivalentes uo hidróxido de sódio aquoso I ii (7,3 ml, 7,3 amoles) (-35 mia).

J

Iransferiu-se a solução para um funil separador de 1 cliluxu--se cora cloreto de sódio aquoso saturado <100 ml) e depois ex-traíu-se com EtOAc (3 x 150 ml). Lavaram-se os extractos combinados ue EtOAc com cloreto de sódio aquoso saturado (2G0 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro (5 g), e concentraram -se, no vácuo, para proporcionar uma mistura cíe material se partida (+)-enriquecido e o produto em epígrafe, fenol-(-)-enriquecido. i!riturou-se a mistura com clorofórmio (5C°C, 10C ml), iiltrou-se e lavou-se o precipitado com acetato de etilo (10 ml). Concentraram-se os filtrados combinados no vácuo, trituraram-se com di-cloro-metano (75 ml), filtrarasi-se e concentraram-se, no vácuo, para proporcionar 2,10 g (53%) de material cie partida ( + ) -enriquecido. Triturou-se o precipitado com éter (100 ml), recolheu-se por filtração por sucção e secou-se, no vácuo (u,l mm), para proporcionar 1,33 g (41%) de (-)-4,3-di-hiaro-6-(4 * --hiõroxi-fenil )-5R-metil-3 í 2íi)-piridazinona, p.f. 262-2C4°C; KL -385° (c 0,12, metanol); >99% como determinado por «PLC qui-ral (coluna 250 x 4,6 mm 5 |irn spherical Ranin Cyclobonx X (£.).

Exemplo G η .Μ.-·,-.,—ί»,.,,,. ,, II ~ 4,S-ái-hiárQ-SS-metil- (-i-) -6- j“41 - (carbo-etoxi-metileno) ozi-f enill -3 (2ri)-piriâazinQna.

Num frasco de fundo redondo de 100 ml, equipado com condensador de refluxo, deitou-se 1,0 g (4,9 mmoles) de (+)-4,5--di-hidro-6-(41-hidroxi-fenil)-SS-metil-3 (2H)-piridazinona, bromo-acetato de etilo (0,30 g, 5,4 mmoles), carbonato de potássio anidro (1,0 g, 7,3 mmoles) e acetonitrilo (30 ml). Aqueceu-. -se a pasta fluida, ao refluxo (81°c), sob uma atmosfera de azo- - 88 - * f

* f J to e depois agitou-se durante 4 horas* Arrefeceu-se. a pasta fluida a 23WC, verteu-se em água (150 ®1) e extraíu-se com acetato ce etilo (2x100 ml). Lavaram-se os extractos combinados de acetato de etilo com cloreto de sódio aquoso saturado (100 ml), secaram-se sobre sulfato da magnésio anidro (5 s), filtraram-se e concentraram-se, no vácuo, para proporcionar um sólido bruco. A purificação por cromatografia intermitente (hexanos/ /acetato ie etilo 1:1 a 1:3) proporcionou 1,13 g (80/¾) de ( + )--6-[4 *-caroo-etoxi-metileno)oxi-fenill -4,5-di-hidro-5ê-metil-3 (2tt)-piricazinona como u® sólido cristalino, p.f. 135-136UC, j^j^-i*265° (c 0,47, metanol).

Lxeuiplo R (-)-6- Γ4 *-carbo-etoxi-metileno)oxi-fenill -4,5-ãi-hidro-5R-metil--3 (2H)-piriáazinona.

Repetiu-se o procedimento do exemplo Q, com 1,1 g (3,8 ffltnoles) de (-)-4,5-ãi-hidro-6-(4*-hidroxi-fenil)-5R-metil--3 (28)-piridazinona para proporcionar 1,24 g (87£> âe (-)-6-- [4 * -carbo-etoxi-rfiet ileno) oxi-fenil] -4,5-di-hidrc-5R-metii-3 (2H)-pirida2inona como um sólido cristalino, p.f. 135-136°C; (ot] 0-286° (c 0,63, metanol).

Exemplo S (+) -6- f*41 - (2-atTiino-2-me til-propil) carbamoí 1-metoxil fenil*] -4,5--dx-hiáro-3S-ifietil-3 (2E) -piridazinona. inm frasco de fundo redondo ós 25 ml, equipado com uai condensador áe refluxo, deitaram-se 1,1 g (3,8 amoles) <3@ (+)- -6- (4 * -carbo-etoxi-métileno) oxi-f enil][ -4,5-di-hidro-5S-metil-3 (28)-piridazinona do exemplo d, 1,2-di-amino-2-mstil-propano (0,68 9, 7,õ maioles) e metanol (10 ml). Agitou-s© a solução, ao refluxo (65°C), sob uma atmosfera de azoto durante 12 horas.

Concentrou-se a mistura de reacção, no vácuo, e purificou-se por cromatografia intermitente (clorofórmio/metanol, 54:6) para proporcionar 1,27 g (lt>0£) de (-^3-( 2-arnino-2-3ietil-pro- 4/il) carbamoil-íRetoxij -fenir| -4,5-di-hiâro-5S-ffietil-3 (2H) -piri- áazinona t>ura como uma espuma incolor; jò^j +2120 (c 0,46, meta-

- -D - as - nol)

Exemplo τ (-)-6- fc'-ÍN-(2-afflino-2-metil-propil)earbamoíl-metoxil-fenxll --4,S-di-hidro-SR-metil-S (2E)-piridazinona.

Repetiu-se o procedimento do exemplo S com 1,2 g {4,1 mtnoles) de (-) -6- [41 - {carfoo-etoxi-metileno) oxi-fenilj -4,5-di--hidro-5R-metil-3 {2H)-piridazinona para proporcionar 1,32 g (96>) de (- )-6-[4'-[h -(2-amino-2-rnetil-propil ) earbamoxl-metoxi] --fenii^ -4,5-cti-hicro-5r<-uietii-3 (2H) -piridazinona como uma espuma incolor; jv}^-216° (c 0,19, metanol}*

Sai mono-maleato de (-)-6- j"4f- fe-(*2-r2-ciariO-fenoxi-2S-hidrcxi· -propil-aminol -2-metil-propiíl carbantoil-raetoxiT f enil"| -4,5-cii--hidro-5S-metil-3 {2H) -g>iridazinona *

Num frasco de fundo redondo de 25 ml equipado com um condensador de refluxo, deitaram-se 0,48 g (2,7 mmoles} de (+)--ò-£4*-(2-aníino-2-metil-propii)carbamoíl-metoxi^ -fenilj-4,5-di--hiãro-5S-metil-3 (2H)-piridazinona do exemplo S, 0,48 (2,7 ramelas) de (2R)-(+) -glicidXi-f-eiaao-toenzeuo do exemplo C & metanol (15 ml). Agitou-se a solução sob refluxo numa atmosfera de azoto dutante 12 horas, e depois concentrou-se no vácuo* k purificação, por cromatografia de coluna intermitente, proporcionou d,95 q (69%) de (+)-6-£4‘«£w-£2-£2-cian©-£enoxi~2S-hidroxi-pro-pil-amino] -2-metil-propil] -earbamoil-metoxi^ fenilj -4,5-di-hiciro-5S-metil-3 (2H)-piridazinona como uma espuma incolor OQ ^+131 C (c 0,45, metanol). Dissolveu-se esta espuma em acetato de eti-lo (35 ml), arrefeceu-se a 0°C e adicionou-se ácido maleíco 0,11 H em éter (27 ml, 3 mmcies). Formou-se, irnecdatamente, um precipitado oleoso no fundo do frasco. Decantou-se, cuidadosamente, a solução. Secou-se, depois, o sólido no vácuo (0,1 mm) para proporcionar uma espuma incolor. Pulverizou-se a espuma, lavou-se com éter, e seccu-sc, no vácuo, para proporcionar (0,85 g (52,¾) de sai taono-maleato de (+)£41_£^_£2-[2- -ciano-fenoxi-2S-hidroxi-propil-amind]-2-isàetil-propil3carbaffio£l- -metoxij[-fenilj -4,5-di-hidro-5S-metil-3 (2H) -piridazinona como 50 - um sólido amorfo incolor, p.f. 7G-73°C; {0(1^+109° (c 0,25, metanol ), >95* de (por RMI4-1H em deuteroclorofórmio).

Exemplo ?

Sal mono-maleato de (-)-6-C2-eiano-fenoxi-2S-hidroxi--propil-aminol-2-metil-propilj -carbamoll-metoxi] fenill-4,5-dj --hidro-5R-metil-3 (2H) «*piridazinona.

Repetiu-se o procedimento do exemplo O com 0,73 g (2,2 mmoles) de (-)-6-£4-[ti-(2-affiino-2-metil-propil)carbaraoí1--metoxij fenil^-4,S-dx-hidro-5R-metil-3 (2H} -piridazinona do exemplo T e υ,38 c, (2,2 mmoles) de (2R)-(+)-glieidil-2-ciano-benze-no do exemplo C para proporcionar 0,82 g (75%) de (-)-6-[4*-[N-- [2-ciano-fenoxi-2S-hidroxi-propil^ -ameno]-2-metil-propil]carba-raoíl- metoxij £enil[j -4,5-di-iiidro-5R-me fcil-3 (2H) -piridasinona; ^c]&-1450 (c 0,48 metanol). Converteu-se, depGis, este em 0,78 g (55*) de sal mono-maleato de (-)-6-[4*-£b-(2-[2-ciano-fenoxi--2S-hiàroxi-propilamino-2-metil-propil] carbamoíl-metoxiTj fenil]] --4,5-di-hidro-5R-metil-3 (2H)-piridazinona como um sólido amorfo incolor, p.f. 70-73°C, Md -145° (c 0,38, metanol); >95% de (por RMN-1H em deutoclorofórmio).

Exemplo w

Sal mono-maleato de (*)-β-Γ4 *-Γ&-Γ2-2-οί8πο-£οηοχχ-2ί<-ΐ3χάΓθχΐ--propil-aminol-2-metil-propill -carbamoll-metoxil fenill-4,5-di--r,idro-5S-metil-3 (2H)-piridazinona.

Repetiu-se o procedimento cio exemplo ϋ com 1,25 g (3,8 mmoles) de (+)-8-Tí1-[iá-(2-araino-2~®etil-propil-carbamo£l-matoxi--£enill-4,5-di-hidrQ-5S-metil-3 (2H)-piridazincna do exemplo S e 0,68 g (3,8 mmoles) de (2S)-(-)-glicidil-2-ciano-benzeno ão exemplo D para proporcionar 1,3(3 y (72*) de (+)-6-[4*-[2-[2-ciano-f enoxi-iR-hidroxi-propil-aminoj -2-®etil-propil][ carbamoll-me-toxij fenil}-4,5-di-hidro-5S-metil-3 í2H)-piridazinona. Converteu-se, depois, este em sal mono-maleato de (+)-6-[4*-[2~[2-cis-no-Jfenoxi-2R-hidroxi-propil~aiBino3 -2-metil-propil]| -carbaaoí 1--metoxil fenil^ -4,5-di-hidro-5S-metil-3 Í2íí)-piridazinona como um sólido amorfo incolor; p.f. S9-1(33°C; Md*-*-370C (c 0,13, meta- — 91 — \ \ -iGl) , (^or Rei-í-ls em deu fcerclorofór.nic)

Exemplo w?l RiOPO—jiBalogtO όθ ( —) —6**· f*41— j b— £«á— Γ^—ci&no~rΦnG^3^~‘‘^^^*‘''^'^^ί'-:^^‘Oxx— -HΓepxl-caninol -2-metil-proMÍll carisatBoil-mstoxil xenill -4, 3-di--nidro-5d-ínetil-3 (2í-·) -giridazinona.

Repatiu-se o procedimento õo exemplo í*J com 1,30 y (3,9 ffuítoies) de (-)-6- £41 - £κ- (2-auiino-2-mefcil-propil) earberaoíl-meto-xij reniljj -4,5-di -hidro-5R-n*Gtil-S (2E)-piriclasiiionD do exemplo 1 e 0,6ò *, (3,9 mmoles) de (2S)-(-)-yliciáil-2-cianC“OeasenQ do exemplo £ para proporcionar 1,46 ç (14%) ce (+) -6- £4 · - £&-£2- £2--ciano-fenoxi-2R-iiiãroxi--propil-ainino}-2-iBetil-propilJcarbaiaoíl--metoxijíenilj -4,5-âi-hi<âro-5it-!netil-3 (20)-piriêazinona. Converteu-se, depois, este em 1,56 ç (65%) de sei mono-rnaleato de (-)-£- £4 * — Ql— £2-£2-ciano-fenoxi-2R-hic*roxi-propil-amlnoJ-2-nietil. -propilj-carfcarnoí 1-metosi]fenil^j-4,B-ãi-hiâro-SR-metil-S (2E) --piriáazinona corno ura sólido amorfo incolor, p.f. 101-105°C; ocj^-112 c; (c- 0,30, metanol), &5;í de (por Rtbj-IB em deuterc-

>°C clorofórmio). ãxeaplo ¥ ¢-1-)-4.5-di-faidro-5-metil-6- (4 * -octanoíl-fenoxi) -3 (2H) -giridazi-uuna. tiiuMí rrasco cíe fundo rscíontio cís ouu mj. , coxlcu—se ele— rvfcrmio (ruo asi) e (-t) —4,5—ui—nidro-6— (4—aidroxi -senil) —5—me— til—3 (2h)-piriõaziaona (3,0 y, 14,7 mracles), e, depois, arre— - , o_ teceu-se a u c sob uma anuosrera cie azoto, & pasta fluicia aõi-cionou-se cloreto cie octanoílo (Alclrich, 2,63 gt 16,2 emoles) e, a seguir, tri-etil-amina (Fisòer, 2,27 y, 32,3 mmoles). i-^aeceu—Stí a pciSCêi fluxc^ci sx 0 o c^xtou—so CíUrsurco mxnutGs, A pasta xluicié tomou—se iiomoyenea cepois cie 30 minutos · Iraus-teriu-se a solução para um funil separador, lavou-se com bicarbonato cíe soeio aquoso saturado (15G mi), e depois cora cloreto de sódio açuoso saturado. Secou-se a solução oryâaica sobre sulfato oe maynésio (10 y), filtrou-se e concentrou-set 00 vá-cuo, i-ara proporcionar um soliao (4,06 necristalizou-se o 22 -

ti.-

ÍS sólido a partir de hexano (50 ml)/BtOAc (70 ral) para proporcionar o produto em epígrafe puro RMN-IH (rendimento de 50%). P,l, 5ú-52°C. 4,5-di-hidro-6- f41 -faidroxi-fenil) -5-snet il-8 (2K) -piridazinona--{-)-enriqueeida

Num frasco de fundo redondo cie três gargalos de 0,25 í equipado com um eléctroâo d® pH ligado a uma bcniha peristáltica. um reservatório de hidróxido de sódio aquoso 0,1 K e uma barra ãe agitação magnética, deitou-se tampão fosfato de potássio mo-nobásico/iiidróxidc de sódio 0,025 m pH 7 (i?isher, 100 n»l) e li-pase P—30 (Aroano, 0,35 g, 1500 unidades/faiBoles)* Ã este adicionou-se uma solução de (+)-4,5-di-hidro-5-metil-6-(41-octanoí1--lonoxi)-3 (2S)-piriõazinona do exemplo Y (2,25 g, 6,SI mmoles) em tetra-hidrofurano (kallinckridt, 35 ml). Ajustou-se o pH da solução a 6,8 com ácido acético glacial (0,1 ml). Agitou-se a oasta fluida â temperatura ambiente mantendo uma gama cie pE compreendida entre 6,7 e 3,9, por adição de hidróxido de sódio aquoso 0,1 M (eléctroâo ãe pH controlado pela fcoinba peristálti-ca (Cole-Parmer). A hidrólise enzimática terminou depois de se terem consumido 0,4 equivalentes de hidróxido de sódio aquoso 0,1 N (27,2 ml, 2,72 mmoles) (-35 sain). Transferiu-sc- a solução para um funil separador de 1 Z, diluiu-se com cloreto de sóoio aquoso saturado (100 ml) e depois extraíu-se com EtOAe (3x150 ml). Lavaram-se os extractos combinados de EtOAc com cloreto de sódio aquoso saturado (200 ml), secaram-se sobre sulfato de magnésio anidro (5 g), e concentraram-se, no vácuo, para proporcionar ama mistura do material de partida e do produto em epígrafe, A purificação por cromatografia intermitente (clorofórmio/ /metanol, 57:3 para 53:7) proporcionou material de partida não reagido (1,54 g, 68%) e o produto em epígrafe (0,56 g, rendimento 36%). Πχ{0-1δ80 íc 0,215, metanol), 42% de pureza óptica. - 93 -

Claims (2)

1. Processo p&ra a prepsr&çSo á® uma giridazi-

   ioresenta hidroaénio (1) representa hidrogénio, halogéneo, trifiluororaetilo, eiano, alquilo inferior ou (alquilinferior)-oxi; L representa um radical de miiSo de fórmula geral (XI) ou

   independentemente, . . 5 „11 os raoicais i< -R representam. nio ou alquilo inferior; n representa o inteiro 1, 2 ou 3; ρ representa o inteiro 2, 3, 4, 5 ou 6; A*. representa, independenfemente, hidrogénio, uiquíloxi, uiorfolino, ciano, halogeneo, trifluoromctilo, alquilo, aiquil—sulronilo, alquiloxi-alyiiilo, cicloalquil-aiqui*- S4 ic-xi-r.l-.jv.ilc sucstituído por um ou dois grupos alquilo, ou í;ê- um ssu sai por Ê-diyao cís acido iarmaceuticanierit·© acsiiavel csractoriESo.o porí «) se coiiQenssr cisia aniina o© xoriauia geral (vil) ou (XIV)

   para proporcionar xua composto cie fórmula geral (!) ou ÍII1) res^eotivamerte; ou d) no caso c-e L representar um radical cie fórmula (II), fazer-se reagir ara composto de fórmula geral (IV) com uma amina de fórmula geral (KVI)

   X representa um removível * preparando-se o composto da fórmula (!) na forma convertendo-se faculti/amante essa base livre num adirão ae ácido farmaceuticaniente aceitável. uma j sou ase livre, sal por δά Processo de acordo com a reivindicação ceracterizaâo por R ser hidrogénio ou ura grupo metilo. *3 X J ou k, TO, caracverizado Processo de acordo com , 2 por κ ser ura axomo ae
2. 3.Z reivindicações i hidrogénio ou de cio i Processo ae acordo cor» giialguer das reivin-ciicações 1 a 3, caraeteriaado por L representar um grupo de união de fórmula {II). Processo de acordo cos* gual-^uer das reivin- - Sb - dicações 1 a í, caracterizado paio facto o:© n representar o inteiro 1 ou 3. - bâ - Processo cie acordo cot. qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado paio facto de os radicais: fr3, ftk, S‘, e RJ representarem o átomo de hidrogénio; ule ,11 , ..... κ e a. representarem o aromo ae hidrogénio ou grudes aetxjLo· vualçuer das reivia- Processo de acordo coei cticagões de 1 a 6, caracterizado por: < f . K representar hi&:rogsnio & 4 R representar ciaao, cloro ou raetilo. — OS Processo âe acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por,’ .2 κ representar o átomo de hidrogénio ou um representar o átomo âe hidrogénio ou um grupo metilo; átomo de cloro; L representar uru grupo de uniSo oe formula (XI); n representar o inteiro 1 ou 3 íT*, R^f R^ e representarem hidrogénio; .10 11 , . R e u representarem axarogeaio ou ^rupos metilo; 3 R representar hidrogénio; e R representar cianc, cloro ou metilo. Processo cie acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar: — ii 7 — I 6-[4-[;s-[2-(2 -ciano-feaoxi) -2-hidrojiipropil-amino]J -?~meiil-pro-pil^ carbaraoí l-metoxi-3-cloro-f enil]^ -4,5-di-hidro~3 (2H) -pirida-zinona; 6- [4- Q.\i- [2- {3~ciano-fenoxi) - (2S) -hiâraxi-propil-aminol -etil] --car oajnoii-iMstGxx-fenil] ] -5-me-cil-ê, 5-di-hidro-3 í 2i-I} -piridasino· na e mais particularments o seu enantiérnero 5{£): 6- [4- £n- [2- [3~{ 2-ciano-f enoxi )-2(5) - n i d r o x i p r o p i 1 - a ra i n gJ -stil] --car£>amoi:*.-propiloxi-3-cloro-fenil]]^ -4,5-di-hidro-3 (2H) -pirida-zinona; e seus solvatos 3/011 saio poi adição de ácido. ã requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte-americanos apresentados em 10 de agosto de 1983 e em 1 de Setembro de 1989, sob os numeros ue série 07/392233 e 07/402173, respectivamente. Lisboa, 9 de Agosto de ISSO © &9KIS3 i .!*.·w