ES2214891T3 - Benzoilpiridazinas. - Google Patents
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- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Compuestos de la fórmula I en la que R1, R2 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, -OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5 o Hal, R1 y R2 significan conjuntamente, también, -O-CH2-O-, R3 significa NH2, NHA, NAA'' o un heterociclo saturado con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar insubstituido o substituido una, dos o tres veces por Hal, por A y/o por OA, Q está ausente o significa alquileno ramificado o no ramificado con 1-10 átomos de carbono, R5 significa A, cicloalquilo con 3-7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con 4-8 átomos de carbono o alquenilo con 2-8 átomos de carbono, A, A'' significan respectivamente, de manera independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono, que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl y Hal significa F, Cl, Br o I, así como sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables.
Description
Benzoilpiridazinas.
La invención se refiere a derivados de
benzoilpiridazina de la fórmula I
en la
que
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, -OH, OR^{5},
-S-R^{5}, -SO-R^{5},
-SO_{2}-R^{5} o Hal,
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente,
también, -O-CH_{2}-O-,
R^{3} significa NH_{2}, NHA, NAA' o un
heterociclo saturado con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que
puede estar insubstituido o substituido una, dos o tres veces por
Hal, por A y/o por OA,
Q está ausente o significa alquileno ramificado
o no ramificado con 1-10 átomos de carbono,
R^{5} significa A, cicloalquilo con
3-7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con
4-8 átomos de carbono o alquenilo con
2-8 átomos de carbono,
A, A' significan respectivamente, de manera
independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl
y
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales fisiológicamente
aceptables.
Se han descrito
1-benzoil-tetrahidropiridazinas como
ligandos de los receptores de la progesterona, por ejemplo, en
J.Med. Chem 38, 4878 (1995).
Se conocen otras arilalcanoilpiridazinas, por
ejemplo, por la DE 196 32 549.
La invención tenía como tarea encontrar nuevos
compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que
pudieran ser empleados para la fabricación de medicamentos.
Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula
I y sus sales tienen propiedades farmacológicas muy valiosas con
una buena compatibilidad.
Especialmente presentan una inhibición selectiva
de la fosfodiesterasa IV, que está relacionada con un aumento
intracelular de cAMP (N. Sommer et al., Nature medicine,
1, 244-248 (1995)).
La inhibición de la PDE IV puede demostrarse, por
ejemplo, de manera análoga a la de C.W. Davis en Biochim. biophys.
Acta 797, 354-362 (1984).
Los compuestos según la invención pueden
emplearse para el tratamiento de enfermedades asmáticas. El efecto
antiasmático de los inhibidores de PDE IV ha sido descrito, por
ejemplo, por T. J. Torphy et al. en Thorax, 46,
512-523 (1991) y puede determinarse, por ejemplo,
según el método de T. Olsson, Acta allergologica 26,
438-447 (1971).
Puesto que la cAMP inhibe las células
degradadoras de los huesos y estimula las células formadoras de los
huesos (S. Kasugai et al., M681 y K. Miyamoto, M 682, en
Abstract de la American Society for Bone and Mineral Research
18^{th} annual meeting, 1996), los compuestos según la invención
pueden emplearse para el tratamiento de osteoporosis.
Los compuestos muestran, además, un efecto
inhibidor de la formación de TNF (Tumor Nekrose Faktor) y son
adecuados, por lo tanto, para el tratamiento de enfermedades
alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes y reacciones de
rechazo a los transplantes.
Pueden emplearse para el tratamiento de
trastornos de la memoria, de los tumores, de la caquexia, de la
ateroesclerosis, de la artritis reumatoide, de la esclerosis
múltiple, del Morbos Croan, de la dermatitis atópica, de la diabetes
mellitus, de la colitis ulcerosa y del SIDA.
El efecto inhibidor de la PDE IV en el
tratamiento del asma, de las enfermedades inflamatorias, de la
diabetes mellitus, de la dermatitis atópica, de la
psoriasis, del SIDA, del crecimiento de los tumores o de las
metástasis de los tumores ha sido descrito, por ejemplo, en la EP
77 92 91.
El efecto antiinflamatorio de las substancias
según la invención y su actividad para el tratamiento de, por
ejemplo, enfermedades autoinmunes, de la esclerosis múltiple o de
la artritis reumatoide puede determinarse de manera análoga a la de
los métodos de N. Sommer et al., Nature medicine, 1,
244-248 (1995) o de L. Sekut et al., Clin,
Exp. Immunol., 100, 126-132 (1995).
El efecto de los inhibidores de la PDE IV en el
caso del tratamiento de los tumores ha sido descrito, por ejemplo,
en las WO 95 35 281, WO 95 17 399 o en la WO 96 00 215.
Los compuestos de la fórmula I pueden emplearse
como medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Además,
pueden emplearse como productos intermedios para la fabricación de
otros productos activos para medicamentos.
Así pues, el objeto de la invención está
constituido por los correspondientes compuestos de la fórmula I así
como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la
fórmula I según la reivindicación 1 así como sus sales,
caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula
II
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
Q y R^{3} tienen los significados indicados en
la reivindicación 1, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado, reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula IV
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados
indicados,
con un compuesto de la fórmula V
VR3-Q-O-CO-L
en la
que
R^{3} y Q tienen los significados indicados,
y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado, reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto básico de
la fórmula I por tratamiento con un ácido, en una de sus sales.
En lo que antecede y a continuación, los restos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, B, Q y L tienen los
significados indicados en el caso de las fórmulas I, II, III, IV y
V, en tanto en cuanto no se diga expresamente otra cosa.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener un
centro quiral y pueden presentarse, por lo tanto, en varias formas
estereoisómeras. Todas estas formas (por ejemplo formas R y S) y
sus mezclas (por ejemplo las formas R,S) quedan abarcadas por la
fórmula I.
Se entenderán por solvatos, por ejemplo, los
hidratos o alcoholatos de los compuestos de la fórmula I.
Preferentemente, A y A' significan alquilo,
además, preferentemente, significan alquilo substituido por 1 hasta
5 átomos de flúor y/o de cloro.
En las fórmulas precedentes alquilo no está
ramificado, de manera preferente, y tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9
ó 10 átomos de carbono, preferentemente tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos
de carbono y, preferentemente, significa metilo, etilo,
triflúormetilo, pentaflúoretil o propilo, además, preferentemente,
significa isopropilo, butilo, isobutilo, sec.-butilo o terc.-butilo,
así como también n-pentilo,
neo-pentilo o isopentilo.
Preferentemente, cicloalquilo tiene
3-7 átomos de carbono y significa, preferentemente,
ciclopropilo y ciclobutilo, además, preferentemente, significa
ciclopentilo o ciclohexilo, además, también, significa
cicloheptilo.
Preferentemente, alquilencicloalquilo tiene
4-8 átomos de carbono y significa, preferentemente,
metilenciclopropilo y metilenciclobutilo, además, preferentemente,
significa metilenciclopentilo y metilenciclohexilo, además,
también, significa metilencicloheptilo.
Preferentemente, alquenilo significa vinilo, 1- o
2-propenilo, 1-butenilo,
isobutenilo, sec.-butenilo, además, preferentemente, es
1-pentenilo, iso-pentenil o
1-hexenilo.
Preferentemente, alquileno no está ramificado y
significa, preferentemente, metileno o etileno, además,
preferentemente, propileno, butileno, pentileno, hexileno, además
heptileno, octileno, nonileno o decileno.
Preferentemente Hal significa F, Cl o Br, así
como también I.
Los restos R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o
diferentes y se encuentran en la posición 3 ó 4 del anillo de
fenilo. Preferentemente significan, independientemente entre sí,
hidroxi, -S-CH_{3}, -SO-CH_{3},
-SO_{2}CH_{3}, F, Cl, Br o I o conjuntamente significan
metilendioxi. De forma especialmente preferente significan, sin
embargo, de manera respectiva metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi,
o también significan flúor-, diflúor-, triflúormetoxi,
1-flúor-, 2-flúor-,
1,2-diflúor-, 2,2-diflúor-,
1,2,2-triflúor- o
2,2,2-triflúoretoxi.
De forma especialmente preferente, R^{1}
significa metilo, etilo o isopropilo, de forma muy especialmente
preferente R^{2} significa metilo.
Preferentemente Q significa, por ejemplo, un
enlace, metileno, etileno, propileno, butileno o pentileno.
Preferentemente, heterociclo significa, por
ejemplo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo o pirrolidinilo.
Preferentemente, además, el resto R^{3}
significa amino, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dietilamino o
N-metil-piperidin-4-ilo.
Para toda la invención se cumple, que todos los
restos, que puedan presentarse varias veces, pueden ser iguales o
diferentes, es decir, que son independientes entre sí.
Por lo tanto, constituyen el objeto de la
invención, especialmente, aquellos compuestos de la fórmula I, en
los que, al menos uno de los restos citados, tenga uno de los
significados preferentes, anteriormente indicados. Algunos grupos
preferentes de compuestos pueden expresarse por medio de las
fórmulas parciales siguientes Ia hasta Id, que corresponden a la
fórmula I y en la que los restos no descritos con mayor detalle,
tienen el significado indicado en el caso de la fórmula I, en las
que, sin embargo
en Ia
R^{1} y R^{2} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, OA,
Q significa alquileno con 1-6
átomos de carbono y
R^{3} significa piperidinilo, pirazinilo o
pirrolodinilo no substituidos o substituidos una o dos veces por
Hal o por A;
en Ib
R^{1} y R^{2} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, OA,
Q está ausente o significa alquileno con
1-6 átomos de carbono y
R^{3} significa piperidinilo o pirrolidinilo,
NH_{2}, NHA o NAA' no substituidos o substituidos una o dos veces
por Hal o por A;
en Ic
R^{1} y R^{2} significan, conjuntamente,
-O-CH_{2}-O-,
Q está ausente o significa alquileno con
1-6 átomos de carbono y
R^{3} significa piperidinilo o pirrolidinilo,
NH_{2}, NHA o NAA' no substituidos o substituidos una o dos veces
por Hal o por A.
Por lo demás, se obtienen los compuestos de la
fórmula I y también los productos de partida, para su obtención,
según métodos conocidos en sí, como se describen en la literatura
(por ejemplo en los manuales tales como,
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,
editorial Georg-Thieme, Stuttgart), y concretamente
bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para las
reacciones citadas. En este caso también se puede hacer uso de
variantes en sí conocidas, no mencionadas aquí mas
detalladamente.
En los compuestos de las fórmulas II y IV,
R^{1} y R^{2} tienen los significados indicados, especialmente
los significados preferentes indicados.
En los compuestos de las fórmulas III y V, Q
significa, preferentemente, metileno o etileno, además,
preferentemente, significa propileno o butileno.
En los compuestos de las fórmulas III y V,
R^{3} tiene los significados preferentes indicados, mientras que
L, significa Cl, Br, OH o un grupo OH esterificado reactivo.
Cuando L signifique un grupo OH- esterificado,
reactivo, este será, preferentemente, alquilsulfoniloxi con 1 a 6
átomos de carbono (preferentemente metilsulfoniloxi) o
arilsulfoniloxi con 6 a 10 átomos de carbono preferentemente fenil-
o p-tolilsulfoniloxi, además, también
2-naftalinsulfoniloxi).
Los productos de partida pueden formarse in
situ, en caso deseado, de modo que no se aíslan de la mezcla de
la reacción, sino que se transforman, inmediatamente de nuevo para
dar los compuestos de la fórmula I.
Por otro lado es posible llevar a cabo la
reacción de manera escalonada.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
preferentemente, por reacción de los compuestos de la fórmula II
con los compuestos de la fórmula III.
Los compuestos de partida de las fórmulas II y
III son parcialmente conocidos. En caso de que no sean conocidos,
podrán prepararse según métodos conocidos.
En particular se lleva a cabo la reacción de los
compuestos de la fórmula II con los compuestos de la fórmula III en
presencia o en ausencia de un disolvente inerte a temperaturas
comprendidas entre aproximadamente -20 y aproximadamente 150º,
preferentemente entre 20 y 100º.
Como disolventes inertes son adecuados, por
ejemplo, hidrocarburos tales como haxano, éter de petróleo, tolueno
o xileno; hidrocarburos clorados tales como tricloroetileno,
1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono,
cloroformo o diclorometano; alcoholes tales como metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, n-butanol o
terc.-butanol; éteres tales como dietiléter, diisopropiléter,
tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres tales como
etilenglicolmonometil- o –monoetiléter (metilglicol o etilglicol),
etilenglicoldimetiléter (diglimo); cetonas, tales como acetona o
butanona; amidas tales como acetamida, dimetilacetamida o
dimetilformamida (DMF); nitrilos, tal como acetonitrilo; sulfóxidos
tal como dimetilsulfóxido (DMSO); sulfuro de carbono; ácidos
carboxílicos como ácido fórmico o ácido acético; nitrocompuestos
tales como nitrometano o nitrobenceno; ésteres tal como acetato de
etilo o mezclas de los disolventes citados.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse,
además, por reacción de los compuestos de la fórmula IV con
compuestos de la fórmula V. Los productos de partida de las
fórmulas IV y V son conocidos por regla general. Cuando no sean
conocidos podrán obtenerse según procedimientos en sí conocidos.
De este modo se ha descrito la obtención de la
1-benzoil-tetrahidropiridazina en
J.Med. Chem. 38, 4878 (1995).
En los compuestos de la fórmula V, el resto
-CO-L significa un ácido carboxílico preactivado,
preferentemente un halogenuro de carbonilo.
La reacción de los compuestos de la fórmula IV
con los compuestos de la fórmula V se lleva a cabo bajo las mismas
condiciones, en lo que se refiere al tiempo de la reacción, a la
temperatura y al disolvente, que las que se han descrito para la
reacción de los compuestos de la fórmula II con los compuestos de
la fórmula III.
Una base de la fórmula I puede transformarse con
un ácido en la correspondiente sal de adición de ácido, a modo de
ejemplo mediante reacción de cantidades equivalentes de base y de
ácido en un disolvente inerte, como etanol, y subsiguiente
concentración por evaporación. Para esta reacción entran en
consideración especialmente ácidos que proporcionan sales
fisiológicamente compatibles. De este modo se pueden emplear ácidos
inorgánicos, por ejemplo ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácidos
hidrácidos halogenados, como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico,
ácidos fosfóricos, como ácido ortofosfórico, ácidos sulfamínicos,
además de ácidos orgánicos, en especial ácidos carboxílicos,
sulfónicos o sulfúricos alifáticos, alicíclicos, aralifáticos,
aromáticos, o heterocíclicos, mono o polibásicos, por ejemplo ácido
fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido pivalínico, ácido
dietilacético, ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico,
ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido tartárico,
ácido málico, ácido cítrico, ácido glucónico, ácido ascórbico, ácido
nicotínico, ácido isonicotínico, ácido metano o etanosulfónico,
ácido etanodisulfónico, ácido
2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico,
ácido p-toluenosulfónico, ácido naftalinmono- y
disulfónico, ácido laurilsulfúrico. Se pueden emplear sales con
ácidos no adecuados desde el punto de vista fisiológico, por
ejemplo picratos, para el aislamiento y/o purificación de
compuestos de la fórmula I.
Por otro lado pueden liberarse, en caso deseado,
las bases libres de la fórmula I a partir de sus sales con bases
(por ejemplo hidróxido o carbonato de sodio o de potasio).
El objeto de la invención es, además, el empleo
de los compuestos de la fórmula I y/o de sus sales fisiológicamente
compatibles para la obtención de preparaciones farmacéuticas,
especialmente por vía no-química. En este caso
pueden llevarse a una forma de dosificación adecuada junto con, al
menos, un excipiente o producto auxiliar sólido, líquido y/o
semilíquido y, en caso dado, en combinación con uno o varios
productos activos más.
El objeto de la invención está constituido,
también, por medicamentos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles a modo de inhibidores de la
fosfodiesterasa IV.
El objeto de la invención está constituido,
además, por preparaciones farmacéuticas, que contienen, al menos,
un compuesto de la fórmula I y/o una de sus sales fisiológicamente
compatibles.
Estas preparaciones se pueden emplear como
medicamentos en la medicina humana y veterinaria. Como substratos
entran en consideración substancias orgánicas o inorgánicas, que
son apropiadas para la aplicación enteral (por ejemplo oral),
parenteral, o tópica, y que no reaccionan con los nuevos
compuestos, a modo de ejemplo agua, aceites vegetales, alcoholes
bencílicos, alquilenglicoles, polietilenglicoles, triacetato de
glicerina, gelatina, hidratos de carbono, tales como lactosa o
almidón, estearato de magnesio, talco, vaselina. Para la aplicación
oral sirven en especial tabletas, píldoras, grageas, cápsulas,
polvos, granulados, jarabes, jugos o gotas, para la aplicación
rectal supositorios, para la aplicación parenteral soluciones,
preferentemente soluciones oleaginosas o acuosas, además de
suspensiones, emulsiones o implantes, para la aplicación tópica
ungüentos, cremas, o polvos. También se pueden liofilizar los
nuevos compuestos, y los liofilizados obtenidos se pueden emplear,
por ejemplo, para la obtención de preparaciones para inyección. Las
preparaciones indicadas pueden estar esterilizadas y/o contener
productos auxiliares, tales como agentes lubrificantes,
conservantes, estabilizantes, y/o humectantes, emulsionantes, sales
para influenciar sobre la presión osmótica, substancias tampón,
colorantes, productos para dar sabor y/o otros productos activos
más, por ejemplo una o varias vitaminas.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente compatibles pueden emplearse para la lucha contra
enfermedades, en las que un aumento del nivel
cAMP(ciclo-adenosina-monofosfato)
conduzca a una inhibición o a una eliminación de la inflamación y a
la relajación muscular. Los compuestos según la invención pueden
encontrar un empleo especial en el tratamiento de alergias, del
asma, de la bronquitis crónica, de la dermatitis atópica, de la
psoriasis y de otras enfermedades cutáneas y enfermedades
autoinmunes.
En este caso se administrarán las substancias
según la invención, por regla general, preferentemente en
dosificaciones comprendidas entre aproximadamente 1 y 500 mg,
especialmente entre 5 y 100 mg por unidad de dosificación. La dosis
diaria se encuentra comprendida, preferentemente, entre
aproximadamente 0,02 y 10 mg/kg de peso corporal. La dosis especial
para cada paciente depende, sin embargo, de los factores más
diversos, por ejemplo de la actividad del compuesto especial
empleado, de la edad, del peso corporal, del estado general de
salud,, del sexo, de la ingesta, del momento y de la vía de
administración, de la velocidad de liberación, de la combinación de
medicamentos y de la gravedad de la enfermedad correspondiente, a
la que va dirigida la terapia. Es preferente la aplicación
oral.
oral.
Los compuestos de la fórmula I pueden contener
uno o varios centros de asimetría. En este caso se presentan,
usualmente, en forma racémica. Los racematos obtenidos pueden
separarse en sus enantiómeros según métodos químicos o mecánicos en
sí conocidos. Preferentemente se formarán los diastereoisómeros, a
partir de la mezcla racémica, mediante reacción con un agente de
separación ópticamente activo.
Naturalmente, es posible, también, obtener
compuestos de la fórmula I según los métodos anteriormente
descritos, si se emplean productos de partida que sean ya
ópticamente activos.
La fórmula I abarca todos los estereoisómeros y
sus mezclas, por ejemplo los racematos.
En lo que antecede y a continuación, todas las
temperaturas se indican en ºC. En los ejemplos siguientes,
"elaboración usual" significa: en caso necesario se añade
agua, en caso necesario se ajusta a valores de pH, comprendidos
entre 2 y 10, según constitución del producto final, se extrae con
acetato de etilo o con diclorometano, se separa, se seca la fase
orgánica sobre sulfato sódico, se concentra por evaporación, y se
purifica mediante cromatografía sobre gel de sílice y/o mediante
cristalización.
| Espectrometría de masas (MS): | El (ionización por choque electrónico) M^{+} |
| FAB (Fast Atom Bombardement) (M+H)^{+} |
Se combina una solución de 1,40 g de
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
("AB") en 80 ml de diclormetano y 0,8 ml de piridina con 0,9 g
de cloroformiato de dimetilaminopropilo en 15 ml de diclormetano y
se continua agitando durante otras 2 horas. Se elabora de manera
usual y se obtienen 1,6 g del
{4-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo), hemifumarato,
F.193º.
De manera análoga se obtienen, por reacción de
"AB"
con clorformiato
de(N-metilpiperidin-4-ilo):
el
{4-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de
(N-metilpiperidin-4-ilo),
hidrocloruro, F. 243º.
De manera análoga se obtienen, por reacción
de
1-(4-aminobenzoil)-3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
con clorformiato dedimetilaminopropilo
el
{4-[3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo); hidrocloruro, F.
213º.
De manera análoga se obtienen, por reacción
de
1-(3-aminobenzoil)-3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina
con clorformiato dedimetilaminopropilo
el
{3-[3-{3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo), fumarato, F. 181º.
De manera análoga a la del ejemplo 1 se obtienen
los compuestos
{3-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-darbaminato
de (3-dimetilaminopropilo), hidrocloruro, F.
235º;
{3-[3-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de
(N-metilpiperidin-4-ilo),
{3-[3-(3-propiloxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazina-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo), hidrocloruro, F.
189º;
{4-[3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo),
hidrocloruro, F. 175º;
hidrocloruro, F. 175º;
{4-[3-(3,4-dietoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de
(N-metilpiperidin-4-ilo),
fumarato, F. 202º;
fumarato, F. 202º;
{3-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo), hidrocloruro, F.
204º;
{4-[3-(3,4-dimetoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo), fumarato, F. 180º.
Los ejemplos siguientes se refieren a
preparaciones farmacéuticas:
Se ajusta una disolución de 100 g de un inhibidor
de un producto activo de la fórmula I y 5 g de hidrogenofosfato
disódico en 3 litros de agua bidestilada a pH 6,5 con ácido
clorhídrico 2 n, se filtra de manera estéril, se envasa en viales
para inyección, se liofilizan bajo condiciones estériles, y se
cierran en medio estéril. Cada vial para inyección contiene 5 mg de
producto activo.
Se funde una mezcla de 20 g de un inhibidor de un
producto activo de la fórmula I con 100 g de lecitina de soja y
1400 g de manteca de cacao, se cuela en moldes, y se deja enfriar.
Cada supositorio contiene 20 mg de producto activo.
Se prepara una disolución a partir de 1 g de un
inhibidor de un producto activo de la fórmula I, de 9,38 g de
NaH_{2}PO_{4}. 2H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}.
12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua
bidestilada. Se ajusta a pH 6,8, se enrasa a 1 litro, y se
esteriliza mediante irradiación. Esta disolución se puede emplear
en forma de colirio.
Se mezcla 500 mg de un inhibidor de un producto
activo de la fórmula I con 99,5 g de vaselina bajo condiciones
asépticas.
Se prensa una mezcla de 1 kg de un inhibidor de
un producto activo de la fórmula I, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de
almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de
magnesio de modo habitual para dar tabletas, de tal manera que cada
tableta contenga 10 mg de producto activo.
Se prensan tabletas de manera análoga a la del
ejemplo E, y a continuación se revisten, de modo habitual, con un
revestimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y
colorante.
Se cargan 2 kg de inhibidor del producto activo
de la fórmula I, de manera habitual, en cápsulas de gelatina dura,
de tal manera que cada cápsula contenga 20 mg de producto
activo.
Se filtra de manera estéril, una solución de 1 kg
de un producto activo de la fórmula I en 60 litros de agua
bidestilada, se envasa en ampolla, se liofiliza bajo condiciones
estériles y se cierran de manera estéril. Cada ampolla contiene 10
mg de producto activo.
Se disuelve 14 g de un producto activo de la
fórmula I en 10 litros de disolución isotónica de NaCl, y se envasa
la disolución en recipientes pulverizadores usuales en el comercio,
con mecanismo de bomba. La solución puede pulverizarse en la boca o
en la nariz. Una embolada de pulverizado (aproximadamente 0,1 ml)
corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Claims (9)
1. Compuestos de la fórmula I
en la
que
R^{1}, R^{2} significan respectivamente, de
manera independiente entre sí, -OH, OR^{5},
-S-R^{5},
-SO-R^{5},
-SO_{2}-R^{5} o Hal,
R^{1} y R^{2} significan conjuntamente,
también, -O-CH_{2}-O-,
R^{3} significa NH_{2}, NHA, NAA' o un
heterociclo saturado con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que
puede estar insubstituido o substituido una, dos o tres veces por
Hal, por A y/o por OA,
Q está ausente o significa alquileno ramificado
o no ramificado con 1-10 átomos de carbono,
R^{5} significa A, cicloalquilo con
3-7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo con
4-8 átomos de carbono o alquenilo con
2-8 átomos de carbono,
A, A' significan respectivamente, de manera
independiente entre sí, alquilo con 1 hasta 10 átomos de carbono,
que puede estar substituido por 1 hasta 5 átomos de F y/o de Cl
y
Hal significa F, Cl, Br o I,
así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables.
2. Compuestos de la fórmula I según la
reivindicación 1
(a)
{4-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo);
(b)
{4-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (Nmetilpiperidin-4-ilo);
(c)
{4-[3-(3-isopropoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo);
(d)
{3-[3-(3-etoxi-4-metoxifenil)-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-1-ilcarbonil]-fenil}-carbaminato
de (3-dimetilaminopropilo);
así como sus sales y solvatos fisiológicamente
aceptables
3. Procedimiento para la obtención de los
compuestos de la fórmula I según la reivindicación 1 así como sus
sales, caracterizado porque, se hace reaccionar un compuesto
de la fórmula II
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados
indicados en la reivindicación 1,
con un compuesto de la fórmula III
en la
que
Q y R^{3} tienen los significados indicados en
la reivindicación 1, y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado, reactivo,
o
porque se hace reaccionar un compuesto de la
fórmula IV
en la
que
R^{1} y R^{2} tienen los significados
indicados,
con un compuesto de la fórmula V
VR^{3}-Q-O-CO-L
en la
que
R^{3} y Q tienen los significados indicados,
y
L significa Cl, Br, OH o un grupo OH
esterificado, reactivo,
y/o porque se transforma un compuesto básico de
la fórmula I por tratamiento con un ácido, en una de sus sales.
4. Procedimiento para la fabricación de
preparaciones farmacéuticas, caracterizado porque se lleva a
una forma de dosificación adecuada un compuesto de la fórmula I,
según la reivindicación 1 y/o una de sus sales fisiológicamente
aceptables con, al menos, un excipiente o producto auxiliar sólido,
líquido o semilíquido.
5. Preparación farmacéutica, caracterizada
porque tiene un contenido en, al menos, un compuesto de la fórmula
I, según la reivindicación 1 y/o de una de sus sales
fisiológicamente aceptables.
6. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables para el
empleo en la lucha contra la osteoporosis, los tumores, la
caquexia, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, la esclerosis
múltiple, la diabetes mellitus, la colitis ulcerosa, las
enfermedades inflamatorias, las alergias, el asma, las enfermedades
autoinmunes, el SIDA y las reacciones de rechazo a los
transplantes.
7. Medicamento de la fórmula I, según la
reivindicación 1 y sus sales fisiológicamente aceptables como
inhibidor de la fosfodiesterasa IV.
8. Empleo de los compuestos de la fórmula I,
según la reivindicación 1 y/o de sus sales fisiológicamente
aceptables para la fabricación de un medicamento.
\newpage
9. Compuestos de la fórmula I, según la
reivindicación 1 y/o sus sales fisiológicamente aceptables paran el
empleo en la lucha contra las enfermedades.
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