JP2010013354A

JP2010013354A - ２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤

Info

Publication number: JP2010013354A
Application number: JP2006242324A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Kono; 靖志河野; Koji Ochiai; 貢司落合; Tetsushi Takita; 哲志瀧田; Akihiko Kojima; 昭彦小島
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-09-07
Filing date: 2006-09-07
Publication date: 2010-01-21
Also published as: WO2008029882A1

Abstract

【課題】ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規化合物の提供。
【解決手段】下記一般式（１）

で表される２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体（具体例：６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン）。
【選択図】なし

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩並びに水和物に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。

ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。

ＰＤＥ阻害作用を有するピラゾロピリジン誘導体が特許文献４，５，６及び７に開示されているが、本出願化合物の特徴でもあるピラゾロピリジン環の４位でピリダジノン環と連結し、かつそのピリダジノン環２位にアルキル基を介してピリダジノン環又はピラゾロン環を有する化合物は知られていなかった。一方、フタラジノン環２位にアルキル基を有してＰＤＥ阻害作用を有する化合物が特許文献８及び９に開示されているが、本発明化合物は、これらで開示された化合物は本発明と全く構造を異にする新規化合物である。
ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット特開２００２−３６３１０３号公報ＷＯ０５１２０５１４号パンフレット再公表ＷＯ９８/１４４４８号公報特開平１０−１０９９８８号公報特開２００６−１１７６４７号公報特開２００６−１６９１３８号公報ＷＯ２００１０１９８１８号パンフレットＷＯ９９４７５０５号パンフレット

本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の軽減された２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体を提供することにある。

本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、公知のＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。

即ち、本発明は
一般式（１）

[式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環若しくは飽和複素環、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ^２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基を、
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を、
Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ａは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルカンで置換されていてもよい炭素数１〜６のメチレン鎖を、
Ｂは単結合又は酸素原子を、
Ｃは炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１若しくは２以上の置換基で置換されてもよいベンゼン環又は１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環を、
Ｄは下記一般式、

[式中、Ｒ^４及びＲ^５は前記定義に同じ、

は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は下記一般式

[式中、Ｒ^４及びＲ^５は前記定義に同じ]で表される置換基を、

は単結合又は二重結合を示す。]
で表されることを特徴とする２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

２）前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及び

は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする上記１）記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。

３）前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[３−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
である上記１）記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

４）上記１）〜３）の何れかに記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤、

５）上記１）〜３）の何れかに記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬、
に関するものである。

本発明は、新規な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体に優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、男性性機能障害治療薬などとして有用である。

本発明の一般式（１）、（１ａ）において、「炭素数１〜６のアルキル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルファニル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基」、「炭素数１〜６のアルキルスルホニル基」及び「炭素数１〜６のアルキルアミノ基」などの「炭素数１〜６のアルキル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６の炭化水素であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基などを挙げることができる。

「炭素数１〜６のアルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。

「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基」、「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基」、「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキルアミノ基」とは、分岐あるいは直鎖上の炭素鎖上にハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有するものを挙げることができる。

「炭素数３〜８のシクロアルキル基」とは、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基などの炭素数３〜８の環状炭化水素を挙げることができる。

「炭素数２〜４のアルケニル基」とは、例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、２−メチルアリル基又は１−プロペニル基などの不飽和２重結合を有する炭素数２〜４の炭化水素を挙げることができる。

「炭素数１〜６のアルカノイル基」とは、直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアルカノイル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルカノイル基である。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基などを挙げることができる。

「炭素数１〜６のアシルアミノ基」とは直鎖もしくは分岐した炭素数１〜６のアシルアミノ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアシルアミノ基である。例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基又はイソブチリルアミノ基などを挙げることができる。

「１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環」とは例えばピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールなどの芳香族５員環単環化合物又はピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの芳香族６員環単環化合物を挙げることができる。

「１〜２個の複素原子を含んでいても良い飽和複素環」とは、例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどの５又は６員環性の単環化合物を挙げることができる。

本発明における薬理学的に許容される塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。

本発明によれば、一般式（１）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前述の通り]で表される化合物、及び一般式（１）で表される化合物のうちＢが酸素原子である化合物、即ち一般式（１ｂ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｃ及びＤは前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。

＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａにおいて、一般式（３）

[式中、ＶはＶ^１[Ｖ^１は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示す]又はＶ^２[Ｖ^２は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換可能な置換基を示す]を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ａ及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物に、一般式（４）

[式中、Ｕは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基を示し、Ａ及びＶは前述のとおり]
で表される化合物を作用させることにより、製造することができる。

反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）又はN,N−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。

ここで、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基に変換可能な置換基Ｖ^２とは、例えばｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基、トリイソプロピルシリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、メトキシメチルオキシ基などを挙げることができ、Ｖ^２をＶ^１に変換する方法としては、例えばＶ^２をアルコール類への一般的な変換反応に付した後、生じた水酸基を一般的な方法によりＶ^１に変換する方法を挙げることができる。ここでアルコール類への一般的な変換反応としては、例えば、濃塩酸、臭化水素酸などの酸類を酢酸などの溶媒中、0℃〜100℃で作用させることによって行うことができる。また、Ｖ^２がｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基又はトリイソプロピルシリルオキシ基の場合は、テトラブチルアンモニウムフルオリド、フッ化水素酸又はフッ化水素酸ピリジニウムなどを、ＴＨＦなどを溶媒として0℃〜常温にて作用させて行うこともできる。生じた水酸基をＶ^１に変換する一般的な方法としては、例えばＶ^１が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子の場合、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン又はトリフェノキシホスフィンなどの存在下、塩素、四塩化炭素、Ｎ−クロロコハク酸イミドなどの塩素化剤、臭素、四臭化炭素、Ｎ−ブロモコハク酸イミドなどの臭素化剤、又はヨウ素、Ｎ−ヨードコハク酸イミドなどのヨウ素化剤を、トルエン、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。また、Ｖ^１がメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はパラトルエンスルホニルオキシ基の場合、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はピリジンなどの塩基存在下、対応するスルホニルクロリド又はスルホニルアンヒドリドを、塩化メチレン又はＴＨＦなどの溶媒中、0℃〜常温にて作用させて行うことができる。

合成経路Ａにおいて、一般式（１ｂ）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物（式中のＶがＶ^１の場合はその化合物を、また、式中のＶがＶ^２の場合は、Ｖ^２をＶ^１に変換した化合物）に、塩基存在下、一般式（５）

[式中、Ｃ及びＤは前述の通り]
で表される化合物を作用させることにより、製造することができる。

反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物に塩基存在下、一般式（６）

[式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＵは前述の通り]
で表される化合物を作用させることによって製造することができる。

反応はｎ−ブチルリチウム、水素化ナトリウム、リチウムアルコキシド、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシドなどを塩基として用い、ＴＨＦ又はＤＭＦなどを反応溶媒として、0℃〜100℃にて行うことができる。

合成経路Ａにおいて、一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水素原子で、

が単結合である化合物、即ち一般式（２ｂ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、例えば以下に示す合成経路Ｂ又はＣにより製造することができる。

＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで一般式（８）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物にＯ-メシチレンスルホニルヒドロキシアミン（以下、ＭＳＨとする）を作用させることによって製造することができる（工程Ｂ-１）。

反応は一般式（７）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｂで一般式（９）

[式中、Ｇは炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジルオキシ基又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物と一般式（１３）

[式中、Ｒ^２及びＧは前述の通り]
で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ-２）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１０）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を脱メチル化、加水分解及び脱炭酸させるか又は、脱メチル化及び脱カルボニル化させることによって製造することができる（工程Ｂ−３）。

脱メチル化、加水分解及び脱炭酸反応又は、脱メチル化及び脱カルボニル化反応を一挙に行う方法としては、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を用い、加熱還流下に作用させる方法が好ましい。脱メチル化反応は、塩化アルミニウム、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素などのルイス酸、好ましくは三臭化ホウ素を用い、クロロホルム又は塩化メチレン、好ましくは塩化メチレンを溶媒として、０℃〜常温下で行うことができる。加水分解反応は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中で、水酸化カリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させてカルボン酸を製造することができる。脱炭酸反応は、加水分解反応で得られたカルボン酸を、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒を用い、140℃〜160℃に加熱して反応させるか又は、エタノール又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、2〜10％硫酸水溶液を加えて100℃で加熱するか又は、50％硫酸中で100℃に加熱して行うこともできる。脱カルボニル化反応は臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。

合成経路Ｂで一般式（１１）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１０）で表される化合物の水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化後、一般式（１４）

[式中、Ｒは炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ^４は前述の通り]
で表される化合物とHeck反応に付すことによって製造することができる（工程Ｂ−４）。

反応は、まずＴＨＦ、クロロホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素などの溶媒、好ましくは塩化メチレン中、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、無水トリフルオロメタンスルホン酸を０℃〜常温下に作用させトリフルオロメタンスルホネートを得、得られたトリフルオロメタンスルホネートと一般式（１４）で表される化合物とをHeck反応に付した後、酸加水分解して製造することができる。Heck反応については特に溶媒は限定されないが、一般的にはＤＭＦを用い、酢酸パラジウムと1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを触媒として加え、トリエチルアミンの存在下、常温〜150℃にて行うことができる。Heck反応で得られた化合物の酸加水分解反応は、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はＴＨＦなどの溶媒中、希塩酸を加えて常温〜80℃にて行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（１２）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲは前述の通り]で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物と一般式（１５）

[式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ^５及びＲは前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｂ−５）。

反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを反応溶媒として、−78℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｂで一般式（２ｂ）で表される化合物は、一般式（１２）で表される化合物のエステルをカルボン酸とした後にヒドラジンと反応させるか、直接ヒドラジンと反応させることによって製造することができる（工程Ｂ−６）。

反応は、カルボン酸を経由する場合、エタノール、メタノール、ＴＨＦ又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、塩基として水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液などを、０℃〜常温下に作用させるか、又は、Ｒがｔ−ブチル基の場合には無溶媒又は塩化メチレンなどを溶媒として、トリフルオロ酢酸などの酸を用いて0℃〜常温にて行うこともできる。得られたカルボン酸を用いる場合は、ベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、ヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩と常温〜加熱還流下に反応させて行うことができる。また一般式（１２）で表される化合物を直接ヒドラジン一水和物と反応させる場合には、アルコール溶媒中、酢酸を触媒量添加するか、酢酸溶媒中、常温〜加熱下に行うことが好ましい。

＜合成経路Ｃ＞

合成経路Ｃで一般式（１６）

[式中、Ｒ’は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物と、一般式（１９）

[式中、Ｒ’は前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−１）。

反応は、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、水素化カリウム又は水素化ナトリウムの存在下、一般式（１９）の化合物を溶媒量用い、加熱還流下に行うことが好ましい。

合成経路Ｃで一般式（１７）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物と一般式（１５）で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。

反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドを塩基として用い、反応溶媒としてはＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどを用い、−７８℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（１８）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｃ−３）。

反応は、酸性条件の場合、塩酸又は臭化水素酸中にて80℃〜100℃にて行うことができ、アルカリ性条件の場合、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、0℃〜常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸することができる。

合成経路Ｃで一般式（２ｂ）で表される化合物は、一般式（１７）で表される化合物をヒドラジンと作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。

反応は、ヒドラジン一水和物又はヒドラジン酢酸塩を、ベンゼン、トルエン、エタノール又は酢酸、好ましくはエタノールを反応溶媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｃで化合物（２ｂ）の合成中間体である一般式（１８）で表される化合物は、下記合成経路Ｄによっても製造することができる。

＜合成経路Ｄ＞

合成経路Ｄで一般式（２０）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｄ−１）。

反応は、塩化スルフリル、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、塩化第二銅、臭化第二銅又はヨウ化第二銅などのハロゲン化剤を用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、又は酢酸エチルを溶媒として用い、加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（２１）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物と一般式（２２）

[式中、Ｒ^５及びＲは前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。

反応はナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド、カリウムビストリメチルシリルアミド、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなど塩基、好ましくは水素化ナトリウムを用い、反応溶媒としてＴＨＦ、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン又はＤＭＳＯなどを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。

合成経路Ｄで一般式（１８）で表される化合物は、一般式（２１）で表される化合物を加水分解及び脱炭酸することによって製造することができる（工程Ｄ−３）。

反応は水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を用い、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの反応溶媒を用い、常温下に加水分解を行った後、酸性にすることによって脱炭酸することができる。また、脱炭酸反応は加水分解によって得られたジカルボン酸を、メタノール又はエタノールに溶解し、加熱還流することによっても行うことができる。

合成経路Ｂ及びＣで一般式（１１）で表される合成中間体は、下記合成経路Ｅによっても製造することができる。

＜合成経路Ｅ＞

合成経路Ｅで一般式（２４）

[式中、Ｒ^６は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、アセチル基、テトラヒドロピラニル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を示し、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２３）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^４及びＲ^６は前述の通り]
で表される化合物に、ＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。

反応は、一般式（２３）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｅで一般式（２５）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^６及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２４）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−２）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｅで一般式（２６）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^６は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物に対し、Ｒ^６の除去並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸を行うか又はＲ^６の除去並びに脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｅ−３）。

反応は、Ｒ^６が炭素数１〜６のアルキル基又はテトラヒドロピラニル基である場合は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、Ｒ^６の除去並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸又はＲ^６の除去並びに脱カルボニル化を一挙に行うことができる。Ｒ^６の除去反応は、Ｒ^６がアセチル基の場合、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させることにより、またＲ^６がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦ溶媒中作用させることにより、行うことができる。Ｇが炭素数１〜４のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜４のアルキル基である場合は、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。

合成経路Ｅで一般式（１１）で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物を酸化することによって製造することができる(工程Ｅ−４)。

反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いた酸化反応を挙げることができる。

合成経路Ｅで一般式（２７）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２５）で表される化合物のＲ^６を除去した後、生じた水酸基を酸化することによって製造することができる（工程Ｅ−５）。

Ｒ^６の除去反応は、Ｒ^６が炭素数１〜６のアルキル基の場合、塩化メチレン中、三塩化ホウ素又は三臭化ホウ素を０℃〜常温下にて作用させることが好ましい。Ｒ^６がテトラヒドロピラニル基の場合、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸を０℃〜常温下にて作用させて行うことができる。Ｒ^６がアセチル基の場合、メタノール又はエタノールなどの溶媒中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウムなどの塩基を常温で作用させて行うことができる。Ｒ^６がｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオリドをＴＨＦなどの溶媒中、０℃〜常温下作用させることが好ましい。酸化反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒド及びケトンへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いたＤＭＳＯ酸化を挙げることができる。

合成経路Ｅで一般式（１１）で表される化合物は、一般式（２７）で表される化合物に対し、エステル部の加水分解及び脱炭酸を行うか又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｅ−６）。

反応は、Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させ、加水分解反応と脱炭酸反応を一挙に行うか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。

合成経路Ｂ、Ｃ及びＤで一般式（１１）で表される合成中間体は、下記合成経路Ｆによっても製造することができる。

＜合成経路Ｆ＞

合成経路Ｆで一般式（２９）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２８）

[式中、Ｒ^１及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−１）。

反応は一般式（２８）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｆで一般式（３０）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２９）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｆ−２）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウム、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｆで一般式（１１）で表される化合物は、一般式（３０）で表される化合物に対し、アセタールのカルボニル基への変換並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸反応を行うか又は、アセタールのカルボニル基への変換並びに脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｆ−３）。

反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の反応を一挙に行うことができる。また、アセタールのカルボニル基への変換反応は、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸を０℃〜常温下にて作用させて行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜４のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。

合成経路Ｅで一般式（２６）で表される合成中間体は下記合成経路Ｇに示すように、一般式（３１）又は一般式（３６）で表される化合物から合成することもできる。

＜合成経路Ｇ＞

合成経路Ｇで一般式（３２）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３１）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。

反応は一般式（３１）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｇで一般式（３３）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３２）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−２）。

合成経路Ｇで一般式（３４）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３３）で表される化合物を加水分解後、脱炭酸するか又は脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｇ−３）。

反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の反応を一挙に行うことができる。また、Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。

合成経路Ｇで一般式（３５）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３３）で表される化合物を酸化することによって製造することができる（工程Ｇ−４）。

反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いたＤＭＳＯ酸化を挙げることができる。

合成経路Ｇで一般式（３７）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３６）

[式中、Ｒ^１は前述の通り]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−５）。
反応は一般式（３６）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。

合成経路Ｇで一般式（３８）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＧは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３７）で表される化合物と一般式（１３）で表される化合物を塩基存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｇ−６）。

反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなどを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム又は炭酸カリウム、又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、反応温度としては０℃〜常温下にて行うことができる。

合成経路Ｇで一般式（３９）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（３４）、（３５）又は（３８）で表される化合物から製造することができる。

一般式（３４）で表される化合物から製造する場合、酸化反応に付すことによって製造することができる（工程Ｇ−７）。

反応は、一般に用いられるアルコールのアルデヒドへの酸化的手法を用いることができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を挙げることができる。

また、一般式（３５）で表される化合物から製造する場合、加水分解反応及び脱炭酸反応又は脱カルボニル化反応により製造することができる（工程Ｇ−８）。

さらに一般式（３８）で表される化合物から製造する場合には、アセタールのカルボニル基への変換並びにエステル部の加水分解及び脱炭酸反応を行うか又は、アセタールのカルボニル基への変換並びに脱カルボニル化することによって製造することができる（工程Ｇ−９）。

反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させて、一連の反応を一挙に行うことができる。また、アセタールのカルボニル基への変換反応は、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、常温にて塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸などの酸を０℃〜常温下にて作用させて行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基又はベンジルオキシ基である場合、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸を加熱還流下に作用させるか、又はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はジオキサン溶媒中で水酸化カリウム水溶液、水酸化リチウム水溶液又は水酸化ナトリウム水溶液を、常温〜加熱還流下に作用させることにより、対応するカルボン酸に変換した後、そのカルボン酸をベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレンなどの有機溶媒中140℃〜160℃に加熱するか、又は2〜10％硫酸水溶液含有のエタノール又はジオキサンなどの溶媒中又は50％硫酸中で、100℃に加熱して脱炭酸反応を行うことができる。Ｇが炭素数１〜６のアルキル基である場合、脱カルボニル化反応は、臭化水素酸、臭化水素含有酢酸又は50％硫酸中で加熱還流下に行うことが望ましい。

合成経路Ｆで一般式（２６）で表される化合物は、一般式（３９）で表される化合物と一般式（４０）

[式中、ＭはLi、ClMg、BrMg又はIMgを示し、Ｒ^４は前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１０）。

反応はＴＨＦ、エーテル又は１，４−ジオキサンなどを反応溶媒として用い、反応温度としては−７８℃〜常温下に行うことができる。

一般式（１１）で表される化合物のうち、Ｒ^４が炭素数１〜６のアルキル基である化合物、すなわち一般式（１１ａ）

[式中、Ｒ^７は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物でＲ^４が水素原子である化合物、すなわち一般式（１１ｂ）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４１）

[式中、Ｒ^７及びＸは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる。

反応は水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアルコキシド、カリウムアルコキシド、ＬＤＡ、リチウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジド、リチウムビストリメチルシリルアミド、ナトリウムビストリメチルシリルアミド又はカリウムビストリメチルシリルアミドなどを塩基として用い、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、−７８℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｃで一般式（１６）で表される化合物のうち、Ｒ^４が炭素数１〜６のアルキル基、すなわち一般式（１６ａ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^７及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１６）で表される化合物でＲ^４が水素原子である化合物、すなわち一般式（１６ｂ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物と一般式（４１）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することもできる。

合成経路Ｃで一般式（１７）で表される化合物のうち、Ｒ^４が炭素数１〜６のアルキル基である化合物、すなわち一般式（１７ａ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１７）でＲ^４が水素原子で表される化合物、すなわち一般式（１７ｂ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^５、Ｒ及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物を、一般式（４１）で表される化合物と塩基の存在下に作用させることによって製造することもできる。

一般式（１１）及び一般式（３９）で表される化合物のうち、Ｒ^１がピラゾロピリジン環の７位に置換し、かつハロゲン原子である化合物、すなわち一般式（４２）

[式中、Ｒ^８は水素原子又は炭素数１〜７のアルキル基を示し、Ｒ^２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｈによって合成することもできる。

＜合成経路Ｈ＞

合成経路Ｈで一般式（４３）

[式中、Ｐｒｏはメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、テトラヒドロピラニル基又はアセチル基などのアルコールの保護基を示し、Ｒ^２及びＲ^８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２６）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（２６ａ）

[式中、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、及び一般式（３４）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（３４ａ）

[式中、Ｒ^２は前述の通り]
で表される化合物を、各種アルコール保護基導入反応に付すことによって製造することができる（工程Ｈ−１）。

メトキシメチル基を導入する場合、反応は水素化ナトリウム、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基存在下、メトキシメチルクロリド又はメトキシメチルブロミドを、ＴＨＦ、アセトニトリル又は塩化メチレン好ましくは塩化メチレン中で、０℃〜常温下に作用させて行うことができる。また、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基を導入する場合、反応はトリエチルアミン又はイミダゾールなどの塩基存在下、対応するシリルクロリド、シリルブロミド又はシリルトリフルオロメタンスルホナートを、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトニトリル又は塩化メチレンなどの溶媒中、０℃〜常温で行うことができる。テトラヒドロピラニル基を導入する場合、反応はパラトルエンスルホン酸などの酸触媒存在下、ジヒドロピランを、塩化メチレン中、０℃〜常温で作用させることが好ましい。アセチル基を導入する場合、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はピリジンなどの有機塩基の存在下、アセチルクロリド、アセチルブロミド又は無水酢酸を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、塩化メチレン又はピリジンを溶媒として、０℃〜常温下に行うことができる。

合成経路Ｈで一般式（４４）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^８、Ｘ及びＰｒｏは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４３）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｈ−２）。

反応は、ブチルリチウム、ＬＤＡ又はリチウムビストリメチルシリルアミド、好ましくはＬＤＡを塩基として用い、ＴＨＦなどの溶媒中、−78℃〜０℃にて反応させた後、ＮＣＳ、ＮＢＳ、ＮＩＳ、臭素、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン又は１，２−ジヨードエタンを−78℃〜常温にて作用させることが好ましい。

合成経路Ｈで、一般式（４２）で表される化合物は、一般式（４４）で表される化合物のＰｒｏを除去し、生じた水酸基を酸化することによって製造することができる（工程Ｈ−３）。

Ｐｒｏの除去反応は、Ｐｒｏがメトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有のメタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い、０℃〜常温下にて反応させることが好ましい。Ｐｒｏがｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦなどの溶媒中０℃〜常温下に行うことが好ましい。またＰｒｏがアセチル基の場合、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を用い、ＴＨＦ、メタノール、エタノール又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い０℃〜常温下に行うことができる。水酸基の酸化反応は、一般的に行われるアルコールのケトンへの酸化反応により行うことができ、例えばクロロクロム酸ピリジニウム又は二クロム酸ピリジニウムなどの酸化クロム−ピリジン錯体や、酸化クロム、炭酸銀又は二酸化マンガンなどの金属酸化剤や、塩化オキザリル、無水トリフルオロ酢酸、無水酢酸、ＤＣＣなどの各種ＤＭＳＯ活性化剤を用いたＤＭＳＯ酸化又は三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いた反応を挙げることができる。

一般式（４２）で表される化合物は、下記合成経路Ｉによっても製造することができる。

＜合成経路Ｉ＞

合成経路Ｉで、一般式（４５）

[式中、Ｒ^２及びＲ^８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（１１ｃ）

[式中、Ｒ^２及びＲ^４は前述の通り]
で表される化合物、又は一般式（３９）で表される化合物でＲ^１が水素原子である化合物、すなわち一般式（３９ａ）

[式中、Ｒ^２は前述の通り]
で表される化合物をエチレングリコールと反応させることによって製造することができる（工程Ｉ−１）。

反応は、パラトルエンスルホン酸又はピリジニウムパラトルエンスルホネートを触媒量用い、ベンゼン、トルエン又はキシレン中、加熱還流下に行うことが好ましい。

合成経路Ｉで、一般式（４６）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^８及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４５）で表される化合物をハロゲン化することによって製造することができる（工程Ｉ−２）。

合成経路Ｉで一般式（４２）で表される化合物は、一般式（４６）で表される化合物のアセタールをカルボニル基に変換することによって製造することができる（工程Ｉ−３）。

反応はアセトン溶媒中、パラトルエンスルホン酸を常温〜加熱還流下に作用させるか、又は塩化水素含有のメタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い、０℃〜常温下にて反応させることができる。

一般式（１１）又は（３９）で表される化合物のうち、Ｒ^１がピラゾロピリジン環の７位に置換し、かつ置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環又は飽和複素環、置換基を有してもよいフェニル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基又はシアノ基である化合物、すなわち一般式（４７）

[式中、Ｙは置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環又は飽和複素環、置換基を有しても良いフェニル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基又はシアノ基を、Ｒ^２及びＲ^８は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４２）で表される化合物を対応する化合物に誘導することによって製造することができる。

Ｙが置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基の場合、対応するアルコール又はチオールに水素化ナトリウム又は水素化カリウムを塩基として加え、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はＤＭＳＯ、好ましくはＤＭＦを溶媒として用い、常温〜６０℃にて行うことが好ましい。

Ｙが置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基又は１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環又は飽和複素環の場合、対応するアミンをメタノール、ＴＨＦ、ＤＭＦ好ましくはＤＭＦ溶媒中、６０〜７０℃にて反応させることが好ましい。

Ｙが置換基を有してもよいフェニル基の場合、対応するフェニルホウ酸誘導体をテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムなどを塩基として用い、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１，４−ジオキサンなどの溶媒中、８０℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。

Ｙが炭素数１〜６のアシルアミノ基の場合、対応するアシルアミンを、炭酸セシウム存在下、ジベンジリデンアセテートパラジウム及びトリブチルフォスフィンを触媒量加え、１，４−ジオキサン中80℃〜100℃にて行うことが好ましい。

Ｙがシアノ基の場合、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム又はシアン化銅を用い、ＤＭＳＯ、１，４−ジオキサン又はＤＭＦなどを溶媒として用い、80℃〜160℃にて行うことが好ましい。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３がハロゲン原子、

が単結合である化合物、即ち一般式（２ｃ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（１１）で表される化合物をハロゲン化して得られる化合物、すなわち一般式（１１ｄ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＸは前述の通り]
で表される化合物を合成後、合成経路Ｂ、Ｃ又はＤの経路を利用し製造することができる。

一般式（１１ｄ）で表される化合物の合成は、１−クロロエチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ[２，２，２]オクタンビス（テトラフルオロボレート）（商品名 Selectfluor）、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳなどをハロゲン化剤として用い、ＤＭＦ又はアセトニトリルなどの溶媒中、常温にて作用させることができる。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３が炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、

が単結合である化合物、即ち一般式（２ｄ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物は、合成経路Ｅで一般式（２７）で表される化合物のうち、Ｇが炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、すなわち一般式（２７ａ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ’は前述の通り]
で表される化合物を、加水分解並びに脱炭酸をすることなくこのまま合成経路Ｂにのっとり製造することができる。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水素原子で、

が２重結合である化合物、即ち一般式（２ｅ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、下記合成経路Ｊによって製造することができる。

＜合成経路Ｊ＞

合成経路Ｊで一般式（４９）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４８）

[式中、Ｒ^１及びＸは前述の通り]
で表される化合物と、一般式（５３）

[式中、Ｒ^２は前述の通り]
で表される化合物をパラジウム触媒存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−１）。

反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム又はビストリフェニルフォスフィンパラジウムジクロリドなどのパラジウム触媒、及び臭化銅又はヨウ化銅の存在下、トリエチルアミン、ジエチルアミン又はジブチルアミンなどの有機塩基を加え、アセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ又はベンゼンなどの有機溶媒中、常温〜80℃にて反応させる薗頭反応を利用することができる。

合成経路Ｊで一般式（５０）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（４９）で表される化合物をＭＳＨと作用させることによって製造することができる（工程Ｊ−２）。

反応は一般式（４９）で表される化合物をＴＨＦ、ＤＭＦ、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン又は塩化メチレンなどの有機溶媒に溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させた後、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなどの無機塩基を加えて反応させるか、ＭＳＨを作用させた後、アセトニトリル中、塩化パラジウムを加え加熱還流することによって合成することができる。

合成経路Ｊで一般式（５１）

[式中、Ｒ^１及びＲ^２は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５０）で表される化合物のＸをメタル化後、一般式（５４）

[式中、Ｒは前述の通り]
で表される化合物と反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−３）。

反応はＴＨＦ中、一般式（４５）で表される化合物をＬＤＡ、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム又はｔ−ブチルリチウムと−78℃にて作用させるか、又はマグネシウムと加熱還流した後、一般式（５４）で表される化合物と−78℃〜常温にて反応させることが好ましい。

合成経路Ｊで一般式（５２）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５１）で表される化合物と一般式（５５）

[式中、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することができる（工程Ｊ−４）。

反応はテトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用い、ＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に行うことが好ましい。

合成経路Ｊで一般式（２ｅ）で表される化合物は、一般式（５２）で表される化合物を加水分解することによって製造することができる（工程Ｊ−５）。

反応は、酢酸中８０〜９０℃に加熱して行うことが好ましい。

また、一般式（２ｅ）で表される化合物は、一般式（５１）で表される化合物を一般式（５６）

[式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ及びＸは前述の通り]
で表される化合物と反応させた後、加水分解することによっても製造することができる（工程Ｊ−６）。

反応は、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒存在下、炭酸ナトリウム又は炭酸セシウムを塩基として用いＴＨＦ、ベンゼン、トルエン、キシレン又は１、４−ジオキサンなどの溶媒中、80℃〜加熱還流下に反応させた後、メタノール、エタノール又はＴＨＦなどの溶媒中、アンモニア水を0℃〜常温にて作用させることによって行うことがきる。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜４のアルコキシカルボニル基で、

が二重結合である化合物、即ち一般式（２ｆ）

[式中、Ｚは水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｂ）、（２ｃ）又は（２ｄ）で表される化合物を酸化することによって製造する事ができる。

反応は、酢酸溶媒中、臭素を作用させ50℃〜60℃にて行うか、又はアセトニトリル中、塩化銅（II）を常温〜加熱下に作用させて行うことができる。また、水酸化ナトリウム水溶液中、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウムを常温下〜加熱還流下に作用させることによっても行うことができる。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３が水素原子、ハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基で、

が単結合である化合物、即ち一般式（２ｇ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＺは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｆ）で表される化合物を還元することによっても製造することができる。

反応は、酢酸溶媒中、亜鉛を加え80℃〜90℃にて行うことが好ましい。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３がハロゲン原子である化合物、即ち一般式（２ｈ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５及びＸは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２）で表される化合物でＲ^３が水素原子である化合物、即ち一般式（２ｉ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化することによっても製造することができる。

反応は、ＮＣＳ、ＮＢＳ又はＮＩＳをハロゲン化剤として用いＤＭＦ溶媒中、常温にて反応させることが好ましい。また、アセトニトリル中、Selectfluor^TMなどのフッ素化剤を常温にて作用させることことが好ましい。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３がヒドロキシ基である化合物、即ち一般式（２ｊ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｉ）で表される化合物をヒドロキシ化することによって製造することができる。

反応は、クロロホルム、塩化メチレン又は四塩化炭素などの溶媒中、過酢酸、又はｍ−クロロ過安息香酸を０℃〜常温下に作用させることが好ましい。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^３がカルボキシル基である化合物、即ち一般式（２ｋ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｄ）で表される化合物、又は一般式（２ｆ）で表される化合物のうち、Ｚが炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基である化合物を加水分解することによって製造することができる。

反応はメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサンを溶媒として用い、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を加え、常温〜加熱還流下に行うことができる。

一般式（２）で表される化合物のうち、Ｒ^１がピラゾロピリジン環の７位に置換し、かつ置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち一般式（２ｌ）

[式中、Ｑは置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（２ｍ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は前述の通り]
で表される化合物と、一般式（５７）

[式中、Ｑは前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下作用させることによって製造することができる。

反応は、一般式（５７）で表される化合物を溶媒量用いるか、ＴＨＦ又はＤＭＦを溶媒として用い、金属ナトリウム、水素化カリウム又は水素化ナトリウムを加え、常温〜80℃にて行うことができる。

一般式（１）で表される化合物のうちＲ^３が水素原子で、

が二重結合である化合物、即ち一般式（１ｃ）

[式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは前述の通り]で表される化合物は一般式（５１）で表される化合物と一般式（５８）

[式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及びＸは前述の通り]
で表される化合物を反応させることによって製造することもできる。

次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例によって本発明が限定されるものではない。

＜実施例1＞
５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジン

水素化リチウムアルミニウム（11.4 g）のＴＨＦ（600 mL）懸濁液に、0℃にて６−メトキシニコチン酸メチルエステル（50.0 g）のＴＨＦ（300 mL）溶液を加えて、0℃で1時間攪拌した。反応液に10% 水酸化ナトリウム水溶液（25.0 mL）を加えた後、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、セライトを用いて不溶物を濾去した。濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物 (41.1 g) を無色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.75 (1H, brs), 3.94 (3H, s), 4.62 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.4 Hz).

＜実施例2＞
１−アミノ−５−ヒドロキシメチル−２−メトキシピリジニウム２，４，６−トリメチルベンゼンスルホネート

Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル (87.8 g) を1,4-ジオキサン(70 mL) に溶解し、氷冷下にて70％過塩素酸水溶液 (31.0 mL) を加え同温にて30分攪拌した。反応液に氷水を加え析出した固体を濾取してジクロロメタンに溶解し、そのジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、実施例1の化合物 (35.7 g) のジクロロメタン溶液 (20 mL) に滴下し、常温で1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、析出した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄して、目的化合物(58.7 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) :δ2.17 (3H, s), 2.49 (6H, s), 4.24 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.74 (2H, s), 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.70 (2H, brs), 8.16 (1H, dd, J = 9.2, 1.4 Hz), 8.46 (1H, d, J = 1.4 Hz).

＜実施例３＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例2の化合物(66.2 g)をＤＭＦ(300 mL)に溶解し、２−ペンチン酸エチル(16.4 mL)及び炭酸カリウム(51.4 g)を加え、常温で23時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を水で希釈し、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル) にて精製することで目的化合物(6.70 g) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 278 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.34 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.44 (3H, t, J = 6.7 Hz), 3.12 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.16 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 6.7 Hz), 4.81 (2H, d, J = 7.3 Hz), 4.94 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例4＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸

実施例3の化合物(6.22 g)をエタノール(150 mL)に溶解し、１０％水酸化カリウム水溶液(37 mL)を加え、2時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層に濃塩酸を加えて、液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、目的化合物(4.58 g)を灰色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.19 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.18 (3H, s), 4.88 (2H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例5＞
２−エチル−４−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例4の化合物(4.10 g)をブロモベンゼン(150 mL)に懸濁し、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1：２→１：４) にて精製することで目的化合物(2.49 g) を白色固体として得た。
MS (EI⁺): 206 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.65 (1H, brs), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.13 (3H, s), 4.81 (2H, s), 5.99 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.43 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例6＞
２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例5の化合物(2.50 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(10.5 g)を加え、常温で24時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(2.28 g)を灰色固体として得た。
MS (EI⁺): 204 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.38 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.95 (2H, q, J = 8.0 Hz), 4.26 (3H, s), 6.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.71 (1H, d, J = 7.3 Hz), 9.93 (1H, s).

＜実施例7＞
２−エチル−４−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、実施例6の化合物(2.40 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.97 mol/L、ＴＨＦ溶液, 14.5 mL)を加え、0℃から常温にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的化合物(2.76 g)を褐色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.87-1.96 (2H, m), 2.90 (2H, q ,J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 4.81 (1H, t, J = 6.7 Hz), 5.98 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.41 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例8＞
２−エチル−７−メトキシ−４−プロピオニルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴン雰囲気下、実施例7の化合物(1.97 g)をジクロロメタン(45 mL)に溶解し、Dess-Martin試薬(4.99 g)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1.5)で精製し、目的物(1.38 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.23 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例9＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−４−プロピオニルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例8の化合物(1.45 g)をＴＨＦ（40 mL）に溶解し、―78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L,ＴＨＦ溶液、 6.87 mL)を加え、−20℃付近まで昇温しながら5分攪拌した。反応液にブロモ酢酸t-ブチル(1.20 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール(50 mL)に溶解し、酢酸(2.36 mL)、ヒドラジン一水和物(0.907 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、ＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(697 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.51 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.40-3.42 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.09 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.59 (1H, s).

＜実施例10＞
３−アセチル−２−エチル−４−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

Ｏ−メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル(39.1 g)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、氷冷撹拌下70％過塩素酸(10 mL)を滴下した。同温にて20分撹拌後、氷水を加え、析出晶を濾取した。得られた結晶をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、水層を除去した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。このジクロロメタン溶液を3-メトキシピリジン(10.0 g)のジクロロメタン(20 mL)溶液に氷冷撹拌下加え、常温にて1時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた固体をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、３−ヘキシン−２−オン(10.0 mL)及び炭酸カリウム(37.9 g)を加え、常温にて24時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1〜5：1)で精製し、目的物(8.02 g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR(400 MHz、CDCl₃) δ 1.32 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63 (3H, s), 2.98 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.97 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.76 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例11＞
３−アセチル−２−エチル−４−ヒドロキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、実施例10の化合物(4.00 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素(1 mol/Lジクロロメタン溶液、27.5 mL)を加え、同温にて30分撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1→5：1)で精製し、目的物(1.85 g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR(400 MHz、CDCl₃) δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.62 (3H, s), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 7.6, 0.9 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 7.6, 6.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.4, 0.9 Hz), 12.98 (1H, s).

＜実施例12＞
２−エチル−４−ヒドロキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例11の化合物(1.85 g)を50％硫酸(70 mL)に懸濁し、150℃にて10時間撹拌した。反応液を放冷後、水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去して、目的物(1.42 g)を褐色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.68 (1H, brs), 6.41-6.43 (2H, m), 6.54 (1H, t, J = 7.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.0 Hz).

＜実施例13＞
２−エチル−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、実施例12の化合物(1.42 g)をジクロロメタン(30 mL)に懸濁し、氷冷撹拌下、トリエチルアミン(2.2 mL)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.77 mL)を加え、同温にて1時間撹拌した。反応液に氷水を注ぎ、ジクロロメタン層を分取し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=20：1)で精製し、目的物(2.58 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.49 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 7.6, 7.0 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.0 Hz).

＜実施例14＞
４−アセチル−２−エチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、酢酸パラジウム(II)(65.6 mg)のＤＭＦ(10 mL)溶液に1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(241 mg)を加え、常温にて15分撹拌した。これに実施例13の化合物（2.58 g）、ｎ−ブチルビニルエーテル(5.62 mL)及びトリエチルアミン(2.44 mL)のＤＭＦ(30 mL)溶液を加え、80℃にて一終夜撹拌した。反応液を放冷後、氷水を加えて酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製し、得られた黄色油状物をＴＨＦ(15 mL)に溶解し、6 mol/L塩酸(15 mL)を加え、50℃にて2時間撹拌した。反応液を放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルにて抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=5：1)で精製し、目的物(1.38 g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.67 (3H, s), 2.90 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, t, J = 7.0 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.0, 0.9 Hz), 8.55 (1H, td, J = 7.0, 0.9 Hz).

＜実施例15＞
２−エチル−４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、実施例14の化合物(3.35 g)のベンゼン(150 mL)溶液にエチレングリコール(8.00 mL)及びパラトルエンスルホン酸一水和物(170 mg)を加え、Dean-Stark 装置を装着して6時間加熱還流した。反応液にトリエチルアミン(4.00 mL)を加え、溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製し、目的物(4.16 g)を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.77 (3H, s), 2.87 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.79-3.83 (2H, m), 4.07-4.10 (2H, m), 6.56 (1H, s), 6.65 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.35 (1H, d, J = 6.7 Hz).

＜実施例16＞
２−エチル−７−ヨード−４−（２−メチル−[１，３]ジオキソラン−２−イル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、実施例15の化合物 (4.16 g)のＴＨＦ(80 mL)溶液に、−78℃にてn−ブチルリチウム(1.58 mol/L、ヘキサン溶液、14.5 mL)を滴下し、同温で30分撹拌した。これに−78℃にて1,2−ジヨードエタン(7.70 g)のＴＨＦ(80 mL)溶液を加え、常温で2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(5.80 g)を赤色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.76 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.77-3.81 (2H, m), 4.06-4.13 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例17＞
４−アセチル−２−エチル−７−ヨードピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例16の化合物 (5.80 g)のアセトン(100 mL)溶液に水(50 mL)及びパラトルエンスルホン酸(580 mg)を加え、60℃にて3時間撹拌した。アセトンを減圧留去後、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物(4.82 g)を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.66 (3H, s), 2.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.40 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 7.6 Hz).

＜実施例18＞
４−アセチル−２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

アルゴンガス雰囲気下、実施例17の化合物(900 mg)のメタノール(40 mL)溶液にナトリウムメトキシド(465 mg)を加え、3時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルにて抽出し、抽出を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=2：3)で精製し、目的物(646 mg)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 (3H, s), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.23 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例19＞
４−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−イル）−４−オキソブタン酸

アルゴンガス雰囲気下、実施例18の化合物 (200 mg)のＴＨＦ(10 mL)溶液に、−78℃にてリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、0.962 mL)を滴下し、-50℃までゆっくりと昇温させた。再び-78℃に冷却後、ブロモ酢酸t-ブチル(197 mg)のＴＨＦ(0.5 mL)溶液を滴下し、徐々に常温まで昇温させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1：1)で精製した。得られた化合物のジクロロメタン(3 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(0.611 mL)を加え、常温にて1時間撹拌した後、トリフルオロ酢酸(1.21 mL)を追加して、常温にて2時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に水を加え、1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸で酸性にした後、析出晶を濾取し、水洗後、乾燥し、目的物(162 mg)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400M Hz、CDCl₃) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.85 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.34 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.24 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例20＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例19の化合物 (162 mg)のエタノール(6 mL)溶液にヒドラジン一水和物(88.1 mg)を加え、1.5時間加熱還流した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(149 mg)を淡橙色粉末として得た。
元素分析：C₁₄H₁₆N₄O₂,1/5H₂Oとして
計算値：C 60.95% H 5.99% N 20.31% 実測値：C 60.80% H 5.86% N 20.08%.
HRMS (EI⁺): 272.1242 (-3.1 mmu) [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.63-2.67 (2H, m), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.03-3.07 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.56 (1H, brs).

＜実施例21＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例20の化合物(60.0 mg)及びメタニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(49.5 mg)を0.5 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)に懸濁し、8時間加熱還流した。反応液を希塩酸で酸性にした後、クロロホルムで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した残渣を、薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール=10：1)で精製し、目的物(28.9 mg)を淡褐色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 270.1109 (-0.7 mmu) [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz、CDCl₃) δ 1.38 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.20 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.69 (1H, brs).

＜実施例22＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例2の化合物と４，４，４−トリフルオロ−２−ブチン酸エチルエステルから、実施例３と同様にして、目的化合物（収率３０％）を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)： δ 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.20 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.83 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz).

＜実施例23＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例22の化合物を用いて、実施例4及び実施例5と同様の方法により、目的化合物（収率７３％）を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)：δ 1.56 (1H, brs), 4.18 (3H, s), 4.87 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m).

＜実施例24＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例23の化合物を用いて、実施例6と同様の方法により、目的化合物（収率９９％）を白色固体として得た。
LRMS (EI⁺): 244 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 4.31 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, s), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.98 (1H, s).

＜実施例25＞
４−（１−ヒドロキシプロピル）−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例7と同様にして実施例24の化合物とエチルマグネシウムブロミドを反応させ目的物を淡黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.96 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.88-1.96 (3H, m), 4.17 (3H, s), 4.87 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.25 (1H, d, J = 7.6 Hz).

＜実施例26＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例25の化合物を用い、実施例8と同様にして目的物を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.28 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.27 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.70 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例27＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例26の化合物を用い、実施例9と同様にして目的物を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36−3.46 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.65 (1H, brs).
LRMS (EI⁺): 326 [M⁺].
HRMS (EI⁺): 326.0991 (+3.5 mmu) [M⁺].
元素分析: C14H13F3N4O2・3/8H2O として
計算値: C 50.49% H 4.16% N 16.82% 実測値: C 50.33% H 3.98% N 17.05%.

＜実施例28＞
２−トリフルオロメチル−４−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン雰囲気下にて、実施例24の化合物（1.63 g）をＴＨＦ（70.0 mL）に溶解し、−78℃にて臭化メチルマグネシウム（0.90 mol/L、ＴＨＦ溶液、8.90 mL）を滴下し、−40℃まで徐々に昇温させながら1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）にて精製し、目的物（1.64 g）を白色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 260 [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.62 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.92 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.17 (3H, s), 5.15-5.17 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例29＞
４−アセチル−２−トリフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例28の化合物（1.64 g）をジクロロメタン（30.0 mL）に溶解し、活性二酸化マンガン（5.48 g）を加え、常温にて16時間攪拌した後、反応液に活性二酸化マンガン（5.48 g）を追加し、常温にて10時間攪拌した。その後さらに活性二酸化マンガン（5.48 g）を加え、常温にて10.5時間攪拌後、再度活性二酸化マンガン（2.74 g）を追加し、13.5時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（1.08 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 258[M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.65 (3H, s), 4.28 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例30＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３−（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例29の化合物を用いて、実施例19及び実施例20と同様の方法により、目的物を黄色粉末として得た。
元素分析：C₁₃H₁₁F₃N₄O₂・1/5 H₂Oとして
計算値 C 49.44% H 3.64% N 17.94% 実測値 C 49.52% H 3.63% N 17.82%.
HRMS (EI⁺): 312.0817 (-1.7 mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 2.68 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, s), 8.63 (1H, brs).

＜実施例31＞
６−（２−トリフルオロメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例30の化合物（79.8 mg）及びメタニトロスルホン酸ナトリウム（57.6 mg）を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液（5.00 mL）に懸濁し、加熱還流下にて8時間攪拌した。反応液を希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで2回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（23.1 mg）を黄色粉末として得た。
HRMS (EI⁺): 310.0681 (+0.3 mmu) [M⁺]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 4.25 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.46 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.8 (1H, brs).

＜実施例32＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチルエステル

実施例2の化合物(44.9 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチン酸エチルエステル (17.8 g)及び炭酸カリウム(34.8 g)を加え、常温で17時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルにて抽出後、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)にて精製し、目的物 (17.4 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.44 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.51-1.73 (6H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.16 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.78-4.85 (3H, m), 4.92 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例33＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸

実施例32の化合物（4.64 g）をエタノール(60 mL)に溶解し、常温にて水酸化カリウム（2.51 g）と水(19.2 mL)を加え、加熱還流下にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、水(70 mL)で希釈し、希塩酸(35 mL)を加えた。析出した固体を濾取し、目的物(3.60 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.57-1.81 (6H, m), 3.61-3.64 (1H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.18 (3H, s), 4.81-4.86 (2H, m), 4.81-4.86 (2H, m), 4.92-4.94 (1H, m), 4.99 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.3 Hz).

＜実施例34＞
４−ヒドロキシメチル−７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例33の化合物(15.9 g)をo-ジクロロベンゼン（480 mL）に懸濁し、150℃で13時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝１０：１)にて精製し、目的物（3.83 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) :δ 1.53-1.80 (6H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz).

＜実施例35＞
７−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）ピラゾロ[１，５−a]ピリジン−４−カルボアルデヒド

実施例34の化合物（1.02 g）をクロロホルム（35 mL）に溶解し、常温にて活性二酸化マンガン（1.51 g）を加え、50℃で4.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的化合物(876 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃):δ 1.53-1.80 (6H, m), 3.56-3.58 (1H, m), 3.93-3.99 (1H, m), 4.13 (3H, s), 4.81 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.77-4.82 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.61 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 7.4 Hz).

＜実施例36＞
７−メトキシ−４−プロピオニル−２−（テトラヒドロピラニル−２−イルオキシメチル）−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例35の化合物を用い、実施例7及び実施例8と同様な方法により、目的物を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃,) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.48−1.80 (5H, m), 1.81−1.95 (1H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.53−3.61 (1H, m), 3.91−4.00 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.80 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.81−4.84 (1H, m), 5.03 (1H, d, J = 12.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.42 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例37＞
６−（２−ヒドロキシメチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例36の化合物を用い、実施例9と同様な方法により、目的化合物を無色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.00-2.11 (1H, m), 2.52 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.46 (1H, m),4.21 (3H, s), 4.96 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.16 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, s),7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.62 (1H, s).

＜実施例38＞
６−（２−ホルミル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−５−メチルー３−（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例37の化合物(150 mg)のクロロホルム(10 mL)溶液に活性二酸化マンガン(226 mg)を加え、60℃で6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液を減圧下に濃縮し、目的物（90.6 mg）を黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.30 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.54 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35−3.46 (1H, m), 4.27 (3H, s), 6.32 (1H, d, J= 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.82 (1H, s), 8.63 (1H, s), 10.32 (1H, s).

＜実施例39＞
６−[２−（１−ヒドロキシエチル）−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例38の化合物 (90.6 mg) のTHF(15 mL)溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃でメチルマグネシウムブロマイド (0.90 mol/L、ＴＨＦ溶液、0.878 mL)を滴下し、徐々に常温に戻した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、THF(100 mL) で抽出した。抽出液を水、及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、抽出液を減圧下に濃縮後、残渣を再結晶(メタノール−酢酸エチル−ヘキサン)により精製し、目的物を（38.0 mg）淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 302 [M⁺].
HRMS (EI⁺): 302.1362 (-1.7 mmu) [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.29 (3H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 1.67 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.35 (1H, brs), 2.52 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.34−3.47 (1H, m), 4.21 (3H, s), 5.24 (1H, q, J = 6.7 Hz), 6.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.62 (1H, s).

＜実施例40＞
６−（２−アセチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例39の化合物(315 mg)のDMSO(10 mL)溶液にトリエチルアミン(1.46 mL)を加え、常温攪拌下、三酸化硫黄−ピリジン錯体(829 mg)を加え、常温で1時間攪拌した。水(100 mL)を加えて、析出結晶を濾取し、目的物（187 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 300 [M⁺].
HRMS (EI⁺): 300.1193 (-2.9 mmu) [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.79 (3H, s), 3.33−3.45 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.60 (1H, s).

＜実施例41＞
２−ブロモ−６−メトキシピリジン

窒素雰囲気下、市販の２，６−ジブロモピリジン（93.0g）のメタノール（200 mL）溶液に氷冷下、ナトリウムメトキシド（36.6 g）を加えた。その後、５時間加熱還流し、冷後析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮した。残渣に水を加え塩化メチレンにて抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、目的物（69.5 g）を黄色油状物として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.89 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz).
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ 53.91, 109.29, 120.04, 138.48, 140.22, 163.59.

＜実施例42＞
２，３−ジブロモ−６−メトキシピリジン

実施例41の化合物（295 g）のアセトニトリル（575 mL）溶液にＮＢＳ（302 g）を加え、窒素雰囲気下、80〜90℃にて１日撹拌した。冷後、析出した固体を濾去し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：石油エーテル＝１：１）で精製後、冷却した石油エーテルで結晶化して、目的物（223g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺): 264 [M⁺].
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 3.91(3H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz)．
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ 54.40, 111.10, 113.69, 139.68, 143.29, 162.01.

＜実施例43＞
３−ブロモ−６−メトキシ−２−（３−メチル−１−ブチニル）ピリジン

実施例42の化合物（131 g）のＴＨＦ（150 mL）溶液に、窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム（5.15 g）、ヨウ化銅（5.95 g）、ジイソプロピルアミン（15 mL）及び３−メチル−２−ブチン（38.1 g）を加え、密封し70℃にて21時間撹拌した。析出した固体を濾去し、濾液にシリカゲルをまぶして濃縮後、このシリカゲルをそのまま利用して溶出（エーテル：石油エーテル＝５：95）し、溶出部分を集め再蒸留し（93℃、0.1 mmHg）目的物（121 g）を淡黄色油状物として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.28 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.83 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.88 (3H, s), 6.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz)．
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ 21.29, 22.42, 53.73, 78.60, 100.84, 111.73, 115.06, 140.23, 141.72, 162.37.

＜実施例44＞
４−ブロモ−２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

ＭＳＨ（26.1 g）の塩化メチレン（250 mL）溶液に、実施例43の化合物（28.9 g）を常温にて加え同温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣にＤＭＦ（250 mL）及び炭酸カリウム（65.1 g）を加え、常温にて２時間撹拌した。反応液に飽和食塩水を加えた後、エーテルで抽出し、抽出層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（10〜30％塩化メチレン／石油エーテル）にて精製後、石油エーテルにて固化し、目的物（5.14 g）を無色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.37 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.26 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.11 (3H, s), 5.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.43 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz)．
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃) δ 23.09, 28.36, 56.81, 87.87, 95.20, 100.99, 126.55, 142.20, 150.61, 163.15.

＜実施例45＞
２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−ホウ酸

アルゴン雰囲気下、実施例44の化合物（1.60 g）をＴＨＦ（60 mL）に溶解し、−78℃にて、n−ブチルリチウム（2.5 mol/Lヘキサン溶液、2.62 mL）を加えた。同温で15分攪拌後、トリメチルボーレイト（1.7 mL）を加え、同温にて１時間、常温にて15分間撹拌した後、エタノール（5 mL）を加えた。溶媒を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝10：0.3）にて精製し、目的物（899 mg）を無色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.15-1.65 (2H, brs), 1.46 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.34 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.03 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 7.5 Hz)．

＜実施例46＞
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−７−メトキシ−２−イソプロピルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例45の化合物と３，６−ジクロロピリダジンを用い実施例173と同様の方法により目的物を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) δ 1.38 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.30 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.20 (3H, s), 6.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.1 Hz)．
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃)δ 23.14, 28.49, 56.96, 87.78, 95.58, 117.16, 126.07, 126.56, 128.16, 140.40, 152.28, 154.85, 157.33, 164.41.

＜実施例47＞
６−（７−メトキシ−２−イソプロピルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３−（２Ｈ）−ピリダジノン

実施例46の化合物（50 mg）を酢酸（2 mL）に溶解し、90℃にて3時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝１：９）にて精製し、目的物（26.0 mg）を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃-CD₃OD) δ 1.31 (6H, d, J = 7.1 Hz), 3.21 (1H, septet, J = 7.1 Hz), 4.13 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.85 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.6 Hz)．
¹³C NMR (50 MHz, CDCl₃-CD₃OD) δ 22.90, 28.24, 56.75, 87.45, 95.70, 116.34, 124.53, 129.79, 131.97, 139.72, 144.10, 151.54, 161.19, 163.89.

＜実施例48＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、市販の４−メトキシプロピオフェノン（25.0 g）をＴＨＦ（750 mL）に溶解し、氷冷下にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、153 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、同温度にてブロモ酢酸tert‐ブチル（33.7 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた茶褐色油状物をアセトニトリル（250 mL）に溶解し、モンモリロナイト KSF（30.0 g）を加え、加熱還流下にて7時間攪拌した。不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去して茶褐色油状物を得た。これをエタノール（300 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（22.0 mL）を加え、加熱還流下にて2.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣に氷水を加え、生じた固体を濾取した。得られた固体を水、冷エタノール、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄し、目的物 (26.7 g)を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.36 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.93-6.95 (2H, m), 7.69-7.72 (2H, m), 8.44 (1H, brs).

＜実施例49＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例48の化合物 (26.3 g)をジクロロメタン（500 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（323 g）を加え、常温にて40時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(20.9 g)を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H, s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).

＜実施例50＞
６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例49の化合物 (6.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(350 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(6.70 g)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和後、析出した固体を濾取して、目的物(3.90 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 2.20 (3H, s), 3.86 (3H, s), 6.83 (1H, s), 6.97 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例51＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例50の化合物(3.90 g)をジクロロメタン(180 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(24.1 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物(2.40 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) ：m/z 202 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ 1.89 (3H, s), 6.56 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例52＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例51の化合物 (300 mg)をＤＭＦ(8.0 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(111 mg)、塩化t−ブチルジメチルシリル(246 mg)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(208 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.21 (6H, s), 0.95 (9H, s), 2.10 (3H, d, J = 1.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 13.08 (1H, s).

＜実施例53＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例52の化合物(207 mg)をアセトニトリル(6.5 mL)に溶解し、ジ-t-ブチルジカーボネート(170 mg)及び、N, N-ジメチルアミノピリジン(9.50 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(159 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.63 (9H, s), 2.15 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例54＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例53の化合物(159 mg)をＴＨＦ(4.0 mL)に溶解し、0℃にてテトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、0.763 mL)を加え、常温にて40分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 2-1→1-1)で精製し、目的物(32.2 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.53 (9H, s), 2.11 (3H, s), 6.83 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (1H, s), 7.30 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例55＞
４−（４−メトキシフェニル）−４−オキソブタン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴン雰囲気下、４−メトキシアセトフェノン(15.0 g)をＴＨＦ(500 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L 、ＴＨＦ溶液、119.9 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(16.2 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(27.4 g)を赤色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.45 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.87 (3H, s), 6.93(2H, d, J = 8.9 Hz), 7.96 (2H, d, J = 8.9 Hz).

＜実施例56＞
６−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例55の化合物(27.4 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(30 mL)を加え、16時間放置した後、減圧下溶媒を留去した。得られた油状物をエタノール(200 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(14.5 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を濾取することで目的物(18.9 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : m/z 204 [M⁺].
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 2.60 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.97 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.93 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.47 (1H, brs).

＜実施例57＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例56の化合物(6.00 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(78.4 g)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(4.50 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : m/z 190 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 2.38 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.77 (1H, s), 10.73 (1H, s).

＜実施例58＞
６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例57の化合物(8.50 g)を0.5 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500 mL)に溶解し、パラニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム(10.3 g)を加え、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液を6 mol/L塩酸で中和し、析出した固体を濾取した。得られた固体をジクロロメタン(400 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(108 g)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(3.29 g)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : m/z 188 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.79 (1H, brs).

＜実施例59＞
６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例58の化合物を用いて、実施例52と同様な方法により、目的物（収率65%）を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.24 (6H, s), 1.02 (9H, s), 6.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 10.0 Hz).

＜実施例60＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例59の化合物を用いて、実施例53と同様な方法により、目的物（収率41%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0.22 (6H, s), 0.99 (9H, s), 1.66 (9H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.69 (2H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例61＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例60の化合物を用いて、実施例54と同様な方法により、目的物（収率38%）を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.55 (9H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01 (1H, d, J = 10.4 Hz), 9.93 (1H, s).

＜実施例62＞
３−（４−メトキシフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

４−メトキシアセトフェノン(7.00 g)を炭酸ジメチル(100 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(5.60 g)及びメタノールを数滴加えた後、加熱還流条件下1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(9.70 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.75 (3H ,s), 3.88 (3H, s), 3.97 (2H, s), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz).

＜実施例63＞
５−（４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例62の化合物(9.70 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した後、再度0℃にて60%水素化ナトリウム(2.50 g)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(3.9 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、固体を得た。得られた固体をエタノール(100 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(6.70 mL)を加え、加熱還流条件下9時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をヘキサンにて洗浄し、目的物 (6.60 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.51 (6H, s), 3.86 (3H, s), 6.95 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.74 (2H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例64＞
５−（４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例63の化合物(6.60 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(80.6 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジエチルエーテルで洗浄して目的物(5.10 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 6.93 (6H, s), 6.42 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.48 (1H, s), 10.91 (1H, s).

＜実施例65＞
３、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

３−メトキシ安息香酸(10.0 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(7.00 g)、トリエチルアミン(11.9 mL)及びN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(18.9 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(14.5 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.36 (3H, s), 3.58 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.98-7.01
(1H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.31 (1H, t, J = 7.9 Hz).

＜実施例66＞
３−メトキシプロピオフェノン

アルゴン雰囲気下、実施例65の化合物(5.86 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてエチルマグネシウムブロミド(0.96 mol/L、ＴＨＦ溶液、100 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することで目的物(5.00 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3 .00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 7.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例67＞
６−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例66の化合物(3.00 g)を酢酸(35 mL)に溶解し、臭素(0.938 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出層を1.0 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して残渣を得た。アルゴン雰囲気下マロン酸ジエチル(3.1 mL)をＤＭＦ(20 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(752 mg)を加え、常温にて3時間攪拌した後、先に得られた残渣をＤＭＦ(10 mL)に溶解して加え、110℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1)にて精製した。得られた油状物を6.0 mol/L塩酸に溶解し、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をエタノール(75 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.93 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：1)で精製し、目的物(1.44 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.7, 7.0 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.85 (3H, s), 6.96-6.98 (1H, m), 7.30-7.35 (3H, m), 8.53 (1H, brs).

＜実施例68＞
６−（３−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例67の化合物(1.44 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ボラン (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、13.2 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(630 mg)を黄色固体として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：1)で精製し、目的物(508 mg)を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.30 (1H, dd, J = 15.9, 6.7 Hz), 2.33-2.95 (1H, m), 6.41-6.44 (1H, m), 6.80-6.87 (3H, m), 9.16 (1H, s), 10.55 (1H, s).

＜実施例69＞
３−（３−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例66の化合物(2.00 g)を炭酸ジメチル(20 ml)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.50 g)及び、メタノールを触媒量加え、加熱還流条件下2.5 時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.00 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.50 (3H, d, J = 6.7 Hz), 3.70 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.39 (1H, q, J = 6.7 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例70＞
３−（３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例69の化合物 (2.00 g)をＤＭＦ(45 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(432 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.673 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.56 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.84 (3H ,s), 7.06-7.09 (1H, m), 7.26-7.42 (3H, m).

＜実施例71＞
５−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例70の化合物 (1.84 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.51 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下留去することで目的物(1.84 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.53 (6H, s), 3.87 (3H, s), 6.98-7.02 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 8.56 (1H, brs).

＜実施例72＞
５−（３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例71の化合物(1.84 g)をジクロロメタン(80 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (22.7 g)を加え、加熱還流条件下にて26時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(825 mg)を黄色固体として得た。また、ジエチルエーテル洗浄液の溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(290 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.05 (6H, s), 6.52-6.55 (1H, m), 6.92-6.97 (3H, m), 9.31 (1H, s), 11.20 (1H, s).

＜実施例73＞
３−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン

３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド (5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液40.6 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して油状物を得た。アルゴン雰囲気下、ＤＭＳＯ(7.6 mL)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、ジクロロメタン(20 mL)に溶解した塩化オギザリル(6.2 mL)を−78℃にて滴下し、同温で15分攪拌した。この反応液に、先に得られた油状物のジクロロメタン(40 mL)溶液を、−78℃にて滴下し、同温で30分攪拌した後、同温でトリエチルアミン(18 mL)を滴下し、ゆっくりと常温まで昇温した。反応液に水を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(3.88 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.96 (3H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.69-7.77 (2H, m).

＜実施例74＞
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸

アルゴン雰囲気下、実施例73の化合物(1.90 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、11.5 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にてブロモ酢酸メチル(0.825 mL)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.98 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 8.6 Hz), 3.65 (3H, s), 3.83-3.89 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.02 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 11.9, 2.1 Hz), 7.79 (1H, m).

＜実施例75＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例74の化合物(1.98 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(2.26 mL)及び酢酸(2.68 mL)を加え、加熱還流条件下7.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.70 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.26-3.33 (1H, m), 3.94 (3H, s), 6.98 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 11.6, 1.2 Hz), 8.52 (1H, brs).

＜実施例76＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例75の化合物(1.70 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (19.2 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去し、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.33 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 0.68 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.28 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.6, 1.0 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 13.1, 2.1 Hz), 9.91 (1H, s), 10.51 (1H, s).

＜実施例77＞
２−フルオロ−４−メトキシプロピオフェノン

市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシムブロミド (0.96 mol/L ＴＨＦ溶液、40.6 mL)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製して油状物を得た。得られた油状物をジメチルスルフォキシド(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(12.0 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(6.80 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.27 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.92-2.99 (2H, m), 3.86 (3H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.90 (1H, t, J = 8.6 Hz).

＜実施例78＞
６−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例77の化合物(670 mg)をＴＨＦ(35 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、4.0 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(0.591 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧下に留去し、残渣をエタノール(35 mL)に溶解し、酢酸(1.85 mL)及びヒドラジン一水和物(0.714 mL)を加え、加熱還流条件下6時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン-酢酸エチル, 1-1)で精製し、目的物(585 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.20 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.43 (1H, dd, J = 17.1, 3.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.4 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.55 (1H, t, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).

＜実施例79＞
６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例78の化合物(584 mg)をジクロロメタン(25 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (7.20 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : m/z 222 [M⁺].
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.02 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.20 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.08-3.13 (1H, m), 6.59 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.44 (1H, t, J = 9.2 Hz), 10.23 (1H, s), 10.89 (1H, s).

＜実施例80＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、バニリン(5.00 g)をＤＭＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてイミダゾール(3.36 g)及び、クロロt-ブチルジメチルシラン(5.45 g)を加え、常温にて2.5 時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧に留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 18：1)で精製し、目的物(8.30 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 0.21 (6H, s), 1.02 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.86 (1H, s).

＜実施例81＞
４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシプロピオフェノン

アルゴン雰囲気下、実施例80の化合物(8.30 g)をＴＨＦ(200 mL)に溶解し、−78℃にてエチルマグネシウムブロミド (0.97 mol/L、ＴＨＦ溶液、35.3 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＤＭＳＯ(150 mL)に溶解し、トリエチルアミン(43.6 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(24.8 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、ヘキサン：酢酸エチル(1：4)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→2：1)で精製し、目的物(4.32 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 0.19 (6H, s), 1.01 (9H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.87 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz).

＜実施例82＞
４−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メトキシフェニル]−３−メチル−４−オキソブタン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例81の化合物(4.32 g)をＴＨＦ(100 mL)に溶解し、−78℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L、ＴＨＦ溶液、16.9 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてブロモ酢酸メチル(1.81 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 8：1→2：1)で精製し、目的物(3.27 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 0.18 (3H, s), 0.19 (3H, s), 1.00 (9H, s), 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.5, 7.9 Hz), 3.65 (3H, s), 3.86 (3H, s), 3.90-3.92 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.55 (2H, m).

＜実施例83＞
６−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例82の化合物 (1.50 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、酢酸(0.718 mL)及びヒドラジン一水和物(0.609 mL)を加え、加熱還流条件下2.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をテトラヒドロフラン(40 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、5.43 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を酸性になるまで加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：3)で精製し、目的物(691 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.38 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.53-3.54 (1H, m), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.60 (1H, s), 10.97 (1H, s).

＜実施例84＞
６−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、３−フルオロ−４−メトキシアセトフェノン(5.00 g)をＴＨＦ(150 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、31.2 mL)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(4.61 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて7時間攪拌した。減圧下に溶媒を留去後、残渣をエタノール(150 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(4.33 mL)を加え、加熱還流条件下3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー( ヘキサン：酢酸エチル＝1：1→酢酸エチル)で精製し、目的物(3.88 g, 57%)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 2.61 (2H, t, J = 7.9 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.93 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 8.57 (1H, brs).

＜実施例85＞
６−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例84の化合物(3.88 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(45.3 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加えた後、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄し、目的物(3.42 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 8.3 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 10.24 (1H, brs), 10.81 (1H, brs).

＜実施例86＞
２，４，５−トリフルオロ安息香酸ｔ−ブチルエステル

２，４，５−トリフルオロ安息香酸(5.00 g)をt-ブタノール(140 mL)に溶解し、ジt-ブチルジカーボネート(12.4 g)及び、N,N-ジメチルアミノピリジン(347 mg)を加え、常温にて19時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を1 mol/L 塩酸で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(6.04 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.59 (9H, s), 6.96 (1H, ddd, J = 9.9, 6.3, 3.2 Hz), 7.71 (1H, ddd, J = 12.8, 6.4, 4.0 Hz).

＜実施例87＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシ安息香酸ｔ−ブチルエステル

メタノール(0.996 mL)を50%水酸化ナトリウム水溶液(70 mL)に溶解し、硫酸テトラブチルアンモニウム(2.78 g)及び、実施例86の化合物(5.72 g)のトルエン(170 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝20：1)で精製し、目的物(3.43 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.58 (9H, s), 3.92 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).

＜実施例88＞
２，５−ジフルオロ−４、Ｎ−ジメトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド

実施例87の化合物 (3.43 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をジクロロメタン(70 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.76 g)、トリエチルアミン(3.14 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(16.6 g)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(3.15 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 3.34 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.71 (1H, dd, J = 10.4, 7.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 10.4, 6.1 Hz).

＜実施例89＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシアセトフェノン

アルゴン雰囲気下、実施例88の化合物(1.50 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、17.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(1.12 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 2.60 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.94 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz).

＜実施例90＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例89の化合物(1.12 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液, 6.32 mL)を加えて常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.16 mL)を加えて常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残渣をエタノール(20 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.564 mL)及び酢酸(1.46 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(478 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 2.57-2.59 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.91 (3H, s), 6.70 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 8.50 (1H, s).

＜実施例91＞
６−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例90の化合物(478 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(5.31 g)を加え、常温にて17時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄することで目的物(391 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 2.39 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.83-2.85 (2H, m), 6.79 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 10.76 (1H, s), 10.94 (1H, s).

＜実施例92＞
（２，３−ジフルオロフェノキシ）トリイソプロピルシラン

２，３−ジフルオロフェノール(10.0 g)をＤＭＦ(40 mL)に溶解し、トリイソプロピルシリルクロリド(16.5 mL) 及びイミダゾール(5.24 g)を加え、常温にて18時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝99：1)で精製し、目的物(21.0 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.12 (19H, t, J = 3.7 Hz), 1.27-1.32 (3H, m), 6.72-6.75 (2H, m), 6.88-6.90 (1H, m).

＜実施例93＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシ安息香酸

アルゴン雰囲気下、実施例92の化合物(4.00 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.60 mL)を加えた後、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、5.41 mL)を加えて同温で2時間攪拌した。反応液に−78℃にて二酸化炭素を吹き込みながら30分攪拌した後、常温で1 mol/L塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(3.94 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.26-1.35 (3H, m), 6.77 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.68-7.69 (1H, m).

＜実施例94＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシアセトフェノン

実施例93の化合物 (3.11 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にてN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.10 g)、トリエチルアミン(1.97 mL)及び、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.71 g)を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にてメチルマグネシウムブロミド (0.84 mol/L ＴＨＦ溶液、25.7 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝50：1)で精製し、目的物(1.80 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.34 (3H, m), 2.61 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.56-7.57 (1H, m).

＜実施例95＞
６−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例94の化合物(1.80 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、6.30 mL)を加え常温にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸t-ブチル(1.05 mL)を加え常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで洗浄し、水層を1.0 mol/L塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.799 mL)及び酢酸(2.07 mL)を加え、加熱還流条件下5.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(432 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 2.40 (2H, t, J = 8.3 Hz), 2.85 (2H, dt, J = 8.3, 1.6 Hz), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 1.8 Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 8.6, 8.6, 2.4 Hz), 10.73 (1H, s), 10.94 (1H, s).

＜実施例96＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−メチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

実施例73の化合物 (1.95 g)を炭酸ジメチル(50 mL)に溶解し、60%水素化ナトリウム(1.28 g)及びメタノールを触媒量加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1→4：1)で精製し、目的物(2.20 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.48 (3H, d, J = 7.3 Hz), 3.69 (3H, s), 3.96 (3H, s), 4.32 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.01 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 12.2, 2.1 Hz), 7.76-7.79 (1H, m).

＜実施例97＞
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例96の化合物(2.20 g)をＤＭＦ (50 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(440 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にてヨードメタン(0.685 mL)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(2.10 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.53 (6H, s), 3.66 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.95 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.58-7.65 (2H, m).

＜実施例98＞
５−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例97の化合物 (2.10 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.20 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(1.59 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.50 (6H, s), 3.94 (3H, s), 6.99 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 12.2, 1.8 Hz), 8.49 (1H, brs).

＜実施例99＞
５−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例98の化合物(1.59 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (17.9 g)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液に水を加えて、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(1.30 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.32 (6H, s), 7.00 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 7.9, 2.1 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 10.37 (1H, s), 11.41 (1H, s).

＜実施例100＞
３−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(1.48 mL)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、3.87 mL)を加え、0℃にて25分攪拌した後、−78℃にてメチルイソブチレート(1.12 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液に−78℃にて市販の２−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド(1.25 g)のＴＨＦ(20 mL)溶液を加え、0℃にて4時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた化合物をＤＭＳＯ(40 mL)に溶解し、トリエチルアミン(11.2 mL)及び三酸化硫黄・ピリジン錯体(6.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチル：ヘキサン(1：4)で3回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝9：1)で精製し、目的物(1.23 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 1.49 (6H, s), 3.68 (3H, s), 3.85 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 13.4, 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.86 (1H, t, J = 9.2 Hz).

＜実施例101＞
５−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例100の化合物 (1.23 g)をエタノール(25 mL)に溶解し、酢酸(2.43 mL)及び、ヒドラジン一水和物(940 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した残渣を、ＮＨタイプシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製した。得られた固体をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム (10.9 g)を加え、常温にて10時間攪拌した。反応液に水を加えてＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、ジエチルエーテルで洗浄して、目的物(295 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ: 1.19 (6H, s), 6.61 (1H, dd, J = 13.1, 2.4 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.6 Hz), 10.32 (1H, s), 11.42 (1H, s).

＜実施例102＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンジルアルコール

実施例86の化合物 (8.10 g)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、常温にて6時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をアルゴン雰囲気下、ＴＨＦ(250 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、42.6 mL)を加え、常温にて8時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで、目的物(5.74 g, 93%)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 3.88 (3H, s), 4.67 (2H, s), 6.70 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 11.3, 6.7 Hz).

＜実施例103＞
２，５−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド

実施例102の化合物 (5.74 g)をジクロロメタン(300 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(28.7 g)を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで目的物(5.48 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 3.97 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 11.0, 6.7 Hz), 10.21 (1H, d, J = 3.1 Hz).

＜実施例104＞
３−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例103の化合物(2.94 g)をジエチルエーテル(150 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(5.22 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(3.26 mL)を常温で加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(4.24 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.14 (6H, s), 3.36 (1H, brs), 3.74 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.19 (1H, s), 6.64 (1H, dd, J = 11.3, 7.0 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 12.2, 7.0 Hz).

＜実施例105＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例104の化合物(4.24 g)をＤＭＳＯ(100 mL)に溶解し、トリエチルアミン(22.9 mL)、及び三酸化硫黄ピリジン錯体(13.1 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン-酢酸エチル(4-1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝7：1)で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物をエタノール(100 mL)に溶解し、酢酸(10.3 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.399 mL)を加え、加熱還流条件下8時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1→2：1)で精製し、目的物(1.01 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.42 (6H, s), 3.93 (3H, s), 6.74 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 11.6, 6.7 Hz), 8.66 (1H, s).

＜実施例106＞
５−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例105の化合物(1.01 g)をジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて7時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を再度ジクロロメタン(40 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(11.9 g)を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(430 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 1.21 (3H, s), 1.21 (3H, s), 6.84 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 7.3, 12.2 Hz), 10.92 (1H, brs), 11.54 (1H, s).

＜実施例107＞
２，３−ジフルオロ−４−トリイソプロピルシリルオキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、実施例93の化合物(3.31 g)をＴＨＦ(75 mL)に溶解し、0℃にてボラン・テトラヒドロフラン錯体 (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.0 mL)を加え、常温にて24時間攪拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をクロロホルム(75 mL)に溶解し、活性二酸化マンガン(8.70 g)を加え、60℃にて6時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去することで、目的物(3.09 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.11 (18H, d, J = 7.3 Hz), 1.29-1.32 (3H, m), 6.80 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz), 10.19 (1H, s).

＜実施例108＞
２，３−ジフルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、実施例107の化合物(3.09 g)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルライド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、12.8 mL)を加え、常温にて20分攪拌した。反応液に1.0 mol/L塩酸を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアセトン(50 mL)及びＤＭＦ(20 mL)に溶解し、炭酸カリウム(2.72 g)及びヨードメタン(0.918 mL)を加え、常温にて5.5時間攪拌した。セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.30 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 4.00 (3H, s), 6.86 (1H, ddd, J = 9.2, 6.7, 1.8 Hz), 7.64 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 10.20 (1H, s).

＜実施例109＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例108の化合物(1.30 g)をジエチルエーテル(70 mL)に溶解し、ジメチルケテンメチルトリメチルシリルアセタール(2.30 mL)及び三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(1.44 mL)を常温で加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に10%水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)で精製し、目的物(1.98 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.15 (3H, s), 1.16 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.37 (1H, d, J = 4.9 Hz), 3.75 (1H, s), 3.91 (3H, s), 5.20 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.79 (1H, ddd, J = 8.6, 7.9, 2.4 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 8.6, 7.3, 2.4 Hz).

＜実施例110＞
３−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例109の化合物 (1.98 g)をＤＭＳＯ(50 mL)に溶解し、トリエチルアミン(10.1 mL)及び三酸化硫黄ピリジン錯体(5.75 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に1 mol/L 塩酸を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4：1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)で精製し、目的物(1.24 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.50 (6H, s), 3.70 (3H, s), 3.96 (3H, s), 6.82 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.63 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz).

＜実施例111＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例110の化合物(1.12 g)をエタノール(20 mL)に溶解し、酢酸(1.55 mL)、及びヒドラジン一水和物(0.60 mL)を加え、加熱還流条件下10時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、目的物(425 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 3.70 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.71-6.85 (2H, m).

＜実施例112＞
５−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例111の化合物(425 mg)をジクロロメタン(15 mL)に溶解し、塩化アルミニウム(4.45 g)を加え、常温にて15時間攪拌した。反応液に氷水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をジエチルエーテルで洗浄して、目的物(210 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 1.21 (6H, s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.31 (1H, ddd, J = 9.2, 8.6, 1.8 Hz), 10.87 (1H, s), 11.53 (1H, s).

＜実施例113＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.96 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.79 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(2.33 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、目的物(4.26 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.11 (3H, s), 1.15 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 3.1 Hz), 3.73 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.86 (1H, d, J = 3.1 Hz), 6.78-6.81 (1H, m), 6.95-7.03 (2H, m).

＜実施例114＞
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例113の化合物(4.26 g)をＤＭＳＯ(80 mL)に溶解し、トリエチルアミン(23.2 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(13.2 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝30：1→4：1)で精製し、目的物(2.50 g)を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.55 (6H, s), 3.65 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.08 (1H, dd, J = 10.4, 8.6 Hz), 7.33-7.37 (1H, m), 7.57 (1H, dd ,J = 2.4, 8.6 Hz).

＜実施例115＞
５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例114の化合物 (2.50 g)をエタノール(50 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.28 mL)を加え、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去することで目的物(2.23 g)を白色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.52 (6H, s), 3.94 (3H, s), 7.11 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.21-7.25 (1H, m), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 8.95 (1H, brs).

＜実施例116＞
５−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例115の化合物(2.23 g)をジクロロメタン(50 mL)に溶解し、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、14.2 mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した後、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル：ＴＨＦ(1:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(1.91 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 1.32 (6H, s), 7.12-7.21 (2H, m), 10.09 (1H, s), 11.48 (1H, s).

＜実施例117＞
２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド

アルゴン雰囲気下、２−フルオロアニソール(2.24 mL)をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、7.38 mL)、及びN,N,N’,N”,N”-ペンタメチルジエチレントリアミン(4.20 mL)を加え、−78℃にて2時間攪拌した後、−78℃にてＤＭＦ(2.01 mL)を加え常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝15：1)で精製し、目的物(2.36 g)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 3.94 (3H, s), 7.16-7.44 (3H, m), 10.39 (1H, s).

＜実施例118＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン(2.48 mL)をＴＨＦ(40 mL)に溶解し、−78℃にてn-ブチルリチウム (2.71 mol/L ヘキサン溶液、6.52 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、−78℃にてイソ酪酸メチルエステル(1.87 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に−78℃にて実施例117の化合物(2.50 g)のＴＨＦ溶液(40 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1→5：1)で精製し、目的物(1.73 g)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.16 (3H, s), 1.17 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 3.7 Hz), 3.74 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.30 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.89 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.00-7.07 (2H, m).

＜実施例119＞
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２，２−ジメチル−３−オキソプロピオン酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例118の化合物(1.73 g)をＤＭＳＯ(35 mL)に溶解し、トリエチルアミン(9.43 mL)及び三酸化硫黄-ピリジン錯体(5.40 g)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン：酢酸エチル(4:1)で3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、目的物(970 mg)を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ : 1.50 (6H, s), 3.71 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.08-7.15 (2H, m), 7.19-7.23 (1H, m).

＜実施例120＞
５−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−４，４−ジメチル−２，４−ジヒドロピラゾール−３−オン

実施例119の化合物(970 mg)をエタノール(30 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.552 mL)を加え、加熱還流条件下11時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、残渣をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、0℃にて三臭化ホウ素 (1.0 mol/L ジクロロメタン溶液、8.40 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、ＴＨＦで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄することで、目的物(601 mg)を黄色固体として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) δ : 1.24 (6H, s), 7.01-7.09 (3H, m), 10.09 (1H, s), 11.61 (1H, s).

＜実施例121＞
（２−ブロモエトキシ）−ｔ−ブチルジフェニルシラン

アルゴンガス雰囲気下にて、２−ブロモエタノール（3.00 mL）をＤＭＦ（40.0 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（4.32 g）及びtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド (11.6 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル = 50 : 1）にて精製し、目的物（15.1 g）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.07 (9H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.92 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.39-7.44 (6H, m), 7.66-7.68 (2H, m).

＜実施例122＞
６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例49の化合物（3.00 g）をＤＭＦ（50.0 mL）に溶解し、実施例114の化合物 (5.87 g)及び炭酸カリウム（4.06 g）を加え、常温にて1.5時間、60℃にて6.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（5.73 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.69 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.46 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.31-3.35 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.66-7.72 (6H, m), 8.48 (1H, brs).

＜実施例123＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−[２−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）エトキシ]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例122の化合物(5.73 g)をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、ジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート（3.08 g）及び触媒量の4‐ジメチルアミノピリジンを加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（6.90 g）を無色アモルファスとして得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.07 (9H, s), 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.66 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.38 (1H, m), 4.01 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.12 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.69-7.72 (4H, m), 7.75-7.78 (2H, m).

＜実施例124＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例123の化合物（6.90 g）をＴＨＦ（60.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、14.0 mL）を加え、常温にて4時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（3.33 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.33-3.40 (1H, m), 3.98-4.01 (2H, m), 4.11-4.15 (2H, m), 6.95-6.97 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m).

＜実施例125＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[４−（２−ヨードエトキシ）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例124の化合物（500 mg）をＴＨＦ（10.0 mL）に溶解し、イミダゾール (147 mg)、トリフェニルホスフィン (567 mg)及びヨウ素（402 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（645 mg）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.62 (9H, s), 2.57 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.30 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.92-6.95 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m).

＜実施例126＞
（２−ブロモブトキシ）−ｔ−ブチルジメチルシラン

４−ブロモブタノール(4.00 g)をＤＭＦ(130 mL)に溶解し、0℃にてt-ブチルジメチルシリルクロリド(5.12 g)及び、イミダゾール(2.67 g)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３５：１)で精製し、目的物(5.33 g)を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.65-1.68 (2H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65 (2H, t, J = 6.1 Hz).

＜実施例127＞
２−ヨード−５−ヒドロキシピリジン

３−ヒドロキシピリジン(5.00 g)をメタノール(140 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(7.88 g)及び水酸化ナトリウム(2.10 g)を加え、0℃にて5 % 過塩素酸ナトリウム水溶液(78.3 g)を1時間で滴下した後、0℃にて2時間攪拌した。反応液に10 %チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、1 mol/L 塩酸を加えpH 6〜7とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２：１)で精製し、目的物(2.12 g)を褐色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 7.13 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 10.82 (1H, s).

＜実施例128＞
５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]−２−ヨードピリジン

実施例127の化合物(2.06 g)をDMF(80 mL)に溶解し、実施例126の化合物(2.99 g)及び炭酸カリウム(2.58 g)を加え、常温にて3時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４５：１→２５：１)で精製し、目的物(3.27 g)を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 0.06 (6H, s), 0.90 (9H, s), 1.73-1.80 (2H, m), 1.92-1.94 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, m), 4.06-4.08 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz).

＜実施例129＞
５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]−２−プロピオニルピリジン

アルゴン雰囲気下、実施例128の化合物(3.18 g)をＴＨＦ(60 mL)に溶解し、0℃にてイソプロピルマグネシウムクロリド (2.0 mol/LＴＨＦ溶液、4.48 mL)を加え、0℃にて1時間攪拌した後、0℃にてN,N-ジメチルプロピオンアミド(3.58 mL)を加え、0℃にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→１０：１)で精製し、目的物(2.02 g)を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.67-1.74 (2H, m), 1.88-1.93 (2H, m), 3.08 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 8.22 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).

＜実施例130＞
６−[５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]ピリジン−２−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例129の化合物(2.02 g)をＴＨＦ(30 mL)に溶解し、0℃にてリチウムヘキサメチルジシラザン (1.0 mol/LＴＨＦ溶液、6.79 mL)を加え、0℃にて30分攪拌した後、0℃にてブロモ酢酸メチル(0.724 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物 (2.49 g)をメタノール(20 mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に0℃にて1 mol/L 塩酸を加えpH 4とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去して得られた黄色油状物 (2.25 g)をエタノール(40 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(1.14 mL)を加え、加熱還流下4.5時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：３)で精製し、目的物(1.49 g)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.65-1.70 (2H, m), 1.87-1.89 (2H, m), 2.45 (1H ,dd, J = 16.8, 4.3 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 16.8, 7.0 Hz), 3.43-3.47 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.04-4.10 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 3.7 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 3.7, 2.4 Hz), 8.52 (1H, s).

＜実施例131＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[５−[４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブトキシ]ピリジン−２−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例130の化合物(1.49 g)をジクロロメタン(30 mL)に溶解し、0℃にてジ‐tert‐ブチル‐ジ‐カーボネート (1.08 g)及び4‐ジメチルアミノピリジン(60.6 mg)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(1.49 g)を黄色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.58 (9H, s), 1.65-1.70 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.2, 5.2 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.43-3.45 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.03-4.08 (2H, m), 7.28-7.30 (2H, m), 8.23 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz).

＜実施例132＞
２−ｔ−ブトキシカルボニル−６−[５−（４−ヒドロキシブトキシ）ピリジン−２−イル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例131の化合物(1.49 g)をＴＨＦ(15 mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド (1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、3.95 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１)で精製し、目的物(779 mg)を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.18 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.59 (9H, s), 1.79-1.81 (3H, m), 1.92-1.97 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.2, 4.3 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.2, 6.4 Hz), 3.59-3.61 (1H, m), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.28 (2H, d, J = 3.1 Hz), 8.23 (1H, t, J = 3.1 Hz).

＜実施例133＞
６−[５−（４−ブロモブトキシ）ピリジン−２−イル]−２−ｔ−ブトキシカルボニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例132の化合物(779 mg)をジクロロメタン(20 mL)に溶解し、四臭化炭素(1.03 g)及びトリフェニルホスフィン(648 mg)を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(460 mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.58 (9H, s), 1.99-2.11 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 4.3 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.48-3.54 (3H, m), 4.03-4.11 (2H, m), 7.27-7.28 (2H, m), 8.24 (1H, dd, J = 3.7, 1.8 Hz).

＜実施例134＞
４−（[１，３]ジオキソラン−２−イル）プロピオフェノン

アルゴンガス雰囲気下にて、市販の２−（４−ブロモフェニル）−[１，３]ジオキソラン（500 mg）をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、−78℃にてn‐ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、1.50 mL）を滴下し、同温で1時間攪拌した。その後、同温度にてN, N‐ジメチルプロピオンアミド（0.720 mL）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 : 1）にて精製し、目的物（346 mg）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.01 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.06-4.13 (4H,, m), 5.86 (1H, s), 7.57 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例135＞
４−（４−[１，３]ジオキソラン−２−イルフェニル）−３−メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例134の化合物（9.34 g）をＴＨＦ（500 mL）に溶解し、−78℃にてリチウムビストリメチルシリルアミド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、50.0 mL）を滴下し、−20℃まで徐々に昇温させながら3時間攪拌した。その後、−78℃にてブロモ酢酸エチル（7.50 mL）を加え、常温にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（10.7 g）を黄色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.21 (3H, t, J = 6.7 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45 (1H, dd, J = 16.5, 5.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 8.0 Hz), 3.91-3.97 (1H, m), 4.07-4.13 (4H, m), 5.88 (1H, s), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.00 (2H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例136＞
６−（４−[１，３]ジオキソラン−２−イルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例135の化合物（2.91 g）をエタノール（50.0 mL）に溶解し、1.00 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（20.0 mL）を加え、常温にて17時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を希塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた無色油状物（2.86 g）をエタノール（90.0 mL）に溶解し、ヒドラジン一水和物（1.40 mL）を加え、加熱還流下にて4時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、得られた固体をジエチルエーテルで洗浄し、目的物（2.31 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.12 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 4.06-4.14 (4H, m), 5.85 (1H, s), 7.53-7.55 (2H, m), 7.76-7.78 (2H, m), 8.49 (1H, brs).

＜実施例137＞
６−（４−ホルミルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例136の化合物（6.19 g）をアセトン（240 mL）及び水（120 mL）に溶解し、パラトルエンスルホン酸ピリジニウム（619 mg）を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（4.61 g）を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.29 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.38-3.42 (1H, m), 7.93 (4H, s), 8.62 (1H, brs), 10.1 (1H, s).

＜実施例138＞
６−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例137の化合物（100 mg）をメタノール（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（19.2 mg）を加え、同温で15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（97.8 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 218 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 4.75 (2H, s), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, brs).

＜実施例139＞
６−（４−ブロモメチルフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例138の化合物（83.0 mg）をジクロロメタン（5.00 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（199 mg）及び四臭化炭素（378 mg）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（98.5 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 280 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.44-7.46 (2H, m), 7.73-7.75 (2H, m), 8.54 (1H, brs).

＜実施例140＞
６−[４−（２−メトキシビニル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド（1.20 g）をＴＨＦ（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にてカリウムt−ブトキシド（392 mg）を加え、同温で15分間攪拌した。その後、氷冷下にて実施例137の化合物（500 mg）のＴＨＦ溶液（10.0 mL）を滴下し、常温にて3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（483 mg、 E : Z = 1 : 0.6）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 244 [M⁺].
(E)体 :¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.82 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.14 (1H, d, J = 12.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.64-7.67 (2H, m), 8.50 (1H, brs).
(Z)体 : ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.45-2.50 (1H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 3.33-3.36 (1H, m), 3.71 (3H, s), 5.25 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.21 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.60-7.72 (2H, m), 7.67-7.69 (2H, m), 8.50 (1H, brs).

＜実施例141＞
６−（４−ホルミルメチル）フェニル−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例140の化合物（35.0 mg）をＴＨＦ（1.50 mL）に溶解し、3.00 mol/L塩酸を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 3）にて精製し、目的物（9.70 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 230 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.49 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.39 (1H, m), 3.75 (2H, d, J = 1.8 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.72 (1H, brs), 9.78 (1H, t, J = 1.8 Hz).

＜実施例142＞
６−[４−（２−ブロモエチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例141の化合物（40.0 mg）をメタノール（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて水素化ホウ素ナトリウム（7.20 mg）を加え、同温で15分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、溶媒を減圧留去し、残渣を水で希釈した後に酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた黄色粉末（35.0 mg）をジクロロメタン（3.00 mL）に溶解し、アルゴンガス雰囲気下にて、トリフェニルホスフィン（91.3 mg）及び四臭化炭素（173 mg）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（28.5 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 294 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.31-3.38 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.71-7.74 (2H, m), 8.49 (1H, brs).

＜実施例143＞
３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]アクリル酸エチルエステル

アルゴンガス雰囲気下にて、60％水素化ナトリウム（184 mg）をＴＨＦ（15.0 mL）に懸濁し、そこへ氷冷下にてジエチルホスホノ酢酸エチル（0.910 mL）を滴下後、同温で15分間攪拌した。反応液に氷冷下にて実施例137の化合物（830 mg）のＴＨＦ（25.0 mL）溶液を滴下し、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、目的物（1.02 g）を淡黄色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 286 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.5 Hz), 3.23-3.41 (1H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.49 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.69 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.59 (1H, brs).

＜実施例144＞
３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピオン酸エチルエステル

実施例143の化合物（1.02 g）を酢酸エチル（40.0 mL）に溶解し、10％パラジウム‐炭素（102 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）常温にて11時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（1.02 g）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 288 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.27 (3H, d, J = 8.6 Hz), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.31-3.36 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).

＜実施例145＞
６−[４−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例144の化合物（372 mg）をＴＨＦ（8.00 mL）及びエタノール（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて臭化リチウム（337 mg）及び水素化ホウ素ナトリウム（147 mg）を加え、同温で8時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（154 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 246 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-1.95 (2H, m), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.33-3.38 (1H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, brs).

＜実施例146＞
６−[４−（３−ブロモプロピル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例145の化合物（157 mg）をジクロロメタン（3.00 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（91.3 mg）及び四臭化炭素（173 mg）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（28.5 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 308 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.15-2.22 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 7.3 Hz), 2.82 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.40 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.48 (1H, brs).

＜実施例147＞
３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）プロパン−１−オール

アルゴンガス雰囲気下にて、60％水素化ナトリウム（1.57 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、常温にて１，３−プロパンジオール（3.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下した後、同温で1時間攪拌した。その後、反応液に常温にてtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド（10.2 mL）を滴下し、同温で1.5時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル中に注ぎ、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（10.3 g）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.06 (9H, s), 1.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.85 (2H, t, J = 5.5 Hz), 7.38-7.44 (6H, m), 7.67-7.69 (4H, m).

＜実施例148＞
[３−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−プロピル]トリフェニルホスホニウムブロミド

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例147の化合物（10.3 g）をＴＨＦ（100 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（5.55 g）、トリフェニルホスフィン（21.4 g）及びヨウ素（8.28 g）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 : 1）にて精製した。得られた化合物（20.3 g）をアセトニトリル（30.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（7.70 g）を加え、加熱還流下にて18時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテル（300 mL）中に注ぎ、生じた固体を濾取して、目的物（20.6 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.97 (9H, s), 1.70-1.81 (2H, m), 3.52-3.59 (2H, m), 3.74 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.38-7.57 (10H, m), 7.72-7.92 (15H, m).

＜実施例149＞
６−[４−[４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−ブテン−１−イル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例148の化合物（4.77 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、氷冷下にてn‐ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、4.40 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、氷冷下にて反応液に実施例137の化合物（1.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（1.02 g, E : Z = 1 : 1）を無色アモルファスとして得た。
LRMS (FAB⁺) : 497 [M+H⁺].
(E : Z = 1 : 1の混合物として)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.06 (9H, s, isomer), 1.06 (9H, s, isomer), 1.25-1.28 (6H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 2.58-2.63 (2H, m), 2.69-2.76 (2H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.76-3.81 (4H, m), 5.80 (1H, td, J = 11.6, 7.3 Hz, isomer), 6.34 (1H, td, J = 15.9, 7.3 Hz, isomer), 6.44 (1H, d, J = 15.9 Hz, isomer), 6.51 (1H, d, J = 11.6 Hz, isomer), 7.35-7.42 (16H, m), 7.66-7.71 (12H, m), 8.54 (1H, brs, isomer), 8.55 (1H, brs, isomer).

＜実施例150＞
６−[４−[４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例149の化合物（1.02 g）を酢酸エチル（20.0 mL）に溶解し、10％パラジウム‐炭素（102 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）常温にて5時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（981 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (FAB⁺) : 499 [M+H⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.56-1.63 (2H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.37(1H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.37-7.42 (6H, m), 7.64-7.67 (6H, m), 8.53 (1H, brs).

＜実施例151＞
６−[４−（４−ヒドロキシブチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例150の化合物（981 mg）をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、2.40 mL）を滴下し、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（505 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 260 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.73 (4H, m), 2.47 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.67-2.74 (3H, m), 3.31-3.37 (1H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.58 (1H, brs).

＜実施例152＞
６−[４−（４−ブロモブチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例151の化合物（505 mg）をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.02 g）及び四臭化炭素（1.93 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（437 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 322 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.80-1.92 (4H, m), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.66-2.74 (3H, m), 3.33-3.38(1H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, brs).

＜実施例153＞
４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブタン−１−オール

アルゴンガス雰囲気下にて、60％水素化ナトリウム（1.33 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、常温にて１，４−ブタンジオール（3.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下した後、同温で1時間攪拌した。その後、反応液に常温にてtert‐ブチルジフェニルシリルクロリド（8.60 mL）を滴下し、同温で1.5時間攪拌した。反応液をジエチルエーテル中に注ぎ、10％炭酸カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 4 : 1）にて精製し、目的物（9.68 g）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.05 (9H, s), 1.63-1.71 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.36-7.43 (6H, m), 7.66-7.68 (4H, m).

＜実施例154＞
[４−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ブチル]トリフェニルホスホニウムブロミド

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例153の化合物（9.68 g）をＴＨＦ（100 mL）に溶解し、氷冷下にてイミダゾール（5.02 g）、トリフェニルホスフィン（19.3）、及びヨウ素（7.49 g）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 9 : 1）にて精製した。得られた化合物（16.7 g）をアセトニトリル（30.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（6.98 g）を加え、加熱還流下にて18時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテル（300 mL）中に注ぎ、生じた固体を濾取して、目的物（17.7 g）を無色粉末として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 0.89 (9H, s), 1.58-1.72 (4H, m), 3.53-3.61 (2H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.35-7.51 (10H, m), 7.72-7.91 (15H, m).

＜実施例155＞
６−[４−[５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ペンテン−１−イル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例154の化合物（4.87 g）をＴＨＦ（30.0 mL）に懸濁し、氷冷下にてn‐ブチルリチウム（1.58 mol/L ヘキサン溶液、4.40 mL）を滴下し、同温で30分間攪拌した。その後、氷冷下にて反応液に実施例130の化合物（1.00 g）のＴＨＦ（30.0 mL）溶液を滴下し、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 2 : 1）にて精製し、目的物（1.12 g, E : Z = 1 : 1）を淡黄色アモルファスとして得た。
LRMS (FAB⁺) : 511 [M+H⁺].
(E : Z = 1 : 1の混合物として)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.02 (18H, s), 1.25-1.27 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 2.32-2.38 (2H, m), 2.44-2.50 (2H, m), 2.69-2.74 (2H, m), 3.68-3.73 (4H, m), 5.72 (1H, td, J = 11.6, 7.3 Hz, isomer), 6.31 (1H, td, J = 15.9, 6.7 Hz, isomer), 6.39 (1H, d, J = 15.9 Hz, isomer), 6.41 (1H, d, J = 11.6 Hz, isomer), 7.33-7.42 (16H, m), 7.64-7.70 (12H, m), 8.50 (2H, brs).

＜実施例156＞
６−[４−[５−（ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）ペンチル]フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例155の化合物（1.11 g）を酢酸エチル（20.0 mL）に溶解し、10％パラジウム‐炭素（111 mg）を加え、水素雰囲気下（1 atm）常温にて5時間攪拌した。セライトを用いて反応液の不溶物を濾去後、濾液の溶媒を減圧留去し、目的物（1.11 g）を無色粉末として得た。
LRMS (FAB⁺) : 513 [M+H⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.03 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.38-1.44 (2H, m), 1.56-1.65 (4H, m), 2.47 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.37 (1H, m), 3.65 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.21 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36-7.42 (6H, m), 7.64-7.67 (6H, m), 8.47 (1H, brs).

＜実施例157＞
６−[４−（５−ヒドロキシペンチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例156の化合物（1.11 g）をＴＨＦ（20.0 mL）に溶解し、氷冷下にてテトラブチルアンモニウムフルオリド（1.00 mol/L ＴＨＦ溶液、2.60 mL）を滴下し、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 2）にて精製し、目的物（561 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 274 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39-1.45 (6H, m), 2.47 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.64-2.73 (3H, m), 3.33-3.37(1H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.49 (1H, brs).

＜実施例158＞
６−[４−（５−ブロモペンチル）フェニル]−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例157の化合物（561 mg）をジクロロメタン（10.0 mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（1.07 g）及び四臭化炭素（2.03 g）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1 : 1）にて精製し、目的物（475 mg）を無色粉末として得た。
LRMS (EI⁺) : 336 [M⁺].
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ1.26 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.45-1.53 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 1.86-1.93 (2H, m), 2.48 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.64-2.74 (3H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.7 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (1H, brs).

＜実施例159＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例9の化合物(400 mg)をＤＭＦ(15 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(68.2 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、0℃にて1,3-ジブロモプロパンを加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(319 mg)を黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.37-2.39 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.5、1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5、6.7 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.39-3.41 (1H, m), 3.50-3.54 (2H, m), 4.07-4.24 (2H, m), 4.21 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例160＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例159の化合物 (318 mg)をＤＭＦ(7.0 mL)に溶解し、実施例49の化合物 (159 mg)及び炭酸カリウム(216 mg)を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝20：1)及びＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝20：1）で精製し、目的物(154 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 531.2734 (+1.5 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.22-1.26 (6H, m), 1.35 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.31-2.32 (2H, m), 2.45-2.52 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.89 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.30-3.32 (1H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 4.13-4.15 (4H, m), 4.20 (3H, s), 6.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (2H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.15 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (2H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 8.39 (1H, s).

＜実施例161＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例9の化合物(100 mg)をＤＭＦ(5.0 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(16.8 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した後、0℃にて1,4-ジブロモブタン（0.125 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(110 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS(EI⁺): 420 [M⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.39 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.97-1.99 (4H, m), 2.51 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.47-3.50 (2H, m), 3.91-3.98 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例162＞
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例161の化合物 (110 mg)をＤＭＦ(5.0 mL)に溶解し、実施例49の化合物 (53.3 mg)、炭酸カリウム(72.2 mg)及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨタイプシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル-メタノール）で精製し、目的物(89.4 mg)を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 545.2890 (+1.4 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.89-1.94 (2H, m), 1.98-2.04 (2H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.67-2.74 (2H, m), 2.91 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.07 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10-4.15 (1H, m), 4.19 (3H, s), 6.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89-6.91 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65-7.67 (2H, m), 8.44 (1H, s).

＜実施例163＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例20の化合物(100 mg)をＤＭＦ(2.5 mL)に溶解し、常温にて60%水素化ナトリウム(16.2 mg)を加え、常温にて30分攪拌した後、常温にて1,3-ジブロモプロパンを加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝９：１)で精製し、目的物(121 mg)を黄色固体として得た。
LRMS (FAB⁺)：393 [M+H]⁺.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.39 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.34-2.40 (2H, m), 2.61-2.65 (2H, m), 2.95 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, dd, J = 8.4, 8.0 Hz), 3.51 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.13 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz).

＜実施例164＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例163の化合物（70.0 mg）及び実施例49の化合物 (36.4 mg)を用いて、実施例160と同様の方法により目的物（41.1 mg）を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 517.2584 (+2.0 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.28-2.34 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.63 (2H, dd, J = 9.2, 7.7 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.01 (2H, dd, J = 8.8, 8.0 Hz), 3.26-3.34 (1H, m), 4.11-4.19 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, brs).

＜実施例165＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例20の化合物（150 mg）を用いて実施例161と同様の方法により、目的物（187 mg）を淡黄色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.39 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.94-1.99 (4H, m), 2.63 (2H, dd, J = 9.2, 8.0 Hz), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, dd, J = 9.2, 8.0 Hz), 3.47-3.50 (2H, m), 3.96-3.99 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz).
FABMS (+)：407 [M+H]⁺.

＜実施例166＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例165の化合物（162 mg）及び実施例49の化合物 (81.2 mg)を用いて、実施例162と同様の方法により目的物（194 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
元素分析： C₂₉H₃₄N₆O₄として
計算値 C 65.64%, H 6.46%, N 15.84% 実測値 C 65.27%, H 6.51%, N 15.48%.
HRMS (FAB⁺) m/z 531.2702 (-1.8 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.36 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.87-1.94 (2H, m), 1.97-2.03 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.63 (2H, dd, J = 9.2, 8.8 Hz), 2.70 (2H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.92 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.27-3.36 (1H, m), 4.01-4.08 (4H, m), 4.19 (3H, s), 6.08 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.42 (1H, brs).

＜実施例167＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例21の化合物（100 mg）を用いて実施例163と同様の方法により、目的物（127 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺)：390 [M]⁺.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.47-2.54 (2H, m), 2.96 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.20 (3H, s), 4.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.6 Hz).

＜実施例168＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例167の化合物（124.0 mg）及び実施例49の化合物 (64.7 mg)を用いて、実施例160と同様の方法により目的物（47.0 mg）を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 515.2416 (+0.9 mmu) [M+H⁺].
¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.34 (3H, t, J = 8.0 Hz), 2.41-2.49 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J = 17.2, 6.8 Hz), 2.88 (2H, q, J = 8.0 Hz), 3.27-3.34 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.20 (3H, s), 4.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.91 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41 (1H, brs).

＜実施例169＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例21の化合物（137 mg）を用いて実施例161と同様の方法により、目的物（89.5 mg）を黄褐色固体として得た。
LRMS (FAB⁺)：405 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.40 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.97-2.04 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 6.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz).

＜実施例170＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例169の化合物（76.0 mg）及び実施例49の化合物 (38.3 mg)を用いて、実施例160と同様の方法により目的物（78.1 mg）を白色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 529.2581 (+1.8 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.19-1.98 (2H, m), 2.12-2.17 (2H, m), 2.44 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 17.2, 7.6 Hz), 2.94 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.28-3.36 (1H, m), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (3H, s), 4.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.16 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, d, J = 9.6 Hz), 8.41 (1H, brs).

＜実施例171＞
６−クロロ−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下、６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（352 mg）のＤＭＦ（5 mL）溶液に、60%水素化ナトリウム（130 mg）を加えて常温で50分攪拌した後、１，４−ジブロモブタン（0.80 mL）のＤＭＦ（10 mL）溶液を加えて常温で18時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝７：３）で精製し、目的物（462 mg）を無色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.83-2.04 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.89 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.8 Hz).
¹³C NMR (CDCl₃, 50 MHz) δ 26.9, 29.4, 32.7, 50.7, 131.9, 133.4, 137.4, 158.8.
HRMS (EI⁺) m/z 263.9653 (-1.2 mmu) [M⁺].

＜実施例172＞
６−クロロ−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下、実施例49の化合物（1.02 g）及び炭酸セシウム（4.07 g）をＤＭＦ（40 mL）に懸濁し、常温で5分攪拌後、実施例171の化合物（1.33 g）のＤＭＦ（10 mL）溶液を加えて常温で20時間攪拌した。反応液の不溶物を濾去し、濾液を減圧留去した残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（1.12 g）を白色固体として得た。
融点：120-121℃.
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.23 (3 H, d, J = 7.2 Hz), 1.78-2.05 (4 H, m), 2.44 (1H, J = 16.9, 1.1 Hz), 2.70 (1H, J = 17.3, 6.8 Hz), 3.32 (1H, m), 4.03 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J = 7.1 Hz), 6.88 (2H, dt, J = 8.8, 2.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.17 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.68 (2H, dt, J = 9.1, 2.5 Hz), 8.67 (1H, brs).
¹³C NMR (CDCl₃, 50 MHz): δ 16.0, 24.8, 25.9, 27.8, 33.6, 51.2, 67.0, 114.3, 126.7, 127.1, 131.7, 133.2, 137.1, 153.6, 158.7, 160.0, 166.4.
HRMS (EI⁺) m/z 388.1325 (+2.3 mmu) [M⁺].

＜実施例173＞
６−（２−イソプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下、実施例172の化合物（94.0 mg）、実施例45の化合物（65.0 mg）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（0）（14.0 mg）、2 mol/L 炭酸水素ナトリウム水溶液（0.40 mL）及びＴＨＦ（2.5 mL）を18時間加熱還流した。反応液を放冷後、飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（75.0 mg）を淡黄色粉末として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.15 (3H, d, J = 7.5 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.80-2.20 (4H, m), 2.40 (1H, dd, J = 16.7, 1.3 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 16.7, 6.6 Hz), 3.30 (2H, m), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.15 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.10 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.05 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.95 (1H, brs).
¹³C NMR (CDCl₃, 50 MHz) δ 16.1, 23.0, 25.0, 26.3, 27.9, 28.2, 33.7, 51.4, 56.8, 67.3, 87.3, 95.4, 114.4, 116.7, 124.0, 126.8, 127.2, 129.8, 130.1, 139.8, 142.8, 151.5, 153.7, 159.4, 160.2, 163.8, 166.5.
LRMS (EI⁺): m/z 542 [M⁺].

＜実施例174＞
６−（２−アセチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例40の化合物 (50.0 mg) を用い、実施例161と同様な方法により、目的物 (55.7 mg)を淡黄色粉末として得た。
LRMS (FAB⁺) : 435 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-1.95 (4H, m), 2.51 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.77 (3H, s), 3.30-3.36 (1H, m), 3.44-3.47 (2H, m), 3.89-3.94 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, m), 4.22 (3H, s), 6.26 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (1H, brs).

＜実施例175＞
６−（２−アセチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例174の化合物(55.0 mg)及び実施例49の化合物(25.8 mg)を用い、実施例162と同様な方法により、目的物(31.1 mg)を淡黄色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺) : 559.2629 (-4.0 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-2.01 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 17.1 Hz), 2.53 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.67-2.77 (2H, m), 2.79 (3H, s), 3.23-3.38 (2H, m), 3.96-4.16 (4H, m), 4.25 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.65 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, s), 8.45 (1H, brs).

＜実施例176＞
３−[４−[２−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル]エトキシ]フェニル]−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（50.0 mg）をＤＭＦ（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（6.70 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した。その溶液を、氷冷下にて実施例125の化合物（84.3 mg）のＤＭＦ溶液（1.00 mL）に滴下し、60℃にて1時間、80℃にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（48.5 g）を無色粉末として得た。
LRMS (FAB⁺) : 657 [M+H⁺].
（1 : 1ジアステレオマー混合物として）
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.20-1.23 (12H, m), 1.60 (18H, s), 2.53 (2H, dd, J = 12.8, 1.8 Hz), 2.58 (2H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 2.73-2.80 (4H, m), 3.31-3.38 (4H, m), 4.24 (6H, s), 4.25-4.30 (2H, m), 4.37 (4H, t, J = 6.1 Hz), 4.50-4.55 (2H, m), 6.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.92 (4H, d, J = 9.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, s, diastereomer), 7.68 (1H, s, diastereomer), 7.73 (4H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例177＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[２−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]エチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例176の化合物（48.0 mg）をジクロロメタン（2.00 mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（1.00 mL）を加え、常温にて30分間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル層を分取して、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール＝ 30 : 1）にて精製し、目的物（19.4 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺) : 557.2164 (+4.0 mmu) [M+H⁺].
（1 : 1ジアステレオマー混合物として）
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.21-1.24 (12H, m), 2.44 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.57 (2H, dd, J = 16.5, 1.3 Hz), 2.69 (2H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.77 (2H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.27-3.39 (4H, m), 4.24 (6H, s), 4.24-4.31 (2H, m), 4.37 (4H, t, J = 5.5 Hz), 4.49-4.54 (2H, m), 6.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.92 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (4H, d, J = 8.6 Hz), 7.68 (1H, s, diastereomer), 7.68 (1H, s, diastereomer), 8.40 (2H, brs).

＜実施例178＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（800 mg）をＤＭＦ（20.0 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（108 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 3−ジブロモプロパン（1.30 mL）を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：9 → 酢酸エチル）にて精製し、目的物（826 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB⁺): 447 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.36-3.51 (3H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).

＜実施例179＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下にて、実施例178の化合物（826 mg）をＤＭＦ（20.0 mL）に溶解し、実施例49の化合物（378 mg）、炭酸カリウム（511 mg）、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（452 mg）を淡黄色固体として得た。
元素分析：C₂₈H₂₉F₃N₆O₄として
計算値：C 58.94% H 5.12% N 14.73% 実測値：C 58.54% H 5.07% N 14.40%.
HRMS (FAB⁺): 571.2308 (+2.7 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.21-1.26 (6H, m), 2.26-2.33 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.55 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.67-2.77 (2H, m), 3.28-3.40 (4H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.87-6.91 (2H, m), 7.49-7.51 (1H, m), 7.60-7.64 (3H, m), 8.39 (1H, brs).

＜実施例180＞
２−（４−ブロモブチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（100 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（13.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 4−ジブロモブタン（0.110 mL）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：4）にて精製し、目的物（84.6 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB⁺): 461 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-1.97 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.92-3.95 (2H, m), 4.06-4.09 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s).

＜実施例181＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下にて、実施例180の化合物（84.6 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、実施例49の化合物（37.4 mg）、炭酸カリウム（50.6 mg）、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（76.4 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺): 585.2462 (+2.4 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23-1.26 (6H, m), 1.88-2.01 (4H, m), 2.43-2.57 (2H, m), 2.67-2.78 (2H, m), 3.31-3.39 (2H, m), 3.94-4.15 (6H, m), 4.24 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s), 7.66 (2H, d, J = 9.2 Hz), 8.42 (1H, brs).

＜実施例182＞
２−（５−ブロモペンチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（100 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（13.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 5−ジブロモペンタン（0.126 mL）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：4）にて精製し、目的物（69.4 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB⁺): 475 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.51-1.61 (2H, m), 1.78-1.85 (2H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.35-3.43 (3H, m), 3.86-3.93 (1H, m), 4.03-4.10 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, s).

＜実施例183＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下にて、実施例182の化合物（69.4 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、実施例49の化合物（29.8 mg）、炭酸カリウム（40.4 mg）、および触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（59.6 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺): 599.2640 (+4.7 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23-1.26 (6H, m), 1.57-1.62 (2H, m), 1.83-1.90 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.00 (3H, t, J = 6.7 Hz), 4.06-4.09 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.84-6.87 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.62-7.65 (1H, s), 8.43 (1H, brs).

＜実施例184＞
２−（６−ブロモヘキシル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（100 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（13.5 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1, 6−ジブロモヘキサン（0.142 mL）を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 1：4）にて精製し、目的物（80.0 mg）を淡黄色固体として得た。
LRMS (FAB⁺): 489 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.43-1.54 (4H, m), 1.76-1.89 (4H, m), 2.53 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.34-3.39 (1H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.86-3.93 (1H, m), 4.00-4.07 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s).

＜実施例185＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[６−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ヘキシル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下にて、実施例184の化合物（80.0 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、実施例49の化合物（33.5 mg）、炭酸カリウム（45.3 mg）及び触媒量のヨウ化カリウムを加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（39.5 mg）を黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺): 613.2762 (+1.2 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.24 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.48-1.61 (4H, m), 1.78-1.86 (4H, m), 2.43-2.56 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 3.30-3.38 (2H, m), 3.90-4.06 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88-6.90 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.64-7.67 (1H, s), 8.45 (1H, brs).

＜実施例186＞
２−（１−ヨードメチルシクロプロピルメチル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（77.0 mg）をＤＭＦ（2.0 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（10.4 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にて1,1−ビスヨードメチルシクロプロパン（190 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（81.5 mg）を淡黄緑色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.64-0.73 (2H, m), 1.07-1.11 (1H, m), 1.24-1.27 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.56 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.36-3.45 (1H, m), 4.03 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.86 (1H, s).

＜実施例187＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[１−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシメチル]シクロプロピルメチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下にて、実施例186の化合物（22.0 mg）をＤＭＦ（0.4 mL）に溶解し、実施例49の化合物（8.64 mg）及び炭酸カリウム（11.7 mg）を加え、55℃にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（8.4 mg）を白色固体として得た。
（１：１ジアステレオマー混合物として）
HRMS (FAB⁺): 597.2471 (+3.4 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.69-0.76 (4H, m), 0.83-0.87 (2H, m), 0.90-0.97 (2H, m), 1.19 (3H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 1.21 (3H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 1.27 (3H, d, J = 7.4 Hz, diastereomer), 1.31 (3H, d, J = 7.4 Hz, diastereomer), 2.43 (2H, dd, J = 16.5, 4.3 Hz), 2.52 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.65-2.76 (2H, m), 2.79 (2H, dd, J = 17.2, 7.4 Hz), 3.20-3.28 (2H, m), 3.30-3.39 (2H, m), 3.84 (1H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 3.87 (1H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 3.93 (2H, d, J = 9.8 Hz), 4.05-4.17 (4H, m), 4.19 (3H, s, diastereomer), 4.21 (3H, s, diastereomer), 6.26 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 6.27 (1H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 6.70 (2H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 6.74 (2H, d, J = 9.8 Hz, diastereomer), 7.41-7.52 (6H, m), 7.56 (1H, s, diastereomer), 7.63 (1H, s, diastereomer), 8.35 (1H, brs, diastereomer), 8.36 (1H, brs, diastereomer).

＜実施例188＞
２−[３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−メチルプロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（200 mg）をＤＭＦ（6.0 mL）に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム（27.0 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、0℃にてｔ−ブチル−（３−ヨード−２−メチルプロポキシ）ジメチルシラン（231 mg）を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝25:1）にて精製し、目的物（255 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。
（１：１ジアステレオマー混合物として）
LRMS (FAB⁺): 513 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 0.03 (12H, s), 0.88 (9H, s, diastereomer), 0.89 (9H, s, diastereomer), 0.97 (6H, d, J = 6.7 Hz), 2.22-2.32 (2H, m), 2.54 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz, diastereomer), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz, diastereomer), 2.74 (2H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.32-3.43 (2H, m), 3.54-3.64 (4H m), 3.73-3.86 (2H, m), 3.99-4.09 (2H, m), 4.23 (6H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61 (1H, s, diastereomer), 7.62 (1H, diastereomer).

＜実施例189＞
２−（３−ヨード−２−メチルプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例188の化合物（250 mg）のＴＨＦ（5.0 mL）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（1.0 mol/L ＴＨＦ溶液、1.46 mＬ）を加えて常温で19時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝9:1）で精製した。得られた化合物（80.0 mg）を塩化メチレン（2.0 mL）に溶解し、四臭化炭素（150 mg）及びトリフェニルホスフィン（119 mg）を加えて常温で2時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝19:1）で精製し、目的物（72.0 mg）を淡黄色固体として得た。
（１：１ジアステレオマー混合物として）
LRMS (FAB⁺): 461 [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.12 (3H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 1.13 (3H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 1.257 (3H, d, J = 7.3 Hz, diastereomer), 1.261 (3H, d, J = 7.3 Hz, diastereomer), 2.42-2.51 (2H, m), 2.56 (2H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.76 (2H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.48 (6H, m), 3.84-3.91 (2H, m), 4.07-4.13 (2H, m), 4.24 (3H, s, diastereomer), 4.25 (3H, s, diastereomer), 6.31 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.65-7.70 (4H, m).

＜実施例190＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[２−メチル−３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例189の化合物（67.4 mg）及び実施例49の化合物（29.8 mg）を用いて実施例179と同様な方法により、目的物（9.30 mg）を淡褐色アモルファスとして得た。
（４種類のジアステレオマー混合物として）
HRMS (FAB⁺): 585.2443 (+0.5 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.14-1.29 (36H ([3H+3H+3H]*4), m), 2.43-2.75 (20H ([2H+2H+1H]*4), m), 3.28-3.40 (8H ([1H+1H]*4), m), 3.91-4.25 (28H ([3H+2H+2H]*4), m), 6.29-6.38 (4H ([1H]*4), m), 6.85-6.93 (8H ([2H]*4), m), 7.49-7.51 (4H ([1H]*4), m), 7.56-7.63 (12H ([2H+1H]*4), m), 8.43 (4H ([1H]*4), brs).

＜実施例191＞
６−[４−[４−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル]ブトキシ]フェニル]−５−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物(46.1 mg)をＤＭＦ(2.0 mL)に溶解し、実施例54の化合物 (32.2 mg)及び炭酸カリウム(27.6 mg)を加え、60℃にて9時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した。得られた油状物をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(5.0 mL)を加え、常温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した残渣を、ＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル-メタノール、20-1)で精製し、目的物(27.0 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB) m/z 583.2308 (+2.8 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.21 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.86-1.92 (4H, m), 2.12 (3H, s), 2.50 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.32-3.37 (1H, m), 3.94-3.97 (1H, m), 4.06-4.10 (1H, m), 4.21-4.25 (2H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.75 (1H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, s).

＜実施例192＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例57の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率48 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 585.2479 (+4.2 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (6H, s), 1.89-1.92 (2H, m), 1.98-2.00 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.97-4.16 (4H, m), 4.25 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.59 (1H, s).

＜実施例193＞
６−[４−[４−[３−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−メチル−６−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピリダジン−１−イル]ブトキシ]フェニル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例61の化合物から、実施例191と同様の方法により目的物（収率32 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 569.2096 (-2.8 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.84-2.00 (4H, m), 2.52 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.30-3.37 (1H, m), 3.92-3.99 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.23 (3H, s), 4.23-4.29 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.58 (2H, d, J = 9.2 Hz).

＜実施例194＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例64の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率58 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 571.2299 (+1.8 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-1.92 (2H, m), 1.96-2.05 (2H, m), 2.53-2.61 (3H, m), 2.74 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.97-4.15 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, s), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, s).

＜実施例195＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[３−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例68の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率47 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 585.2317 (-4.2 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.88-1.92 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.4, 1.2 Hz), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.4, 6.7 Hz), 3.30-3.37 (2H, m), 3.98-4.15 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.91-6.94 (1H, m), 7.26-7.31 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.62 (1H, s), 8.43 (1H, s).

＜実施例196＞
２−[４−[３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例72の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率15 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 585.2479 (+4.2 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 6.7 Hz), 1.49 (6H, s), 1.88-1.92 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.8, 1.5 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 16.8, 6.7 Hz), 3.33-3.41 (1H, m), 3.96-4.16 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, s), 8.85 (1H, s).

＜実施例197＞
２−[３−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例178の化合物(120 mg) 及び実施例76の化合物(63.9 mg)を使用し、実施例179と同様な方法により、目的物(79.2 mg)を緑色粉末として得た。
(１：１ジアステレオマー混合物として)
HRMS (FAB⁺) m/z 589.2184 (-0.2 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.21 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.25-1.27 (6H, m), 2.29-2.36 (4H, m), 2.45 (2H, d, J = 17.1 Hz), 2.54 (2H, d, J = 16.5 Hz), 2.72-2.78 (4H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.37-3.40 (2H, m), 4.11-4.27 (8H, m), 4.22 (6H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (2H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.28-7.31 (2H, m), 7.40-7.43 (2H, m), 7.50 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, s, diastereomer), 7.55 (1H, d, diastereomer), 8.41 (2H, brs)

＜実施例198＞
２−[３−[３−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例178の化合物 (120 mg)及び実施例79の化合物(63.9 mg)を使用し、実施例179と同様な方法により、目的物(90.0 mg)を黄色アモルファスとして得た。
(１：１ジアステレオマー混合物として)
HRMS (FAB⁺) m/z 589.2183 (-0.3 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.19 (6H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (6H, s, J = 7.3 Hz), 2.25-2.32 (4H, m), 2.42 (2H, dd, J = 16.8, 2.8 Hz), 2.55 (2H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.72-2.75 (4H, m), 3.22-3.30 (2H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 4.07-4.15 (6H, m), 4.19-4.23 (2H, m), 4.24 (6H, s), 6.31 (2H, d, J = 7.9 Hz), 6.59-6.62 (2H, m), 6.70 (2H, dt, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, s, diastereomer), 7.60 (1H, s, diastereomer), 8.44 (2H, brs).

＜実施例199＞
２−[３−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例178の化合物(150 mg) 及び実施例83の化合物(78.6 mg)を使用し、実施例179と同様な方法により、目的物(137 mg)を黄色アモルファスとして得た。
(１：１ジアステレオマー混合物として)
HRMS (FAB⁺) m/z 615.2548 (-0.2 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23-1.28 (12H, m), 2.35-2.39 (4H, m), 2.45-2.58 (4H, m), 2.70-2.80 (4H, m), 3.87 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.17-4.22 (8H, m), 4.25 (3H, s), 4.25 (3H,s), 6.32 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.08-7.12 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz, diastereomer), 7.58 (1H, s, diastereomer), 7.59 (1H, s, diastereomer), 8.45 (2H, brs).

＜実施例200＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[６−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）ピリジン−３−イルオキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴン雰囲気下、実施例27の化合物(150 mg)をDMF(5.0 mL)に溶解し、0℃にて60％水素化ナトリウム(20.2 mg)を加え、常温にて1.5時間攪拌した後、0℃にて実施例133の化合物(223 mg)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.137 mL)を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１)で精製し、目的物(103 mg)を黄色アモルファスとして得た。
（1:1 ジアステレオマー混合物として）
HRMS (FAB⁺) m/z 586.2429 (+3.9 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.12 (6H, m), 1.23-1.24 (6H, m), 1.90-1.92 (4H, m), 2.01-2.02 (4H, m), 2.34-2.39 (2H, m), 2.56-2.78 (6H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 3.47-3.55 (2H, m), 3.96-4.00 (2H, m), 4.09-4.13 (6H, m), 4.24 (6H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz, diastereomer), 7.25-7.27 (2H, m), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, s), 8.22-8.23 (2H, m), 8.91 (1H, brs, diastereomer), 8.93 (1H, brs, diastereomer).

＜実施例201＞
２−[４−[２−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例76の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率58 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 603.2346 (+0.3 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.00 (4H, m), 2.45 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.44-2.78 (2H, m), 3.25-3.29 (1H, m), 3.33-3.39 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.09-4.15 (3H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.59 (1H, s), 8.41 (1H, s).

＜実施例202＞
２−[４−[３−フルオロ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例79の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率49 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 603.2362 (+1.9 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.19 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.89-1.98 (4H, m), 2.41 (1H, dd, J = 17.1, 3.1 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.69-2.73 (2H, m), 3.26-3.29 (1H, m), 3.36-3.37 (1H, m), 3.98-4.10 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 13.1, 2.1 Hz), 6.69 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.42-7.52 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.42 (1H, s).

＜実施例203＞
２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物(150 mg)及び実施例83の化合物(87.6 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(103 mg)を加え、60℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(122 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 615.2548 (+0.5 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.24 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-2.01 (4H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.97-4.01 (1H, m), 4.11-4.13 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.15 (1H, td, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.42 (1H, s).

＜実施例204＞
２−[４−[２−フルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例85の化合物(67.7 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(131 mg)を黄色アモルファスとして得た。
元素分析 (%) ：C₂₈H₂₈F₄N₆O₄として
計算値：C 57.14% H 4.80% N 14.28% 実測値：C 56.91% H 4.8807% N 14.07%.
HRMS (FAB⁺) m/z 589.2196 (+1.0 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.27 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.02 (4H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 8.6 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.35-3.42 (1H, m), 3.96-4.03 (1H, m), 4.13-4.16 (4H, m), 4.25 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz), 7.35-7.37 (1H, m), 7.48 (1H, dd, J = 12.5, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, s), 8.44 (1H, s).

＜実施例205＞
２−[４−[２，５−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例91の化合物(73.5 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物(144 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 607.2127 (+3.5 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.93-2.00 (4H, m), 2.56 (3H, m), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 2.98-3.00 (2H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.08-4.15 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 12.2, 7.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 11.6, 7.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, s), 8.47 (1H, s).

＜実施例206＞
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例95の化合物 (73.5 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(118 mg)を緑色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 607.2096 (+0.4 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.94-2.00 (4H, m), 2.53-2.61 (3H, m), 2.75 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 2.97-2.99 (2H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.95-4.01 (1H, m), 4.13-4,.15 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.76 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.30 (1H, ddd, J = 9.2, 7.9, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 8.51 (1H, s).

＜実施例207＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例99の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率62 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 603.2362 (+1.9 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.49 (6H, s), 1.92-2.01 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.8 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.99-4.16 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.38 (1H, s).

＜実施例208＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物と実施例101の化合物から、実施例181と同様の方法により目的物（収率49 %）を、淡黄色アモルファスとして得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 603.2367 (+2.4 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.39 (6H, s), 1.89-1.97 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.5 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.6 Hz), 3.36-3.40 (1H, m), 3.97-4.12 (4H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 12.8, 2.4 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, s), 8.40 (1H, s).

＜実施例209＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，５−ジフルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例106の化合物(78.1 mg)及び実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(125 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 621.2227 (-2.2 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.95-1.99(4H, m), 2.56 (1H, dd, J = 16.8, 1.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.8, 6.4 Hz), 3.37-3.39 (1H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.10-4.16 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 12.2, 6.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.59 (1H, s), 8.57 (1H, s).

＜実施例210＞
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，３−ジフルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例112の化合物(78.1 mg)、実施例180の化合物 (150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム(89.8 mg)を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、目的物(130 mg)を白色固体として得た。
元素分析 (%) ：C₂₉H₂₉F₅N₆O₄として
計算値：C 56.13% H 4.71% N 13.54% 実測値：C 56.00% H 4.93% N 13.14%.
HRMS (FAB⁺) m/z 621.2241 (-0.7 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.40 (3H, s), 1.40 (3H, s), 1.93-2.02 (4H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.6, 1.2 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.40 (1H, m), 3.99-4.00 (1H, m), 4.12-4.15 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 1.8 Hz), 7.33 (1H, ddd, J = 9.2, 7.3, 2.4 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.52 (1H, s).

＜実施例211＞
２−[４−[５−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物 (200 mg)をＤＭＦ(4.3 mL)に溶解し、実施例116の化合物 (96.4 mg)、炭酸カリウム(120 mg)、ヨウ化カリウム(触媒量)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(123 mg)を白色固体として得た。
HRMS (FAB⁺) m/z 603.2357 (+1.4 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.05 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.29 (6H, s), 1.78-1.82 (4H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 2.78 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.51-3.55 (1H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.97-4.01 (1H, m), 4.10-4.12 (2H, m), 4.18 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 11.0, 8.6 Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.5 (1H, brs).

＜実施例212＞
２−[４−[３−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−フルオロフェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例180の化合物(150 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、実施例120の化合物 (72.3 mg)、炭酸カリウム(91.2 mg)、ヨウ化カリウム(触媒量)を加え、60℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(52.0 mg)を白色固体として得た。
HRMS (EI⁺) m/z 602.2287 (+2.2 mmu) [M⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (4H, d, J = 7.3 Hz), 1.37 (6H, s), 1.95-2.00 (4H, m), 2.54 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.4 Hz), 3.34-3.41 (1H, m), 3.95-4.02 (1H, m), 4.11-4.13 (3H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.00-7.14 (3H, m), 7.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60 (1H, s), 8.42 (1H, s).

＜実施例213＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）ベンジル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（103 mg）をＤＭＦ（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（15.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例139の化合物（98.0 mg）のＤＭＦ溶液（2.00 mL）を加え、常温にて14時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（52.4 mg）を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C₂₆H₂₅F₃N₆O₃・1/5H₂Oとして
計算値：C 58.91% H 4.83% N 15.85% 実測値：C 58.85% H 4.85% N 15.73%.
LRMS (FAB⁺) : 527 [M+H⁺].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.23 (6H, d, J = 8.0 Hz), 1.25 (6H, d, J = 7.3 Hz), 2.47 (2H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.61 (2H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.70 (2H, dd, J = 17.1, 7.9 Hz), 2.80 (2H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.33-3.39 (4H, m), 4.21 (6H, s), 5.14-5.16 (4H, m), 6.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, s, diastereomer), 7.23 (1H, s, diastereomer), 7.46-7.49 (6H, m), 7.76 (4H, d, J = 8.6 Hz), 8.47 (2H, brs).

＜実施例214＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[２−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]エチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（30.0 mg）をＤＭＦ（1.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（4.10 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例142の化合物（28.5 mg）のＤＭＦ溶液（1.00 mL）を加え、60℃にて20時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（2.40 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺) : 541.2203 (+2.8 mmu) [M+H⁺].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ1.13-1.19 (12H, m), 2.43-2.52 (4H, m), 2.66-2.71 (4H, m), 3.09-3.17 (4H, m), 3.29-3.35 (4H, m), 4.16-4.36 (4H, m), 4.24 (6H, s), 6.30 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.32 (4H, d, J = 8.0 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, s, diastereomer), 7.54 (1H, s, diastereomer), 7.65 (2H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 7.66 (2H, d, J = 8.0 Hz, diastereomer), 8.43 (2H, brs).

＜実施例215＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（95.9 mg）をＤＭＦ（2.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（12.9 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例146の化合物（100mg）のＤＭＦ溶液（2.00 mL）を加え、常温下にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（55.3 mg）を無色粉末として得た。
元素分析（％）：C₂₈H₂₉F₃N₆O₃・1/5H₂Oとして
計算値：C 60.25% H 5.31% N 15.06% 実測値：C 60.02% H 5.36% N 14.86%.
LRMS (FAB⁺) : 555 [M+H⁺].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.24-1.28 (6H, m), 2.10-2.18 (2H, m), 2.46 (1H, d, J = 16.5 Hz), 2.54 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.67-2.78 (4H, m), 3.32-3.38 (2H, m), 3.90-4.09 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, brs).

＜実施例216＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（367 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（45.2 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例152の化合物（435 mg）のＤＭＦ溶液（7.00 mL）を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（201 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺) : 569.2524 (+3.6 mmu) [M+H⁺].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.21-1.24 (12H, m), 1.70-1.87 (8H, m), 2.45 (2H, d, J = 15.9 Hz), 2.53 (2H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.67-2.78 (8H, m), 3.29-3.37 (4H, m), 3.88-4.11 (4H, m), 4.23 (3H, s, diastereomer), 4.24 (3H, s, diastereomer), 6.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.18-7.23 (4H, m), 7.49-7.63 (8H, m), 8.44-8.47 (2H, m).

＜実施例217＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例27の化合物（381 mg）をＤＭＦ（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて60％水素化ナトリウム（46.8 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて実施例158の化合物（473 mg）のＤＭＦ溶液（7.00 mL）を加え、常温にて16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : メタノール＝ 50 : 1）にて精製し、目的物（194 mg）を無色粉末として得た。
HRMS (FAB⁺) : 583.2654 (+0.0 mmu) [M+H⁺].
（1 : 1のジアステレオマー混合物として）
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.20-1.25 (6H, m), 1.40-1.47 (2H, m), 1.67-1.83 (4H, m), 2.44-2.54 (2H, m), 2.63-2.73 (4H, m), 3.30-3.37 (2H, m), 3.86-3.91 (1H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60-7.63 (3H, m), 8.46-8.49 (1H, m).

＜実施例218＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例30の化合物 (244 mg)を用いて、実施例178と同様の方法により、目的物(230 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : 432 [M⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.35 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 2.66 (2H, t,J = 8.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.24 (3H, s), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, s).

＜実施例219＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）−フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例218の化合物(229 mg)及び実施例49の化合物(108 mg)を用いて、実施例179と同様な方法により、目的物(47.9 mg)を灰白色固体として得た。
HRMS (FAB⁺): 557.2145 (+2.1 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.28 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 2.44 (1H, d, J = 15.8 Hz), 2.64-2.74 (3H, m), 3.01 (2H, dd, J= 8.6, 7.3 Hz), 3.28-3.31 (1H, m), 4.10-4.22 (4H, m), 4.23 (3H, s), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.38 (1H, brs).

＜実施例220＞
２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例31の化合物 (63.6 mg)を用いて、実施例178と同様の方法により、目的物(69.5 mg)を淡黄色固体として得た。
LRMS (EI⁺) : 430 [M⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 2.49 (2H, quint, J = 6.7 Hz), 3.50 (2H, t, J= 6.7 Hz), 4.25 (3H, s), 4.48 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.51 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.8 Hz).

＜実施例221＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例220の化合物(69.5 mg)及び実施例49の化合物(32.9 mg)を用いて、実施例179と同様な方法により、目的物(47.9 mg)を淡黄色固体として得た。
HRMS (FAB⁺): 555.1962 (-0.4 mmu) [M+H⁺].
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.22 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.42-2.47 (3H, m), 2.72 (1H, dd, J = 17.1, 6.7 Hz), 3.27-3.31 (1H, m), 4.15 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.24 (3H, s), 4.52-4.56 (2H, m), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.37 (1H, brs).

＜実施例222＞
（＋）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例27の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IA column, eluent: n-hexane / AcOEt = 40/60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出分から（＋）体を無色粉末として得た。

旋光度: [α]_D +414 (c 0.454, CHCl₃).
元素分析：C₁₄H₁₃F₃N₄O₂として
計算値: C 51.54% H 4.02% N 17.17% 実測値: C 51.30% H 3.89% N 17.19%.
HRMS(EI⁺): 326.0982 (-0.8 mmu) [M⁺].

＜実施例223＞
（−）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例27の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak IA column, eluent: n-hexane / AcOEt = 40/60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、後溶出部分から（−）体を無色粉末として得た。

旋光度: [α]_D -410 (c 0.432, CHCl₃).
元素分析：C₁₄H₁₃F₃N₄O₂として
計算値: C 51.54%, H 4.02%, N 17.17% 実測値: C 51.48%, H 3.97%, N 17.12%.
HRMS(EI⁺): 326.0982 (-0.8 mmu) [M⁺].

＜実施例224＞
（＋）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例48の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: ヘキサン / エタノール＝ 40 / 60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、前溶出部分から（＋）体を無色粉末として得た。

旋光度：[α]_D ²³ +449 (c0.53, DMSO).

＜実施例225＞
（−）−６−（４−メトキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例48の化合物を高速液体クロマトグラフィー（Daicel Chiralpak AS-H column, eluent: ヘキサン / エタノール＝ 40 / 60, flow rate: 3.00 ml / min, detection: 293 nm）により光学分割を行い、後溶出部分から（−）体を無色粉末として得た。

旋光度：[α]_D ²³ -467 (c0.52, DMSO).

＜実施例226＞
（＋）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例224の化合物(150 mg)をジクロロメタン（5.00 mL）に溶解し、氷冷下にて塩化アルミニウム（1.83 g）を加え、常温にて22時間攪拌した。反応液を氷水中に注いだ後、ＴＨＦにて抽出し、抽出層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を減圧留去後、生じた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物(117 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H, s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール＝ 40 / 60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：12.1 min.（98 %ee）.

＜実施例227＞
（−）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例225の化合物(150 mg)を用いて、実施例226と同様の方法により、目的物 (112 mg)を白色固体として得た。
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) ：δ 1.04 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.18 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 15.9, 1.8 Hz), 3.28-3.33 (1H, m), 3.31 (3H, s), 6.78-6.80 (2H, m), 7.59-7.63 (2H, m), 9.78 (1H, s), 10.8 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak AS column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / エタノール＝ 40 / 60、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：21.5 min. (>99 %ee).

＜実施例228＞
（＋）２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例222の化合物 (500 mg)をＤＭＦ（10.0 mL）に溶解し、氷冷下にて60%水素化ナトリウム（67.3 mg）を加え、常温にて30分間攪拌した後、氷冷下にて1, 3-ジブロモプロパン（0.780 mL）を加え、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、目的物（544 mg）を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.41 (1H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / 酢酸エチル＝ 70 / 30、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：45.3 min.（97 %ee）.

＜実施例229＞
（−）２−（３−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例223の化合物(500 mg)を用いて、実施例229と同様の方法により、目的物(549 mg)を白色固体として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.32-2.38 (2H, m), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 16.5, 6.7 Hz), 3.38-3.41 (1H, m), 3.45-3.50 (2H, m), 4.06-4.24 (2H, m), 4.24 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, s).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：ヘキサン / 酢酸エチル＝ 70 / 30、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：41.8 min.（98 %ee）.

＜実施例230＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、実施例228の化合物(110 mg)及び実施例226の化合物(50.0 mg)をＤＭＦ（3.00 mL）に溶解し、炭酸カリウム（68.0 mg）を加え、60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル / メタノール = 50 / 1 → 20 / 1）にて精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルに懸濁し、濾取することで、目的物 (76.4 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C₂₈H₂₉F₃N₆O₄・1/5H₂Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測値：C 58.36% H 5.09% N 14.63%.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 4.10-4.15 (3H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87-6.90 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.60-7.62 (2H, m), 8.39 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：19.6 min.（97 %ee）.

＜実施例231＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例228 の化合物(110 mg)及び実施例227の化合物(50.0 mg)を用いて、実施例230と同様の方法により、目的物 (72.9 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C₂₈H₂₉F₃N₆O₄・1/5H₂Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測値：C 58.51% H 5.17% N 14.38%.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 4.10-4.16 (3H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88-6.91 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 8.42 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：41.1 min.（97 %ee）.

＜実施例232＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例229 の化合物(110 mg)及び実施例226の化合物(50.0 mg)を用いて、実施例230と同様の方法により、目的物 (76.4 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C₂₈H₂₉F₃N₆O₄・1/5H₂Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測値：C 58.36% H 5.09% N 14.63%.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, dd, J = 17.1, 1.2 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.8 Hz), 2.67-2.78 (2H, m), 3.29-3.40 (2H, m), 4.10-4.16 (3H, m), 4.20-4.25 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.88-6.91 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, s), 7.62-7.65 (2H, m), 8.42 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：16.8 min.（92 %ee）.

＜実施例233＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン

実施例229 の化合物(110 mg)及び実施例227の化合物(50.0 mg)を用いて、実施例230と同様の方法により、目的物 (56.7 mg)を白色固体として得た。
元素分析（％）：C₂₈H₂₉F₃N₆O₄・1/5H₂Oとして
計算値：C 58.57% H 5.16% N 14.64% 実測値：C 58.60% H 5.06% N 14.71%.
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 1.23 (3H, d, J = 7.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.25-2.32 (2H, m), 2.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 2.55 (1H, dd, J = 16.5, 1.2 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 3.28-3.34 (2H, m), 4.10-4.15 (3H, m), 4.20-4.27 (1H, m), 4.23 (3H, s), 6.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.87-6.90 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.60-7.62 (2H, m), 8.39 (1H, brs).
光学純度はHPLCにより測定した。
分析条件：カラム；Daicel Chiralpak IA column（0.46 cmφ ｘ 25 cm）、展開溶媒：酢酸エチル、流速：0.5 ml/min.、検出：UV (293 nm).
保持時間：31.0 min.（97 %ee）.

＜実験例１＞ホスホジエステラーゼ阻害活性
PDE3A触媒領域（以下Catと略す）及び PDE4Bcatの cDNAはヒト由来のRNAよりそれぞれRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的の各PDEタンパクを発現させた。これら組み換えPDE3Acat、PDE4Bcat、PDE5Acat及び PDE10A1はこれらPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。

被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH 7.4), 10 mmol/L MgCl₂ ]で希釈した[³H] cAMP及び2×10^-6unit量（1 unitはpH 7.5、30℃の条件下で1 μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC₅₀値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。

なお、IC₅₀値≧10μmol/L（−）、10μmol/L＞IC₅₀値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC₅₀値≧0.001μmol/L（＋＋）、0.001μmol/L＞IC₅₀値（＋＋＋）として表記した。結果を表１に示す。

＜実験例２＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30 mg/kg, i.p.)で麻酔し、左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10 mg/kg, i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5 μg/kg, i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、DMSOに溶解した被検化合物(0.1 mg/kg, i.v. 又は0.3 mg/kg, i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、被検化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお、抑制率≧90％を（＋＋＋）、90％＞抑制率≧70％を（＋＋）、70％＞抑制率≧30％を(＋)として表記した。また、[ ]内表示は0.3 mg/kg投与、それ以外は0.1 mg/kg投与の結果を表記した。結果を表２に示す。

＜実験例３＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物3 mg/kg又は10 mg/kgをラットに経口投与し、50 mlのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後，ラットを20% urethane（5 ml/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mlの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し、顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。なお、抑制率≧60％（＋＋）、60％＞抑制率≧40％（＋）として表記した。また、[ ]内表示は10 mg/kg投与、それ以外は3 mg/kg投与の結果を表記した。結果を表３に示す。

以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物はＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。

上述のように、本発明は、新規な２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、精神分裂症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims

一般式（１）

[式中、Ｒ^１は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルファニル基、炭素数１〜６のアルキルスルフィニル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルアミノ基、フェニルアミノ基、１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環若しくは飽和複素環、炭素数１〜６のアルカノイル基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、フェニル基、カルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はカルボキシル基を、
Ｒ^２は水素原子、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜４のアルケニル基、炭素数１〜６のアルカノイル基又は炭素数１〜６のアルキルスルファニル基を、
Ｒ^３は水素原子、ハロゲン原子、カルボキシル基、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基又はヒドロキシ基を、
Ｒ^４及びＲ^５は同一又は異なって水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を、
Ａは炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルカンで置換されていてもよい炭素数１〜６のメチレン鎖を、
Ｂは単結合又は酸素原子を、
Ｃは炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロゲン原子から選ばれる１若しくは２以上の置換基で置換されていてもよいベンゼン環又は１〜２個の複素原子を含んでいてもよい芳香族複素環を、
Ｄは下記一般式、

[式中、Ｒ^４及びＲ^５は前記定義に同じ、

は単結合又は二重結合を示す]で表される置換基又は下記一般式

[式中、Ｒ^４及びＲ^５は前記定義に同じ]で表される置換基を、

は単結合又は二重結合を示す。]
で表されることを特徴とする２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、一般式（１ａ）

[式中、Ｒ^２、Ｒ^４、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ及び

は前記定義に同じ]
で表されることを特徴とする請求項１記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（２−エチル−７−メトキシ−ピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[４−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[５−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ペンチル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[４−（４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[３−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]−プロピル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２−メトキシ−４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
２−[４−[２，３−ジフルオロ−４−（６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェノキシ]ブチル]−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−５−メチル−２−[３−[４−（４−メチル−６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル）フェニル]プロピル]−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
である請求項１記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
請求項１〜３の何れか１項に記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
請求項１〜３のいずれか１項に記載の２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体、その光学異性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。