CN101668732A - Cftr抑制剂化合物及其用途 - Google Patents

Cftr抑制剂化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101668732A
CN101668732A CN200880010490A CN200880010490A CN101668732A CN 101668732 A CN101668732 A CN 101668732A CN 200880010490 A CN200880010490 A CN 200880010490A CN 200880010490 A CN200880010490 A CN 200880010490A CN 101668732 A CN101668732 A CN 101668732A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bromo
substituted
group
phenol methylenes
hydrazine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880010490A
Other languages
English (en)
Inventor
迈克尔·杰弗里·尼尔·拉塞尔
胡韦·戴维·韦特
杰奎琳·安妮·麦克里奇
凯文·詹姆斯·多伊尔
戴维·布朗
乔安妮·皮奇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute for OneWorld Health
Original Assignee
Institute for OneWorld Health
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute for OneWorld Health filed Critical Institute for OneWorld Health
Publication of CN101668732A publication Critical patent/CN101668732A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/50—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4
    • C07D215/52—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 4 with aryl radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/92—Oxygen atoms with hetero atoms directly attached to nitrogen atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
    • C07D279/22—[b, e]-condensed with two six-membered rings with carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/06—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 3, e.g. cyclic dithiocarbonates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及治疗动物疾病的组合物和方法，所述疾病对抑制功能性囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)多肽起反应，所述方法是通过向有需要的哺乳动物投与有效量的本文所定义的化合物(包括表1－6中所列的化合物或式I－VI所涵盖的化合物)或其组合物，从而治疗所述疾病。具体来说，本发明涉及治疗腹泻和多囊肾病的方法。

Description

CFTR抑制剂化合物及其用途
相关申请案的交叉参考
本申请案主张2007年4月2日申请的临时专利申请案第60/909,643号在35U.S.C.§119(e)下的权利，其以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请案和发明揭示含腙化合物，其抑制离子(例如氯离子)跨表达囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的细胞膜的转运。下文更详细地描述这些CFTR抑制化合物和其衍生物的结构以及医药调配物和使用方法。
背景技术
腹泻通常由多种细菌、寄生虫和病毒感染引起且对缺乏饮用水的地区是一种根本上的威胁。预防与造成腹泻的病原体接触是避免感染的唯一途径。令人遗憾的是，这在发展中国家需要在卫生与营养状况两方面进行大幅改善，而这种大幅改善不可能在短期内发生。因此，腹泻对第三世界且特别是可能缺乏强力免疫反应的儿童的健康是一种持续威胁。腹泻病仅次于呼吸道感染，每年造成约200万不到五岁的儿童死亡。幸存的许多人因复发感染和营养不良的影响而存在持续的健康问题。腹泻病也是儿童住院的主要病因，主要是因为脱水。在发展中国家，每年不到五岁的儿童发作约40亿次急性腹泻或每位儿童发作约3.2次。大体上参见腹泻病记录表(Diarrheal Diseases Fact Sheet)，可在www.oneworldhealth.org上获得。
腹泻发作可为急性的或持久的(持续两周或两周以上)。人们认为在所有儿童传染病中，腹泻病因降低食欲、改变进食模式和减少营养物质吸收而对成长的影响最大。已显示在生命的头两年发作腹泻的次数不但影响成长，而且影响体质、认知功能和学校表现。
因腹泻死亡的主要原因是脱水。随着脱水恶化，症状从口渴、躁动、皮肤充盈下降和眼睛凹陷发展到意识减弱、脉搏快速无力和血压低或测不到。腹泻也常因混合感染诸如疟疾和HIV等其它疾病而产生，且时常是与因这些疾病而死亡相关的共病因素。
人们已公认，囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白在肠毒素介导的分泌性腹泻病和因电解质跨胃肠道内壁的上皮细胞转运后体液流失所引起的脱水中起关键作用。库泽尔曼(Kunzelmann)和玛尔(Mall)，(2002)生理学评论(Physiological Rev.)82(1)：245-289。CFTR是一种1480个氨基酸的蛋白，是ATP结合盒(ABC)转运蛋白家族的成员。CFTR cAMP激活的氯离子通道主要表达于哺乳动物肠、肺、肾近端小管(及皮质和髓质)、胰腺、睾丸、汗腺和心脏组织的上皮细胞的顶部或管腔表面中，在这些位置处，CFTR cAMP激活的氯离子通道充当Cl(-)/HCO3(-)和Na(+)/H(+)分泌的主要途径。参见菲尔德(Field)等人，(1974)新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)71：3299-3303和菲尔德(Field)等人，(1989)新英格兰医学杂志(N.Eng.J.Med.)321：879-883。
在分泌性腹泻中，病原性微生物在肠中定殖改变离子转运，破坏紧密的细胞连接且激活炎症反应。由肠毒素性大肠杆菌(Escherichia coli)(ETEC)和霍乱弧菌(Vibriocholerae)产生的肠毒素结合肠细胞管腔表面上的受体并产生细胞内第二信使，这些信使引起CFTR上调和带负电离子(例如氯离子)跨肠上皮细胞分泌，这为钠和水分泌产生驱动力。库泽尔曼(Kunzelmann)(2002)同上。因此，管腔CFTR在分泌性腹泻和过量水流失(如果不加以治疗就会导致严重脱水和快速发展至死亡)中起重要作用。人们已提出将阻断离子跨管腔CFTR通道的转运作为一种治疗分泌性腹泻和在病因上与离子跨CFTR通道转运相关的其它疾病的方式。
CFTR蛋白的突变(例如Δ508)造成囊性纤维化(CF)，这是白种人(Caucasian)中最常见的严重遗传病之一，大约每2,500个人中就有1位患者。佩德蒙特(Pedemonte)等人，(2005)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)115(9)：2564-2571。在美国和大部分欧洲国家，CF基因携带者的发生率为1/20至1/30。CF可侵袭许多器官，包括汗腺(热环境中高汗电解质并衰竭)、肠腺(胎粪性肠梗阻)、胆管树(biliary tree)(胆汁性肝硬化)、胰腺(CF患者的胰腺会不足且可能需要在膳食中补充酶)和支气管腺(慢性支气管感染并肺气肿)。诸如β-肾上腺素能激动剂等激素或诸如霍乱毒素等毒素导致cAMP增加，激活cAMP依赖性蛋白激酶且磷酸化CFTR氯离子通道，从而使得通道打开。细胞Ca2+的增加也会激活不同的顶部膜通道。由蛋白激酶C磷酸化可打开或关闭顶部膜中的氯离子通道。
人们也已经将由CFTR介导的流体转运与多囊肾病(PKD)相联系。常染色体显性多囊肾病(ADPKD)是最常见遗传肾病，每1000个人中有1位发生，且其特征为在所有小管节段中有病灶囊肿形成(focal cyst formation)。弗里德曼(Friedman，J.)，肾囊性病(Cystic Diseases of the Kidney)，医学遗传学原理与实践(PRINCIPLES ANDPRACTICE OF MEDICAL GENETICS)(艾米瑞(A.Emery)和瑞莫英(D.Rimoin)编)，第1002-1010页，英国爱丁堡丘吉尔利文斯顿出版公司(Churchill Livingston，Edinburgh，U.K.)(1983)；斯泰克(Striker)和斯泰克(Striker)(1986)美国肾病学杂志(Am.J.Nephrol.)6：161-164。肾外表现包括肝和胰腺囊肿以及心血管并发症。盖宝(Gabow)和格兰汉姆(Grantham)(1997)多囊肾病(Polycystic Kidney Disease)，肾病(DISEASESOF THE KIDNEY)(施里尔(R.Schrier)和戈特沙尔克(C.Gottschalk)编)，第521-560页，波士顿小布朗(Little Brown，Boston)；威林(Welling)和格兰汉姆(Grantham)(1996)肾囊性病(Cystic Diseases of the Kidney)，肾病理学(RENAL PATHOLOGY)(替驰(C.Tisch)和布雷纳(B.Brenner)编)第1828-1863页，费城利平科特出版公司(Lippincott，Philadelphia)。研究表明cAMP介导的氯离子分泌的增加提供电化学驱动力，这介导囊性上皮细胞中的流体分泌。中西(Nakanishi)等人，(2001)美国肾病学会杂志(J.Am.Soc.Nethprol.)12：719-725。PKD是末期肾衰竭的主要原因和透析或肾移植的常见适应症。虽然PKD可能作为发育异常偶然出现或可能在成年时期获得，但大多数形式是遗传的。在获得性形式中，单纯性囊肿会因老化、透析、药物和激素而在肾中发展。拉帕波特(Rapaport)(2007)国际医学杂志(QJM)100：1-9和威尔逊(Wilson)(2004)新英格兰医学杂志(N.Eng.J.Med.)350：151-164。
虽然已发现CFTR抑制剂，但其效力较弱且缺乏CFTR特异性。口服降血糖药格列本脲(glibenclamide)利用开放通道阻断机制(open channel blocking mechanism)(舍帕尔德(Sheppard)和罗宾逊(Robinson)(1997)生理学杂志(J.Physiol.)503：333-346；周(Zhou)等人，(2002)普通生理学杂志(J.Gen.Physiol.)120：647-662)，在其影响氯离子通道和其它阳离子通道的高微摩尔浓度下，抑制CFTR氯离子从细胞内侧传导。拉比(Rabe)等人，(1995)英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)110：1280-1281和舒尔茨(Schultz)等人，(1999)生理学评论(Physiol.Rev.)79：S109-S144。包括二苯胺-2-甲酸盐(DPC)、5-硝基-2(3-苯基丙基-氨基)苯甲酸盐(NPPB)、氟灭酸(flufenamic acid)和尼氟灭酸(niflumic acid)的其它非选择性阴离子转运抑制剂也通过阻塞细胞内位点处的孔来抑制CFTR。道森(Dawson)等人，(1999)生理学评论(Physiol.Rev.)79：S47-S75；麦卡蒂(McCarty)(2000)实验生物学杂志(J.Exp.Biol.)203：1947-1962，蔡(Cai)等人，(2004)囊性纤维化杂志(J.Cyst.Fibrosis)3：141-147。因此，高亲和力CFTR抑制剂可在临床上应用于分泌性腹泻、囊性肾病和其它据报导由功能性CFTR介导的相关病症的疗法中。
发明内容
本发明针对一种或一种以上适用于治疗腹泻的化合物、组合物和方法。在本发明的一个方面，提供式I化合物：
Figure G2008800104906D00041
其中
R选自由以下组成的群组：氢、烷基和经取代的烷基；
R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
或者R和R1与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
R2选自由以下组成的群组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
或者R和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
或者R1和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
X和X1独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、羟基、硝基、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基、经取代的杂芳基、羧基和羧基酯；
X2选自由以下组成的群组：氢、卤基和羟基；且
Y选自由以下组成的群组：氢、卤基、羟基、烷氧基和经取代的烷氧基；
或者X或X1中任一个和Y与其连接的原子一起形成芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；或
其医药学上可接受的盐、异构体、前药或互变异构体；
其中所述化合物在T84测定中展现IC50小于30μM或在所述化合物的IC50不大于30μM的前提下，在50μM下抑制大于35％，或在FRT测定中在20μM下抑制大于30％；
限制条件是：
(1)R2不为-CR20H(经取代的氨基)，其中R20为氢、甲基、经取代的烷基或经取代的苯基；且所述经取代的氨基不包括氮为杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基中环原子的经取代的氨基；且
(2)所述化合物不为
在另一个实施例中，当在本文所述的测定中在20μM下测试时，通过随时间测量相对YFP荧光所确定，式I化合物展现对受最大刺激的CFTR碘离子内流的抑制为至少30％。
在另一个实施例中，当在本文所述的T84测定中测试时，式I化合物展现IC50小于30μM。或者，当在本文所述的T84测定中测试时，式I化合物展现在50μM下抑制为至少35％，前提是化合物的IC50不大于30μM。
本发明的另一个方面涉及一种治疗有需要的动物的腹泻的方法，所述方法是通过向所述动物投与有效量的一种或一种以上本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物，从而治疗腹泻。
本发明的又一个方面涉及一种治疗有需要的动物的多囊肾病(PKD)的方法，所述方法是通过向所述动物投与有效量的一种或一种以上本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物，从而治疗PKD。
本发明的另一个方面涉及一种治疗动物疾病的方法，所述疾病对抑制功能性CFTR蛋白起反应，所述方法是通过向有需要的动物投与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物，从而治疗所述疾病。
本发明的又一个方面涉及一种抑制卤离子跨表达功能性CFTR蛋白的哺乳动物细胞膜转运的方法，所述方法包含使所述CFTR蛋白与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物接触，从而抑制CFTR蛋白介导的卤离子转运。
附图说明
具体实施方式
本发明是基于为CFTR抑制剂的含腙化合物。下文更详细地描述这些CFTR抑制化合物和其衍生物的结构以及医药调配物和使用方法。
在整个本申请案中，正文是指本发明化合物、组合物和方法的各种实施例。所述各种实施例打算提供多种说明性实例且不应解释为替代种类的描述。更确切来说，应注意本文提供的各种实施例的描述可能有重叠的范围。本文论述的实施例仅是说明性的且不打算限制本发明的范围。
并且，在整个本揭示案中，各种出版物、专利和公开专利说明书以标明引用的方式参考。这些出版物、专利和公开专利说明书的揭示内容以引用的方式并入本揭示案中来更完整地描述本发明所属的技术现状。
A.定义
除非另外指出，否则本发明的实施将使用所属领域技术范围内的有机化学、药理学、免疫学、分子生物学、微生物学、细胞生物学和重组DNA的常规技术。参见例如桑布洛克(Sambrook)，弗里奇(Fritsch)和曼尼亚迪斯(Maniatis)，分子克隆实验手册(MOLECULAR CLONING：A LABORATORY MANUAL)，第2版(1989)；分子生物学现行规范(CURRENT PROTOCOLS IN MOLECULAR BIOLOGY)(奥苏贝尔(F.M.Ausubel)等人编，(1987))；酶学方法系列丛书(the series METHODS IN ENZYMOLOGY)(学术出版公司(Academic Press，Inc.))：PCR 2：实用方法(PCR 2：A PRACTICALAPPROACH)(麦克弗森(M.J.MacPherson)，黑姆斯(B.D.Hames)和泰勒(G.R.Taylor)编(1995))；哈洛(Harlow)和兰恩(Lane)编，(1988)抗体(ANTIBODIES)，实验手册和动物细胞培养(A LABORATORY MANUAL，and ANIMAL CELL CULTURE)(弗雷谢尼(R.I.Freshney)编，(1987))。
如本说明书和权利要求书中所用，除非上下文另外明确说明，否则单数形式“一”和“所述”包括多个提及物。举例来说，术语“一细胞”包括多个细胞，包括其混合物。
如本文所使用，术语“包含”打算意指组合物和方法包括所列举的要素，但不排除其它要素。“基本上由......组成”用于定义组合物和方法时，应意指排除其它对组合具有任何本质意义的要素。因此，基本上由本文所定义的要素组成的组合物将不排除来自分离和纯化方法的微量污染物和诸如磷酸盐缓冲生理盐水、防腐剂等医药学上可接受的载剂。“由......组成”意思是排除超出微量要素的其它成分。由这些转换术语每一者界定的实施例都在本发明的范围内。
例如pH值、温度、时间、浓度和分子量等所有数字表示(包括范围)都是在(+)或(-)0.1增量内变化的近似值。虽然未必总是明确说明，但应了解所有数字表示的前面都有术语“约”。并且，虽然未必总是明确说明，但应了解本文所述的试剂仅仅是示范性，且所属领域中已知这些试剂的等价物。
术语“多肽”和“蛋白质”在其最广义上同义使用，指具有两个或两个以上亚单位氨基酸、氨基酸类似物或拟肽的化合物。所述亚单位可经由肽键键联。在另一个实施例中，亚单位可经由例如酯、醚等其它键键联。如本文所使用，术语“氨基酸”是指天然和/或非天然或合成氨基酸，包括甘氨酸和D或L光学异构体以及氨基酸类似物和拟肽。如果肽链较短，那么具有三个或三个以上氨基酸的肽通常称为寡肽。如果肽链较长，那么肽通常称为多肽或蛋白质。
“杂交”是指一个或一个以上多核苷酸反应形成复合物的反应，这一复合物经由核苷酸残基碱基之间的氢键而稳定。氢键可通过沃森-克里克(Watson-Crick)碱基配对、胡格斯丁结合(Hoogstein binding)或任何其它序列特异性方式而发生。复合物可包含两条形成双螺旋结构的链、三条或三条以上形成多链复合物的链、自杂交型单链或其任何组合。杂交反应可构成更大范围过程(诸如PCR反应的起始或由核酶酶促裂解多核苷酸)中的一个步骤。
杂交反应可在不同“严格度”条件下执行。一般，低严格度杂交反应是在约40℃下在10×SSC中或等价离子强度/温度的溶液中进行。中等严格度杂交通常在约50℃下在6×SSC中执行，而高严格度杂交反应一般在约60℃下在1×SSC中执行。
当在两条单链多核苷酸之间的反平行构型中发生杂交时，所述反应称为“退火”且将这些多核苷酸描述成“互补”。如果在一双链多核苷酸的一条链与另一双链多核苷酸的一条链之间可发生杂交，那么第一多核苷酸可与第二多核苷酸“互补”或“同源”。“互补性”或“同源性”(一个多核苷酸与另一个互补的程度)可根据公认碱基配对法则，依据相对链中预期相互形成氢键的碱基的比例来定量。
当比对一多核苷酸或多核苷酸区(或一多肽或多肽区)与另一序列时，如果在两个序列的比较中有一定百分比(例如80％、85％、90％或95％)的碱基(或氨基酸)相同，那么这两者具有所述百分比的“序列同一性”。这一比对和同源百分比或序列同一性百分比可使用所属领域中已知的软件程序确定，所述程序例如分子生物学现行规范(Current Protocols in Molecular Biology)(奥苏贝尔(F.M.Ausubel)等人编，1987)增刊30，章节7.7.18，表7.7.1中描述的程序。比对优选使用默认参数。优选比对程序是BLAST，使用默认参数。具体来说，优选程序是BLASTN和BLASTP，使用以下默认参数：Genetic code＝standard；filter＝none；strand＝both；cutoff＝60；expect＝10；Matrix＝BLOSUM62；Descriptions＝50 sequences；sort by＝HIGH SCORE；Databases＝non-redundant，GenBank+EMBL+DDBJ+PDB+GenBank CDS translations+SwissProtein+SPupdate+PIR。这些程序的详情可见于如下因特网网址：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。
“烷基”是指具有1到10个碳原子且优选1到6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。这一术语包括例如直链和支链烃基，诸如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。
“烯基”是指具有2到6个碳原子且优选2到4个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个乙烯基(＞C＝C＜)不饱和位点的直链或支链烃基。所述基团例如为乙烯基、烯丙基和丁-3-烯-1-基。这一术语包括顺式和反式异构体或这些异构体的混合物。
“炔基”是指具有2到6个碳原子且优选2到3个碳原子并且具有至少1个且优选1到2个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基。所述炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“经取代的烷基”是指具有1到5个、优选1到3个或更优选1到2个取代基的烷基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“经取代的烯基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义且限制条件是任何羟基或硫代取代不与乙烯基(不饱和)碳原子连接。
“经取代的炔基”是指具有1到3个取代基且优选1到2个取代基的炔基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义且限制条件是任何羟基或硫代取代不与炔属碳原子连接。
“亚烷基”是指优选具有1到6个且更优选1到3个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪族烃基。这一术语例如为以下基团：诸如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、正亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH2CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、异亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2-)、仲亚丁基(-CH2CH2(CH3)CH-)等。“直链C1-C6亚烷基”是指具有1到6个碳的未分支亚烷基。“直链C2-C6亚烷基”是指具有2到6个碳的未分支亚烷基。
“经取代的亚烷基”是指1到3个氢被选自由以下组成的群组的取代基置换的亚烷基：烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基酰基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、羧基、羧基酯、环烷基、经取代的环烷基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环和氧代基(oxo)，其中所述取代基如本文所定义。在一些实施例中，亚烷基具有1到2个前述基团。应注意，当亚烷基经氧代基取代时，连接在亚烷基的同一个碳上的两个氢被“＝O”置换。
“C1-C5杂亚烷基”是指直链C2-C6亚烷基中一或两个-CH2-基团被-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-O-置换而产生具有1到5个碳的杂亚烷基，前提是杂亚烷基不含-O-O-、-S-O-、-O-S-或-S-S-基团，其中硫原子任选地经氧化形成S(O)或S(O)2。
“烷氧基”是指基团-O-烷基，其中烷基如本文所定义。烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
“经取代的烷氧基”是指基团-O-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文所定义。
“酰基”是指基团H-C(O)-、烷基-C(O)-、经取代的烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、经取代的烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、经取代的炔基-C(O)-、环烷基-C(O)-、经取代的环烷基-C(O)-、环烯基-C(O)-、经取代的环烯基-C(O)-、芳基-C(O)-、经取代的芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-、经取代的杂芳基-C(O)-、杂环-C(O)-和经取代的杂环-C(O)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。酰基包括“乙酰基”(CH3C(O)-)。
“酰氨基”是指基团-NR47C(O)烷基、-NR47C(O)经取代的烷基、-NR47C(O)环烷基、-NR47C(O)经取代的环烷基、-NR47C(O)环烯基、-NR47C(O)经取代的环烯基、-NR47C(O)烯基、-NR47C(O)经取代的烯基、-NR47C(O)炔基、-NR47C(O)经取代的炔基、-NR47C(O)芳基、-NR47C(O)经取代的芳基、-NR47C(O)杂芳基、-NR47C(O)经取代的杂芳基、-NR47C(O)杂环和-NR47C(O)经取代的杂环，其中R47为氢或烷基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“酰氧基”是指基团烷基-C(O)O-、经取代的烷基-C(O)O-、烯基-C(O)O-、经取代的烯基-C(O)O-、炔基-C(O)O-、经取代的炔基-C(O)O-、芳基-C(O)O-、经取代的芳基-C(O)O-、环烷基-C(O)O、经取代的环烷基-C(O)O-、环烯基-C(O)O-、经取代的环烯基-C(O)O-、杂芳基-C(O)O-、经取代的杂芳基-C(O)O-、杂环-C(O)O-和经取代的杂环-C(O)O-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基”是指基团-NH2。
“经取代的氨基”是指基团-NR48R49，其中R48和R49独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环、经取代的杂环、-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环和-SO2-经取代的杂环，且其中R48和R49任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，前提是R48和R49不都为氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。当R48为氢且R49为烷基时，经取代的氨基在本文中有时称为烷基氨基。当R48和R49都为烷基时，经取代的氨基在本文中有时称为二烷基氨基。当提及单取代的氨基时，意指R48或R49为氢而不是两个都为氢。当提及二取代的氨基时，意指R48和R49都不为氢。
“氨基羰基”是指基团-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基”是指基团-C(S)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰基氨基”是指基团-NR47C(O)NR50R51，其中R47为氢或烷基，且R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基硫代羰基氨基”是指基团-NR47C(S)NR50R51，其中R为氢或烷基，且R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基羰氧基”是指基团-O-C(O)NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基”是指基团-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰氧基”是指基团-O-SO2NR50R51，其中R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氨基磺酰基氨基”是指基团-NR47SO2NR50R51，其中R47为氢或烷基，且R50和R51独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“脒基”是指基团-C(＝NR52)NR50R51，其中R50、R51和R52独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环，且其中R50和R51任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“芳基”或“Ar”是指具有6到14个碳原子且具有单个环(例如苯基)或多个缩合环(例如萘基或蒽基)的单价芳香族碳环基，所述缩合环可能是或可能不是芳香族(例如2-苯并噁唑烷酮、2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)，前提是连接点在芳香族碳原子上。优选芳基包括苯基和萘基。
“经取代的芳基”是指经1到5个、优选1到3个或更优选1到2个取代基取代的芳基，所述取代基选自由以下组成的群组：烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“芳氧基”是指基团-O-芳基，其中芳基如本文所定义，其包括例如苯氧基和萘氧基。
“经取代的芳氧基”是指基团-O-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“芳硫基”是指基团-S-芳基，其中芳基如本文所定义。
“经取代的芳硫基”是指基团-S-(经取代的芳基)，其中经取代的芳基如本文所定义。
“羰基”是指二价基团-C(O)-，与-C(＝O)-等同。
“羧基”是指-COOH或其盐。
“羧基酯”是指基团-C(O)O-烷基、-C(O)O-经取代的烷基、-C(O)O-烯基、-C(O)O-经取代的烯基、-C(O)O-炔基、-C(O)O-经取代的炔基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-经取代的芳基、-C(O)O-环烷基、-C(O)O-经取代的环烷基、-C(O)O-环烯基、-C(O)O-经取代的环烯基、-C((O)O-杂芳基、-C(O)O-经取代的杂芳基、-C(O)O-杂环和-C(O)O-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氨基”是指基团-NR47C(O)O-烷基、-NR47C(O)O-经取代的烷基、-NR47C(O)O-烯基、-NR47C(O)O-经取代的烯基、-NR47C(O)O-炔基、-NR47C((O)O-经取代的炔基、-NR47C(O)O-芳基、-NR47C(O)O-经取代的芳基、-NR47C(O)O-环烷基、-NR47C(O)O-经取代的环烷基、-NR47C(O)O-环烯基、-NR47C(O)O-经取代的环烯基、-NR47C(O)O-杂芳基、-NR47C(O)O-经取代的杂芳基、-NR47C(O)O-杂环和-NR47C(O)O-经取代的杂环，其中R47为烷基或氢，且其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“(羧基酯)氧基”是指基团-O-C(O)O-烷基、-O-C(O)O-经取代的烷基、--O-C(O)O-烯基、-O-C(O)O-经取代的烯基、-O-C(O)O-炔基、-O-C(O)O-经取代的炔基、-O-C(O)O-芳基、-O-C(O)O-经取代的芳基、--O-C(O)O-环烷基、-O-C(O)O-经取代的环烷基、-O-C(O)O-环烯基、-O-C(O)O-经取代的环烯基、-O-C(O)O-杂芳基、-O-C(O)O-经取代的杂芳基、-O-C(O)O-杂环和-O-C(O)O-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“氰基”是指基团-CN。
“环烷基”是指具有3到10个碳原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥接、螺环系统)的环状烷基。合适的环烷基的实例包括例如金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。
“环烯基”是指具有3到10个碳原子且具有单个或多个环并且具有至少一个＞C＝C＜环不饱和且优选1到2个＞C＝C＜环不饱和位点的非芳香族环状烷基。
“经取代的环烷基”和“经取代的环烯基”是指具有1到5个或优选1到3个取代基的环烷基或环烯基，所述取代基选自由以下组成的群组：氧代基、硫代基、烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、烷氧基、经取代的烷氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、经取代的氨基、氨基羰基、氨基硫代羰基、氨基羰基氨基、氨基硫代羰基氨基、氨基羰氧基、氨基磺酰基、氨基磺酰氧基、氨基磺酰基氨基、脒基、芳基、经取代的芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、芳硫基、经取代的芳硫基、羧基、羧基酯、(羧基酯)氨基、(羧基酯)氧基、氰基、环烷基、经取代的环烷基、环烷氧基、经取代的环烷氧基、环烷硫基、经取代的环烷硫基、环烯基、经取代的环烯基、环烯氧基、经取代的环烯氧基、环烯硫基、经取代的环烯硫基、胍基、经取代的胍基、卤基、羟基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂芳氧基、经取代的杂芳氧基、杂芳硫基、经取代的杂芳硫基、杂环、经取代的杂环、杂环氧基、经取代的杂环氧基、杂环硫基、经取代的杂环硫基、硝基、SO3H、经取代的磺酰基、经取代的磺酰氧基、硫代酰基、硫醇基、烷硫基和经取代的烷硫基，其中所述取代基如本文所定义。
“环亚烷基”和“经取代的环亚烷基”是指以上所定义的二价环烷基和经取代的环烷基。优选环亚烷基和经取代的环亚烷基具有3到6个碳原子。
“杂环亚烷基”和“经取代的杂环亚烷基”是指具有1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的环杂原子的如上所定义的环亚烷基和经取代的环亚烷基。
“环烷氧基”是指-O-环烷基。
“经取代的环烷氧基是指-O-(经取代的环烷基)。
“环烷硫基”是指-S-环烷基。
“经取代的环烷硫基”是指-S-(经取代的环烷基)。
“环烯氧基”是指-O-环烯基。
“经取代的环烯氧基”是指-O-(经取代的环烯基)。
“环烯硫基”是指-S-环烯基。
“经取代的环烯硫基”是指-S-(经取代的环烯基)。
“胍基”是指基团-NHC(＝NH)NH2。
“经取代的胍基”是指-NR53C(＝NR53)N(R53)2，其中R53各独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环和经取代的杂环，且两个连接共同胍基氮原子的R53基团任选地连同其所连接的氮结合在一起形成杂环基或经取代的杂环基，前提是至少一个R53不为氢，且其中所述取代基如本文所定义。
“卤基”或“卤素”是指氟基、氯基、溴基和碘基，且优选为氟基或氯基。
“卤代烷基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷基，其中烷基和卤基如本文所定义。
“卤代烷氧基”是指经1到5个、1到3个或1到2个卤基取代的烷氧基，其中烷氧基和卤基如本文所定义。
“羟基”是指基团-OH。
“杂芳基”是指环内具有1到10个碳原子和1到4个选自由氧、氮和硫组成的群组的杂原子的芳香族基团。所述杂芳基可具有单个环(例如吡啶基或呋喃基)或多个缩合环(例如吲哚嗪基或苯并噻吩基)，其中所述缩合环可能是或可能不是芳香族和/或可能含有或可能不含有杂原子，前提是连接点通过芳香族杂芳基的原子。在一个实施例中，杂芳基的氮和/或硫环原子任选地经氧化以提供N-氧化物(N→O)、亚磺酰基或磺酰基部分。优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、噻吩基和呋喃基。
“经取代的杂芳基”是指经1到5个、优选1到3个或更优选1到2个取代基取代的杂芳基，所述取代基选自由关于经取代的芳基所定义的相同取代基群组所组成的群组。
“杂芳氧基”是指-O-杂芳基。
“经取代的杂芳氧基”是指基团-O-(经取代的杂芳基)。
“杂芳硫基”是指基团-S-杂芳基。
“经取代的杂芳硫基”是指基团-S-(经取代的杂芳基)。
“杂环”或“杂环烷基”或“杂环基”是指具有1到10个环碳原子和1到4个选自由氮、硫或氧组成的群组的环杂原子的饱和或部分饱和、但不是芳香族的基团。杂环涵盖单个环或多个缩合环(包括稠合、桥接和螺环系统)。在稠合环系统中，一个或一个以上环可为环烷基、芳基或杂芳基，前提是连接点通过非芳香族环。在一个实施例中，杂环基的氮和/或硫原子任选地经氧化以提供N-氧化物、亚磺酰基或磺酰基部分。
“经取代的杂环”或“经取代的杂环烷基”或“经取代的杂环基”是指经1到5个或优选1到3个关于经取代的环烷基所定义的相同取代基取代的杂环基。
“杂环氧基”是指基团-O-杂环基。
“经取代的杂环氧基”是指基团-O-(经取代的杂环基)。
“杂环硫基”是指基团-S-杂环基。
“经取代的杂环硫基”是指基团-S-(经取代的杂环基)。
杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)吖丁啶、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl/thiamorpholinyl)、1，1-二氧代硫代吗啉基、哌啶基、吡咯烷和四氢呋喃基。
“硝基”是指基团-NO2。
“氧代基”是指原子(＝O)或(-O-)。
“螺环烷基”和“螺环系统”是指具有3到10个碳原子且环烷基环具有螺接(spirounion)(由为环唯一共同成员的单个原子形成的联接)的二价环状基团，如以下结构所例证：
Figure G2008800104906D00171
“磺酰基”是指二价基团-S(O)2-。
“经取代的磺酰基”是指基团-SO2-烷基、-SO2-经取代的烷基、-SO2-烯基、-SO2-经取代的烯基、-SO2-环烷基、-SO2-经取代的环烷基、-SO2-环烯基、-SO2-经取代的环烯基、-SO2-芳基、-SO2-经取代的芳基、-SO2-杂芳基、-SO2-经取代的杂芳基、-SO2-杂环、-SO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。经取代的磺酰基包括诸如甲基-SO2-、苯基-SO2-和4-甲基苯基-SO2-等基团。
“经取代的磺酰氧基”是指基团-OSO2-烷基、-OSO2-经取代的烷基、-OSO2-烯基、-OSO2-经取代的烯基、-OSO2-环烷基、-OSO2-经取代的环烷基、-OSO2-环烯基、-OSO2-经取代的环烯基、-OSO2-芳基、-OSO2-经取代的芳基、-OSO2-杂芳基、-OSO2-经取代的杂芳基、-OSO2-杂环、-OSO2-经取代的杂环，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“硫代酰基”是指基团H-C(S)-、烷基-C(S)-、经取代的烷基-C(S)-、烯基-C(S)-、经取代的烯基-C(S)-、炔基-C(S)-、经取代的炔基-C(S)-、环烷基-C(S)-、经取代的环烷基-C(S)-、环烯基-C(S)-、经取代的环烯基-C(S)-、芳基-C(S)-、经取代的芳基-C(S)-、杂芳基-C(S)-、经取代的杂芳基-C(S)-、杂环-C(S)-和经取代的杂环-C(S)-，其中烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、经取代的芳基、杂芳基、经取代的杂芳基、杂环和经取代的杂环如本文所定义。
“硫醇基”是指基团-SH。
“硫代羰基”是指二价基团-C(S)-，与-C(＝S)-等同。
“硫代基”是指原子(＝S)。
“烷硫基”是指基团-S-烷基，其中烷基如本文所定义。
“经取代的烷硫基”是指基团-S-(经取代的烷基)，其中经取代的烷基如本文所定义。
“异构体”是指互变异构、构象异构、几何异构、立体异构和/或光学异构。举例来说，本发明的化合物和前药可能包括一个或一个以上手性中心和/或双键且因此可能以立体异构体形式存在，诸如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体、非对映异构体和其混合物(诸如外消旋混合物)。作为另一个实例，本发明的化合物和前药可能以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式和其混合物。
“立体异构体”是指一个或一个以上立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替换形式，诸如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或含有同时与环-NH-部分和环＝N-部分连接的环原子的杂芳基的互变异构形式，诸如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
“前药”是指对一个或一个以上官能团的所属领域公认的修饰，所述官能团在活体内代谢以提供本发明化合物或其活性代谢物。所述官能团在所属领域中众所周知，包括用于羟基和/或氨基取代的酰基，单、二和三磷酸盐的酯，其中使一个或一个以上侧接羟基转化为烷氧基、经取代的烷氧基、芳氧基或经取代的芳氧基等。
“医药学上可接受的盐”是指化合物的医药学上可接受的盐，所述盐可由多种所属领域中众所周知的有机和无机抗衡离子得到且仅举例来说，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；并且当分子含有碱性官能团时，包括诸如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、顺丁烯二酸盐和草酸盐等有机酸或无机酸的盐(关于医药用盐、其选择、制备和用途的详尽论述，请参见斯塔尔(Stahl)和维尔穆特(Wermuth)编，“医药学上可接受的盐手册(HANDBOOK OF PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLESALTS)”，(2002)，瑞士化学学报(Verlag Helvetica ChimicaActa)，瑞士苏黎士(Zurich，Switzerland))。
除非另外指出，否则本文未明确定义的取代基的命名法通过先命名官能团的末端部分，接着命名朝向连接点方向的相邻官能团而得出。举例来说，取代基“芳基烷氧基羰基”是指基团(芳基)-(烷基)-O-C(O)-。
应了解，在以上所定义的所有经取代的基团中，通过用自身具有其它取代基来定义取代基所得出的聚合物或其它化合物(例如经取代芳基具有经取代芳基或另一基团作为取代基，取代基自身经经取代芳基或另一基团取代，而经取代芳基或另一基团又进一步经经取代芳基或另一基团取代等)不打算包括在本文中。在所述情况下，所述取代的最大数目是四。举例来说，用两个其它经取代的芳基连续取代经取代的芳基局限于-经取代的芳基-(经取代的芳基)-经取代的芳基。
类似地，应了解以上定义不打算包括不许可的取代型式(例如经5个氟基取代的甲基)。所述不许可的取代型式为所属领域的技术人员所熟知。
“有效量”是足以实现有利或期望结果的量。有效量可以一次或一次以上投药、施药或给药投与。所述传递取决于若干变量，包括个别剂量单位使用的时间段、治疗剂的生物利用性、投药途径等。然而，应了解，任何特定个体的本发明治疗剂特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用特定化合物的活性；化合物的生物利用性；投药途径；动物的年龄和体重、一般健康状况、性别；动物的膳食；投药时间；排泄速率；药物组合；以及所治疗特定病症的严重性和投药形式。一般可进行治疗剂量滴定来优化安全性和功效。通常，活体外和/或活体内试验的剂量-效应关系最初可提供关于患者投药适当剂量的适用指南。动物模型中的研究一般可用作关于治疗诸如腹泻和PKD等疾病的有效剂量的指南。一般，将期望投与的化合物量能有效实现与在活体外可见有效的浓度相当的血清含量。因此，当发现化合物显示活体外活性时(例如下文论述的表中所说明)，可外推出用于活体内投药的有效剂量。这些考虑因素以及有效调配物和投药程序在所属领域中众所周知且描述于标准教科书中。与这一定义一致且如本文所使用，术语“治疗有效量”是足以治疗指定病症或疾病或者获得诸如抑制功能性CFTR等药理学反应的量。
如本文所使用，“治疗”患者的疾病是指(1)预防易患疾病或尚未显现疾病症状的动物出现症状或疾病；(2)抑制疾病或阻止其发展；或(3)改善疾病或疾病症状或者使得疾病或疾病症状消退。如所属领域所了解，“治疗”是获得有利或期望结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有利或期望的结果可包括(但不限于)以下一种或一种以上：减轻或改善一个或一个以上症状；减弱病状(包括疾病)的程度；稳定(即不恶化)病状(包括疾病)的状态；延迟或减缓病状(包括疾病)的进程；改善或缓和病状(包括疾病)的状态；以及缓解作用(部分或全部)，可检测或不可检测。优选有效且可以极低剂量局部投与从而使全身性副作用最小化的化合物。
B.本发明化合物
本发明涉及为CFTR抑制剂的含腙化合物。一方面，本发明涉及式I化合物：
Figure G2008800104906D00201
其中：
R选自由以下组成的群组：氢、烷基和经取代的烷基；
R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
或者R和R1与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
R2选自由以下组成的群组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
或者R和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
或者R1和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
X和X1独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、羟基、硝基、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基、经取代的杂芳基、羧基和羧基酯；
X2选自由以下组成的群组：氢、卤基和羟基；且
Y选自由以下组成的群组：氢、卤基、羟基、烷氧基和经取代的烷氧基；
或者X或X1中任一个和Y与其连接的原子一起形成芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；或
其医药学上可接受的盐、异构体、前药或互变异构体；
其中所述化合物在T84测定中展现IC50小于30μM或在所述化合物的IC50不大于30μM的前提下，在50μM下抑制大于35％，或在FRT测定中在20μM下抑制大于30％；
限制条件是：
(1)R2不为-CR20H(经取代的氨基)，其中R20为氢、甲基、经取代的烷基或经取代的苯基；且所述经取代的氨基不包括氮为杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基中环原子的经取代的氨基；且
(2)所述化合物不为
Figure G2008800104906D00211
在另一个实施例中，当在本文所述的测定中在20μM下测试时，通过随时间测量相对YFP荧光所确定，式I化合物展现对受最大刺激的CFTR碘离子内流的抑制为至少30％。
在另一个实施例中，当在本文所述的T84测定中测试时，式I化合物展现IC50小于30μM。或者，当在本文所述的T84测定中测试时，式I化合物展现在50μM下抑制为至少35％，前提是化合物的IC50不大于30μM。
在某一实施例中，R选自由氢和甲基组成的群组，且R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基和经取代的烯基。
在某一实施例中，X和X1为卤基；Y为羟基；且X2为氢。
在另一个实施例中，R和R1与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环。
在某一实施例中，本发明涉及由式II表示的式I化合物：
Figure G2008800104906D00212
其中：
X和X1独立地选自由氢和卤基组成的群组；
Figure G2008800104906D00213
为单键或双键；
n为1或2；且
当为双键时，n为1；且当为单键时，n为1或2。
在又一实施例中，R和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环。
在某一实施例中，本发明涉及由式III表示的式I化合物：
Figure G2008800104906D00221
其中：
X和X1为卤基；且
为单键或双键。
在某一实施例中，
Figure G2008800104906D00223
由
Figure G2008800104906D00224
表示，其中：
R3选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
Z选自由以下组成的群组：直接键、O、S和SO2；且
alk选自由以下组成的群组：亚烷基、经取代的亚烷基、环亚烷基、经取代的环亚烷基、杂环亚烷基或经取代的杂环亚烷基。
在某一实施例中，本发明涉及由式IV表示的式I化合物：
Figure G2008800104906D00225
其中：
R选自由以下组成的群组：氢、烷基和经取代的烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
Y选自由以下组成的群组：氢、氟和羟基；
或者X或X1中任一个和Y与其连接的原子一起形成芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；
Z选自由以下组成的群组：直接键、O、S和SO2；且
alk选自由以下组成的群组：亚烷基、经取代的亚烷基、环亚烷基、经取代的环亚烷基、杂环亚烷基或经取代的杂环亚烷基。
在某一实施例中，alk为亚甲基。
在某一实施例中，R选自由氢和甲基组成的群组。
在某一实施例中，X和X1为卤基；Y为羟基；X2为氢；且R选自由氢和甲基组成的群组。
在某一实施例中，本发明涉及由式V表示的式I化合物：
Figure G2008800104906D00231
其中：
R选自由以下组成的群组：氢、烷基和经取代的烷基；
R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基和经取代的烯基；
R4各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基、经取代的杂芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基和氨基羰基；或其中两个R4与其连接的原子一起形成芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基；且
n为0、1、2或3。
在某一实施例中，R选自由氢和甲基组成的群组且R1为氢。
在某一实施例中，X和X1为卤基；Y为羟基；X2为氢；且R选自由氢和甲基组成的群组。
在某一实施例中，本发明涉及由式VI表示的式I化合物：
Figure G2008800104906D00232
其中：
A为杂芳基或经取代的杂芳基；
R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基和经取代的烯基；
R5各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基、经取代的杂芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基和氨基羰基；或其中两个R5一起形成芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；且
X2选自由氢和羟基组成的群组。
在某一实施例中，R和R1为氢。
在某一实施例中，X和X1为卤基且X2为氢。
所属领域的技术人员应了解，以上概述的实施例可以任何合适组合一起使用以产生以上未明确列举的其它实施例，且将这些实施例视为本发明的一部分。
所属领域的技术人员应了解，本文所述的化合物可能包括可用前基团(progroup)掩蔽以产生前药的官能团。所述前药通常(但不需)在转化为其活性药物形式之前在药理学上无活性。本发明所述的化合物可能包括在使用条件下可水解或可裂解的前部分(promoiety)。举例来说，当暴露于胃的酸性条件下时，酯基通常经历酸催化水解得到母体羧酸，或当暴露于肠或血液的碱性条件下时，经历碱催化水解。因此，当经口向个体投与时，包括酯部分的化合物无论酯形式是否具有药理学活性，均可视为其相应羧酸的前药。
设计在胃中化学裂解成活性化合物的前药可使用包括所述酯的前基团。或者，可设计前基团在诸如酯酶、酰胺酶、脂肪酶(lipolase)和磷酸酶(包括ATP酶和激酶)等酶的存在下代谢。众所周知包括能够活体内代谢的键联的前基团且其包括例如(但不限于)醚、硫醚、硅醚(silylether)、硅硫醚(silylthioether)、酯、硫酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲和羧酰胺。
在前药中，任何可利用的官能部分都可用前基团掩蔽得到前药。可用前基团掩蔽的本发明化合物内的官能团包括(但不限于)胺(伯胺和仲胺)、羟基、硫基(硫醇)和羧基。所属领域中熟知大量适合掩蔽活性化合物中的官能团以得到前药的前基团。举例来说，羟基官能团可掩蔽成磺酸酯、酯或碳酸酯前部分，这些前部分可在活体内水解提供羟基。氨基官能团可掩蔽成酰胺、氨基甲酸酯、亚胺、脲、苯膦基(phosphenyl)、磷酰基(phosphoryl)或亚氧硫基(sulfenyl)前部分，这些前部分可在活体内水解提供氨基。羧基可掩蔽成酯(包括硅酯和硫酯)、酰胺或腙前部分，这些前部分可在活体内水解提供羧基。合适前基团和其相应前部分的其它特定实例对所属领域的技术人员而言将显而易见。所有这些前基团可单独或组合包括在前药中。
如上所述，前基团的身份并非关键，只要其可在期望使用条件下(例如在胃中可见的酸性条件下)和/或由活体内可见的酶代谢得到生物活性基团，例如本文所述的化合物。因此，技术人员应了解，前基团可包含几乎任何已知或之后发现的羟基、胺或硫醇保护基。合适保护基的非限制性实例可见于例如有机合成保护基(PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS)，格林(Greene)和乌兹(Wuts)，第2版，约翰威利父子出版社(John Wiley & Sons)，纽约(New York)，1991中。
另外，也可选择前基团的身份以赋予前药期望的特性。举例来说，可使用亲脂基团降低水溶性，且可使用亲水基团增加水溶性。以此方式，可获得为所选的投药方式特别定制的前药。也可设计前基团以赋予前药其它性质，诸如改进的被动肠吸收、改进的转运介导的肠吸收、防止快速代谢(缓释前药)、组织选择性传递、于靶组织中的被动富集和靶向特异性转运蛋白。众所周知能够赋予前药这些特性的基团且其描述于例如艾特梅尔(Ettmayer)等人，(2004)，药物化学杂志(J.Med.Chem.)47(10)：2393-2404。这些参考文献中所述的所有各种基团都可用于本文所述的前药中。
如上所述，也可选择前基团以相比于活性药物增加前药的水溶性。因此，前基团可包括或可为适合赋予药物分子改进水溶性的基团。众所周知所述基团且其包括例如(但不限于)亲水基团，诸如烷基、芳基和芳基烷基，或经胺、醇、羧酸、亚磷酸、亚砜、糖、氨基酸、硫醇、多元醇、醚、硫醚和季铵盐中的一个或一个以上取代的环杂烷基。大量参考文献教示前药的使用和合成，包括例如艾特梅尔(Ettmayer)等人，同上和本伽得(Bungaard)等人，(1989)药物化学杂志(J.Med.Chem.)32(12)：2503-2507。
所属领域的一般技术人员应了解，本发明的许多化合物和其前药可能展现互变异构、构象异构、几何异构和/或光学异构现象。举例来说，本发明的化合物和前药可能包括一个或一个以上手性中心和/或双键且因此可能以立体异构体形式存在，诸如双键异构体(即儿何异构体)、对映异构体、非对映异构体和其混合物(诸如外消旋混合物)。作为另一个实例，本发明的化合物和前药可能以数种互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式和其混合物。虽然说明书和权利要求书内的各种化合物名称、化学式和化合物图式仅可表示一种可能的互变异构、构象异构、光学异构或几何异构形式，但应了解，本发明涵盖具有一个或一个以上本文所述效用的化合物或前药的任何互变异构、构象异构、光学异构和/或几何异构形式以及这些各种不同异构形式的混合物。
视各种取代基的性质而定，本发明的化合物和前药可呈盐形式。所述盐包括适合医药用途的盐(“医药学上可接受的盐”)、适合兽医用途的盐等。如所属领域中所熟知，所述盐可由酸或碱得到。
在一个实施例中，所述盐是医药学上可接受的盐。一般，医药学上可接受的盐是实质上保留母体化合物的一种或一种以上期望药理活性且适合向人类投与的盐。医药学上可接受的盐包括由无机酸或有机酸形成的酸加成盐。适合形成医药学上可接受的酸加成盐的无机酸包括例如(但不限于)氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)、硫酸、硝酸、磷酸等。
适合形成医药学上可接受的酸加成盐的有机酸包括例如(但不限于)乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、棕榈酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、烷基磺酸(例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙烷-二磺酸、2-羟基乙烷磺酸等)、芳基磺酸(例如苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸等)、4-甲基双环[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
医药学上可接受的盐还包括当母体化合物中所存在的酸性质子被金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)置换或与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、吗啉、哌啶、二甲胺、二乙胺、三乙胺和氨等)配位时所形成的盐。
在一个实施例中，本发明提供选自表1-6的化合物、其异构体、互变异构体、前药或医药学上可接受的盐，前提是所述化合物不为(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼。
Figure G2008800104906D00281
Figure G2008800104906D00291
Figure G2008800104906D00301
Figure G2008800104906D00311
Figure G2008800104906D00321
Figure G2008800104906D00331
Figure G2008800104906D00341
Figure G2008800104906D00351
Figure G2008800104906D00361
Figure G2008800104906D00381
Figure G2008800104906D00391
Figure G2008800104906D00401
Figure G2008800104906D00411
Figure G2008800104906D00421
Figure G2008800104906D00431
Figure G2008800104906D00451
Figure G2008800104906D00461
Figure G2008800104906D00471
Figure G2008800104906D00481
Figure G2008800104906D00491
Figure G2008800104906D00501
在一优选实施例中，本发明化合物具有式II：
表4
Figure G2008800104906D00511
Figure G2008800104906D00512
在一优选实施例中，本发明化合物具有式III：
表5
Figure G2008800104906D00513
Figure G2008800104906D00514
在一优选实施例中，本发明化合物具有式I，其中R1和R2连同其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环：
表6
Figure G2008800104906D00521
Figure G2008800104906D00522
C.本发明的方法
本文所揭示的化合物适用于治疗某一病状、病症或疾病或所述病状、病症或疾病的症状，其中所述病状、病症或疾病对抑制功能性CFTR起反应。所述疾病或病状包括(但不限于)各种形式的腹泻、PKD和男性不育症。所述方法包括投与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物，从而治疗所述疾病。一方面，本发明化合物通过抑制CFTR介导的离子转运(例如HCO3 -或卤离子(例如氯离子)转运)来治疗这些疾病。
一方面，投与或传递化合物和组合物来治疗需要治疗动物的腹泻和相关症状。术语“动物”广泛使用包括需要治疗的哺乳动物，诸如人类患者或其它农畜。一方面，所述动物是婴幼儿(即，不到2岁，或者不到1岁，或者不到6个月，或者不到3个月，或者不到2个月，或者不到1个月，或者，不到2周)、新生儿(例如不到1周，或者不到1天)、儿科患者(例如不到18岁，或者不到16岁)或甚至老年患者(例如超过65岁)。
因为人们已将CFTR功能与广泛多种疾病(包括分泌性腹泻、多囊肾病、男性不育症、慢性阻塞性肺病、胰腺功能不全、细菌性肺病和汗分泌异常浓密)相关联，所以当向有需要的诸如人类患者等动物投与时，有效量本发明化合物的投药将治疗所述疾病。因此，一方面，本发明涉及治疗动物疾病的方法，其中所述疾病对抑制功能性CFTR起反应且选自由以下组成的群组：分泌性腹泻、多囊肾病(PKD)、心律失常和新生血管相关性病症，所述方法是通过投与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物，从而治疗所述疾病。可用本发明化合物治疗的对抑制功能性CFTR多肽起反应的疾病的其它实例包括(但不限于)慢性特发性胰腺炎、窦炎、过敏性支气管肺曲霉病(ABPA)、哮喘、原发性硬化性胆管炎、先天性双侧输精管缺如(CBAVD)、输卵管积水、肝病、胆管损伤和粘稠物阻塞症。
一方面，本发明化合物用于治疗与肠分泌异常增加、尤其急性肠分泌异常增加相关的病状。所述肠分泌可导致肠炎症和腹泻，尤其分泌性腹泻。另一方面，本发明涉及通过投与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物治疗腹泻。在另一个实施例中，本发明涉及通过投与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物治疗分泌性腹泻。又一方面，本发明涉及通过投与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物治疗腹泻，其中腹泻为例如传染性腹泻、炎症性腹泻或化疗相关性腹泻。在一个实施例中，本发明涉及治疗分泌性腹泻，所述治疗包括使用本发明化合物抑制CFTR氯离子通道。
如本文所使用，“腹泻”意指具有以下特征的医学综合征：腹泻(diarrhea，或在动物中称为scour)的初期症状和可能在不考虑潜在病因下由分泌不平衡所产生的继发临床症状，且因此腹泻包括渗出性(炎症性)腹泻、吸收下降型(渗透、解剖学紊乱和动力障碍)腹泻和分泌性腹泻。如先前所述，所有形式的腹泻都具有分泌成分。症状包括(但不限于)结肠吸收减弱、溃疡性结肠炎、志贺氏菌病(shigellosis)和阿米巴病(amebiasis)。渗透性腹泻会因诸如乳糖不耐受等消化异常而发生。解剖学紊乱导致由诸如结肠次全切除(subtotal colectomy)和胃结肠瘘(gastrocolic fistula)等手术引起的吸收表面减小。动力障碍是由因诸如甲状腺机能亢进和大肠急躁症等疾病所致的接触时间减少而产生。分泌性腹泻的特征是肠壁细胞的流体和电解质分泌过多。在经典形式中，分泌过多归因于与肠内渗透性、吸收能力和外因所产生渗透梯度无关的变化。然而，所有形式的腹泻都会表现有分泌成分。
本发明化合物和组合物还可治疗PKD和相关疾病或病症，诸如常染色体显性多囊肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊肾病和获得性囊性肾病。PKD的主要表现是肾小管进行性囊性扩张，这最终会导致一半染病个体出现肾衰竭。美国专利第5,891,628号和盖宝(Gabow，P.A.)(1990)美国肾病杂志(Am.J.Kidney Dis.)16：403-413。PKD相关肾囊肿可能增大而含有数升流体并且肾通常进行性增大而引起疼痛。肾缺陷经常产生诸如血尿症、肾和尿路感染、肾肿瘤、盐和水不平衡以及高血压症等其它异常。PKD中常见包括肝、胰、脾和卵巢等其它器官中的囊性异常。严重肝肿大有时引起门静脉高压症和肝衰竭。还在PKD中观察到心瓣膜异常和蛛网膜下和其它颅内出血频率增加。美国专利第5,891,628号。已观察到的生化异常涉及蛋白质分选、肾上皮细胞内细胞膜标志物的分布、细胞外基质、离子转运、上皮细胞更新(turnover)和上皮细胞增殖。这些发现中最详细记录的是管上皮细胞的组成异常和诸如Na+/K+ATP酶等细胞膜蛋白的正常极化分布(normal polarized distribution)逆转。卡朗(Carone，F.A.)等人，(1994)实验室研究(Lab.Inv.)70：437-448。
适合使用本发明化合物治疗的腹泻可能源于对多种病原体或因素的暴露，所述病原体或因素包括(但不限于)霍乱毒素(霍乱弧菌)、大肠杆菌(尤其产肠毒素大肠杆菌(ETEC))、沙门氏菌(Salmonella)(例如隐孢子虫病(Cryptosporidiosis))、腹泻病毒(例如轮状病毒)、食物中毒或引起CFTR介导的肠分泌增加的毒素暴露。
可用本发明化合物治疗的其它腹泻包括与AIDS相关的腹泻(例如AIDS相关腹泻)、由诸如蛋白酶抑制剂等抗AIDS药物、诸如溃疡性结肠炎、炎症性肠病(IBD)、克罗恩氏病(Crohn′s disease)等炎症性肠胃病、化疗等引起的腹泻。据报导，肠炎症调节三种主要肠盐转运介体的表达并且在溃疡性结肠炎中可能因增加氯离子跨上皮分泌和抑制氯化钠上皮吸收两者而导致腹泻。参见例如洛黑(Lohi)等人，(2002)美国胃肠与肝生理学杂志(Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol)283(3)：G567-75)。
化合物和组合物可单独投与或与其它合适疗法(诸如口服补液疗法(ORT)、辅助肾疗法、抗病毒剂投药、疫苗投药或其它化合物投药等)组合投与来治疗潜在感染，或可通过向动物投与有效量的口服葡萄糖电解质溶液来进行投与。另一方面，与例如锌、铁和维生素A等微量营养素共同投与化合物或组合物。所述疗法可同时或并行投与。投药可经由任何适当途径且随所治疗的疾病或病症、动物或人类患者的年龄和一般健康状况而变化。
本发明化合物可投在胃肠道的粘膜表面上(例如通过肠途径，诸如经口、肠内、管腔内、以栓剂经直肠等)或投在口腔或鼻腔的粘膜表面上(例如鼻内、经颊、舌下等)。在一个实施例中，本文所揭示的化合物于适合经口投药、管腔内或腹膜内投药的医药调配物中投与。在另一个实施例中，本文所揭示的化合物于适合持续释放的医药调配物中投与。
本发明化合物另外还可通过抑制睾丸中的CFTR活性而用作男性不育症药物。
一方面，化合物于包含所述化合物和有效量的医药学上可接受的聚合物的持续释放调配物中投与。所述持续释放调配物提供具有适合如本文所述的治疗的改进药代动力学分布的组合物。在本发明的一个方面，持续释放调配物提供减小的Cmax和增加的Tmax，但不改变药物的生物利用性。
一方面，化合物与医药学上可接受的聚合物的约0.2％到约5.0％(w/v)溶液混合。在其它实施例中，医药学上可接受的聚合物的量在约0.25％与约5.0％的聚合物之间，约1％与约4.5％之间，约2.0％与约4.0％之间，约2.5％与约3.5％之间，或者为约0.2％、约0.25％、约0.3％、约0.35％、约0.4％、约0.45％、约0.5％、约1.0％、约2.0％、约3.0％或约4.0％。
本发明的治疗性与预防性方法适用于治疗需要治疗的人类患者。然而，所述方法不仅仅限于人类患者，而是可实施且打算治疗任何有需要的动物。所述动物将包括(但不限于)农畜和宠物，诸如母牛、猪和马、绵羊、山羊、猫以及狗。腹泻(Diarrhea，又称scour)是这些动物的主要死因。
动物腹泻会因诸如断奶或身体运动(physical movement)等任何重大转变而产生。正如人类患者一样，一种腹泻形式是细菌或病毒感染的结果且一般在动物生命的头几个小时内发生。轮状病毒和冠状病毒感染在新生小牛和猪中较为常见。轮状病毒感染通常在出生12小时内发生。轮状病毒感染的症状包括排泄水样粪便、脱水和虚弱。冠状病毒在新生动物中引发更严重的疾病，死亡率高于轮状病毒感染。然而，动物幼仔经常可能一次感染不止一种病毒或感染病毒与细菌微生物的组合。这使疾病的严重程度急剧升高。
本发明的又一方面涉及一种抑制卤离子跨表达功能性CFTR蛋白的哺乳动物细胞膜转运的方法，所述方法是通过使表达功能性CFTR的细胞与有效量的本文所定义的化合物(包括表1-6中所列的化合物或式I-VI所涵盖的化合物)或其组合物接触，从而抑制卤离子转运。如本文所使用，术语“功能性CFTR”意指全长野生型CFTR蛋白、其功能等价物或生物活性片段。已分离、克隆并在多种细胞类型中重组表达CFTR，这些细胞类型包括(但不限于)菲舍尔大鼠甲状腺(Fischer rat thyroid)(FRT)上皮细胞、人类结肠T84细胞、肠隐窝(intestinal crypt)细胞、结肠上皮细胞、小鼠成纤维细胞、支气管上皮细胞、气管支气管上皮细胞、浆粘液(sero/mucous)上皮细胞、肾细胞。所属领域的技术人员已知所述细胞且其描述于例如盖列塔(Galietta)等人，(2001)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)276(23)：19723-19728；舍帕尔德(Sheppard)等人，(1994)美国生理学杂志(Am.J.Physiol.)266(肺细胞分子生理学(Lung Cell.Mol.Physiol.)10)：L405-L413；赵(Chao)等人，(1989)生物物理学杂志(Biophys.J.)56：1071-1081；和赵(Chao)等人，(1990)膜生物学杂志(J.Membrane Biol.)113：193-202。CFTR表达细胞系还可从美国典型培养物保藏中心(ATCC)获得。先前在美国专利第6,984,487号、第6,902,907号、第6,730,777号和第6,573,073号中已描述野生型CFTR的开放阅读框架和多肽序列。作为等价多核苷酸或多肽，明确排除Δ508突变体(参见美国专利第7,160,729号和第5,240,846号)。功能性CFTR的等价物包括(但不限于)具有跨细胞膜转运离子的相同或相似活性的多核苷酸。在序列层面上，等价序列与野生型CFTR或在严格条件下与这些编码序列的互补序列杂交的CFTR至少90％同源(在默认参数下测定)。生物活性功能性片段是与野生型CFTR具有相近性质(contiguous identity)但含有少于1480个氨基酸的片段。功能性片段已有描述。参见美国专利第5,639,661号和第5,958,893号。
所述方法可在可接受的动物模型中活体内实施来证实活体外功效或治疗如上所述的疾病或病状。
等价多核苷酸还包括与野生型CFTR大于75％或大于80％或大于90％或大于95％同源的多核苷酸，且如使用序列同源性搜索所进一步进行的分离和鉴别。序列同源性如下确定：使用在默认参数下运行的序列比对程序，且修正序列数据的多义性(ambiguity)、因遗传密码的简并性而不改变氨基酸序列的核苷酸序列变化、保守性氨基酸取代和核苷酸序列的相应变化、以及归因于不影响功能的剪接变异体或序列之间小尺寸缺失或插入的比对序列长度变化。
在所属领域中有多种序列比对软件程序可利用。这些程序的非限制性实例是BLAST家族程序，包括BLASTN、BLASTP、BLASTX、TBLASTN和TBLASTX(BLAST可在万维网ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/上获得)、FastA、Compare、DotPlot、BestFit、GAP、FrameAlign、ClustalW和Pileup。这些程序可在市面上以诸如GCG公司的Wisconsin软件包等序列分析综合软件包获得。其它类似的分析和比对程序可从不同供应商处购得，诸如DNA Star的MegAlign或GeneJockey的比对程序。或者，可从万维网上在诸如CMSMolecular Biology Resource的sdsc.edu/ResTools/cmshp.html网址获取序列分析和比对程序。任何含有对应于一基因或其片段的DNA或蛋白质序列的序列数据库都可用于序列分析。常用的数据库包括(但不限于)GenBank、EMBL、DDBJ、PDB、SWISS-PROT、EST、STS、GSS和HTGS。
利用一个或一个以上前述比对程序进行同源性程度测定的参数是已知的。其包括(但不限于)p值、序列同一性百分比和序列相似性百分比。p值是偶然产生比对的概率。对于单个比对，p值可根据凯林(Karlin)等人，(1990)PNAS 87：2246计算。对于多个比对，p值可使用诸如BLAST中所编写的探试法(heuristic approach)计算。序列同一性百分比定义为当询问序列与已知序列最佳比对时，两个序列之间的核苷酸或氨基酸匹配的数目比率。序列相似性百分比的计算方式与同一性百分比相同，只是在计算相似性百分比时，将不同但相似的氨基酸的分数记为正值。因此，对于经常发生但不改变功能的保守性变化，诸如从一个碱性氨基酸到另一个碱性氨基酸的变化或从一个疏水性氨基酸到另一个疏水性氨基酸的变化等，所做的评分就好像它们是一样的。
在一个实施例中，卤离子是I-、Cl-或Br-中的至少一种。在一优选实施例中，卤离子是Cl-。在一个实施例中，功能性CFTR是野生型全长CFTR。在一个实施例中，哺乳动物细胞是上皮细胞或肾细胞。在一个优选实施例中，哺乳动物细胞是肠上皮细胞或结肠上皮细胞。
当使用本发明化合物治疗或预防对抑制功能性CFTR起反应的疾病时，本发明化合物可单独、作为一种或一种以上本发明化合物的混合物、或与适用于治疗所述疾病和/或与所述疾病相关症状的其它药剂混合或组合投与。本发明化合物还可与适用于治疗其它病症或疾病的药剂混合或组合投与，仅举几个例子，所述药剂诸如类固醇、膜稳定剂、5-脂氧合酶(5LO)抑制剂、白三烯合成和受体抑制剂、IgE同种型转换或IgE合成抑制剂、IgG同种型转换或IgG合成抑制剂、β-激动剂、类胰蛋白酶抑制剂、阿司匹林(aspirin)、环氧合酶(COX)抑制剂、甲氨蝶呤、抗TNF药物、雷托辛(retuxin)、PD4抑制剂、p38抑制剂、PDE4抑制剂和抗组胺剂。本发明化合物可本身以前药形式投与或以包含活性化合物或前药的医药组合物形式投与。
所述方法可在活体外或活体内实施。当在活体外实施时，可使用所述方法筛选具有相同或相似活性的化合物、组合物和方法。使用下文描述的方法或所属领域的技术人员已知和维克曼(Verkmann)和盖列塔(Galietta)(2006)呼吸系统研究进展(Progress inRespiratory Research)，第34卷，第93-101页中所描述的其它方法来测定活性。
举例来说，可从欧洲细胞培养物保藏中心(ECACC)获得人类结肠T84细胞并使其在供应商所述的标准培养条件下生长。在测定前一天，在标准黑壁、透明底的384孔测定板中涂铺25,000个T84细胞/孔于标准生长培养基(由具有10％FBS的DMEM:F12组成)中，并培育过夜。测定当天，使用标准测定缓冲液(具有10mM Hepes的HBSS)洗涤板并在无血清细胞培养基中培育15分钟，之后加入市面上有售的膜电位敏感荧光染料(FLIPR红色膜电位染料，分子装置公司(Molecular Devices Corporation))。在存在或不存在测试化合物下，将T84细胞与FLIPR红色膜电位染料一起培育45分钟，之后转移到市面上有售的荧光成像读板器(FLIPR384，分子装置公司)中。连续监测荧光水平，每秒一次，持续150秒；最初10秒基线后，在100μM磷酸二酯酶抑制剂异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)存在下，通过加入10μM弗斯可林(Forskolin)刺激CFTR通道活性。弗斯可林的加入致使细胞内腺苷酰环化酶1被激活、cAMP含量升高且导致CFTR阴离子通道磷酸化并被打开。CFTR通道的打开引起氯离子外流和后续细胞去极化，这通过荧光增加来测量。CFTR抑制剂化合物阻止细胞去极化和相关的荧光增加。
仅出于说明的目的，可如格勒特(Gruenert)(2004)，同上或马(Ma)等人，(2002)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)110：1651-1658中所述，在96孔板上培养稳定共表达野生型人类CFTR和报告蛋白(诸如绿色荧光蛋白(GFP))或突变体(诸如基于黄色荧光蛋白的Cl31/I-卤离子传感器，例如YFP-H148Q)的菲舍尔大鼠甲状腺(FRT)细胞。48小时培育后，用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)洗涤96孔板中汇合的FRT-CFTR-YFP-H148Q细胞三次，然后通过与含有5μM弗斯可林、25μM芹菜素(apigenin)和100μM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)的混合物一起培育5分钟来激活CFTR卤离子传导。在碘离子内流测定之前5分钟，加入最终浓度为10μM和20μM的测试化合物，在碘离子内流测定中，细胞暴露于100mM向内(inwardly-directed)碘离子梯度。记录基线YFP荧光两秒，接着在快速加入含I-溶液以产生I-梯度后，连续记录荧光12秒。如所属领域的技术人员所知和杨(Yang)等人，(2002)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)：35079-35085中所述，I-内流的最初速率可由I-梯度后荧光降低的时程计算。
CFTR通道的活性还可使用电生理学方法直接测量。测量CFTR电流的一个实例方案描述为全细胞膜片钳法。作为说明，使用HEKA EPC-10放大器在室温(约21℃)下执行记录。电极由1.7mm毛细玻璃管，使用Sutter P-97拉制仪制作，电阻在2MΩ与3MΩ之间。为记录CFTR通道，细胞外液可含有(以mM计)150NaCl、1CaCl2、1MgCl2、10葡萄糖、10甘露醇和10TES(pH 7.4)，且细胞内(移液管)液可含有120CsCl、MgCl2、10TEA-Cl、0.5EGTA、1Mg-ATP和10HEPES(pH 7.3)。
在细胞外液中，由弗斯可林(5μM)激活CFTR通道。将细胞保持在0mV电位下，且用电压斜升方案(经500ms从-120mV到+80mV)每10秒记录一次电流。不使用漏减(leak subtraction)。使用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系统，向个体细胞倾注化合物。
所属领域(例如美国专利公开案第2005/0239740号(段落[0184]和[0185]))中已描述用于抑制活性的其它活体外方法。例如，使用美国专利公开案第2006/0088828号、第2006/0079515号和第2003/0008288号中所述的所属领域公认的方法测定对于PKD的治疗活性。
对于治疗腹泻的活体内证实性研究，在手术之前，禁止小鼠(CD1品系，25-35g)进食，且可用诸如腹膜内开他敏(ketamine)(40mg/kg)和甲苯噻嗪(xylazine)(8mg/kg)等任何合适药剂使之麻醉。应使用加热板将体温维持在36-38℃。造一个经腹小切口并用缝合线分离盲肠近端的3段闭合肠(回肠和/或十二指肠/空肠)袢(长度为15-30mm)。向肠袢中注射100μL PBS，或含霍乱毒素(1μg)的PBS，存在或不存在适当剂量的测试化合物。用缝合线闭合经腹切口且使小鼠从麻醉中恢复过来。约4到6小时后，使小鼠麻醉，取出肠袢，并测量袢长和重量以定量净流体分泌，以g/cm袢计量。
对于PKD治疗活性的活体内证实性研究，我们充分了解Han:SPRD大鼠并可将其用作ADPKD的模型。考利(Cowley B.)等人，(1993)国际肾脏(Kidney Int.)49：522-534；格里兹(Gretz N.)等人，(1996)肾病学透析移植(Nephrol.Dial.Transplant)11：46-51；凯斯伯艾特·里廷豪森(Kaspareit-Rittinghausen J.)等人，(1990)移植术(Transpl.Proc.)22：2582-2583；和斯卡夫(Schafer K.)等人，(1994)国际肾脏(Kidney Int.)46：134-152。使用这一模型，向动物投与不同量的化合物或组合物并记录治疗效果。
D.医药调配物和投药
本发明的化合物或其异构体、前药、互变异构体或医药学上可接受的盐可本身或以如本文所述的水合物、溶剂化物、N-氧化物或医药学上可接受的盐形式调配于医药组合物中。虽然所述盐通常比相应游离酸和碱易溶于水溶液，但也可能形成溶解性低于相应游离酸和碱的盐。本发明的范围内包括化合物和其盐的溶剂化物，例如水合物。化合物可能具有一个或一个以上不对称中心且因此可能以对映异构体和非对映异构体形式存在。应了解，所有所述异构体和其混合物都涵盖在本发明的范围内。
在一个实施例中，本发明提供一种医药调配物，其包含选自本发明化合物或其异构体、水合物、互变异构体或医药学上可接受的盐的化合物和至少一种医药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂或其混合物。
在一个实施例中，所述方法可作为针对本文所述的病状治疗的治疗性方法来实施。因此，在一特定实施例中，可使用本发明化合物治疗包括人类的动物个体的本文所述病状。所述方法一般包含向个体投与有效治疗病状的量的本发明化合物或其盐、前药、水合物或N-氧化物。
在一些实施例中，个体是非人类哺乳动物，包括(但不限于)牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。在另一个实施例中，个体是人类。
本发明化合物可以多种调配物和剂量提供。应了解，如所属领域的技术人员所知，论述调配物时提及本发明化合物或“活性”还打算酌情包括化合物前药的调配物。
在一个实施例中，化合物以无毒医药学上可接受的盐形式提供。合适的本发明化合物医药学上可接受的盐包括酸加成盐，诸如与盐酸、富马酸、对甲苯磺酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸形成的盐。氨基盐还可包含季铵盐，其中氨基氮原子带有合适的有机基团，诸如烷基、烯基、炔基或经取代的烷基部分。此外，当本发明化合物带有酸性部分时，其合适的医药学上可接受的盐可包括金属盐，诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。
本发明的医药学上可接受的盐可由常规方式形成，诸如通过使产物的游离碱形式与1当量或1当量以上适当酸在盐不溶的溶剂或介质中或在可通过冷冻干燥真空去除的诸如水等溶剂中反应，或通过在合适离子交换树脂上将现有盐的阴离子交换成另一种阴离子。
包含本文所述的化合物(或其前药)的医药组合物可借助于常规混合、溶解、造粒、制糖衣药丸、细磨、乳化、囊封、包埋或冻干方法制造。可用常规方式，使用一种或一种以上有利于将活性化合物加工成医药学上可使用制剂的生理学上可接受的载剂、稀释剂、赋形剂或助剂来调配组合物。
本发明化合物可经由以下投与：经口、非经肠(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、脑室内(ICV)、脑池内注射或输注、皮下注射、或植入)、鼻吸入喷雾、阴道、直肠、舌下、尿道(例如尿道栓剂)或表面(topical)投药途径(例如凝胶、软膏、乳膏、气雾剂等)，且可单独或一起调配于含有适于各投药途径的常规无毒医药学上可接受的载剂、佐剂、赋形剂和媒剂的合适剂量单位调配物中。
用于化合物投药的医药组合物可方便地以单位剂型呈现且可由药学领域所熟知的任何方法制备。例如，可通过使活性成分与液体载剂、细粉状固体载剂或两者均匀且密切结合，然后必要时使产物形成期望调配物来制备医药组合物。在医药组合物中，包括足以产生期望治疗作用的量的活性目标化合物。举例来说，本发明的医药组合物可采用适合包括例如表面、眼用、经口、经颊、全身性、鼻用、注射、经皮、直肠和阴道在内的几乎任何投药模式的形式，或适合通过吸入或吹入投药的形式。
对于表面投药，如所属领域所熟知，化合物或前药可调配成溶液、凝胶、软膏、乳膏、悬浮液等。
全身性调配物包括设计用于注射投药(例如皮下、静脉内、肌肉内、鞘内或腹膜内注射)的调配物以及设计用于经皮、经粘膜、经口或经肺投药的调配物。
适用的可注射制剂包括活性化合物于水性或油性媒剂中的无菌悬浮液、溶液或乳液。组合物还可含有调配剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。注射用调配物可例如于安瓿中或于多剂量容器中以单位剂型提供，且其可添加有防腐剂。
或者，可注射调配物可以在使用之前用合适媒剂(包括但不限于无菌无热原质水、缓冲液和葡萄糖溶液)复水的粉末形式提供。为此目的，可利用诸如冻干等任何所属领域已知技术干燥活性化合物，且在使用之前将其复原。
对于经粘膜投药，在调配物中使用适合欲渗透屏障的渗透剂。所属领域中已知这类渗透剂。
对于经口投药，医药组合物可采用例如以常规方式利用医药学上可接受的赋形剂所制备的口含剂、片剂或胶囊形式，所述赋形剂诸如粘合剂(例如预胶凝化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。可利用所属领域中熟知的方法，用例如糖衣、膜衣或肠溶包衣包覆片剂。另外，呈适合经口使用形式的含有活性成分2，4-经取代嘧啶二胺或其前药的医药组合物还可包括例如锭剂(troche)、口含剂、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳液、硬胶囊或软胶囊、或糖浆或酏剂。
预期经口使用的组合物可根据所属领域已知的制造医药组合物的任何方法制备，且所述组合物可含有一种或一种以上选自由甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂组成的群组的药剂以提供医药学上精致且可口的制剂。片剂含有活性成分(包括药物和/或前药)以及适合制造片剂的无毒医药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂(诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)；造粒剂和崩解剂(例如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂(例如淀粉、明胶或阿拉伯胶)；和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。片剂可保持不包覆或可利用已知技术加以包覆以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而在较长时间内提供持续作用。举例来说，可使用时间延迟物质，诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。还可利用美国专利第4,256,108号、第4,166,452号和第4,265,874号描述的技术加以包覆以形成控制释放型渗透性治疗片剂。本发明的医药组合物还可呈水包油乳液形式。
用于经口投药的液体制剂可采用例如酏剂、溶液、糖浆或悬浮液形式，或其可提供为在使用之前用水或其它合适媒剂复原的干燥产品。所述液体制剂可以常规方式用医药学上可接受的添加剂制备，所述添加剂诸如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒剂(例如杏仁油、油性酯、乙醇、克列莫佛(cremophoreTM)或分馏植物油)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，或山梨酸)。制剂还可酌情含有缓冲盐、防腐剂、调味剂、着色剂和甜味剂。
众所周知，经口投药制剂可经适当调配以获得活性化合物的控制释放或持续释放。本发明的持续释放调配物优选呈压缩片剂形式，所述压缩片剂包含本发明化合物与部分中和pH依赖性粘合剂的紧密混合物，所述粘合剂控制在胃pH值(通常约2)和肠pH值(通常约5.5)范围内在水性介质中的化合物溶解速率。
为提供本发明化合物的持续释放，可选择一种或一种以上pH依赖性粘合剂来控制持续释放调配物的溶解分布，以使当调配物穿过胃和胃肠道时，调配物缓慢且连续地释放化合物。因此，适合用于本发明的pH依赖性粘合剂是在药物滞留在胃(此处pH值低于约4.5)中期间抑制从片剂快速释放药物，且在下胃肠道(此处pH值一般高于约4.5)中促进从剂型释放治疗量本发明化合物的粘合剂。医药领域中已知作为“肠溶”粘合剂和包覆剂的许多物质都具有期望的pH溶解性质。实例包括邻苯二甲酸衍生物，诸如以下的邻苯二甲酸衍生物：乙烯基聚合物和共聚物、羟基烷基纤维素、烷基纤维素、乙酸纤维素、乙酸羟基烷基纤维素、纤维素醚、乙酸烷基纤维素和其偏酯，以及低级烷基丙烯酸和低级烷基丙烯酸酯和其偏酯的聚合物和共聚物。本发明的持续释放调配物中所存在的一种或一种以上pH依赖性粘合剂的量在约1重量％到约20重量％范围内，更优选约5重量％到约12重量％范围内，且最优选约10重量％。
本发明的口服持续释放调配物中可使用一种或一种以上pH非依赖性粘合剂。pH非依赖性粘合剂存在于本发明调配物中的量可在约1重量％到约10重量％范围内，且优选约1重量％到约3重量％范围内，且最优选约2重量％。
本发明的持续释放调配物还可含有与化合物和pH依赖性粘合剂密切混合的医药赋形剂。医药学上可接受的赋形剂可包括例如pH非依赖性粘合剂或成膜剂，诸如羟基丙基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、中性聚(甲基)丙烯酸酯、淀粉、明胶、糖、羧基甲基纤维素等。其它适用医药赋形剂包括稀释剂，诸如乳糖、甘露醇、干燥淀粉、微晶纤维素等；表面活性剂，诸如聚氧乙烯山梨醇酐酯、山梨醇酐酯等；以及着色剂和调味剂。还可任选地存在润滑剂(诸如滑石和硬脂酸镁)和其它压片助剂。
本发明的持续释放调配物具有约50重量％到约95重量％或以上且优选约70重量％到约90重量％范围内的本发明化合物；5％与40％之间、优选5％与25％之间且更优选5％与15％之间的pH依赖性粘合剂含量；剂型的其余部分包含pH非依赖性粘合剂、填充剂和其它任选赋形剂。
对于经颊投药，组合物可采用以常规方式调配的片剂或口含剂形式。
对于直肠和阴道投药途径，活性化合物可调配成含有诸如可可油或其它甘油酯等常规栓剂基质的溶液(用于保留灌肠剂)、栓剂或软膏。
对于经鼻投药或者通过吸入或吹入投药，活性化合物或前药可借助于合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、碳氟化合物、二氧化碳或其它合适气体)从加压包或雾化器中以气雾剂喷雾形式方便地传递。在加压气雾剂的情况下，可通过提供传递计量量的阀门来决定剂量单位。用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒(例如由明胶制成的胶囊和药筒)可经调配含有化合物与诸如乳糖或淀粉等合适粉末基质的粉末混合物。
医药组合物可呈无菌可注射水性或油性悬浮液形式。这种悬浮液可根据已知技术，使用以上已提及的合适分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂也可为于无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的媒剂和溶剂中可使用的有水、林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠溶液。化合物还可以用于经直肠或尿道投与药物的栓剂形式投与。
对于表面使用，可使用含有本发明化合物的乳膏、软膏、啫喱(jellies)、凝胶、溶液、悬浮液等。在一些实施例中，可用聚乙二醇(PEG)调配本发明化合物用于表面投药。这些调配物可任选地包含其它医药学上可接受的成分，诸如稀释剂、稳定剂和/或佐剂。
可用于投与本发明化合物的装置包括所属领域中熟知的装置，诸如定剂量吸入器、液体雾化器、干粉吸入器、喷雾器、热汽化器等。用于投与本发明特定化合物的其它合适技术包括电流体动力气雾器(aerosolizer)。所属领域的技术人员应认识到，化合物的调配物、所传递调配物的量和单个剂量投药的持续时间取决于所使用吸入装置的类型以及其它因素。对于诸如雾化器等一些气雾剂传递系统，投药频率和系统激活时间长度将主要取决于气雾剂中化合物的浓度。举例来说，在雾化器溶液中较高化合物浓度下，可使用较短的投药时间。诸如定剂量吸入器等装置可产生较高气雾剂浓度且在一些实施例中，可操作较短时间来传递期望量的化合物。诸如干粉吸入器等装置一直传递活性剂直到从装置中排出既定负荷的药剂。在这类吸入器中，既定量粉剂中化合物的量决定单次投药中所传递的剂量。
用于从干粉吸入器投药的本发明化合物的调配物通常可包括含有化合物的细粉状干粉，但粉末还可包括膨胀剂、缓冲剂、载剂、赋形剂、另一添加剂等。本发明化合物的干粉调配物中可包括添加剂，例如用来根据从特定粉末吸入器传递所需而稀释粉末，促进调配物加工，为调配物提供有利的粉末性质，促进粉末从吸入装置中分散，稳定调配物(例如抗氧化剂或缓冲剂)，为调配物提供味道等。典型的添加剂包括单糖、二糖和多糖；糖醇和其它多元醇，诸如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇、淀粉或其组合；表面活性剂，诸如山梨醇、二磷脂酰胆碱(diphosphatidyl choline)或卵磷脂等。
对于长时间传递，本发明化合物或前药可调配成通过植入或肌肉内注射投药的储槽式制剂。活性成分可与合适聚合或疏水物质(例如，于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂或微溶衍生物(例如微溶盐)一起调配。或者，可使用制成缓慢释放活性化合物而经皮吸收的粘着片(adhesive disc)或贴片形式的经皮传递系统。为此目的，可使用渗透增强剂促进活性化合物经皮渗透。合适的经皮贴片描述于例如美国专利第5,407,713号、美国专利第5,352,456号、美国专利第5,332,213号、美国专利第5,336,168号、美国专利第5,290,561号、美国专利第5,254,346号、美国专利第5,164,189号、美国专利第5,163,899号、美国专利第5,088,977号、美国专利第5,087,240号、美国专利第5,008,110号及美国专利第4,921,475号。
或者，可使用其它医药传递系统。脂质体和乳液是可用于传递活性化合物或前药的熟知传递媒剂实例。虽然也可使用某些诸如二甲亚砜(DMSO)等有机溶剂，但通常以较高毒性为代价。
必要时，医药组合物可提供于包装或分配器装置中，所述包装或分配器装置可含有一个或一个以上含活性化合物的单位剂型。包装可例如包含金属或塑料箔片，诸如泡罩包装。包装或分配器装置可随附投药说明书。
本文所述的化合物或前药或其组合物一般将以有效实现预期结果的量、例如有效治疗或预防所处理的特定病状的量使用。化合物可为治疗性投与以实现治疗益处，或可为预防性投与以实现预防益处。治疗益处意指根除或改善所治疗的潜在病症，和/或根除或改善一个或一个以上与潜在病症相关的症状以使患者报告感觉或病状得到改善，尽管患者可能仍受潜在病症折磨。举例来说，向患有腹泻的患者投与化合物不仅当腹泻根除或改善时提供治疗益处，而且当患者报告与腹泻相关症状的严重程度降低或持续时间减少时也提供治疗益处。治疗益处还包括阻止或减缓疾病进程，无论是否实现改善。
所投与化合物的量将取决于多种因素，包括例如所治疗的特定病状、投药模式、所治疗病状的严重程度、患者的年龄和体重、特定活性化合物的生物利用性。有效剂量的确定在所属领域技术人员的能力范围内。如所属领域的技术人员所知，本发明化合物的优选剂量还将取决于所治疗个体的年龄、体重、一般健康状况和病状严重程度。当通过吸入投药时，剂量可能还需要根据个体的性别和/或个体的肺容量进行调整。化合物或其前药的剂量和投药频率还将取决于化合物是经调配用于治疗病状的急性发作还是用于预防性治疗病症。技术人员将能够确定特定个体的最佳剂量。
对于预防性投药，可向处于发展一种先前所述病状的风险中的患者投与化合物。举例来说，如果尚不知患者是否对特定药物过敏，那么可在投与所述药物之前投与化合物以避免或改善对药物的过敏反应。或者，可应用预防性投药来避免确诊潜在病症的患者的症状发作。
最初可从活体外测定估算有效剂量。举例来说，可调配用于动物的最初剂量，来达到处于或超过活体外测定中所测量的特定化合物IC50的活性化合物循环血液或血清浓度。考虑特定化合物的生物利用性，计算实现所述循环血液或血清浓度所需的剂量完全在技术人员的能力范围内。关于指南，向读者提及菲格尔(Fingl)和伍德布利(Woodbury)，″一般原理(General Principles)″：古德曼和吉尔曼治疗学的药理学基础(GOODMANAND GILMAN′S THE PHARMACEUTICAL BASIS OF THERAPEUTICS)，第1章，第1-46页，最新版本，佩加蒙出版社(Pergamagon Press)，和其中所引用的参考文献。
也可从诸如动物模型等活体内数据估算最初剂量。所属领域中熟知适用于测试化合物治疗或预防上述各种疾病的功效的动物模型。一般技术人员可按常规修改这些信息来确定适合人类投药的剂量。
剂量通常将在约每天0.0001或0.001或0.01mg/kg至约每天100mg/kg的范围内，但尤其取决于化合物的活性、其生物利用性、投药模式和以上论述的各种因素，而可更高或更低。可个别调整剂量和间隔来提供足以维持治疗或预防作用的化合物血浆含量。举例来说，尤其取决于投药模式、所治疗的特定适应症和开处方医师的判断，化合物可每周投与一次、每周数次(例如隔天一次)、每天一次或一天多次。在诸如局部表面投药等局部投药或选择性吸收的情况下，活性化合物的有效局部浓度可能不与血浆浓度相关。技术人员将能够不经过度实验而优化有效局部剂量。
化合物优选应提供治疗或预防效果但不引起实质毒性。化合物的毒性可使用标准医药程序确定。毒性作用与治疗(或预防)作用之间的剂量比为治疗指数。优选展现高治疗指数的化合物。
前述关于本发明化合物的剂量要求的揭示内容与前药所需剂量有关，同时所属领域的技术人员显然会认识到所投与前药的量还将取决于多种因素，包括例如特定前药的生物利用性和在所选投药途径下转化成活性药物化合物的速率和效率。确定用于特定用途和投药模式的前药的有效剂量完全在所属领域技术人员的能力范围内。
还提供用于本发明化合物、其前药或包含所述化合物的医药调配物投药的试剂盒，所述试剂盒可包括一定剂量的如本文所揭示的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物。试剂盒可另包含合适的包装和/或化合物使用说明书。试剂盒还可包含用于传递本发明的至少一种化合物或包含至少一种化合物的组合物的构件，诸如吸入器、喷雾剂分配器(例如鼻喷雾器)、注射器或用于胶囊、片剂、栓剂的压力包装或本文所述的其它装置。
另外，本发明化合物可组装成试剂盒形式。试剂盒提供化合物和制备供投与的组合物的试剂。组合物可呈干燥或冻干形式或于溶液、尤其无菌溶液中。当组合物呈干燥形式时，试剂可包含用于制备液体调配物的医药学上可接受的稀释剂。试剂盒可含有投与或分配组合物的装置，包括(但不限于)注射器、吸移管、经皮贴片或吸入剂。
试剂盒可包括与本文所述的化合物组合使用的其它治疗化合物。这些化合物可以独立的形式提供或与本发明化合物混合。试剂盒将包括关于组合物制备和投药、组合物的副作用和任何其它相关信息的适当说明书。说明书可呈任何合适的格式，包括(但不限于)印刷品、录像带、计算机可读磁盘或光盘。
在一个实施例中，本发明提供试剂盒，其包含选自本发明化合物或其前药的化合物、包装和使用说明书。
在另一个实施例中，本发明提供试剂盒，其包含医药调配物、包装和使用说明书，所述医药调配物包含选自本发明化合物或其前药的化合物和至少一种医药学上可接受的赋形剂、稀释剂、防腐剂、稳定剂或其混合物。在另一个实施例中，提供治疗患有或易患本文所述病状的个体的试剂盒，其包含包括一定剂量的如本文所揭示本发明化合物或组合物的容器，和使用说明书。容器可为所属领域中已知的任何容器且适于贮藏和传递口服、静脉内、表面、直肠、尿道或吸入调配物。
还可能提供含有足以长期(诸如1周、2周、3周、4周、6周或8周或8周以上)向个体提供有效治疗的剂量的化合物或组合物的试剂盒。
E.本发明化合物的一般合成
本发明的化合物和前药可经由多种不同合成路径，使用市面上有售的起始物质和/或由常规合成方法制备的起始物质合成。所属领域的技术人员还应了解，在下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要用合适保护基加以保护。
所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及其连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)，有机合成中的保护基(PROTECTIVE GROUPS INORGANIC SYNTHESIS)，第3版，约翰威利父子出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)，纽约(New York)(1999)和其中所引用的参考文献。官能团的实例包括羟基、氨基、巯基和羧酸。
因此，“保护基”是指当连接分子中的反应性官能团时掩蔽、减小或阻止官能团反应性的原子团。通常，在合成期间，可按需要选择性去除保护基。保护基的实例可见于如以上所提及的格林(Greene)和乌兹(Wuts)一文中，且另外可见于哈里森(Harrison)等人，合成有机方法简述(COMPENDIUM OF SYNTHETIC ORGANIC METHODS)，第1-8卷，1971-1996，约翰威利父子出版公司(John Wiley & Sons.)，NY中。代表性氨基保护基包括(但不限于)甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲基、苯甲氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基硅烷基(“TMS”)、2-三甲基硅烷基-乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基和经取代的三苯甲基、烯丙氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(“FMOC”)、硝基-藜芦氧基羰基(“NVOC”)等。代表性羟基保护基包括(但不限于)羟基经酰化形成乙酸酯或苯甲酸酯、或者经烷基化形成苯甲基醚和三苯甲基醚的基团，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基硅烷基醚(例如TMS或TIPPS基团)、芳基硅烷基醚(例如三苯基硅烷基醚)、混合烷基和芳基取代的硅烷基醚，和烯丙基醚。
以下反应流程说明制备本发明化合物的方法。应了解，所属领域的一般技术人员应能够用类似方法或所属领域的技术人员已知的方法制备本发明化合物。一般来说，起始组分可从诸如阿尔德里奇(Aldrich)等来源获得或根据所属领域的一般技术人员已知的来源(参见例如史密斯(Smith)和玛曲(March)，玛曲高等有机化学：反应、机理和结构(MARCH′S ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY：REACTIONS，MECHANISMS，AND STRUCTURE)，第5版(威利网上数据库(Wiley Interscience)，纽约(New York))合成。此外，可根据所属领域的一般技术人员已知的方法，使本发明化合物的各种取代基团(例如R、R1-R5、X、Y等)连接于起始组分、中间组分和/或终产物。
以下流程I-VIII中描述多种可用于合成本发明化合物的示范性合成路径。具体来说，可使用下文揭示的方法合成式I、II、III、IV、V和VI化合物。可按常规改编这些方法来合成本文所述的化合物和前药。
在一个示范性实施例中，如以下流程I中所说明，可由酯I-1合成由式IA表示的多种式I化合物：
流程I
Figure G2008800104906D00681
在流程I中，基团R2、X、X1、X2和Y如本文所定义。起始酯I-1可从商业来源购得或使用标准有机化学技术制备。举例来说，可利用标准酯化反应由合适酸通过将所述酸与甲醇和诸如氢氧化钠(NaOH)等碱一起回流而制备起始酯I-1。
利用常规方法制备化合物I-3。所述方法通常包括使化合物I-1与至少等摩尔量且优选微过量的肼I-2在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中反应。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到24小时且优选5-15小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得酰肼化合物I-3，或者不经纯化和/或分离即将化合物I-3用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如乙醇等合适溶剂中再结晶来回收化合物I-3。
利用常规缩合反应条件在I-4存在下使酰肼I-3转化为腙化合物IA。具体来说，在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中混合约等摩尔量的酰肼I-3和I-4。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到12小时且优选3-5小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得腙化合物IA。在一优选实施例中，通过过滤反应混合物来回收化合物IA。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程I中所描绘的反应可更快地进行。化合物I-4可从商业来源购得或使用标准有机化学技术制备。举例来说，可使用标准合成有机化学由合适醇前体通过氧化来合成醛I-4。也参见沃格尔(Vogel)，1989，实用有机化学(PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY)，艾迪生-韦斯利-朗文出版有限公司(AddisonWesley Longman，Ltd.)和约翰威利父子出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)。
技术人员应认识到，在一些情况下，化合物I-1和I-4可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)，有机合成中的保护基(PROTECTIVE GROUPSIN ORGANIC SYNTHESIS)，第3版，约翰威利父子出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)，纽约(New York)(1999)和其中所引用的参考文献(下文称为“格林(Greene)和乌兹(Wuts)”)中。
在一个示范性实施例中，如以下流程II中所说明，可由经取代的烷基卤II-1合成用于合成由式IA′表示的式I化合物(即，R1不为氢的式I化合物)的其它中间体：
流程II
Figure G2008800104906D00691
在流程II中，基团X、X1、X2和Y如本文所定义，且LG是离去基，例如卤基，诸如氯基、溴基或碘基。R13是R1的前体。
利用常规方法制备化合物II-2。具体来说，如流程II中，在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中混合约等摩尔量的化合物II-1和肼化合物I-2或微过量的肼。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到12小时且优选3-5小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得经取代的肼化合物II-2，或者不经纯化和/或分离即将化合物II-2用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如乙醇等合适溶剂中再结晶来回收化合物II-2。
利用如以上所论述的常规缩合反应条件在醛I-4存在下使经取代的肼II-2转化为腙化合物IA′。利用诸如过滤、蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得腙化合物IA′。在一优选实施例中，通过过滤反应混合物来回收化合物IA′。
起始经取代的烷基卤II-1可从商业来源购得或使用标准有机化学技术制备。举例来说，通过混合R13基团与等摩尔量的多聚甲醛和过量细粉状无水氯化锌使R13基团氯甲基化而制备LG为氯基的经取代烷基卤II-1。在氯化氢急流下在60℃下加热反应混合物直到不再有气体吸收(约20分钟)。用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤反应内容物后，使用无水氯化钙或硫酸镁干燥反应混合物。在减压下蒸馏溶剂得到LG为氯基的II-1。或者，可通过氯化R13-OH制备LG为氯基的起始酯II-1。举例来说，为制备苯甲基氯，混合苯甲醇和过量浓盐酸，且在60℃下缓慢加热得到苯甲基氯。可以相同方式，分别由氢溴化物和氢碘化物制备相应苯甲基溴和苯甲基碘。
所属领域中已知制备LG为溴基的II-1化合物的类似反应。也参见沃格尔(Vogel)，1989，实用有机化学(PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY)，艾迪生-韦斯利-朗文出版有限公司(Addison Wesley Longman，Ltd.)和约翰威利父子出版公司(John Wiley &Sons，Inc.)。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程II中所描绘的反应可更快地进行。技术人员应认识到，在一些情况下，化合物II-1和醛I-4可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)中。
在另一个示范性实施例中，如以下流程III中所说明，可由经取代的酯III-1合成由式III-8表示的多种式I化合物：
流程III
Figure G2008800104906D00701
在流程III中，基团alk、R3、X、X1、X2和Y如本文所定义。PG表示保护基。
利用常规方法制备化合物III-6。具体来说，在流程III中，在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中混合约等摩尔量的化合物III-5和肼化合物I-2或微过量的肼。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到12小时且优选3-5小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得经取代的酰肼化合物III-6，或者不经纯化和/或分离即将化合物III-6用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如乙醇等合适溶剂中再结晶来回收化合物III-6。
利用如以上所论述的常规缩合反应条件在醛I-4存在下使经取代的酰肼III-6转化为腙化合物III-8。利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得腙化合物III-8。在一优选实施例中，通过过滤反应混合物来回收化合物III-8。
化合物III-5可从商业来源购得或使用标准有机化学技术制备。举例来说，可如流程III中所示合成III-5。III-1可通过用如本文所述的保护基保护脂肪族酸而制备。可通过使已保护的脂肪族酸与卤化磷反应来溴化或氯化已保护的脂肪族酸。所属领域中已知制备III-1化合物的类似反应。也参见沃格尔(Vogel)，1989，实用有机化学(PRACTICALORGANIC CHEMISTRY)，艾迪生-韦斯利-朗文出版有限公司(Addison Wesley Longman，Ltd.)和约翰威利父子出版公司(John Wiley & Sons，Inc.)。在标准条件下在诸如无水氯化铝(AlCl3)等路易斯酸催化剂存在下使用合适溶剂将化合物III-2与等摩尔量的III-1一起回流得到III-3。合适溶剂的实例包括(但不限于)硝基苯、二硫化碳、乙醚、二氯甲烷等。也可使用的其它路易斯酸催化剂包括(但不限于)氟化氢(HF)、硫酸(H2SO4)、磷酸(H3PO4)等。反应可进行长达10小时。此外，使用所属领域中熟知的方法使III-3脱保护得到III-4，然后在标准条件下使用诸如POCl3(或其它标准卤化剂)等标准卤化剂卤化III-4得到III-5。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程III中所描绘的反应可更快地进行。技术人员应认识到，在一些情况下，化合物III-2和醛I-4可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)中。
在另一个示范性实施例中，如以下流程IV中所说明，可由经取代的氨基酸IV-1合成由式IV-8表示的多种式IV化合物：
流程IV
Figure G2008800104906D00721
在流程IV中，基团R3、R1、X、X1、X2和Y如本文所定义。PG表示保护基。R8是保护基、氢或烷基。
利用常规方法制备化合物IV-7。具体来说，在流程IV中，在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中混合约等摩尔量的化合物IV-5和经取代的肼化合物IV-6或微过量的肼。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到12小时且优选3-5小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得经取代的酰肼化合物IV-7，或者不经纯化和/或分离即将化合物IV-7用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如乙醇等合适溶剂中再结晶来回收化合物IV-7。
利用如以上所论述的常规缩合反应条件在醛I-4存在下使经取代的酰肼IV-7转化为腙化合物IV-8。利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得腙化合物IV-8。在一优选实施例中，通过过滤反应混合物来回收化合物IV-8。
关于流程IV，IV-5可从商业来源购得或使用标准有机化学技术制备。举例来说，可通过用保护基保护合适氨基酸的羧基制备IV-1。用IV-2处理已保护的氨基酸IV-1且回流直到反应完成得到IV-3。此外，使用所属领域中熟知的方法使IV-3脱保护得到IV-4，然后在标准条件下使用诸如POCl3(或其它标准卤化剂)等标准卤化剂卤化IV-4得到IV-5。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程IV中所描绘的反应可更快地进行。技术人员应认识到，在一些情况下，化合物IV-2和醛I-4可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)中。
在另一个示范性实施例中，如以下流程V中所说明，可由α-卤基酯V-1合成由式V-7表示的式I化合物：
流程V
Figure G2008800104906D00731
在流程V中，基团alk、R3、X、X1、X2、Z′和Y如本文所定义。PG表示保护基。
利用常规方法制备化合物V-6。具体来说，在流程V中，在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中混合约等摩尔量的化合物V-5和肼化合物I-2或微过量的肼。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到12小时且优选3-5小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得经取代的酰肼化合物V-6，或者不经纯化和/或分离即将化合物V-6用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如乙醇等合适溶剂中再结晶来回收化合物V-6。
利用如以上所论述的常规缩合反应条件在醛I-4存在下使经取代的酰肼V-6转化为腙化合物V-7。利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得腙化合物V-7。在一优选实施例中，通过过滤反应混合物来回收化合物V。
关于流程V，V-5可从商业来源购得或使用标准有机化学技术制备。举例来说，在碱存在下通过用甲醇处理使脂肪族酸转化为其相应酯。使用诸如POCl3等标准卤化剂卤化所得酯得到V-1。在标准条件下在固体氢氧化钾(KOH)和二甲亚砜(DMSO)存在下用V-2处理已保护的α-卤基酯V-1得到V-3。此外，使用所属领域中熟知的方法使V-3脱保护得到V-4，然后在标准条件下使用诸如POCl3(或其它标准卤化剂)等标准卤化剂卤化V-4得到V-5。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程V中所描绘的反应可更快地进行。技术人员应认识到，在一些情况下，化合物V-2和醛I-4可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)中。
在另一个示范性实施例中，如以下流程VI中所说明，可由磺酰基卤VI-1合成由式VI-7表示的式I化合物：
流程VI
Figure G2008800104906D00741
在流程VI中，基团alk、R3、X、X1、X2和Y如本文所定义。PG表示保护基，LG表示离去基且整数p为0或2。
利用常规方法制备化合物VI-6。所述方法通常包括使化合物VI-5与至少等摩尔量且优选微过量的肼I-2在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中反应。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到24小时且优选5-15小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得酰肼化合物VI-6，或者不经纯化和/或分离即将化合物VI-6用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如乙醇等合适溶剂中再结晶来回收化合物VI-6。
利用常规缩合反应条件在醛I-4存在下使酰肼VI-6转化为腙化合物VI-7。具体来说，在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中混合约等摩尔量的酰肼VI-6和醛I-4。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到12小时且优选3-5小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得腙化合物VI-7。在一优选实施例中，通过冷过滤反应混合物来回收化合物VI-7。
关于流程VI，VI-5可从商业来源购得或使用标准有机化学技术制备。在标准条件下在诸如AlCl3等路易斯酸催化剂存在下使用合适溶剂用VI-2处理磺酰基卤VI-1得到VI-3。合适溶剂的实例包括(但不限于)硝基苯、二硫化碳、乙醚、二氯甲烷等。也可使用的其它路易斯酸催化剂包括(但不限于)HF、H2SO4、H3PO4等。利用TCL或HPLC监测反应进度。反应完成后，在减压下去除溶剂和过量试剂。所获得的粗产物VI-3可按原样用于下一步骤中或可使用乙醇再结晶。此外，使用所属领域中熟知的方法使VI-3脱保护得到VI-4，然后在标准条件下使用诸如POCl3(或其它标准卤化剂)等标准卤化剂卤化VI-4得到VI-5。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程VI中所描绘的反应可更快地进行。技术人员应认识到，在一些情况下，化合物VI-2和醛I-4可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)中。
在另一个示范性实施例中，如以下流程VII中所说明，可由醛VII-1合成由式II表示的式I化合物：
流程VII
在流程VI中，基团R2、X、X1、X2和Y如本文所定义。PG表示保护基，M表示诸如锂或镁等金属。
利用常规方法制备化合物VII-5。所述方法通常包括使化合物VII-4与至少等摩尔量且优选微过量的肼在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中反应。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到24小时且优选1-5小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得吡唑，或者不经纯化和/或分离即将吡唑用于下一步骤中，然后使吡唑在标准酰化条件下反应形成化合物VII-5。具体来说，在惰性气氛下在诸如二氯甲烷等合适稀释剂中混合约等摩尔量的吡唑和酰基卤或其它活化羰基。通常在室温下，或者在0℃下进行反应且使之缓慢升温到室温。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在16到72小时内发生。
利用常规苯酚脱保护反应条件使吡唑VII-5转化为目标化合物II。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得目标化合物II。在一优选实施例中，通过过滤反应混合物来回收化合物II。
关于流程VII，VII-4可使用标准有机化学技术制备。可在标准氧化条件下氧化醇VII-3形成酮VII-4。具体来说，可在室温下用合适氧化剂处理醇VII-3。其它合适氧化剂的实例包括(但不限于)二氧化锰、高价碘离子试剂、氯铬酸吡啶盐(PCC)、琼斯试剂(Jones reagent)、斯文氧化(Swern oxidation)等。二氧化锰优选可在室温下于诸如氯仿等溶剂中使用1-5小时。利用TCL或HPLC监测反应进度。反应完成后，在减压下去除溶剂和过量试剂。所获得的粗产物VII-4可按原样用于下一步骤中，或更优选可使用快速色谱法纯化。
醇VII-3可利用标准有机化学技术制备。举例来说，可由相应醛VII-2使用适当有机金属试剂制备醇VII-3。醛VII-2可从商业来源购得且使用标准有机化学技术加以保护。具体来说，可在合适溶剂中使用乙烯基溴化镁或乙烯基锂试剂形成烯丙醇VII-3。合适溶剂的实例包括(但不限于)四氢呋喃、醚类、二噁烷、烃类溶剂等。通常在-80℃与-70℃之间的低温下执行反应。反应在低温下进行(通常1到3小时)或直到实质上完成，此时使反应升温到室温。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得烯丙醇VII-2，或者不经纯化和/或分离即将VII-2用于下一步骤中。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程VII中所描绘的反应可更快地进行。技术人员应认识到，在一些情况下，酰基氯R2-COCl和醛VII-2可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)中。
在另一个示范性实施例中，如以下流程VIII中所说明，可由酮VIII-1合成由式III表示的式I化合物：
流程VIII
Figure G2008800104906D00771
在流程VIII中，基团R1、X、X1、X2和Y如本文所定义。
利用常规方法制备化合物VIII-2。具体来说，在诸如乙酸等合适溶剂中混合约等摩尔量的酮VIII-1和乙醛酸。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在3到7天且优选4-6天内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得不饱和γ-酮酸化合物VIII-2，或者不经纯化和/或分离即将VIII-2用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如甲苯等合适溶剂中再结晶来回收化合物II-2。
利用诸如锌粉等常规还原反应条件在水性乙酸乙酯反应介质中选择性还原不饱和γ-酮酸化合物VIII-2得到化合物VIII-3。利用诸如过滤、蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得γ-酮酸化合物VIII-3。在一优选实施例中，通过过滤反应混合物来回收化合物VIII-3。
利用常规方法制备化合物III。所述方法通常包括使化合物VIII-3与至少等摩尔量且优选微过量的肼VIII-4在诸如甲醇、乙醇等合适惰性稀释剂中反应。通常在高温下且优选在所选溶剂的回流温度下进行反应。继续反应直到由例如薄层色谱或高效液相色谱所证明反应实质上完成，这通常在1到24小时且优选5-18小时内发生。于是，利用诸如蒸发、色谱、沉淀、结晶等常规方法回收所得目标化合物III，或者不经纯化和/或分离即将目标化合物III用于下一步骤中。在一优选实施例中，通过蒸发，接着在诸如乙醇等合适溶剂中再结品来回收化合物III。
当利用例如微波快速加热反应溶液时，流程II中所描绘的反应可更快地进行。技术人员应认识到，在一些情况下，经取代的酮VIII-1和肼VIII-4可包括合成期间需保护的官能团。所使用的任何保护基的确切身份将取决于所保护的官能团的身份，且对所属领域的技术人员来说将显而易见。选择适当保护基的指南以及保护基连接和去除的合成策略可见于例如格林(Greene)和乌兹(Wuts)中。
以下实例打算说明本发明的多种实施例。
实例
本发明可参考以下实例进一步理解，这些实例仅打算示范本发明。本发明的范围不受示范实施例限制，这些示范实施例仅打算例证说明本发明的单个方面。任何功能上等同的方法都在本发明的范围内。根据上文描述，除本文所述的这些修改外，本发明的多种修改对所属领域的技术人员来说将显而易见。这些修改在随附权利要求书的范围内。
在以下实例以及通篇申请案中，以下缩写具有以下含义。如果未定义，那么术语具有其公认的含义。
AcOH    ＝乙酸
APCI    ＝大气压化学电离
ATP     ＝三磷酸腺苷
br      ＝宽峰
d       ＝二重峰
DMEM    ＝杜氏改良伊格尔培养基(Dulbecco′s Modified Eagle′s Medium)
DMF     ＝二甲基甲酰胺
DMSO    ＝二甲亚砜
EGTA    ＝乙二醇-双-(2-氨基乙基)四乙酸(Ethylene Glycol Tetraacetic Acid)
Et      ＝乙基
EtOAc   ＝乙酸乙酯
EtOH    ＝乙醇
FBS     ＝胎牛血清
g       ＝克
LC      ＝液相色谱
LCMS    ＝液相色谱-质谱
m       ＝多重峰
m/z     ＝质/荷比
Me      ＝甲基
mg      ＝毫克
MHz     ＝兆赫
min     ＝分钟
mL      ＝毫升
mm      ＝毫米
mM      ＝毫摩尔浓度
mmol    ＝毫摩尔
ms      ＝毫秒
MS      ＝质谱
mV      ＝毫伏
MΩ     ＝兆欧
N       ＝当量浓度
NaOAc   ＝乙酸钠
ng      ＝纳克
nM      ＝纳摩尔浓度
nm      ＝纳米
NMR     ＝核磁共振光谱
pet     ＝石油
PMB     ＝对甲氧基苯甲基
ppm     ＝百万份数
q       ＝四重峰
Rt      ＝保留时间
rt      ＝室温
s       ＝单峰
t       ＝三重峰
TEA     ＝三乙胺
UV      ＝紫外线
v/v     ＝体积/体积
μg     ＝微克
μL     ＝微升
μm     ＝微米
μM     ＝微摩尔浓度
一般合成方法
除非另外说明，否则所有化学品都购自商业供应商且不经进一步纯化即使用。NMR光谱在布鲁克(Bruker)400MHz光谱仪上记录。对于CDCl3溶液，化学位移以自内标物Me4Si(0.0ppm)向低磁场的百万份数报导。对于DMSO-d6溶液，对2.49ppm处的溶剂峰进行校正。
标准酸性LC-MS条件：(10cm_esci_formic或10cm_apci_formic)：
使用菲罗门鲁纳(Phenomenex Luna)5μm C18(2)100×4.6mm(加保护柱体)管柱，这一管柱使用具有0.1％(v/v)甲酸的乙腈(远紫外线级)：具有0.1％甲酸的水(经由Elga UHQ单元的高纯度)梯度。流速是2mL/min。使用沃特世(Waters)二极管阵列检测器(开始范围210nm，终止范围400nm，间距4.0nm)进行UV检测。质量检测借助于单级四极杆LCMS仪器。取决于化合物类型，电离为ESCiTM或APCI。所使用的梯度从0.00min时的95％水性溶剂走柱到3.50min时的5％水性溶剂。然后再保持这一百分比2分钟。
标准碱性LC-MS条件：(10cm_esci_bicarb或10cm_apci_bicarb)：
使用沃特世艾克斯特拉(Waters Xterra)MS 5μm C18 100×4.6mm(加保护柱体)管柱，这一管柱使用具有10mM碳酸氢铵(ammonium bicarbonate/ammonium hydrogencarbonate)的乙腈(远紫外线级)：水(经由Elga UHQ单元的高纯度)梯度。流速是2mL/min。使用沃特世(Waters)二极管阵列检测器(开始范围210nm，终止范围400nm，间距4.0nm)进行UV检测。质量检测借助于单级四极杆LCMS仪器。取决于化合物类型，电离为ESCiTM或APCI。所使用的梯度从0.00min时的95％水性溶剂走柱到3.50min时的5％水性溶剂。然后再保持这一百分比2分钟。
实例1
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-羟基-2，2-二苯基乙酰肼(1)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.03(1H，s)，7.31-7.46(10H，m)，7.83(2H，s)，8.41(1H，s)，10.48(1H，br s)，11.61(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.6min；m/z 503/505/507[M+H]。
实例2
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰肼(2)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：0.84和0.88(6H，两个二重峰，J＝6.6Hz)，1.39和1.41(3H，两个二重峰，J＝7.0Hz)，1.75-1.88(1H，m)，2.35-2.47(2H，m)，3.68和4.58(1H，两个四重峰，J＝7.0Hz)7.12(2H，m)，7.25(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，d，J＝7.9Hz)，7.81和7.87(2H，两个单峰)，7.78和8.07(1H，两个单峰)，10.38(1H，br s)，11.29和11.59(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 3.08min；m/z 481/483/485[M+H]。
实例3
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰肼(3)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.18-7.24(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝8和4Hz)，7.46(2H，d，J＝8Hz)，7.58-7.64(2H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.50(1H，br s)，12.00(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 3.11min；m/z 573/575/577[M+H]。
实例4
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二碘-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(4)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.24和3.82(2H，两个单峰)，6.00和6.22(1H，两个宽单峰)，6.68-6.60(2H，m)，7.16-7.10(2H，m)，7.87和8.05(1H，两个单峰)，8.12-8.06(2H，m)，9.93(1H，br s)，11.46和11.47(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.66min；m/z 556/558[M+H]。
实例5
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰肼(5)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.24(2H，d，J＝12Hz)，7.41(1H，d，J＝8Hz)，7.66(1H，t，J＝8Hz)，7.70(1H，s)，7.73-7.86(3H，m)，7.95(2H，s)，8.33(1H，s)，10.49(1H，br s)，12.00(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.9min；m/z 557/559/561[M+H]。
实例6
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酰肼(6)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.58(3H，t)，4.92和5.77(1H，两个四重峰)，6.98和7.03(1H，两个二重峰)，7.37-7.42(1H，m)，7.59和7.65(1H，两个单峰)，7.84-8.15(3H，m)，10.49(1H，br s)，11.70和11.78(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.77min；m/z 509/511/513/515[M+H]。
实例7
(E)-3-(4-溴苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(7)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.05-7.10(2H，m)，7.31(1H，d，J＝8Hz)，7.57-7.65(4H，m)，7.7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.49(1H，br s)，11.99(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.87min；m/z 567/569/571/573[M+H]。
实例8
(E)-3-(3-甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(8)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.35(3H，s)，6.89(1H，d，J＝12Hz)，6.93(1H，s)，7.04(1H，d，J＝4Hz)，7.25(1H，d，J＝4Hz)，7.34(1H，t，J＝8Hz)，7.54-7.60(2H，m)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.52(1H，br s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.84min；m/z 503/505/507[M+H]。
实例9
(E)-4-溴-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(9)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.83(1H，d)，7.96(2H，s)，8.00(1H，d)，8.17(1H，s)，8.32(1H，s)，10.54(1H，s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.75min；m/z509/511/513/515/517[M+H]。
实例10
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3，4-二氯苯基氨基)乙酰肼(10)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.86和4.30(2H，两个单峰)，6.32和6.52(1H，两个多重峰)，6.64(1H，m)，6.81和6.88(1H，两个单峰)，7.31(1H，m)，7.90和7.94(2H，两个单峰)，7.91和8.11(1H，两个单峰)，10.43(1H，s)，11.55和11.58(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.65min；m/z 494/496/498/500/502[M+H]。
实例11
(E)-2-(4-(1H-吡咯-1-基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(11)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.73和5.23(2H，两个单峰)，6.26(2H，q，J＝2.1Hz)，7.00-7.13(2H，m)，7.29(2H，m)，7.46-7.58(2H，m)，7.91和7.95(2H，两个单峰)，8.22(1H，s)，11.68和11.74(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.7min；m/z 492/494/496[M+H]。
实例12
(E)-2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(12)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.35(6H，s)，4.67和5.17(2H，两个单峰)，6.84(1H，s)，6.89(1H，s)，7.87-7.95(2H，m)，8.20(1H，s)，11.62和11.66(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apcijbrmic)Rt 4.12min；m/z 533/535/537/539[M+H]。
实例13
(E)-2-(6-溴萘-2-基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(13)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.80和5.30(2H，两个单峰)，7.28-7.36(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.77-8.19(6H，m)，10.43(1H，br s)，11.67和11.74(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.88min；m/z 555/557/559/561[M+H]。
实例14
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯甲酰肼(14)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.86(3H，s)，6.59-6.65(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝8和4Hz)，7.22-7.32(2H，m)，7.54-7.60(2H，m)，7.71(1H，d，J＝4Hz)，7.94(2H，s)，8.33(1H，s)，10.49(1H，br s)，11.99(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.76min；m/z 537/539/541[M+H]。
实例15
(E)-N-烯丙基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(15)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.74(2H，s)，5.12-5.25(2H，m)，5.84-5.95(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.14-7.25(3H，m)，7.36-7.44(3H，m)，7.53(1H，t，J＝7.8Hz)，7.68(2H，s)，7.85(1H，s)，10.42(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 4.39min；m/z529/531/533[M+H]。
实例16
(E)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚乙基)-3-苯氧基苯甲酰肼(16)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.34(3H，s)，7.11(2H，d)，7.21-7.26(2H，m)，7.47-7.54(4H，m)，7.68(2H，s)，8.03(1H，s)，10.37(1H，s)，10.86(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.8min；m/z 503/505/507[M+H]。
实例17
(E)-N′-(4-羟基-3，5-二碘苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(17)
1H NMR 5(ppm)(DMSO-d6)：7.11(2H，d，J＝8.00Hz)，7.20-7.29(2H，m)，7.47(2H，t，J＝7.74Hz)，7.54-7.61(2H，m)，7.72(1H，d，J＝7.77Hz)，8.13(2H，s)，8.27(1H，s)，10.05(1H，br s)，11.97(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.99min；m/z 585[M+H]。
实例18
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰肼(18)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.34-7.44(3H，m)，7.58(1H，d，J＝8Hz)，7.61-7.73(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.50(1H，br s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.9min；m/z 557/559/561[M+H]。
实例19
(E)-3-(苯甲基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(19)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.22(2H，s)，7.29(1H，d，J＝8.07Hz)，7.35-7.59(8H，m)，7.94(2H，s)，8.34(1H，s)，10.48(1H，s)，11.93(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.76min；m/z 503/505/507[M+H]。
实例20
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(20)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.11(2H，d，J 7.8Hz)，7.21-7.28(2H，m)，7.47(2H，t，J7.8Hz)，7.58(2H，m)，7.73(1H，d，J 7.7Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.49(1H，br s)，11.98(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.65min；m/z 489/491/493[M+H]。
实例21
(E)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(21)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.11(2H，d，J＝8.02Hz)，7.20-7.30(2H，m)，7.47(2H，t，J＝7.70Hz)，7.58(3H，t，J＝6.36Hz)，7.73(1H，d，J＝7.71Hz)，7.76(2H，s)，8.34(1H，brs)，12.00(1H，s)。LCMS(10crn_apci_formic)Rt 3.77min；m/z 401/403/405[M+H]。
实例22
(E)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)哌啶-4-甲酰肼(22)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.74-1.91(4H，m)，2.99和3.12(2H，两个三重峰，J＝12.2Hz)，3.37-3.49(1H，m)，4.08(2H，m)，7.87-8.09(3H，m)，8.17和8.19(1H，两个二重峰，J＝2.2Hz)，8.57(1H，s)，10.40(1H，s)，11.30和11.53(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.91min；m/z 583/585/587/589[M+H]。
实例23
(E)-2-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(23)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.03(3H，s)，4.11和4.60(2H，两个单峰)，6.70(2H，t，J＝8.7Hz)，7.20(2H，dd，J＝16.1，8.6Hz)，7.89和7.93(2H，两个单峰)，7.93和8.13(1H，两个单峰)，11.50和11.54(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.61min；m/z474/476/478/480[M+H]。
实例24
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-对甲苯基喹啉-4-甲酰肼(24)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.45(3H，s)，7.43(3H，d，J＝8.14Hz)，7.62-7.73(1H，m)，7.83-7.91(1H，m)，8.02(2H，s)，8.15-8.26(3H，m)，8.24-8.38(4H，m)，10.35(1H，br s)，12.34和12.42(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.77min；m/z 538/540/542[M+H]。
实例25
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3，4-二氯苯氧基)苯甲酰肼(25)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.08-7.11(1H，m)，7.33-7.38(1H，m)，7.41(1H，d，J＝4Hz)，7.59-7.65(2H，m)，7.68-7.71(1H，m)，7.78-7.81(1H，m)，7.95(2H，s)，8.33(1H，s)，10.50(1H，br s)，11.99(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.98min；m/z 557/559/561/563[M+H]。
实例26
(E)-2-(4-溴苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼(26)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.37-8.41(11H，m)，10.55(1H，br s)，12.37和12.47(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.89min；m/z 602/604/606/608[M+H]。
实例27
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2′-氟联苯-4-甲酰肼(27)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.35-7.42(2H，m)，7.48-7.55(1H，m)，7.64(1H，td，J＝7.9，1.8Hz)，7.75(2H，d，J＝7.9Hz)，7.97(2H，s)，8.05(2H，d，J＝8.0Hz)，8.36(1H，s)，10.48(1H，s)，12.05(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.73min；m/z 491/493/495[M+H]。
实例28
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-乙氧基苯基)喹啉-4-甲酰肼(28)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.41(3H，m)，4.11-4.20(2H，m)，7.14(2H，m)，7.46-8.50(10H，m)，10.52(1H，br s)，12.36和12.44(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.72min；m/z 568/570/572[M+H]。
实例29
(E)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(29)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.92和4.36(2H，两个二重峰)，6.57和6.72(1H，两个单峰)，6.84-6.91(1H，m)，7.07-7.11(1H，m)，7.37-7.43(1H，m)，7.92-8.12(3H，m)，10.44(1H，s)，11.75(1H，s)。LCMS(10cm_apcijbrmic)Rt 3.9min；m/z 528/530/532/534[M+H]。
实例30
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，4-二氯苯基氨基)乙酰肼(30)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.97和4.39(2H，两个单峰)，5.72和5.91(1H，两个单峰)，6.61和6.74(1H，两个二重峰)，7.23-7.25(2H，m)，7.86-8.12(3H，m)，10.43(1H，s)，11.75(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 4.02min；m/z 494/496/498/500[M+H]。
实例31
(E)-3-(3-氯-4-乙氧基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(30)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.39(3H，t，J＝8Hz)，4.15(2H，q，J＝8Hz)，7.08(1H，dd，J＝8和4Hz)，7.17-7.30(3H，m)，7.51-7.59(2H，m)，7.70(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.52(1H，br s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.73min；m/z567/569/571/573[M+H]。
实例32
(E)-3-溴-4-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(32)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：12.09(1H，s)，10.51(1H，s)，8.32(2H，d，J＝2.61Hz)，8.00-7.93(3H，m)，7.85(1H，d，J＝8.40Hz)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.64min；m/z 509/511/513/515/517[M+H]。
实例33
(E)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚乙基)2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼(33)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.34(3H，s)，4.74和5.08(2H，两个单峰)，6.67(2H，d)，6.93-6.6.97(2H，m)，7.12-7.14(4H，m)，8.01-8.05(2H，m)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt3.02min；m/z 546/548/550[M+H]。
实例34
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼(34)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.07和4.48(2H，两个单峰)，7.48-7.60(4H，m)，7.86-8.15(6H，m)，10.34(1H，br s)，11.49和11.78(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.57min；m/z 461/463/465[M+H]。
实例35
(E)-N′-(3-溴-4-羟基-5-碘苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(35)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：11.98(1H，s)，10.35(1H，s)，8.30(1H，s)，8.13(1H，s)，7.93(1H，s)，7.73(1H，d)，7.60-7.56(2H，m)，7.47(2H，t)，7.28-7.18(2H，m)，7.11(2H，d)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.93min；m/z 537/539/541[M+H]。
实例36
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3，4，5-三氟苯氧基)苯甲酰肼(36)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.15-7.21(2H，m)，7.35(1H，d，J＝4Hz)，7.59-7.65(2H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.95(2H，s)，8.33(1H，s)，10.49(1H，br s)，12.00(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.66min；m/z 543/545/547[M+H]。
实例37
(E)-3-(3，5-双(三氟甲基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(37)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.45(1H，dd，J＝8和4Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.74-7.76(3H，m)，7.86(1H，d，J＝8Hz)，7.94-7.96(3H，m)，8.32(1H，s)，10.51(1H，br s)，12.03(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.89min；m/z 625/627/629[M+H]。
实例38
(E)-N′-(3-溴-5-氯-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(38)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：12.00(1H，s)，8.33(1H，s)，7.91(1H，d，J＝2.00Hz)，7.79(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.79Hz)，7.58(2H，t，J＝4.85Hz)，7.47(2H，t，J＝7.73Hz)，7.30-7.20(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.00Hz)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.8min；m/z445/447/449[M+H]。
实例39
(E)-8-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基喹啉-4-甲酰肼(39)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.38-8.58(12H，m)，12.38和12.49(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 4.25min；m/z 558/560/562/564[M+H]。
实例40
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(40)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.83和4.26(2H，s)，6.02和6.26(1H，两个宽单峰)，6.61-6.68(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.94-7.90(2H，m)，8.06和8.12(1H，两个单峰)，10.45(1H，br s)，11.53和11.55(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_brmic)Rt 3.48min；m/z460/462/464/466[M+H]。
实例41
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼(41)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：12.34(1H，s)，8.46-8.37(3H，m)，8.30-8.17(3H，m)，7.97-7.79(3H，m)，7.79-7.63(3H，m)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.93min；m/z470/472/474/476[M+H]。
实例42
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼(42)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.63-7.77(4H，m)，7.85-7.94(1H，m)，8.01(2H，s)，8.17-8.31(3H，m)，8.36-8.47(3H，m)，12.35和12.45(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.85min；m/z 558/560/562/564[M+H]。
实例43
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，3-二氯苯基氨基)乙酰肼(43)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.99和4.41(2H，两个二重峰)，5.89和6.08(1H，两个单峰)，6.57和6.70(1H，两个二重峰)，6.86-7.21(2H，m)，7.91-8.12(3H，m)，10.34(1H，s)，11.75(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.96min；m/z 494/496/498/500[M+H]。
实例44
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰肼(44)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.90(3H，s)，7.17(2H，d，J＝8.79Hz)，7.61-7.71(1H，m)，7.81-7.90(1H，m)，8.01(2H，s)，8.13-8.23(2H，m)，8.26(1H，s)，8.32(1H，s)，8.37(2H，d，J＝8.68Hz)，10.54(1H，s)，12.34(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.66min；m/z554/556/558[M+H]。
实例45
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯氧基)苯甲酰肼(45)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.19(3H，s)，3.83(3H，s)，6.92-7.03(3H，m)，7.16(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，s)，7.52(1H，t，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.51(1H，br s)，12.00(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.64min；m/z 533/535/537[M+H]。
实例46
(E)-3-苯甲基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(46)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.07(2H，s)，7.23-7.35(5H，m)，7.49(2H，s)，7.77(1H，s)，7.82(1H，s)，7.94(2H，s)，8.33(1H，s)，10.50(1H，br s)，11.98(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.61min；m/z 487/489/491[M+H]。
实例47
(E)-3′-((2-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰基)亚肼基)甲基)联苯-3-甲酸(47)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.27(9H，s)，5.23(2H，s)，7.11-7.14(2H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.25(1H，ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz)，7.35-7.42(3H，m)，7.54(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58(1H，s)，7.66(2H，s)，10.43(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.6min；m/z 449[M-H]。
实例48
(E)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼(48)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：11.95和11.77(1H，两个单峰)，8.16和7.99(1H，两个单峰)，7.79(2H，d，J＝16.73Hz)，7.20-7.08(4H，m)，7.01-6.91(2H，m)，6.77(1H，d，J＝8.18Hz)，6.68(2H，d，J＝8.18Hz)，5.05和4.62(2H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.85min；m/z 444/446/448[M+H]。
实例49
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(噻吩-2-基)喹啉-4-甲酰肼(49)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.18-8.35(11H，m)，10.54(1H，br s)，12.38和12.47(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.63min；m/z 530/532/534[M+H]。
实例50
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼(50)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.62和5.04(2H，两个单峰)，6.65和6.77(2H，两个二重峰，J＝8.2Hz)，6.91-6.99(2H，m)，7.08-7.20(4H，m)，7.96-8.09(3H，m)，9.43(1H，br s)，11.76和11.95(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.88min；m/z 532/534/536[M+H]。
实例51
(E)-N′-(1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)亚乙基)-3-苯氧基苯甲酰肼(51)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.34(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22-7.27(2H，m)，7.32-7.91(7H，m)，10.62(1H，s)，10.87(1H，s)。LCMS(10cm_apci_ormic)Rt 3.89min；m/z 415/417/419[M+H]。
实例52
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(4-羟基-3，5-二碘苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼(52)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：12.31(1H，s)，8.47-8.35(3H，m)，8.28-8.17(4H，m)，7.97-7.85(2H，m)，7.77-7.64(3H，m)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 3.04min；m/z 654/656[M+H]。
实例53
(E)-3-(3-乙酰基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(53)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.62(3H，s)，7.32(1H，dd，J＝8和4Hz)，7.39(1H，dd，J＝8和4Hz)，7.57-7.66(4H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.33(1H，s)，10.50(1H，br s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.56min；m/z531/533/535[M+H]。
实例54
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰肼(54)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.08-7.13(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，d，J＝8Hz)，7.55-7.67(3H，m)，7.80(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.48(1H，br s)，12.00(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.96min；m/z 573/575/577[M+H]。
实例55
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧己环6-基氧基)苯甲酰肼(55)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.27-4.31(4H，m)，6.58-6.68(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，d，J＝8Hz)，7.45-7.56(2H，m)，7.66(1H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，s)，8.32(1H，s)，10.51(1H，br s)，12.00(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.5min；m/z547/549/551[M+H]。
实例56
(E)-N′-(4-羟基-3，5-二碘苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼(56)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：11.91和11.72(1H，两个单峰)，8.17-8.07(2H，m)，7.94(1H，s)，7.19-7.09(4H，m)，6.96(2H，dt，J＝11.01，7.48Hz)，6.77(1H，d，J＝8.17Hz)，6.67(2H，d，J＝8.16Hz)，5.03和4.61(2H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.98min；m/z 628[M+H]。
实例57
(E)-N′-(1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)亚乙基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼(57)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.42(2H，s)，7.10-7.15(2H，m)，7.18(1H，t，J＝7.4Hz)，7.24(1H，ddd，J＝8.0，2.6，1.2Hz)，7.30(1H，t，J＝1.8Hz)，7.37-7.42(2H，m)，7.48-7.59(4H，m)，7.62(2H，s)，7.85-7.92(3H，m)，8.25(1H，s)，9.29(1H，s)，10.42(1H，s)。LCMS(10cm_aci_brmic)Rt 4.19min；m/z 458/460/462[M+H]。
实例58
(E)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-苯亚乙基)-3-苯氧基苯甲酰肼(59)
′HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.37(2H，s)，7.13(2H，dd，J＝8.1，1.2Hz)，7.18(1H，t，J＝7.4Hz)，7.18-7.40(9H，m)，7.46-7.49(1H，m)，7.56(1H，t，J＝7.9Hz)，7.61(2H，s)，7.87(1H，s)，10.43(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 4.57min；m/z 579/581/583[M+H]。
实例59
(E)-3-苯甲酰基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(60)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.54-7.67(2H，m)，7.74-7.85(4H，m)，7.96-7.99(3H，m)，8.24(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，s)，8.34(1H，s)，10.50(1H，br s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.53min；m/z 501/503/505[M+H]。
实例60
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰肼(61)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.78(3H，s)，7.00(2H，d，J＝12Hz)，7.06(2H，d，J＝12Hz)，7.16-7.18(1H，m)，7.48(1H，s)，7.53(1H，t，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝4Hz)，7.92(2H，s)，8.32(1H，s)，10.45(1H，br s)，11.96(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.75min；m/z 519/521/523[M+H]。
实例61
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(62)
1H NMRδ(ppm)(378.2K，DMSO-d6)：3.95(3H，s)，7.25(1H，d)，7.65(1H，s)，7.86(1H，d)，7.91(2H，s)，8.31(1H，s)，8.28(1H，s)，9.95(1H，br s)，11.56(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.66min；m/z 517/519/521/523[M+H]。
实例62
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-苯氧基苯甲酰肼(63)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.08-7.22(4H，m)，7.26(1H，t)，7.44-7.49(2H，m)，7.92-7.96(4H，m)，8.29(1H，s)，10.46(1H，s)，11.90(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.71min；m/z 489/491/493[M+H]。
实例63
(E)-N-(4-叔丁基苯甲基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(64)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.28(9H，s)，5.32(2H，s)，7.12(2H，d，J＝7.99Hz)，7.15-7.30(5H，m)，7.34-7.44(4H，m)，7.44-7.49(1H，m)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(2H，s)，7.91(1H，s)，10.43(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 5.08min；m/z 635/637/639[M+H]。
实例64
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙酰肼(65)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.48和2.50(3H，两个单峰)，3.75和4.14(2H，两个单峰)，7.42-7.53(3H，m)，7.83-7.89(2H，m)，7.86-8.14(3H，m)，10.40(1H，br s)，11.49和11.74(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.64min；m/z 508/510/512[M+H]。
实例65
(E)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(66)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.29和2.31(3H，两个单峰)，4.77和5.30(2H，两个单峰)，6.79和6.85(1H，两个二重峰，J＝8.1Hz)，6.89和6.94(1H，两个单峰)，7.31和7.35(1H，两个二重峰，J＝8.0Hz)，7.88-8.17(3H，m)，10.42(1H，s)，11.65和11.67(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.75min；m/z 475/477/479/481[M+H]。
实例66
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)辛酰肼(67)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：0.85-0.91(3H，m)，1.31(8H，m)，1.56-1.64(2H，m)，2.21和2.62(2H，两个三重峰，J＝7.4Hz)，7.80-8.04(3H，m)，10.38(1H，br s)，11.24和11.40(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.72min；m/z 419/421/423[M+H]。
实例67
(E)-4-(4-氯苯基磺酰基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-甲基噻吩-2-甲酰肼(68)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.41和2.48(3H，两个宽单峰)，7.78(2H，d，J＝8.3Hz)，7.89(2H，br s)，7.99(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(1H，br s)，8.78和8.89(1H，两个宽单峰)，10.51(1H，s)，11.98(1H，br m)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.77min；m/z591/593/595/597[M+H]。
实例68
(E)-2-(4-氯苯基硫基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)丙酰肼(69)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.45(3H，t，J＝7.1Hz)，3.98和4.86(1H，两个四重峰，J＝7.0Hz)，7.33-7.52(4H，m)，7.75和7.90(2H，两个单峰)，7.82和8.08(1H，两个单峰)，10.41(1H，br s)，11.48和11.68(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.61min；m/z 491/493/495/497[M+H]。
实例69
(E)-N′-(3，5-二氟-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼(70)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：11.93(1H，s)，10.79(1H，s)，8.36(1H，s)，7.73(1H，d，J＝7.73Hz)，7.58(2H，t，J＝9.08Hz)，7.51-7.40(4H，m)，7.30-7.20(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.00Hz)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.67min；m/z 369[M+H]。
实例70
(E)-3，5-二氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(71)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.86-8.01(5H，m)，8.32(1H，s)，10.53(1H，s)，12.12(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.66min；m/z 465/467/469/471/473[M+H]。
实例71
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-N-甲基-3-苯氧基苯甲酰肼(73)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.45(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.15-7.23(3H，m)，7.36-7.41(3H，m)，7.52(1H，t，J＝7.9Hz)，7.70(2H，s)，7.93(1H，s)，10.40(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.79min；m/z 503/505/507[M+H]。
实例72
(E)-3-(3-(苯甲基氧基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(74)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.14(2H，s)，6.65(1H，d，J＝8Hz)，6.75(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，d，J＝8Hz)，7.33-7.49(6H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.74(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.33(1H，s)，10.48(1H，br s)，11.99(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 3.05min；m/z 595/597/599[M+H]。
实例73
(E)-N-(3-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯氧基)苯基)甲磺酰胺(75)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.05(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.95(1H，t，J＝4Hz)，7.04(1H，d，J＝12Hz)，7.28-7.32(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，7.92(2H，s)，8.30(1H，s)，9.95(1H，s)，10.51(1H，br s)，12.00(1H，br s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.29min；m/z 582/584/586[M+H]。
实例74
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)异烟酰肼(76)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82(1H，dd，J＝1.3和4.9Hz)，7.99(2H，s)，8.23(2H，d，J＝8.6Hz)，8.38(2H，d，J＝9.3Hz)，8.90(1H，d，J＝5.0Hz)，10.61(1H，s)，12.23(1H，s)。LCMS(10cm_apcijbrmic)Rt 3.86min；m/z 508/510/512/514[M+H]。
实例75
(E)-2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(77)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.71和2.93(4H，两个单峰)，3.21和3.85(2H，两个单峰)，3.56(4H，s)，7.85-8.19(3H，m)，8.21-8.24(1H，m)，8.59(1H，s)，11.35和11.48(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.83min；m/z 598/600/602/604[M+H]。
实例76
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-羟基-2-萘酰肼(78)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.34-7.44(2H，m)，7.52-7.60(1H，m)，7.80(1H，d，J＝8.34Hz)，7.93-8.01(3H，m)，8.34(1H，s)，8.47(1H，s)，10.54(1H，s)，11.30(1H，s)，12.06(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.65min；m/z 463/465/467[M+H]。
实例77
(E)-N′-(3，5-二氟-4-羟基苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼(79)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：11.90和11.76(1H，两个单峰)，10.72(1H，s)，8.18和7.99(1H，两个单峰)，7.47(2H，dd，J＝24.40，7.39Hz)，7.13(4H，t，J＝8.21Hz)，6.95(1H，t，J＝7.52Hz)，6.78(1H，d，J＝7.65Hz)，6.69(2H，d，J＝7.76Hz)，5.03和4.61(2H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_formic)Rt 3.73min；m/z 410[M-H]
实例78
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(88)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.82和4.26(2H，两个单峰)，5.99和6.23(1H，两个单峰)，6.61-6.69(2H，m)，7.14(2H，m)，7.71和7.77(2H，两个单峰)，7.92和8.14(1H，两个单峰)，10.65(1H，s)，11.54(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.36min；m/z372/374/376/378[M+H]。
实例79
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-碘苯基氨基)乙酰肼(90)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.81和4.25(2H，两个单峰)，6.03和6.26(1H，两个多重峰)，6.47-6.54(2H，m)，7.39(2H，t)，7.90(2H，m)，8.12(1H，s)，10.41(1H，s，br)，11.54(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.8min；m/z 552/554/556[M+H]。
实例80
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)乙酰肼(96)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.90和4.35(2H，两个二重峰)，6.74和6.56(3H，两个多重峰)，7.45-7.41(2H，m)，8.12-7.90(3H，m)，10.43(1H，s)，11.65和11.55(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.72min；m/z 494/496/498[M+H]。
实例81
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)乙酰肼(99)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.85和4.28(2H，两个单峰)，6.09和6.32(1H，两个多重峰)，6.64-6.71(2H，m)，7.09-7.13(2H，m)，7.89-7,94(2H，m)，8.13(1H，s)，11.53和11.57(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.79min；m/z 510/512/514[M+H]。
实例82
(E)-2-(3-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(102)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.60和4.04(2H，两个单峰)，7.24-7.43(4H，m)，7.90-8.10(3H，m)，10.41(1H，s)，11.48和11.71(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.6min；m/z 445/447/449/451[M+H]。
实例83
(E)-N-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(103)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.58(1H，t，J＝7.80Hz)，7.72(1H，d，J＝7.71Hz)，7.85(1H，t，J＝7.83Hz)，7.96(2H，s)，8.03(1H，d，J＝7.93Hz)，8.10(1H，d，J＝7.42Hz)，8.29-8.40(4H，m)，10.49(1H，br s)，10.70(1H，s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.67min；m/z 584/586/588[M+H]。
实例84
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚乙基)乙酰肼(111)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.24(3H，s)，3.93和4.29(2H，两个单峰)，6.03和6.21(1H，两个单峰)，6.65(2H，d)，7.14(2H，m)，7.97(2H，m)，10.29(1H，s)，10.50和10.78(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apcijbrmic)Rt 3.68min；m/z 474/476/478[M+H]。
实例85
(E)-4-(苯甲基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(112)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.21(2H，s)，7.14(2H，d，J＝....Hz)，7.33-7.47(5H，m)，7.92-7.96(4H，m)，8.28(1H，s)，10.46(1H，s)，11.80(1H，s)。LCMS(10cm_escijDicarb)Rt2.71min；m/z 503/505/507[M+H]。
实例86
(E)-2-(1-溴萘-2-基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(113)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.96和5.49(2H，两个单峰)，7.42-7.54(2H，m)，7.67-7.70(1H，m)，7.92-8.17(6H，m)，10.48(1H，s)，11.71(1H，m)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.91min；m/z 555/557/559/561[M+H]。
实例87
(E)-N′-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯亚甲基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼(117)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.91和4.29(2H，两个单峰)，4.61-4.68(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.94(1H，s)，8.22-8.36(2H，m)，11.66(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.65min；m/z 427/429/431[M+H]。
实例88
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，4-二氯苯氧基)乙酰肼(122)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.83和5.36(2H，两个单峰)，7.09-7.14(1H，m)，7.36和7.42(1H，两个双二重峰)，7.61和7.65(1H，两个二重峰)，7.90-8.14(3H，m)，10.46(1H，br s)，11.72和11.74(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.7min；m/z495/497/499/501[M+H]。
实例89
(E)-2-(4-溴苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(128)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.67和5.18(1H，两个单峰)，6.89-6.97(2H，m)，7.42-7.87(2H，m)，7.87-7.90(2H，m)，7.91和8.16(1H，两个单峰)，10.43(1H，br s)，11.55和11.60(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.6min；m/z 505/507/509/511[M+H]。
实例90
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(159)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.64-7.69(2H，m)，7.86-8.33(5H，m)，10.52(1H，s)，12.12和12.27(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.68min；m/z487/489/491/493[M+H]。
实例91
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(邻甲苯基氧基)苯甲酰肼(160)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.23(3H，s)，7.00(1H，d，J＝8Hz)，7.12(1H，d，J＝8Hz)，7.19(1H，t，J＝8Hz)，7.29(1H，t，J＝4Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.47(1H，s)，7.54(1H，t，J＝8Hz)，7.66(1H，d，J＝4Hz)，7.94(2H，s)，8.33(1H，s)，10.49(1H，br s)，11.99(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.8min；m/z 503/505/507[M+H]。
实例92
(E)-3-叔丁基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1-(2，4-二氯苯甲基)-1H-吡唑-5-甲酰肼(161)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.33(9H，s)，5.79(2H，s)，6.48(1H，d，J＝8.41Hz)，7.06(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝8.41，2.16Hz)，7.68(1H，d，J＝2.13Hz)，7.83-7.95(2H，m)，8.26(1H，s)，10.49(1H，s)，11.97(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 3.26min；m/z601/603/605/607[M+H]。
实例93
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-2，4-二羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼(162)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.65-7.77(3H，m)，7.85(1H，s)，7.89-7.95(1H，m)，8.22(1H，d，J＝8.6Hz)，8.28(1H，d，J＝8.4Hz)，8.40-8.48(4H，m)，10.51(1H，br s)，12.72(2H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 4.32min；m/z 572/574/576/578[M+H]。
实例94
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-碘苯甲酰肼(163)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.37(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90-8.04(4H，m)，8.27和8.32(2H，两个单峰)，10.48(1H，s)，12.02(1H，s)。LCMS(10cn\_esci_bicarb)Rt 2.63min；m/z523/525/527[M+H]。
实例95
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(萘-2-基氧基)苯甲酰肼(164)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.34-7.41(2H，m)，7.48-7.58(3H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.77(1H，d，J＝4Hz)，7.88-8.00(4H，m)，8.05(1H，d，J＝8Hz)，8.32(1H，s)，10.51(1H，br s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.92min；m/z 539/541/543[M+H]。
实例96
(E)-3-(联苯-3-基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(165)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.07-7.11(1H，m)，7.35(1H，dd，J＝8和4Hz)，7.39-7.45(2H，d，m)，7.47-7.66(6H，m)，7.70(2H，d，J＝4Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，7.94(2H，s)，8.33(1H，s)，10.52(1H，br s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 3.07min；m/z 565/567/569[M+H]。
实例97
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼(166)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.27-7.37(2H，m)，7.66(1H，dt，J＝24.07，7.64Hz)，7.77-7.90(2H，m)，8.01(2H，s)，8.04-8.09(2H，m)，8.13(1H，d，J＝8.39Hz)，8.25(1H，d，J＝3.06Hz)，8.37(1H，s)，12.35和12.46(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.93min；m/z 564/566/568/570[M+H]。
实例98
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-(己-1-炔基)烟酰肼(167)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：0.96(3H，t，J＝7.26Hz)，1.43-1.65(4H，m)，2.51-2.57(2H，m)，7.97(2H，s)，8.22-8.35(2H，m)，8.76(1H，t，J＝8.34Hz)，8.99(1H，d，J＝2.10Hz)，10.46(1H，s)，12.14(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.71min；m/z 478/480/482[M+H]。
实例99
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)苯甲酰肼(168)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.29(3H，s)，4.45(2H，s)，7.01-7.04(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8Hz)，7.27(1H，d，J＝8Hz)，7.41-7.47(1H，m)，7.56-7.62(2H，m)，7.73(1H，d，J＝4Hz)，7.94(2H，s)，8.32(1H，s)，10.51(1H，br s)，12.01(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.67min；m/z 533/535/537[M+H]。
实例100
(E)-4-叔丁基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(169)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.36(9H，s)，7.58(2H，d，J＝8.15Hz)，7.88(2H，d，J＝8.08Hz)，7.94(2H，s)，8.33(1H，s)，10.46(1H，s)，11.90(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.74min；m/z 453/455/457[M+H]。
实例101
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-异丙氧基苯氧基)苯甲酰肼(170)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.30(6H，d，J＝4Hz)，4.61(1H，m)，7.00(2H，d，J＝12Hz)，7.05(2H，d，J＝12Hz)，7.16-7.19(1H，m)，7.49(1H，s)，7.53(1H，t，J＝8Hz)，7.65(1H，d，J＝8Hz)，7.93(2H，s)，8.32(1H，s)，10.52(1H，br s)，11.98(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.95min；m/z 547/549/551[M+H]。
实例102
(E)-3-(4-氯苯基磺酰基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2-甲酰肼(171)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.69(1H，ddd，J＝10.59，8.11，6.62Hz)，3.03(1H，ddd，J＝10.62，6.46，3.99Hz)，3.66-3.75(2H，m)，3.88(1H，t，J＝6.27Hz)，4.09-4.17(1H，m)，5.50和6.13(1H，两个单峰)，7.73-7.82(2H，m)，7.85-7.98(2H，m)，7.98(2H，s)，8.13(1H，s)，10.49(1H，br s)，11.67和11.72(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.63min；m/z 582/584/586/588[M+H]。
实例103
(E)-3-叔丁基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-5-甲酰肼(172)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.32(9H，s)，5.70(2H，s)，6.96(1H，s)，7.12-7.27(5H，m)，7.92(2H，s)，8.25(1H，s)，10.49(1H，br s)，11.90(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt3.09min；m/z 551/553/555[M+H]。
实例104
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙酰肼(173)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.46(6H，d，J＝4.04Hz)，3.04(2H，d，J＝4.17Hz)，4.65和5.15(2H，两个单峰)，6.71-6.89(3H，m)，7.88-7.91(3H，m)，10.43(1H，s)，11.58和11.67(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.69min；m/z 497/499/501[M+H]。
实例105
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰肼(174)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.75-4.86(4H，m)，7.18-7.32(3H，m)，7.58和7.95(2H，两个单峰)，7.93和8.13(1H两个单峰)，10.46(1H，s)，11.70和11.88(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.77min；m/z 593/595/597[M+H]。
实例106
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯氧基苯甲酰肼(175)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：6.97(2H，t，J＝7.8Hz)，7.08(2H，t，J＝7.9Hz)，7.18(1H，t，J＝7.3Hz)，7.23-7.34(1H，m)，7.40-7.58(3H，m)，7.60-7.71(1H，m)，7.85-7.95(1H，m)，8.19(1H，s)，10.35-10.55(1H，s，br)，11.84(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.72min；m/z 489/491/493[M+H]。
实例107
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)乙酰肼(176)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.99-2.10(2H，m)，2.17(3H，s)，2.78-2.96(4H，m)，4.63和5.12(2H，两个单峰)，6.59(1H，dd，J＝21.4，8.1Hz)，6.90(1H，dd，J＝13.8，8.1Hz)，7.89和8.18(1H，两个单峰)，s)，7.90(2H，s)，10.39和10.47(1H，两个单峰)，11.58(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.8min；m/z 481/483/485[M+H]。
实例108
(E)-4-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)环己烷甲酰肼(177)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.47(2H，q，J＝12.65Hz)，1.54-1.70(2H，m)，1.91(4H，t，J＝11.43Hz)，2.31(1H，t，J＝11.88Hz)，2.60(1H，d，J＝11.31Hz)，7.27-7.40(4H，m)，7.85和7.89(2H，两个单峰)，8.09(1H，s)，10.39(1H，s)，11.20和11.46(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.91min；m/z 513/515/517/519[M+H]。
实例109
(E)-3，4-二氯-N-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)苯磺酰胺(178)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.47(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63-7.69(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.90(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(2H，s)，7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，8.31(1H，s)，10.49(1H，s)，10.70(1H，s)，11.96(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.72min；m/z 620/622/624/626/628[M+H]。
实例110
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，3-二氯苯氧基)乙酰肼(180)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.46(6H，d，J＝4.04Hz)，3.04(2H，d，J＝4.17Hz)，4.65和5.15(2H，两个单峰)，6.71-6.89(3H，m)，7.88-7.91(3H，m)，10.43(1H，s)，11.58和11.67(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.8min；m/z 495/497/499/501[M+H]。
实例111
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯亚甲基)乙酰肼(181)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.24和3.82(2H，两个二重峰)，5.99和6.23(1H，两个宽单峰)，6.60-6.68(2H，m)，7.09-7.17(3H，m)，7.54-7.65(2H，m)，7.96和8.19(1H，两个单峰)，9.93(1H，br s)，11.47和11.48(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.31min；m/z 388/390[M+H]。
实例112
(E)-4-溴-2-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(182)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：12.14和12.06(1H，两个单峰)，8.16(0.5H，s)，7.96-7.87(2.5H，m)，7.71(1H，td，J＝8.20，1.88Hz)，7.59-7.54(1.5H m)，7.46(0.5H，d，J＝8.19Hz)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.57min；m/z 509/511/513/515/517[M+H]。
实例113
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰肼(183)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.57(2H，d，J＝8.28Hz)，7.96(2H，s)，8.07(2H，d，J＝8.38Hz)，8.33(1H，s)，10.50(1H，s)，12.06(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.56min；m/z 481/483/485[M+H]。
实例114
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，4-二羟基苯亚甲基)乙酰肼(184)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.80和4.22(2H，两个二重峰)，5.97和6.20(1H，两个宽单峰)，6.57-6.6.64(2H，m)，6.68-6.94(2H，m)，7.54-7.13(3H，m)，7.87和8.07(1H，两个单峰)，9.32(2H，br s)，11.24(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 2.78min；m/z 320/322[M+H]。
实例115
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(萘-1-基氧基)乙酰肼(185)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.90snd 5.41(2H，两个单峰)，6.95(1H，t，J＝8.92Hz)，7.42-7.62(4H，m)，7.88-7.98(3H，m)，7.96和8.23(1H，两个单峰)，8.26-8.35(1H，m)，10.45(1H，s)，11.71和11.78(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.71min；m/z477/479/481[M+H]。
实例116
(E)-N′-(3，4-二羟基苯亚甲基)-3-(4-氟苯甲基氧基)噻吩-2-甲酰肼(186)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.41(2H，s)，7.23(1H，d，J＝5.54Hz)，7.29(2H，t，J＝8.70Hz)，7.63(2H，t，J＝6.68Hz)，7.82-7.88(1H，m)，7.89(2H，s)，8.13(1H，s)，10.40(1H，s)，10.75(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.66min；m/z 527/529/531[M+H]。
实例117
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-萘酰肼(187)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.63-7.72(2H，m)，7.95-8.16(6H，m)，8.39(1H，s)，8.57(1H，s)，10.49(1H，s)，12.15(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.56min；m/z447/449/451[M+H]。
实例118
(E)-N-(3-(2-(3，4-二羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)萘-2-磺酰胺(188)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.38(2H，m)，7.55(1H，d，J＝6.4Hz)，7.65-7.75(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.91(2H，s)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.11-8.19(2H，m)，8.27(1H，s)，8.50(1H，s)，10.48(1H，br s)，10.66(1H，s)，11.90(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.58min；m/z 602/604/606[M+H]。
实例119
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰肼(189)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.90-7.99(4H，m)，8.14(2H，d，J＝8.06Hz)，8.35(1H，s)，10.51(1H，s)，12.16(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.59min；m/z 465/467/469[M+H]。
实例120
(E)-3-溴-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(190)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.54(1H，t，J＝7.90Hz)，7.84(1H，d，J＝8.10Hz)，7.89-8.00(3H，m)，8.12(1H，s)，8.33(1H，s)，10.51(1H，s)，12.05(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.51min；m/z 475/477/479/481/483[M+H]。
实例121
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基)苯甲酰肼(191)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.89-1.98(4H，m)，3.50-3.56(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8Hz)，7.40(1H，d，J＝8Hz)，7.64-7.71(4H，m)，7.84(1H，d，J＝8Hz)，7.99(2H，s)，8.38(1H，s)，12.03(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.39min；m/z 586/588/590[M+H]。
实例122
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1H-吲哚-2-甲酰肼(192)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.11(1H，t)，7.26(1H，t)，7.36(1H，s)，7.50(1H，d)，7.71(1H，d)，7.37(2H，s)，8.33(1H，s)，10.45(1H，s)，11.83和11.99(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.3min；m/z 436/438/440[M+H]。
实例123
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(193)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.61(1H，t，J＝7.87Hz)，7.71(1H，d，J＝8.26Hz)，7.87-8.00(4H，m)，8.33(1H，s)，10.50(1H，s)，12.06(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.47min；m/z 431/433/435/437[M+H]。
实例124
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-乙基苯氧基)乙酰肼(194)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.18(3H，t，J＝7.57Hz)，2.54-2.61(2H，m)，5.13和4.65(2H，两个单峰)，6.86(1H，d，J＝8.36Hz)，6.93(1H，d，J＝8.34Hz)，7.16(2H，dd，J＝14.81，8.29Hz)，7.91(2H，s)，8.22和7.93(1H，两个单峰)，10.43(1H，s)，11.65和11.60(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.63min；m/z 455/457/459[M+H]。
实例125
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(195)
1H NMRδ(ppm)(378.2K，DMSO-d6)：2.54(3H，s)，7.46(1H，d)，7.86(1H，d)，7.90(2H，s)，8.27(1H，s)，11.64(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.78min；m/z501/503/505/507[M+H]。
实例126
(E)-基1-(2-(2，6-二溴-4-((2-(3-苯氧基苯甲酰基)亚肼基)甲基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯(196)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.23(3H，t，J＝7.09Hz)，1.35-1.91(4H，m)，2.61-3.40(5H，m)，3.29(1H，s)，3.91-4.31(4H，m)，4.75(2H，s)，7.12(2H，d，J＝7.97Hz)，7.24(1H，s)，7.28(1H，d，J＝8.64Hz)，7.48(2H，t，J＝7.65Hz)，7.60(2H，d，J＝8.97Hz)，7.74(1H，d，J＝7.58Hz)，8.06(2H，s)，8.39(1H，s)，12.13(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 3.95min；m/z 686/688/690[M+H]。
实例127
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰肼(197)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.71和5.21(2H，两个单峰)，7.01-7.09(2H，m)，7.28-7.35(2H，m)，7.88-7.90(2H，m)，7.91和8.17(1H，两个单峰)，10.43(1H，s)，11.60和11.70(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.7min；m/z 511/513/515[M+H]。
实例128
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(198)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.43(3H，s)，2.54(3H，s)，7.36-7.49(5H，m)，7.93(2H，s)，8.12和8.24(1H，两个单峰)，10.41(1H，br s)，11.63(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.65min；m/z 491/493/495[M+H]。
实例129
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酰肼(199)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.52-2.55(3H，m)，7.56-7.61(4H，m)，7.99和8.03(1H，两个单峰)，8.22(1H，s)，8.46-8.50(2H，m)，8.99和8.90(1H，两个单峰)，10.51(1H，s)，12.17和12.23(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.55min；m/z 489/491/493[M+H]。
实例130
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼(200)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.83(1H，t，J＝7.77Hz)，7.95-8.05(3H，m)，8.26(2H，d，J＝10.47Hz)，8.35(1H，s)，12.16(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt2.57min；m/z465/467/469[M+H]。
实例131
(E)-2-(3-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(201)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3..85和4.28(2H，两个二重峰，J＝5.60Hz)，6.16和6.37(1H，两个单峰)，6.53-6.64(2H，m)，6.69(1H，s)，7.12(1H，q，J＝7.95Hz)，7.91(2H，d，J＝5.30Hz)，7.95和8.13(1H，两个单峰)，10.5(1H，br s)，11.54和11.58(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.5min；m/z 460/462/4645/466[M+H]。
实例132
(E)-N-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)苯磺酰胺(202)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.33(1H，d，J＝8.2Hz)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.54-7.67(5H，m)，7.82(2H，d，J＝7.6Hz)，7.92(2H，s)，8.29(1H，s)，10.51(1H，br s)，10.57(1H，s)，11.93(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.32min；m/z 552/554/556[M+H]。
实例133
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯亚甲基)乙酰肼(203)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.24和3.82(2H，两个二重峰)，6.22和5.99(1H，两个三重峰，Hz)，6.69-6.61(2H，m)，7.16-7.10(3H，m)，7.91-7.80(2H，m)，8.22和8.00(1H，两个单峰)，10.43(1H，br s)，11.47和11.49(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt3.3min；m/z 372/374[M+H]。
实例134
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯甲酰肼(204)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.04(6H，s)，5.88(2H，s)，7.47(2H，d，J＝8.7Hz)，7.97(2H，s)，8.06(2H，d，J＝8.09Hz)，8.35(1H，s)，10.46(1H，s，br)，12.09(1H，t，J＝14.96Hz)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.75min；m/z 490/492/494[M+H]。
实例135
(E)-2-(2，6-二溴-4-((2-(3-苯氧基苯甲酰基)亚肼基)甲基)苯氧基)乙酸(205)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.61(2H，s)，7.12(2H，d，J-8.03Hz)，7.21-7.31(2H，m)，7.48(2H，t，J＝7.68Hz)，7.59(2H，t，J＝7.69Hz)，7.74(1H，d，J＝7.66Hz)，8.05(2H，s)，8.39(1H，s)，12.13(1H，s)，13.40(1H，br s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.64min；m/z547/549/551[M+H]。
实例136
(E)-1-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼基)-1-氧代基-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯(206)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.35(9H，s)，2.74-2.92(1H，m)，2.93-3.01(2H，m)，4.25和5.01(1H，两个三倍二重峰，J＝9.30，3.68Hz)，7.15-7.27(1H，m)，7.29-7.38(4H，m)，7.92(2H，d，J＝4.89Hz)，7.89和8.09(1H，两个单峰)，10.39(1H，br s)，11.43和11.64(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.65min；m/z 540/542/544[M+H]。
实例137
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼(207)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.56-7.67(5H，m)，7.81和7.97(2H，两个单峰)，8.07和8.30(1H，两个单峰)，8.23(1H，s)，10.48(1H，s)，12.12(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.55min；m/z 531/533/535[M+H]。
实例138
(E)-1-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰肼(208)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：0.79(3H，t，J＝7.34Hz)，1.41-1.54(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.53Hz)，7.59(2H，d，J＝8.30Hz)，7.68(2H，d，J＝8.55Hz)，7.93(2H，s)，8.27(2H，s)，10.43(1H，br s)，11.68(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.8min；m/z 539/541/543/545[M+H]。
实例139
(E)-2-(7-氯喹啉-4-基硫基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(209)
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.96，4.15和4.59(2H，three s)，7.51-7.59(1H，m)，7.69-7.75(1H，m)，7.88-7.99(2H，m)，8.06-8.19(2H，m)，8.75-8.82(1H，m)，11.76和11.92(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.56min；m/z 528/530/532/534[M+H]。
实例140
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(羟基甲基)苯氧基)苯甲酰肼(210)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.53(2H，d，J＝4Hz)，5.23(1H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.21-7.25(1H，m)，7.41(2H，d，J＝8Hz)，7.53-7.60(2H，m)，7.67-7.71(1H，m)，7.92(2H，s)，8.32(1H，s)，11.95(2H，br s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.3min；m/z519/521/523[M+H]。
实例141
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-((4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)呋喃-2-甲酰肼(211)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.43(2H，s)，6.67(1H，s)，7.33(1H，s)，7.92(2H，s)，7.99(1H，s)，8.29(1H，s)，10.48(1H，br s)，11.87(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.4min；m/z 535/537/539/541[M+H]。
实例142
(E)-4-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼(212)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.65(2H，d，J＝8.26Hz)，7.96(4H，d，J＝9.42Hz)，8.32(1H，s)，10.51(1H，s)，12.05(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.47min；m/z431/433/435/437[M+H]。
实例143
(E)-2-(6-溴萘-2-基氧基)-N′-(4-羟基-3，5-二(噻吩-3-基)苯亚甲基)乙酰肼(213)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.82和5.33(2H，两个单峰)，7.50-7.55(2H，m)，7.64-7.87(11H，m)，8.07-8.16(2H，m)，9.01(1H，s)，11.65(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 4.45min；m/z 563/565[M+H]。
实例144
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-甲基噻吩-2-甲酰肼(217)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.24(3H，s)，7.70(1H，br m)，7.92(2H，s)，8.27(1H，brm)，10.49(1H，s)，11.82(1H，br m)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.47min；m/z451/453/455/457[M+H]。
实例145
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰肼(219)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.75和7.99(2H，两个单峰)，8.03-8.58(4H，s)，10.54(1H，s)，12.26和12.32(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.94min；m/z533/535/537[M+H]。
实例146
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，4，5-三氟苯亚甲基)乙酰肼(228)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.85和4.28(2H，两个单峰)，6.01和6.29(1H，两个多重峰)，6.61-6.71(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.63-7.80(2H，m)，7.98和8.24(1H，两个单峰)，11.75(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.75min；m/z 342/344[M+H]。
实例147
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰肼(238)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.71和2.81(3H，两个单峰)，7.57-7.60(3H，m)，7.94-8.28(5H，m)，10.51(1H，s)，11.98(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.59min；m/z494/496/498[M+H]。
实例148
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼(240)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：12.52和12.47(1H，两个单峰)，8.11和8.04(1H，两个单峰)，7.98-7.89(1H，m)，7.81(3H，d，J＝5.09Hz)，7.62-7.49(4H，m)。LCMS(10cm_apcijbrmic)Rt 3.62min；m/z 481/483/485[M+H]。
实例149
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4-甲酰肼(245)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.56-7.63(3H，m)，7.93(2H，s)，8.13-8.16(2H，m)，8.52(1H，s)，8.54(1H，s)，10.48(1H，s)，11.89(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.68min；m/z 480/482/484[M+H]。
实例150
(E)-2-(2-氯苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(251)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.80和5.33(2H，两个单峰)，6.96-7.11(2H，m)，7.27-7.34(1H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.91-8.16(3H，m)，10.43(1H，br s)，11.69和11.71(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.5min；m/z 461/463/465/467[M+H]。
实例151
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-甲酰肼(256)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.63(1H，t，J＝7.99Hz)，7.87-7.94(3H，m)，8.45(1H，dd，J＝7.96，1.57Hz)，8.51(1H，s)，8.74(1H，s)，10.52(1H，s)，11.98(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.94min；m/z 548/550/552/554[M+H]。
实例152
(E)-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(291)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.24和2.27(3H，两个单峰)，4.71和5.23(2H，两个单峰)，6.90(1H，m)，7.13-7.28(2H，m)，7.88-8.17(3H，m)，10.42(1H，s)，11.64(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.71min；m/z 475/477/479/481[M+H]。
实例153
(E)-N′-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼(294)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.83和4.28(2H，两个二重峰)，6.02和6.26(1H，两个三重峰)，6.51(1H，s)，6.66-6.70(2H，m)，7.15(2H，t)，7.40-7.49(2H，m)，7.62(1H，t)，7.72(1H，d)，8.13和8.33(1H，两个单峰)，11.31-11.41(2H，m)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.35min；m/z 327/329[M+H]。
实例154
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)联苯-4-甲酰肼(299)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.41-7.46(1H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.78-8.03(8H，m)，8.33(1H，s)，10.47(1H，br s)，12.0(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.67min；m/z473/475/477[M+H]。
实例155
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基乙酰肼(301)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.57和4.00(2H，两个单峰)，7.23-7.38(5H，m)，7.89-8.10(3H，m)，10.42(1H，br s)，11.43和11.71(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.24min；m/z 411/413/415[M+H]。
实例156
(E)-2-(4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(312)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.32-3.40(2H，m)3.49-3.59(2H，m)，4.69和5.19(2H，两个单峰)，5.74和5.75(1H，两个单峰)，6.90和6.96(2H，两个二重峰，J＝8.5Hz)，7.46和7.49(2H，两个二重峰，J＝8.5Hz)，7.90-8.21(3H，m)，10.41(1H，br s)，11.63和11.67(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.67min；m/z 531/533/535[M+H]。
实例157
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼(317)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：7.48-7.57(2H，m)，7.98(1H，s)，8.04-8.12(3H，m)，8.28-8.45(2H，m)，10.52(1H，br s)，12.11和12.27(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.66min；m/z 453/455/457[M+H]。
实例158
(E)-2-(2-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(329)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.37和3.96(2H，d，J＝4.79Hz)，5.74和5.57(1H，两个单峰)，7.27-6.50(4H，m)，7.99-7.86(3H，m)，10.42(1H，br s)，11.65和11.64(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.54min；m/z 460/462/464/466[M+H]。
实例159
(E)-N′-(3-溴-4-氟苯亚甲基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼(343)
Figure G2008800104906D01081
2-(4-氯苯基氨基)乙酸乙酯(A)
在90℃下在水(24mL)中搅拌4-氯苯胺(15.5g，122mmol)、碘乙酸乙酯(14.4mL，122mmol)和乙酸钠(20.0g，244mmol)3小时。冷却到室温后，通过过滤收集沉淀，用水(40mL)洗涤，得到呈棕色棱柱体的标题化合物(25.6g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t)，3.86(2H，s)，4.22(2H，q)，6.53(2H，d)，7.14(2H，d)。
2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼(B)
在乙醇(120mL)中加热2-(4-氯苯基氨基)乙酸乙酯(A)(25.6g，120mmol)和一水合肼(7.0mL，144mmol)到回流持续22小时。在真空中浓缩后，从乙醇中再结晶所获得的固体以得到呈淡棕色粉状物的标题化合物(14.0g，59％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.85(2H，d)，4.18(2H，br)，6.53(2H，d)，7.16(2H，d)，7.60(1H，br)。
(E)-N′-(3-溴-4-氟苯亚甲基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼(343)
在乙醇(3mL)中回流2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼(B)(101mg，0.51mmol)和3-溴-4-氟苯甲醛(104mg，0.51mmol)15小时。冷却到室温后，通过过滤收集沉淀，用乙醇(20mL)和水(20mL)洗涤。在真空中干燥得到呈无色粉状物的标题化合物(129mg，66％)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.84和4.28(2H，两个二重峰)，6.01和6.25(1H，两个宽单峰)，6.62-6.69(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.47-7.51(1H，m)，7.77-7.83(1H，m)，8.01和8.25(1H，两个单峰)，8.05-8.12(1H，m)，11.63(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.85min；m/z 384/386/388[M+H]。
实例160
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4H-噻吩并[3，2-c]色烯-2-甲酰肼(344)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：5.29和5.36(2H，两个单峰)，6.95-7.11(2H，m)，7.22-7.31(1H，m)，7.40-7.57(1H，m)，7.80-8.30(4H，m)，12.01和12.06(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.71min；m/z 507/509/511[M+H]。
实例161
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-氟-3-甲基苯亚甲基)乙酰肼(362)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.32(3H，s)，3.84和4.27(2H，两个单峰)，6.02和6.26(1H，两个单峰)，6.67(2H，m)，7.17(2H，m)，7.25(1H，m)，7.61(2H，m)，8.00和8.23(1H，两个单峰)，11.48和11.56(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.73min；m/z320/322[M+H]。
实例162
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-氟苯亚甲基)乙酰肼(366)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.83和4.26(2H，两个二重峰)，6.00和6.26(1H，两个宽单峰)，6.62-6.69(2H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.76-7.85(2H，m)，8.04和8.28(1H，两个单峰)，11.49和11.53(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci formic)Rt 3.53min；m/z 306/308[M+H]。
实例163
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-甲基-4-苯基噁唑-2-甲酰肼(393)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.69(3H，s)，7.43(1H，t)，7.55(2H，t)，7.80(2H，d)，7.93(2H，s)，8.48(1H，s)，10.55(1H，s)，12.42(1H，s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.63min；m/z 478/480/482[M+H]。
实例164
(E)-2-(4-氯苯基磺酰基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼(430)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.48和4.94(2H，两个单峰)，7.62-8.06(7H，m)，10.47(1H，br s)，11.75和11.84(1H，两个单峰)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.17min；m/z509/511/513/515[M+H]。
实例165
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-苯氧基苯基氨基)乙酰肼(431)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：3.81和4.24(2H，两个二重峰)，6.00-6.45(4H，m)，7.02(2H，2)，7.08-7.14(2H，m)，7.36-7.40(2H，m)，7.88-8.11(3H，m)，10.42(1H，s)，11.55(1H，s)。LCMS(10cm_apci formic)Rt 3.82min；m/z 518/520/522[M+H]。
实例166
(3-溴-4-氯苯基)(3-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(58)
3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲醛(C)
在氮气下，向3，5-二溴-4-羟基苯甲醛(5.30g，18.9mmol)于无水DMF(15mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(5.50g，19.9mmol)，且搅拌混合物10-15分钟，期间观察到剧烈冒泡。然后，加入4-甲氧基苯甲基氯(2.70mL，19.9mL)，且在60℃下加热混合物20小时。过滤混合物且蒸发滤液。然后，将残余油状物倾入水(100mL)中，且搅拌混合物1-2小时。通过过滤收集所得固体，用水洗涤且在真空下在60℃下干燥以留下6.63g(88％)呈淡棕色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)3.82(3H，s)，5.06(2H，s)，7.02(2H，d)，7.53(2H，d)，8.24(2H，s)，9.95(1H，s)。
1-(3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇(D)
在氮气下，经15分钟向3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯甲醛(C)(3.04g，7.60mmol)于无水THF(40mL)中的冷却到-76℃的搅拌过的溶液中逐滴加入乙烯基溴化镁(1.0M于THF中的溶液，11.4mL，11.4mmol)，保持内部温度在-70℃以下。在-70℃以下搅拌混合物65分钟，然后用饱和氯化铵水溶液(6mL)中止。使搅拌过的混合物升温到室温，然后在乙酸乙酯(200mL)与水(200mL)之间分配。用饱和氯化钠水溶液(80mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)且蒸发。利用快速色谱法(硅胶，15％EtOAc/石油醚)纯化残余物得到2.45g(75％)呈无色油状物的标题化合物。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：1.96(1H，d，J＝3.75Hz)，3.83(3H，s)，4.96(2H，s)，5.14(1H，t，J＝4.58Hz)，5.27(1H，d，J＝10.29Hz)，5.35-5.42(1H，m)，5.98(1H，ddd，J＝17.08，10.28，6.28Hz)，6.90-6.96(2H，m)，7.50-7.57(4H，m)。
1-(3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)丙-2烯-1-酮(E)
在氮气下，向1-(3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)丙-2-烯-1-醇(D)(2.45g，5.73mmol)于氯仿(35mL)中的搅拌过的溶液中加入氧化锰(IV)(6.47g，74.4mmol)，且剧烈搅拌混合物2小时。经由玻璃纤维纸过滤混合物且再用氯仿(5×15mL)洗涤固体。蒸发合并的滤液且利用快速色谱法(硅胶，15％EtOAc/石油醚)纯化残余物得到0.9804g(40％)呈白色固体的标题化合物。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：3.84(3H，s)，5.04(2H，s)，5.99(1H，dd，J＝10.56，1.51Hz)，6.47(1H，dd，J＝17.06，1.52Hz)，6.91-6.97(2H，m)，7.07(1H，dd，J＝17.06，10.57Hz)，7.52(2H，d，J＝8.41Hz)，8.12(2H，s)。
(3-溴-4-氯苯基)(3-(3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(F)
向1-(3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)丙-2-烯-1-酮(E)(0.1003g，0.235mmol)于乙醇(2mL)中的搅拌过的混合物中加入一水合肼(19.4μL，0.400mmol)，且在85℃下加热混合物1小时。冷却后，在二氯甲烷(15mL)与水(10mL)之间分配混合物。进一步用二氯甲烷(15mL)萃取水层且用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)且将氮气鼓泡穿过溶液数分钟。在真空中不加热浓缩溶液到约10mL，然后在氮气下通过注射器加入3-溴-4-氯苯甲酰基氯(59.8mg，0.236mmol)于二氯甲烷(1mL)搅拌过的混合物中。然后逐滴加入三乙胺(34.4μL，0.247mmol)且在室温下搅拌所得溶液64小时。用二氯甲烷(10mL)稀释混合物且依次用水(10mL))、10％柠檬酸水溶液(10mL)、1N NaOH水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(Na2SO4)剩余有机层并蒸发。利用快速色谱法(硅胶，40％EtOAc/石油醚)纯化残余物得到54.1mg(35％)呈黄色固体的标题化合物。1H NMRδ(ppm)(CDCl3)：3.23(2H，t，J＝10.04Hz)，3.83(3H，s)，4.26(2H，t，J＝10.05Hz)，5.02(2H，s)，6.93(2H，d，J＝8.32Hz)，7.51(2H，d，J＝8.18Hz)，7.55(1H，d，J＝8.38Hz)，7.83(2H，s)，7.86(1H，dd，J＝8.43，2.07Hz)，8.28(1H，d，J＝2.02Hz)
(3-溴-4-氯苯基)(3-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(58)
在氮气下，向(3-溴-4-氯苯基)(3-(3，5-二溴-4-(4-甲氧基苯甲基氧基)苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮(F)(51.8mg，0.0788mmol)于无水二氯甲烷(5ml)中的搅拌过的溶液中加入三氟乙酸(0.1mL)且在室温下搅拌溶液1小时40分钟。蒸发溶剂且再向残余物中加入二氯甲烷并蒸发。然后自EtOAc-CH2Cl2中再结晶残余物且通过过滤收集所得固体，用50％EtOAc/石油醚洗涤且在真空中在55℃下干燥留下28.2mg(67％)呈浅棕色固体的标题化合物。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.13(2H，t，J＝9.8Hz)，7.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.86(2H，s)，7.86-7.93(1H，m)，8.24(1H，d，J＝2.0Hz)，10.62(1H，brs)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 4.29min；m/z 535/537/539/541/543[M+H]。
实例167
6-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-(3-羟基苯甲基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(72)
Figure G2008800104906D01121
(E)-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-4-氧代基丁-2-烯酸(G)
将1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)乙酮(5.0g，17.01mmol)和一水合乙醛酸(1.566g，17.01mmol)于乙酸(10mL)中的混合物搅拌并回流加热5天。此后，收集所形成的沉淀并自甲苯中再结晶。此得到呈棕色固体的标题化合物(4.674g，78％)。
1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：6.70(1H，d，J＝15.45Hz)，7.93(1H，d，J＝15.46Hz)，8.24(2H，s)。
4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-4-氧代基丁酸(H)
向(E)-4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-4-氧代基丁-2-烯酸(G)(2.852g，8.149mmol)于乙酸乙酯(27mL)和水(3mL)中的搅拌过的溶液中逐份加入锌粉(g)直到不再观察到气体逸出。此时，用乙醚(50mL)和HCl(2M溶液，8mL)稀释反应混合物且经硅藻土垫过滤所得混合物。过滤后，依序用HCl(2M溶液，10mL)和水(3×10mL)洗涤有机溶液。然后干燥(MgSO4)有机层且在真空中浓缩得到棕色固体。用冷乙醇湿磨这一固体得到呈淡棕色固体的标题化合物(1.025g，36％)。1HNMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.58(2H，t，J＝6.12Hz)，3.17-3.27(2H，m)，8.15(2H，s)，10.99(1H，s)，12.19(1H，s)。
6-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-(3-羟基苯甲基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮(72)
将4-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-4-氧代基丁酸(H)(150mg，0.426mmol)和3-羟基苯甲基肼二盐酸盐(135mg，0.639mmol)于乙醇中的搅拌过的混合物中加热到回流。加热16小时后，冷却反应混合物且收集所形成的沉淀并在真空中干燥。这得到呈红色固体的标题化合物(95mg，49％)。1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：2.59(2H，t)，3.01(2H，t，J＝8.2Hz)，4.88(2H，s)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.69-6.76(2H，m)，7.14(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(2H，s)，9.39(1H，s)，10.44(1H，s)。LCMS(10cm_apci_formic)Rt 3.33min；m/z453/455/457[M+H]。
实例168
(E)-2-苯甲基-3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮(126)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：4.29(2H，s)，7.20-7.30(5H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.77(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，ddd，J＝8.2，7.1，1.6Hz)，8.05(2H，s)，8.20(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，8.72(1H，s)，10.94(1H，br s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.74min；m/z512/514/516[M+H]。
实例169
(E)-3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2-异丙基喹唑啉-4(3H)-酮(179)
1H NMRδ(ppm)(DMSO-d6)：1.29(3H，d，J＝4Hz)，1.31(3H，d，J＝4Hz)，3.43(1H，m)，7.57(1H，t，J＝8Hz)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，t，J＝8Hz)，8.18(2H，s)，8.19(1H，d，J＝8Hz)，8.88(1H，s)，11.0(1H，br s)。LCMS(10cm_esci_bicarb)Rt 2.82min；m/z464/466/468[M+H]。
调配物实例
调配物制备1
制备含有以下成分的硬明胶胶囊：
  成分   量(毫克/胶囊)
  活性成分   30.0
  淀粉   305.0
  硬脂酸镁   5.0
混合以上成分且填充成量为340mg的硬明胶胶囊。
调配物制备2
使用以下成分制备片剂配方：
  成分   量(毫克/片剂)
  活性成分   25.0
  微晶纤维素   200.0
  胶体二氧化硅   10.0
  硬脂酸   5.0
掺合所述组分且压缩形成片剂，各重240mg。
生物测定
实例1
T84测定
从欧洲细胞培养物收藏中心(ECACC)获得人类结肠T84细胞并使之在供应商所述的标准培养条件下生长。在测定前一天，在标准黑壁透明底的384孔测定板中涂铺25,000个T84细胞/孔于标准生长培养基(由具有10％FBS的DMEM:F12组成)中，并培育过夜。测定当天，使用标准测定缓冲液(具有10mM Hepes的HBSS)洗涤板并在无血清细胞培养基中培育15分钟，之后加入市面上有售的膜电位敏感荧光染料(FLIPR红色膜电位染料，分子装置公司(Molecular Devices Corporation))。在存在或不存在测试化合物下，将T84细胞与FLIPR红色膜电位染料一起培育45分钟，之后转移到市面上有售的荧光成像读板器(FLIPR384，分子装置公司)中。连续监测荧光水平，每秒一次，持续150秒；最初10秒基线后，在100μM磷酸二酯酶抑制剂异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)存在下，通过加入10μM弗斯可林(Forskolin)刺激CFTR通道活性。弗斯可林的加入致使细胞内腺苷酰环化酶1激活、cAMP含量升高且导致CFTR阴离子通道磷酸化并被打开。CFTR通道的打开引起氯离子外流和后续细胞去极化，这通过荧光增加来测量。CFTR抑制剂化合物阻止细胞去极化和相关的荧光增加。
实例2
FRT测定
可如格勒特(Gruenert)(2004)，同上或马(Ma)等人，(2002)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)110：1651-1658中所述，在96孔板上培养稳定共表达野生型人类CFTR和报告蛋白(诸如绿色荧光蛋白(GFP))或突变体(诸如基于黄色荧光蛋白的Cl31/I-卤离子传感器，例如YFP-H148Q)的菲舍尔大鼠甲状腺(FRT)细胞。48小时培育后，用磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)洗涤96孔板中汇合的FRT-CFTR-YFP-H148Q细胞三次，然后通过与含有5μM弗斯可林、25μM芹菜素和100μM异丁基甲基黄嘌呤(IBMX)的混合物一起培育5分钟来激活CFTR卤离子传导。在碘离子内流测定之前5分钟，加入最终浓度为10μM和20μM的测试化合物，在所述碘离子内流测定中细胞暴露于100mM向内碘离子梯度。记录基线YFP荧光两秒，接着在快速加入含I-溶液以产生I-梯度后，连续记录荧光12秒。如所属领域的技术人员所知和杨(Yang)等人，(2002)生物化学杂志(J.Biol.Chem.)：35079-35085中所述，I-内流的最初速率可由I-梯度后荧光降低的时程计算。
CFTR通道的活性还可使用电生理学方法直接测量。测量CFTR电流的一个实例方案描述为全细胞膜片钳法。作为说明，使用HEKA EPC-10放大器在室温(约21℃)下执行记录。电极由1.7mm毛细玻璃管，使用Sutter P-97拉制仪制作，电阻在2MΩ与3MΩ之间。为记录CFTR通道，细胞外液可含有(以mM计)150NaCl、1CaCl2、1MgCl2、10葡萄糖、10甘露醇和10TES(pH 7.4)，且细胞内(移液管)液可含有120CsCl、MgCl2、10TEA-Cl、0.5EGTA、1Mg-ATP和10HEPES(pH 7.3)。
在细胞外液中，由弗斯可林(5μM)激活CFTR通道。将细胞保持在0mV电位下，且用电压斜升方案(经500ms从-120mV到+80mV)记录电流，每10秒记录一次。不使用漏减。使用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系统，向个体细胞倾注化合物。
应了解，虽然本发明已结合上述实施例进行描述，但前述描述和实例打算说明本发明且不限制本发明范围。本发明范围内的其它方面、优点和修改对本发明所属领域的技术人员来说将显而易见。

Claims (39)

1.一种式I化合物：
Figure A2008800104900002C1
其中：
R选自由以下组成的群组：氢、烷基和经取代的烷基；
R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
或者R和R1与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
R2选自由以下组成的群组：烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
或者R和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
或者R1和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环；
X和X1独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、羟基、硝基、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、烷氧基、经取代的烷氧基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基、经取代的杂芳基、羧基和羧基酯；
X2选自由以下组成的群组：氢、卤基和羟基；且
Y选自由以下组成的群组：氢、卤基、羟基、烷氧基和经取代的烷氧基；
或者X或X1中任一个和Y与其连接的原子一起形成芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；或
其医药学上可接受的盐、异构体、前药或互变异构体；
其中所述化合物在T84测定中展现IC50小于30μM或在所述化合物的IC50不大于30μM的前提下，在50μM下抑制大于35％，或在FRT测定中在20μM下抑制大于30％；
限制条件是：
(1)R2不为-CR20H(经取代的氨基)，其中R20为氢、甲基、经取代的烷基或经取代的苯基；且所述经取代的氨基不包括其中氮为杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基中的环原子的经取代的氨基；且
(2)所述化合物不为
Figure A2008800104900003C1
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在所述T84测定中展现IC50小于30μM。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在所述FRT测定中展现在20μM下抑制大于30％。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物在T84测定中展现在50μM下抑制大于35％，前提是所述化合物的IC50不大于30μM。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R和R1与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环。
6.根据权利要求5所述的化合物，其由式II表示：
Figure A2008800104900003C2
其中：
X和X1独立地选自由氢和卤基组成的群组；
为单键或双键；
n为1或2；且
当
Figure A2008800104900003C4
为双键时，n为1，而当
Figure A2008800104900003C5
为单键时，n为1或2。
7.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中R和R2与其连接的原子一起形成杂环或经取代的杂环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其由式III表示：
Figure A2008800104900004C1
其中：
X和X1为卤基；且
Figure A2008800104900004C2
为单键或双键。
9.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中
Figure A2008800104900004C3
由
Figure A2008800104900004C4
表示，其中：
R3选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
Z选自由以下组成的群组：直接键、O、S和SO2；且
alk选自由以下组成的群组：亚烷基、经取代的亚烷基、环亚烷基、经取代的环亚烷基、杂环亚烷基或经取代的杂环亚烷基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其由式IV表示：
Figure A2008800104900004C5
其中：
R选自由以下组成的群组：氢、烷基和经取代的烷基；
R3选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基和经取代的杂芳基；
Y选自由以下组成的群组：氢、氟和羟基；
或者X或X1中任一个和Y与其连接的原子一起形成芳基、经取代的芳基、杂芳基或经取代的杂芳基；
Z选自由以下组成的群组：直接键、O、S和SO2；且
alk选自由以下组成的群组：亚烷基、经取代的亚烷基、环亚烷基、经取代的环亚烷基、杂环亚烷基或经取代的杂环亚烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中alk为亚甲基。
12.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其由式V表示：
Figure A2008800104900005C1
其中：
R选自由以下组成的群组：氢、烷基和经取代的烷基；
R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基和经取代的烯基；
R4各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基、经取代的杂芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基和氨基羰基；或其中两个R4与其连接的原子一起形成芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基；且
n为0、1、2或3。
13.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其由式VI表示：
Figure A2008800104900005C2
其中：
A为杂芳基或经取代的杂芳基；
R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基和经取代的烯基；
R5各独立地选自由以下组成的群组：氢、卤基、烷基、经取代的烷基、烷氧基、经取代的烷氧基、芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基、经取代的杂芳基、芳氧基、经取代的芳氧基、环烷氧基、经取代的环烷氧基和氨基羰基；或其中两个R5一起形成芳基、经取代的芳基、环烷基、经取代的环烷基、杂环、经取代的杂环、杂芳基或经取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；且
X2选自由氢和羟基组成的群组。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R选自由氢和甲基组成的群组。
15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R为氢。
16.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1选自由以下组成的群组：氢、烷基、经取代的烷基、烯基和经取代的烯基。
17.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R1为氢。
18.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中X和X1为卤基。
19.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中Y为羟基。
20.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中X2为氢。
21.一种化合物，其选自由以下组成的群组：
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-羟基-2，2-二苯基乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-异丁基苯基)丙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二碘-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，4-二氯苯氧基)丙酰肼；
(E)-3-(4-溴苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-3-(3-甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-4-溴-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3，4-二氯苯基氨基)乙酰肼；
(E)-2-(4-(1H-吡咯-1-基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-2-(4-溴-3，5-二甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-2-(6-溴萘-2-基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-氟-3-甲氧基苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-N-烯丙基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚乙基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N′-(4-羟基-3，5-二碘苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-3-(苯甲基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-1-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)哌啶-4-甲酰肼；
(E)-2-((4-氯苯基)(甲基)氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-对甲苯基喹啉-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3，4-二氯苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-2-(4-溴苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2′-氟联苯-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-乙氧基苯基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，4-二氯苯基氨基)乙酰肼；
(E)-3-(3-氯-4-乙氧基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-3-溴-4-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚乙基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(萘-1-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3-溴-4-羟基-5-碘苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3，4，5-三氟苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-3-(3，5-双(三氟甲基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3-溴-5-氯-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-8-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基喹啉-4-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，3-二氯苯基氨基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-甲氧基苯基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-3-苯甲基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-3′-((2-(2-羟基-2，2-二苯基乙酰基)亚肼基)甲基)联苯-3-甲酸；
(E)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(噻吩-2-基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼；
(E)-N′-(1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)亚乙基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(4-羟基-3，5-二碘苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-3-(3-乙酰基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N ′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3-(三氟甲氧基)苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧己环-6-基氧基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(4-羟基-3，5-二碘苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼；
(E)-N′-(1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)亚乙基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼；
(E)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-苯基亚乙基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-3-苯甲酰基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-甲氧基苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N-(4-叔丁基苯甲基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(5-甲基-2-苯基噻唑-4-基)乙酰肼；
(E)-2-(2-氯-5-甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)辛酰肼；
(E)-4-(4-氯苯基磺酰基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-甲基噻吩-2-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基硫基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)丙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二氟-4-羟基苯亚甲基)-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-3，5-二氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-N-甲基-3-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-3-(3-(苯甲基氧基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N-(3-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯氧基)苯基)甲磺酰胺；
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)异烟酰肼；
(E)-2-(4-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-羟基-2-萘酰肼；
(E)-N′-(3，5-二氟-4-羟基苯亚甲基)-2-(10H-吩噻嗪-10-基)乙酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二氯-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-碘苯基氨基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基氨基)乙酰肼；
(E)-2-(3-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(1-(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚乙基)乙酰肼；
(E)-4-(苯甲基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-2-(1-溴萘-2-基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3-溴-4-羟基-5-硝基苯亚甲基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，4-二氯苯氧基)乙酰肼；
(E)-2-(4-溴苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(邻甲苯基氧基)苯甲酰肼；
(E)-3-叔丁基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1-(2，4-二氯苯甲基)-1H-吡唑-5-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-2，4-二羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-碘苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(萘-2-基氧基)苯甲酰肼；
(E)-3-(联苯-3-基氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-2-(5-氯噻吩-2-基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)喹啉-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-(己-1-炔基)烟酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-4-叔丁基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-异丙氧基苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-3-(4-氯苯基磺酰基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)噻唑烷-2-甲酰肼；
(E)-3-叔丁基-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-5-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，2-二甲基-2，3-二氢苯并呋喃-7-基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2，5-双(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯氧基苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(7-甲基-2，3-二氢-1H-茚-4-基氧基)乙酰肼；
(E)-4-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)环己烷甲酰肼；
(E)-3，4-二氯-N-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)苯磺酰胺；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，3-二氯苯氧基)乙酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-羟基-3-(三氟甲氧基)苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-4-溴-2-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，4-二羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(萘-1-基氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，4-二羟基苯亚甲基)-3-(4-氟苯甲基氧基)噻吩-2-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-萘酰肼；
(E)-N-(3-(2-(3，4-二羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)萘-2-磺酰胺；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-(三氟甲基)苯甲酰肼；
(E)-3-溴-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1H-吲哚-2-甲酰肼；
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-乙基苯氧基)乙酰肼；
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-6-甲基苯并[b]噻吩-2-甲酰肼；
(E)-1-(2-(2，6-二溴-4-((2-(3-苯氧基苯甲酰基)亚肼基)甲基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-甲基-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-甲基-2-苯基嘧啶-5-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酰肼；
(E)-2-(3-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N-(3-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼羰基)苯基)苯磺酰胺；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-羟基-3-(三氟甲基)苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)苯甲酰肼；
(E)-2-(2，6-二溴-4-((2-(3-苯氧基苯甲酰基)亚肼基)甲基)苯氧基)乙酸；
(E)-1-(2-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)肼基)-1-氧代基-3-苯基丙-2-基氨基甲酸叔丁基酯；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰肼；
(E)-1-(4-氯苯基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-丙基-1H-吡唑-4-甲酰肼；
(E)-2-(7-氯喹啉-4-基硫基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3-(4-(羟基甲基)苯氧基)苯甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-((4，5-二氯-1H-咪唑-1-基)甲基)呋喃-2-甲酰肼；
(E)-4-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯甲酰肼；
(E)-2-(6-溴萘-2-基氧基)-N′-(4-羟基-3，5-二(噻吩-3-基)苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-3-氯-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-甲基噻吩-2-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-3，5-双(三氟甲基)苯甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(3，4，5-三氟苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-甲基-2-苯基噻唑-5-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4-苯基-1，2，3-噻二唑-5-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基噻唑-4-甲酰肼；
(E)-2-(2-氯苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(2，3-二氯苯基)噻唑-4-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯-2-甲基苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-((1H-吲哚-6-基)亚甲基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)联苯-4-甲酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-苯基乙酰肼；
(E)-2-(4-(1，3-二硫戊环-2-基)苯氧基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)苯并[b]噻吩-2-甲酰肼；
(E)-2-(2-氯苯基氨基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3-溴-4-氟苯亚甲基)-2-(4-氯苯基氨基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-4H-噻吩并[3，2-c]色烯-2-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-氟-3-甲基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基氨基)-N′-(4-氟苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-5-甲基-4-苯基噁唑-2-甲酰肼；
(E)-2-(4-氯苯基磺酰基)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)乙酰肼；
(E)-N′-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基)-2-(3-苯氧基苯基氨基)乙酰肼；
(3-溴-4-氯苯基)(3-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基)甲酮；
6-(3，5-二溴-4-羟基苯基)-2-(3-羟基苯甲基)-4，5-二氢哒嗪-3(2H)-酮；
(E)-2-苯甲基-3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)喹唑啉-4(3H)-酮；
和
(E)-3-(3，5-二溴-4-羟基苯亚甲基氨基)-2-异丙基喹唑啉-4(3H)-酮；或
其医药学上可接受的盐、异构体和/或互变异构体。
22.一种医药组合物，其包含治疗有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所定义的化合物和医药学上可接受的载剂。
23.一种治疗有需要的动物的腹泻的方法，其包含向所述动物投与有效量的根据权利要求22所述的组合物，从而治疗腹泻。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述组合物以适合经口、管腔内或经由栓剂投与的医药调配物进行投与。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述医药调配物是持续释放调配物。
26.根据权利要求23到25中任一权利要求所述的方法，其中所述动物是人类患者或农畜。
27.根据权利要求23所述的方法，其中所述腹泻是分泌性腹泻。
28.根据权利要求23所述的方法，其中所述腹泻选自由以下组成的群组：传染性腹泻、炎症性腹泻和化疗相关性腹泻。
29.根据权利要求23所述的方法，其进一步包含向所述动物投与有效量的口服葡萄糖-电解质溶液或有效量的微量营养素。
30.一种治疗有需要的动物的多囊肾病(PKD)的方法，其包含向所述动物投与有效量的根据权利要求22所述的组合物，从而治疗PKD。
31.一种治疗动物疾病的方法，所述疾病对抑制功能性囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)多肽起反应，所述方法包含向有需要的动物投与有效量的根据权利要求22所述的组合物，从而治疗所述疾病。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述化合物抑制CFTR介导的卤离子转运。
33.根据权利要求31所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的群组：分泌性腹泻、炎症性腹泻、炎症性肠病、传染性腹泻、多囊肾病(PKD)、心律失常、男性不育症和新生血管相关性病症。
34.一种抑制卤离子跨表达功能性囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)多肽的哺乳动物细胞膜转运的方法，所述方法包含使所述CFTR多肽与有效量的根据权利要求22所述的组合物接触，从而抑制所述卤离子的转运。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述卤离子是F-、Cl-或Br-中的至少一种。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述卤离子是Cl-。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述功能性CFTR是野生型全长CFTR。
38.根据权利要求34所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是上皮细胞、管腔上皮细胞或肾细胞。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述哺乳动物细胞是肠上皮细胞或结肠上皮细胞。
CN200880010490A 2007-04-02 2008-03-28 Cftr抑制剂化合物及其用途 Pending CN101668732A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90964307P 2007-04-02 2007-04-02
US60/909,643 2007-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101668732A true CN101668732A (zh) 2010-03-10

Family

ID=39471059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880010490A Pending CN101668732A (zh) 2007-04-02 2008-03-28 Cftr抑制剂化合物及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8283351B2 (zh)
EP (1) EP2142498A2 (zh)
JP (1) JP2010523579A (zh)
KR (1) KR20100016073A (zh)
CN (1) CN101668732A (zh)
BR (1) BRPI0809498A2 (zh)
TW (1) TWI351949B (zh)
WO (1) WO2008121877A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104755460A (zh) * 2012-08-30 2015-07-01 株式会社钟根堂 用作选择性t细胞抑制剂和抗淋巴恶性肿瘤药物的n-酰基腙衍生物
CN109481682A (zh) * 2018-11-12 2019-03-19 深圳市人民医院 CFTR抑制剂在制备调节Hedgehog信号通路的试剂中的应用
CN112778156A (zh) * 2019-11-08 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 双酰肼结构类化合物、其制备方法及其应用
CN116514769A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 中国药科大学 4-羟基嘧啶-5-甲酰腙衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ579892A (en) * 2007-03-30 2012-03-30 Sanofi Aventis Pyrimidine hydrazide compounds as prostaglandin D synthase inhibitors
EP2142498A2 (en) 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
US20090264433A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
WO2009131954A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US20100099677A1 (en) * 2008-04-21 2010-04-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Thiazole Derivatives
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US20090270398A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
WO2009131951A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8304413B2 (en) 2008-06-03 2012-11-06 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US8536186B2 (en) 2008-08-04 2013-09-17 Chdi Foundation, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US20110237528A1 (en) * 2008-09-19 2011-09-29 Institute For Oneworld Health Compositions and methods comprising imidazole and triazole derivatives
US8511216B2 (en) * 2009-03-30 2013-08-20 Kanzaki Kokyukoki Mfg. Co., Ltd. Hydraulic actuator unit
US8343976B2 (en) * 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
CN102458122A (zh) * 2009-04-20 2012-05-16 人类健康研究所 含有哒嗪磺胺衍生物的化合物、组合物和方法
CN102802623A (zh) * 2009-04-20 2012-11-28 人类健康研究所 含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法
CA2769847C (en) * 2009-08-10 2019-01-08 The Regents Of The University Of California Pyrimido-pyrrolo-quinoxalinedione inhibitors of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and uses therefor
US20120219543A1 (en) 2009-10-20 2012-08-30 Raphael Scharfmann Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of disorders of glucose homeostasis
MX2012008346A (es) 2010-01-25 2012-11-12 Chdi Foundation Inc Determinados inhibidores de cinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmceuticas y metodos de uso de los mismos.
CA2804225C (en) * 2010-07-02 2018-05-01 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic compound and p27kip1 degradation inhibitor
EP2698365B8 (en) * 2011-04-15 2018-02-14 National University Corporation Tottori University Synthesis and analysis of novel compound capable of inducing differentiation of human mesenchymal stem cell into hepatocyte
USRE48842E1 (en) 2011-05-27 2021-12-07 The Regents Of The University Of California Pyrimido-pyrrolo-oxazine-dione compound inhibitors of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and uses therefor
ES2796774T3 (es) * 2011-07-01 2020-11-30 Merck Patent Gmbh Dihidropirazoles, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso para el tratamiento de trastornos de fertilidad
EA026389B1 (ru) * 2011-08-15 2017-04-28 Юниверсити Оф Юта Рисерч Фаундейшн Замещенные аналоги (e)-n'-(1-фенилэтилиден)бензогидразида в качестве ингибиторов деметилазы гистонов
US9266838B2 (en) 2011-08-15 2016-02-23 University Of Utah Research Foundation Substituted (E)-N′-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
PL2750677T4 (pl) 2011-08-30 2017-12-29 Chdi Foundation, Inc. Inhibitory 3-monooksygenazy kinureninowej, kompozycje farmaceutyczne i sposoby ich stosowania
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
US10159678B2 (en) 2012-05-16 2018-12-25 Cornell University Methods to decrease susceptibility to asthmatic bronchoconstriction
KR101229430B1 (ko) * 2012-07-02 2013-02-05 대한민국 〔ｅ〕­ｎ〔５­〔２­〔２­〔２，４­다이히드록시벤질리덴〕히드라지닐〕­２­옥소에틸〕­１，３，４­티아디아졸­２­일〕­４­메톡시벤즈아마이드를 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CN106414718A (zh) 2013-06-11 2017-02-15 哈佛学院校长同事会 SC-β细胞以及用于产生其的组合物和方法
EP3126362B1 (en) 2014-04-02 2022-01-12 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CZ2014305A3 (cs) * 2014-05-06 2016-01-06 Vysoká škola chemicko- technologická v Praze Cholylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění a leukémií
WO2015188130A1 (en) * 2014-06-05 2015-12-10 The University Of Kansas Marmelin analogs and methods of use in cancer treatment
EP3169684B1 (en) 2014-07-17 2019-06-26 CHDI Foundation, Inc. Combination of kmo inhibitor 6-(3-chloro-4-cyclopropoxyphenyl)pyrimidine-4-carboxylic acid with antiviral agent for treating hiv related neurological disorders
EP3217997A4 (en) * 2014-11-12 2018-08-15 Trustees of Dartmouth College Dab2 inhibitors for the prevention and treatment of cystic fibrosis
CN104788423B (zh) * 2015-03-13 2016-10-26 成都理工大学 一种新的囊性纤维化跨膜传导调节因子抑制剂
EP4272820A3 (en) * 2015-05-29 2024-01-03 Emory University 2-amino-n'-benzylideneacetohydrazides and derivatives for the management of cftr protein mediated diseases
EP3302466A4 (en) 2015-05-29 2018-12-26 Emory University 3-(phenyl)-n-(4-phenoxybenzyl)-1,2,4-oxadiazole-5-carboxamide compounds for the management of cftr protein mediated diseases
US10138227B2 (en) * 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
AU2017348183A1 (en) * 2016-10-26 2019-05-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
JP7330828B2 (ja) * 2018-09-20 2023-08-22 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
WO2020059660A1 (ja) * 2018-09-20 2020-03-26 日清食品ホールディングス株式会社 ＥＮａＣ活性化能を有する化合物
FR3103701B1 (fr) * 2019-11-28 2021-11-26 Inst Nat Sante Rech Med Composés de typen2-arylméthyl-4-haloalkyl-pyridazin-3-one et leur utilisation
AR126670A1 (es) * 2021-08-02 2023-11-01 Eurofarma Laboratorios S A COMPUESTOS N-ACILIDRAZÓNICOS INHIBIDORES DE Nav 1.7 Y/O Nav 1.8, SUS PROCESOS DE OBTENCIÓN, COMPOSICIONES, USOS, MÉTODOS DE TRATAMIENTO DE ESTOS Y KITS

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3733374A (en) 1970-04-24 1973-05-15 Exxon Research Engineering Co Thiophosphate acetyl hydrazines
HU167365B (zh) 1973-11-29 1975-09-27
GB1488330A (en) * 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4052395A (en) * 1975-09-11 1977-10-04 Sankyo Company Limited Agricultural fungicidal compositions containing 6-(substituted phenyl)-pyridazinones and said pyridazinones
JPS5312879A (en) * 1976-07-21 1978-02-04 Sankyo Co Ltd Pyridazinone derivatives
JPS6037101B2 (ja) * 1977-03-09 1985-08-24 三共株式会社 フエニルピリダジノン誘導体の製法
US4279908A (en) * 1979-04-19 1981-07-21 Sankyo Company Limited Pyridazine derivatives and their use as agricultural fungicides
US4397854A (en) * 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
JPS5826803A (ja) * 1981-08-10 1983-02-17 Sankyo Co Ltd 農園芸用殺菌剤
GB2107074B (en) 1981-09-02 1984-09-12 Kodak Ltd Hydrazide compositions methods employing them and photographic materials containing them
US4436736A (en) 1982-03-29 1984-03-13 Union Carbide Corporation Methods for controlling pests with substituted phenyl thio(thiono)phosphates and the thio(thiono)phosphates
US4448783A (en) 1982-05-17 1984-05-15 Burroughs Wellcome Co. Substituted pyrazoline, and its use in treatment of gastro-intestinal disturbances
FR2540113A1 (fr) 1983-01-27 1984-08-03 Sanofi Sa Acides derives de la pyridazine actifs sur le systeme nerveux central
JPS59162541A (ja) 1983-03-07 1984-09-13 Ricoh Co Ltd 熱現像型ジアゾ複写材料
NZ208107A (en) * 1983-05-11 1986-12-05 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 6-aryl-3(2h)-pyridazinones and pharmaceutical compositions
JPH0613483B2 (ja) * 1985-11-12 1994-02-23 三共株式会社 フエニルピリダジノン誘導体
US4888423A (en) * 1986-10-06 1989-12-19 Ciba-Geigy Corporation 6-(4-Hydroxyphenyl)-4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinones and stabilized compositions
EP0412814A3 (en) * 1989-08-10 1991-07-24 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity
US5100647A (en) 1990-10-02 1992-03-31 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and formulations for the therapy of cystic fibrosis, Bartter's syndrome and secretory diarrheas, and for diuretic treatment
US5234922A (en) 1992-09-28 1993-08-10 University Of Iowa Research Foundation Use of sulfonylureas and other potassium channel regulators to treat secretory diarrhea
US5639661A (en) 1994-03-23 1997-06-17 The University Of Iowa Research Foundation Genes and proteins for treating cystic fibrosis
US6331555B1 (en) 1995-06-01 2001-12-18 University Of California Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
GB9519437D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Courtaulds Plc Polymer solutions
US5670526A (en) 1995-12-21 1997-09-23 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 1,3,4-oxadiazoles
FR2751969B1 (fr) 1996-08-01 1998-12-04 Centre Nat Rech Scient Composes activateurs du canal cftr, et compositions pharmaceutiques les contenant
AU6967198A (en) 1997-04-10 1998-10-30 Eli Lilly And Company Diarylsulfonylureas for use in treating secretory diarrhea
DE19831803A1 (de) 1997-07-18 1999-04-01 Novartis Ag Organische Hydrazinverbindungen
HU226567B1 (en) 1998-04-27 2009-04-28 Biostatin Gyogyszerkutato Fejl Use of phenylhydrazon derivates for the preparation of medicaments for the inhibition of neurogenic and non-neurogenic inflammations and for the alleviation of pain
WO1999065867A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
US6096770A (en) 1998-08-03 2000-08-01 American Home Products Corporation Anthranilic acid analogs
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6545002B1 (en) 1999-06-01 2003-04-08 University Of Virginia Patent Foundation Substituted 8-phenylxanthines useful as antagonists of A2B adenosine receptors
CN1390122A (zh) 1999-10-27 2003-01-08 苏诺尔分子公司 组织因子拮抗剂及其使用方法
US20030149113A1 (en) 2001-10-12 2003-08-07 Caplan Michael J. Conductance of improperly folded proteins through the secretory pathway and related methods for treating disease
KR100766158B1 (ko) 2000-01-19 2007-10-10 알테온 인크. 티아졸, 이미다졸 및 옥사졸 화합물, 및 단백질 노화와관련된 장애의 치료
WO2002006529A2 (en) 2000-07-13 2002-01-24 The Johns Hopkins University School Of Medicine Detection and treatment of polycystic kidney disease
GB0017084D0 (en) 2000-07-13 2000-08-30 Univ Bristol Inhibition of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator chloride channel
CA2423933A1 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Pharmaceutically active sulfanilide derivatives
US6852504B2 (en) 2001-08-08 2005-02-08 Molecular Devices Corporation Method for measuring cellular transmembrane potential changes
US20060088828A1 (en) 2002-01-23 2006-04-27 Harris Peter C Polycystic kidney disease nucleic acids and proteins
EP1478929B1 (de) 2002-02-26 2011-04-06 Hermann Schillers Verfahren zum nachweis von erkrankungen, die auf defekten des proteins cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (cftr) beruhen
AUPS120902A0 (en) 2002-03-19 2002-04-18 Unisearch Limited Iron chelators as anti-proliferative agents against tumour cells
US7220764B2 (en) 2002-06-17 2007-05-22 The Pennsylvania State University Research Foundation Sphingosine kinase inhibitors
AU2003225669A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
US7235573B2 (en) 2002-09-30 2007-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating secretory diarrhea using cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors
MXPA05003366A (es) 2002-09-30 2005-10-05 Univ California Inhibidores de la proteina reguladora de conductancia transmembranal de la fibrosis quistica y usos de los mismos.
US20040063695A1 (en) 2002-09-30 2004-04-01 Alan Verkman Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
ATE517102T1 (de) 2002-11-18 2011-08-15 Chemocentryx Inc Arylsulfonamide
WO2004078174A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Morgan Lee R Resonance modulator for diagnosis and therapy
WO2004080408A2 (en) 2003-03-10 2004-09-23 Callisto Pharmaceuticals, Inc. Method of treating cancer with azaspirane compositions
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2624610T3 (es) 2003-04-11 2017-07-17 Ptc Therapeutics, Inc. Compuestos de ácido 1,2,4-oxadiazol benzoico y su uso para la supresión sin sentido y el tratamiento de enfermedades
WO2004110352A2 (en) 2003-05-16 2004-12-23 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
WO2004103371A1 (en) * 2003-05-21 2004-12-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Use of cftr inhibitors for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea
WO2005007123A2 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pintex Pharmaceuticals, Inc. Pin1-modulating compounds and methods of use thereof
DE10346913A1 (de) * 2003-10-09 2005-05-04 Merck Patent Gmbh Acylhydrazonderivate
DE10348022A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Imtm Gmbh Neue Dipeptidylpeptidase IV-Inhibitoren zur funktionellen Beeinflussung unterschiedlicher Zellen und zur Behandlung immunologischer, entzündlicher, neuronaler und anderer Erkrankungen
CN101675928A (zh) 2003-11-14 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作atp-结合弹夹转运蛋白调控剂的噻唑和噁唑
WO2005094374A2 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing cftr inhibitor compounds and uses thereof
EP1765347A4 (en) 2004-06-04 2008-10-01 Univ California COMPOUNDS WITH ION TRANSPORTER HEALING EFFECT BY MUTANT CFTR AND ITS USE
PL1773816T3 (pl) 2004-06-24 2015-06-30 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
WO2006030805A1 (ja) 2004-09-16 2006-03-23 Astellas Pharma Inc. トリアゾール誘導体またはその塩
JP2006128087A (ja) * 2004-09-30 2006-05-18 Hitachi Ltd 荷電粒子ビーム出射装置及び荷電粒子ビーム出射方法
TW200616612A (en) 2004-10-08 2006-06-01 Wyeth Corp Method for the teatment of polycystic kidney disease field of invention
CA2588949A1 (en) * 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. Compounds with mixed pde-inhibitory and .beta.-adrenergic antagonist or partial agonist activity for treatment of heart failure
KR20070114820A (ko) 2005-03-18 2007-12-04 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 돌연변이-ｃｆｔｒ 처리를 보정하는데 활성을 가지는화합물 및 이것의 사용
WO2006102483A2 (en) 2005-03-23 2006-09-28 The Regents Of The University Of California Modulation of aquaporin in modulaton of angiogenesis and cell migration
DE102005038537A1 (de) * 2005-08-16 2007-02-22 Merck Patent Gmbh 1-Acyldihydropyrazolderivate
DE102005057924A1 (de) * 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
PL3327016T3 (pl) 2006-04-07 2021-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Wytwarzanie modulatorów transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
WO2007130383A2 (en) * 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
ES2397283T3 (es) * 2006-07-25 2013-03-06 Cephalon, Inc. Derivados de piridizinona
WO2008094208A2 (en) 2006-08-02 2008-08-07 Northwestern University Protein kinase targeted therapeutics
JP2010013354A (ja) * 2006-09-07 2010-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
EP2117601A2 (en) 2006-12-22 2009-11-18 The Regents of the University of California Macromolecular conjugates of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
EP2142498A2 (en) 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
MX2010010783A (es) 2008-04-04 2010-11-12 Univ California Conjugados del compuesto hidrazida divalente para inhibir el regulador de conductancia de transmembrana de fibrosis quistica.
US20090264433A1 (en) 2008-04-21 2009-10-22 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131948A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health High-throughput cell-based cftr assay
US20090270398A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
WO2009131956A1 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazole derivatives
WO2009131954A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131951A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US20090318429A1 (en) 2008-04-28 2009-12-24 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Heteroaromatic Derivatives
US20100144733A1 (en) 2008-04-28 2010-06-10 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising heteroaromatic derivatives

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104755460A (zh) * 2012-08-30 2015-07-01 株式会社钟根堂 用作选择性t细胞抑制剂和抗淋巴恶性肿瘤药物的n-酰基腙衍生物
CN104755460B (zh) * 2012-08-30 2017-05-10 株式会社钟根堂 用作选择性t细胞抑制剂和抗淋巴恶性肿瘤药物的n‑酰基腙衍生物
CN109481682A (zh) * 2018-11-12 2019-03-19 深圳市人民医院 CFTR抑制剂在制备调节Hedgehog信号通路的试剂中的应用
CN109481682B (zh) * 2018-11-12 2020-04-24 深圳市人民医院 CFTR抑制剂在制备调节Hedgehog信号通路的试剂中的应用
CN112778156A (zh) * 2019-11-08 2021-05-11 中国科学院上海药物研究所 双酰肼结构类化合物、其制备方法及其应用
CN112778156B (zh) * 2019-11-08 2023-03-14 中国科学院上海药物研究所 双酰肼结构类化合物、其制备方法及其应用
CN116514769A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 中国药科大学 4-羟基嘧啶-5-甲酰腙衍生物、制备方法、药物组合物和应用
CN116514769B (zh) * 2022-01-21 2024-02-27 中国药科大学 4-羟基嘧啶-5-甲酰腙衍生物、制备方法、药物组合物和应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP2142498A2 (en) 2010-01-13
WO2008121877A2 (en) 2008-10-09
BRPI0809498A2 (pt) 2014-09-23
TW200845957A (en) 2008-12-01
JP2010523579A (ja) 2010-07-15
US8283351B2 (en) 2012-10-09
US20080269206A1 (en) 2008-10-30
TWI351949B (en) 2011-11-11
WO2008121877A3 (en) 2008-12-31
KR20100016073A (ko) 2010-02-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101668732A (zh) Cftr抑制剂化合物及其用途
US10799510B2 (en) Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as Rev-Erb agonists
US10100016B2 (en) Condensed ring derivative, and preparation method, intermediate, pharmaceutical composition and use thereof
US8236838B2 (en) Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives
US8207205B2 (en) Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
US6962933B1 (en) Method for inhibiting p38 MAP kinase or TNF-α production using a 1,3-thiazole
US20090264433A1 (en) Compounds, Compositions and Methods Comprising Triazine Derivatives
CN101374835B (zh) 作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法
KR102083041B1 (ko) 술폰아미드 화합물 및 ｔｎａｐ 억제제로서 용도
US20090270398A1 (en) Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
EP2611772B1 (en) 2-(benzyloxy)benzamides as lrrk2 kinase inhibitors
US20130023534A1 (en) Pyrazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
CN102083822A (zh) Hedgehog信号传导的吡啶基抑制剂
WO2009107391A1 (ja) ６員芳香環含有化合物
CN102802623A (zh) 含有1，3，4-恶二唑衍生物的化合物、组合物和方法
CA2998034A1 (en) A group of compounds used for the treatment or prevention of hyperuricemia or gout
US20090264481A1 (en) Compounds, Compositions and Methods Comprising Oxadiazole Derivatives
JP2012503005A (ja) イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体を含む、化合物、組成物ならびに方法。
US20100099677A1 (en) Compounds, Compositions and Methods Comprising Thiazole Derivatives
US20100267706A1 (en) Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
JP2013212994A (ja) 新規チオフェンカルボキサミド誘導体及びその医薬用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20100310