KR20010075636A - 벤조일피리다진 - Google Patents

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KR20010075636A
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볼프미하엘
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플레믹 크리스티안
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Abstract

본 발명은 화학식 1의 벤조일피리다진 유도체에 관한 것으로, R1, R2, R3, Q 는 청구항 제 1 항에 정의된 바와 같다.
[화학식 1]
상기 유도체는 포스포다이에스터라제 IV 억제제로서의 효과를 가지며, 따라서 골다공증, 암, 악액질, 아테로마성 경화, 류마티스성 관절염, 다중 경화, 진성 당뇨병, 감염 증상, 알레르기, 천식, 자가 면역 질환, 에이즈의 치료에 사용될 수 있다.

Description

벤조일피리다진{BENZOYLPYRIDAZINES}
1-벤조일테트라하이드로피리다진은 프로제스테론 수용체의 리간드로 알려져 있다 (일례로 J. Med. Chem. 38, 4878 (1995)). 기타 아릴알카노일 피리다진 또한 알려져 있다 (DE 196 32 549).
본 발명은 화학식 1의 벤조일피리다진 유도체 및 이의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물에 관한 것이다.
[상기 식 중,
각각의 경우에서 R1및 R2는 상호 독립적으로 -OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5또는 Hal이고,
또한 R1및 R2는 함께 -O-CH2-O- 이고,
R3는 NH2, NHA, NAA' 또는 1 내지 4N, O 및/또는 S 원자를 가진 포화 헤테로고리로서 이는 비치환 또는 Hal, A 및/또는 OA로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고,
Q는 결여되거나, 또는 1-10C의 원자를 가지는 분지 또는 비분지 알킬렌이고,
R5는 A, 3-7C 원자를 가지는 시클로알킬, 4-8C를 가지는 알킬렌시클로알킬, 또는 2-8C 원자를 가지는 알케닐이고,
A, A'은 각각 상호 독립적으로 1-10C 원자를 가지는 알킬로서, 1-5F 및/또는 Cl 원자로 치환 가능하며,
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다.]
본 발명은, 유용성을 가지며 특히 약물 제조에 사용될 수 있는 신규 화합물을 개발하는데 목적을 둔다.
화학식 1의 화합물 및 염이 유용한 약학 특성을 가지면서도 용이하게 수용됨을 발견하였다.
특히 상기 화합물은, 포스포다이에스터라제 IV를 선택적으로 억제하면서 동시에 세포내 cAMP 농도를 증가시킨다 (N. Sommer 등, Nature Medicine, 1, 244-248 (1995)). PDE IV 억제는, 일례로 다음 문헌에 의해 측정된다 (C.W. Davis, Biochim. Biophy. Acta. 797, 354-362 (1984)).
본 발명의 화합물은 천식성 질병 치료에 사용될 수 있다. PDE IV 억제제의 항천식 효과는 공지이며 (T.J. Torphy 등, Thorax 46, 512-523 (1991)) 검증 가능하다 (일례로, T.Olsson, Acta. allergologica 26, 438-447 (1971)).
cAMP가 골파괴 세포를 억제하고 골생성 세포를 자극하므로 (S. Kasugai 등, M681 및, K. Miyamoto, M682, Abstract of American Society for Bone and Mineral Research, 18th annual meeting, 1996), 본 발명의 화합물은 골다공증 치료에 사용될 수 있다.
또한, 본 화합물은 TNF (tumor necrosis factor)의 형성에 억제 효능을 가지므로, 알레르기 및 감염, 자가 면역 질환 및 이식 거부 반응의 치료에 사용 가능하다.
본 화합물은, 기억장애, 암, 악액질 (cachexia), 아테로마성 경화증, 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 모르버스 크론 (morbus Crohn), 아토피성 피부염, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염 및 에이즈 치료에 사용될 수 있다.
천식, 감염 질환, 진성 당뇨병, 아토피성 피부병, 건선, 에이즈, 암 증식 및 암 전이에 대한 치료 PDE IV 억제제의 효과는 공지이다 (일례로, EP 77 92 91).
본 발명 물질의 항감염 효과 및, 일례로 자가면역 질환, 다중 경화 또는 류마티스성 관절염 등에 대한 치료 활성은, 공지 방법으로 검증된다 (N. Sommer 등, Nature Medicine, 1, 244-248 (1995) 또는, L. Sekut 등, Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995)).
암 치료에서의 PDE IV 억제제의 효과 또한 공지이다 (일례로, WO 95 35 281, WO 95 17 399 또는 WO 96 00 215)).
화학식 1의 화합물은, 인간 및 동물용 약에 있어 약학적 활성 성분으로 사용가능하다. 또한, 기타 약학 활성 성분 제조에 필요한 중간체로서 이용 가능하다.
따라서, 본 발명은 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 염, 화학식 1 화합물의 제조 방법에 관계된 것으로, 이는, 하기 화학식 2의 화합물을,
[R1및 R2는 청구항 제 1 항의 기재와 같음]
하기 화학식 3의 화합물과 반응시키거나
[Q 및 R3는 청구항 제 1 항의 기재와 같고, L 은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH 기임],
하기 화학식 4의 화합물을
[R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음]
하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고
R3-Q-O-CO-L
[Q 및 R3은 상기 정의된 바와 같고, L 은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH 기임],
및/또는, 화학식 1의 염기성 화합물을 산 처리하여 염으로 전환시킴을 특징으로한다.
상기 및 이하에 있어서 R1, R2, R3, Q 및 L 은, 별달리 기술되지 않는 한, 화학식 1, 2, 3, 4, 및 5에 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물은 키랄 센터를 가질 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체로 존재할 수 있다. 화학식 1은 이들 모두 (일례로 R- 및 S- 형태)와 이들의 혼합물 (일례로 R,S- 형)을 모두 포함한다. 용매화물은, 일례로 화학식 1 화합물의 수화물 또는 알콕사이드를 의미한다.
A 및 A'은 바람직하게는 알킬, 보다 바람직하게는 1 내지 5의 플루오린 또는 클로린 원자로 치환된 알킬이다.
상기 식에서, 알킬은 바람직하게는 비분지이며 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10C 원자를 소지하고, 바람직하게는 1, 2, 3, 4 또는 5C 원자를 가지며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 또는 프로필, 보다 바람직하게는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 또한, n-펜틸, neo-펜틸, 또는 이소펜틸이다.
시클로알킬은 바람직하게는 3-7C의 원자를 가지고 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸이고 보다 바람직하게는 시클로펜틸, 시클로헥실 또한 시클로헵틸이다.
알킬렌시클로알킬은 바람직하게는 4-8C 원자를 가지고, 바람직하게는 메틸렌시클로프로필, 메틸렌시클로부틸, 보다 바람직하게는 메틸렌시클로펜틸 및 메틸렌시클로헥실 또한 메틸렌시클로헵틸이다.
알케닐은 바람직하게는 비닐, 1- 또는 2-프로페닐, 1-부테닐, 이소부테닐, sec-부테닐, 및 보다 바람직하게는 1-펜테닐, 이소펜테닐 또는 1-헥세닐이다.
알킬렌은 분지 또는 비분지이며, 바람직하게는 메틸렌, 에틸렌, 보다 바람직하게는 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌 및 헵틸렌, 옥틸렌, 노닐렌 또는 데실렌이다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, I 이다.
R1및 R2기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 페닐환의 3- 또는 4- 위치에 존재한다. 일례로 이들은 상호 독립적으로 -OH, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2CH3, F, Cl, Br 또는 I 이거나, 함께 메틸렌디옥시일 수 있다. 그러나, 특히 바람직하게는 각 경우에 있어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 시클로펜톡시 또는 플루오로-, 디플루오로-, 또는 트리플루오로메톡시, 1-플루오로-, 2-플루오로-, 1,2-디플루오로-, 2,2-디플루오로-, 1,2,2-트리플루오로- 또는 2,2,2-트리플루오로-에톡시이다.
R1은 매우 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 이소프로필이다. R2는 매우 바람직하게는 메틸이다.
Q 는 바람직하게는 하나의 결합, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 펜틸렌이다.
헤테로 고리는, 바람직하게는 일례로 피페리디닐, 테트라하이드로퓨라닐 또는 피롤리디닐이다.
R3기는 바람직하게는 또한 아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노 또는 N-메틸피페리딘-4-일이다.
원칙으로서, 1회 이상 나타나는 기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 이는 상호 독립적임을 의미하는 것으로 이는 본 발명 전반에 적용된다. 따라서, 본 발명은 특히 상기한 기가 상술한 바람직한 의미 중의 하나를 가지는 화학식 1의 화합물에 관계된다. 몇몇 바람직한 화합물의 기는 하기 화학식 1a 내지 1e로 표현되며, 이는 화학식 1에 상응하는 것으로, 여기에서 자세히 설명되지 않은 기는 화학식 1에서의 의미이며,
단지 화학식 1a에서, R1및 R2는 각 경우에 있어서 상호 독립적으로 OA 이며, Q는 1-6C 원자의 알킬렌이며, R3는 비치환 또는 Hal 또는 A에 의해 모노- 또는 디-치환된 피페리디닐, 피라지닐, 또는 피롤리디닐이고;
화학식 1b에서, R1및 R2는 각 경우에 있어서 상호 독립적으로 OA 이며, Q는 결여되거나 1-6C 원자의 알킬렌이며, R3는 비치환 또는 Hal 또는 A에 의해 모노- 또는 디-치환된 NH2, NHA 또는 NAA'이고;
화학식 1c에서, R1및 R2는 함께 -CH2-O-이며, Q는 결여되거나 1-6C 원자의 알킬렌이며, R3는 비치환 또는 Hal 또는 A에 의해 모노- 또는 디-치환된 NH2, NHA 또는 NAA' 또는 피페리디닐, 또는 피롤리디닐이다.
또한, 화학식 1의 화합물 및 이들 제조를 위한 출발 물질은 문헌에 공지된 문헌의 방법에 의해, 상기한 방법에 적합한 반응 조건하에서 제조한다 (일례로, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods in organic chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart). 또한, 본 발명에서는 기술되지 않은 공지된 변형물을 사용할 수 있다.
화학식 2 및 4 화합물에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같으며, 특히 상기의 바람직한 의미와 같다. 화학식 3 및 5 화합물에서, Q는 바람직하게는 메틸렌 또는 에틸렌, 더욱 바람직하게는 프로필렌 또는 부틸렌이다.
화학식 3 및 5 화합물에서 R3는 상기 의미를 가지며, L 은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH 기이다.
L 이 에스테르화된 반응성 OH 기일 때, 이는 바람직하게는 1-6C 원자를 가지는 알킬설포닐옥시 (바람직하게는 메틸설포닐옥시) 또는 6-10C 원자를 가지는 아릴설포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴-설포닐옥시, 또한 2-나프탈렌-설포닐옥시)이다.
필요하다면, 출발 물질을 반응시점에서 바로 제조함으로써, 반응 혼합물로부터의 분리 없이 바로 화학식 1의 화합물 제조에 사용될 수 있다. 이와 다르게는, 반응을 각 단계 별로 실행할 수 있다.
바람직하게는 화학식 1의 화합물을, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 2 및 화학식 3 화합물의 출발 물질 일부는 공지이다. 공지가 아닌 경우에는, 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
상세하게는, 화학식 2의 화합물과 화학식 3 화합물의 반응은 약 -20 내지 약 150℃, 바람직하게는 20 내지 100℃의 온도에서, 비활성 용매의 존재 또는 비 존재하에서 실시한다.
적절한 비활성 용매의 예는, 헥산, 페트롤륨 에테르, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소, 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알콜; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로퓨란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (메틸글리콜 또는 에틸글리콜), 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글라임)과 같은 글리콜; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 설폭사이드 (DMSO)와 같은 설폭사이드; 카본 디설파이드; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복시산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; 에틸 아세테이트와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
나아가 화학식 1의 화합물은, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 기본적으로, 화학식 4 및 5의 출발 화합물은 공지이다. 공지가 아닌 경우, 이미 알려진 방법에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 일례로 1-벤조일-테트라하이드로피리다진의 제조는 문헌에 따른다 (J. Med. Chem. 38, 4878 (1995)).
화학식 5의 화합물에서, -CO-L 기는 바람직하게는 카르복시산 할라이드인 예비-활성화된 카르복시산이다.
반응 시간, 온도 및 용매에 관하여, 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물 반응에 관해 기재한 것과 동등한 조건으로, 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시킨다.
화학식 1의 염기는, 산에 의해 해당 산부가물로 전환시킬 수 있는데, 일례로, 에탄올과 같은 비활성 용매 내에서 산과 염기 화합물 동일 당량을 반응시키고, 증발시킨다. 이러한 반응에 적합한 산은, 특히 생리학적으로 허용되는 염을 형성하는 산이다. 따라서, 무기산으로서 일례로, 황산, 질산, 염산 또는 브롬산과 같은 하이드로할라이드산, 오르쏘인산과 같은 인산, 설팜산, 나아가, 유기산으로서,특히 지방족, 지방환족, 아르지방족 (araliphatic), 방향족 또는 헤테로고리 모노 또는 폴리 염기성 카르복시산, 설폰산 또는 황산, 일례로, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 피발산, 디에틸아세트산, 말론산, 석신산, 피멜산, 퓨마르산, 말레산, 락트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 니코틴산, 이소니코틴산, 메탄- 또는 에탄설폰산, 에탄디설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌 모노- 및 -디설폰산, 라우릴설폰산이다. 일례로 피크레이트와 같은 생리학적으로 허용되지 않는 산과의 염은, 화학식 1 화합물의 분리 및/또는 정제에 사용될 수 있다.
이와 다르게, 화학식 1의 자유 염기는, 필요한 경우 염기 (일례로, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 또는 탄산칼륨)를 이용하여 이들의 염으로부터 재생할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 1 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염을, 특히 비-화학적인 경로의 약품 제조에 사용하는 것과 관련된다. 이들은, 하나 이상의 고체, 액체 및/또는 반-액체성 부형제 또는 부가제 및 필요하다면, 하나 이상의 추가 활성 성분과 함께 조합으로 적절한 제형을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한, 포스포다이에스터라제 IV 억제제로서의 화학식 1의 약물과, 이들의 생리학적으로 수용되는 염에 관련된다.
본 발명은 또한, 화학식 1 화합물 하나 이상 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염을 함유하는 약품과 관련된다.
이들 제품은 인간용 또는 동물 약품으로 사용될 수 있다. 적절한 부형제는 유기 또는 무기 물질로서, 이는 경구 (일례로 구강), 비경구 또는 국소 적용에 적합한 것이며, 신규 물질과 반응하지 않는 것으로서, 일례로, 물, 식물성 오일, 벤질 알콜, 알킬렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤 트리아세테이트, 젤라틴, 락토스 또는 전분과 같은 탄수화물, 마그네슘 스테아레이트, 타크, 페트롤륨 젤리이다. 경구 투여에 사용되는 제형은, 특히, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐, 분말, 입자, 시럽, 액체 또는 드롭스이며; 특히 직장 투여에 사용될 수 있는 제형은 좌약이며; 비경구성 투여에 사용될 수 있는 제형은 특히 용액, 바람직하게는 오일성 또는 수성 용액, 나아가 현탁액, 에멀젼 또는 이식물이고, 국소 투여에 사용되는 제제는 특히 연고, 크림 또는 분말이다. 신규 화합물은 또한 동결 건조될 수 있는데, 결과의 동결 건조물은 일례로 주사 물질의 제조에 사용될 수 있다. 상기 제품들은, 소독되거나 및/또는, 윤활제, 방부제, 안정화제 및/또는 습윤제, 에멀젼화제, 삼투압 조절용 염, 향미제와 같은 부가제 및/또는 하나 이상의 비타민과 같은 하나 이상의 기타 활성 성분을 함유할 수 있다.
화학식 1 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염은, cAMP (cyclo-adenosine monophosphate) 농도가 제고됨으로써, 감염이 억제 또는 예방되는 질병의 치료 및 근육 이완에 사용 가능하다. 본 발명에 따른 화합물은, 특히, 알레르기, 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 건선 및 기타 피부병 및 자가면역질환 치료에 사용 가능하다.
본 발명의 물질은, 일반적으로 단위 투여 당 약 1 및 500 mg, 특히 5 내지 100 mg의 투여량으로 바람직하게 투여된다. 일일 투여량은, 바람직하게는 체중 1kg 당 약 0.02 내지 10 mg이다. 그러나 각 환자의 특정 투여량은, 다양한 인자,즉 사용된 특정 화합물의 효능, 환자의 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이 상황, 투여의 시간 및 경로, 제거율, 약물의 조합 및 치료가 적용되는 질병의 심한 정도에 따라 가변이다. 경구 투여가 바람직하다.
화학식 1 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이 경우 이들은 보통 라세믹 형태로 존재한다. 수득된 라세믹체는, 공지의 방법으로 기계적 또는 화학적으로 분류되어 이넨셔머 (enantiomer)를 제공한다. 광학 활성의 분리제로 반응시킴으로써, 라세믹 혼합물로부터 다이아스테레오머를 얻는 것이 바람직하다.
물론, 이미 그 자체가 광학적으로 활성인 출발 물질을 사용함으로써, 상기 방법에 의해 광학 활성인 화학식 1의 화합물을 수득하는 것 또한 가능하다.
화학식 1은, 모든 입체이성질체 및 그들의 혼합물, 일례로 라세믹체를 모두 포함한다.
상기 및 하기의 모든 온도는 ℃로 표현된다. 하기의 실시예에서, "통상의 후처리"는, 필요하다면 물을 가하고, 목적 화합물의 성분에 따라 필요하다면 pH를 2 내지 10으로 조절하고, 혼합물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출, 분리하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 및/또는 결정화로 정제하는 것을 의미한다.
질량 스펙트럼 (MS) : EI (electron impact ionization) M+
FAB (fast atom bombardment) (M+H)+
실시예 1
80ml 디클로로메탄 및 0.8ml 피리딘 내의 1.40g 1-(4-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진 용액 ("AB")을, 15ml 디클로로메탄 내의 0.9g 디메틸아미노프로필 클로로포르메이트로 처리하고 2 시간 교반한다. 일반적인 후처리를 실시하여, 1.6g의 3-디메틸아미노프로필 {4-[3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}-카르바메이트 헤미퓨마레이트 (mp 193℃)를 수득한다.
"AB"와 N-메틸피페리딘-4-일 클로로포르메이트를 반응시켜 하기를 유사하게 수득한다: N-메틸피페리딘-4-일-{4-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}-카르바메이트 하이드로클로라이드, mp 243℃.
1-(4-아미노벤조일)-3-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진과 디메틸아미노프로필 클로로포르메이트를 유사하게 반응시켜 다음을 수득한다: 3-디메틸아미노프로필-{4-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}-카르바메이트 하이드로클로라이드, mp 213℃.
1-(3-아미노벤조일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진과 디메틸아미노프로필 클로로포르메이트를 유사하게 반응시켜 다음을 수득한다: 3-디메틸아미노프로필 {3-[3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}카르바메이트 퓨마레이트, mp. 181℃.
실시예 2
실시예 1 과 유사하게 하기의 화합물을 수득한다:
3-디메틸아미노프로필 {3-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}-카르바메이트 하이드로클로라이드, mp. 235℃;
N-메틸피페리딘-4-일-{3-[3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}-카르바메이트;
3-디메틸아미노프로필 {3-[3-(3-프로필옥시-4-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}-카르바메이트 하이드로클로라이드, mp. 189℃;
3-디메틸아미노프로필 {4-[3-(3,4-디에톡시페닐l)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}카르바메이트 하이드로클로라이드, mp. 175℃;
N-메틸피페리딘-4-일 {4-[3-(3,4-디에톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}카르바메이트 퓨마레이트, mp. 202℃;
3-디메틸아미노프로필 {3-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]페닐}카르바메이트 하이드로클로라이드, mp. 204℃,
3-디메틸아미노프로필 {4-[3-(3,4-디메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라시클로피리다진-1-일카르보닐]페닐}카르바메이트 퓨마레이트, mp. 180℃.
하기을 실시예들은 약품과 관련된 것이다.
실시예 A: 바이앨 (Vials)
2차 증류수 3 리터 중의 화학식 1의 활성 성분 100g 및 5g의 Na2HPO4용액을, 2N 염산으로 pH를 6.5로 조절하고, 필터-소독하고, 바이앨에 충전하고 소독 환경하에서 동결 건조하여, 소독 형태로 밀봉한다. 각 바이앨은 5mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 B: 좌제
화학식 1의 활성 성분 20g과, 100g의 대두 레시틴 및 1400g의 코코아 버터 혼합물을 녹여 혼합물을 주형에 붓고 냉각한다. 각 좌제는 20mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 C: 용액
2차 증류수 940ml 중의, 화학식 1의 활성 성분 1g과, 9.38g의 Na2HP04.2H20, 28.48g의 Na2HP04.12H20 및 0.1g의 벤즈알코늄 클로라이드 용액을 제조한다. pH를 6.8로 조절하고, 용액을 1 리터로 맞추어 조사 (irradiation)에 의한 소독을 실시한다. 이러한 용액은 점안액 형태로 사용 가능하다.
실시예 D: 연고
화학식 1 활성 성분 500mg을, 99.5g의 페트롤륨 젤리와 방부성 조건하에서 혼합한다.
실시예 E: 정제
화학식 1의 활성 성분 1kg과, 4kg의 락토스, 1.2kg의 감자 전분, 0.2kg의 타크 및 0.1kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 통상의 방법으로 정제화하여, 각 정제가 10mg의 활성성분을 가지도록 한다.
실시예 F: 당의정제
실시예 E와 유사하게 혼합물을 정제화하고, 연이어 슈크로스, 감자 전분, 타크, 트라가칸쓰 (tragacanth) 및 색소의 코팅으로 통상의 방법에 의해 정제를 코팅한다.
실시예 G: 캡슐
화학식 1의 활성 성분 2kg을, 통상의 방법에 의해 경화된 젤라틴에 충전하여, 각 캡슐이 20mg의 활성 성분을 함유하도록한다.
실시예 H: 앰퓰
2차 증류수 60 리터 내의 화학식 1의 활성 성분 1kg 용액을 여과-소독하고, 앰퓰에 충전, 소독 환경 하에서 동결 건조하여, 소독 형태로 밀봉한다. 각 앰퓰은 10mg의 활성 성분을 함유한다.
실시예 I: 흡입용 스프레이
화학식 1의 활성 성분 14g을 10 리터의 등장 NaCl 용액에 용해시켜, 용액을 시판되는 펌프-작동 스프레이 용기에 충전한다. 용액은 구강 또는 코에 분사 가능하다. 1 회 분사 (약 0.1ml)는 약 0.14mg의 투여량에 해당한다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 벤조일피리다진 유도체 및 이들의 생리학상 허용되는 염 및 용매화물:
    [화학식 1]
    [상기 식 중,
    각각의 경우에서 R1및 R2는 상호 독립적으로 -OH, OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5또는 Hal이고,
    또한 R1및 R2는 함께 -O-CH2-O- 이고,
    R3는 NH2, NHA, NAA' 또는 1 내지 4N, O 및/또는 S 원자를 가진 포화 헤테로고리로서 이는 비치환 또는 Hal, A 및/또는 OA로 모노-, 디-, 또는 트리-치환되고,
    Q는 결여되거나, 또는 1-10C의 원자를 가지는 분지 또는 비분지 알킬렌이고,
    R5는 A, 3-7C 원자를 가지는 시클로알킬, 4-8C를 가지는 알킬렌시클로알킬. 또는 2-8C 원자를 가지는 알케닐이고,
    A, A'은, 각각 상호 독립적으로 1-10C 원자를 가지는 알킬로서, 1-5F 및/또는 Cl 원자로 치환가능하며,
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 이다.].
  2. 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 하기 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물:
    (a) 3-디메틸아미노프로필 {4-[3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]-페닐}카르바메이트;
    (b) N-메틸피페리딘-4-일-{4-[3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]-페닐}카르바메이트;
    (c) 3-디메틸아미노프로필 {4-[3-(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]-페닐}카르바메이트;
    (d) 3-디메틸아미노프로필 {3-[3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로피리다진-1-일카르보닐]-페닐}카르바메이트.
  3. 하기로 특정되는, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 그 염의 제조 방법:
    [화학식 2]
    [R1및 R2는 청구항 제 1 항의 기재와 같음]
    하기 화학식 3의 화합물과 반응시키거나
    [화학식 3]
    [Q 및 R3는 청구항 제 1 항의 기재와 같고, L 은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH 기임],
    하기 화학식 4의 화합물을
    [화학식 4]
    [R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음]
    하기 화학식 5의 화합물과 반응시키고
    [화학식 5]
    R3-Q-O-CO-L
    [Q 및 R3는 상기 정의된 바와 같고, L 은 Cl, Br, OH 또는 에스테르화된 반응성 OH 기임],
    및/또는, 화학식 1의 염기성 화합물을, 산 처리하여 염으로 전환시킴을 특징으로하는 방법.
  4. 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 고체, 액체 또는 반 액체성 부형제 또는 부가제와 함께 적절한 약제로 제조하는, 약품 제조 방법.
  5. 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 하나 이상을 함유하는 약품.
  6. 골다공증, 암, 악액질, 아테로마성 경화, 류마티스성 관절염, 다중 경화, 진성 당뇨병, 궤양성 대장염, 감염 질환, 알레르기, 천식, 자가 면역 질환, 에이즈 및 이식 거부 반응에 대항하기 위한, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 포스포다이에스터라제 IV의 억제제로서의, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 약제 및 이들의 생리학적으로 허용되는 염.
  8. 약제 제조를 위한, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
  9. 질병 치료를 위한, 청구항 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염의 용도.
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