TWI351949B - Cftr inhibitor compounds and uses thereof - Google Patents

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TWI351949B TW097111714A TW97111714A TWI351949B TW I351949 B TWI351949 B TW I351949B TW 097111714 A TW097111714 A TW 097111714A TW 97111714 A TW97111714 A TW 97111714A TW I351949 B TWI351949 B TW I351949B
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Michael Geoffrey Neil Russell
Huw David Vater
Jacqueline Anne Macritchie
Kevin James Doyle
Joanne Peach
David Brown
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Inst Oneworld Health
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Description

1351949 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本申請案與發明係揭示含腙之化合物，其會抑制離子（例 如氯離子）之輸送越過會表現膽囊纖維變性穿透膜傳導調 續子（CFTR)蛋白質之細胞膜。此等CFTR抑制化合物及其衍 生物之結構，以及醫藥配方，及使用方法，係更詳細地描 述於下文。 本申凊案係依美國專利法g 119(e)第35條，主張2007年4月 2曰提出申請之臨時專利申請案序號6〇/9〇9,643之權益，其係 以全文併於本文供參考。 【先前技術】 腹瀉通常係因為被多種細菌、寄生蟲及病毒之感染所造 成且為對缺乏飲用水區域之一項基本威脅。防止曝露至 成為腹瀉原因之病原為避開感染之唯一方式。很不幸地， 在開發中國家’這需要在衛生設備與營養情況兩者上之大 置改善，其不太可能在短期内發生。因此，其對於第三世 =為一項持續威脅，且尤其是可能缺乏強健免疫回應之兒 童健康。僅:欠於啤吸道感染，腹_疾病係成為在未滿五歲 之兒里中每年大約兩百萬死亡人數之原因。許多確實存活 者具有持續健康問冑，此係由於再發生感染與營養不良之 影響所致。μ疾病亦為童年住院之主要原因，主要是因 為脫水。在開發中國家’每年約略四十億次急性腹瀉偶發 事件’或每位兒童大約3_2次偶發事件，係發生在未滿五歲 之兒童中。一般性地參閱腹瀉疾病事實報導頁，可在 130165 1351949 www.oneworldhealth.org 處取得。 腹瀉偶發事件可為無論是急性或持續（持續兩週或更 久）。在所有童年傳染性疾病中，腹瀉疾病因會降低食慾、 改變進食型式及降低營養物之吸收，故被認為對生長具有 最大影響。在生命之最初兩年中，腹瀉偶發事件之數目已 被証實不僅會影響生長，而且影響健康、認知功能及學校 表現。 死於腹瀉之主要原因為脫水。當脫水惡化時，徵候係從 口渴、不安寧 '降低之皮膚腫脹及凹下之眼睛，進展至減 縮之意識、快速且衰弱之脈搏及低或不可測得之血壓。腹 瀉亦經常由於與其他疾病（譬如瘧疾與HIV)共感染之結果 而發生，且時常為與歸因於此等疾病之死亡有關聯之共發 病因子。 經良好確立的是，膽囊纖維變性穿透膜傳導調節子（CFTR) 蛋白質係在腸毒素所媒介之分泌腹瀉疾病與脫水作用上扮 演樞軸角色，該脫水作用係由於在電解質輸送越過作為胃 腸道内襯之上皮細胞後體液損失之結果而發生。Kunzelmann 與 Mall，（2002) Physiological Rev. 82(1) : 245-289。CFTR 為 1480 胺基 酸蛋白質，其係為ATP結合卡匣（ABC)轉運子族群之一員。 CFTR cAMP-活化之Cl_通道係主要被表現在哺乳動物腸、肺. 臟、腎臟之近基小管（及皮質與髓質）、胰臟、睪丸、汗腺 及心臟組織中之上皮細胞頂端或管腔表面内，其係於其中 充作Cl(-)/HC03 (-)及Na(+)/H(+)分泌之主要途徑。參閱Field等 人（1974) N. Engl· J. Med. 71 : 3299-3303，與 Field 等人（1989) N. Eng. 130165 1351949 J. Med. 321 : 879-883。 在分泌腹瀉中，藉由致病微生物之腸移殖會改變離子輸 送，瓦解緊密細胞接合，及活化炎性回應。藉由產腸毒犬 l##(ETEC)與嘗處郄磨所產生之腸毒素，會結合至腸胞 笞腔表面上之受體’且產生胞内第二信使，其會導致CFTR 之向上調節，與帶負電荷離子（例如氯根）之分泌越過會產 生納與水分;必之驅動力之腸上皮層。Kunzelmann (2002)同前 文出處。因此，管腔CFTR係在分泌腹瀉與水之過度損失上 扮演中枢角色，若未經治療，則其會導致嚴重脫水與快速 進展至死亡。阻斷離子輸送越過管腔CFTR通道已被提出， 作為冶療分泌腹；寫及病原學上關於離子輸送越過CF丁r通 道之其他疾病之一種方式。 在CFTR蛋白質中之突變型，例如△ 5〇8，係負責膽囊纖 維變性（CF)，其係為在白種人中最常見嚴重遺傳疾病之一， 衫響2,500個體中之大約i位。Pedem〇me等人（2〇〇5) j Clin 115(9) · 2564-2571。在美國及在大部份歐洲國家中，CF基因 帶原者之發生率為2〇人中有1位至3〇人中有1位。CF可影響 許夕器g，包括汗腺（高汗水電解質，伴隨著在熱環境中之 耗乏）' 腸腺（胎糞性腸隔）、膽樹（膽硬化）、胰腺（CF病患 可為胰不足，且可能需要在飲食中之酵素補充）及枝氣管腺 (慢性枝氣管與肺感染，伴隨著氣腫）。激素，譬如分腎上 腺素能催動劑’或毒素’譬如霍亂弧菌毒素，會導致。腑 上之增加、CAMP依賴性蛋白質激酶之活化作用及cftr α· 通道之磷醯化作用，其會造成通道打開。在細胞Ca2 +上之 130165 1351949 增加亦可活化不同頂端細胞膜通道。藉由蛋白質激酶c之 磷醯化作用可無論是打開或關閉頂端細胞膜中之cr通道。 藉由CFTR所媒介之流體輸送亦已被連結至多囊腎臟病 (PKD)。正染色體顯性多囊腎臟病（ADP)為最常見遺傳腎病， 發生在1:1000位個體中，且其特徵為在所有管狀環節中之病 灶囊腫形成。Friedman, J.腎臟之膽囊疾病，在醫療遺傳學 之原理與實務（A. Emery與D· Rimoin編著）第1002-1010頁， Churchill Livingston, Edinburgh,，U.K. (1983)中；Striker 與 Striker (1986) Am J. Nephrol. 6 : 161-164。腎外表象包括肝與姨囊腫，以及 心血管併發症。Gabow與Grantham (1997)多囊腎臟病，在腎臟 疾病（R. Schrier 與 C. Gottschalk 編著），第 521-560 頁，Little Brown， Boston中；Welling與Grantham (1996)腎臟之膽囊疾病，在腎病 理學（C· Tisch 與 B. Brenner 編著）第 1828-1863 頁，Lippincott, Philadelphia中。研究指出增加之cAMP所媒介之氣化物分泌係 提供電化學驅動力，其會媒介膽囊上皮層中之流體分泌。 Nakanishi 等人（2001) J_ Am. Soc. Nethprol. 12 : 719-725。PKD 為末 期腎衰竭之主要原因，與滲析或腎移植之常見指徵。PKD 可偶發地以發展異常發生，或可在成人生命中為後天的， 但大部份形式為遺傳的。在後天形式中，單純囊腫可由於 老化、滲析、藥物及激素之結果而在腎臟中發展。Rapaport (2007) QJM 100 : 1-9 與 Wilson (2004) Ν· Eng. J. Med· 350 : 151-164。 CFTR抑制劑已被發現，惟其具有弱功效，且缺少CFTR專 一性。口服降血糖劑優降糖（glibendamide)係在高微莫耳濃度 下，藉由打開通道阻斷機制抑制來自胞内侧面之CFTR Cl_ 130165 ί §1 1351949 傳導（Sheppard 與 Robinson (1997) J. Physiol. 503 : 333-346 ; Zhou 等 人（2002) J. Gen. Physiol. l2〇 : 647-662)，其係於其中影響 Cl·及其 他陽離子通道。Rabe 等人（1995) Br. J. Pharmacol. 110 : 1280-1281 與 Schultz 等人（1999) Physiol. Rev. 79 ·· S109-S144。其他非選擇性 陰離子輸送抑制劑，包括二苯胺-2-羧酸鹽（DPC) '苯甲酸5-罐基·2(3-苯基丙基-胺基）g旨（NPPB)、氟滅酸及尼滅酸，亦藉 由使胞内位置處之孔隙封閉而抑制CFTR。Dawson等人（1999) Physiol. Rev. 79 ： S47-S75 ； McCarty (2000) J. Exp. Biol. 203 ： 1947-1962，Cai 等人（2004) J. Cyst. Fibrosis 3: 141-147。因此，高 親和力CFTR抑制劑可在分泌腹瀉、膽囊腎臟病及經報告藉 由功能性CFTR所媒介之其他有關聯病症之療法上具有臨 床應用。 【發明内容】 本發明係針對一或多種可用於治療腹瀉之化合物、組合 物及方法。於本發明之一方面，係提供式I化合物：
其中： R係選自包括氫、烷基及經取代之烷基； R1係選自包括氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代 之芳基、稀基、經取代之稀基、炔基、經取代之炔 基、環烷基、經取代之環烷基、雜環族、經取代之 -10- 130165 1351949 雜環私、雜芳基及經取代之雜芳基； 或R與Ri和結合於其上之原子一起形成雜環或經取 代之雜環； R2係選自包括烷基' 經取代之烷基、芳基、經取代之芳 基、環貌基、經取代之環烧基、雜環族、經取代之 雜環私、雜芳基及經取代之雜芳基； 或R與R2和結合於其上之原子一起形成雜環或經取 代之雜環； • 或Ri與R2和結合於其上之原子一起形成雜環或經 取代之雜環； X與X1係獨立選自包括氫、鹵基、羥基、硝基、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烷氧基、經 取代之烷氧基、環烷基、經取代之環烷基、雜環族、 經取代之雜環族、雜芳基、經取代之雜芳基、羧基 及羧基酯； X2係選自包括氫、鹵基及羥基；且 φ γ係選自包括氫、鹵基、經基、燒氧基及經取代之燒氧 基； 或者，X或X1之任一個與Υ和結合於其上之原子一 起形成芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代 之雜方基；或 其藥學上可接受之鹽、異構物、前體藥物或互變異 構物； 其中該化合物在Τ84檢測中係顯示1(：5〇低於3〇 _，或在 • 11 · 130165 ί S] 1351949 50 /Μ下大於35。/。抑制’其條件是此化合物在FRT檢 測中未具有ICS 〇大於30 ，或在20 下大於30% 抑制； 其附帶條件是： (1) R2不為_CR2〇H (經取代之胺基），其中R2〇為氫、 甲基、經取代之烷基或經取代之苯基；且該經取代 之胺基不包括其中氮為雜環、經取代雜環、雜芳
基或經取代雜芳基中之環原子之經取代胺基；與 (2) 該化合物不為
於另1貞具體實施例巾，當在本文所述之檢測中於 —下測试_ ’式1化合物藉由度量相對YFP螢光對時間而 測疋時，係顚+ m丄
顯不取大刺激CFTR碘化物流入量之至少3〇% 制。 於另^具體實施例中，當在本文所述之T84檢測中測試 曰，式1化合物係顯示IC5〇低於3〇 _。或者，當在本文所 述之T84檢測中測試時，式1化合物係顯示㈣_ f之jl > 。。抑制纟條件是此化合物未具有IC50大於30 _。 本發明之另_ . 瀉之方法，发-方面係關於-種在有需要之動物中治療腹 " ，，、方式是對該動物投予有效量之一或多種本文 中所定義之化合物(包括…中所提出或藉由式W所 130165 * Τ •12- 1351949 涵盍之化合物）或其組合物，藉以治療腹填。 本發明之又另-方面係關於一種在有需要之動物中治療 多囊腎臟病(PKD)之方法’其方式是對該動物投予有效量之 一或多種本文中所定義之化合物（包括在表16中所提出或 藉由式I-VI所涵蓋之化合物）或其組合物，藉以治療助。
本發明之另-方面係關於一種在動物中治療疾病之方 法，該疾病係對於抑制功能性CFTR蛋白質具回應性其方 式是對有需要之動物投予有效量之本文中所定義化：物 (包括在表1-6中所提出或藉由式〗_¥1所涵蓋之化合物）或其 組合物’藉以治療該疾病。 本發明之又再另一方面係關於一種抑制_離子之輸送越 過會表現功能性CFTR蛋白質之哺乳動物細胞膜之方法，其 包括使CFTR蛋白質與有效量之本文中所定義化合物（包括 在表1-6中所提出或藉由式μ%所涵蓋之化合物）或其組合 物接觸，藉以抑制齒離子被CFTR蛋白質之輸送。
發明詳述 本發明係以作為CFTR抑制劑之含腙化合物為基礎。此等 CFTR抑制化合物及其衍生物之結構，以及醫藥配方及使用 方法’係更詳細地描述於下文。 在整個本申請案中，本文係指本發明化合物 '組合物及 方法之各種具體實施例。所述之各種具體實施例係意欲提 供多種說明例，而不應被解釋為替代物種之說明。反而， 應注意的是’本文中所提供各種具體實施例之說明可能具 有重疊範圍。本文中所討論之具體實施例係僅只是說明而 130165 •13· 1351949 已’而並非意謂限制本發明之範圍。 而且’在整個本揭示内容中，各種刊物、專利及已公告 之專利說明書係藉由確認引用而被參考。此等刊物、專利 及已公告專利說明書之揭示内容均據此併入本發明揭示内 谷中供參考’以更完整地說明本發明相關技藝之目前狀態。 A.定義 除非另有指出，否則本發明之實施將採用有機化學藥 理學、免疫學、分子生物學、微生物學、細胞生物學及重 組DNA之習用技術，其係在此項技藝之技術範圍内。參閱， 例如Sambrook，Fritsch及Maniatis，分子無性繁殖：實驗室手冊， 第版（1989)，分子生物學之現行擬案（f.m_ Ausubel等人編著， (1987))’酶學方法系列（大學出版公司）：pCR2:實用途徑
MacPherson，B.D. Hames 及 G.R_ Taylor 編著（1995))，Harlow 與 Lane
、為著（1988)抗體，實驗室手冊及動物細胞培養物（RI
Freshney 編著（1987))。 當被使用於本專利說明書與請求項中時，單數形式” 一種„ 個及δ玄係包括複數指稱物，除非内文另有清楚地 指述。例如，”一種細胞"一詞係包括許多細胞，包括其混 合物。 於本文中使用之”包含"一詞，係意指組合物與方法包括 所列舉之構件，但不排除其他構件。當用以界定組合物與 方法時，基本上包含"係意謂排除對該組合任何必要重要 性之其他構件。因&，基本上包含如本文所定義構件之組 合物係未排除來自單離與純化方法之微量污染物，及藥學 130165 m 14 1351949 上可接受之载劑，譬如磷酸鹽緩衝之鹽水、防腐劑等。，, 包含"係意謂排除超過微量之其他成份構件。藉由各此等轉 移術語所界定之具體實施例係在本發明範圍内。 所有數字指稱，例如pH、溫度、時間、濃度及分子旦 包括範圍，均為近似值，其係藉由（U之增量作㈩或^改 變。雖然並非總是明確地描述，但應明瞭的是，所有數字 指稱前均放置”約”一詞。雖然並非總是明確地描述，但應 明瞭的是，本文中所述之試劑係僅只是舉例而已且其相 當物係為此項技藝中已知。 多肽”與"蛋白質"術語係同義地以其最寬廣意義使用， 以指稱兩個或多個亞單位胺基酸、胺基酸類似物或擬月太之 化合物。此等亞單位可藉由肽鍵連結。於另—項具體實施 例中，亞單位可藉其他鍵結連結，例如酯、醚等。於本文 中使用之"胺基酸"一詞係指無論是天然及/或非天然或合 成胺基酸，包括甘胺酸與光學異構物兩者，及胺基酸 類似物，以及擬肽。若肽鏈為短的，則三個或更多個胺基 酸之肽-般係被稱為寡肽。若肽鏈為長的，則此肽一般係 被稱為多肤或蛋白質β ’’雜化作用•’係指-種反應，其中—或多種多核嘗酸係反 應以形成複合物’其係經由核苷酸殘基之鹼基間之氫鍵而 被安疋化。邊氫鍵可藉由Wats0n-Crick鹼基配對、Hoogstein結 合或以任4可其他順序專—方式Ii。該i合物彳包含形成 雙螺旋結構之兩條股鏈、形成多股鏈複合物之三條或更多 條股鍵、單一自身雜化股鏈或此等之任何組合。雜化反應 130165 i S1 15 可構成較廣泛方法中之 或多核芬酸被核糖酵素 一個步驟， 之酵素分裂 譬如PCR反應之引發， 雜化反應可在不 嚴厲雜化反應係於 溫度之溶液中進行 下，在6 X SSC中進行 同"嚴厲”之條件下進行。一般而言，低 約4〇t下’在10 χ ssc或相等離子強度/ °中等嚴厲雜化作用典型上係於約5〇。〇 而局嚴厲雜化反應通常係於約6〇。〇 下’在1 X SSC中進行。
田雜化作用係以反向平行組態發生在兩個單股多核苷酸 之間時’此反應係稱為"回火"，且此等多核菩酸係被描述 為，，互補”。若雜化作用可發生在第—種與第二種多核嘗酸 瓜鏈之之間貝j雙股多核菩酸可"互補"或"類似，·另一種 夕核甘酉夂。根據-般所接受之驗基配對規則，"互補性"或" 類同性’’（-種多核菩酸係與另—種互補之程度）以預期會 與彼此形成氫鍵之相反股鏈中驗基之比例為觀點，係為可 計量。 當對準時，多核答酸或多核#酸區域（或多肽或多肤區 域）係對另一種順序具有某一百分比（例如8〇%、85%、_ 或95%)之"順序同一性"，在比較此兩種順序時，鹼基（或胺 基自文）之百分比係為相同。此對準與百分比類同性或順序同 一性可使用此項技藝中已知之軟體程式測定，例如在分子 生物學之現行擬案（F.M. Ausubel等人編著，1987)補充30，段落 7.7.18，表7.7.1中所述者。較佳係使用預設參數供對準用。較 佳對準程式為BLAST，使用預設參數。特定言之，較佳浐 式為BLASTN與BLASTP，使用下列預設參數：遺傳密碼=护 130165 -16· 1351949 準，過濾-無，股鏈=兩者；截止值=6〇;預期=1〇;基質= BLOSUM62 ;描述=50種順序；分類藉由=高評分；資料庫= 非重複 ’ GenBank + EMBL + DDBJ + PDB + GenBank CDS 轉譯 +
SwissPmtein + SPupdate + PIR。此等程式之細節可參閲下列網 址：http : //www.ncbi.nlm.nih.gov/cgi-bin/BLAST。 ”烷基”係指單價飽和脂族烴基，具有丨至1〇個碳原子， 而較佳為1至6個碳原子。舉例言之，此術語包括線性與分 枝狀烴基，譬如甲基（CHr)、乙基（CH3CH2 )、正丙基 _ (CH3 CH2 CH2)、異丙基((CH3 h CH-)、正-丁基(CH3 CH2 CH2 CH2 -) 三-丁基（(ch3)3c-)、正-戊基（CH3CH2CH2CH2CH2_)及新戊基 ((CH3)3CCH2-)。 ”烯基"係指直鏈或分枝狀烴基，具有2至6個碳原子，而 較佳為2至4個碳原子，並具有至少丨個，而較佳為丨至2個 乙烯基（>C=C<)不飽和位置。此種基團之實例為例如乙烯 0 基、烯丙基及丁 ·3·烯_ι_基。被包含在此術語内者為順式與 反式異構物或此等異構物之混合物。 快基”係指直鏈或分枝狀單價烴基，具有2至6個碳原 子’而較佳為2至3個碳原子，並具有至少1個，而較佳為i 至2個乙炔性（_C3C_)不飽和位置。此種炔基之實例包括乙 块基（-CsCH)與炔丙基（-CH2CeCH)。 "經取代之烷基"係指具有1至5個，較佳為丨至3個，或更 佳為1至2個取代基之烷基，取代基選自包括烷氧基、經取 代之貌氧基、酿基、酿基胺基、酿氧基、胺基、經取代之 130165 1351949 胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫 代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧 基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳 氧基'經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、 羧基、羧基錯、（羧基醋）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、環烷 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環 烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、 經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、ii基、羥基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯 基、經取代之續醯氧基、硫醯基、硫醇、烧硫基及經取代 之烷硫基，其中該取代基均如本文定義。 "經取代之烯基"係指具有1至3個取代基，而較佳為1至2 個取代基之烯基，取代基選自包括烷氧基、經取代之烷氧 基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺 基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺 基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基 磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經 取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧 基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取 代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基 18· 130165 ί 5] 1351949 硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、 環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代 之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、 雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜 環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、 經取代之雜環基硫基、硝基、S03 Η、經取代之磺醯基、經 取代之磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫 基，其中該取代基均如本文定義，且其附帶條件是任何羥 基或硫基取代並未連接至乙烯基（不飽和）碳原子。 "經取代之炔基''係指具有1至3個取代基，而較佳為1至2 個取代基之炔基，取代基選自包括烷氧基、經取代之烷氧 基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺 基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺 基、胺基叛基氧基、胺基項酿基、胺基續酸基氧基、胺基 磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經 取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧 基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取 代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基 硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、 環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代 之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、 雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜 -19· 130165 1351949 環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、 經取代之㈣基硫基、絲、SQ3H、經取代之㈣基、經 取代之賴氧基、魏基、硫醇、烧硫基及經取代之烧硫 基’其中該取代基均如本文定義，且其附帶條件是任何羥 基或硫基取代並未連接至乙炔性碳原子。
"次烷基"係指二價飽和脂族烴基，較佳係具有丨至6個， 而更佳為1至3個碳原子’其係為無論是直鏈狀或分枝狀。 此術語係以下列基團為例，譬如亞甲基π% )、次乙基 (•CH2CH2-)、正-次丙基(偶⑶仰)、異次丙基( CH2CH啊)_ 或-CH(CH3 )CH2 -) ' 次丁基（_Ch2 Ch2 Ch2 Ch2 _)、異次丁基 (偶 CH(CH3 )CH2 -)、第二 _次 丁 基（_Ch2 Ch2 (CH3 )CH )等。"直 鏈c! -C6次烷基”係指具有1至6個碳之未分枝次烷基。"直鏈 C2_(：6次烷基"係指具有2至6個碳之未分枝次烷基。 "經取代之次烷基”係指次烷基，具有i至3個氫被取代基 置換，取代基選自包括烷基、經取代之烷基、烷氧基、經
取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代 之胺基、胺醯基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代 之芳氧基、氰基、齒素、羥基、硝基、羧基、羧基酯、環 烧基、經取代之環烧基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環 族、經取代之雜環族及酮基，其中該取代基係定義於本文 中。在一些具體實施例中，次烷基具有1至2個前文提及之 基團。應注意的是，當次烷基被酮基取代時，連接至次烷 基之相同碳之2個氫係被”=〇”置換。 C〗-C5雜次炫基"係指直鏈c2 -Q次炫基，其中一或兩個 -20· 130165 [S] 1351949 -ch2-基團係被-s-、-s(0)-、_s(0)2.或-〇_置換’而得具有一 至五個碳之雜次烷基，其條件是雜次烧基未含有-〇_0-、 _s-o-、-os-或-s-s-基團，其中硫原子係視情況被氧化以形 成 S(O)或 S(0)2 ° "烷氧基•，係指基團烷基’其中院基係定義於本文中。 舉例言之，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正·丙氧基、異丙 氧基、正-丁氡基、第三-丁氧基、第二-丁氧基及正-戊氧基。 "經取代之烷氧基"係指基團-〇-(經取代之烷基），其中經 取代之烷基係定義於本文中。 ，，醯基"係指基團H-C(o)-、烷基-C(0)-、經取代之烧基 -c(o)·、烯基-c(o)-、經取代之稀基-c(〇)_、快基-c(〇)_、經取 代之炔基-c(o)-、環烷基-c(0)-、經取代之環烧基-c(0)-、環 烯基-C(0)-、經取代之環烯基-C(0)-、芳基-C(〇)-、經取代之 芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經取代之雜芳基_c(〇)_、雜環族 -c(o)-及經取代之雜環族-c(o)- ’其中烷基、經取代之烧基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烧基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳.基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。醯基包括”乙醯基"CH3 C(0)-。 "醯基胺基”係指基團-nr47c(o)炫基、-NR47C(0)經取代之 烷基、-NR47C(0)環烷基、-NR47C(0)經取代之環烷基、 -NR47C(0)環烯基、-NR47C(〇)經取代之環烯基、_nr47c(0)烯 基、-nr47c(o)經取代之烯基、炔基、-抓47^。)經 取代之炔基、-nr47c(〇)芳基、·咖沱⑼經取代之芳基、 130165 f 51 -21 - 1351949 -抓147(：(0)雜芳基、->汉47(：(0)經取代之雜芳基、-：^47(：(0)雜 環族及-NR47C(0)經取代之雜環族，其中R47為氫或烷基，且 其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取 代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”醯氧基係指基團烷基-c(o)o-、經取代之烷基-c(o)o-、 烯基-c(〇)o-、經取代之烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經取代 之炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代之芳基-c(o)o-、環烷 基-c(o)o-、經取代之環烷基-c(o)o-、環烯基-c(o)o-、經取 代之環烯基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、經取代之雜芳基 -c(o)o-、雜環族-c(o)o-及經取代之雜環族-c(o)o-，其中烷 基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代 之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環 烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基”係指基團-νή2。 •'經取代之胺基"係指基團-NR48R49，其中R48與R49係獨立 選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經取 代之雜芳基、雜環族、經取代之雜環族、-so2-烷基、-so2-經取代之烷基、-so2-烯基、-so2-經取代之烯基、-so2-環烷 基、-so2-經取代之環烷基、-so2-環烯基、-so2-經取代之環 -22- 130165 [5] 1351949
烯基、·8〇2_芳基、_s〇2_經取代之芳基、為雜芳基卿 經取代之雜芳基、奶2·雜環族及.S(V經取代之雜環族，且 其中W與心係視情況與結合於其上之氮接合在一起以 形成雜環族或經取代之雜環録κ，其條件是⑽與r49兩 者皆不為氫，而其中燒基、經取代之烧基、稀基、經取代 之炸基、块基、經取代之块基、環炫基、經取代之環烧美、 環稀基、經取代之環烯基、芳基、經取代以基、㈣基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 田R為虱，且R49為烷基時，經取代之胺基於本文中有時 係被稱為烷胺基。當R48與R49為烷基時，經取代之胺基於 本文中有時係被稱為二烷胺基。當指稱經單取代之胺：: 係意謂ΜΙ1149之任—個為氫，而非Μ。當指稱經二取 代之胺基時，係意謂既非R48亦非R49為氫。 "胺基幾基”係指基團0 R5 ,，其中r5 〇與R5 i係獨立 選自包括氫、烧基、經取代之院基、稀基、經取代之稀其、 炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環院基;^ 取代之環烧基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基經取 代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其tR5(^R51 係視情況與結合於其上之氮接合在—起，以形成雜環族或 經取代之雜環族基團，而其中烧基、經取代之烧基、稀久' 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環院基、經取^之 環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜关其、秘& η , ^ /方基雜％族及經取代之雜環族均 本文定義。 130165 -23· "胺基硫代羰基''係指基團-C(S)NR50R51，其中pSi^RSi係 獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之 沐基、快基、經取代之快基、芳基、經取代之芳基、環炫 基、經取代之環烧基、環烯基、經取代之環稀基 '雜芳基、 經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R5 〇 與R係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環 方矢或經取代之雜環族基團，而其中烧基、經取代之烧基、 烯基、經取代之烯基 '炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。 "胺基羰基胺基"係指基團_nr47C(o)nr50r5 1，其中r47為 氫或烷基，且R5Q與RS1係獨立選自包括氫、烷基、經取代 之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳 基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、 經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經 取代之雜環族，且其中RW與R5]係視情況與結合於其上之 氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團而 其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取 代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 胺基硫代羰基胺基"係指基團·NrOC^M^Or5 ]，其中R47 為氫或烷基，且R5〇與RS1係獨立選自包括氫、烷基、經取 130165 1351949 代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、 經取代之環烯基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經 取代之雜環族，且其中R5G與R51係視情況與結合於其上之 氮接合在一起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團，而 其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、 經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取 代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜 芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 ”胺基羰基氧基”係指基團-0-C(0)NR5()R51，其中R5Q與R51 係獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取代 之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環 烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中 R5G與R51係視情況與結合於其上之氮接合在一起，以形成 雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、 經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取 代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之 雜環族均如本文定義。 ”胺基磺醯基”係指基團-S02NR5GR51，其中R50與R51係獨 立選自包括氫、烧基、經取代之烧基、稀基、經取代之稀 基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環烷基、 經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、雜芳基、經 -25 - 130165 [S] 1351949 取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中R5 〇與R5丨 係視h況與結合於其上之氮接合在一起，以形成雜環族或 經取代之雜環族基團’而其中烷基、經取代之烷基、烯基、 經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之 環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如 本文定義。
••胺基磺醯基氧基"係指基團1，其中R5〇與 R51係獨立選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基、經取
代之烯基、炔基、經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、 環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基雜 芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其 中R50與R51係視情況與結合於其上之氮接合在一起以形 成雜環族或經取代之雜環族基團，而其中烷基、經取代之 垸基、烯基、經取代之;^基、炔基、經取代之块基、環院 基、經取代m、環烯基、經取代之環烯基、芳基、 經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜㈣及經取 代之雜環族均如本文定義。 "胺基磺醯基胺基'，係指基團-NR47S〇2NR50R51，其中R47 為氫或烷基’且R、R5丨係獨立選自包括氫、烷基、經取 代之烧基、縣、經取代之職、快基、經取代之快基、 芳基、經取狀芳基、妓基、鮮代之較基、環稀基、 經取代之環烯基、雜芳基、你抑 土 、，工取代之雜方基、雜環族及經 取代之雜環族，且其㈣。與R51係視情況與結合於其上之 130165 -26- $接口在- # ’以％成雜環族或經取代之雜環族基團，而 二中燒基、經取代之烧基、烯基、經取代之稀基、炔基、 取代之絲、環院基、經取代之環烧基、環烯基經取 $之環稀基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜 方基 '雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。
甲脒基"係指基團-C(=NR52)nr5〇R5 1，其中r50、r5〗及r52 係獨立選自包括氫、院基、經取代之烧基'稀基'經取代 ^炔基經取代之炔基、芳基、經取代之芳基、環 取代之環统基、環烯基、經取代之環稀基、雜芳 基經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族，且其中 R广R51係視情況與結合於其上之氮接合在一起以形成 雜環族或經取代之雜環族基團，而其中院基、經取代之炫 t烯基、經取代之烯基、炔基'經取代之炔基、環烷基' 4取，之環院基、料基、經取代之料基芳基、經取
代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之 雜環族均如本文定義。 方。基"或"Ar"係指6至14個碳原子之單價芳族石炭環基團， ^有:環（例如苯基）或多重縮合環（例如蕃基或莲基），該 縮=續可為或可不為芳族（例如2_苯并十坐琳酮、2Η ι，4•苯 、’可井3(4H)-酮-7-基等）’其條件是連接點係在芳族碳原子 上。較佳芳基包括笨基與茬基。 取代之方基"係指芳基，其係被i至5個較佳為^至3 個，或更佳為!至2個取代基取代，取代基選自包括烧基、 經取代之院基、烯基、經取代之歸基、快基、經取代之块 130165 m -27- 1351949 基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、 胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰 基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、 胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取 代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代 之芳基硫基、羧基、羧基醋、（羧基酯）胺基、（羧基酷）氧基、 氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之 環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、 經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環 烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、 鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經 取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、 雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基 氧基 '雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、 經取代之磺醯基、經取代之磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷 硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均如本文定義。 ”芳氧基"係指基團-0-芳基，其中芳基係如本文定義，舉 例言之，其包括苯氧基與莕氧基。 ”經取代之芳氧基”係指基團-0-(經取代之芳基），其中經 取代之芳基係如本文定義。 ”芳基硫基”係指基團-S-芳基，其中芳基係如本文定義。 ”經取代之芳基硫基"係指基團-s-(經取代之芳基），其中 經取代之芳基係如本文定義。 "羰基"係指二價基團-c(o)-，其係相當於-c(=o)-。 -28· 130165 r si 1351949 "羧基”或”羧”係指-COOH或其鹽。 ”羧基酯n或”羧酯"係指基團-c(o)o-烷基、-c(o)o-經取代 之烷基、-c(o)o-烯基、-c(o)o-經取代之烯基、-c(o)o-炔基、 -c(o)o-經取代之炔基、-c(o)o-芳基、-c(o)o-經取代之芳基、 -c(o)o-環烷基、-c(o)o-經取代之環烷基、-c(o)o-環烯基、 -c(o)o-經取代之環烯基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-經取代之雜 芳基、-c(o)o-雜環族及-c(o)o-經取代之雜環族，其中烷基、 經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、 芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族 及經取代之雜環族均如本文定義。 ”(羧基酯）胺基”係指基團-nr47c(o)o-烷基、-nr47c(o)o-經 取代之烷基、-NR47C(0)0-烯基、-NR47C(0)0-經取代之烯基、 -nr47c(o)o-炔基、-nr47c(o)o-經取代之炔基、-nr47c(o)o-芳 基、-nr47c(o)o-經取代之芳基、-nr47c(o)o-環烷基、 -nr47c(o)o-經取代之環烷基、-nr47c(o)o-環烯基、 -nr47c(o)o-經取代之環烯基、-nr47c(o)o-雜芳基、 -nr47c(o)o-經取代之雜芳基、-nr47c(o)o-雜環族及 -NR47C(0)0-經取代之雜環族，其中R47為烷基或氫，且其中 烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取 代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、經取代之 環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、 雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "(羧基酯）氧基"係指基團-〇-c(o)o-烷基、-o-c(o)o-經取代 •29· 130165 i S] 1351949 之烷基、-o-c(o)o-烯基、-o-c(o)o-經取代之烯基、_〇 c(〇)〇· 炔基、-O-C(O)◦-經取代之炔基、-〇-c(〇)〇_芳基、_〇c(〇)〇經 取代之^'基、-0-0(0)0-環烧基、-0-C(〇)〇-經取代之環院某、 -0-C(0)0-環烯基、-0-C(0)0-經取代之環烯基、_〇 c(〇)〇雜芳 基、-o-c(o)o-經取代之雜芳基、_〇-C(0)0·雜環族及_〇 c(〇)〇-經取代之雜環族，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取 代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷 基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基雜 • 芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本 文定義。 "氰基"係指基團-CN。 重環狀環，包括稠合、橋接及螺環系統。適當環烷基之實 環烧基"係指3至10個碳原子之環院基
籲 較佳為1至2個〉c=c〈環不飽和位置。 ，具有單一或多
基、胺基羰基氧基、 、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺 基' 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺 胺基磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基 130165 -30· 1351949 磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經 取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧 基酯、（羧基酷）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、環烷基、經取 代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基 硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、 環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代 之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳 基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、 雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜 環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、 經取代之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、經 取代之磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫 基’其中該取代基均如本文定義。 "次環烷基”與”經取代之次環烷基π係指如上文定義之 二價環烷基與經取代之環烷基。較佳次環烷基與經取代之 次環烷基具有三至六個碳原子。 "次雜環烷基”與”經取代之次雜環烷基”係指如上文定 義之次環烷基與經取代之次環烷基，具有1至4個選自包括 氮、硫或氧之環雜原子。 "環烷基氧基”係指-0-環烷基。 "經取代之環烷基氧基"係指-0-(經取代之環烷基）。 "環烷基硫基”係指-S-環烷基。 "經取代之環烷基硫基”係指-S-(經取代之環烷基）。 "環烯基氧基"係指-0-環烯基。 •31 · 130165 [S.1 1351949 、二取代之環烯基氧基"係指-〇-(經取代之環烯基）。 壤烯基硫基"係指-s-環烯基。 二取代之裱烯基硫基，，係指-S-(經取代之環烯基）。 "胍基"係指基團·。
經取代之胍基m3C(=NR53)N(R53)2，苴中各R53係 :蜀立選'包括氫、坑基、經取代之烧基、芳基、經取代之 芳 雜彡基、經取代之雜彡基、環燒基、經取代之環炫 土 ’衣族及經取代之雜環族，且經連接至共同脈基氣原 子之兩個奶基團係視情況與結合於其上之氮接合在一 二1广成雜％族或經取代之雜環族基團，其條件是至少 -固R不為氫，且其中該取代基均如本文定義。 為氟H Γ齒素’係指氣基、氯基、漠基及破基，而較佳 為氟基或氯基。 二，指被1至5個，⑴個，或丨至㈣基取代 儿基，其中烷基與函基均如本文定義。 代二垸氧？”係指被1至5個，1至3個，或⑴㈣基取 丨_ 土其中烷氧基與_基均如本文定義。 ^ '或”經基•，係指基團-OH。 雜芳基"係指芳族基團’在 至4個選自包括〃 ^ R 《Hi至1〇個碳原子與i 環〔你丨如μ ^、氮硫之雜原子。此種雜芳基可具有單 % (例如吡啶基或 八令早 并嘧吩基），其中給人TV '缩合環(例如吲畊基或苯 原子，盆停件、二 或可不為芳族，及/或含有雜 具雜實施例:雜族雜芳基之原子。" 雜方基之氣及/或炉芦 Α硫％原子係視情況被氧 130165 -32- 1351949 化’以提供氧化物…⑺、亞俩基或輕基部份基團。 較佳雜芳基包括咐咬基”比咯基，基、硫苯基及呋。南 基。 "經取代之雜芳基"係指被1至5個，較佳為1至3個，或更 佳為1至2個取代基取代之雜芳基，取代基選自包括關於經 取代芳基所定義取代基之相同組群。 •雜芳基氧基"係指-0-雜芳基。 .工取代之雜芳基氧基"係指基團_〇·(經取代之雜芳基）。 •'雜芳基硫基”係指基團-S-雜芳基。 "經取代之雜芳基硫基"係指基團_s_(經取代之雜芳基）。 .，'雜環"或，，雜環族，，或"雜環燒基”或"雜環基"係指飽和 或P伤飽#但非方族之基團，具有】至⑺個環碳原子與1 <選自I括II、硫或氧之環雜原子。雜㈣涵蓋單環或 多重縮合環’ “稠合、橋接及螺環系統。在稠合環系統 中，一或多個環可為璜、p A w ^ > 马衣烷基、方基或雜芳基，其條件是連
接點係經過非芳族環。於_ A 、 …、體貫施例中，雜環族基團 之氮及/或硫原子係視情況祐童π 贯兄被軋化，以提供Ν-氧化物、亞磺 酿基或磺醯基部份基團。 、 了取代之雜環m取代之雜我基"或”經取代之 雜％基”係指被工至5個，或 一佳為1至3個如關於經取代環 说基所u之相同取代基取代之雜環基。 "雜環基氧基"係指基團·〇·雜環基。 ”經取代之雜環基氧美 土係才曰基團·0·(經取代之雜環基）。 雜裒基&基，，係指基團-S-雜環基。 130165 U] •33· 1351949 ，經取代之雜環基硫基”係指基團_s_(經取代之雜環基）。 雜環與雜芳基之實例包括但不限於一氮四圜、吡咯、咪 唑H、吡$、吡4、嘧 <、嗒。井、吲畊、異吲哚、吲 哚、二氫吲哚、4唑、嘌呤、喹畊'異喹啉'喳啉呔啡、 奈基吡啶、喹喝啉、喳唑啉、唓啉、喋啶、咔唑、咔啉、
菲啶、吖啶、啡啉、異嘍唑、啡畊、異唠唑、啡呤畊、酚 嚜畊、四氫咪唑、三氫咪唑、六氫吡啶、六氫吡畊、二氫 I朵鄰笨一甲醯亞胺、丨，2,3,4-四氫異喳啉' 4,5,6,7四氫笨 吩' 噻唑”塞唑啶、噻吩 '笨并[卟塞吩、嗎福啉基' 硫代嗎福琳基（亦被稱為硫基嗎福啦基）、1，1-二_基硫代嗎 祸啉基'六氫吡啶基'四氫吡咯及四氫呋喃基。 "硝基"係指基團_N02。 "酮基'•係指原子（=0)或（_σ)。
”螺環烧基"與"螺環系統"係指二價環狀基團，3至10個 子’具有—個具螺接(由單-原子所形成之結合，其係 唯-用成員）之環g基環，如以下列結構為例： ，，確酿基，，係指二價基團_s(0)2_。 "、經取代之續醯基"係指基團妈·貌基、；·經取代 :代之1烯基、_S〇2·經取代之烯基、.S〇2-環烷基、-S 7基、岭環稀基、·S02•經取代之環稀基、 方悬、-S02 -經取代之荽甘 芳基,·雜環族、‘:.S(V雜芳基、.經取代 2·!取代之雜環族，其中烷基 130165 -34- 1351949 取代之烷基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、 環烷基、經取代之環烷基' 環烯基、經取代之環烯基、芳 基、經取代之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及 經取代之雜環族均如本文定義。經取代之磺醯基包括一些 基團，譬如甲基-S〇2-、苯基-S02-及4-曱基苯基-S02-。 "經取代之磺醯氧基"係指基團-oso2-烷基、-0S02-經取代 之烷基、-oso2-烯基、-oso2-經取代之烯基、-oso2-環烷基、 -oso2-經取代之環烷基、-oso2-環烯基、-oso2-經取代之環 烯基、-oso2-芳基、-oso2-經取代之芳基、-oso2-雜芳基、 -oso2-經取代之雜芳基、-oso2-雜環族、-oso2-經取代之雜 環族，其中烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯基、 炔基、經取代之炔基、環烷基、經取代之環烷基、環烯基、 經取代之環烯基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、經取代 之雜芳基、雜環族及經取代之雜環族均如本文定義。 "硫醯基”係指基團H-C(S)-、烷基-C(S)-、經取代之烷基 -c(s)-、烯基-c(s)-、經取代之烯基-c(s)-、炔基-c(s)-、經取 代之炔基-c(s)-、環烷基-c(s)-、經取代之環烷基-c(s)-、環 烯基-c(s)-、經取代之環烯基-c(s)-、芳基-c(s)-、經取代之 芳基-c(s)-、雜芳基-c(s)-、經取代之雜芳基-c(s)-、雜環族 -c(s)-及經取代之雜環族-c(s)-，其中烷基、經取代之烷基、 烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、環烷基、經 取代之環烷基、環烯基、經取代之環烯基、芳基、經取代 之芳基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜環族及經取代之雜 環族均如本文定義。 -35 - 130165 r S.1 1351949 "硫醇"係指基團-SH。 "硫代鑛基"係指二價基團-C(S)-，其係相當於·〇：(=办。 ”硫酮基"係指原子（=s)。 "烷硫基”係指基團-S-烷基，其中烷基係如本文定義。 ，•經取代之烷硫基"係指基團_s_(經取代之烷基），其中經 取代之院基係如本文定義。 ”異構物”係指互變異構現象、構形異構現象、幾何異構 現象、立體異構現象及/或旋光異構現象。例如，本發明之 ® 化合物與前體藥物可包含一或多個對掌中心及/或雙鍵，且 因此可以立體異構物存在，譬如雙鍵異構物（意即幾何異構 物）、對掌異構物'非對映異構物，及其混合物，譬如外消 方疋混合物。作為另一項實例，本發明之化合物與前體藥物 可以數種互變異構形式存在，包括稀醇形式、嗣基形式及 其混合物。 中’立體異構物”或"立體異構物類"係指在一或多個立體
之對莩性上不同之化合物。立體異構物包括對 物與非對映異構物。 、 變異構物"係指在質 形式，辟 丁<伹置上不儿贫物之交替 二展t如烯醇’基與亞胺·烯胺互變異構物，或雜芳基之 部产其構形式’其含有經連接至環權·部份基團與環=N-:團兩者之環原子，譬如,比。坐、味嗤 '苯并咪 物， 則體藥物”係指技藝認可之對一 該S能基係於活體内被生物代謝 或多個官能基之改質 ’以提供本發明之化 130165 -36- 1351949 合物或其活性代謝產物。此種官能基係為此項技藝中所習 知包括對於羥基及/或胺基取代之醯基，單、二及二 分i之s日類’纟中—或多個懸垂經基已被轉化成炫氧基、 紅取代之烷氧基、芳氧基或經取代之芳氧基等。
"藥學上可接受之鹽"係指化合物之藥學上可接受鹽此 鹽係衍生自此項技藝中所習知之多種有機與無機抗衡離 子’且僅舉例言之’係包括鈉，、鈣、鎂、銨及四烷基 敍；而當分子含有驗性官能基時，為有機或無機酸之鹽， 譬如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽'甲烷磺酸鹽、醋酸鹽、 順丁烯二酸鹽及草酸鹽（參閱stahl與Wermuth編著，"藥學上 可接受鹽手冊”，（2002)，Verlag Helvetica Chimica Acta，Zurich， Switzerland，關於醫藥鹽，其選擇 '製備及使用之廣泛討論）。 除非另有指明’否則於本文中並未明確地定義之取代基 之命名法’係藉由指稱官能基之末端部份，接著為朝向連 接點之相鄰官能基而達到。例如，取代基"芳烷基氧基羰基” 係指基團（芳基)-(烧基）-0-C(0)-。 應明瞭的是，在上文定義之所有經取代基團中，藉由界 定取代基具有對其本身之其他取代基（例如經取代之芳基， 具有經取代之芳基或另一種基團作為取代基，其係本身被 經取代之芳基或另一種基團取代，其係進一步被經取代之 芳基或另一種基團取代等）所達到之聚合體或其他化合 物，並不意欲包含於此處。在此種情況中，此種取代之最 大數目為四。例如，經取代芳基被兩個其他經取代芳基之 序列取代係被限制於-經取代之芳基_(經取代之芳基）·經取 130165 -37· 1351949 代之芳基。 同樣地，應明瞭的是，上文 取代型式（例如被5個氟基取代 式係為熟練技師所習知。 疋義並不意欲包括不容許之 之曱基）。此種不容許取代型
”有效量”係為足以達成有利或所要結果之量。有效量可 以一或多次投藥、塗敷或劑量投予。此種傳輸係依許多變 數而定，包括個別劑量單位欲被使用之時期、治療劑之生 物利用率、投藥途徑等。但是’應明瞭的是，對任何特定 病患之本發明治療劑之特^劑量程度係依多種因素而定， 包括所採用特定化合物之活性、化合物之生物利用率浐 藥途徑、動物之年齡及其體重，動物之—般徤康狀態、: :、飲食：投藥時間、排池速率、藥物植合及被治療之特 疋病症之嚴重性，以及投藥形式。治療劑量通常可被調整， 以使安全性與功效達最佳化。典型上，最初得自活體外及/ 或活體内試驗之劑量-作用關係，可提供關於病患投藥之適 :劑量之有用指引。在動物模式中之研究—般可用於關於 :療疾病譬如腹瀉與PKD之有效劑量之指弓卜一般而言， 。人係希望投^有效達成與活體外發現為有效濃度相冬之 :清：量之化合物量。因此，在發現化合物展現活體：活 月况下你J如在下文所討論表中所指出者，吾人可外 =至關=活體内投藥之有效劑量。此等考量，以及有效配 與投藥程序係為此項技藝中所習知，且係被描述於 科書中。與此定義一致’且當於本文中使用時， 有政《 d係為足以治療特定病症或疾病，或者獲得藥理 130165 -38· 學回應譬如抑制CFTR功能之量。 用時，在病患中疾m彳 佐係Μυ預防徵候或疾病在易罹患或尚未顯示該疾病 :=動物中發生；⑺抑制疾病或遏制其發展；或（3)改善 ，或二成該疾病或疾病徵候之退化，於此項技藝令所明瞭， 二作業"係為獲得有利或所要結果（包括臨床結果）之途 ;。：本發明之目的而言，有利或所要之結果可包括以下 一或μ，但μ於㈣狀餘或以，症狀 不==，之縮小’絲^ 症狀（包括疾病）進展之延遲或減緩，症狀 ^括Γ病）狀態之改善或舒減，及緩解（無論是部份或全 劍旦’…論是可測得或不可測得。較佳者為有效且可在極低 至ϋ二局部方式投予之化合物，因此使系統不利作用降 Β.本發明化合物 • 本發明係關於作為CFTR抑制劑之含腙化合物。於一方 面，本發明係關於式I化合物： 、
其中： R係選自包括氫、烷基及經取代之烷基； R1係選自包括氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代 )30165 -39- 之芳基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔 基、環烷基、經取代之環烷基、雜環族、經取代之 雜環族、雜芳基及經取代之雜芳基； 結合於其上U子-起形成雜環或經取 代之雜環； R2係選自包括烷基、經取代之烷基、芳基、經取代之芳 基、環烷基、經取代之環烷基、雜環族、經取代之 #環族、雜芳基及經取代之雜芳基； 或R與R2和結合於其上之原子一起形成雜環或經取 代之雜環； 或R /、R和結合於其上之原子一起形成雜環或經 取代之雜環； X與X1係獨立選自包括氫、鹵基、羥基、硝基、烷基、 經取代之烷基、芳基、經取代之芳基、烷氧基、經 取代之院氧基、環烷基、經取代之環烷基、雜環族、 經取代之雜環族、雜芳基、經取代之雜芳基、羧基 及羧基酯； X2係選自包括氫、鹵基及羥基；且 Y係選自包括氫、齒基、羥基'烷氧基及經取代之烷氧 基； 或者，X或X1之任一個與γ和結合於其上之原子一 起形成芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代 之雜芳基；或 其藥學上可接受之鹽、異構物、前體藥物或互變異 1351949 構物； 其中該化合物於T84檢測中係顯示icy低於30 _，或在 50 /M下大於35%抑制，其條件是此化合物在FRT檢 測中未具有IC5 〇大於30 ，或在20 νΜ下大於30% 抑制； 其附帶條件是： (1) R2不為-CR20H (經取代之胺基），其中R2〇為氫、 曱基、經取代之烷基或經取代之苯基；且該經取代 • 胺基不包括其中氮為雜環、經取代雜環'雜芳基或 經取代雜芳基中之環原子之經取代胺基；與 (2)化合物不為
於另一項具體實施例中 -項具體實施例中，當在本文所述之檢測中，於2〇 J試時，式I化合物藉由度量相對γρρ螢光對時間而 ’係顯示最大刺激CFTR碰化物流入量之至少3〇%抑 # 下測試時，式I化合物 測定時，係顯示 制。 顯示IC5〇低於30//M。或者，當在本文所 封’ I條件是此ϋ札土 a + τη . 項特定具 中肩丨。式0^·，式I化合物係顯示在5〇 _下之至少
於另一項具·體實施例中， 時，式I化合物係顯示IC5〇 述之T84檢測中夠試時，式工 35%抑制，其條件是此.彳h么 當在本文所述之Τ84檢測中測試 130165 R1係選自 烯基。 匕括氫炫基經取代之院基、稀基及經取代之 於項特定具體實施例中 X2為氫。 乃—項具體實施例中， 起形成雜環或經取代之雜環 於項特定具體實施例中 式I化合物： ’X與X1為鹵基；Y為羥基；且 R與R1和結合於其上之原子一 〇 ’本發明係關於以式II表示之
II 其中： x與X丨係獨立選自包括氫與齒基； 為單或雙鍵； n為1或2 ;且 、田為雙鍵時’ η為1;而當二為單鍵時，η為1或2。 於又另—項具體實施例中，R與R2和結合於其上之原子 起幵^成雜環或經取代之雜環。 於項特&具體實施例中，本發明係關於以式m表示之 式I化合物：
130165 -42. 1351949 其中： x與x1為鹵基；且 =為單或雙鍵。 於一項特定具體實施例中，R2^: 中：
係以R3-Z-a||^V表示，其 R3係選自包括氫、烧基、經取代之院基 '芳基、經取代 之芳基％烧基、經取代之環烧基' 雜環族 '經取 代之雜環族、雜芳基及經取代之雜芳基； 2係選自包括直接鍵結、〇、s及s〇2 ;且 处係選自包括次烧基、經取代之次烧基、次環烧基、 經取代之次環烷基、次雜環烷基或經取代之次雜環 烷基。 ’衣 式=一―項特定具體實施例中，本發明係關於以式IV表示之
X
IV 其中： R係選自包括氫、烷基及經取代之烷基； R係選自包括氫、烷基、經取代之烷基、芳基、經取代 之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環族、經取 代之雜環族、雜芳基及經取代之雜芳基； γ係選自包括氫、氟基及羥基； '30165 1351949 或者，x或x1之任一個與γ和結合於其上之原子〆 起形成芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代 之雜芳基； ζ係選自包括直接鍵結、0、s及so2 ;且 alk係選自包括次烷基、經取代之次烷基、次環烷基、 經取代之次環烷基、次雜環烷基或經取代之次雜環 燒基。
於一項特定具體實施例中，alk為亞甲基。 於一項特定具體實施例中，R係選自包括氫與甲基。 於一項特定具體實施例中，X與χι為鹵基；Y為羥基； X2為氫；且R係選自包括氫與曱基。 於一項特定具體實施例中’本發明係關於以式V表示之 式1化合物：
X
其中： R係選自包括氫、烷基及經取代之烷基； R1係選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基及經取代 之烯基； 各R係獨立選自包括氫、函基、垸基、經取代之烷基、 貌氧基、經取代之烧氧基、芳基、經取代之芳基、 裱烷基、經取代之環烷基、雜環族、經取代之雜環 130165 m -44- 知、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代之 芳氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及胺基 幾基；或其中兩個R4與結合於其上之原子一起形成 芳基、經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、 雜環族、經取代之雜環族、雜芳基或經取代之雜芳 基；且 n 為 0, 1，2 或 3。 於項特定具體實施例中，R係選自包括氫與甲基，且 R1為氫。 2 ; _項特定具體實施例中，X與χΐ為鹵基；γ為羥基； 為氣’且R係選自包括氫與甲基。 ；項特定具體實施例中，本發明係關於以式VI表示之 式1化合物：
VI 其中： Α為雜芳基或經取代之雜芳基； R1係選自包括氫、烷基、經取代之烷基、烯基及經取代 之烯基； 貌基、經取代之貌基、 芳基、經取代之芳基、 雜環族、經取代之雜環 各R5係獨立選自包括氫、鹵基、 烷氧基、經取代之烷氧基、 環烷基、經取代之環烷基、 130165 45- 1351949 族、雜芳基、經取代之雜芳基、芳氧基、經取代 之芳氧基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基及胺 基羰基；或其中兩個R5係一起採用，以形成芳基、 經取代之芳基、環烷基、經取代之環烷基、雜環族、 經取代之雜環族、雜芳基或經取代之雜芳基； η為0, 1，2或3 ;且 X2係選自包括氫與經基。 於—項特定具體實施例_，R與R1為氫。 於—項特定具體實施例中，又與力為鹵基’且X2為氫。 熟阳此藝者應明瞭的是，上文摘述之具體實施例可一起 使用於任何適當組合中，以產生未明確地敘述於上文之其 他具體實施例，且此種具體實施例係被認為是本發明之一 部份。 熟諳此藝者應明瞭的是，本文中所述之化合物可包括可 以刖基團遮蔽以產生前體藥物之官能基。此種前體藥物係 j常但並非必須是藥理學上不活性，直到被轉化成其活性 ' /式為止。在本發明令所述之化合物可包含前部份基 團，其可在使用之條件下水解或以其他方式分裂。例如， 田+硌至月之g文性條件或驗催化之水解作用時當曝露至 腸之驗H條件或血液時，§旨基—般係進行酸催化水解作用， 而產生母鲮酸。因&，當以經口方式投予病患時，包含酯 部:基團之化合4勿可被認為是其相應緩酸之前體藥物，而 不官酯形式是否具藥理學活性。 經設計以在胃中以化學方式分裂成活性化合物之前體藥 130165 -46- 1351949 物可抓用前基團，包括此種酯類。或者，前基團可經設計， 以於酵素存在下生物代謝，該酵素譬如酯酶、醯胺酶、脂 肪酶及磷酸酶，包括ΑΤρ酶與激酶等。能夠在活體内生物 代謝之前基團（包含鏈結）係為習知，且包括以下作為實例 而非限制，醚類、硫醚類、矽烷基醚類、矽烷基硫醚類、 酯類、硫酯類、碳酸酯類、硫代碳酸酯類、胺基甲酸酯類、 硫代胺基甲酸酯類、脲類、硫脲類及羧醯胺類。
在前體藥物中，任何可採用之官能性部份基團可以前基 團遮蔽，而產生刖體藥物。可以前基團遮蔽之本發明化合 物内之g能基包括但不限於胺類（一級與二級）、羥基、硫 基（硫醇類）及羧基。適用於遮蔽活性化合物中之官能基以 產生刖體藥物之極多種前基團係為此項技藝中所習知。例 如，羥基官能基可被遮蔽成為磺酸酯、酯或碳酸酯前部份 基團，其可於活體内被水解以提供羥基。胺基官能基可被 遮蔽成為醯胺、胺基甲酸酯、亞胺、尿素、苯膦基、磷醯
基或硫基前部份基團，其可於活體内水解以提供胺基。羧 基可被遮蔽成為酯（包括矽烷基酯類與硫酯類）、醯胺或腙 前部份基團，其可於活體内被水解以提供縣。適當前基 團及其個別前部份基團之其他特殊實例係為熟諳^者= 明瞭。所有此等前基團’單獨或併用，可被包含在前體藥 物中。 如上述，前基團之身分並不重I，其條件是其可在所要 之使用條件下，例如在胃中所發現之酸性條件下，及/或藉 由活體内所發現之酵素，被生物代謝而產生生物活性2 130165 •47· 團’例如本文中# ·+, 县二w 述之化合物。因此，熟練技師將明瞭的 則基團可實暂 ^ ^ 上匕括任何已知或後來所發現之羥基、 胺或硫醇保護基。 有換人、 週田保護基之非限制性實例可參閱例如 。成上之保護基，Greene與Wuts，第2版，麻 New York, 1991 〇 〜基團之身分亦可經選擇，以賦予前體藥物具有 特徵例如，親脂性基團可用以降低水溶解度，而 親水性基團可用以増加水溶解度^依此方式，可獲得針對 經選擇投藥模式所特別訂製之前體藥物。前基團亦可經設 :十’以賦予前體藥物具有其他性f，例如經改良之被動腸 吸收、經改良之輸送所媒介腸吸收、保護以抵抗快速新陳 :謝作用（緩慢釋出前體藥物）、組織選擇性傳輸、被動富 3於‘的組織中及標的專—運輸子^能夠賦予前體藥物且 Μ等特徵之基團係、為f知，且係被描述於例如Ettm_等 人（2〇〇4)，J. Med. Chem 47⑽：2393 24〇4巾。在此等參考資料 中所述之所有各種基團均可被使用於纟文所述之前體藥物 中。 、 如上述，前基團亦可經選擇以增加前體藥物之水溶解度， 當與活性藥物比較時。因此，前基團可包括或可為適合賦 予藥物分子具有經改良水溶解度之基團。此種基團係為習 知’且包括（作為實例而非限制）親水性基團，譬如貌基、 芳基及芳烷基或環雜烷基，被一或多個胺、醇、羧酸、亞 磷酸、亞砜、糖、胺基酸、硫醇、多元醇、醚、硫醚及四 級胺鹽取代。許多參考資料係陳述前體藥物之使用與合 130165 -48· 1351949 成，包括例如Ettmayer等人，同前文出處，與Bungaard等人 (1989) J. Med. Chem. 32(12) : 2503-2507。 一般熟諳此藝者將明瞭的是，許多本發明化合物及其前 體藥物可顯示互變異構現象、構形異構現象、幾何異構現 象及/或旋光異構現象。例如，本發明之化合物與前體藥物 可包含一或多個對掌中心及/或雙鍵，且因此可以立體異構 物存在，譬如雙鍵異構物（意即幾何異構物）、對掌異構物、
非對映異構物’及其混合物’譬如外消旋混合物。作為另 一項實例，本發明之化合物與前體藥物可以數種互變異構 形式存在，包括烯醇形式、酮基形式及其混合物。因在本 專利說明書與請求項内之各種化合物名稱、化學式及化合 物圖可僅表示可能互變異構、構形異構、光學異構或幾二 異構形式之-’故應明瞭的是，本發明係涵蓋具有一或多 種本文中所述利用性之化合物或前體㈣之任何互變異
構、構形異構、光學異構及/或幾何異構形式，以及此等各 種不同異構形式之混合物。 依各種取代基之性質而定，本發明之化合物與前體藥物 可呈鹽形式。此種鹽包括適合醫藥用途之鹽（"藥學上可接 受之鹽，，）、適合獸醫用途之鹽等。 寻此種鹽可竹生自酸或鹼， 正如此項技藝中所習知者。 適 於：項具體實施例中，鹽為藥學上可接受之鹽。一般而 藥干上可接X之鹽係為實質上保有母體化合物之—或 :種所要藥理學活性，且適合投予人類之鹽。藥學上可接 觉之鹽包括以無機酸類或有機酸類所形成之酸加成鹽 130165 -49- 1351949 用於形成藥學上可接受酸加成鹽類之無機酸類係包括（作 為實例而非限制）氫鹵酸類（例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸 等）、硫酸、確酸、磷酸等。 適用於形成藥學上可接受之酸加成鹽之有機酸類係包括 (作為實例而非限制）醋酸、三氟醋酸、丙酸、己酸、環戊 烷丙酸、乙醇酸、草酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、 蘋果酸、順丁稀二酸、反丁稀二酸、酒石酸'檸檬酸、棕 櫚酸、苯甲酸、3-(4-羥苯曱醯基）苯甲酸、桂皮酸、苯乙醇 酸、烧基磺酸（例如甲烷磺酸、乙烷磺酸、i，2-乙烷-二磺酸、 2-經基乙院磺酸等）、芳基磺酸（例如苯磺酸、4氣苯磺酸、 2-茶續酸、4-甲苯磺酸 '樟腦磺酸等）、4_曱基雙環并[2 2斗 辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3_苯基丙酸、三曱基醋酸、第三 丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麵胺酸、莕酚甲酸、 柳酸' 硬脂酸、黏康酸等。 藥學上可接文之鹽亦包括當存在於母體化合物中之酸性 質子係無論是被金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子 或鋁離子）置換，或與有機鹼（例如乙醇胺、二乙醇胺、三 乙醇胺、N-甲基葡萄糖胺、嗎福啉、六氫吡啶、二甲胺、 二乙胺、三乙胺及氨）配位時所形成之鹽。 於一項具體實施例中，本發明係提供化合物，其異構物、 互變異構物、前體藥物或藥學上可接受之鹽，選自表1-6 ’ 其條件是該化合物不為（E>2_(4_氣笨基胺基）_N，_(3 5二溴基_4_ 羥亞芊基）乙醯醢肼。 130165 -50- 1351949
ο:
II III 名稱 cr φ t〇 ^ i4 丧il '1 <N ^ of W A 印1 ψ ^ S' B# ΪΦ 合3 W^1 Ί 乂銮 d麕 z _ 人tO *-Ul /—N 2亞 1 寸 ω 化窗 计靖 $ 5 < Μ 131 νΝ Λ 1 合A X o 1 OH L X ο X ο ώ PQ £Ώ X CQ m ΜΗ ώ X X X X π: u n c(c6h5)2 CH(CH3) ΓΊ κ CH(CH3) N o 1 ΝΗ ο PO PS X 4-異丁基-苯基 4-氣苯基 2,4-二氣 笨基 結構 O m 智 〇 ffl z \ Z工 ί ζ ΖΙ °1 \ a X w. ο ω ζ ΐ -¾ ο 化合物 (N \〇 130165 -51 - 1351949
名稱 if ^ 4绪 碥1 + ；1 «4 m «Λ、1 ·% 1 C- ^ m n 巴硪 (E)-2-(4-( 1 Η-吡咯-丨-基)苯氣 基)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基） 乙酿酿肼 (Ε)-2-(4-·;臭基-3,5-二曱基苯氡 基)-Ν'-(3，5-二溴基-4-羥亞苄基） 乙醯醯胼 (Ε)-2-(6-澳基莕-2-基氡 基)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基） 乙醖醯胼 I_ ⑹-1-(3-氯基·5_(三氟甲基)吡啶 -2-基)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)六氫吡啶-4-二胺脲 > X 〇 X 〇 X 〇 X 〇 § "χ 0Q m £Ώ ffi X ώ ώ m PQ οί X X κ X X Έ (Ν 〇 <Ν I u <Ν κ υ fN κ υ h >， Ν Κ 2 o ο ο I PS 1 3,4-二氣 苯基 4-( 1H-口比洛-l-基) 苯基 4-溴基 -3,5-二甲 基苯基 6-溴基葚 -2-基 辦4? 滅u| S娜 rA V ^ 結構 Ο m Z \ tf 〇 Ο ω ζ \ ζ工 °1 Ο 0 0 Ο m 2 'ζχ °1 Ο CD Ο ffl 2 'ζχ °1 \ ω 〇 m ζ ZX 化合物 〇 CS (N 130165 ·52· 1351949
(赞未亞 W t w 家·τ-ς‘ε)-.Ν-(赞 瑚(货ά )(货京览寸))-ζ-⑼ ψ Β-今 «έ碥奮 ”1 s 砕硪 g培 t〇l玟 4婆 被蝣柰 ；! % X Ί Λ 1 m 寸 Λ159 Cf-Ol-知ΙΗδ-HOl)-乙-(膂7 亞 (贅玄诞-t7-货妒 ε)-1 )-·Ν-(3) 亞s 4 ^ «碏 ']V Μ ^ ά g蝴 Ί Α吉 ώ讀 ζ讀 ^ ιΟ 4^1 S 3亞 ^ ««Μ «4 ^ • 守 ι ^ 。被 /*~S 〜、 ω X 〇 X 〇 X 〇 X ο X ο 工 Ο "x ά m ώ ffl ίδ m X 0Q ώ m ώ ώ m Pi X X m ο X κ (Ν X U <Ν X u (Ν X u <Ν X U <Ν X U ri κ u SI X U HN ΗΜ » 1 HN Its 赁束(赁 Α^τ)-ε- 寶¥寸 赁 玄t二 1 γ-01-如 fo^-H0l 寶十糞 _1 nt-v 楙w X ^ 〇 CQ 2 \ 21 °1 —Ζ ϋ 〇 ffl 2 ZI 。1 \ u. Ο ω ζ ΖΙ °1 _ ΙΖ ο ο Ο ω Λ Ο ώ 4 O m z ZI °1 \ o a ΓΛ ΓΛ o 130165 •53 - 1351949
名稱 ¢1殳 4袅 *κ ί4 ^ ；| ^ ^ 1 Ί Λ 1 m r"> V 〇Γ ϊ? ΓτΊ /—Ν 巴硪 tO , 1¾ 夺ι 澍③赛 ι CN -it- V ^ ν ^ ?π砩 g _ (E)-N’-(3,5-二氣-4-羥亞芊 基)-2-( 1 OH-酚。塞畊-丨0-基)乙醯 醯fl井 (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-2-( 10H-酚嘧畊-10-基)乙醯 醯肼 1___ (Ε)-Ν’-(4-羥基-3,5-二碘基苯亞 甲基)-2-( 10Η-酚ρ塞畊-10-基)乙 酿S&月井 X ο X X 〇 K 〇 X 〇 ώ 匾蚪 35^ rn 5^1 0 X ώ X ΰ £ Λ X X X X ϋ (Ν X υ C(C6H5)2 (Ν X U rs X ο (Ν X u S1 X 2： o 1 * 1 ri Λ 2,3-二氣 苯基 X 1 OH-酚-塞 啩-10-基 10H-酚 4 畊-10-基 10H-酚 4 畊-10-基 結構 Ο m ζ \ ϋ I o \ 智 Ο 〇 \ Ο ώ 气 Ζ Ν /=01 化合物 ν〇 130165 -54- 1351949
名稱 (E)-N，-(l-(3,5-二氯-4-羥苯基)亞 乙基)-2-( ] 0H-酚嘧畊-10-基)乙 醢酿月井 朝智 4 Ψ 4 S S ^ ^ 2 κΛ ^> *〇 ίΨ A. (N ω人 w^i ^ if ，确_ _形_ _，1 «ο (Ν ιΑ r' W As (Ε)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基） 辛烷醞肼 (Ε)-2-(4-氯苯硫基)-Ν'-(3，5-二溴 基-4-羥亞芊基)丙烷醯肼 (E)-2-(4-(3-氮基-5-(三氟曱基） p比D定-2-基)六灸ptbp井-1-基)-ΝΗ3,5·二溴基斗羥亞芊基） 乙酿酿月井 > X 〇 K o X o X 〇 X 〇 X 〇 X ΰ CQ ¢5 ά ώ ώ X ώ ά ά ώ m Λ X u X X Κ Κ X "λ «Ν X u (N K u rs K u fN κ υ K ο ffi CJ Cs| X u SI 1 1 o I C/5 1 ¢5 10H-酚嘍 畊-10-基 <N fi 一 .¾1， » 4¾ 寸 ^ t4 04 »- 正-己基 4-氣苯基 1-(3-氣基 -5-(三氟曱 基)吡啶-2-基)六氫11比 畊-4-基 結構 Ο ο 鲁: 〇 m z zx WYZ 0 Ο ω ζ 、 2Χ °1 _ ο Ο Ο ω ζ \ 21 \ 〇 m z \ zx o Η 化合物 <n v〇 Ό ν〇 On VO 130165 •55 · 1351949
名稱 if ο S ¥ 十ό «k宁朱 <1^3 A衾" Λ 1 C，X J 〇 iv '1 Λ朱 vi z % S tO 謔澍 1 I (Ν g 士涵 胡S t% μ， S r. Mf CO货 r^4 2： V ◊砩 (Ε)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-2-(4-(三氟甲基)苯基胺基） 乙醯醯耕 If ^ 气辦柰 蝙β滷 « ®- ^ Ί ^ |〇 ά⑼ i； S «1 ^ «Λ g _ s /—s ^£i 5零 π έ X ο X ο X Ο X 〇 X 〇 X Ο ~X Uh ϋ ώ CQ CQ ά X Uh ΰ ώ ά ώ ώ Λ X X X X X X Λ <N o CN X CJ CN Ε Ο fS X u <Ν X ο (Ν X ο SJ t 'ΝΗ ΝΗ ΝΗ ΝΗ 1 »5 10H-酚嘍 畊-10-基 4-氣笨基 4-蛾笨基 4-(三氟曱 基)苯基 4-(三氟曱 氧基)苯基 3-氣苯基 結構 \ ο ΰ ζ ϋ Ο m ζ \ ζχ \ ζ 'ζχ °i \ u. Ο ω ζ ' °1ΖΙ \ ο m ζ \ ζ工 5 ο 化合物 Os 00 00 % S 130165 -56- 1351949
名稱 ί4 ^ 3 4硪s ί4« «4 Ί § 4 Α蝴 人二亞 ω ν w Ζ (Ε)-2-(1-溴基莕-2-基氮 基)-Ν’-(3,5-二澳基斗羥亞苄基） 乙醯醯肼 砩tO « 靖S ¥械吉 V 5：^ V ®-g商 4增 !| «4 =" ^ '1 Λ 1 〇寸_ ai Ί >Λ柰 d请 殳g 受tO ^J/λ /—*s 3^> S^ 1 1 哪 ω κ ο 〇 Ο X 〇 X ο "X ώ 0Q ζ ώ ά ώ m m ά ώ Pi Ε υ S κ Κ Λ (Ν X υ <Ν X u rs X ο <Ν κ υ <Ν X ο SI κ ο κ ζ ο ο Ίύ 4-氣苯基 l-溴基莕 -2-基 4-氣苯基 2,4-二氣苯 基 4-溴苯基 結構 Ο m \ ζ ζχ °1 \ 0 Ο ώ 2 \ ζχ °1 s \:。 ζ \ °< \ ο Ο ώ ζ \ ΖΙ °1 _ ο ο Q ΰ Ο m ζ \ 2Χ Ο \ ω 化合物 m 1— 卜 <Ν οο (Ν 130165 -57- 1351949
名稱 m" ^ y球 s 4 rA ^ g Ί 'X ^ *3^3 丧碥硪 ι( Β- «ί «Λ 11 辦 Z if ty ϊ . ®j 1 =; 4^2 »4') ^ 被。„ ν3 ^ cs Ο Β硝 (E)-4-(4-氯苯基)-N'-(3,5-二溴基 -4-羥亞芊基)環己烷二胺脲 > Π： 〇 g X ο § "x ώ ώ 占 ώ X m ώ m ώ K κ 3： X 13 V 丫'、 Vn、， 塞唑啶之 氮係連接 至磺醯基 r4 s fS K Ο \ (N ο ο 1 4-氣苯基 蜂'碱f ’.1 «Λ 今 6 7-曱基 -2,3-二氫 -1Η-茚-4-基 4-氣苯基 結構 〇 m 今0 1 0 Ο ω Ζ \ °11 , 〇 m Z \ ZX °1 〇 m Z % ZX \ 〇 化合物 > < cn VO r- 130165 -58 * 1351949
名稱 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-2-(2,3-二氯苯氧基） 乙舰醢月井 (Ε)-2-(4-氯苯基胺基)-Ν’-(4-羥 基-3-(三氟甲氧基)苯亞甲基)乙 酿酿月井 Ί «4 *1 X B Ί ^ ιΛ — if"涵 1 寸 /--S ^ 5 •K ^ ；i 5 «Λ硪 m t〇 ΪΦ 合A X 〇 X 〇 X 〇 K 〇 X o m 3： X ώ 0Q ώ ocf3 \ OH ! ώ PQ Ρί X X κ X <Ν a u CN X 〇 «Ν PC U <Ν X υ <N K u S1 ο X NH 1_ ο o 2,3-二氣苯 基 4-氣苯基 4-氣苯基 I I |-1-基 I 4-乙基 苯基 結構 Ο ω ζ \ °ιχ φ 5 Z \ ZX °1 \ Ό Ο 〇 Z V ZX °1 \ δ ο m ζ \ ζχ °1 Ο ω 2 Ν ζχ °1 化合物 g 〇〇 S κη οο r < ? 130165 -59- 1351949
名稱 (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氣基） 乙醯醯肼 Ί 1 ώ ^ Ζ _ 人tO 4^1 /—N , 1 寸 ”狀 s 〜、 ULJ 1¾ A S- 袅械索 ^ &- @3 崴肊遛 ^ ^ s* M «Λ i = v X ^ v ^ 工寅 寸遠5 #汁衷 Ί1* 4 _ 硪丧_ Ί 〇 1 1 匕吖 A C W人 砩 >< X 〇 3： 〇 OH g X. 〇 "X CP ώ X ώ ώ X ώ m ΓΟ tu m m a X X PC X "λ X CJ fN I o (Ν X ο CH(CH2C6 h5) ΟΊ κ ο Ν 〇 NH NH 00 4-(三氟甲 氧基)苯基 3-氣苯基 4-氣苯基 第三-丁氧 羰基 7-氣基喳 啉-4-基 結構 〇 m Z \ ZX °1 〇 Ο ω z \ °ix > o z \ zx °i \ O Ο ώ 工be Ο ώ ζ \ ζχ °1 W ό 化合物 On 203 206 g (Ν 130165 •60- 1351949
名稱 <Λ φ $ ο. μ « ^φ «Λ *0 KH /<—\ r_ ***—'' X% ^ ®-苎KH _掩 S »fife r!j u| ，l古 I cs* ·, »Q z t0 ^ if i4朗 «4勘 CN 'J- μ 4 /-—s ω (Ε)-2-(4-氣基-2-甲基苯氣 基)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基） 乙醖醯肼 tn_ ^ 辦κ) 1 3； i4 5«4 ^ Φ @3 X 〇 (X X o X 〇 1H-啕哚-6-基 1 ρ塞吩-3-基 Uh ώ (Ώ X ρ塞吩-3-基 tu ώ ώ X CX3 Κ d: X X Λ (Ν Κ U (N X u ΓΊ κ υ fS S CN K U SI 〇 ο Ο P： 6-溴基莕 -2-基 4-氣笨基 2-氣苯基 fN ^ ί4 4-氣笨基 結構 SJJ 2 N ZX °1 \ ω U. LL 之 \ ZI °1 X2 o Ο ω 2 \ Ζ工 °1 _ ο ο ϋ Ο ω ζ \ ζ工 °1 ΰ ζ 、 21 °1 \ 〇 化合物 m 00 <Ν 〇\ (Ν a 130165 -61 - 1351949
名稱 If ^¾}=； 4 3 ώ讀 2 ό ί ^ Μ 4.U 夺义 ζ硪 g ί4 if ?| CN ^ έ ι击 ^ ^ 5 '^3 m iv /-s 二O蝴 • /—\ β Ί νΛ柰 1 Ο 4^1 /—Ν 3^ «? A.U W 士 2¾ I 1 呀 ·. ^ »- 3 S| >k 4绪 碥2 rA li i漕 Ζ， 人β sS τ 4 S &- i 3 s硪 π: ο X Ο rr ο Ul, ώ m ώ ώ m K o X ώ ώ £Ώ K DC οί D： X X X K "3 <Ν 5C U <Ν υ CM sc u cs X u <N u 1 ο NH ! I ,NH NH r^i Λ 笨基 _1 Ή蝴 <Λ ® ί-4 4 2-氣苯基 4-氣笨基 I I_ 4-氣苯基 結構 Ο m ζ \ ζχ 3 Ο m ζ % ζχ °1 ο \ )C0 Ο ω Ζ \ ζχ °1 _ 工ζ ο 5 U. (Ώ Z \ 2X °1 \ 〇 2 \ Z工 °i X2 0 化合物 f·^ ο cn (Ν ΓΛ I 329 I m m 130165 -62- 1351949
名稱 «έ V ^ 2 _ 兩气 ax? ^―\ t4 »- CM哪 ω λ ^ $3 -· >63 S Ό 哪严s ^i¥ 械墩 «4 4 S 一 <N ^ g Ί If 3 4 ^ ii ^ ϋ «Λ t4 z ^ > u. X o X o "X X m ώ X X ¢5 ά Λ ffi K X « <N X o <N I o CM K u NH <N CO NH 4-氣笨基 4-氣笨基 I I_ 3-苯氧基 苯基 結構 u. Z \ zx °1 \ o O m Z \ ZX 〇=/ °4 0。 o 〇 m z ί 0 b 化合物 366 430 :叫喵Μ ,丨，鉍唬U-6-缽<><杯¥举荽^^驭念-4-+苳堤駟韜4?>湓贤丨食 130165 -63 - 1351949
Λ 名稱 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-3-(4-(三釓甲氧基)苯氣基)苯 并酿胼 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-3-(4-(三氣甲基)笨氧基)苯并 醯胼 Ί ;柰 ζ ^ *y,\ y—S ^ J 2 ^ S f Ί i s ώ 1 ^ ω > g X 〇 X 〇 "X ώ ώ ώ X ώ ά ώ Q6 X X 工 "οί X X X 1 S X 3-(4-(三氟甲基)苯 氧基)苯基 3-(4-溴基苯氧基） 苯基 結構 〇 m Z % 〇 ώ ζ \ 2Χ a% Ο ω ζ ζχ Ο u. ω 1 j 化合物 m 卜 130165 • 64 - 1351949
名稱 Ί ό ^ *Μ\ ^—>. 和朝 V 又丧 ω 难士 t 1 t=3 ιΛ ^ d：^ it 寸· g SS 為ί裘 tl ^ ,Λ i4 m" <fife ίΦ ，,1涛 Ζ ί4 f眾 w澍 'w^ Si S3 } t4 i〇 · f-Γ *7 /—N i省 ω > X ο ο g X 〇 X ο 一X ώ ώ m ffl ώ X ώ ώ QQ ffl Λ Κ κ 05 π r*~i X ο λ X DC K 烯丙 基 X 3-(3-曱基苯氧基） 苯基 4·>臭基-3-氯苯基 (4-氟基-3-甲氧基苯 氧基)笨基 3-笨氧基苯基 3-笨氧基苯基 結構 Ο m z N zx % Ο ω m /°χχ°χτ^'Ν Br 〇 m 〇 :% 〇 ο ω ζ ζχ % ο 化合物 oo Ον 寸 κη ν〇 130165 -65 - 1351949
练 寒耸 Ή Λ蝴 3S Φδ ζ ®_ g 味 if i4 35" Z O Si it 〆珠 y t4 ^· s /—s 蝴沐 «# el ¥兮 g if 亞柰 φ g t珠 丧砩 '1 $ Λ械 w ro 生為 ω (Λ 享ΐ r\ 4j>l· i g if 4^(| ¥3 5^1 «m2 \' < ί m m ^ Λ CO , 山 V—✓ § § S § g g 一X ffl ¢5 m ϋ PQ X NM m m ώ ϋ m Λ X I X I DC X X I X X C 娜 ί4 板f i4 1 m i4 蝴硇 γ杯 rn, m 硪 ί4 »ii tt rA 械ι ί4 ύ rA 娜 i-4 ΐ-4 (Λ »1 ^ rn^ m 寒 Μ z \ z工 :% o 〇 m 2 \ ZI % o u. 〇 m z 'zx % d Ο ω ζ % ΖΙ % ο ο ο ζ \ ζ工 % ο ό 〇 ffl z \ zx % ft o o 荽 JD 卜 oo ON <Ν m cs 130165 -66 - 1351949
名稱 墩，1 1 1 、1罃 ιΛ 4 6 «1 .1 1 (E)-3-(3-氯基-4-乙氡基苯氧 基)-N’-(3,5-二澳基-4-羥亞芊基） 苯并醯肼 \ 1 J, ^ m味 «k辦 5¾ "ι ^ C^i · ω ί4 硪柰 4珠 6¾ ω (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基)苯并醞 肼 OH g X ο X 〇 X 〇 -χ ffl ώ ώ m X! ffl ώ ά ώ Ρί X X X ϊ X a X X Κ 2’-氟基聯笨-4-基 峨 气喊l S3 t4 3¾ 3-溴基-4-氣苯基 3-苯氧基苯基 3-(3,4,5-三氟苯氧 基)笨基 結構 〇 ffl \ Ο ω ζ \ ζχ % h ο °·\ X ^ Ο CD Ζ Ο O m Ά 2 \ ΖΙ % ο 〇 ώ Ζ \ Ζ工 > U. 11_ 化合物 m (Ν ΓΛ yr\ m ν〇 130165 -67- 1351949
名稱 (Ε)-3-(3,5-雙(三氣甲基)苯氚 基)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基） 苯并醯肼 *1 4 _ 35 •Λ硪 d又 g 4 β械 r-Γ Β- ΪΦ έχ 1 ；i a .Λ ^ γ··Γ 械 if ^ cA g 澍味 Λ >k «Λ械 Z； s3 g vi i4 ^ 嫿墩 Ο 4 d ^ ί^ΐ ^ g M X 〇 〇 X Ο X 〇 X o DC 〇 ώ ώ οδ PQ ό ώ X m ο m ώ ϋ £Ώ X X X X π-> ffi u X X X. X ：E c 3-(3,5-雙(三氟甲基) 苯氧基)苯基 3-苯氧基苯基 械1 γ砩 s械 m 1 3-芊基苯基 1 3-苯氧基苯基 3-(3-乙醯基苯氧基) 苯基 結構 X 〇 m Z ZX Ο m Z \ Z工 % 〇 ο Λ^οη ?Xt°Xj Ο ω Ζ \ ΖΧ \ I _ o o \ ZX % o 〇 m 2 \ 2Χ Ο 化合物 P； 00 m wo 130165 -68- 1351949
萁(赞贫变(赞1% τ)-ε)-ε-(货 :¾:亞 W tf 菜·τ-ς‘ε)-,Ν-(3) ft ’丨吉 澍二味 4 S ^ 砌咮S Ή _ >1 vi C^·) · i V φ-@又世 +4 i4 aj 3 it ，1硝i »Λ N： J 二硝 5：械 '! i m γ*·Γ 珠 Sif Ϊ3 Η _ rA可 έ ^ 3 ^ 5 4蚴 ，.丨3 ;驴 'W i 2 V ύ A w硪 > X 〇 X Ο X Ο X Ο P： o CQ £Ώ ά CQ X m ώ οδ m ffi P6 X Κ Φ4- « -rr- 1 X D： X X α: X 赁京(詈省变 (Ψ%ά^-Ξ)-ζ>ί 誉玄(货省膂-9- #^Ί—-e^)-e 1 赁寞赁赁变-ε _____I t玄 (臀、亥管 擀w Ο ω 2 % 0 〇 11_-^—U. 〇 m z 'zx % \x o o ^_/ Ο m 2L \ ΖΧ % Ο Ο ω ζ \ ΖΧ \ 〇 ω Ζ \ ΖΧ °> /° 钟令π yr\ ΙΛ) Os § \〇 130165 •69- 1351949
名稱 if 商舍 '1 ^ «Λ械 7计 S if 2 5 卜可味 u_|硪枓 5，i ^ Υ吖柃 5, V *7 t rn 商S 墩嫿 • <sL· 〇2^ ^ g Ί ^ iA珠 d i4 •, /—n ^ ',¥ »1 KH A截 rn S • iTt 55 .<7 X &- W人 > X 〇 X 〇 X o X o Ϊ 〇 ~χ m & ώ X m ώ tu ώ ώ Pi κ X X ffi tn ffi 4-第 三-丁 基芊 基 X X X o 4-苯氧基苯基i 3-苯氧基苯基 3-苯氧基苯基 3,5-二氮苯基 ί 3-苯氧基苯基 結構 O m ζ \ zr ο ύ Ο ω % Ο b O u. z s ZI % o O m ο O ffl z 、z— :% o b 化合物 2 s o 130165 ·70· 1351949
铢 S商 5t t! g cA 11 i4 X A 佥？ w z 截j &- 一 ΐ4 \l ^ ^ s|l ♦"K ?| B sn if 商吉 t味 蝴饨 Ή ώ cA 生* S t \|| il ^ ιΛ 谂®; i ^ S' if ㈣ 残涂 l,l 3 ώΐ ϊ备 蝴沐 *# kOI 伴韌 Si 墩味 ik ^ t| i-4 ιΛ ®~ ^ X g g g g g g -¾ ώ m PQ & m ώ X CQ ffl ώ m ώ ώ Λ X K K X X X "ρί X a: X X X u tt r^ m is 1¾ ϊϊ m 〇 CN ύ 截 rA 茭械1 硪械 ίδ- ^ ¢1 m 喊1 i-4 ί4 i4硪 &- ά Sy/ m 琮 Μ 〇 m 2 % 0 o d O ffl z \ ZI % 0 xz Λ 〇-C〇 〇 m z >x X 〇 m Z ZX % XZ i° u. 〇 m Z N ZX :\ b 〇 ω ζ、 ζι % ο 七 荽 jn 00 s (N 1 130165 -71 - 1351949
名稱 If 4 J g ^ f ΚΗ ^ 澍味 4蚪 Ί ιΛ CN S- ^ Λ柰 p 3¾ 备可 V硪 又砰 W Ί 4ι, /-N ^ 2 _ ί4 4 ^ λ m m y v z c 人rA >l ^ A _ ci珠 5¾ h 5+- ,；l «Η T 4 έ IT- 4-vi. ¢1吞 4罅 ,1 ^ ^ ΪΦ 佥又 W^| >< X 〇 X Ο § X o X 〇 X 〇 "X ά CD ώ m ώ m ώ ά ώ 5 m CQ X a K X X X X X K X X C 3-碰苯基 3-(萘-2-基氧基)苯 基 ! 3-(聯苯-3-基氧基） 苯基 ΓΛ代 X 4-第三-丁基苯基 3-(4-異丙氧基苯氧 基)苯基 結構 Ο ω 2 \ 2Χ O m Z 'zx % ο δ O m Z % 〇 § Ο ω z zx % o / O m ζ S ΖΙ O ffl Z \ 2X % 〇 八 化合物 2 s ^r\ v〇 00 VO $ 〇 130165 -72- 1351949
练 ,, ίίΐ ·,' κ ^ •λ已 ϊά ω人 w^i *τ»κ fQ 寸味 «硪 Ί ^-Λί4 xi e Ή ά§ S3, cn -^tr 5碑臀 $ Ή 二'澈 @5 \ 1 =1； J, ^ 〆味 A- 5¾ 项《5Κ τΤ , g Vr ^ 寸代 Ί Β-Λ «fe v!!i 爻兮 S-^ ^s) ffi ο § X 〇 X Ο Ο X ώ ώ ώ ά 占 X ώ ώ ά ώ ώ Pi X X Ε X X "〇ί X X X X C ν3 ”1辦 (ν' 娜 i-4 (N 努 ί-4 i-4 )集 气鹄 m ύ r|j &械1 “械 η| Μ Ο ω ζ ζχ U. U. Ο ω d* O ffl ζ '21 Ϊ Ο ο 〇 m m Ο ω ζ ζχ ν° οο s F"H m οο 130165 -73- 1351949
名稱 V f 1 (N ^ A g 叟 CN 4¾ J3 ^ (N ^ 丫 A S (Ε)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-4-(三H甲基)苯并醞胼 1 碥$ '1 ^ Λ y ^ ^ if 1 m g , 士械 Ϊ t — Hi ^1¾ i Φ > X Ο X 〇 X 〇 K o § CQ X ΕΏ ffi ffl X ώ X 〇 ffl m PQ Λ I X K X X κ X X DC X i 2-茶基 3-(苏-2-磺醯胺基） 苯基 4-(三氟甲基)笨基 3-溴苯基 3-(4-(四氫p比洛-1-羰基)苯氧基)苯基 1 結構 O ffi z \ z工 i ή Ζ % Ο ίδ Ζ S ΖΧ \ 〇 m z \ ZI % (Ώ 〇 Xf0H o^°xr^Br 0 化合物 5 〇〇 〇〇 S § 5； —~4 130165 -74- 1351949
名稱 1 4 $ 贵磨 \1 4： Λ ί4 m ν γΛ g G. Β- t 丫 7奴 T硪i 丧胡ί遛 球0 Τ ^ ^ ω ^ ^ 了械 Wll /—N ，.丨5 ir«'l V_^ i. i 'w^ 2 ^ "Τ « *Κ /—S Τ\ ^ C3硪 CN Φ§ Ζ碡 /«—s 41/ I (Ε)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-4-(2,5-二曱基-lH-o 比'各-1-基)苯并酿肼 > w ο 系二每 X 〇 X ο Ϊ 〇 -¾ ώ m ίδ ώ m X ca ώ cS ώ 5 Λ X Ρ： X X K "οί X X X K 3-氣苯基 1 _1 3-笨氧基笨基 3-(三氟甲基)苯基 3-(苯磺醯胺基)笨 基 I 4-(2,5-二甲基-1Η-吡咯-1-基)苯基 1 結構 〇 m ζ \ ζχ % ϋ crovA’0^ 〇 ffl ζ \ ζ工 ί O ffi ζ \ 2Χ % Χ>° 。5 ο ώ Z \ 2X 1 化合物 _i ν〇 Os 200 202 204 130165 -75· 1351949
名稱 ci ®- Ύ ^ « «1 S VO墙 of f V ^ (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基)-3-(4-(羥甲基)苯氣基） 苯并醢肼 1____ KH 计 « % '1 St： Ά掩 m /-^s g t! 5 ι ν^· 寸 /—s il 乂 ϋΐ z Λ 佥5 (2-羥基-2-酮 基)乙氧基 § 〇 K Ο "x ώ m CP ¢5 X ¢5 ώ ώ Ρί X X K κ X X ffi 1 3-笨氧基苯基 _1 ®: ί-4 $3 S t-4 rA 4-氣苯基 I 1 3,5-雙(三氟甲基） 苯基 結構 1。1 〇 CD Z 2X % 〇 O m z \ ZI % \ o X 〇 m : z \ z工 o 〇 m u. 化合物 yr\ % 210 212 219 130165 -76- 1351949
名稱 (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基） 聯苯基-4-二胺脲 > OH "X u ffl X u CQ Ρί X Μ Λ X 聯苯-4-基 結構 〇 ffl z \ zx \ 化合物 299 :硪敗绻W V崧·鐵硌_揪耩 _ V Μ *叫嘁4 , !鉍嫦U-6-妹二>^杷<举荽伞^驭僉4*-6-军嫁駟韜¥举磁贤丨衾 130165 -77- 1351949
ΙΛ 名稱 1 1 (E)W-(3，5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-對-甲 苯基喳啉-4-二胺脲 、1绪 ιΛ ' 1 Λ 1 ψ 1 <N g X ffi "X 5 (5 αδ 2-對-甲苯基喳"林-4-基 2-(4-溴苯基)喳啉-4-基 結構 Ο ω t X !_ 〇 CD t m 化合物 130165 -78- 1351949
名稱 〇 in ΚΗ Μ 蜀j寸 ή a裤 z g (Ν if <!§}==； 4今 ^ ') f\4 «k 〇〇 s_^ 1 03^ μ i 1 Q〇? ^ Μ Η 5, # «4 (Ν ά Ν—✓ (Ε)-2-(4-氯笨基)-Ν’-(3，5-二溴基-4-羥亞 芊基)喹啉-4-二胺脲 X X X X X ώ ώ X m ώ ϋ P0 2-(4-乙氧苯基)喳啉-4-基 8-氯基-2-苯基^p|^-4-基 2-(4-氣笨基)ρ查啉-4-基 1 2-(4-氣苯基)p查啉-4-基 結構 Ο ω ¥ ο 5 ? ο I Ο ω ? 〇 化合物 〇〇 (Ν 〇\ - 130165 •79- 1351949
名稱 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-(4-甲 氧苯基 >套啉-4-二胺脲 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2七塞吩 -2-基)n奎11 林-4-二胺月尿 蓉 Ί Ά窖 ^ «1 Φ4 CN S νό S，） 'CS 5雙 '1 ^ d：^ 5 ^ 一 &· m S' X X X X X X ώ ώ CQ ώ ώ 1-^ ffl 2-(4-甲氧苯基> 奎啉-4-基 2-0塞吩-2-基 >奎啉-4-基 (4-氣苯基)喳啉-4-基） 3-氣基-6-甲氧基笨并[b] 硫基-2-基 1 結構 〇 ffl °\ Ο ω f Ο 〇 m 。、 化合物 <Ν CM VO 130165 -80- 1351949
名稱 3| Ί « 1 ξ-ψ ^ Β- 繁rA 3ί jS t! 计 ί 3 ί >Q cn ^ψ ^--S /—N 1 CN S' N—✓ (Ε)-3-氯-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)苯 并[b>塞吩-2-二胺脲 (E)-3-第三-丁基-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞 芊基)-1 -(2,4-二氯芊基)-1H-吡唑-5-二胺月尿 X X 3： X m m ά ά m ώ ώ ®- 1 rn 靖硇 ^ fN m 寸 2-(4-氣苯基)》比啶-4-基 3-氣-苯并[b>塞吩-2-基 3-第三-丁基-1-(2,4-二氣 芊基)-1Η-吡唑-5-基 1 結構 O m % O^w^O O Ο ω 2 \ ζχ ? ΰ 〇 m % O m ό 化合物 00 ν〇 ON in 130165 -81 - 1351949
名稱 (E)-2-(4-氣笨基)-N_-(3,5-二溴基-2,4-二 羥亞苄基)喹啉-4-二胺脲 (Ε)-2-(5-氯基嘧吩-2-基)-Ν·-(3,5-二溴基 -4-羥亞芊基)<查啉-4-二胺脲 if ^ kh i i ^ 4〇a ^ cn^ g (E)-3-第三-丁基-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞 芊基)-1 -(4-氟基芊基)-丨H-吡唑-5-二胺脲 OH 1 X X a X ffl ώ ώ ώ 2-(4-氣笨基)p奎ρ林-4-基 2-(5-氯基噹吩-2-基> 奎啉 -4-基 5-(己-1-炔基)〇比啶-3-基 3-第二-丁基-1-(4-氟基爷 基)-1Η-吡唑-5-基 結搆 〇 £ t Ο Ο ω °fp 〇 Ο ω \±. 化合物 162 5S (N 130165 -82 · 1351949
名稱 if 胡Φ ^ Ψ '1^ 气 Ζ g (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-1Η-"5丨哚 -2-二胺月尿 (E)-3-氯-N’-(3，5-二溴基-4-羥亞芊基)-6-曱基笨并[b>塞吩-2-二胺脲 (E)-N，-(3，5-二溴基-4-羥亞芊基)-5-甲基 -1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-4-二胺脲 ΚΗ Ί 截… >1 ί4 Ά CN Λ 1 rn, g a X X X Ί< OH PQ ώ ώ PQ X ffi ώ £Ώ ¢5 ώ 3-(4-氟基芊氧基)》塞吩-2-基 1Η-4 哚-2-基 3-氯基-6-甲基苯并[b>i 吩-2-基 5-甲基-1-(4-甲基苯 基)-1Η-吡唑-4-基 4-甲基-2-苯基嘧啶-5-基 1 結構 \ Ο CD 2 ZX I Ο ω Ζ 、 ΖΧ Ο ω Ζ \ 〇 m ζ \ ZX 1 化合物 1 186 Os 00 ON Os Os 130165 -83 - 1351949
名稱 (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-1-苯基 -5-(三氟甲基)-1Η-吡唑-4-二胺脲 (E)-1 -(4-氯苯基)-N'-(3，5-二澳基-4-羥亞 苄基)-5-丙基-1H-吡唑-4-二胺脲 (£)况-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-5-((4,5-二氯-1 Η-咪唑-1 -基)甲基)呋喃-2-二胺脲 4 4 if 4 ^ 1 rn ϊ- (E)-N'-(3，5-二溴基-4-羥亞¥基)-4-甲基 -2-苯基嘧唑-5-二胺脲 X X X ώ ώ ίΏ CQ ώ X DQ ώ ώ CQ ώ 1-苯基-5-(三氟曱基)-1Η-ρ比嗤-4·基 1-(4-氯笨基)-5-正-丙基 -1H-吡唑-4-基 5-((4,5-二氣-1 Η-咪唑-1-基)甲基)咬鳴-2-基 1 3-氣基-4-曱基噻吩-2-基 4-甲基-2-苯基4唑-5-基 結構 Ο m A 〇 m Φ ΰ Ο ffl Z 、 ZX Λ： 〇 m :冬 Ο m Z ZX W (0 7 ό 化合物 CN 208 (N 217 238 130165 -84- 1351949
名稱 (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-4-苯基 -1，2,3-0塞二 °坐-5-二胺尿 (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-苯基 嘧唑-4-二胺脲 作)况-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-(2,3-二氮苯基)噻唑-4-二胺脲 (Ε)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)苯并[b] p塞吩_2·二胺月尿 (Ε)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-4Η-。塞吩 并[3,2-c]17克稀-2-二胺刀尿 X X X X X "X ώ m £ ω X £Ώ ώ ¢5 QQ % 4-笨基-1，2,3-塞二唑-5-基 ! 2-苯基ρ塞σ圭-4-基 2-(2,3-二氣苯基)噻唑- i 4-基 1 笨并[b]噻吩-2-基 i 4H-4吩并[3,2-c]吭烯-2-基 結構 〇 m \ 〇 m ζ \ ΖΙ ό Ο ω Ζ ΖΙ άΰ ο Ο ω % Ο ω i i 化合物 〇 CN iy^ 256 317 344 130165 •85 · 1351949
名稱 1---- (Ε)-Ν，-(3，5-二溴基-4-羥亞芊基)-5-甲基 -4-苯基。号唑-2-二胺脲 X X 0Q X ώ •ί 5-甲基-4-苯基吟唑-2-基 結構 〇 m Z \ ZX °^9 化合物 ΓΛ OS :IIW埤吨牵荽今与盔命4杳嫁駟韜砘举磁烀丨衾 130165 -86- 1351949
130165 II 名稱 (3-溪基-4-氯苯基)(3-(3,5-二溴基-4-羥苯基)-4,5-二氫 •11^比。坐-1-基）甲_ ffl X ώ G 3-溴基-4-氣苯基 結構 X 〇 ^ \ m t G 化合物 00 in •87· 1351949
III 130165
名稱 6-(3,5-二溴基-4-羥苯基)-2-(3-羥芊基)-4,5-二氩嗒-井-3(2H)-酮 -χ X ώ (3-經苯基)甲基 結構 Ο m \ b 〇 工 化合物 CN :fί#w v路澍硪ti裝噠狯被丨屮噼w T械矣命贺D^eii# ιΉ Φ妹二^埤<牵荽如^客畲4 <-Β-ί务漠駟举銻烀丨衾 -88- 1351949
i 化合物名稱 1 <Ν 结 作φ HU S ®5 ¥ »WK i 丧令） ιΛ Γ^Γ ro g 1 (N ^ A if i isH ^ # 1—V B ib ',' ve 1 m g X o X ο X X X ffl ά X ά ζ- α: 〇κ 叱CM 2-乙基咬吐琳 -4(3H)-酮 2-異丙基峻0^林 -4(3Η)-酮 結構 x «_ O CD Ο ω 1> ο=<Ζ\ 化合物 I Ον 130165 -89- 1351949 c· 本發明之方法 本文令所揭示之化合物可用於治療症狀、病症或疾病， 或此種症狀、病症或疾病之徵候，其中該症狀、病症或疾 病係對功能性CFTR之抑制具回應性。 、 此裡疾病或症狀包括 但不限於各種形式之腹瀉、腦及雄性不孕症。此方法勺 括投予有效量之本文令所定義之化合物(包括在表Μ中： 提出或藉由式^所涵蓋之化合物）或其組合物，藉以治療 該疾病。於一方面，本發明化合物筏 ’、 赞月化°物係錯由抑制離子輸送而 =療此專疾病，該離子例如腦3-或_子，例如氯 藉由CFTR輸送。 於-方面’化合物與組合物係被投予或傳輸以在需要 此種治療之動物中治療腹填及有關聯之徵候。，,動物"一气 係被廣泛地使用，卩包括需要此種治療之哺乳動物，链如 人類病患或其他農場動物。於—方面，動物為嬰兒（意^小 於2歲，或者’小於一歲，或者’小於6個月大，或者，小 於3個月大’或者，小於2個月大，或者，小於"固月大， 或者，小於2週大）、新生兒（例如小於一週大，或者，小於 一天大）、兒科病患（例如小於18歲，或者，小於，或 又進一步為老人病學病患（例如大於65歲）。 由於CFTR功能係與廣範圍之疾病（包括分泌腹渴、多囊 腎臟病、雄性体症、慢性阻塞肺病、姨機能不全、細菌 肺症狀及異常濃縮生汗分泌)有關聯，故當被投予有需要之 動物譬如人類病患時，有效量之本發明化合物之投藥將治 療此疾病。因此，於_ -i- , J- yf<r Q〇 ^ 、方面本發明係關於一種在動物中 130165 1351949 療疾病之方法，其中疾病係對功能性啦汉之抑制具回應 性’且係選自包括分泌腹瀉、多囊腎臟病㈣、心節律： 齊及與新血管生成作用有關聯之病症，其方式是投予有效 ^之：文中所定義之化合物(包括在表,6中所提出或藉由 式…所涵蓋之化合物）或其組合物，藉以治療該疾病。對 =制功能性咖多肽具回應性而可“本發明化合物 ’二之疾病之其他實例，包括但不限於慢性自發性胰腺炎、 - '過敏性枝氣管與肺麴菌病（ABPA)、氣喘、原發性硬 化性膽管炎、輪精管之先天性兩側不存在(C膽D)、輸印管 積欠肝病、膽管損傷及膠稍性點液病。 於一方面’本發明化合物係用於治療與迷行地增加之腸 分泌’特別是急性迷行地增加之腸分泌有關聯之症狀。此 種腸分泌可造成腸炎性病症與㈣，特収分泌腹萬。於 另-方面，本發明係關於藉由投予有效量之本文中所定義 之化合物（包括在表W中所提出或藉由式Ινι所涵蓋之化 合物）或其組合物以治療腹渴。於進—步具體實施例中，本 發明係關於藉由投予有效量之本文中所定義之化合物(包 括在表1-6中所提出或藉由式W所涵蓋之化合物）或 合：以治療分泌腹滇。於又進一步方面，本發明係關於藉 :技予有效量之本文中所定義之化合物(包括在表丨-6中所 ，出或藉由式請所涵蓋之化合物）或其組合物以治療腹 渴，其中腹萬為例如傳染性腹萬、炎性腹填或與化學療法 有關聯之腹瀉。於一項具體實施例令本發明係關於治療 ’、腹/寫纟係涉及使用本發明化合物以抑制CFtr氯化物 130165 -91 · 通道。 於本文中使用之"腹瀉"係音 Λ^ , + ^ 扣種醫療徵候簇，其特徵 , }初d徵候與後期臨床徵候， 其可由於分泌之平衡缺失所 lL ^ 坏4成而不官其從屬原因為何， 因此包括滲出（炎性）、降低 -之及收（滲透、解剖學障礙及能 動性病症）及分泌。正如先 θ 』所心出者所有形式之腹瀉均 ，、有分泌成分。徵候包括伸 秸仁不限於減弱之結腸吸收、潰瘍 性結腸炎、志贺桿菌病及阿米巴病。滲透腹填可由於消化 /、吊而U ’言如礼糖不容許性。解剖學障礙會造成降低 之吸收表面，其係因-些程序譬如亞完全結腸切除術及胃 與結腸瘦所造成。能動性病症係由於降低之接觸時間所造 成二其係由於一些疾病譬如甲狀腺機能宄進與刺激性腸徵 候簇所造成。分泌腹瀉之特徵為流體與電解質自腸壁細胞 之過度分泌。纟古典幵X中’職分泌係由於肖腸内之滲 透性、吸收能力及以外源方式產生之滲透梯度液無關之變 化所致。但是，所有形式之腹瀉可以分泌成份作為表象。 本發明之化合物與組合物亦可治療PKD及有關聯之疾病 或病症，譬如正染色體顯性多囊腎臟病（ADPKD)、正染色體 隱性多囊腎臟病及後天膽囊腎臟病。PKD之主要表象為腎 小管之進行性膽囊擴大’其最後會在一半受感染之個體中 導致腎衰竭。美國專利 5,891,628 與 Gabow，P.A. (1990) Am. J.
Kidney Dis. 16 : 403-413。PKD-有關聯之腎囊腫可腫大以包含 數升流體，且腎臟通常會進行性地腫大而造成疼痛。其他 異常’譬如血尿、腎與尿道感染、腎腫瘤、鹽與水平衡缺 130165 •92- 1351949 失及高血壓，係經常由於腎缺陷所造成。纟其他器官包括
肝臟、胰臟、脾臟及卵巢中之囊異常，係常被發現於PKD 中。巨大肝臟腫大有時會造成門靜脈性高血壓與肝衰竭。 心瓣異常與增加之物蛛膜下及其他顱内出血頻率亦已被發 現於PKD中。美國專利5,891，628。已被發現之生物化學異常 已涉及蛋白質分類 '在腎上皮細胞内之細胞膜標記物之分 佈、胞外間質、離子輸送、上皮細胞轉換及上皮細胞增生。
此等發現中最小心地記載者為管狀上皮細胞組成上之異 常’與細胞膜蛋白質譬如Na+/K+ATp酶之正常偏極化分佈之 逆轉。Carone，F.A·等人（1994) Lab Inv 7〇 : 437 448。 易於接受使用本發明化合物治療之Μ，可由於曝露至 多種病原或藥劑所造成，包括但不限於霍亂弧菌#素（霍乳 弧菌）、大腸判（特別是產腸毒性(ETEC))，沙門桿菌屬， 例如隱胞子蟲病，腹瀉病毒(例如旋轉病毒），食物中毒或 毒素曝露’其會造成增加之藉由㈣所媒介之腸分泌。
可藉由本發明化合物治療之其他腹渴，包括與細有關 聯之腹寫（例如細相關腹填），因抗綱藥物譬如蛋白酶 抑制劑所造成之腹填，炎性胃腸病症，譬如潰瘍性結腸炎， 炎性腸疾病剛，克隆氏病，化學療法等。已有報告指出 腸發炎會調制腸鹽輸送之三種主要介體之表現，且可助長 潰癢性結腸炎中之腹瀉，兩者均藉由增加經上皮邙分泌， 及藉由抑制上皮NaCI吸收。參閱，例如㈣等人(細)^】
Physiol. G咖imest. Liver Physi0l 283(3) : G567 75)。 該化合物與組合物可單獨或併用其他適當療法投予譬 130165 -93- i351949 如口腔再水合療法（_，支持性腎療法抗病毒、疫苗或 其他化合物之投藥，以治療所從屬之感染，或藉由對動物 投予有效量之口服葡萄糖-電解質溶液。於另一方面，該化 合物或組合物係與微量營養物，例如鋅、鐵及維生素A， 共同投樂。此等療法可同時或共同地投予。投藥係藉任何 適當途徑，且P遺著欲被治療之疾病或病症及動物或人類病 患之年齡與一般健康狀態而改變。
本發明化合物可被投予在胃腸道之黏膜表面上（例如藉 由經腸途徑，Φ如口腔、腸内、f腔内、直腸，作成检^ 等），或至口腔或鼻腔之黏膜表面（例如鼻内、面頰、舌; 等）。於一項具體實施例中’本文中所揭示之化合物係以適 於口服投藥、管腔内或腹膜腔内投藥之醫藥配方投藥。於 另-項具體實施例中’本文中所揭示之化合物係以適於持 續釋出之醫藥配方投藥。
本發明化合物亦可發現其他用途，作為雄性不孕症藥物， 其方式是抑制睪丸中之CFTR活性。 於一方面，該化合物係以持續釋出配方投藥，其包含該 化合物與有效量之藥學上可接受聚合體。此種持續釋出配 方係提供具有經修改藥物動力學作用形態之組合物，其係 適合如本文中所述之治療。於本發明之—方面，持續釋出 配方係提供降低之Cmax與增加之丁咖，而不會改變藥物之 生物利用率。 約 於-方面，〖合物係與藥學±可接受聚合體之約〇2%至 5.0。/。w/v溶液互混。於其他具體實施例中藥學上可接受 130165 •94· 1351949 聚合體之量係在約0.25%與約5·〇%之間；在約1%與約4 5%之 間；在約2.0%與約4.0%之間；在約2·5%與約3 5%之間；或者， 約 0.2%，·約 0.25%;約 〇.3%;約 〇·35%;約 〇4%;約 〇45%;約 〇5%， 約1.0%，約2.0%，約3.0%，或約4_〇%之聚合體。 本發明之治療肖預防方法可用以治'療需要此種治療之人 類病患。但是，此方法並不僅受限於人類病患而是可實 施且意欲治療任何有需要之動物。此種動物係、包括但不限 於農場動物與寵物，譬如乳牛' 豬與馬、綿羊、山羊、貓 及狗。腹瀉，亦稱為泄瀉病，為在此等動物中死亡之一項 主要原因。 在動物中之腹料由於任何主要轉變所造成，譬如斷奶 或身體移動。京尤與人類病患一樣，腹漓之一種形式為細菌 或病毒感染之結果，且通常在動物生命之最初數小時内發 生。被旋轉病毒與冠狀病毒之感染係常見於新生小牛與豬 中。旋轉病秦感染經常發生在生產之12小時内。旋轉病毒 感染之徵候包括多水份糞便之排泄、脫水及虛弱。在新生 動物中造成較嚴重疾病之冠狀病毒係具有比旋轉病毒感染 較高之死亡率。但是’幼年期動物經常可同時被超過一種 病毒’或被病毒與細菌微生物之組合感染。這會急驟地增 加疾病之嚴重性。 本發明之又另—方面係關於—種抑制i離子之輸送越過 會表現功能性CFTR蛋白質之哺乳動物細胞膜之方法，其方 式是使該會表現功能性CFTR之細胞與有效量之本文中所 定義化合物（包括在表中所提出或藉由式所涵蓋之 130165 -95· 1351949 化合物）或其組合物接觸，藉以抑制鹵離子之輸送。於本文 中使用之"功能性CFTR" —詞係意指全長野生型CFTR蛋白 質、功能性相當物或其生物活性片段。CFTR已被單離、無 性繁殖及以重組方式表現在多種細胞類型中，其包括但不 限於Fischer大白鼠曱狀腺（FRT)上皮細胞、人類結腸T84細 胞、腸腺窩細胞、結腸上皮細胞、老鼠成纖維細胞，枝氣 管上皮、氣管與枝氣管上皮、血清/黏膜上皮細胞，腎臟細 胞。此種細胞係為熟諳此藝者所已知，且描述於例如Galietta 等人（2001) J. Biol. Chem· 276(23) : 19723-19728 ; -72-Sheppard 等人 (1994) Am. J. Physiol. 266(Lung Cell. Mol. Physiol. 10)： L405-L413； Chao 等人（1989) Biophys. J· 56 : 1071-1081 及 Chao 等人（1990) J. Membrane Biol. 113 : 193-202中。CFTR-表現細胞系亦可得自美國培養物 類型收集處（ATCC)。野生型CFTR之開放譯讀骨架與多肽順 序已在先前被描述於美國專利案號6,984,487 ; 6,902,907 ; 6,730,777 ;及6,573,073中。Δ508突變體係明確地（參閱美國專 利案號7,160,729與5,240,846)被排除為相當多核甞酸或多肽。 功能CFTR之相當物包括但不限於多核站酸’其具有相同或 類似活性，以輸送離子越過細胞膜。在順序層次下，相當 順序係為至少90%類似（當在預設參數下測定時）野生型 CFTR，或會在嚴厲條件下雜化成此等編碼順序之補體者。 生物活性功能片段係為對野生型CFTR具有鄰近身分，但含 有少於1480個胺基酸者。功能性片段已被描述。參閱美國 專利案號 5,639,661 與 5,958,893。 此方法可在可接受之動物模式中，於活體内實施，以確 -96- 130165 m 1351949 認活體外功效，或治療如上述之疾病或症狀。
相當之多核苷酸亦包括大於75%或80°/。，或大於90%，或 大於95%類似野生型CFTR之多核苷酸，且其係使用順序類 同性搜尋進一步單離且確認。測定順序類同性，使用在預 設參數下操作之順序對準程式，且校正關於順序數據中之 不明確性，於核苷酸順序上之改變，其不會改變胺基酸順 序，因遺傳密碼之簡併性、保守胺基酸取代及在核：y：酸順 序上之相應改變，及在對準順序長度上之偏差，此係由於 不會影響功能之順序間之疊接變型或小缺失或插入所致。
多種順序對準軟體程式可於此項技藝中取得。此等程式 之非限制性實例為BLAST族群程式，包括BLASTN、 BLASTP、BLASTX、TBLASTN 及 TBLASTX (BLAST 可得自全世 界網址 ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)，FastA、Compare、DotPlot、 BestFit、GAP、FrameAlign、ClustalW 及 Pileup。此等程式可在 順序分析軟體之綜合包裝（譬如GCG公司之Wisconsin包裝） 中市購獲得。其他類似分析與對準程式可購自不同供應者， 譬如DNA Star之MegAlign，或在GeneJockey中之對準程式"或 者，順序分析與對準程式可經過全世界網址，在一些位置 上取得，譬如CMS分子生物學資源，在sdsc.edu/ResTools/ cmshp.html上。含有相應於基因或其片段之DNA或蛋白質順 序之任何順序資料庫可使用於順序分析。常用之資料庫包 括但不限於基因銀行（GenBank)、EMBL、DDBJ、PDB、 SWISS-PROT、EST、STS、GSS 及 HTGS。 被一或多個前述對準程式所提出，用於測定類同性程度 -97- 130165 ϊ S] U!)1949 之參數係為已知。其包括但不限於?值、百分比順序同一性 及百分比順序類Up值為藉由機會產生之對準之機率。 對於單一對準，卩值可根擄Kariin等人（〗990)们2246計 算而得。對於多重對準，p值可使用啟發式途徑計算而得， 。如在BLAST中經程式化者。當質問順序與已知順序係經 最適且地對準百分比順序同一性係藉由該兩種間之核 芬酸或胺基酸符合數目之比例界定。當計算百分比類似性 時，百分比順序類似性係以相同方式，以百分比同一性計 算而侍，惟吾人係將不同但類似之胺基酸評分為正。因此， 經常地發生而不會改變功能之保守改變，譬如從一種驗性 胺基酸改{成另-種，或從_種疏水性胺基酸改變成另一 種’係被記分猶如其為相同一樣。 於一項具體實施例t，自離子為Γ、α-或魟之至少一種。 於一項較佳具體實施例令，齒離子為C1-。於一項具體實施 例中，功能性CFTR為野生型全長CFTR。於一項具體實施例 中，哺礼動物細胞為上皮細胞或腎臟細胞。於一項較佳具 體實施例中，哺乳動物細胞為腸上皮細胞或結腸上皮細胞。 當用以治療或預防對於抑制功能性CFTR具回應性之疾 病時，本發明化合物可單獨，以一或多種本發明化合物之 混合物，或在與可用於治療此種疾病及/或與此種疾病有關 聯徵候之其他藥劑f見合物或組合中投予。I發明化合物 亦可在與可用卩治療其他病症或病恙之藥劑之混合物或組 合中投予’該藥劑譬如類固醇、細胞膜安定劑、5•脂肪氧 化酶（5LO)抑制劑 '白三烯素合成與受體抑制劑，igE同型物 130165 •98- 1351949 轉換或IgE合成、IgG同型物轉換或IgG合成之抑制劑，催 動劑、類胰朊酶抑制劑、阿斯匹靈、環氧化酶（COX)抑制劑、 胺曱嗓吟、抗-TNF藥物、瑞圖素（retuxin)、PD4抑制劑、p38 抑制劑、PDE4抑制劑及抗組織胺類，僅指稱其中一小部 份。本發明化合物本身可以前體藥物形式或以包含活性化 合物或前體藥物之醫藥組合物投予。 此方法可於活體外或活體内實施。當於活體外實施時， 此方法可用以篩選具有相同或類似活性之化合物、組合物 及方法。活性係使用下文所述之方法，或熟諳此藝者已知 且描述於Verkmann與Galietta (2006)呼吸道研究上之發展，第 34卷，第93-101頁中之其他方法測定。 例如，人類結腸T84細胞可獲取自歐洲細胞培養物收集處 (ECACC)，且在如供應者所述之標準培養條件中生長。於檢 測前一天，將每井25,000個T84細胞在包含具有10% FBS之 DMEM : F12之標準生長培養基中，覆蓋至標準黑色壁透明 底部384-井檢測板内，並培養過夜。於檢測當天，將板使用 標準檢測緩衝劑（具有10 mM Hepes之HBSS)洗滌，並於添加 市購可得膜電位敏感性螢光染料（FLIPR紅色膜電位染料， 分子裝置公司）之前，在不含血清細胞培養基中培養15分 鐘。在被轉移至市購可得螢光成像板讀取器（FLIPR384，分 子裝置公司）之前，將T84細胞於待測化合物存在與不存在 下，以FLIPR紅色膜電位染料培養45分鐘。螢光含量係每秒 連續地監控150秒；於最初10秒基線後，CFTR通道活性係於 100 μΜ磷酸二酯酶抑制劑異丁基-曱基黃嘌呤（IBMX)存在 -99· 130165 ί S] 1351949 下，經由添加10 #弗斯科林（Forskolin)而被刺激。弗斯科林 (forskolin)之添加會導致胞内腺嗓吟基環化酶1之活化作用， 提高cAMP含量，及造成CFTR陰離子通道之磷醯化作用與打 開。CFTR通道打開會造成氣離子流出與細胞之後續去極化 作用，其係藉由螢光上之增加而被度量。CFTR抑制劑化合 物會防止細胞去極化作用及有關聯之螢光增加。 僅為達說明之目的，可將安定地共表現野生型人類CFTR 之Hsher大白鼠甲狀腺（FRT)細胞與報告子蛋白質，譬如綠色 螢光蛋白質（GFP)，或突變體，譬如黃色螢光蛋白質為基礎 之C13 1 /Γ鹵化物感測物，例如YFP-H148Q，於96-井板上培養， 如在Gruenert (2004)，同前文出處，或ΜΑ等人（2002) J. Clin. Invest. 110 : 1651-1658中所述者。於48小時培養後，將96-井板 中之匯合FRT-CFTR-YFP-H148Q細胞以磷酸鹽缓衝之鹽水 (PBS)洗蘇三次，然後經由以含有5 //M弗斯科林（forskolin)、 25 //Μ芹菜苷配基及100 μΜ異丁基甲基-黃嘌呤（IBMX)之藥 液培養5分鐘，而使CFTR鹵化物傳導活化。於碘化物流入 量之檢測前五分鐘，添加在最後濃度為10 與20 μΜ下之 待測化合物，於該檢測中係使細胞曝露至100 mM向内導引 之碘化物梯度液。於快速添加含有Γ之溶液，以產生Γ梯度 液之後，基線YFP螢光係被記錄兩秒，接著為12秒連續螢 光記錄。Γ流入量之最初速率可計算自Γ梯度液後降低螢光 之時間過程，如熟諳此藝者所已知及在Yang等人（2002) J. Biol. Chem. ： 35079-35085 中所述者。 CFTR通道之活性亦可使用電生理學方法直接地度量。關 •100· 130165 r S.1 1351949 於度量CFTR電流之實例擬案係被描述為全細胞貼片夾持 方法。作為一項說明，記錄係在室溫（〜21°C )下，使用HEKA EPC-10放大器進行。電極係製自1.7毫米毛細管玻璃，具有 在2與3 ΜΩ間之電阻，使用Sutter P-97拉取器。關於記錄CFTR 通道，胞外溶液可含有（以mM表示）150 NaCl，1 CaCl2，1 MgCl2， 10葡萄糖，10甘露醇及10 TES (pH 7.4)，而胞内（吸量管）溶液 可含有 120 CsCl，MgCl2，10 TEA-C1，0.5 EGTA，1 Mg-ATP 及 10 HEPES (pH 7.3)。 CFTR通道係藉由弗斯科林（forskolin) (5 //M)在胞外溶液中 被活化。將細胞保持在0 mV之電位下，且電流係藉由每10 秒從-120 mV至+80 mV，歷經500毫秒之電壓爬升擬案記錄。 未採用滲漏扣除。化合物係使用生物學MEV-9/EVH-9快速灌 注系統超融合至個別細胞。 關於抑制活性之其他活體外方法已被描述於此項技藝 中，例如美國專利公報案號2005/0239740 (原文段落[0184]與 [0185])。關於PKD，治療活性係使用技藝認可之方法測定， 如在例如美國專利公報案號：2006/0088828 ; 2006/0079515及 2003/0008288 中所述者。 關於腹瀉治療之活體内証實研究，係使老鼠（CD1品種， 25-35克）在手術之前不能獲得食物，並可以任何適當藥劑譬 如腹膜腔内氣胺酮（40毫克/公斤）與甲苯噻畊（8毫克/公斤） 麻醉。體溫應使用加熱墊，被保持在36-38°C下。施行小的 腹部切開術，並將貼近盲腸基部之3個閉合腸（迴腸及/或十 二指腸/空腸）圈環（長度15-30毫米）藉由縫合線隔離。將圈 -101 - 130165 [51 1351949 環注射100微升PBS或含有霍亂弧菌毒素（1微克）之PBS，未 使用或使用適當劑量下之待測化合物。將腹部切口以縫合 線閉合，並使老鼠自麻醉回復。大約四至六小時後，使老 鼠麻醉，移除腸圈環，並度量圈環長度與重量，以定量欲 以克/圈環公分度量之淨流體分泌。 關於PKD治療活性之活體内証實研究，Han : SPRD大白鼠 係經良好特徵鑒定，且可作為ADPKD之模式使用。Cowley B. 等人（1993) Kidney Int. 49: 522-534; Gretz N.等人（1996) Nephrol· Dial. Transplant 11: 46-51; Kaspareit-Rittinghausen J.等人（1990) Transpl. Proc. 22 : 2582-2583 ;及 Schafer K.等人（1994) Kidney Int. 46 : Π4-152。 使用此模式，將不同量之化合物或組合物投予動物，並發 現治療作用。 D.醫藥配方與投藥 本發明之化合物或其異構物、前體藥物、互變異構物或 藥學上可接受之鹽可以本身，或呈如本文中所述之水合 物、溶劑合物、N-氧化物或藥學上可接受鹽之形式，被調 配在醫藥組合物。典型上，此種鹽係比其相應之自由態酸 與鹼較可溶於水溶液中，但亦可形成具有比其相應之自由 態酸與鹼較低溶解度之鹽。本發明在其範圍内，係包括化 合物及其鹽之溶劑合物，例如水合物。化合物可具有一或 多個不對稱中心，因此可以對掌異構物與非對映異構物兩 者存在。應明瞭的是，所有此種異構物及其混合物係被涵 蓋在本發明之範圍内。 於一項具體實施例中，本發明係提供一種醫藥配方，其 -102- 130165 [5] 1351949 包含化合物’冑自本發明化合物或其異構物、水合物、互 變異構物或藥學上可接受之鹽’及至少-種藥學上可接受 之賦形劑、稀釋劑、防腐劑、安定劑或其混合物。
.於-項具體實施例中，此方法可以針對治療本文中所述 症狀之治療途徑實施n於—項特殊具體實施例中， "月化口物可在動物病患包括人類中用以治療本文中所 ί之症狀。此方法通f包括對該病患投予有效治療該症狀 s之本發明化合物或其鹽、前體藥物、水合物或n氧化物。 於一些具體實施例中，病患為非人類哺乳動物，包括但 於牛、馬、猶科動物、犬科動物'蓄齒動物或靈長類 動物。於另—項具體實施例中，病患為人類。 s本發明之化合物可以多種配方與劑量提供。應明瞭的 疋對配方討論中之本發明化合物或”活性物"之指稱，在 如熟諳此藝者所已知之適當情 前體藥物之配方。 丨“人包括化合物之
於一項具體實施例中，化合物係以無毒性藥學上可接典 之鹽提供。本發明化合物之適當荦 又 加t鹽’譬如以鹽酸、反丁稀二酸、對.甲苯伽、順丁稀 成者=1、醋酸 '檸樣酸' 酒石酸、碳酸或碟酸所形 成者。胺基之鹽亦可包含四級銨鹽，其 有適當有機基團，馨如職、稀λ 土 f原子係帶 況丞烯基、块基或經取代之、P其 部份基團。再纟，在本發明化合物帶有酸性部份基團：二 況下’其適當藥學上可接受之鹽可包括金屬鹽，链如鹼： 屬鹽，例如鈉或钟鹽；與驗土金屬鹽，例㈣或鎮踏。、 130165 m •103- 1351949 本發明之藥學上可接受鹽可藉由習用方式形成，譬如經 由使產物之自由態鹼形式與一或多當量之適當酸反應，$ 其中鹽為不溶性之溶劑或媒質中，或在溶劑譬如水中，其 係於真玉中被移除，藉由；東乾，或經由將現有鹽之陰離子 交換成適當離子交換樹脂上之另一個陰離子。 ^ δ文中所述化合物（或其前體藥物）之醫藥組合物可 利用習用混合、轉、粒化、糖衣鍵製造研末、乳化、包
覆捕獲或冷;東乾燥方法製S。組合物可以習用方式，使 用或多種生理學上可接受之載劑、稀釋劑、賦形劑或輔 :劑調配而成，其有助於活性化合物之加工處理成為可以 藥學方式使用之製劑。
本發明化合物可藉由口腔、非經腸(例如肌内、腹膜腔 =、靜脈内、請、腦池内注射或灌注、皮下注射或植入）， :由鼻吸入喷霧、陰道 '直腸、舌下、尿道(例如尿道栓劑) 或局：投藥途徑(例如凝朦、軟膏、乳f、氣溶膠等㈣， 且可單獨或一起調配在適當劑署 早位配方十，其含有適於 各技樂途徑之習用無毒性藥 形劑及媒劑。 杂…接文之載劑、佐劑、賦 呈：於化合物投藥之醫藥組合物可合宜地以劑量單位形式 -物π 製藥技藝中所習知之任何方法製備。醫藥組 分由均勾且密切地使活性成份與液體載劑、細 成形為而製成，然後若必要則使產物 以足樂組合物中，活性標的化合物係 生所要治療效果之量加入1如，本發 130165 之幵> 式，包括例如 注射、經皮、直腸 式。 組合物可採取適合實際上任何投藥模式 局部、眼睛、口腔、面頰、系統、鼻、 及陰道’或適於藉吸入或吹入投藥之形 對於局部投藥，化合物或前體藥物可被調配成溶液凝 膠、軟膏、乳膏、懸浮液等’正如此項技藝中所習知。 系統配方包括經設計供藉由注射（例如皮下、靜脈内、肌 内、勒内或腹膜腔内注射）投藥者，以及經設計供經皮、經 黏膜、口腔或肺投藥者。 可使用之可注射製劑包括活性化合物在水性或油性媒劑 中之無菌懸浮液、溶液或乳化液。組合物亦可含有調配/ 譬如懸浮、安定化及/或分散劑。注射用之配方可以單位劑 型呈現，例如在安瓿瓶或多劑量容器中，且可含有外加之 防腐劑。 或者’可注射配方可以粉末形式提供，在使用之前，以 適田媒劑重配，包括但不限於無菌不含熱原之水，緩衝劑， 及右旋糖溶液。為達此目的，活性化合物可藉任何技藝上 已知之技術乾燥’譬如冷;東乾燥，且在使用之前重配。 對經黏膜投藥而言，對於欲被滲透障壁適當之浸透劑， 係被使用於此配方巾。此種浸透_為此項技藝中已知。 子服才又藥而S，醫藥組合物可採取例如糖錠、片劑或 膠囊之形式’藉習用方式，以藥學上可接受之賦形劑製成， 譬如黏合劑（例如預凝膠化玉米殿粉、聚乙婦基四氫㈣酮 或羧丙甲基纖維素)，填料(例如乳糖、微晶性纖維素或磷 气弓）’澗π劑（例如硬脂酸鎂、滑石或矽石”崩解劑（例 130165 薯歲粉或#粉經基乙駿納);或濁濕劑(例如月桂A 硫酸納）。月劑可藉此項 月桂基 類、薄膜或腸溶性塗層塗 。 以例如糖 含有2,4-取代鳴咬 夕，呈適合口服使用形式， 組合物，亦可包括：二:成份或其前體藥物之醫藥 匕括例如錠劑、糖錠、水性或油性懸浮液、 ° :散&末或n孔化液、硬或軟膠囊或糖製或馳劑。 欲供口服使用之組合物可根據此項技藝中已知 醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有= 種=用^選自包括增甜劑、矮味劑、著色劑及防腐劑， 以提供樂學上優雅且美味之製劑。片劑含有活性成份(包括 藥物及/或前體藥物），與適用於片劑製造之無毒性藥學上 :接又之賦形劑混合。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑， 譬如碳酸飼、碳酸鈉、乳糖、碟酸弼或麟酸納；粒化與崩 解劑(例如玉米澱粉或海藻酸);黏合劑(例如澱粉、明膠或 阿拉伯膠）’及潤滑劑（例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石）。片 β可保留未L塗覆’或其可藉已知技術塗覆，以延遲在胃 腸道中之分解與吸收，於是提供涵蓋較長時期之持續作 用例如，可採用時間延遲物質，譬如單硬脂酸甘油醋或 二硬脂酸甘油酯。其亦可藉由美國專利4,256,1〇8 ; 4，166,452 ; 及4,265,874中所述之技術塗覆，以形成供受控釋出之滲透治 療片知]本發明之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之 形式。 供口服投藥用之液體製劑可採取例如酏劑、溶液、糖漿 或懸浮液之形式，或其可呈現乾燥產物形式，以在使用之 130165 •106- 1351949 卵磷脂或阿拉伯膠);非水性媒劑(例如杏仁油、油性酷類、 乙醇Cremoph〇reTM或分級分離植物油）；及防腐劑（例如對 羥基本甲酸甲酯或丙酯或花楸酸）。製劑亦可含有緩衝鹽、 防腐劑，續味、著色及增甜劑，按適當方式。
供口服投藥之製劑可適當地經調配，以獲得活性化合物 之受控釋出或持續釋出，正如所習知。本發明之持續釋出 配方較佳係呈壓縮片劑形式，其包含本發明之化合物與部 伤中和之pH依賴性黏合劑之密切混合物，該黏合劑會控制 化合物溶解在水性媒質中之速率，橫越在胃（典型上大㈣ 中與在腸（典型上大約55)中之pH範圍。
刚，以水或其他適當媒液賦形。此種液體製劑可藉習用方 式，以藥學上可接受之添加劑製成，譬如懸浮劑（例如花楸 醇糖漿、I維素衍生物或氫化可食用脂肪）；乳化劑“列如 為提供本發明化合物之持續釋出，—或多種PH依賴性# 合劑可經選擇，以控制持續釋出配方之溶解形態，以致當 =配方通過胃與胃腸道時，該配方係慢慢且連續地釋出化 :物因此’適用於本發明之―依賴性黏合劑係為會抑制 樂物在其停留於胃（其中PH係低於約4.5)中期間自片劑之 快速釋出’且會促進治療量之本發明化合物在下方胃腸首 (其中PH通常為大於約4.5)中自劑型釋出者。於醫藥技藝二 稱為"腸溶性"黏合劑與塗覆劑之許多物質，係具有所 PH溶解性質。實例包括鄰苯二曱酸衍生物，譬如二 合體與共聚物之鄰苯二甲酸衍生物、㈣基纖維素、二基 纖維素、纖維素醋酸醋、經燒基纖維素醋酸酿、纖維二 130165 -107- ⑴ 1949 録纖維素醋酸醋及其部份酷類，以及低碳院基丙稀 與低錢基丙職㉟之聚合體與共聚物及其部份酿類。 存在於本發明持續釋出配方中之-或多種PH依賴性黏合 劑之里，係涵蓋從約重量％之範圍，更佳為約5至 約12重量％ ’而最佳為約ίο重量％。
-或多種與pH值無關之黏合劑可被使用於本發明之口 服持續釋出配方中。與阳值無關之黏合劑可以範圍從W 至約1〇重量％之量存在於本發明之配方中，而較佳係以範 圍約1至”勺3重置％之i，而最佳為約2重量％。 本發明之持續釋出配方亦可含有醫藥賦形劑，密切地斑 該化合物及PH依賴性黏合劑混合。藥學上可接受之賦形劑 可包括例如與pH值無關之黏合劑或薄膜形成劑，孽如羥丙 甲基纖維素、蝴纖維素、甲基纖維素、聚乙烯基四氫 匕口各酮巾f生聚（甲基）丙稀酸醋類、殿粉、明膠、糖類、缓 甲基纖維素等。其他可使用之醫藥賦形劑包括—些稀釋 劑’譬如㈣ '甘露醇、乾燥殿粉、微晶性纖維素等；表 面活性劑’譬如聚氧化乙烯花楸聚糖酉旨類、花揪聚糖醋類 等；與著色劑及矯味劑。潤滑劑(譬如滑石與硬脂酸鎂)及 其他製藥片用助劑，亦可視情況存在。 本發明之持續釋出配方係具有本發明之化合物，在約 。重量比至約95%或更大重量比之範圍内，而較佳為在約 裏至約90%重量比之間；pH依賴性黏合劑含量為在州與 40%之間，較佳係在5%與25%之間，而更佳係在5%與⑽之 間；而劑型之其餘部份係包含與PH值無關之黏合劑、填料 130165 及其他選用賦形劑。 對面頰投藥而士 或錠劑形式、、…合物可採取以習用方式調配之片劑 (對於件留、c广樂途徑’活性化合物可被調配成溶液 (十腸劑）、检劑或軟膏，含有習用检劑 如可可丑脂或其他甘油酿。 = 對於鼻投藥或 物 A 9 或°人入投藥，活性化合物或前體藥 物可S且地以氣溶膠嗜 /噴霧形式，自加壓包裝或霧化罐傳輪， 並利用適當推進劑（例 U例如—虱二氟曱烷、三氯氟甲烷、二氣 四氣乙燒' I碳類、_备山丄 、 _ —虱化妷或其他適當氣體）。在加壓氣 浴膠之情況中，可藉由 孔 旦 田捉仏閥决疋劑里早位，以傳輸經計 ::!。供使用於吸入器或吹入器之膠囊與藥筒(例如由明 =且f之膠囊與藥筒)可經調配而含有化合物與適當粉 土料4如乳糖或澱粉之粉末混合物。 醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此 懸浮液可根據已知技藝，使用已於上文提及之適當 潤濕劑與懸淨劑調配而成。無菌可注射製劑亦可為無^ =射洛液或fn在無毒性非經腸上可接受之稀釋劑或 办劑中。纟t可採用之可接受媒劑與溶劑為水、林格氏溶 液及等滲氯化鈉溶液。化合物亦可以栓劑形式投予，供： 物之直腸或尿道投藥。 ' 對局部用途而言，可採用含有本發明化合物之乳膏、軟 膏、膠凉、凝膠、溶液、懸浮液等。於一些具體實施例中： 本發明化合物可使用聚乙二醇（PEG)調配，供局部投藥。此 130165 等配方可m包含其_學上 劑、安定劑及/或佐劑。 又之成份，譬如稀釋 被包含在可用以投予本發明化 項技藝中所習知者，譬如經計量之〜:置：者，係為此 罐、乾粉吸入器、噴霧 埶啥费β里入态'液體霧化 特定化合物之Α他谪：，器等。關於投予本發明 器。正如孰垃H技術包括電流體動力學氣溶膠化 之量及單^ 瞭，化合物之配方、被傳輸配方 類型，以及心投樂之延續時間，係依所採用吸入裝置之 如霧化罐，^ -因素而定。對於一些氣溶谬傳輸系統，譬 入物在―二樂頻率與系統被活化之時間長度主要係依化 5物在_令之濃度而定。例如，較短期間之投藥可在 化合物於霧化罐溶液中之較高濃度下使用。—些袭置，譬 如經計量之劑量吸入器’可產生較高氣溶膠濃度：… 些具體實施例令’可被操作較短期間，以傳輸所要量之化 合物。一些裝置’譬如乾粉吸入器，係傳輸活性劑，直到 特定裝填量之藥劑自裝置被逐出為止。在此類型之吸入器 中’於特定量粉末中之化合物量係決定在單一投藥中所傳 輸之劑量。 自乾耦吸入器投藥之本發明化合物之配方，典型上可包 括含有化合物之細分乾粉，但此粉末亦可包含膨鬆劑、緩 衝劑、載劑、賦形劑、另一種添加劑或其類似物。添加劑 可被包含在本發明化合物之乾粉配方中，例如，按需要稀 釋粉末以供自特定粉末吸入器傳輸，幫助配方之加工處理， 對配方提供有利之粉末性質，幫助粉末自吸入裝置之分 130165 -110· 使配方安定化（例如抗氧化劑或緩 味道，或其類似情形。典型添;^包P 方提供 糖醇類及其他多元醇類，例如乳糖、葡 落葉松糖、乳糖醇、麥芽糖酿 植物蜜糖、 參牙糖知、海藻糖 殺粉或其組合；界面活性劑， 庶糖甘路醇、 或卵磷脂等。 化醇、二磷脂醯膽鹼 關於長期傳冑’本發明之化合 積貯萝#丨，徂Μ丄 次引體樂物可被調配成 適合¥人w & 射技樂。活性成份可使用 =4合性或疏水性物f (例如作成乳化液，在可接受之油 中）或離子交換樹脂調配，4 # 门 次作成即制性地可溶之衍生物 (例如作成節制性地可溶蜂）。 一 或者，可使用被製成黏著圓 、S '之丄皮傳輸系統，其係慢慢地釋出活性化合物， 以供經皮吸收。為達此目的’可使用渗透增強劑，以幫助 f化。物之經皮穿透。適當經皮貼藥係描述於例如美國 專利5,4〇7,713 ’美國專利5,352,456 ;美國專利5,332，犯；美國專 利5’336’168 ’美®專利5,290,561 ;美國專利5,254,346 ;美國專利 5’164’189，美國專利5，163,899 ;美國專利5,088,977 ;美國專利 5’087’240 ’美國專利5,〇〇8，11〇 ;及美目專利4,921，475中。 或者可採用其他醫藥傳輸系統。微脂粒與乳化液為習 知之傳輸媒劑實例，其可用以傳輸活性化合物或前體藥物。 亦可採用某些有機溶劑，譬如二甲亞颯（DMSO)，惟經常係 以較大毒性為代價。 若需要’則醫藥組合物可以包裝或分配裝置呈現，其可 3有或多個含有活性化合物之單位劑型。此包裝可包括 130165 1351949 例如金屬或塑膠箔，譬如氣泡包裝。此包裝或分配裝置可 伴隨著投藥說明書。
本文中所述之化合物或前體藥物或其組合物通常係以有 效達成所意欲結果之量使用’例如以有效治療或預防被& 療特定症狀之量。化合物可以治療方式投予，以達成治療 利益，或以預防方式，以達成預防利益。所謂治療利益係 意謂被治療從屬病症之根除或改善，及/或一或多種與該從 屬病症有關聯徵候之根除或改善，以致病患報告在感覺戍 症狀上之改善，儘管該病患可能仍然患有該從屬病症。例 如，化合物對患有腹瀉之病患之投藥係提供治療利益，不 僅當腹寫係被根絕或改善時，而且#病患報告與腹渴有關 :徵候之嚴重性或延續時間上之降低時。治療利益亦包括 V止或減緩疾病之進展，而不管改善是否實現。
所投予化合物之量係、依多種因素而^，包括例如被治療 之特疋症狀、#藥模式、被治療症狀之嚴重性'病患之年 齡與體重、特定活性化合物之生物利用率。有效劑量之測 -係良好地在熟諳此藝者之能力^正如熟諳此藝者所已 :’本發明化合物之較佳劑量亦依被治療個體之年齡、體 重、一般健康狀態及葙壯 结 ^症狀之厫重性而定H及人投藥之 亦可能需要針對個體之性別及/或個體之肺容 :八物"化合物或其前體藥物之劑量與投藥頻率，亦依 之：防配：症狀之急性偶發事件之治療，抑或供病症 之最= n練執業1師係'能夠決定對於特定個體 <最適宜劑量。 130165 [S] 112. 1351949 關於預防投藥，化合物可被投予處於發展前文所述症狀 之-危險下之病患。例如’若不知病患是否對特定藥物過 敏，則化合物可在投予該藥物之前投藥以避免或改善對 該藥物之過敏性回應。或者，可應用預防投藥，以避：在 被矽斷患有從屬病症之病患中徵候之屐開。 有效劑量最初可估計自活體外檢測。例如，供使用於動 物中之最初劑量可經調配，以達成活性化合物之循環血液 或血清濃度，當於活體外檢測中度量時，該濃度係在於或 南於特，化合物之IC5〇。計算達成此種循環血液或血清漠 度之劑量，考量特定化合物之生物利用率，係良好地在孰 練技師之能力内。關於指引’讀者可參考Fin_—，" 一般原理"在：G00DMAN與GILMAN之治療學醫藥基礎，第 1章’第1+頁’最新版，Perg_g〇nA版社中，及並中引 參考資料。 最初劑量亦可估計自活體内數據，譬如動物模式。可用 於測試化合物治療或預防上述各種疾病之功效之動物模 式，料此項技藝中所習知。一般熟練技師可例行性地修 改此種資訊，以測定適合人類投藥之劑量。 劑量典型上係在約0.0001或〇·〇〇1或〇 〇1毫克/公斤/天至約 100,克/公斤/天之範圍内，但可為較高或較低取決於特 別是化合物之活性、其生物利㈣、投藥模式及上文所討 論之各種因素。劑量與間隔可個別地調整，以提供足以保 持治療或預防作用之化合物血聚含量。例如，化合物可每 週一次，每週數次（例如每隔一天），每天—次，或每天多 130165 -113 - 1351949 次投予，取決於待別是投藥模式、被治 指定醫師之判斷。私R加上 爻特疋適應徵及 如區域局部投1=部投藥或選擇性吸收之情況中，譬 ^ 活性化合物之有效局部濃声 k 濃度沒有關聯。孰竦枯餘 ^此/、血漿 而無需過度實驗、練技師係能夠使有效局部劑量達最佳化， 化合物較佳係提供治療或 性。化合物之主u 欠頂防L而不會造成大量毒 t性可使用標準醫藥程序測定。 心 療（或預防）作用間夕南丨旦 、，性/、>口 之化合物為較佳。 /α療數。顯不高治療指數 關於本發明化合物之劑量需要量之前述 關於前體藥物所雹I夕麻丨θ a 係有 瞭的' “ 關於其實現，熟練技師所明 . 又予前體藥物之量亦依多種因素而定，包括例 =定前㈣物之生物利㈣，及在經選擇之投藥途 =生樂物化合物之轉化率與效率。對於特定用途與投 =式’則體藥物有效劑量之測定係良好地在熟諸此藝者 <能力内。 人亦提供者為套件，用於本發明化合物、其前體藥物或包 。亥化合物之醫藥配方之投藥，其可包含一劑量之至少一 示化口物或包含至少一種化合物之組合物，如本文中所揭 P查件可進步包含適當包裝及/或關於化合物之使用說 套件亦I包含一種以’供傳輸該至少一種化合物 或包含至少一種本發明化合物之組合物，譬如吸入器、喷 霧分配器（例如鼻喷霧劑）、注射用之注射器，或供膠囊、 片劑、栓劑用之壓力包裝，或其他如本文中所述之裝置。 13〇165 1351949 此外，本發明化合物 係提供化合物與試 °套件形式組裝在一起。此套件 物可呈乾燥或;束乾以製備供投藥用之組合物。該組合 組合物呈乾燥形式時二或在溶液特別是無菌溶液中。當 用於製傷液體配方。查試劑可包括藥學上可接受之稀釋劑， 裝置’包括但不限於注：：含有供投予或供分配組合物之 套件可包含复他、Λ °吸置官、經皮貼藥或吸藥。 〃、他治療化合物，供搭 物一起使用。此等介人仏 此奉文中所述之化合 化合物混合。套件j w個㈣式提供，或與本發明 夕-μ 套件包含關於組合物之製備與投荜…物 呈任何適當格式H資訊之適當說明書。說明書可 可讀取磁片或光碟:括但不限於印刷物質、錄影帶、電腦 於一項具體實施例中，本發明係提供一種套件， 選自本發明化合物.宜 '、3 次其則體樂物之化合物'包裝及使用說 明書。 於另一項具體實施例中，本發明係提供_種套件，其包 含醫藥配方，&配方包含選自本發明化合物或其前體藥物 之化合物及至少一種藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、防 腐劑、安定劑或其混合物m使用說明書。於另一項 具體實施例中’係提供關於治療患有或容易感染本文中所 述症狀之個體之套件，其包含一個容器，含有一劑量之如 本文中所揭示之本發明化合物或組合物，與使用說明書。 該容器可為任何此項技藝中所已知’且適於口腔、靜脈内、 局部、直腸、尿道或吸入配方之儲存與傳輸者。 130165 •115- 1351949 亦提供套件’其含有足夠劑量之化合物或組合物，以提 供對於個體之有效治療，歷經長時期，譬如—週、2週、3 週、4週、6週或8週或更多週。 E.本發明化合物之一般合成 本發明之化合物與前體藥物可經由多種不同合成途徑， 使用市購可得之起始物質及/或藉習用合成方法製成之起 始物質合成而得。熟諳此藝者亦應明瞭的I在下文所述
之方法中’令間化合物之官能基可能必須被適當保護基保 護。 賴用任何保護基之正確身分係依被保護官能基之身分 而定，且係為熟諳此藝者所明瞭。關於選擇適當保護基之 指引，以及關於其連接與移除之合成策略，可參閲例如 &請與#機合成上之保護基，第3版，JohnWiley& 3咖公司，NewYork(1999)，及其中引述之參考資料。官能基 之實例包括羥基、胺基、巯基及羧酸。 因此，"保護基”係指原子組群，當被連接至分子中之反 應性官能基時，其會遮蔽、降低或阻止官能基之反應性。 典型上’保護基可在合成過程期間按需要被選擇性地移除。 保護基之實例可參閱如上文所提及之。職與咖，及另外 在Harrison等人，合成有機方法綱要，第μ卷，i97M9%，伽
Wiley& Sons，NY中。代表性胺基保護基包括但不限於甲酿 基、乙醯基、二氟乙醯基、-基、苄氧羰基（”cbz")、第三_ 丁氧羰基（"Boc")、三曱基矽烷基（"TMsn)、2·三甲基矽烷基_ 乙烷磺醯基（"TES”）、三苯甲基與經取代之三苯甲基、稀丙 130165 •116· 1351949 氧基羰基、9·苐基曱基氧基羰基C’FMOC”）、硝基-藜蘆基氧基 幾基（NVOC")等β代表性羥基保護基包括但不限於其中羥 基係無論是被醯基化以形成醋酸與苯曱酸酯類，或被烷基 化以形成芊基與三苯甲基醚類者，以及烷基醚類四氫哌 喃基醚類、三烷基矽烷基醚類（例如TMS或TIpps基團）、芳 基矽烷基醚類（例如三笨基矽烷基醚）、混合烷基與芳基取 代之石夕烧基醚類及烯丙基醚類。 下列反應圖式係說明製造本發明化合物之方法。應明瞭 的是’ 一般熟諳此藝者係能夠藉類似方法，或藉熟諳此藝 者已知之方法製造本發明之化合物。一般而言，起始成份 可得自一些來源，譬如Aldrich ’或可根據一般熟諳此藝者 所已知之來源合成（參閱’例如Smith與March, MARCH氏高等 有機化學：反應，機制及結構，第5版（Wi丨ey Intei>sdenees New York))。再者，根據一般熟諳此藝者已知之方法，本發明化 合物之各種經取代之基團（例如R，R1 -R5，X，γ等）可被連接 至起始成份、中間物成份及/或最後產物。 可用以合成本發明化合物之多種舉例合成途徑係描述於 下文圖式I-VIII中。明確言之，式I、II、m、IV、▽及VHt 合物可使用下文所揭示之方法合成。此等方法可例行性地 修改，以合成本文中所述之化合物與前體藥物。 於一項舉例之具體實施例中，以式IA表示之各種式！化合 物可合成自酯類1-1，如下文圖式I中所示： 130165 117 1351949 圖式i R2 叉。CH,
NH2-NH2 1-2 1當I
1當量 OHCA..r- x2 R2 N H 1-3 'nh2 R2
叫，八，八，八久1岣如本文定義。起始酯 類㈣購自商業來源，或使用有機化學之標準技術製成。 例如，起始酷類w可藉由標準酿化反應，製自適當酸類， 其方式是使酸與甲醇及鹼譬如氫氧化鈉(N, 一起回流。 化合物W係藉習用方法製成。典型上，此種方法包括化 物II與至；等莫耳量之肼，而較佳為其稍微過量，在 適當惰性稀釋劑譬如甲肖、乙醇等之中反應。此反應並型 上係在南溫下，而較佳為在經選擇溶劑之回流溫度下進 Γ持續錢應，直到實質上完成為止，如藉由例如薄層 析法或向性能液相層析法所註實者其典型上係在 小時内發生’而較佳為5·15小時。然後，所形成之醯耕， 化合物1-3，係藉習用方法回收’譬如蒸發、層析、沉殺作 用、結晶化作用等，或者，使用於下一步驟，無需純化及/ 或早離。於-項較佳具體實施财，化合㈣係藉蒸發而 回收，接著為再結晶作用，於適當溶劑譬如乙醇中。 醯咖係藉習用縮合反應條件，於m存在下，被轉化成 τ化口物IA。明確言之，大約等莫耳量之酿耕u與口 :在適當惰性稀釋劑譬如、㈣等之中合併。此反應 J上係在WP ’而㈣係在所選擇溶劑之回流溫度下 130165 1351949 進行。持續此反應，直到實質 ^ 、 凡成為止，如藉由例如蓮 層層析法或南性能液相層折法所註實者，其血 至12小時内發生，而較佳為3.5小時。然後，所形成之腺， 化合物ΙΑ ,係藉習用方法回& 叹言如络發、層析、沉澱作 用、結晶化作用等。於一項龄佳目胁总
項較佳具體實施例中，化合物U 係藉反應混合物之過濾而回收。
當將反應溶液藉由例如微波快速地加熱時，圖式工中肝 繪之反應可更迅速地進行。化合㈣可購自商#來源，； 使用有機化學之標準技術製成。例如，酸類W可藉由氧化 作用，使用標準合成有機化學，合成自適當醇先質。亦參 閲Vogd，⑽9,實用有機化學，杨〇11L〇n_公司與 John Wiley & Sons 公司。 熟練技師將明瞭的是，於一些情況中，化合物只與“可 包含在合成期間需要保護之官能基。所使用任何保護基之 正確身分係依被保護官能基之身分而定，且係為熟諳2藝 者所明瞭。關於選擇適當保護基之指引，以及關於其連接 與移除之合成策略，可參閱例如Greene與Wms，有機合成上 之保護基，第 3 版，John Wiley & Sons 公司，New Y0rk (1999),及 其中引述之參考資料（後文"Greene與Wuts")。 於一項舉例之具體實施例中，關於合成以式IA,(意即其 + R不為氫之化學式之化合物）表示之式I化合物之其他中 間物’可合成自經取代之烷基鹵化物II-1，如下文圖式π中 所示： 130165 -119- 1351949
囷式II
在圖式η中，基團χ，χΐ，〜γ均如本文定義，且lg為脫 離基，實例為i基，譬如氣基、漠基5t_eRl3為對Rl 之先質。
化合物Π-2係藉習用方法製成。明確言之如在圖式n中， 大約等莫耳量之化合讀與肼化合㈣，或務微過量之 胼，係在適當惰性稀釋劑譬如甲醇、乙醇等之中合併。此 二應典型上係在高溫下’而較㈣在所選擇溶劑之回流溫 -下進行。持續此反應，直到實質上完成為止，如藉由例 如薄層層析法或高性能液相層析法所站實者，並业型上係 在1至12小_發生，而較佳為叫、時。然後，所形成之
2代之月井，化合物π-2,係藉習用方法回收，譬如基發、 層析、沉澱作用、結晶化作用等，或者，使用於… 無需純化及/或單離。於一項較佳且 / 係藉蒸發而回收，接著實把例中，化合物似 醇中。 #者為再結日日作用’於適當溶劑譬如乙 件，於㈣存在下，被轉化成腙，化合祕，。㈣。反應條 化合物IA，，係藉習用方法回收，譬如過滤、蒸發、 沉殿作用、結晶化作料。於-項較佳具體實施例；析化 130165 1351949 合物ΙΑ*係藉反應混合物之過濾而回收。 起始經取代之烷基鹵化物ΙΙ-1可購自商業來源，或使用有 機化學之標準技術製成。例如，經取代之烷基鹵化物ΙΜ， 具有LG為氯基’係藉由Ri3基團之氣甲基化作用而製成， 其方式疋·將RU基團與等莫耳量之聚甲駿及過量之微細粉 末狀無水氯化鋅合併。將反應混合物在6〇°c下，於快速氯 化氫氣流下加熱’直到不再有氣體被吸收為止（約2〇分鐘）。 以水與飽和碳酸氫鈉溶液洗滌反應之内容物後，使用無水 • 氯化鈣或硫酸鎂使反應混合物脫水乾燥。在減壓下蒸餾溶 劑’而產生II-1，具有LG為氣基。或者，起始酯類，具 有LG為氯基，可藉由Ri 3_〇h之氯化作用而製成。例如，為 製備氣化芊，係將芊醇與過量之濃鹽酸混合，並在6〇〇c下 慢慢地加熱，而產生氣化芊。溴化苄與碘化芊可個別以相 同方式製自其相應之氫溴酸鹽與氫峨酸鹽。 類似反應係為此項技藝中已知’以製備11-；1化合物，具有 _ LG為溴基。亦參閱V〇ge1，例9,實用有機化學，Addis〇n Wesley Longman 公司與 John Wiley & Sons 公司。 當將反應溶液藉由例如微波快速地加熱時，在圖式n中 所描繪之反應可更迅速地進行。熟練技師將明瞭的是，於 -些情況中，化合物⑹與㈣可包含在合成期間需要保 護之官能基。所使用任何保護基之正確身分係依被保護官 能基之身分而定，且係為熟諸此藝者所明瞭。關於選擇適 當保護基之指引，以及關於其連接與移除之合成策略可 參閱例如Greene與Wuts。 130165 -121- 1351949 於另-項舉例之具體實施例中’以式则表示之各種式工 化合物可合成自經取代之醋類职，如下文圖式冚中所二 圓式III 去除保護 R3-ak-C0^H ιη-4 R3-ak^C〇2pG ΙΠ-3 R3-H Αία,
Cl—ak ，co2pg ΙΠ-1 p〇ci3 (或其他 ΐ化船 NHrNH2 rt3 .^COCI —— ^ — R3"ak ^¥T UI-5 人 R3-*ak^ 、NHNH2 UI-6
OHC
1當量 R3-a»c 1
lll-e χ2 在圖式m中，基團alk，R3，x，xl，x^WMmpG 表示保護基。 化合物脳係藉習用方法製成。明確言之，在圖_中， 大約等莫耳量之化合物服與胼化合㈣，或㈣過量之 耕，係在適當惰性稀釋劑譬如甲醇、乙醇等之中合併。此 反應典型上係在高溫下，而較佳 1你在所選擇溶劑之回流溫 度下進行。持續此反應，直到實質上完成為止，如藉由例 如薄層層析法或高性能液相層析法所註實者其典型上係 在1至12小時内發生，而較估盔 衩佳為3-5小時。然後，所形成之 經取代醯胼’化合物ΠΙ_6，係葬 货、稭S用方法回收，譬如蒸發、 層析 '沉澱作用、結晶化作用笪 日日亿邗用荨，或者，使用於下一步驟， 無需純化及/或單離。於一 ； 、較佳具體實施例中，化合物 ΙΙΙ-6係藉蒸發而回收，接签盔 為再、..0日日作用，於適當溶劑譬 如乙醇中。 經取代之酿耕，ΙΠ-6，将益, 係糟如上文所討論之習用縮合反 130165 -122· 1351949 應條件，於醛1-4存在下，被轉化成腙，化合物1118。所形 成之腙，化合物III-8，係藉習用方法回收，譬如蒸發、層 析、>儿澱作用、結晶化作用等。於一項較佳具體實施例令， 化合物III-8係藉反應混合物之過遽而回收。 化合物III-5可購自商業來源，或使用有機化學之標準技 術製成。例如，UI-5可按圖式m中所示合成而得。可經 由以如本文t所述之保護基保護脂肪酸而製成。經保護之 Φ 月曰肪酸可藉由經保護脂肪酸與磷齒化物之反應而被溴化或 氯化。類似反應係為此項技藝中已知，以製備化合物。 亦參閱Vogel，1989,實用有機化學，Addis〇n Wesiey T nngman公司 與John Wiley & Sons公司。化合物m_2可與等莫耳量之m i， 在標準條件下，於路易士酸觸媒譬如無水氯化铭（A1C丨3)存 在下回流，使用適當溶劑，而得ΙΠ_3。適當溶劑之實例包 括但不限於硝基笨、二硫化碳、醚、二氯甲烷等。亦可使 用之其他路易士酸觸媒包括但不限於氟化氫（Ηρ)、硫酸 _ 阳2 S〇4 )、鱗酸（¾ p〇4)等。反應可進行至高1〇小時。再者， ΠΙ-3係使用此項技藝中所習知之方法去除保護，而得πι_4， 然後使用標準鹵化劑譬如P〇Cl3 (或其他標準鹵化劑），使其 在標準條件下鹵化，而產生ΠΙ·5。 當將反應溶液藉由例如微波快速地加熱時，在圖式m中 所描繪之反應可更迅速地進行。熟練技師將明瞭的是，於 一些情況中，化合物m_2與醛w可包含在合成期間需要保 護之官能基。所使用任何保護基之正確身分係依被保護官 能基之身分而；t ’且係為熟諸此藝者所明瞭。關於選擇適 130165 -123- 1351949 當保護基之指引，以及關於其連接與移除之合成策略 參閱例如Greene與Wuts 〇 於另一項舉例之具體實施例中，以式ϊν 叭表不之各種式 iv化合物可合成自經取代之胺基酸IV4，如下文圖式iv 所示： 工中 R8'
'co2h 一去除保護 T R8 、alk. IV-3 ^C〇2PG t IV-2 -co2pg
POCB (或其他 由化劑）
Re、alk* IV-5 NHR1-NH2 f .co ci —N „ 1 當量 Re 、alk NR1*NH:
A R8-Nv „ R alk IV-1
130165 IV^ 在圖式IV中，基團r3，r1，x，x1，x^y均如本文 表示保護基。RS為保護基、氫或烷基。 疋。PG 大:=?藉習用方法製成。明確言之，在圖式”， 大、·勺專4耳3T之化合物；^與經取代之耕化 … 微過量之胼，係在適當惰性稀釋劑譬如 ▲，或稍 合併。此反應典型上係在高溫下，而較乙醇等之中 之回流溫度下進行。持續此反應，直到實質上2擇溶劑 :藉由例如薄層層析法或高性能液相層析法所二 八型上係在1至12小時内發生，而較佳 ，、 所形成之經取代醯胼，化合物1¥_7蕤小時。然後， 譬如蒸發、料、沉澱_、結晶㈣2用方法回收， 於下一步驟，無需純化及/或單離。於—寺，或者，使用 、項較佳具體實施例 -124- 1351949 中，化合物IV-7係藉蒸發而回收，接著為再結晶作用，於 適當溶劑譬如乙醇中。 ' 經取代之酿肼，ιν·7 ,係藉如上文所討論之習用縮合反 應條件，於醛1-4存在下，被轉化成腙，化合物IV_8❶所形 成之腙，化合物IV-8，係藉習用方法回收，譬如蒸發、層 析、沉澱作用、結晶化作用等。於一項較佳具體實施例中， 化合物IV-8係藉反應混合物之過濾而回收。 參考圖式1V，IV·5可購自商業來源，或使用有機化學之 標準技術製成。例如’ IV_4可經由以保護基㈣之適當胺 基酸之敌基製成。經保護之胺基酸^係以呢處理並回 流，直到反應完成為h而產生IV_3。再者，^係使用此 項技藝中所習知之方法去岭仅嗜 _ 忐去除保濩’而得IV-4，然後使用標 準齒化劑譬如Ρ〇α3(或其他標準函化劑），使其在標準條件 下鹵化，而產生IV-5。 當將反應溶液藉由例如微波快速地加熱時，在圖式以中 所描繪之反應可更迅速地進行。熟練技師將明瞭的是，於 一些情況中，&合物1W4可包含在合成期間需要保 護之官能基。所使用任何保護基之正確身分係依被保護官 能基之身分而定’且係為熟諳此藝者所明瞭。關於選擇適 當保護基之指引’以及關於其連接與移除之合成策略，可 參閱例如Greene與Wuts 〇 於：一項舉例之具體實施例中，以式Μ表示之式】化合 物可。成自㈣基醋類V·1’如下文圖式V中所示： 130165 -125-
R3，r、ak/C〇2H 1去除保護
囫式V
R3/?、alt^〇2PG R3—Z' POCI3 (冬其他 由化劑〉 R3，z.、a|^coci ν·δ
X 、alk· V-1 'C02PG /Z_\ R3 ak NHNH2
1當董 在圖式v中，基團alk，R3 Χγ1 2 v·7 PG表示保護基。 ，，X，Ζ·及Y均如本文定義。 化合物V-6係藉習用方法 大約等莫耳量之化合物〜化二言之’在圖式V中， 月井’係在適當惰性稀釋劑譬 ^1·2’或《過量之 反應典型上係在高溫下… ％、乙醇等之中合併。此 度下進行括碑 交佳係在所選擇溶劑之回流溫 度下進仃。持續此反應， 如薄#居；in ·+、Α 質上元成為止，如藉由例 如肩層層析法或高性能液相 在如小時内發生，而較佳為3_5:二其典型上係 經取代酿胖，化合物V_6，係藉，。所形成之 層析、沉_、結晶化作譬如蒸發、 無需純化及/或單離。於一付#且戈者使用於下一步驟， 俜_筮發而口# 、車又佳八體實施例中，化合物v_6 =洛發而回收，接著為再結晶作用，於適當溶劑譬如乙 經取代之醒胼，v_6，係藉如上文 條件，於盤1-4存在下，被轉化成用縮合反應 腙，化合物V-7，俜择習用方木门„ 7。所形成之 係猎I用方法回收，譬如 澱作用、結晶化作用等。於-項較佳具體實施例：析化： 130165 •126· 1351949 物v係藉反應混合物之過遽而回收。 參考圖式V，V-5可贈自冑業來源，或使用有機化學之標 準技術製成。例如，脂肪酸係經由以甲醇，於鹼存在下處 理而被轉化成其相應之酯。使用標準鹵化劑譬如ΡΟ%， 使所形成之酯鹵化，而產生。經保護之仏齒基酿vq3係 於固體氫氧化鉀(KOH)與二f亞砜(DMS0)存在下，在標準條 件下’以V-2處理’而產生v_3。再者，v_3係使用此項技藝 中所習知之方法去除保護，而得v_4，然後使用標準函化 譬如则3(或其他標準齒化劑），在標準條件下使其齒化， 而產生V-5。 當將反應溶液藉由例如微波快速地加熱時，在圖式 所描繪之反應可更迅迷地進行。熟練技師將明瞭的是，於 一些情況中，化合物V-2與醛μ可& ^ + A 、 了包含在合成期間需要保講 之官能基。所使用任何保護基 疋正確身分係依被保護官能 基之身分而定’且係為熟諸此藝者所明瞭。關於選擇適： 保護基之指引’以及關於其連接與移除之合成策略，可： 閱例如Greene與Wuts。 夕 於另一項舉例之具體實施例中， 物可合成自續醯基齒化物叫，士 表示之式1化合 如下文圖式VI中所示： 130165 •127- 1351949
圓式VI R3/S(〇V、a||rC02H 去·除保護 ρ〇α3 (或其他 4化劑） R^^P'nrCOW Vl*3 r3-h VI-2
LG ，S(0)p、，C〇2 VI-1 NHrNH2 3，S(〇)p、/COCI - R3 alk 1 當量 r3- VI-5 •S(0)p 1.
OHC
X2 'allT、NHNH2 !當量 R3 VI-6
VI·/ 在圖式贝中，基團^，尺^乂丨’^及丫均如本文定義。^ 表示保護基，LG表示脫離基，且整數13為零或二。 化合物係藉習用方法製成。典型上，此種方法包括 化合物VI-5與至少等莫耳量之月井，而較佳為稍微過量之 肼1-2，在適當惰性稀釋劑譬如甲醇、乙醇等之中反應。此 反應典型上係在南溫下，而較佳将.％ .租加 罕乂佳係在所選擇溶劑之回流溫 度下進行。持續此反應，直到實質上完成為止，如藉由例 如薄層層析法或高性能液相層析法所站實者，盆血型上係 ^至24小時内發生，而較佳為5_15小時1後，所形成之 井’化合物VI'6 ’係藉習用方法回收，譬如蒸發、層析、 沉澱作用、結晶化作用等， 尺用於下一步驟，益黨 純化及/或單離。於一項較佳且體每 …、 ㈣H施例中，化合物贝-6係 错蒸發而回收，接著為再結晶作 中。 於適當溶劑譬如乙醇 醯胼’ VI-6，係藉習用縮合反庳 ..^ 、 愿條件，於醛1-4存在下， 被轉化成腺，化合物VI-7。明禮士 3- ⑽ 之，大約等莫耳I之醢 井VI-6與醛1-4係在適當惰性稀釋劑 、 如甲酵、乙醇等之中 130165 1351949 合併。此反應典型上係在高溫下，而較佳係在所選擇溶劑 之回流溫度下進行。持續此反應，直到實質上完成為止， 如藉由例如薄層層析法或高性能液相層析法所註實者，其 典型上係在1至12小時内發生’而較佳為35小時。麸後， 所形成之月宗，化合物VI_7，係藉習用方法时，譬如蒸發、 層析'沉澱作，、結晶化作用等。於—項較佳具體實施例 中’化合物VP係藉由反應混合物之冷職而回收。
參考圖式VI ’ VI-5可購自商業來源，或使用有機化學之 標準技術製成。績酿基鹵化物叫係於路易士酸觸媒譬如 聰3存在下’在標準條件下，使用適當溶劑，以似處理， 而得VW。適當溶劑之實例包括但不限於硝基苯、二硫化 碳、峻、二氣甲烧等。亦可使用之其他路易士酸觸媒包、 但不限於册、¥〇4、叫〇4等。反應之進展係在似或吼c 上監控。於反應完成後’在減壓下移除溶劑與過量試劑。 所獲得之粗製VI-3可以本身使用於下—步驟中，或可使用
乙醇進彳τ再結晶。再者，νι·3係使用此項技藝中所習知之 方法去除保護，而得VM，然後使用標準鹵化劑譬如 (或其他標準i化劑），在標準條件下使其㈣，而產生3 VI-5。 當將反應溶液藉由例如微波快速地加熱時，在圖式财 所描繪之反應可更迅速地進行。熟練技師將明瞭的是，於 —些情況中，化合物似與酸^可包含在合成期間需要保 :之官能基。所使用任何保護基之正確身分係依被保護官 牝基之身分而$ ’且係為熟諳此藝者所明瞭。關於選擇適 130165 {S1 -129- 1JM949 當保護基之指引，以及關於其 參閱例如Greene與Wilts。 連接與移除之合成策略，可
於另一項舉例之具體實施例中 以式II表示之式I化合物 可合成自醛類VII-1 如下文圖式VII中所示：
X2 VII-1
圓式VII
νη·2
νΐΙ·3 氧化作用
在圖式VI令，基團R2，x，x\x2及γ均 示保護基。Μ表示金屬，譬如鋰或鎂。 如本文定義。PG表
化合物VII-5係藉習用方法製成。典型上此種方法包括 化s物VII 4與至J等莫耳量之胖，而較佳為精微過量之月井， 在適當惰性稀釋劑譬如甲醇、乙醇等之中反應。此反應典 型上係在高溫下，而較佳係在所選擇溶劑之回流溫度下進 行。持續此反應’ t到實質上完成為止，如藉由例如薄層 層析法或间性能液相層析所証實者，其典型上係在丨至％ 小時内發生’而較佳為〗至5小時。然後，所形成之吡唑係 藉S用方法回收，譬如蒸發、層析、沉澱作用、結晶化作 用等，或者，使用於下一步驟，無需純化及/或單離。接著， 吡唑係在標準醯化作用條件下反應，以形成化合物VII_5。 Ι30Ι65 •130- 1351949 ’大約等莫耳量之说唾與齒化醯或其他經活化之 故基係在惰性大氣下，於適t稀釋劑譬如：氯甲 二此反應典型上係在室溫下，或者在此下進行，二: =地溫熱至室溫。持續此反應，直到實質上完成為止， 如猎由例如薄層層析法或高性能液相層析法所証實者其 v、型上係在16至72小時内發生。 ^坐，VII_5 ’係藉f㈣去除保護反應條件，被轉化成
標的化合物π'_，所形成之標的化合㈣係藉習用方 法回收’譬如蒸發、層析、沉殿作用、結晶化作用等。於 -項較佳具體實施例中，化合物㈣藉反應混合物之過滤 而回收。 〜
參考圖式VQ ’ νπ·4可使用有機化學之標準技術製成。醇 VII-3可在標準氧化條件下被氧化，以形成明购。明確古 之’醇VI1·3可在室溫下以適當氧化劑處理。其他適當氧二 劑之實例包括但不限於二氧化錳、高價碘化物試劑、氣鉻 酸吡錠(PCC)、Jones試劑、Swem氧化作用等。二氧化錳較佳 可在室溫下，使用於溶劑譬如氯仿中，，歷經…、時。反 應之進展係在T1X：或HPLC上監控。於反應完成後，在減壓 下移除溶劑與過量試劑。所獲得之粗製νιι_4可以本身使用 於下一步驟中，《更佳可使用急驟式層析純化。 醇VH-3可使用有機化學之標準技術製成。例如，醇侧 可使用適#有機金屬試劑’ t自其相應之酸VII_2。酸购 可購自商業來源’且使用有機化學之標準技術保護。明確 。之，乙烯基溴化鎂或乙烯基鋰試劑可使用於適當溶劑 130165 -131 - 1351949 中，以形成缔丙基醇VII-3。適當溶劑之實例包括但不限於 四氫p夫喃 '醚類、二氧陸圜、煙溶劑等。反應典型上係在 -80與-70°C間之低溫下進行》反應係在低溫下進行（典型上 為1至3小時），或直到實質上完成為止，此時將反應物溫 熱至室溫β然後，所形成之烯丙基醇VXP2係藉習用方法回 收’譬如蒸發、層析、沉澱作用、結晶化作用等，或者， 使用於下一步驟’無需純化及/或單離。
當將反應/谷液藉由例如微波快速地加熱時，在圖式vii中 所拖缯之反應可更迅速地進行。熟練技師將明瞭的是於 —些情況中，氣化醯R2-C0C1與醛VII_2可包含在合成期間需 要保護之官能基。所使用任何保護基之正確身分係依被保 護官能基之身分而$，且係為熟諳此藝者所明瞭。關於選 擇適當保護基之指引，以及關於其連接與移除之合成策 略，可參閱例如Greene與Wuts。
物 、一今、不二 可合成自酮類VIII-1，如下文圖式VIII中所示. -132· 130165 I S1 X XD1949 圖式in
OH X1 Η〇2〇ν^〇 ·Η2〇 ---^
AcOH
還原作用 X
在圖式VIII中，基團111，又乂1，乂2及¥岣如本文定義。 化合物VIII-2係藉習用方法製成。明確言之大ζ等莫耳 量之酮vm-：!與乙酸酸係在適當溶劑譬如醋酸中合併。此反 應典型上係在南溫下，而較佳係.所，壁埋A * ， 权住保在所選擇溶劑之回流溫度 下進行。持續此反應，直到實質上6 Λ 貝上70成為止，如藉由例如 薄層層析法或高性能液相層析法 外次所5正實者，其典型上係在3 至7天内發生，而較佳為4_6天。然後，所形成之不飽和厂 ，酸，化合物觀’係藉習用方法回收，譬如蒸發、層析、 沉澱作用、結晶化作用#，或者，使用於下一步驟，無需 純化及/或單離。於一項較佳具體實施例中q匕合物脱係 藉蒸發而回收，接著為再結晶作用，於適當溶劑譬如甲苯 中。 不飽和r-酮酸’化合物隱2，係藉習用還原反應條件， 譬如在含水醋酸乙酯反應媒質中之鋅粉，而被選擇性地還 原，以產生化合物VIII_3。所形成之厂酮酸，化合物Vm-3， 130165 •133- 1351949 係藉習用方法回收壁 結晶化作用等。於_ °過濾、蒸發 '層析、沉激作用、 藉反應混合物之過項較佳具體實施例中，化合物vm-3係 仍 < 過濾而回收。 化合物III係藉習 合物娜3與至少 。典型上，此種方法包括化 之饼vm-4，在適去Λ _’而較佳為稍微過量 在適田惰性稀釋劑譬如甲醇 此反應典型上係在高 中反應。 溫卢下進杆。姓： 較佳係在所選擇溶劑之回流
[二爲#續此反應，直到實質上完成為止，如藉由 ?•，曰層析法或高性能液相層析法所証實者，其典型上 係在1至24小時内發生，而較佳為5_18小時。然後，所形成 之標的化合物ΠΙ係藉習用方法回收，譬如蒸發、層析、沉 殿作用、結晶化作用等，或者，使用於下-步驟，盈需吨 化及/或單離。於—項較佳具體實施例中，化合物m係藉基 發而回收’接著為再結晶作用，於適當溶劑譬如乙醇中。 當將反應溶液藉由例如微波快速地加熱時，在圖式^中 所描繪之反應可更迅速地進行。熟練技師將明瞭的是，於 一些情況中，經取代之酮類VIIM與胼VIII_4可包含在合成 期間需要保護之官能基。所使用任何保護基之正確身分係 依被保護官能基之身分而定，且係為熟諳此藝者所明瞭。 關於選擇適當保§蔓基之指引，以及關於其連接與移除之合 成策略，可參閱例如Greene與Wuts。 下述實例係意欲說明本發明之各種具體實施例。 [實施方式】 實例 130165 •134· 1351949 本發明係參考下述實例而進一步明瞭，其係意欲純粹地 為本發明之舉例。本發明並非於範圍上受限於所舉例之具 體實施例，其係僅意欲作為本發明單一方面之說明。於功 能上相當之任何方法係在本發明之範圍内。本發明之各種 修正，除了本文中所述者以外，將為熟諳此藝者自前文說 明所明瞭。此種修正係落在隨文所附請求項之範圍内。 在下文實例以及在整個本申請案中，下列縮寫係具有下 述意義。若未定義，則術語具有其一般所接受之意義。
AcOH = 醋酸 APCI = 大氣壓力化學電離 ATP = 腺苷三磷酸 br = 寬廣 d = 二重峰 DMEM = Dulbecco氏變性Eagle培養基 DMF = 二曱基甲醯胺 DMSO = 二曱亞楓 EGTA = 乙二醇四醋酸 Et = 乙基 EtOAc - 醋酸乙酯 EtOH = 乙醇 FBS = 牛胎兒血清 g = 克 LC = 液相層析法 LCMS = 液相層析法質量光譜法 m = 多重峰 m/z = 質量/電荷 130165 •135- 1351949
Me = 曱 mg = 毫 MHz = 百 min = 分 mL = 毫 mm = 毫 mM = 毫 mmol = 毫 ms = 毫 MS = 質 mV = 毫 ΜΩ = 百 N = 當 NaOAc = 醋 ng = 毫 nM = 毫 nm = 毫 NMR = 核 pet = 石 PMB = 對 ppm = 每 q = 四 Rt = 滯 rt = 室 s = 單 t = 二 TEA = 二 uv = 紫 v/v = 體
基 克 萬赫茲 鐘 升 米 莫耳濃度 莫耳 秒 譜 伏特 萬歐姆 量濃度 酸鈉 微克 微莫耳濃度 微米 磁共振光譜 油 -甲氧基芊基 百萬份之份數 重峰 留時間 溫 重峰 重 ΐΐφ· 乙胺 外光 積/體積 130165 -136- 1351949 "g = 微克 此= 微升 μιη = 微米 μΜ = 微莫耳濃度 一般合成方法。 除非另有述及，否則所有化學品均購自市售供應商，且 使用之，而無需進一步純化。NMR光譜係被記錄在Bruker 400 MHz光譜儀上。化學位移係以距CDC13溶液之内標準物Me4Si (0.0 ppm)低磁場之每百萬份之份數作報告。對於DMSO-d6溶 液，校準係在2·49 ppm下之溶劑吸收峰上完成。 標準酸性LC-MS條件：（10公分_esci_甲酸或10公分_apci_ 甲酸）： 使用 Phenomenex Luna 5 微米 C18 (2)，100 X 4.6 毫米（加上防 護藥筒）管柱，使用乙腈（遠UV級）伴隨著0.1% (v/v)甲酸：水 (高純度，經由Elga UHQ單元）伴隨著0.1%甲酸梯度液。流率 為2毫升/分鐘。UV偵測係使用Waters二極體陣列偵測器（開 始範圍210毫微米，結束範圍400毫微米，範圍間隔4.0毫微 米）完成。質量偵測係經由單一四極LCMS儀器。離子化作 用係為無論是ESCiTM或APCI，依化合物類型而定。所使用 之梯度液係從時間〇·〇〇分鐘下之95%含水溶劑操作至3.50分 鐘下之5%含水溶劑。然後，將此百分比再保持2分鐘。 標準鹼性LC-MS條件：（10公分_esci_bicarb或10公分 一apci一bicarb):
使用Waters Xterra MS 5微米C18，100 X 4.6毫米（加上防護藥 筒）管柱，使用乙腈（遠UV級）：水（高純度，經由Elga UHQ •137- 130165 f si 1351949 單元）伴隨著10 mM重碳酸銨（碳酸氫銨）梯度液。流率為2 毫升/分鐘。UV偵測係使用Waters二極體陣列偵測器（開始 fe圍210毫微米’結束範圍4〇〇宅微米’範圍間隔4.〇毫微米） 完成。質量偵測係經由單一四極LCMS儀器。離子化作用係 為無論是ESCiT M或APCI ’依化合物類型而定。所使用之梯 度液係從時間0.00分鐘下之95%含水溶劑操作至3.50分鐘下 之5%含水溶劑。然後，將此百分比再保持2分鐘。 實例1 (Ε)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-經基-2,2-二苯基乙醢醯胼⑴ 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 7.03 (1H，s)，7.31-7.46 (10H，m)，7.83 (2H，s), 8.41 (1H，s)，10.48 (1H，br s)，11.61 (1H, s)· LCMS (10 公分 一esci一bicarb) Rt 2.6 分鐘；m/z 503/505/507 [M+H]. 實例2 (Ε)-Ν’·(3,5-二溴基-4_羥亞苄基）-2-(4·異丁基苯基）丙烷醯肼（2) 1 H NMR 占（ppm) (DMSO-d6): 0.84 與 0.88 (6H，兩個 d, J = 6.6 Hz)， 1.39 與 1.41 (3H，兩個 d，J = 7.0 Hz)，1.75-1.88 (1H，m)，2.35-2.47 (2H， m)，3.68 與 4.58 (1H,兩個 q，J = 7.0 Hz)，7.12 (2H，m)，7·25 (1H，d，J = 7.9 Hz)，7.29 (1H，d，J = 7.9 Hz), 7.81 與 7.87 (2H,兩個 s), 7.78 與 8.07 (1H,兩個 s)，10.38 (1H，br s)，ll·29 與 11.59 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3.08 分鐘；m/z 481/483/485 [M+H]. 實例3 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(4-(三氟曱氧基）苯氧基）苯并 醯肼（3) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.18-7.24 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 8 -138- 130165 T s.l 1351949 與 4 Hz)，7.46 (2H，d，J = 8 Hz)，7.58-7.64 (2H，m), 7.78 (1H，d, J = 8 Hz)， 7.94 (2H, s)，8.32 (1H，s)，10.50 (1H，br s), 12.00 (1H, s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3_11 分鐘；m/z 573/575/577 [M+H]· 實例4 (E)-2-(4-氣苯基胺基）-N’-(3,5-二碘基-4-羥亞苄基）乙醯醯肼（4) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 4_24 與 3.82 (2H，兩個 s)，6.00 與 6.22 (1H,兩個 br s)，6.68-6.60 (2H，m), 7.16-7.10 (2H，m)，7.87 與 8.05 (1H,兩個 s)，8.12-8.06 (2H，m), 9.93 (1H，br s)，11.46 與 11.47 (1H，兩 個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.66 分鐘；m/z 556/558 [M+H]· 實例5 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-3-(4-(三氟甲基）苯氧基）苯并酿 胼(5)
1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) : 7.24 (2H, d, J = 12 Hz), 7.41 (1H, d, J =8 Hz), 7.66 (1H, t, J = 8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73-7.86 (3H, m), 7.95 (2H, s)，8.33 (1H，s)，10_49 (1H，br s)，12.00 (1H，s)_ LCMS (10 公分 _esci—bicarb) Rt 2.9 分鐘；m/z 557/559/561 [M+H]. 實例6 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(2,4-二氣苯氧基）丙烷醯肼⑹ 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 1.58 (3H，t)，4.92 與 5.77 (1H，兩個 q)，6_98 與 7.03 (1H，兩個 d), 7.37-7.42 (1H，m), 7.59 與 7.65 (1H，兩 個 s)，7.84-8.15 (3H，m)，10.49 (1H, br s)，11.70 與 11·78 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分一esci_bicarb) Rt 2_77 分鐘；m/z 509/511/513/515 [M+H]. 實例7 (E)-3-(4-溴基苯氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并醯肼（7) -139- 130165 1351949 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.05-7.10 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57-7.65 (4H, m), 7.7.76 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, s), 8.32 (1H, s), 10.49 (1H，br s)，11.99 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.87 分 鐘；m/z 567/569/571/573 [M+H]. 實例8 (E)-3-(3-甲基苯氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼⑻ 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.35 (3H, s), 6.89 (1H, d, J = 12 Hz),
6.93 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 4 Hz), 7.34 (1H, t, J 二 8 Hz)，7.54-7.60 (2H，m), 7_72 (1H，d, J = 8 Hz)，7.94 (2H，s)，8.32 (1H， s), 10.52 (1H，br s), 12·01 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.84 分鐘；m/z 503/505/507 [M+H]. 實例9 (E)-4-溴基-3-氣-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并醯肼(9) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6): 7.83 (1H，d), 7.96 (2H，s)，8.00 (1H，d), 8·17 (1H，s)，8.32 (1H, s)，10.54 (1H, s), 12.01 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.75 分鐘；m/z 509/511/513/515/517 [M+H].
實例10 (Ε)-]ΝΓ-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-(3,4-二氣苯基胺基）乙醯醯胼 (10) iH NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.86 與 4.30 (2H,兩個 s)，6.32 與 6.52 (1H,兩個 m)，6.64 (1H，m)，6.81 與 6.88 (1H，兩個 s)，7.31 (1H， m), 7.90 與 7.94 (2H，兩個 s)，7.91 與 8.11 (1H，兩個 s)，10.43 (1H，s), 11.55 與 11.58 (1H，兩個 s)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.65 分 鐘；m/z 494/496/498/500/502 [M+H]. •140. 130165 f s.l 1351949 實例11 (Ε)-2-(4-(1Η-吡咯-1-基）苯氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯 醯胼（11) 1 H NMR 6 (ppm) (DMSO-d6) : 4.73 與 5.23 (2H，兩個 s)，6.26 (2H， q, J = 2.1 Hz), 7.00-7.13 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.91 與 7.95 (2H，兩個 s), 8.22 (1H, s), 11.68 與 11.74 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _apci 曱酸）Rt 3.7 分鐘；m/z 492/494/496 [M+H]. 實例12 (E)-2-(4-溴基-3,5-二曱基苯氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙 醯醯肼（12) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 2.35 (6H，s)，4.67 與 5.17 (2H，兩個 s)，6.84 (1H，s)，6.89 (1H, s)，7·87-7·95 (2H，m)，8.20 (1H，s)，11.62 與 11.66 (1H，兩個 s)_ LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 4.12 分鐘；m/z 533/535/537/539 [M+H]. 實例13 (E)-2-(6-溴基莕-2-基氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯醯 肼(13) iH NMR δ (ppm) (DMSO-d6) : 4.80 與 5_30 (2H，兩個 s)，7.28-7.36 (2H，m)，7.54-7.60 (1H, m), 7.77-8.19 (6H，m)，10.43 (1H，br s)，11.67 與 11.74 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2·88 分鐘；m/z 555/557/559/561 [M+H]. 實例14 (E)_N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(4-氟基-3-甲氧基苯氧基）苯 并醯肼（14) -141 - 130165 1351949 *H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 3.86 (3H, s), 6.59-6.65 (1H, m), 7.01 (1H，dd，J = 8 與 4 Hz), 7.22-7.32 (2H, m)，7.54-7.60 (2H, m), 7.71 (1H，d， J = 4 Hz), 7.94 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.49 (1H, br s), 11.99 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.76 分鐘；m/z 537/539/541 [M+H]· 實例15 (E)-N-烯丙基-N’-(3,5_二溴基_4-羥亞芊基）-3-苯氧基苯并醢肼 (15) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 4.74 (2H, s), 5.12-5.25 (2H, m), 5.84-5.95 (1H, m), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.36-7.44 (3H, m), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.68 (2H, s), 7.85 (1H, s), 10.42 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 4.39 分鐘；m/z 529/531/533 [M+H]· 實例16 (E)-N’-(l-(3,5-二溴基-4-羥苯基）亞乙基）-3-苯氧基苯并醢胼（16) NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.34 (3H, s), 7.11 (2H, d), 7.21-7.26 (2H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 7.68 (2H, s), 8.03 (1H, s), 10.37 (1H, s), 10.86 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci—bicarb) Rt 2.8 分鐘；m/z 503/505/507
[M+H]. 實例17 (E)-N'-(4-羥基-3,5-二碘基苯亞曱基)-3-苯氧基苯并醯肼（17) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 7.11 (2H，d，J = 8.00 Hz)，7.20-7.29 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.74 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.77 Hz), 8.13 (2H, s), 8.27 (1H, s), 10.05 (1H, br s), 11.97 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.99 分鐘；m/z 585 [M+H]· 實例18 -142- 130165 [5] 1351949 (E)-N’-(3,5-二溴基_4_羥亞芊基）-3-(3-(三氟甲基）苯氧基）苯并醯 肼(18) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.34-7.44 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 8
Hz), 7.61-7.73 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, s), 8.32 (1H, s), 10.50 (1H，br s), 12.01 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.9 分 鐘；m/z 557/559/561 [M+H]. 實例19 (E)-3-(苄氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼（19) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 5.22 (2H, s), 7.29 (1H, d, J = 8.07 Hz), 7.35-7.59 (8H, m), 7.94 (2H, s), 8.34 (1H, s), 10.48 (1H, s), 11.93 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.76 分鐘；m/z 503/505/507 [M+H]· 實例20 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-苯氧基苯并醢肼（20) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.11 (2H, d, J 7.8 Hz), 7.21-7.28 (2H, m), 7.47 (2H, t, J 7.8 Hz), 7.58 (2H, m), 7.73 (1H, dd, J 7.7 Hz), 7.94 (2H, s)，8.32 (1H，s)，10.49 (1H，br s)，11.98 (1H，s). LCMS (10 公分 _apci_T 酸）Rt 3.65 分鐘；m/z 489/491/493 [M+H]. 實例21 (E)-N’-(3,5-二氣-4·羥亞苄基)-3-苯氧基苯并醯肼(21) ]H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) ： 7.11 (2H, d, J = 8.02 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.47 (2H, t, J = 7.70 Hz), 7.58 (3H, t, J = 6.36 Hz), 7.73 (1H, d, J =7.71 Hz)，7.76 (2H，s)，8.34 (1H, br s)，12.00 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.77 分鐘；m/z 401/403/405 [M+H]. 實例22 -143 - 130165 f 1351949 (E)-l-(3-氣基-5-(三氟曱基）吡啶-2-基）-Ν，-(3,5-二溴基-4-羥亞苄 基）六氫吡啶-4-二胺脲（22) 1 H NMR 6 (ppm) (DMSO-d6) : 1.74-1,91 (4Η，m)，2.99 與 3.12 (2Η, 兩個 t, J = 12.2 Hz)，3.37-3.49 (1H，m)，4.08 (2H，m)，7.87-8.09 (3H，m), 8.17 與 8.19 (1H，兩個 d，J = 2.2 Hz)，8.57 (1H，s)，10.40 (1H，s)，11.30 與 11.53 (1H，兩個 s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.91 分鐘；m/z 583/585/587/589 [M+H], 實例23 (E)-2-((4-氣苯基）(甲基）胺基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醯 醯肼（23) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.03 (3H，s)，4.11 與 4·60 (2H,兩個 s), 6.70 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 16.1, 8.6 Hz), 7.89 % 7.93 (2H,兩個 s), 7.93 與 8.13 (1H,兩個 s), 11.50 與 11.54 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.61 分鐘；m/z 474/476/478/480 [M+H]_ 實例24 (E)-N，-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-對-甲苯基喳啉-4-二胺脲(24) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.45 (3H, s), 7.43 (3H, d, J = 8.14 Hz), 7.62-7.73 (1H, m), 7.83-7.91 (1H, m), 8.02 (2H, s), 8.15-8.26 (3H, m), 8.24-8.38 (4H，m), 10.35 (1H，br s), 12.34 與 12.42 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.77 分鐘；m/z 538/540/542 [M+H]· 實例25 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(3,4-二氣苯氧基）苯并醯肼 (25) !Η NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.08-7.11 (1H, m), 7.33-7.38 (1H, m), •144· 130165 τ $1 1351949 7.41 (1H, d, J = 4 Hz), 7.59-7.65 (2H, m), 7.68-7.71 (1H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 7.95 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.50 (1H, br s), 11.99 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.98 分鐘；m/z 557/559/561/563 [M+H]. 實例26 (Ε)·2-(4-溴苯基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）喳啉-4-二胺脲(26) !Η NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.37-8.41 (11H, m), 10.55 (1H, br s), 12.37 與 12.47 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.89 分 鐘；m/z 602/604/606/608 [M+H]· • 實例27 (E)-N，-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2’-氟基聯苯基-4-二胺脲(27) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.35-7.42 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.64 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (2H, s), 8.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (1H, s), 10.48 (1H, s), 12.05 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.73 分鐘；m/z 491/493/495 [M+H]. 實例28 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-(4-乙氧苯基）喳啉-4-二胺脲 (28) ’ 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.41 (3H, m), 4.11-4.20 (2H, m), 7.14 (2H，m)，7.46-8.50 (10H，m)，10.52 (1H，br s), 12.36 與 12.44 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.72 分鐘；m/z 568/570/572 [M+H]. 實例29 (E)-2-(4-氣基-3·(三氟甲基）苯基胺基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊 基）乙醯醯肼（29) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.92 與 4·36 (2H，兩個 d)，6.57 與 -145 - 130165 1351949 6.72 (1H,兩個 s)，6.84-6.91 (1H，m), 7.07-7.11 (1H，m)，7.37-7.43 (1H, m)，7.92-8.12 (3H, m)，10.44 (1H，s)，11.75 (1H，s). LCMS (10 公分 _apci_ 甲酸）Rt 3.9 分鐘；m/z 528/530/532/534 [M+H]. 實例30 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(2,4-二氣苯基胺基）乙醯醢肼 (30)
iH NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.97 與 4.39 (2H，兩個 s)，5.72 與 5.91 (1H,兩個 s)，6.61 與 6.74 (1H,兩個 d), 7.23-7.25 (2H, m)， 7.86-8.12 (3H，m), 10.43 (1H，s)，11.75 (1H，s)_ LCMS (10 公分 _apci_T 酸）Rt 4.02 分鐘；m/z 494/496/498/500 [M+H]· 實例31 (Ε)-3-(3·氣基-4-乙氧基苯氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯 并醯肼（30)
1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.39 (3H, t, J = 8 Hz), 4.15 (2H, q, J =8 Hz), 7.08 (1H，dd，J = 8 與 4 Hz)，7.17-7.30 (3H，m)，7.51-7.59 (2H， m), 7.70 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, s), 8.32 (1H, s), 10.52 (1H, br s), 12.01 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.73 分鐘；m/z 567/569/ 571/573 [M+H]. 實例32 (E)-3-溴基-4-氣-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并醢肼(32) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 12.09 (1H, s), 10.51 (1H, s), 8.32 (2H, d, J = 2.61 Hz), 8.00-7.93 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 8.40 Hz). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.64 分鐘；m/z 509/511/513/515/517 [M+H]. 實例33 •146· 130165 1351949 (E)-N’-(l-(3,5-二溴基-4-羥苯基）亞乙基）-2-(10H-酚嘧畊-10-基）乙 醯醯肼（33) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 2.34 (3H，s)，4.74 與 5.08 (2H，兩個 s), 6.67 (2H, d), 6.93-6.6.97 (2H, m), 7.12-7.14 (4H, m), 8.01-8.05 (2H, m). LCMS (10 公分 _esci—bicarb) Rt 3.02 分鐘；m/z 546/548/550 [M+H]. 實例34 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(莕-1-基）乙醯醯肼（34) 1 H NMR d (ppm) (DMSO-d6) : 4.07 與 4_48 (2H，兩個 s)，7.48-7.60 (4H, m), 7.86-8.15 (6H，m)，10.34 (1H，br s)，11.49 與 11.78 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分—apci_甲酸）Rt 3.57 分鐘；m/z 461/463/465 [M+H]· 實例35 (E)-N’-(3-溴基-4-羥基-5-碘基苯亞甲基）-3-苯氧基苯并醢肼(35) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) ： 11.98 (1H, s), 10.35 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.60-7.56 (2H, m), 7.47 (2H, t), 7.28-7.18 (2H，m), 7.11 (2H，d). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.93 分 鐘；m/z 537/539/541 [M+H]· 實例36 卬)-1\’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(3,4,5-三氟苯氧基）苯并酿肼 (36) lH NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.15-7.21 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 4
Hz), 7.59-7.65 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.95 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.49 (1H，br s)，12.00 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.66 分 鐘；m/z 543/545/547 [M+H]. 實例37 -147- 130165 Γ 1351949 (E)-3-(3,5-雙（三氟甲基）苯氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯 并酿肼（37) 1 H NMR ά (ppm) (DMSO-d6): 7.45 (1H，dd，J = 8 與 4 Hz)，7.67 (1H， t, J = 8 Hz), 7.74-7.76 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94-7.96 (3H, m), 8.32 (1H，s)，10.51 (1H，br s)，12.03 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.89 分鐘；m/z 625/627/629 [M+H]. 實例38 (E)-N’-(3-溴基-5-氣基-4-羥亞苄基)-3-苯氧基苯并醯肼(38)
!H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 12.00 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 2.00 Hz), 7.79 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.79 Hz), 7.58 (2H, t, J -4.85 Hz), 7.47 (2H, t5 J = 7.73 Hz), 7.30-7.20 (2H, m), 7.11 (2H, d, J = 8.00 Hz). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.8 分鐘；m/z 445/447/449 [M+H]· 實例39 (E)-8-氣-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-苯基喳啉-4-二胺脲(39)
1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 7.38-8.58 (12H，m), 12.38 與 12.49 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _apci—甲酸）Rt 4.25 分鐘；m/z 558/560/ 562/564 [M+H]. 實例40 (E)-2-(4-氣苯基胺基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯醢肼（40) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.83 與 4.26 (2H，s)，6.02 與 6.26 (1H， 兩個 br s)，6.61-6.68 (2H，m)，7.12-7.16 (2H，m), 7.94-7.90 (2H，m)，8.06 與 8.12 (1H,兩個 s), 10·45 (1H, br s)，11.53 與 11.55 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.48 分鐘；m/z 460/462/464/466 [M+H]· 實例41 • 148 · 130165 [5] 1351949 (Ε)-2-(4-氣苯基）-N’-(3,5-二氣-4-羥亞苄基）喹啉-4-二胺脲(41) *H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) ： 12.34 (1H, s), 8.46-8.37 (3H, m), 8.30-8.17 (3H, m)，7.97-7.79 (3H，m)，7.79-7.63 (3H，m). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.93 分鐘；m/z 470/472/474/476 [M+H]. 實例42
(E)-2-(4-氣苯基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)喹啉-4-二胺脲(42) NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.63-7.77 (4H, m), 7.85-7.94 (1H, m), 8.01 (2H，s)，8.17-8.31 (3H，m)，8.36-8.47 (3H，m), 12_35 與 12.45 (1H， 兩個 s). LCMS (10 公分一esci_bicarb) Rt 2.85 分鐘；m/z 558/560/562/ 564 [M+H]. 實例43 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-(2,3-二氣苯基胺基）乙醯醯肼 (43) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.99 與 4·41 (2H，兩個 d)，5.89 與 6.08 (1H，兩個 s)，6.57 與 6.70 (1H，兩個办6.86-7.21(211，111)，7.91-8·12 (3H，m)，10.34 (1H，s)，11.75 (1H，s)_ LCMS (10 公分 _apci—曱酸） Rt 3.96 分鐘；m/z 494/496/498/500 [M+H]. 實例44 (E)-N’-(3,5-二溴基·4·羥亞苄基）-2-(4-甲氧苯基）喳啉-4-二胺脲 (44) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 3.90 (3H, s), 7.17 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.61-7.71 (1H, m), 7.81-7.90 (1H, m), 8.01 (2H, s), 8.13-8.23 (2H, m), 8.26 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.37 (2H, d, J = 8.68 Hz), 10.54 (1H, s), 12.34 (1H, s). LCMS (10 公分_esci_bicarb)Rt2.66 分鐘；m/z 554/556/558 [M+H]_ -149- 130165
[SI 1351949 實例45 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯氧基）苯 并醢肼（45) NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.19 (3H, s), 3.83 (3H, s)5 6.92-7.03 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.52 (1H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, s), 8.32 (1H, s), 10.51 (1H, br s), 12.00 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2_64 分鐘；m/z 533/535/537 [M+H]· 實例46 (E)-3-芊基-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼（46) 1 H NMR d (ppm) (DMSO-d6) : 4·07 (2H，s)，7.23-7.35 (5H，m)，7.49 (2H, s), 7.77 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.94 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.50 (1H, br s)，11.98 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bic.arb) Rt 2.61 分鐘；m/z 487/489/491 [M+H]. 實例47 (E)_3’-((2-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯基）亞肼基）甲基）聯苯基-3-羧 酸(47) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) : 1-27 (9H, s), 5.23 (2H, s), 7.11-7.14 (2H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.25 (1H, ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz), 7.35-7.42 (3H, m), 7.54 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, s), 7.66 (2H, s), 10.43 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.6 分鐘；m/z 449 [M-H]· 實例48 (E)-N’-(3,5-二氣-4-羥亞苄基）-2-(10H-酚嘧畊-10-基）乙酿醯肼（48) iHNMRSCppmHDMSO-A): 11.95 與 11·77(1Η，兩個 s)，8.16 與 7.99 (1H,兩個 s)，7_79 (2H，d, J = 16.73 Hz)，7.20-7.08 (4H，m)， -150· 130165
[SI 1351949 7.01-6.91 (2H, m), 6.77 (1H, d, J = 8.18 Hz), 6.68 (2H, d, J = 8.18 Hz), 5.05 與 4.62 (2H，兩個 s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.85 分鐘； m/z 444/446/448 [M+H]. 實例49 (E)-N’-(3,5·二溴基-4-羥亞苄基）-2十塞吩-2-基）喳啉-4-二胺脲(49) *H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) : 7.18-8.35 (11H, m), 10.54 (1H, br s), 12.38 與 12.47 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci—bicarb) Rt 2·63 分 鐘；m/z 530/532/534 [M+H].
實例50 (E)-N’-(3,5-二溴基羥亞苄基）-2-(10H-酚嘧畊-10-基）乙醯醯胼 (50) NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 4.62 與 5.04 (2H，兩個 s)，6.65 與 6.77 (2H，兩個 d，J = 8·2 Hz)，6.91-6.99 (2H，m)，7.08-7.20 (4H，m)， 7.96-8.09 (3H, m)，9.43 (1H, br s), 11.76 與 11.95 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci一bicarb) Rt 2.88 分鐘；m/z 532/534/536 [M+H]·
實例51 (E)-N’-(l-(3,5-二氯-4-羥苯基）亞乙基)-3-苯氧基苯并醯肼（51) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.34 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22-7.27 (2H, m), 7.32-7.91 (7H, m), 10.62 (1H, s), 10.87 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.89 分鐘；m/z 415/417/419 [M+H]. 實例52 (E)-2-(4-氣苯基)-N’-(4-羥基-3,5-二碘基苯亞甲基）喳啉-4-二胺 脲(52) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 12.31 (1H, s), 8.47-8.35 (3H, m), -151 - 130165
Ϊ SI 1351949 8.28-8.17 (4H，m)，7.97-7.85 (2H，m)，7.77-7.64 (3H，m)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3.04 分鐘；m/z 654/656 [M+H]· 實例53 (E)-3-(3-乙醢基苯氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼 (53) 1 H NMR d (ppm) (DMSO-d6) : 2.62 (3H，s)，7.32 (1H，dd，J = 8 與 4 Hz)，7·39 (1H，dd，J = 8 與 4 Hz)，7.57-7.66 (4H，m)，7.78 (1H，d，J = 8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.50 (1H, br s), 12.01 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.56 分鐘；m/z 531/533/ 535 [M+H]. 實例54 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(3-(三氟甲氧基）苯氧基）苯并 醯肼（54) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.08-7.13 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8 Hz), 7.55-7.67 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H，s)，8.32 (1H，s)，10.48 (1H，br s)，12.00 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.96 分鐘；m/z 573/575/577 [M+H]. 實例55 化)-]\’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-3-(2,3-二氫苯并丨1)】[1，4】二氧陸 圜烯-6-基氧基）苯并醯肼（55) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 4.27-4.31 (4H, m), 6.58-6.68 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8 Hz), 7.45-7.56 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (2H, s), 8.32 (1H, s), 10.51 (1H, br s), 12.00 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.5 分鐘；m/z 547/549/551 [M+H]. .152- 130165 1351949 實例56 (E)-N’-(4-羥基-3,5-二碘基苯亞甲基）-2-(10H-酚噻畊-10-基）乙醢 醢胼（56) 1 H NMR <5 (ppm) (DMSO-d6): 11.91 與 11.72 (1H，兩個 s)，8.17-8.07 (2H, m), 7.94 (1H, s), 7.19-7.09 (4H, m), 6.96 (2H, dt, J = 11.01, 7.48 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.17 Hz)，6.67 (2H, d，J = 8.16 Hz)，5.03 與 4.61 (2H,兩 個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.98 分鐘；m/z 628 [M+H]· 實例57 (E)-1V-(1_(3,5-二氯-4-羥苯基）亞乙基）-2-(10H-酚嗆畊-10-基）乙醯 醯肼（57) *H NMR ά (ppm) (DMSO-d6) ： 5.42 (2H, s), 7.10-7.15 (2H, m), 7.18 (1H，t，J = 7.4 Hz)，7·24 (1H，ddd，J = 8.0, 2.6, 1.2 Hz)，7.30 (1H，t，J = 1.8 Hz), 7.37-7.42 (2H, m), 7.48-7.59 (4H, m), 7.62 (2H, s), 7.85-7.92 (3H, m), 8.25 (1H, s)，9.29 (1H, s)，10.42 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 4.19 分鐘；ra/z 458/460/462 [M+H]. 實例58 (E)-N’-(l-(3,5-二溴基-4-羥苯基)-2-苯基亞乙基)-3-苯氧基苯并 醯肼（59) 1H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 5.37 (2H, s)，7.13 (2H，dd，J = 8.1，1.2
Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18-7.40 (9H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 7.56 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, s), 7.87 (1HS s), 10.43 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 4.57 分鐘；m/z 579/581/583 [M+H]· 實例59 (E)-3-苯甲醯基-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯胼(60) • 153 - 130165
1351949 NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.54-7.67 (2H, m), 7.74-7.85 (4H, m), 7.96-7.99 (3H, m), 8.24 (1H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.34 (1H, s), 10.50 (1H, br s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.53 分鐘；m/z 501/503/505 [M+H]. 實例60 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-3-(4-曱氧基苯氧基）苯并醯胼 (61)
1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 3.78 (3H, s), 7.00 (2H, d, J = 12 Hz), 7.06 (2H, d, J = 12 Hz), 7.16-7.18 (1H, m), 7.48 (1H, s), 7.53 (1H, t, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 4 Hz), 7.92 (2H, s), 8.32 (1H, s), 10.45 (1H, br s), 11.96 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.75 分鐘；m/z 519/521/ 523 [M+H]. 實例61 (£)-3-氣-]\’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-6-曱氧基苯并[1)]嘧吩-2-二 胺脲（62)
NMR δ (ppm) (378.2 K, DMSO-d6) ： 3.95 (3H, s), 7.25 (1H, d), 7.65 (1H, s), 7.86 (1H, d), 7.91 (2H, s), 8.31 (1H, s), 8.28 (1H, s), 9.95 (1H, br s)，11.56 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2_66 分鐘；m/z 517/519/521/523 [M+H], 實例62 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-4-苯氧基苯并醯肼（63) *H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) ： 7.08-7.22 (4H, m), 7.26 (1H, t), 7.44-7.49 (2H, m), 7.92-7.96 (4H, m)5 8.29 (1H, s), 10.46 (1H, s), 11.90 (1H，s)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.71 分鐘；m/z 489/491/493 •154· 130165 ί κι 1351949 [M+H]. 實例63 (E)-N-(4-第三-丁基芊基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-苯氧基 苯并酿肼（6句 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.28 (9H, s), 5.32 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.99 Hz), 7.15-7.30 (5H, m), 7.34-7.44 (4H, m), 7.44-7.49 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63 (2H, s), 7.91 (1H, s), 10.43 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci一甲酸）Rt 5.08 分鐘；m/z 635/637/639 [M+H].
實例64 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(5-曱基-2-苯基嘧唑-4-基）乙 醯醯肼（65) 1H NMR <5 (ppm) (DMSO-d6) : 2.48 與 2.50 (3H,兩個 s)，3,75 與 4.14 (2H,兩個 s)，7.42-7.53 (3H，m)，7.83-7.89 (2H，m)，7.86-8.14 (3H, m)，10.40 (1H，br s)，11.49 與 11.74 (1H,兩個 s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2·64 分鐘；m/z 508/510/512 [M+H]· 實例65
(E)-2-(2-氣基-5-甲基苯氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醯 醯胼（66) NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 2.29 與 2_31 (3H，兩個 s)，4.77 與 5.30 (2H,兩個 s)，6.79 與 6.85 (1H,兩個 d，J = 8.1 Hz), 6.89 與 6.94 (1H,兩個 s), 7.31 與 7.35 (1H，兩個 d, J = 8.0 Hz)，7.88-8.17 (3H，m)， 10.42 (1H，s)，11.65 與 11.67 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.75 分鐘；m/z 475/477/479/481 [M+H]. 實例66 -155 - 130165 1351949 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）辛烷醯肼（67) *H NMR d (ppm) (DMSO-d6) ： 0.85-0.91 (3H, m), 1.31 (8H, m), 1-56-1.64 (2H，m), 2.21 與 2.62 (2H，兩個 t，J = 7.4 Hz)，7.80-8.04 (3H， m)，10.38 (1H，br s)，11.24 與 11.40 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.72 分鐘；m/z 419/421/423 [M+H]. 實例67 (E)-4-(4-氣苯基磺酿基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-3-甲基毺 吩-2-二胺脲（68) 1H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 2.41 與 2.48 (3H，兩個 br s)，7.78 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (2H, br s), 7.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, br s)，8_78 與 8.89 (1H，兩個 br s)，10.51 (1H, s)，11.98 (1H，br m)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.77 分鐘；m/z 591/593/595/597 [M+H]· 實例68 (E)-2-(4-氣苯硫基)-Nf-(3,5-二漠基-4-經亞节基）丙烧酿耕(69) 1H NMR <5 (ppm) (DMSO-d6) : 1.45 (3H, t，J = 7.1 Hz), 3.98 與 4.86 (1H,兩個 q, J = 7·0 Hz)，7.33-7.52 (4H, m)，7.75 與 7·90 (2H，兩個 s)， 7.82 與 8.08 (1H,兩個 s)，10.41 (1H，br s), 11.48 與 11.68 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分一esci_bicarb) Rt 2.61 分鐘；m/z 491/493/495/497 [M+H]_ 實例69 (E)-N’-(3,5-二氟-4-羥亞苄基)-3-苯氧基苯并醯肼（70) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 11.93 (1H, s), 10.79 (1H, s), 8.36 (1H, s), 7.73 (1H, d, J = 7.73 Hz), 7.58 (2H, t, J = 9.08 Hz), 7.51-7.40 (4H, m), 7.30-7.20 (2H，m), 7.11 (2H, d, J = 8.00 Hz)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.67 分鐘；m/z 369 [M+H]. 130165 •156· 1351949 實例70 (E)-3,5-二氣-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼（71) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.86-8.01 (5H, m), 8.32 (1H, s), 10.53 (1H，s)，12.12 (1H，s)· LCMS (10 公分—esci_bicarb) Rt 2_66 分鐘；m/z 465/467/469/471/473 [M+H]. 實例71 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-N-甲基-3-苯氧基苯并醯肼（73) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 3.45 (3H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.15-7.23 (3H, m), 7.36-7.41 (3H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.70 (2H, s), 7_93 (1H，s)，10.40 (1H, s). LCMS (10 公分—esci_bicarb) Rt 2_79 分鐘； m/z 503/505/507 [M+H]. 實例72 (E)-3-(3-(苄氧基）苯氧基)-Ν’·(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并醯肼 (74) NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 5.14 (2H, s), 6.65 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33-7.49 (6H, m), 7.54-7.59 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.48 (1H，br s)，11.99 (1H，s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3.05 分 鐘；m/z 595/597/599 [M+H]· 實例73 (E)-N-(3-(3-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)肼羰基）苯氧基）苯基）曱 烷磺醯胺（75) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 3.05 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8 Hz), 6.95 (1H, t, J = 4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 12 Hz), 7.28-7.32 (1H, m), 7.38- -157- 130165 r s.l 1351949 7.42 (1H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.92 (2H, s), 8.30 (1H，s)，9.95 (1H, s)，10.51 (1H，br s), 12.00 (1H, br s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.29 分鐘；m/z 582/584/586 [M+H]· 實例74 (E)-2-(4-氣苯基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）異菸鹼醯肼（76) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 1.3 ^ 4.9 Hz), 7.99 (2H, s), 8.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.38 (2H, d, J =
9.3 Hz), 8.90 (1H, d, J = 5.0 Hz), 10.61 (1H, s), 12.23 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.86 分鐘；m/z 508/510/512/514 [M+H]. 實例75 (E)-2-(4-(3-氯基-5-(三氟甲基）吡啶-2-基）六氫吡畊-1-基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯醯肼（77)
1H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 2_71 與 2.93 (4H，兩個 s)，3_21 與 3.85 (2H,兩個 s)，3·56 (4H，s)，7.85-8.19 (3H，m)，8.21-8.24 (1H, m)， 8.59 (1H，s)，11.35 與 11.48 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.83 分鐘；m/z 598/600/602/604 [M+H]. 實例76 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-羥基-2-莕并醢肼（78) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.34-7.44 (2H, m), 7.52-7.60 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.34 Hz), 7.93-8.01 (3H, m), 8.34 (1H, s), 8.47 (1H, s), 10.54 (1H, s)，11.30 (1H, s)，12.06 (1H, s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.65 分鐘；m/z 463/465/467 [M+H]. 實例77 (E)-N’-(3,5-二氟-4-羥亞苄基)-2_(10H-酚嘧畊-10-基）乙醯醯肼C79) -158- 130165 I si 1351949 *11 NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 11.90 與 11.76 (1H，兩個 s)，10.72 (1H，s), 8.18 與 7·99 (1H，兩個 s)，7·47 (2H，dd，J = 24.40, 7.39 Hz)，7.13 (4H, t, J = 8.21 Hz), 6.95 (1H, t, J = 7.52 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.65 Hz), 6.69 (2H，d, J = 7.76 Hz), 5·03 與 4.61 (2H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci—甲酸）Rt 3.73 分鐘；m/z 410 [M-H] 實例78 (E)-2-(4-氯苯基胺基）-N’-(3,5-二氣-4-羥亞苄基）乙醯醯肼（88)
1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.82 與 4.26 (2H，兩個 s)，5.99 與 6.23 (1H，兩個 s)，6.61-6.69 (2H，m), 7.14 (2H,m)，7.71 與 7.77 (2H，兩 個 s)，7_92 與 8.14 (1H，兩個 s)，10.65 (1H, s), 11.54 (1H，s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.36 分鐘；m/z 372/374/376/378 [M+H]. 實例79 (Ε)·Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）·2-(4-破苯基胺基）乙醯醯肼(90)
1 H NMR <5 (ppm) (DMSO-d6) : 3_81 與 4.25 (2Η，兩個 s)，6.03 與 6.26 (1H,兩個 m)，6.47-6.54 (2H，m)，7.39 (2H, t)，7.90 (2H，m)，8.12 (1H，s)，10_41 (1H，s，br)，11.54 (1H，s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.8 分鐘；m/z 552/554/556 [M+H]. 實例80 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-(4-(三氟甲基）苯基胺基）乙醯 醯肼（96) iH NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3_90 與 4.35 (2H，兩個 d)，6.74 與 6.56 (3H,兩個 m), 7.45-7.41 (2H, m)，8.12-7.90 (3H，m), 10.43 (1H, s)， 11.65 與 11.55 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分—apci_甲酸）Rt 3.72 分 鐘；m/z 494/496/498 [M+H]. -159- 130165 r s.l 1351949 實例81 (Ε)·Ν’-(3,5-二溴基_4-羥亞苄基）-2-(4-(三氟甲氧基）苯基胺基）乙 醯醯肼（99) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.85 與 4.28 (2H,兩個 s)，6.09 與 6.32 (1H,兩個 m), 6.64-6.71 (2H, m), 7_09-7· 13 (2H, m)，7.89-7,94 (2H， m)，8.13 (1H，s), 11.53 與 11.57 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_f 酸）Rt 3.79 分鐘；m/z 510/512/514 [M+H]. 實例82 (E)-2-(3-氣苯基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醯醯肼（102) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3·60 與 4.04 (2H,兩個 s)，7.24-7.43 (4Η，m)，7.90-8.10 (3Η, m)，10_41 (1Η，s)，11.48 與 11.71 (1Η,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.6 分鐘；m/z 445/447/449/451 [M+H]· 實例83 (E)-N-(3-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）肼羰基）苯基)-3-(三氟甲基） 苯甲醢胺（103) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.58 (1H, t, J = 7.80 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.71 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.83 Hz), 7.96 (2H, s), 8.03 (1H, d, J = 7.93 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.42 Hz), 8.29-8.40 (4H, m), 10.49 (1H, br s), 10.70 (1H，s)，12.01 (1H，s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3_67 分鐘；m/z 584/586/588 [M+H]. 實例84 (E)-2-(4-氣苯基胺基）-N’-(l-(3,5-二溴基-4-羥苯基）亞乙基）乙醯 醯肼（111) 1 H NMR 6 (ppm) (DMSO-d6) : 2.24 (3H，s)，3.93 與 4.29 (2H,兩個 -160- 130165 r si 1351949 s)，6.03 與 6.21 (1H,兩個 s), 6.65 (2H，d), 7,14 (2H，m), 7.97 (2H，m), 10.29 (1H，s)，10.50 與 10.78 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _apci 甲酸） Rt 3 _68 分鐘；m/z 474/476/478 [M+H]. 實例85 (E)-4-(辛氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼（112) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 5.21 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = .... Hz), 7.33-7.47 (5H, m), 7.92-7.96 (4H, m), 8.28 (1H, s), 10.46 (1H, s), 11.80 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.71 分鐘；m/z 503/505/507 [M+H]· 實例86 (E)-2-(l-溴基荅-2-基氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯醯 肼（113) !H NMR <5 (ppm) (DMSO-d6) : 4.96 與 5.49 (2H，兩個 s)，7_42-7·54 (2Η, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.92-8.17 (6H, m), 10.48 (1H, s), 11.71 (1H, m)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.91 分鐘；m/z 555/557/559/561 [M+H]. 實例87 (E)-N’-(3-溴基-4-羥基-5-硝基苯亞甲基)-2-(4-氣苯基胺基）乙醯 醯肼（117) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.91 與 4.29 (2H,兩個 s), 4.61-4.68 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m)5 7.94 (1H, s), 8.22-8.36 (2H, m), 11.66 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.65 分鐘；m/z 427/429/431 [M+H]. 實例88 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(2,4-二氣苯氧基）乙醯醯肼 • 161 - 130165 r si (122)1351949 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 4_83 與 5·36 (2H，兩個 s)，7.09-7.14 (1H，m)，7.36 與 7.42 (1H，兩個 dd)，7.61 與 7.65 (1H，兩個（1)，7.90-8·14 (3H，m)，10.46 (1H，br s)，11.72 與 11.74 (1H，兩個 s)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.7 分鐘；m/z 495/497/499/501 [M+H]. 實例89 (E)-2-(4-溴基苯氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醢醯肼（128) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 4.67 與 5_18 (1H，兩個 s)，6.89-6.97 (2H，m)，7.42-7.87 (2H，m), 7.87-7.90 (2H，m)，7_91 與 8.16 (1H，兩個 s)， 10.43 (1H，br s)，11.55 與 11.60 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.6 分鐘；m/z 505/507/509/511 [M+H]. 實例90 (E)-3-氯-N’-(3,5-二溴基_4_羥亞苄基）苯并[b]嘧吩-2-二胺脲（159) NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.64-7.69 (2H, m), 7.86-8.33 (5H, m), 10.52 (1H，s)，12.12 與 12.27 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.68 分鐘；m/z 487/489/491/493 [M+H]. 實例91 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-3-(鄰-甲苯氧基）苯并醯肼（160) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.23 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8 Hz), 7.29 (1H, t, J = 4 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 4 Hz), 7.94 (2H, s)5 8.33 (1H, s), 10.49 (1H, br s), 11.99 (1H, s). LCMS (10 公分—esci—bicarb) Rt 2.8 分鐘；m/z 503/505/507 [M+H]· 實例92 -162- 130165 r 1351949 (E)-3-第三-丁基-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）·1-(2,4-二氯芊 基）-1Η-吡唑-5-二胺脲（161) 1 H NMR 5 (ppm) (DMS〇-d6) : 1.33 (9Η，s)，5.79 (2Η，s)，6.48.(1H，d， J = 8.41 Hz), 7.06 (1H, s), 7.38 (1H, dd, J = 8.41, 2.16 Hz), 7.68 (1H, d, J =2.13 Hz), 7.83-7.95 (2H, m), 8.26 (1H, s), 10.49 (1H, s), 11.97 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3.26 分鐘；m/z 601/603/605/607 [M+H]. 實例93 (E)-2-(4-氯苯基）-N’-(3,5-二溴基-2,4-二羥亞芊基 >奎啉-4-二胺脲 (162) 1H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 7.65-7.77 (3H，m)，7.85 (1H，s)， 7.89-7.95 (1H, m), 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.4 Hz)s 8.40-8.48 (4H，m)，10.51 (1H, br s)，12.72 (2H，s)_ LCMS (10 公分 _apci_ 曱酸）Rt 4.32 分鐘；m/z 572/574/576/578 [M+H]. 實例94 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-3-蛾基苯并醯肼（163) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6)： 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.90-8.04 (4H, m)，8.27 與 8·32 (2H，兩個 s), 10_48 (1H，s)，12.02 (1H，s). LCMS (10 公 分 _esci_bicarb) Rt 2.63 分鐘；m/z 523/525/527 [M+H]. 實例95 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(莕-2-基氧基）苯并醯肼（164) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.34-7.41 (2H, m), 7.48-7.58 (3H, m), 7.59-7.67 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 4 Hz), 7.88-8.00 (4H, m), 8.05 (1H, d, J = 8 Hz), 8.32 (1H, s)，10.51 (1H, br s)，12.01 (1H，s). LCMS (10 公分 —esci一bicarb) Rt 2.92 分鐘；m/z 539/541/543 [M+H]. -163 - 130165
i SI 1351949 實例96 (E)-3-(聯苯-3-基氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼 (165) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.07-7.11 (1H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8 與 4 Hz)，7.39-7.45 (2H, d, m), 7.47-7.66 (6H, m)，7.70 (2H，d, J = 4 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 7.94 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.52 (1H, br s), 12.01 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3.07 分鐘；m/z 565/567/569 [M+H]. 實例97 (E)-2-(5-氣基噻吩-2-基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）喳啉-4-二 胺脲（166) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.27-7.37 (2H, m), 7.66 (1H, dt, J = 24.07, 7.64 Hz), 7.77-7.90 (2H, m), 8.01 (2H, s), 8.04-8.09 (2H, m), 8.13 (1H, d，J = 8_39 Hz)，8.25 (1H，d，J = 3.06 Hz)，8_37 (1H, s)，12.35 與 12.46 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.93 分鐘；m/z 564/566/568/570 [M+H], 實例98 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-5-(己-1-炔基）菸鹼醯肼（167) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 0.96 (3H, t, J = 7.26 Hz), 1.43-1.65 (4H, m), 2.51-2.57 (2H, m), Ί.91 (2H, s), 8.22-8.35 (2H, m), 8.76 (1H, t, J =8.34 Hz), 8.99 (1H, d, J = 2.10 Hz), 10.46 (1H, s), 12.14 (1H, s). LCMS (10 公分—esci_bicarb) Rt 2.71 分鐘；m/z 478/480/482 [M+H]. 實例99 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-3-(3-(甲氧基甲基）苯氧基）苯并 • 164 · 130165 ϊ S] 1351949 醢肼（168) *H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 3.29 (3H, s), 4.45 (2H, s), 7.01-7.04 (2H, m), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41-7.47 (1H, m), 7.56-7.62 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 4 Hz), 7.94 (2H, s), 8.32 (1H, s), 10.51 (1H，br s)，12.01 (1H，s). LCMS (10 公分—esci_bicarb) Rt 2.67 分鐘； m/z 533/535/537 [M+H], 實例100 (E)-4-第三-丁基-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼（169)
1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.36 (9H, s), 7.58 (2H, d, J = 8.15 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.08 Hz), 7.94 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.46 (1H, s), 11.90 (1H, s)· LCMS (10 公分_esci_bicarb) Rt 2.74 分鐘；m/z 453/455/457 [M+H], 實例101 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-(4-異丙氧基苯氧基）苯并醯 肼（170) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.30 (6H, d, J = 4 Hz), 4.61 (1H, m), 7.00 (2H, d, J = 12 Hz), 7.05 (2H, d, J = 12 Hz), 7.16-7.19 (1H, m), 7.49 (1H, s), 7.53 (1H, t, J = 8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8 Hz), 7.93 (2H, s), 8.32 (1H，s)，10.52 (1H，br s)，11.98 (1H，s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.95 分鐘；m/z 547/549/551 [M+H]. 實例102 (E)-3-(4-氣苯基磺醯基）_N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）嘍唑啶-2- 二胺脲（171) ]H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.69 (1H, ddd, J = 10.59, 8.11, 6.62 -165 - 130165 i S] 1351949
Hz), 3.03 (1H, ddd, J = 10.62, 6.46, 3.99 Hz), 3.66-3.75 (2H, m), 3.88 (1H, t, J = 6.27 Hz), 4.09-4.17 (1H，m)，5.50 與 6_13 (1H,兩個 s), 7.73-7.82 (2H, m), 7.85-7.98 (2H, m), 7.98 (2H, s), 8.13 (1H, s), 10.49 (1H, br s), 11.67 與 11·72 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.63 分 鐘；m/z 582/584/586/588 [M+H]· 實例103 (E)-3-第三-丁基-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-1-(4-氟基苄基）-1Η- 吡唑-5-二胺脲（172)
1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.32 (9H, s), 5.70 (2H, s), 6.96 (1H, s), 7.12-7.27 (5H, m), 7.92 (2H, s), 8.25 (1H, s), 10.49 (1H, br s), 11.90 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3.09 分鐘；m/z 551/553/555 [M+H]· 實例104 饵)-]\’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-(2,2-二甲基-2,3-二氫苯并呋 喃-7-基氧基）乙醯醯肼（173) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.46 (6H, d, J = 4.04 Hz), 3.04 (2H, d, J = 4.17 Hz), 4.65 與 5.15 (2H，兩個 s), 6.71-6.89 (3H, m)，7.88-7.91 (3H, m), 10.43 (1H, s)，11.58 與 11.67 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.69 分鐘；m/z 497/499/501 [M+H]· 實例105 (E)-N’-(3,5-二溴基_4_羥亞苄基)-2,5-雙（2,2,2-三氟乙氧基）苯并醯 肼（174) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 4.75-4.86 (4H, m), 7.18-7.32 (3H, m), 7.58 與 7.95 (2H,兩個 s)，7.93 與 8.13 (1H,兩個 s), 10.46 (1H, s)， 11.70 與 11.88 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2_77 分 130165 - 166 - Γ 5；] 1351949 鐘；m/z 593/595/597 [M+H]. 實例106 (Ε)-Ν’·(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-苯氧基苯并醯肼（175)
1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 6.97 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (2H, t, J =7.9 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.23-7.34 (1H, m), 7.40-7.58 (3H, m), 7.60-7.71 (1H, m), 7.85-7.95 (1H, m), 8.19 (1H, s), 10.35-10.55 (1H, s, br), 11.84 (1H, s)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2_72 分鐘；m/z 489/491/493 [M+H].
實例107 卬)-]\’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(7-曱基-2,3-二氫-111-茚-4-基氧 基）乙醢醯肼（Π6)
!H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) : 1-99-2.10 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.78-2.96 (4H，m), 4_63 與 5.12 (2H，兩個 s), 6.59 (1H，dd, J = 21,4, 8·1 Hz)，6_90 (1H，dd, J = 13.8, 8.1 Hz)，7.89 與 8.18 (1H,兩個 s)，7.90 (2H， s)，10.39 與 10.47 (1H，兩個 s)，11.58 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.8 分鐘；m/z 481/483/485 [M+H]· 實例108 (E)-4-(4-氣苯基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）環己烷二胺脲（177) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.47 (2H, q, J = 12.65 Hz), 1.54-1.70 (2H, m), 1.91 (4H, t, J = 11.43 Hz), 2.31 (1H, t, J = 11.88 Hz), 2.60 (1H, d, J = 11.31 Hz), 7.27-7.40 (4H, m)，7.85 與 7.89 (2H，兩個 s)，8.09 (1H，s), 10.39 (1H，s), 11.20 與 11.46 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.91 分鐘；m/z 513/515/517/519 [M+H]. 實例109 167· 130165 [5] 1351949 (E)-3,4-二氣-N-(3-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)肼羰基）苯基）苯磺 醯胺（178) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.94 (2H, s), 7.99 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.31 (1H, s), 10.49 (1H, s)，10.70 (1H，s)，11.96 (1H，s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.72 分 鐘；m/z 620/622/624/626/628 [M+H]. 實例110 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(2,3-二氯苯氧基）乙醯酿肼 (180) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.46 (6H, d, J = 4.04 Hz), 3.04 (2H, d, J = 4.17 Hz), 4.65 與 5_15 (2H，兩個 s)，6.71-6.89 (3H, m), 7.88-7.91 (3H， m), 10.43 (1H, s), 11.58 與 11.67 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2_8 分鐘；m/z 495/497/499/501 [M+H]. 實例111 (E)-2-(4-氯苯基胺基）-N’-(4-羥基-3-(三氟曱氧基）苯亞甲基）乙 醢醯肼（181) iH NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 4.24 與 3.82 (2H，兩個 d)，5.99 與 6.23 (1H,兩個 br s)，6.60-6.68 (2H, m), 7.09-7.17 (3H，m)，7.54-7.65 (2H， m), 7.96 與 8·19(1Η,兩個 s)，9.93(lH, brs), 11.47 與 11·48(1Η，兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.31 分鐘；m/z 388/390 [M+H]· 實例112 (E)-4-溴基-2-氣-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼（182) 1H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 12.14 與 12.06 (1H，兩個 s)，8.16 -168- 130165 Ϊ S] 1351949 (0.5H, s), 7.96-7.87 (2.5H, m), 7.71 (1H, td, J = 8.20, 1.88 Hz), 7.59-7.54 (1.5H，m), 7.46 (0·5Η, d, J = 8.19 Hz). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.57 分鐘；m/z 509/511/513/515/517 [M+H]· 實例113 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-4-(三氟甲氧基）苯并醢肼（183) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.57 (2H, d, J = 8.28 Hz), 7.96 (2H, s), 8.07 (2H, d, J = 8.38 Hz), 8.33 (1H, s), 10.50 (1H, s), 12.06 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.56 分鐘；m/z 481/483/485 [M+H].
實例114 (E)-2-(4-氣苯基胺基）-N’-(3,4-二羥亞苄基）乙醯醯肼（184) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.80 與 4.22 (2H，兩個 d)，5.97 與 6.20 (1H,兩個 br s)，6.57-6.6.64 (2H，m)，6.68-6.94 (2H，m)，7.54-7.13 (3H，m), 7.87 與 8.07 (1H,兩個 s)，9·32 (2H, br s)，11.24 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 2.78 分鐘；m/z 320/322 [M+H]. 實例115
(E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(莕-1-基氧基）ζ>醯醯肼（185) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 4·90 與 5.41 (2Η，兩個 s), 6.95 (1H， t，J = 8.92 Hz), 7.42-7.62 (4H，m)，7.88-7.98 (3H, m), 7.96 與 8.23 (1H， 兩個 s)，8.26-8.35 (1H, m), 10.45 (1H，s)，11.71 與 11.78 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.71 分鐘；m/z 477/479/481 [M+H]. 實例116 (E)-N’-(3,4-二羥亞芊基）-3-(4-氟基苄氧基）嘧吩-2-二胺脲（186) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 5.41 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 5.54 Hz), 7.29 (2H, t, J = 8.70 Hz), 7.63 (2H, t, J = 6.68 Hz), 7.82-7.88 (1H, m), 7.89 -169- 130165 1351949 (2H，s)，8.13 (1H，s)， 10.40 (1H，s)， 10.75 (1H，s)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.66 分鐘；m/z 527/529/531 [M+H]. 實例117 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-莕并醯肼（187) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.63-7.72 (2H, m), 7.95-8.16 (6H, m), 8.39 (1H，s)，8.57 (1H，s)，10.49 (1H，s)，12.15 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb)Rt 2.56 分鐘；m/z 447/449/451 [M+H]. 實例118
(E)-N-(3-(2-(3,4-二羥连苄基）肼羰基）苯基）莕-2-磺醯胺（188) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.38 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.65-7.75 (3H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 7.91 (2H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.11-8.19 (2H, m), 8.27 (1H, s), 8.50 (1H, s), 10.48 (1H, br s), 10.66 (1H, s)，11.90 (1H, s). LCMS (10 公分_apci—甲酸）Rt 3.58 分 鐘；m/z 602/604/606 [M+H]. 實例119
(Ε)-Ν，·(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-4-(三氟甲基）苯并醢肼（189) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.90-7.99 (4H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.06 Hz)，8.35 (1H，s)，10.51 (1H，s)，12.16 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.59 分鐘；m/z 465/467/469 [M+H]· 實例120 (E)-3-漠-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼（190) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.54 (1H, t, J = 7.90 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.10 Hz), 7.89-8.00 (3H, m), 8.12 (1H, s), 8.33 (1H, s), 10.51 (1H, s), 12.05 (1H，s)· LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.51 分鐘；m/z -170- 130165 1351949 475/477/479/481/483 [M+H], 實例121 (E)-N*-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-(4-(四氫吡咯-1-羰基）苯氧基） 笨并醯肼（191) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) ： 1.89-1.98 (4H, m), 3.50-3.56 (4H, m), 7.16 (2H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64-7.71 (4H, m), 7.84 (1H, d, J = 8 Hz), 7·99 (2H, s)，8.38 (1H, s)，12.03 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.39 分鐘；m/z 586/588/590 [M+H].
實例122 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-1Η-啕哚-2-二胺脲（192) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.11 (1H, t), 7.26 (1H, t), 7.36 (1H, s), 7.50 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.37 (2H, s), 8.33 (1H, s), 10.45 (1H, s), 11.83 與 11.99 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.3 分鐘；m/z 436/438/440 [M+H], 實例123
(E)-3-氣-N’-(3,5-二溴基_4_羥亞芊基）苯并醯肼（193) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.61 (1H, t, J = 7.87 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.26 Hz), 7.87-8.00 (4H, m), 8.33 (1H, s), 10.50 (1H, s), 12.06 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.47 分鐘；m/z 431/433/435/437 [M+H]· 實例124 (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-(4-乙基苯氧基）乙醢醯肼（194) ]H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.18 (3H, t, J = 7.57 Hz), 2.54-2.61 (2H，m), 5.13 與 4.65 (2H，兩個 s), 6.86 (1H，d, J = 8_36 Hz)，6.93 (1H，d， J = 8.34 Hz)，7.16 (2H，dd，J = 14.81, 8·29 Hz)，7.91 (2H，s)，8.22 與 7.93 -171 - 130165 [si 1351949 (1H,兩個 s), 10.43 (1H，s), 11.65 與 11.60 (1H，兩個 s). LCMS (10 公 分 _esci_bicarb) Rt 2.63 分鐘；m/z 455/457/459 [M+H]. 實例125 (E)-3-氣-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-6-曱基苯并[b]嘧吩_2-二胺 脲（195) 1 H NMR δ (ppm) (378.2K, DMSO-d6)： 2.54 (3H, s), 7.46 (1H, d), 7.86 (1H，d)，7.90 (2H，s)，8_27 (1H, s)，11.64 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.78 分鐘；m/z 501/503/505/507 [M+H]· 實例126 (E)-l-(2-(2,6-二溴基-4-((2-(3-苯氧基苯曱醯基）亞肼基）甲基）苯 氧基）乙醯基）六氫吡啶-4-羧酸乙酯（196) ]H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) ： 1.23 (3H, t, J = 7.09 Hz), 1.35-1.91 (4H, m), 2.61-3.40 (5H, m), 3.29 (1H, s), 3.91-4.31 (4H, m), 4.75 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 7.97 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.64 Hz), 7.48 (2H, t, J = 7.65 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.97 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.58 Hz), 8.06 (2H，s)，8.39 (1H，s)，12.13 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 3.95 分鐘；m/z 686/688/690 [M+H]. 實例127 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2_(4_(三氟甲氧基）苯氧基）乙醯 酿胼（197) NMR d (ppm) (DMSO-d6) : 4_71 與 5.21 (2H,兩個 s), 7.01-7.09 (2H，m), 7.28-7.35 (2H，m)，7.88-7.90 (2H，m)，7.91 與 8.17 (1H,兩個 s)， 10.43 (1H，s)，11.60 與 11.70 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.7 分鐘；m/z 511/513/515 [M+H]. • 172 - 130165 [S] 1351949 實例128 (Ε)-Ν’·(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-5-甲基-l-(4_甲基苯基）-1Η-吡唑 -4-二胺脲（198) Ή NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.43 (3H, s), 2.54 (3H, s), 7.36-7.49 (5H，m), 7.93 (2H，s), 8.12 與 8.24 (1H，兩個 s)，10.41 (1H，br s)，11.63 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.65 分鐘；m/z 491/493/495 實例129 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-4-曱基-2-苯基嘧啶-5-二胺脲 (199) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.52-2.55 (3H, m), 7.56-7.61 (4H, m), 7.99 與 8.03 (1H，兩個 s)，8·22 (1H，s), 8.46-8.50 (2H，m)，8.99 與 8.90 (1H,兩個 s)，10.51 (1H，s), 12.17 與 12.23 (1H，兩個 s)_ LCMS (10 公 分一esci—bicarb) Rt 2.55 分鐘；m/z 489/491/493 [M+H]. 實例130 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-(三氟甲基）苯并醯肼（200) !H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.83 (1H, t5 J = Ί.11 Hz), 7.95-8.05 (3H, m), 8.26 (2H, d, J = 10.47 Hz), 8.35 (1H, s), 12.16 (1H, s). LCMS (10 公分一esci_bicarb) Rt 2_57 分鐘；m/z 465/467/469 [M+H]· 實例131 (E)-2-(3-氣苯基胺基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醢醯肼(201) 1 H NMR ό (ppm) (DMSO-d6) : 3_85 與 4.28 (2H，兩個 d，J = 5.60 Hz), 6.16 與 6.37 (1H，兩個 s)，6.53-6.64 (2H，m)，6.69 (1H, s)5 7.12 (1H， q，J = 7.95 Hz), 7.91 (2H，d，J = 5.30 Hz), 7.95 與 8.13 (1H，兩個 s), 10.5 • 173 · 130165 ί 5] 1351949 (1H，br s), 11.54 與 11.58 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.5 分鐘；m/z 460/462/4645/466 [M+H]. 實例132 (E)-N-(3-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)肼羰基）苯基）苯磺醯胺(2〇2) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.33 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.54-7.67 (5H, m), 7.82 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.92 (2H, s), 8.29 (1H, s), 10.51 (1H，br s)，10.57 (1H，s)，11.93 (1H，s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3.32 分鐘；m/z 552/554/556 [M+H]. 實例133 (E)-2-(4-氯苯基胺基）-N’-(4-羥基-3-(三氟甲基）苯亞甲基）乙醯 醯肼（203) 1 H NMR 6 (ppm) (DMSO-d6) : 4·24 與 3_82 (2H，兩個 d)，6_22 與 5.99 (1H，兩個 t，Hz)，6.69-6.61 (2H，m)，7.16-7.10 (3H，m)，7.91-7.80 (2H，m)，8.22 與 8.00 (1H,兩個 s)，10.43 (1H，br s)，11.47 與 11·49 (1H， 兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.3 分鐘；m/z 372/374 [M+H].
實例134 (E)-N，-(3,5-二溴基-4_羥亞芊基）-4-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基）苯 并醯肼（204) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.04 (6H, s), 5.88 (2H, s), 7.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (2H, s), 8.06 (2H, d, J = 8.09 Hz), 8.35 (1H, s), 10.46 (1H, s, br)，12.09 (1H，t, J = 14.96 Hz). LCMS (10 公分—esci_bicarb) Rt 2.75 分鐘；m/z 490/492/494 [M+H]. 實例135 (Ε)-2-(2,6·二溴基-4-((2-(3-苯氧基苯曱醯基）亞胼基）甲基）苯氧 -174- 130165 τ 5] 1351949 基）醋酸(205) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 4.61 (2H, s), 7.12 (2H, d, J = 8.03 Hz), 7.21-7.31 (2H, m), 7.48 (2H, t, J = 7.68 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.69 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.66 Hz), 8.05 (2H, s), 8.39 (1H, s), 12.13 (1H, s), 13.40 (1H, br s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.64 分鐘；m/z 547/549/551 [M+H]· 實例136 (E)-l-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）肼基）-1-酮基-3-苯基丙-2-基胺 基甲酸第三-丁酯（206) lH NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.35 (9H, s), 2.74-2.92 (1H, m), 2.93-3.01 (2H，m), 4.25 與 5.01 (1H,兩個 td, J = 9.30，3.68 Hz)， 7.15-7.27 (1H，m)，7.29-7.38 (4H，m)，7·92 (2H，d，J = 4.89 Hz)，7.89 與 8.09 (1H,兩個 s)，10.39 (1H，br s)，11.43 與 11.64 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.65 分鐘；m/z 540/542/544 [M+H]. 實例137 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-1-苯基-5-(三氟甲基）-1Η-吡唑-4- 二胺脲(207) 1 H NMR 6 (ppm) (DMSO-d6) : 7.56-7.67 (5H，m)，7.81 與 7.97 (2H， 兩個 s), 8.07 與 8.30 (1H,兩個 s)，8_23 (1H, s)，10.48 (1H，s), 12.12 (1H， s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.55 分鐘；m/z 531/533/535 [M+H]· 實例138 (E)-l-(4-氣苯基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-5-丙基-1H-吡唑-4- 二胺脲(208) ]H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 0.79 (3H, t, J = 7.34 Hz), 1.41-1.54 (2H, m), 2.98 (2H, t, J = 7.53 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.30 Hz), 7.68 (2H, d, • 175 - 130165 Γ si 1351949 J = 8.55 Hz), 7.93 (2H, s), 8.27 (2H, s), 10.43 (1H, br s), 11.68 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.8 分鐘；m/z 539/541/543/545 [M+H]. 實例139 (E)-2-(7-氣基喹啉-4-基硫基）-Ν’-(3,5·二溴基-4-羥亞苄基）乙醯 醯肼(209) iH NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.96，4.15 與 4_59 (2Η，三個 s)， 7.51-7.59 (1H, m), 7.69-7.75 (1H, m), 7.88-7.99 (2H, m), 8.06-8.19 (2H, m), 8.75-8.82 (1H，m)，11.76 與 11_92 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.56 分鐘；m/z 528/530/532/534 [M+H]. 實例140 (E)-N，_(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-3-(4-(羥甲基）苯氧基）苯并醯肼 (210) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 4.53 (2H, d, J = 4 Hz), 5.23 (1H, m), 7.08 (2H, d, J = 8 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 8 Hz), 7.53-7.60 (2H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.92 (2H, s), 8.32 (1H, s), 11.95 (2H, br s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.3 分鐘；m/z 519/521/523 [M+H]. 實例141 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-5-((4,5-二氯-1H-咪唑-1-基）甲基） 呋喃-2_二胺脲(211) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 5.43 (2H, s), 6.67 (1H, s), 7.33 (1H, s), 7.92 (2H, s), 7.99 (1H, s), 8.29 (1H, s), 10.48 (1H, br s), 11.87 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.4 分鐘；m/z 535/537/539/541 [M+H]. 實例142 (E)-4-氯_N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并醯肼（212) -176- 130165 \ 51 1351949 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.65 (2H, d, J = 8.26 Hz), 7.96 (4H, d, J = 9.42 Hz), 8.32 (1H, s)，10.51 (1H, s)，12.05 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb)Rt 2.47 分鐘；m/z 431/433/435/437 [M+H]. 實例143 (E)-2-(6-溴基蓁-2-基氧基）-N'-(4_羥基_3,5-二（p塞吩-3·基）苯亞甲 基）乙醯醯肼（213) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 4.82 與 5.33 (2H，兩個 s)，7.50-7.55 (2H, m), 7.64-7.87 (11H, m), 8.07-8.16 (2H, m), 9.01 (1H, s), 11.65 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 4.45 分鐘；m/z 563/565 [M+H]· 實例144 (E)-3-氣-N’-(3,5-二溴基_4-羥亞芊基）-4-甲基嘧吩-2-二胺脉(217) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6 )： 2.24 (3H, s), 7.70 (1H, br m), 7.92 (2H, s)，8.27 (1H，br m), 10.49 (1H, s), 11.82 (1H, br m). LCMS (10 公分 一esci_bicarb) Rt 2.47 分鐘；m/z 451/453/455/457 [M+H]· 實例145 (Ε)-Ν’·(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3,5-雙（三氟甲基）苯并醯肼(219) 1H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 7.75 與 7.99 (2H，兩個 s)，8.03-8.58 (4H，s)，10.54 (1H，s)，12.26 與 12.32 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.94 分鐘；m/z 533/535/537 [M+H]· 實例146 (£)-2-(4-氯苯基胺基)-即-(3,4,5-三氟苯亞甲基）乙醯醯肼(228) 1H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.85 與 4.28 (2H，兩個 s)，6.01 與 6.29 (1H，兩個 m)，6.61-6.71 (2H，m)，7.12-7.16 (2H，m)，7.63-7.80 (2H， m)，7.98 與 8.24 (1H，兩個 s)，11.75 (1H, s). LCMS (10 公分 _apci一曱 -177- 130165
T SI 1351949 酸）Rt 3_75 分鐘；m/z 342/344 [M+H]· 實例147 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-4-甲基-2-苯基噻唑-5-二胺脲 P38) iH NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 2.71 與 2.81 (3H，兩個 s)，7·57_7·60 (3Η，m)，7.94-8.28 (5Η，m)，10.51 (1Η，s)，11.98 (1Η, s). LCMS (10 公分 —esci_bicarb) Rt 2.59 分鐘；m/z 494/496/498 [M+H]. 實例148 (E)-N’-p,5-二溴基-4-羥亞芊基)-4-苯基-1,2,3-嘧二唑-5-二胺脲 (240) 1H NMR 6 (ppm) (DMSO-d6) ·· 12.52 與 12.47 (1H，兩個 s)，8.11 與 8.04 (1H,兩個 s)，7.98-7.89 (1H，m)，7.81 (3H, d，J = 5.09 Hz)，7.62-7.49 (4H，m). LCMS (10 公分 _apci_曱酸）Rt 3_62 分鐘；m/z 481/483/485 [M+H]. 實例149
(E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-苯基嘧唑-4-二胺脲(245) NMR δ (ppm) (DMSO-d6) : 7.56-7.63 (3H, m), 7.93 (2H, s), 8.13-8.16 (2H, m), 8.52 (1H, s), 8.54 (1H, s), 10.48 (1H, s), 11.89 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.68 分鐘；m/z 480/482/484 [M+H]· 實例150 (E)-2-(2-氣苯氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙酿醯胼（251) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 4.80 與 5.33 (2H，兩個 s), 6.96-7.11 (2H, m), 7.27-7.34 (1H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.91-8.16 (3H, m), 10.43 (1H，br s), 11.69 與 11.71 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 130165 - 178 - Γ S. 1 1351949 2.5 分鐘；m/z 461/463/465/467 [M+H]. 實例151 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(2,3-二氣苯基）嘧唑-4-二胺脲 (256) *H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.63 (1H, t, J = 7.99 Hz), 7.87-7.94 (3H, m), 8.45 (1H, dd, J = 7.96, 1.57 Hz), 8.51 (1H, s), 8.74 (1H, s), 10.52 (1H, s)，11.98 (1H，s)_ LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.94 分鐘；m/z 548/550/552/554 [M+H].
實例152 (E)-2-(4-氯基-2-甲基苯氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醯 醯胼（291) NMR 6 (ppm) (DMSO-d6) : 2_24 與 2.27 (3H，兩個 s), 4.71 與 5.23 (2H,兩個 s), 6.90 (1H，m), 7.13-7.28 (2H，m), 7.88-8.17 (3H, m)， 10.42 (1H，s)，11·64 (1H，s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.71 分 鐘；m/z 475/477/479/481 [M+H].
實例153 (E)-N’-((1H-吲哚-6-基）亞甲基）-2-(4-氣苯基胺基）乙醯醯胼（294) iH NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.83 與 4.28 (2H，兩個 d)，6.02 與 6.26 (1H,兩個 t)，6.51 (1H，s)，6.66-6.70 (2H，m)，7.15 (2H，t)，7.40-7.49 (2H，m), 7·62 (1H，t)，7.72 (1H，d), 8.13 與 8.33 (1H，兩個 s)，11.31-11.41 (2H，m). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.35 分鐘；m/z 327/329 [M+H]. 實例154 (£)-1^’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）聯苯基-4-二胺脲(299) -179· 130165 T si 1351949 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.41-7.46 (1H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.78-8.03 (8H, m), 8.33 (1H, s), 10.47 (1H, br s), 12.0 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.67 分鐘；m/z 473/475/477 [M+H]. 實例155 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)_2_苯基乙醢醯肼（301) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.57 與 4.00 (2H，兩個 s)，7.23-7.38 (5H，m), 7.89-8.10 (3H，m)，10.42 (1H，br s), 11.43 與 11.71 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.24 分鐘；m/z 411/413/415 [M+H]. _ 實例156 (E)-2-(4-(l，3-二硫伍園-2-基）苯氧基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基） 乙醯醯肼（312) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 3.32-3.40 (2H, m), 3.49-3.59 (2H, m), 4.69 與 5.19 (2H，兩個 s)，5.74 與 5.75 (1H，兩個 s), 6.90 與 6.96 (2H， 兩個 d，J = 8.5 Hz), 7.46 與 7.49 (2H,兩個 d，J = 8.5 Hz)，7.90-8.21 (3H， m), 10.41 (1H，br s), 11.63 與 11·67 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.67 分鐘；m/z 531/533/535 [M+H]. ® 實例157 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并[b】嘧吩-2-二胺脲（317) lU NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 7.48-7.57 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.04-8.12 (3H，m)，8.28-8.45 (2H，m)，10.52 (1H，br s)，12.11 與 12_27 (1H， 兩個 s). LCMS (10 公分_esci_bicarb) Rt 2.66 分鐘；m/z 453/455/457 [M+H]. 實例158 (E)-2-(2-氣苯基胺基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醯醯胼(329) -180· 130165 [S] 1351949 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6): 4.37 與 3.96 (2H，d，J = 4.79 Hz), 5.74 與 5.57 (1H，兩個 s)，7·27-6.50 (4H，m), 7.99-7.86 (3H, m)，10_42 (1H, br s)，11.65 與 11.64 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.54 分 鐘；m/z 460/462/464/466 [M+H]. 實例159 (Ε)·Ν’-(3-溴基-4-氟基苯亞甲基)-2-(4-氣苯基胺基）乙醯醯肼
NaOAc, H2〇, 90 °C I 八 C02Et (343)
OEt A nh2nh2 EtOH,90°C Cl
nhnh2
B
343
2-(4-氣苯基胺基）醋酸乙醋（a) 將4-氣苯胺（15·5克，122毫莫耳）、碘醋酸乙酿（14 4毫升， 122毫莫耳）及醋酸納（2〇 〇克，244毫莫耳）在水（24毫升）中， 於90°C下攪拌3小時。在冷卻至室溫後，藉過濾收集沉澱 物’以水（40毫升）洗滌’產生標題化合物（25.6克，98%)，為 褐色結晶柱。IH NMR (400 MHz, CDC13) 5 1.29 (3H，t)，3.86 (2H，s) 4.22 (2H, q), 6.53 (2H, d), 7.14 (2H, d). 2-(4-氯苯基胺基）乙酿酿胼（b) 將2-(4-氣笨基胺基）醋酸乙酯⑷（25.6克，ι2〇毫莫耳）與耕 130165 -181 . 1351949 單水合物（7.0毫升’144毫莫耳）在乙醇（12〇毫升）中加熱至回 流，歷經22小時。於真空中濃縮後，使所獲得之固體自乙 醇再結晶’產生標題化合物（14.〇克，59%)，為淡褐色粉末。 *H NMR (400 MHz, CDC13) (5 3.85 (2H, d), 4.18 (2H, br), 6.53 (2H, d) 7.16 (2H, d), 7.60 (1H, br). (E)-N’-(3-漠基·4-氟基苯亞甲基)-2-(4-氣苯基胺基）乙醯醯肼 (343) 使2-(4-氯苯基胺基）乙醯醯肼（B) (101毫克，〇 51毫莫耳）與 3-溴基-4-氟基苯曱醛（1〇4毫克，0.51毫莫耳）在乙醇（3毫升） 中回流15小時。於冷卻至室溫後，藉過濾收集沉澱物，以 乙醇（20毫升）與水（20毫升）洗滌。在真空中乾燥，產生標題 化合物（129毫克，66%) ’為無色粉末。1h NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.84 與 4.28 (2H，兩個 d)，6.01 與 6_25 (1H,兩個 br s)， 6.62-6.69 (2H, m), 7.12-7.17 (2H, m), 7.47-7.51 (1H, m), 7.77-7.83 (1H, m)，8.01 與 8.25 (1H，兩個 s)，8.05-8.12 (1H, m)，11.63 (1H,兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.85 分鐘；m/z 384/386/388 [M+H]. 實例160 (Ε)-Ν’·(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-4H-嘍吩并[3,2-c]咣烯-2-二胺脲 (344) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 5.29 與 5.36 (2H，兩個 s)，6.95-7.11 (2H, m), 7.22-7.31 (1H, m), 7.40-7.57 (1H, m), 7.80-8.30 (4H, m), 12.01 與 12.06 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _esd_bicarb) Rt 2.71 分鐘；m/z 507/509/511 [M+H]. 實例161 -182- 130165 i S] 1351949 (E)-2-(4-氣苯基胺基)-N’-(4-氟基-3-甲基苯亞甲基）乙醯醢肼 (362) 1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 2.32 (3H, s)，3.84 與 4.27 (2H，兩個 s)，6.02 與 6.26 (1H，兩個 s), 6.67 (2H，m)，7.17 (2H, m), 7,25 (1H，m)， 7.61 (2H，m)，8.00 與 8·23 (1H，兩個 s), 11.48 與 11.56 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分—apci_曱酸）Rt 3_73 分鐘；m/z 320/322 [M+H]. 實例162 (E)-2-(4-氣苯基胺基)-N’-(4-氟基苯亞甲基）乙醯醯胼（366) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) : 3.83 與 4.26 (2H，兩個 d)，6·00 與 6.26 (1Η，兩個 br s)，6.62-6.69 (2Η，m)，7.12-7.17 (2Η，m)，7.30-7.34 (2Η， m), 7.76-7.85 (2H，m)，8.04 與 8.28 (1H，兩個 s)，11.49 與 11_53(1H，兩 個 s). LCMS (10 公分—apci 甲酸）Rt 3_53 分鐘；m/z 306/308 [M+H]· 實例163 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-5-甲基-4-苯基嘮唑-2-二胺脲 (393) NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 2.69 (3H, s), 7.43 (1H, t), 7.55 (2H, t), 7.80 (2H, d), 7.93 (2H, s), 8.48 (1H, s), 10.55 (1H, s), 12.42 (1H, s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.63 分鐘；m/z 478/480/482 [M+H]· 實例164 (Ε)·2-(4-氣苯基磺醯基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醢醯肼 (430) 1 H NMR <5 (ppm) (DMSO-d6) : 4.48 與 4.94 (2H，兩個 s)，7.62-8.06 (7H，m), 10.47 (1H，br s)，11.75 與 11.84 (1H，兩個 s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 3.17 分鐘；m/z 509/511/513/515 [M+H]. -183- 130165 1%) 1351949 實例165 (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-(3-苯氧基苯基胺基）乙醢醢 肼(431) 1 H NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) : 3.81 與 4_24 (2H，兩個 d)，6.00-6.45 (4H, m), 7.02 (2H, m), 7.08-7.14 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.88-8.11 (3H，m), 10.42 (1H，s)，11.55 (1H，s)· LCMS (10 公分一apci_曱酸）Rt 3.82 分鐘；m/z 518/520/522 [M+H]. 實例166
臭基-4-氣笨基）(3-(3,5-二 >臭基-4-經苯基）-4,5-二氮-lH-p比吐· -1_
基）甲酮（58)
3,5-二溴基-4-(4-甲氧基苄氧基）苯甲醛（C) 於3,5-二溴基-4-羥基苯曱醛（5.30克，18.9毫莫耳）在無水 DMF (15毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下添加碳酸鉀（5.50 克，19.9毫莫耳），並將混合物攪拌10-15分鐘，於此段時間 内發現激烈起泡。然後添加4-甲氧基氯化苄（2.70毫升，19.9 毫升），且將混合物在60°C下加熱20小時。過濾混合物，並 蒸發遽液。接著，將殘留油倒入水（1〇〇毫升）中，且將混合 -184- 130165 r si 1351949 物攪拌1·2小時。藉過濾收集所形成之固體，以水洗滌並 在真空及60°C下乾燥，留下6·63克（88%)標題化合物，為淡褐 色固體。iH NMR (DMSO-d6) 3.82 (3Η，s)，5.06 (2Η，s)，7.02 (2Η, d)， 7.53 (2H, d), 8.24 (2H, s), 9.95 (1H, s). 1-(3,5-二溴基-4-(4-曱氧基苄氧基）苯基）丙·2_烯·i•醇(D) 在氮氣下，於3,5-二溴基-4-(4-甲氧基苄氧基）苯曱醛（c) (3.04克，7.60毫莫耳）在無水thf (40毫升）中，已冷卻至·76 C之經授拌浴液内，在15分鐘内，逐滴添加乙稀基溴化鎂 (在THF中之1.0M溶液，1L4毫升，U.4毫莫耳），保持内部 溫度低於-70°C。將混合物在<-7〇。〇下攪拌65分鐘，然後，以 飽和氣化銨水溶液（6毫升）使反應淬滅。使此經攪拌混合物 >皿熱至至，然後於醋酸乙醋（2〇〇宅升）與水（2〇〇毫升）之間 作分液處理。將有機層以飽和氣化鈉水溶液（8〇毫升）洗務， 脫水乾燥（Na2 SO*)，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（矽 膠’ 15°/。EtOAc/石油醚），獲得2.45克（75%)標題化合物，為 無色油。1 H NMR <5 (ppm) (CDC13) : 1.96 (1H，d，J = 3.75 Hz), 3.83 (3H, s), 4.96 (2H, s), 5.14 (1H, t, J = 4.58 Hz), 5.27 (1H, d, J = 10.29 Hz), 5.35-5.42 (1H, m), 5.98 (1H, ddd, J = 17.08, 10.28, 6.28 Hz), 6.90-6.96 (2H, m), 7.50-7.57 (4H, m). 1-(3,5-二溴基-4-(4-甲氧基苄氧基）苯基）丙稀-i_酮（e) 於1-(3,5_二溴基-4-(4-曱氧基宇氧基）苯基）丙_2_烯小醇（D) (2.45克’ 5.73毫莫耳）在氣仿（35毫升）中之經搜拌溶液内， 在氮氣下添加氧化錳（IV)(6_47克，74.4毫莫耳），並將混合物 激烈揽拌2小時。使混合物經過玻璃纖維紙過濾，且以更多 •185- 130165 τ si 1351949 氯仿（5 x 15毫升）洗滌固體》蒸發合併之濾液，並使殘留物 藉急驟式層析純化（矽膠，15% EtOAc/石油醚），而得0.9804 克（4〇°/〇)標題化合物，為白色固體。iH NMR ά (ppm) (CDC13 : 3.84 (3H, s), 5.04 (2H, s), 5.99 (1H, dd, J = 10.56, 1.51 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 17.06, 1.52 Hz), 6.91-6.97 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J = 17.06, 10.57 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.41 Hz), 8.12 (2H, s). (3-演基-4-氣苯基)(3-(3,5-二溴基-4-(4-曱氧基苄氧基）苯基)_4,5_ 二氫-lH-p比嗅-1-基）甲嗣（F) 籲 於1_(3,5·二溴基4-(4·甲氧基爷氧基）苯基）丙-2-烯-1-酮（E) (0.1003克，0.235毫莫耳）在乙醇（2毫升）中之經撥拌混合物 内，添加胼單水合物（19 4微升，〇 4〇〇毫莫耳），並將混合物 在85 C下加熱1小時。於冷卻後，使混合物在二氯曱烷（15 毫升）與水（ίο毫升）之間作分液處理。以二氯甲烷（15毫升） 進一步萃取水層，並將合併之有機萃液以鹽水（1〇毫升）洗 滌，脫水乾燥（N^SO4)，且使氮起泡經過此溶液，歷經數分 • 鐘。使溶液在真空中濃縮至〜10毫升，未使用熱，然後於氮 乳下，經由注射器添加至氣化3_溴基_4氯基苯甲醯（59 8毫 克0.236毫莫耳）在二氣甲烷（1毫升）中之經攪拌混合物内。 接2逐滴添加三乙胺（34.4微升，〇247毫莫耳），並將所形成 之'合液於至溫下攪拌64小時。將混合物以二氯甲烷（1〇毫 )稀釋且連續以水（10毫升）、1〇%檸檬酸水溶液（1〇毫 升）IN NaOH水溶液（10毫升）、水（1〇毫升）及鹽水（ι〇毫升） 洗蘇。使殘留有機層脫水乾燥㈣吨），並蒸發。使殘留物 藉急驟式層析純化（料，魏舰e/石油⑷，獲得541毫 130165 1351949 克（35%)標題化合物，為黃色固體β iH NMR (5 (ppm) (CDC13): 3.23 (2H, t, J = 10.04 Hz), 3.83 (3H, s), 4.26 (2H, t, J = 10.05 Hz), 5.02
(2H, s)，6.93 (2H，d，J = 8.32 Hz), 7.51 (2H，d，J = 8.18 Hz), 7.55 (1H, d，J =8.38 Hz), 7.83 (2H, s), 7.86 (1H, dd, J = 8.43, 2.07 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.02 Hz). 斤溴基-^氣苯基抑-^斤二溴基-^羥苯基^七二氳一迅吡唑小 基）甲網（58) 於（3-溴基-4-氣苯基）(3-(3,5-二溴基-4-(4-甲氧基芊氧基）苯 基）-4,5-二氫-1H-吡唑-1-基）曱酮（F) (51.8毫克，0.0788毫莫耳） 在無水二氣甲烷（5毫升）中之經攪拌溶液内，在氮氣下添加 三氟醋酸（0_1毫升），並將溶液於室溫下攪拌1小時4〇分鐘。 蒸發溶劑，且將更多二氯甲烷添加至殘留物中，及蒸發。 然後，使殘留物自EtOAc-CH2 (¾再結晶，並藉過濾收集所形 成之固體’以50% EtOAc/石油謎洗務，且在55°C及真空下乾 燥’留下28.2毫克（67%)標題化合物，為淡褐色固體。1 η NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 4.13 (2H, t, J = 9.8 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (2H, s), 7.86-7.93 (1H, m), 8.24 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.62 (1H, br s). LCMS (10 公分 _apci_甲酸）Rt 4.29 分鐘；m/z 535/537/539/541/543 [M+H]. 實例167 6-(3,5-二演基-4·經苯基)-2-(3-經爷基)-4,5_二氫塔哨_ _3(2印_鲷(72) -187- 130165 i S] 1351949
Η〇2^χ^〇.Ηί〇^ Ac〇H,回汝，5d 78%
(E)-4-(3,5-二溴基-4-羥笨基）_4_酮基丁 ·2烯酸（G) 將1·(3,5-二溴基-4-羥苯基）乙酮（5 〇克，17 〇1毫莫耳）與乙醛 酸單水合物（1_566克，17.01毫莫耳）在醋酸（1〇毫升）中之混合 物於回流下攪拌並加熱5天。在此段時間後，收集所形成之 沉澱物，且自甲笨再結晶。這獲得標題化合物，為褐色固 體（4.674 克，78%)。1 H NMR 5 (ppm) (DMSO-d6) : 6.70 (1H，d，J = 15.45 Hz), 7.93 (1H, d, J = 15.46 Hz), 8.24 (2H, s). ‘(’斤二溴基冰羥苯基^嗣基丁酸⑻
於（E)-4-(3,5-二溴基-4-羥苯基）_4_酮基丁 _2_烯酸（G) (2松 克’ 8.149毫莫耳）在醋酸乙酯（27毫升）與水（3毫升）中之經授 拌溶液内，分次添加鋅粉（5.7克），直到未發現進一步氣體 釋出為止。此時’以乙醚（50毫升）與HC1 (2M溶液，8毫升） 稀釋反應混合物’並使所形成之混合物經過矽藻土塾過遽。 在過濾後’將有機溶液以HC1 (2M溶液，1〇毫升），接著以 水（3 X 10毫升）洗滌。然後’使有機層脫水乾燥（MgS〇4)，及 在真空中濃縮’而得褐色固體。接著，將其以冷乙醇研製， 獲得標題化合物，為淡褐色固體（1.025克，36%)。1 H NMR 130165 U] • 188 - 1351949 5 (ppm) (DMSO-d6) ： 2.58 (2H, t, J = 6.12 Hz), 3.17-3.27 (2H, m), 8.15 (2H, s), 10.99 (1H, s), 12.19 (1H, s) 6-(3,5-二溪基-4-經苯基)-2-(3-羥芊基)_4,5_二氫嗒畊_3(211)_飼（72) 將4·(3,5-二溴基-4-羥苯基）-4_酮基丁酸(15〇毫克，〇 426 毫莫耳）與3·羥芊基胼二鹽酸鹽（135毫克，〇639毫莫耳）在乙 醇中之經授拌混合物加熱至回流。於加熱16小時後，使反 應混合物冷卻下降，並收集所形成之沉澱物，及在真空中 乾無。這獲付標題化合物，為紅色固體（95毫克，49%)。1 Η NMR (5 (ppm) (DMSO-d6) ： 2.59 (2H, t), 3.01 (2H, t, J = 8.2 Hz), 4.88 (2H, s), 6.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.69-6.76 (2H, m), 7.14 (1H, t, J = 7.8
Hz)，7.92 (2H，s)，9.39 (1H, s)，10.44 (1H，s)_ LCMS (10 公分—apcij 酸）Rt 3.33 分鐘；m/z 453/455/457 [M+H]· 實例168 (£)-2-辛基-3-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基胺基）啥唑琳-4(311)-酮（126) 1H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 4.29 (2H, s), 7.20-7.30 (5H, m), 7.57-7.62 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.90 (1H, ddd, J = 8.2, 7.1, 1.6 Hz), 8.05 (2H, s), 8.20 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 8.72 (1H, s), 10.94 (1H, br s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.74 分鐘；m/z 512/514/516 [M+H]· 實例169 (Ε)·3-(3,5-二溴基-4_羥亞苄基胺基）-2-異丙基喹唑啉-4(3珥_酮 (179) 1 H NMR δ (ppm) (DMSO-d6) ： 1.29 (3H, d, J = 4 Hz), 1.31 (3H, d, J =4 Hz), 3.43 (1H, m), 7.57 (1H, t, J = 8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8 Hz), 7.87 (1H, t, J = 8 Hz), 8.18 (2H, s)5 8.19 (1H, d, J = 8 Hz), 8.88 (1H, s), 11.0 -189- 130165 [S] 1351949 (1H，br s). LCMS (10 公分 _esci_bicarb) Rt 2.82 分鐘；m/z 464/466/468 [M+H]. 配方實例 配方製備1 製備含有下列成份之硬明膠膠囊： 成份 量（毫克/膠囊） 活性成份 30.0 澱粉 305.0 硬脂酸鎂 5.0 將上述成份混合，並以340毫克量填入硬明膠勝囊中。
配方製備2 片劑配方係使用以下成份製成： 成份 量（毫克/片劑） 活性成份 25.0 微晶性纖維素 200.0 膠態二氧化矽 10.0 硬脂酸 5.0 ' ~~ ----~~.___ 將諸成份摻合，並壓縮，以报士
^以形成片劑，每一個重量240 毫克。 實例1 T84檢測 人類結腸T84細胞係獲取自 rECACC) * 自以W細胞培養物收集處 (£CACX)且在如供應商所 π旱培養條件中生長。於檢 測則一天，將每井25,000個T84細 長於才双 泥在包含具有10% FBS之 • J90- 130165
T 1351949 DMEM : F12之標準生長培養基中，覆蓋至標準黑色壁透明 底部384-井檢測板内，並培養過夜。於檢測當天，將板使用 標準檢測緩衝劑（具有10 mM Hepes之HBSS)洗滌，並於添加 市購可得膜電位敏感性螢光染料（FLIPR紅色膜電位染料， 分子裝置公司）之前，在不含血清細胞培養基中培養15分 鐘。在被轉移至市購可得螢光成像板讀取器（FLIPR384，分 子裝置公司）之前，將T84細胞於待測化合物存在與不存在 下，以FLIPR紅色膜電位染料培養45分鐘。螢光含量係每秒 連續地監控，歷經150秒；於最初10秒基線後，CFTR通道活 性係於100 //M磷酸二酯酶抑制劑異丁基-甲基黃嘌呤（IBMX) 存在下，經由添加10 /iM弗斯科林（Forskolin)而被刺激。弗斯 科林（forskolin)之添加會導致胞内腺嗓呤基環化酶1之活化 作用，提高cAMP含量，及造成CFTR陰離子通道之磷醯化作 用與打開。CFTR通道打開會造成氣離子流出與細胞之後續 去極化作用，其係藉由螢光上之增加進行度量。CFTR抑制 劑化合物會防止細胞去極化作用及有關聯之螢光增加。 實例2 FRT檢測 安定地共表現野生型人類CFTR之Fisher大白鼠甲狀腺 (FRT)細胞與報告子蛋白質，譬如綠色螢光蛋白質（GFP)，或 突變體，譬如黃色螢光蛋白質為基礎之Cl31/I_鹵化物感測 物，例如YFP-H148Q，可在96-井板上培養，如在Gruenert (2004), 同前文出處，或 ΜΑ 等人（2002) J. Clin. Invest. 110 : 1651-1658 中 所述者。於48小時培養後，將在96-井板中之匯合FRT-CFTR- -191 - 130165 1351949 YFP-H148Q細胞以磷酸鹽緩衝之鹽水（PBS)洗滌三次，然後使 CFTR鹵化物傳導經由以含有5 yi/M弗斯科林（forskolin)、25 芹菜甞配基及100 μΜ異丁基曱基-黃嘌呤（IBMX)之藥液培養 5分鐘而被活化。於埃化物流入量之檢測前五分鐘，添加在 最後濃度為10 //M與20 下之待測化合物，於該檢測中係 使細胞曝露至100 mM向内導引之碘化物梯度液。於快速添 加含有Γ之溶液以產生Γ梯度液之後，基線YFP螢光係記錄 兩秒，接著為12秒之螢光連續記錄。Γ流入量之最初速率可 計算自Γ梯度液後降低螢光之時間過程，如熟諳此藝者所已 知及在 Yang 等人（2002) J. Biol. Chem_ : 35079-35085 中所述者。 CFTR通道之活性亦可使用電生理學方法直接度量。關於 度量CFTR電流之實例擬案係被描述為全細胞貼片夾持方 法。作為一項說明，記錄係在室溫（〜21°C )下，使用HEKA EPC-10放大器進行。電極係製自1.7毫米毛細管玻璃，具有 在2與3 ΜΩ間之電阻，使用Sutter P-97拉取器。關於記錄CFTR 通道，胞外溶液可含有（以mM表示）150 NaCl，1 CaCl2, 1 MgCl2， 10葡萄糖，10甘露醇及10 TES (pH 7.4)，而胞内（吸量管）溶液 可含有 120 CsCl，MgCl2，10 TEA-C1, 0.5 EGTA, 1 Mg-ATP 及 10 HEPES (pH 7.3)。 CFTR通道係藉由弗斯科林（forskolin) (5 //Μ)，在胞外溶液中 被活化。將細胞保持在0 mV之電位下，且電流係藉由每10 秒從-120 mV至+80 mV，歷經500 ms之電壓爬升擬案記錄。 未採用滲漏扣除。化合物係使用生物學MEV-9/EVH-9快速灌 注系統超融合至個別細胞。 -192 - 130165 1351949 應明瞭的是’雖然本發明已搭配上述具體實施例加以描 述，但前文描述與實例係意欲說明而非限制本發明之範圍。 在本發明範圍内之其他方面 相關技藝者所明瞭 、優點及修正將為熟諳本發明
130165 .193 -

Claims (1)

1351949
第097111714號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年7月） 十、申請專利範圍： 1 · 一種以式II表示之化合物：
II 其中： R2係選自包括C1至C10烷基或經取代之烷基、。至€14 芳基或經取代之芳基、C3至Cl〇環烷基或經取代之環烷 基、C3至C10雜環族或經取代之雜環族及C6至ci4雜芳基 或經取代之雜芳基所構成群組； X與X1係獨立選自包括氫、函基、羥基、硝基、〇1至 C10烧基或經取代之烷基、（^至C14芳基或經取代之芳 基、C1至C10烷氧基或經取代之烷氧基、C3至ci〇環烷基 或經取代之環烷基、C3至C10雜環族或經取代之雜環族、 C6至C14雜芳基或經取代之雜芳基、羧基及羧基酯所構成 群組； 其中經取代之烷基為具有1至5個取代基之烷基，該取 代基選自包括烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、 酿氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基 '胺基羰基氧基、胺基 磺酿基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳 基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、 經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基 130165-1000701.doc 1351949 酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、 經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫 基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環 烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經 取代之胍基、齒基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之 雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經 取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、 硝基、so3h、經取代之磺醯基、經取代之磺醯氧基、硫 醯基'硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； 其中經取代之芳基為經1至5個取代基取代之芳基，該 取代基選自包括烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、烧氧基、經取代之烧氧基、醯 基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、 胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基 幾基氧基、胺基項酿基、胺基續酿基氧基、胺基績酿基胺 基、曱脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳 氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧 基酯）胺基、（羧基醋）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷 基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經 取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧 基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基 硫基、胍基、經取代之胍基、齒基、羥基、雜芳基、經取 代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基 130165-1000701.doc -2- 5Ϊ 1351949 硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、 雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代 之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、經取代 之磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； 其中經取代之烷氧基為基團-0-(經取代之烷基）； 其中經取代之環烷基指具有1至5個取代基之環烷 基，該取代基選自包括酮基、硫酮基、烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、 經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺 基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基磺醯基、胺基磺醯 基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、 芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、 羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環 烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、 經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、S03H、經取代之磺 醯基、經取代之磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取 代之烷硫基； 130165-1000701.doc 1351949 其中經取代之雜芳基為經1至5個取代基取代之雜芳 基，該取代基選自包括關於經取代芳基所定義取代基之相 同組群； 其中經取代之雜環族為經1至5個如關於經取代環烷 基所定義之相同取代基取代之雜環基； 其中該雜環族或雜芳基之雜原子係選自由氧、氮及 硫所組成之群組； —係為單或雙鍵； η為1或2 ;且 當二1為雙鍵時，η為1 ;而當二二為單鍵時，^為1或2 ; 或其藥學上可接受之鹽、異構物或互變異構物； 其中該化合物具有至少一種下述性質： a) 在Τ84檢測中具有低於30 _之1(：5。； b) 在T84檢測中’在5〇 下’具有大於35%的抑制作 用’其條件是此化合物不具有大於3〇_之ic5〇 ;或 c) 在FRT檢測中’在20 jt/M下，具有大於30%的抑制作 2. —種以式III表示之化合物··
其中： R1係選自包括C1至C10烷基或經取代之烷基、C6至C 14 130165-1000701.doc • 4· 1351949 芳基或經取代之芳基、C2至C6烯基或經取代之烯基、C2 至C6炔基或經取代之炔基、C3至CIO環烷基或經取代之環 烷基、C3至C10雜環族或經取代之雜環族及C6至C14雜芳 基或經取代之雜芳基所構成群組； X與X1係獨立選自包括氫、鹵基、羥基、硝基、C 1至 C10烷基或經取代之烷基、C6至C14芳基或經取代之芳 基、C1至C10烷氧基或經取代之烷氧基、C3至C10環烷基 或經取代之環烷基、C3至C10雜環族或經取代之雜環族、 C6至C 14雜芳基或經取代之雜芳基、羧基及羧基酯所構成 群組； 其中經取代之烷基為具有1至5個取代基之烷基，該取 代基選自包括烧氧基、經取代之烧氧基、酿基、酿基胺基、 醯氧基、胺·基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰、基、 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 確酿基、胺基績酿基氧基、胺基續酿基胺基、甲脉基、芳 基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、 經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基 酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、 經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫 基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環 烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經 取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基‘硫基、經取代之 雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經 130165-1000701.doc 1351949 取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、 硝基、so3h、經取代之磺醯基、經取代之磺醯氧基、硫 醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； 其中經取代之芳基為經1至5個取代基取代之芳基，該 取代基選自包括烷基、經取代之烷基、烯基、經取代之烯 基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、經取代之烷氧基、醯 基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、 胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基 幾基氧基、胺基續酿基、胺基續酿基氧基、胺基續酿基胺 基、曱脒基、芳基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳 氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧 基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷 基，環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經 取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧 基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基 硫基、胍基、經取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取 代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基 硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、 雜環基氧基、經取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代 之雜環基硫基、硝基、so3h、經取代之磺醯基、經取代 之磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基； 其中經取代之烯基指具有1至3個取代基之烯基，該取 代基選自包括烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、 130165-1000701.doc 1351949 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基、胺基 續酿基、胺基續酸基氧基、胺基績酿基胺基、曱脉基、芳 基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、 經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基 酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、 經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫 基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環 烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經 取代之胍基、鹵基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之 雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經 取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、 硝基、so3h、經取代之磺醯基、經取代之磺醯氧基、硫 醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均 如本文定義，且其附帶條件是任何羥基或硫基取代並未連 接至乙烯基（不飽和）碳原子； 其中經取代之炔基指具有1至3個取代基之炔基，該取 代基選自包括烷氧基、經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、 醯氧基、胺基、經取代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、 胺基羰基胺基、胺基硫代羰基胺基、胺基羰基氧基.、胺基 磺醯基、胺基磺醯基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳 基、經取代之芳基、芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、 經取代之芳基硫基、羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基 酯）氧基、氰基、環烷基、經取代之環烷基、環烷基氧基、 130165-1000701.doc 1351949 經取代之環烷基氧基、環烷基硫基、經取代之環烷基硫 基、環烯基、經取代之環烯基、環烯基氧基、經取代之環 烯基氧基、環烯基硫基、經取代之環烯基硫基、胍基、經 取代之胍基、i基、羥基、雜芳基、經取代之雜芳基、雜 芳基氧基、經取代之雜芳基氧基、雜芳基硫基、經取代之 雜芳基硫基、雜環族、經取代之雜環族、雜環基氧基、經 取代之雜環基氧基、雜環基硫基、經取代之雜環基硫基、 硝基、so3h、經取代之磺醯基、經取代之磺醯氧基、硫 醯基、硫醇、烷硫基及經取代之烷硫基，其中該取代基均 如本文定義，且其附帶條件是任何羥基或硫基取代並未連 接至乙炔性碳原子； 其中經取代之烷氧基為基團-〇-(經取代之烷基）； 其中經取代之環烷基指具有1至5個取代基之環烷 基，該取代基選自包括酮基、硫酮基、烷基、經取代之烷 基、烯基、經取代之烯基、炔基、經取代之炔基、烷氧基、 經取代之烷氧基、醯基、醯基胺基、醯氧基、胺基、經取 代之胺基、胺基羰基、胺基硫代羰基、胺基羰基胺基、胺 基硫代幾基胺基、胺基幾基氧基、胺基續酿基、胺基續蕴 基氧基、胺基磺醯基胺基、甲脒基、芳基、經取代之芳基、 芳氧基、經取代之芳氧基、芳基硫基、經取代之芳基硫基、 羧基、羧基酯、（羧基酯）胺基、（羧基酯）氧基、氰基、環烷 基、經取代之環烷基、環烷基氧基、經取代之環烷基氧基、 環烷基硫基、經取代之環烷基硫基、環烯基、經取代之環 烯基、環烯基氧基、經取代之環烯基氧基、環烯基硫基、 130165-1000701.doc S 經取代之環烯基硫基、胍基、經取代之胍基、齒基、羥基、 雜芳基、經取代之雜芳基、雜芳基氧基、經取代之雜芳基 氧基、雜芳基硫基、經取代之雜芳基硫基、雜環族、經取 代之雜環族、雜環基氧基、經取代之雜環基氧基雜環基 硫基、經取代之雜環基硫基、硝基、s〇3H、經取代之磺 醯基、經取代之磺醯氧基、硫醯基、硫醇、烷硫基及經取 代之烧硫基； 其中經取代之雜芳基為經丨至5個取代基取代之雜芳 基，該取代基選自包括關於經取代芳基所定義取代基之相 同組群； '、中取代之雜環族為經1至5個如關於經取代環烧 基所定義之相同取代基取代之雜環基； 其中該雜環族或雜芳基之雜原子係選自由氧、氮及 硫所組成之群組； 且 二r為單或雙鍵； 或其藥學上可接受之鹽、異構物或互變異構物； 其中s玄化合物具有至少一種下述性質： a) 在T84檢測中具有低於3〇/M之1(：5〇 ; b) 在T84檢測中，在5〇_下，具有大於35%的抑制作 用，其條件是此化合物不具有大於30 _之IC5 〇 ;或 c) 在FRT檢測中，在2〇 _下，具有大於3〇%的抑制作 用。 3·如晴求項2之化合物，其中R1係選自由C1至CIO烷基或經 130165-1000701.doc 1351949 取代垸基及C2至C6烯基或經取代烯基所構成群組。 4·如請求項2之化合物，其中Rl為經取代烷基。 5·如請求項丨_4中任一項之化合物，其中χ與”為鹵基。 6·如請求項1或2之化合物，其中該化合物在T84檢测中具有低 於30靡之IC5〇。 7·如請求項1或2之化合物’其中該化合物在FRT檢測中，在 20 _下’具有大於3〇%的抑制作用。 8·如請求項1或2之化合物’其中該化合物在T84檢測中，在5〇 处1下’具有大於35%的抑制作用，其條件是此化合物不 具有大於30 /ζΜ之IC5 〇。 9. 如請求項1之化合物，其中R2係選自由經取代烷基及經取 代芳基所構成群組。 10. —種化合物，其係選自以下所構成群組： (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-羥基-2,2-二苯基乙醯醯肼； (E)-N-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-(4-異丁基笨基）丙烷醯肼； (E)-N-(3,5-ji· >臭基-4-羥亞芊基)_3-(4-(三氟曱氧基）苯氧基）苯并 醯肼； (E)-2-(4-氣苯基胺基)-Ν’·(3,5-二碘基-4-羥亞苄基）乙醯醯肼； (Ε)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-(4-(三氟甲基）苯氧基）苯并醯 肼； (E)-N'-(3,5-二 >臭基-4-羥亞芊基)-2-(2,4-二氣苯氧基）丙烷醯肼； (E)-3-(4-溴基苯氧基)-Ν'·(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼； (E)-3-(3- f基苯氧基)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并醯胼； (Ε)-4-溴基-3-氣-Ν，-(3,5^溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼； 130165-1000701.doc •10- 1351949 (Ε)-2-(4-(1Η-吡咯-1-基）苯氧基）_况-(3,5·二溴基_4_羥亞芊基）乙 醯醯肼； (E)-2-(4-/臭基-3,5-一曱基苯氧基）-N>_(3,5-二溴基_4·經亞爷基）乙 醯醯肼； (Ε)·2-(6-溴基審-2-基氧基）-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醯醯 肼； (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(4-氟基：甲氧基苯氧基）苯 并醯胼； (E)-N-烯丙基·Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)_3_苯氧基苯并醢肼； (E)-N'-(l-(3,5-二溴基-4-羥苯基）亞乙基）_3_苯氧基苯并醯肼； (Ε)-Ν’-(4-經基-3,5-二碘基苯亞甲基)_3_苯氧基苯并醯肼； (Ε)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-3-(3-(三氟曱基）笨氧基）苯并酿 肼； (E)-3-(芊氧基）-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯胼； (Ε)-ΝΗ3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-3-笨氧基苯并醯肼； (Ε)·Ν’·(3,5-二氣-4-羥亞芊基>3_苯氧基苯并醯肼； (E)-l-(3-氣基-5-(三氟甲基风啶_2_基）_Ν，_(3 5_二溴基_4_羥亞芊 基）六氫吡啶-4-二胺腺； (Ε)-2-((4-氣苯基）(甲基）胺基）_Nl(3 5_二溴基冬羥亞芊基）乙醯 醯胼； (E)-N-(3,5-二漠基-4-經亞爷基）-2-對-曱苯基峻淋_4_二胺脲； (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(3,4-二氣苯氧基）苯并醯肼； (E)-2-(4-溴苯基)-N'-(3,5-二溴基斗羥亞苄基)峻啉斗二胺脲； (E)-N*-(3,5-二溴基-4-經亞罕基）-2’-氣基聯苯基_4-二胺脲； 130165-1000701.doc • 11 · S 1351949 (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-(4-乙氧苯基）p奎啉-4-二胺脲； (E)-2-(4-氯基-3-(三氟甲基）苯基胺基）·Ν·_(3,5·二溴基_4·羥亞芊 基）乙醯醯肼； (Ε)-3-(3-氯基-4-乙氧基苯氧基)_ν·_(3,5-二溴基_4-羥亞芊基）苯 并醯肼； (Ε)-3-漠基-4-氯-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）苯并醯肼； (Ε)-Ν·-(1-(3,5-二溴基-4_羥苯基）亞乙基）·2_(1〇Η_酚噻畊_1〇_基）乙 醯醯胼； (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基_4_羥亞苄基w萘_丨_基）乙醯醯肼； (Ε)-Ν·-(3-漠基-4-經基-5-破基苯亞甲基）_3_苯氧基苯并醯肼； (E)-N’-(3,5C漠基-4·羥亞芊基)-3_(3,4,5_三氟苯氧基）苯并醯肼； (E)-3-(3,5-雙（三氟甲基）笨氧基）|(3,5_二溴基_4_羥亞芊基）苯 并醯肼； (Ε)-Ν-(3-漠基-5-氯基-4-羥亞芊基苯氧基苯并醯肼； (Ε)-8-氣-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)_2·苯基喹啉_4_二胺脲； (Ε)-2-(4·氣本基）-Ν-(3,5·一氣_4_經亞爷基)^查淋-4-二胺脉； (Ε)-2-(4-氯苯基)-Ν'-(3,5-二溴基斗羥亞芊基）峻啉·4_二胺脲； (Ε)·Ν·-(3,5-二漠基-4-經亞苄基)_2-(4_曱氧苯基 >奎啉_4_二胺脲； (Ε)-Ν·-(3’5·二溴基-4-羥亞芊基）_3_(4_甲氧基_3曱基苯氧基）苯 并醯胼； (Ε)-3-爷基·Ν’-(3,5-二溴基斗羥亞苄基）苯并醯肼； (E)-3 -((2-(2-經基_2,2-二苯基乙醯基）亞胼基）甲基）聯苯基_3羧 酸； 130165-1000701.doc -12· 1351949 (E)-N'-(3,5-二氯-4-羥亞苄基）-2-(1〇Η-酚嘧啡-10-基）乙醯醯耕； (E)-N-(3,5-一漠基-4-經亞节基)-2-(p塞吩-2-基)《>奎琳-4-二胺月尿； 氏)->1-(3,5-二 >臭基-4-經亞辛基）-2-(1〇Η-齡· p塞p井-10-基）乙酿酿 肼； 供)1(1-(3,5-二氯-4-羥苯基）亞乙基)_3_苯氧基笨并醯胼； (E)-2-(4-氣苯基）-N'-(4-羥基-3,5-二碘基苯亞甲基）喳啉_4-二胺 脲； (E)-3-(3-乙酿基苯氧基）-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼； (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基_4·羥亞苄基)·3·(3_(三氟曱氧基）苯氧基）苯并 醯肼； (Ε)-Ν-(3,5-一 漠基-4-經亞爷基）-3-(2,3-二氫苯并[b][l，4]二氧陸 園稀-6-基氧基）笨并酿耕； (E)-N'-(4-羥基-3,5-二碘基苯亞甲基）-2-(10H-酚噻畊-10-基）乙醯 醯肼； (E)-N'-(l-(3,5-二氯-4-羥苯基）亞乙基）-2-(10H-酚p塞畊-10·基）乙醯 醯肼； (E)-N’-(l-(3,5-二溴基-4-羥苯基）-2-苯基亞乙基）-3-苯氧基苯并 醯肼； (E)-3-本甲酿基-1^-(3,5-二 >臭基-4-經亞爷基）笨并酿耕； (E)-NH3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-3-(4-曱氧基苯氧基）苯并醯肼； (E)-3-氣-Ν·-(3,5-二溴基-4-經亞节基）-6-曱氧基苯并[b]P塞吩-2-二胺脲； (E)-N'-(3,5-二溴基-4·羥亞芊基）-4-苯氧基苯并醯肼； (E)-N-(4-第三-丁基芊基)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-3-苯氧基 130165-1000701.doc -13- S 1351949 苯并酿肼； (E)-N'-(3,5-二溴基-4-經亞芊基）-2-(5-甲基-2-苯基p塞嗤_4_基）乙 醯醯肼； (E)-2-(2-氯基-5-曱基苯氧基）-N'-(3,5-二溴基-4-經亞字基）乙酿 醯肼； (E)-N'-(3,5-二漠基-4-經亞爷基）辛烧酿月井； (E)-4-(4-氣苯基項酿基)-Ν·-(3,5-二溴基-4-經亞爷基）_3_曱基遠 吩-2-二胺脲； (Ε)-2-(4-氣苯硫基)-Ν'-(3,5-二溴基-4-經亞芊基）丙烧醯耕； (Ε)-Ν’-(3,5-二說-4-經亞字基)-3-苯氧基苯并醢耕； (E)-3,5_二氣-N'-(3,5·二漠基_4·經亞爷基）苯并酿肼； (E)-N'-(3,5-二演基-4-羥亞苄基)·Ν-曱基-3-苯氧基苯并醯胼； (Ε)-3-(3-(芊氧基）苯氧基)-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼； (Ε)-Ν-(3-(3-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）肼羰基）苯氧基）苯基）甲 烷磺醯胺； (Ε)-2-(4-氣苯基）-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）異於驗醯胼； (Ε)-2-(4-(3-氣基-5-(三氟甲基）?比咬_2_基）六氫外匕0井_1_基）_NL(3,5_ 二漠基-4-經亞爷基）乙醯酿耕； (E)-N'-(3,5:溴基-4-經亞芊基)_3-羥基-2-蕃并醢肼； (Ε)-Ν’·(3,5·:氟-4,羥亞苄基）-2-(ι〇Η-酚嘍畊_ι〇_基）乙醯醯肼； (E)-2-(4-氣苯基胺基）-Ν'·(3,5-二氯-4-羥亞苄基）乙醯醯肼； (Ε)-Ν'-(3,5-二漠基-4-羥亞芊基）-2-(4-(三氟甲基）苯基胺基）乙醯 醯肼； (E)-2-(3-氣苯基）-N'-(3,5-二溴基·4_羥亞芊基）乙醯醯肼； 130165-1000701.doc -14- 1351949 (E)-N-(3-(2-(3,5c溴基-4·羥亞芊基）肼羰基）笨基）3 (三氟甲 基）苯甲醯胺； (E)-2-(4-氣苯基胺基）-1^-(1-(3,5-二溴基_4_羥苯基）亞乙基）乙醯 醯肼； (Ε)-4·(芊氧基)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼； (E)-2-(l-溴基荅-2-基氧基）_N，_(3,5_二溴基·4·羥亞芊基）乙醯醯 肼； (Ε)-Ν’-(3-溴基-4-羥基-5-硝基苯亞曱基>2_(4_氯苯基胺基）乙酿 醯肼； (Ε)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-(2,4-二氯苯氧基）乙醯醯肼； (E)-2-(4-溴基笨氧基）_n’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）乙醯醯胼； (E)-3-氯|(3,5-一溴基-4-羥亞苄基）苯并[吵塞吩-2_二胺脲； (E)-Ni-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)_3_(鄰-甲苯氧基）笨并醯肼； (Ε)-3-第二-丁基_nl(3,5_二溴基斗羥亞苄基）+(2,4二氯苄 基）-1Η-吡唑-5-二胺脲； (E)-2-(4-氣苯基）-Ν’-(3,5-二溴基-2,4-二羥亞芊基）喹啉-4-二胺 脲； (E)-N'-(3,5-二漠基羥亞苄基)_3_蛾基苯并醯肼； (E)-N'-(3,5-二演基羥亞苄基)_3_(莕_2_基氧基）苯并醯胼； (E)-3-(聯苯-3-基氧基)·Νι_(3,5_二溴基斗羥亞苄基）苯并醯肼； (Ε)-2-(5-氣基嗜吩_2_基）_NL(3,5_二溴基斗羥亞苄基）喰啉·4_二 胺脲； (Ε)·Ν’-(3,5-二漠基_4_羥亞苄基)_5_(己小快基）终鹼醯胼； (Ε)-Ν’-(3,5-二漠基_4_羥亞苄基)_3(3<曱氧基曱基）苯氧基）笨并 S 130165-1000701.doc -15- 1351949 醯肼； (E)-4-第三-丁基-N’-(3,5-二溴基_4·羥亞苄基）苯并醯胼； (E)-NH3,5-二溴基-4-羥亞芊基）_3-(4-異丙氧基苯氧基）苯并醯 肼； (E)-3-(4-氣苯基磺醯基)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）嘍唑啶_2· 二胺脲； (E)-3-第三-丁基·Ν’-(3,5-二溴基-4-經亞苄基）_ι_(4_氟基爷 基）-1Η-吡唑-5-二胺脲； (Ε)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-(2,2-二曱基-2,3-二氫苯并吱 喃-7-基氧基）乙醯醯肼； 间1(3,5-二溴基-4-經亞芊基）-2,5-雙（2,2,2-三氟乙氧基）苯并 醯肼； (Ε)-ΝΗ3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-苯氧基苯并醯肼； (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-2-(7-曱基-2,3-二氫-1H-莽-4-基 氧基）乙醯醯肼； (E)-4-(4-氣苯基)-N*-(3,5-二溴基-4-經亞爷基）環己烧二胺月尿； (E)-3,4-二氣-N-(3-(2_(3,5-二溴基_4_經亞T基）胼幾基）苯基）笨 續S篮胺； (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-(2,3-二氣苯氧基）乙醯醯肼； (E)-2-(4-氣苯基胺基）·Ν'-(4-羥基-3-(三氟甲氧基）苯亞甲基）乙 醯醯肼； (E)-4-溴基-2-氯-NH3,5-二溴基-4-羥亞芊基）苯并醯肼； (E)-N’-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-4-(三氟曱氧基）苯并醯胼； (E)-2-(4-氣苯基胺基）-N'-(3,4-二經亞亨基）乙酿酿腓； • 16 - 130165-100070l.doc S 1351949 (_-(3,5-二溴基I經亞字基叫“基氧基）乙酿賴； 闳养(3,4-二羥亞芊基)_3·(4·ι基芊氧基 >塞吩-2_二胺脲； (Ε)-Ν’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）·2_茶并醯肼； (Ε)-Ν-(3-(2-(3,4-二羥亞芊基）肼羰基）苯基）荅_2績醯胺； (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基斗羥亞芊基）_4_(三氟甲基）笨并醯肼； (Ε)-3-溴-Ν·-(3,5-二溴基_4_羥亞芊基）苯并醯肼； (Ε)-ΝΗ3,5-一溴基-4-羥亞芊基）_3_(4_(四氫吡咯_丨_羰基）笨氧基） 苯并醯胼； (Ε)-Ν*-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）_1Η_吲哚_2_二胺脲； (Ε)-3-氯-ΝΜ；3,5·二溴基-4-羥亞；基）苯并醯肼； (Ε)-ΝΗ3,5-二溴基·4·羥亞苄基)-2-(4-乙基苯氧基）乙醯醯肼； (E)-3-氯-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-6-曱基苯并[b]噻吩-2-二 胺脲； (E)-l-(2-(2,6-二溴基-4-((2-(3-苯氧基苯甲醯基）亞耕基）甲基）苯 氧基）乙醯基）六氫p比咬-4-緩酸乙酯； (E)-N*-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)-2-(4-(三氟甲氧基）苯氧基）乙醯 醯肼； (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-5-曱基-1-(4-曱基苯基）-1Η-吡唑 -4-二胺月尿； (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-4-曱基-2-苯基嘧啶-5-二胺脲； (E)-NH3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-3-(三氟曱基）苯并醯肼； (E)-2-(3-氣苯基胺基）-N*-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯醯肼； (Ε)-Ν-(3-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基)肼羰基）苯基）苯磺醯胺； (Ε)-2-(4-氣苯基胺基）-ΝΗ4-羥基-3-(三氟曱基）苯亞曱基）乙醯 S 130165-1000701.doc -17- 1351949 醯肼； (£)况-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-4-(2,5-二曱基_111-吡咯-1-基）苯 并醯肼； (E)-2-(2,6-二漠基-4-((2-(3•苯氧基苯甲醯基）亞肼基）甲基）笨氧 基）醋酸； (E)-l-(2-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）胼基）_ι__基_3_苯基丙_2_基胺 基甲酸第三-丁酯； (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-1·笨基_5-(三氟曱基）-1Η-吡唑 -4-二胺月尿； (E)-l-(4-氣苯基）-N'-(3,5-二漠基-4-經亞爷基）-5-丙基-lH-p比唾-4-二胺脲； (E)-2-(7-氣基峻淋-4-基硫基）-Ν'-(3,5·二溴基-4-經亞字基）乙酿 醯肼； (Ε)-Ν'-(3,5-二漠基-4-羥亞芊基）-3-(4-(經甲基）苯氧基）苯并醯肼； (丑)-1^'-(3,5-二漠基-4-經亞字基）-5-((4,5-二氯-111-11米《»坐-1-基）甲 基）p夫喃-2-二胺服； (Ε)-4·氣-N'-(3,5-二〉臭基-4-起亞字基）苯并酿月井； (E)-2-(6-漠’基菩-2-基氧基）-N'-(4-經基-3,5-二（ρ塞吩-3-基）苯亞甲 基）乙醯醯肼； (E)-3-氣-N’-(3,5-二漠基_4_經亞爷基）-4-甲基p塞吩-2-二胺月尿； (E)-N'-(3,5-二溴基-4-經亞爷基）-3,5-雙（三氧甲基）苯并酿肼； (E)-2-(4-氣苯基胺基）-N'-(3,4,5-三敦笨亞甲基）乙酿酿耕； (E)-N'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-4-甲基-2-苯基p塞唑-5-二胺脲； (Ε)-Ν·-(3,5-二漠基-4-經亞亨基）-4-苯基-l，2,3-v塞二士 -5-二胺月尿； 130165-1000701.doc -18- 1351949 (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基)-2-苯基嘍唑_4·二胺脲； (E)-2-(2-氯本氧基）-N*-(3,5-二漠基-4-經亞爷基）乙酿酿耕； 供)-1^’-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-(2,3-二氯苯基>墓唑_4-二胺 脲； (Ε)-2·(4-氯基-2-曱基笨氧基）-]sr-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯 醯肼； (Ε)-Ν*-((1Η-Θ卜朵-6-基）亞甲基）-2-(4-氯苯基胺基）乙醯醯拼； (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基-4-經亞宇基）聯苯基·4-二胺脲； (Ε)-Ν'-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）-2-苯基乙醯醯肼； (E)-2-(4_(l，3-二硫伍圜-2-基）苯氧基）·Ν'-(3,5-二漠基-4-經亞爷 基）乙醯醯肼； (Ε)-Ν·-(3,5-·^溴基-4-羥亞芊基）苯并孙塞吩_2-二胺服； (Ε)-2-(2-氣苯基胺基）-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基）乙醯醯胼； (Ε)-Ν·-(3-漠基-4-氟基苯亞甲基）-2-(4-氣苯基胺基）乙醯醯肼； (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞苄基）-4H-嘧吩并[3,2-c]咬烯_2_二胺 月尿； (E)-2-(4-氣苯基胺基）-Ν·-(4-氟基-3-甲基苯亞甲基）乙醯醯肼； (Ε)-2-(4-氯苯基胺基）-Ν·-(4-氟基苯亞甲基）乙醯醯肼； (Ε)-Ν·-(3,5-二溴基-4-羥亞芊基>5-甲基_4-苯基噚唑_2-二胺脲； (E)-2-(4-氣苯基磺醯基）-ΝΗ3,5·二溴基斗羥亞芊基）乙醯醯肼； (Ε)-ΝΗ3,5-二溴基-4-羥亞芊基）_2·(3·苯氧基苯基胺基）乙醯醯 肼； (3-漠基-4-氯苯基）(3-(3,5-二溴基-4-羥苯基）_4,5·二氫-m_吡唑 -1-基）甲嗣； 130165-1000701.doc 19· S ⑺ 1949 6似二漠基销苯基跡时基)·4,5_二氣㈣綱-明； (Ε辟基那-二漠基锁亞爷基胺基)ρ奎唾琳·4叫『及 ⑹-3-(m销亞：^胺基>2異丙基心坐琳轉 嗣，或 其藥學上可接受之鹽、異構物或互變異構物。 U，一種醫藥組合物，其包含么 匕3…療上有效量之如請求項1-5及10 —項之化合物及藥學上可接受之載劑。 12. —種如請求項丨丨之組合物 罙劑各把上之用途，該藥劑係 在有而要之動物中用於治療腹瀉。 13. 如請求項12之料，其中組合物係被使用於適合以經口 方式、管腔内方式或藉由栓劑投藥之醫藥配方中。 Γ·如請求項13之用途，其中醫藥配方為持續釋出配方。 15·如請求項12-1 4中任一瑁夕田α ^ 農場動物。 、”中動物為人類病患或 16·如請求項12之用途，其中腹㈣分泌腹渴。 如請求項12之用途，其中腹_選自包括㈣ 炎性腹填及與化學療法有關聯之腹填。 寫 18.如請求項12之用途，其中藥劑係與口服葡萄糖.電解質溶 液或微量營養物合併使用。 =種如請求項η之組合物於藥_造上之用途， Μ需要之動物ΜΜ㈣（_。劑係 . 種如清求項1 1之έ且人你妖— 。物於樂劑製造上之用途，該藥劑係 2需要之動物十用於治療疾病，該疾病係對抑制功能性 膽囊纖維變性穿透膜傳導調節子㈣多肽具回應性。 130165-100070l.doc S -20- (351949 21. 如請求項20之用途，其中化合物係抑制藉由㈣之齒離 子輸送。 22. 如請求項20之用途，其中疾病係選自包括分泌腹填炎 性«、炎性腸疾病、傳染性腹填、多囊腎臟病（pKD)、 心節律不齊、雄性不孕症及與新血管生成作用有關聯之病 症。 23. —種如請求項n之組合物於藥劑製造上之用途，該藥劑係 用於抑制函離子之輸送越過會表現功能性膽囊纖維變性 穿透膜傳導調節子（CFTR)多肽之哺乳動物細胞膜。 24. 如請求項23之用途，其中_離子為F-、α•或Βγ·之至少_ 個。 25. 如請求項2 3之用途，其中鹵離子為C1·。 26. 如請求項2 3之用途，其中功能性CFTR為野生型全長CFTR。 27. 如請求項2 3之用途，其中哺乳動物細胞為上皮細胞、管 腔上皮細胞或腎臟細胞。 28. 如請求項2 7之用途，其中其中哺乳動物細胞為腸上皮細 胞或結腸上皮細胞。 29. —種醫藥組合物與藥學上可接受之載劑於藥劑製造上之 用途’該藥劑係在有需要之動物中用於治療腹瀉，其中該 醫藥組合物係包含一種選自下述群組之化合物： (3-漠基-4-氣苯基）(3-(3,5-二溴基-4-羥苯基）-4,5-二氫-1H-吡唑 -1-基）甲_ ;及 6-(3,5-二溴基-4-羥苯基）-2-(3-經芊基)-4,5·二氫嗒畊-3(2H>酮， 及藥學上可接受之載劑。 130165-1000701.doc -21 - S
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