JP2016512520A - がんの治療のための化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

開示されているものは、とりわけがんを治療するために使用される、ピリダジノン等の化合物である。

Description

政府助成の参照
本発明は、米国政府（ＮＩＨ助成番号Ｕ５４ＨＧ００５０３２）から基金により援助されており、したがって、米国政府は本発明に特定の権利を有することができる。
関連出願の相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１３年３月１１日に出願した、米国仮出願第６１／７７６，５２０号の優先権を主張するものである。
本発明は、部分的には、がんを治療するための、化合物（例えばピリダジノン）、または薬学的に許容されるこれらの塩を対象とする。
がんは、米国および世界中で、依然としてがん死亡の主な原因である。
したがって、新規な治療法が必要である。本発明で開示される主題は、新規な化合物およびがんを治療するためにそれらを使用する方法を提供する。
本明細書に開示された実施形態は、式Ｉの化合物
［式中、
Ｘ１は、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−であり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ４は、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、もしくは

であり；
または、Ｒ４とＲ１は、これらが結合されている原子と一緒になって５〜８個の原子のアリール、ヘテロアリール、複素環もしくは炭素環を形成し、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立に、炭素または無であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２個以上が炭素である場合、炭素の間の結合は、場合により二重結合であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のそれぞれに結合した各Ｒ２は、互いに独立しており、Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミンであり、Ｒ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである］、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグを提供する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｂ

の式を有する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式ＩＩ
［式中、
−−−−−は、任意選択の二重結合であり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニルハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
各Ｒ２は独立に、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルから選択され、
Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ４は、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、または

であり、
Ｒ４およびＲ１は、Ｒ４およびＲ１が結合されている原子に縮合された、５〜８個の原子のアリール、ヘテロアリール、複素環もしくは炭素環を形成し、
ここで、Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ７とＲ８は、Ｒ７、Ｒ８、およびＮによって形成される環が、Ｎが結合している環と縮合されるようにＮと環を形成し、Ｒ７およびＲ８は、さらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳである］の式を有する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式ＩＩＩ
［式中、
Ｘ１は、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−であり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニルハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ９は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立に、炭素または無であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２個以上が炭素である場合、炭素の間の結合は場合により二重結合であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のそれぞれと結合した各Ｒ２は、互いに独立している］の式を有する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式ＩＩ−ａ
の式を有する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式ＩＩ−ｂ
の式を有する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式ＩＩ−ｃ
の式を有する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式ＩＩ−ｄ
の式を有する。
いくつかの実施形態において、化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグは、式ＩＩ−ｅまたはＩＩ−ｆ
の式を有する。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｉを有する化合物
［式中、
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、または
であり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｊを有する化合物
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はハロである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｋ
［式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１はクロロまたはフルオロである］を有する、化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｌを有する化合物

［式中、Ｒ１は、Ｈまたはハロであり；Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｒ１０は、ＣまたはＮである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＣである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｍを有する化合物
［式中、Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２は、本明細書の通り与えられる］、
または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ５〜Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロヘキサニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ３〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロヘキセニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はピリミジルである。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、実質的には光学的に純粋である。いくつかの実施形態において、ＩＩ−ｍの化合物を含む組成物は、他のエナンチオマーを実質的に含まないかまたは完全に含まない。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物が提供される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、または本明細書に記載の医薬組成物を、がんを有する対象に投与するステップを含むがんを治療する方法が提供される。
がん細胞を選択的に標的にする、本明細書に記載の化合物の一実施形態の構造（Ａ）、ならびにＴＰ５３変異体（Ｈ１７３４）およびＴＰ５３野生型（Ａ５４９）細胞株における化合物の用量応答曲線を示すグラフである。 エナンチオマー分離が、ＨｅＬａ細胞中で２種の光学的に純粋な化合物の間の、ＥＣ５０の５００倍の差異を生じさせることを示すグラフである。 実施例１に記述された化合物で処理された細胞のＰＡＲＰ切断アッセイを示す図である。
別に定義されていなければ、すべての技術的および科学的用語は、開示されている実施形態が属する当業者であれば一般的に理解するものと同じ意味を有する。
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」という用語は、文脈が明らかに別に指示していなければ、「少なくとも１つの」または「１種または複数の」を意味する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、数値が近似的であり、小さい変動は開示されている実施形態の実行に有意に影響を及ぼさないことを意味する。数値の限界が使用される場合、文脈によって別な指示がされた場合を除き、「約」は、数値が±１０％だけ変動することができ、依然として開示された実施形態の範囲内に留まることを意味する。
本明細書で使用される場合、「アシルアミノ」という用語は、アシル基（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）で置換されているアミノ基を意味する。アシルアミノの一例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。「低級アシルアミノ」という用語は、低級アシル基（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｈまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル）で置換されているアミノ基を表す。低級アシルアミノの一例は、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈまたは−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を含めた、１個または複数の炭素−炭素二重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルケニル鎖は、２から１０個の炭素原子の長さ、２から８個の炭素原子の長さ、２から６個の炭素原子の長さ、または２から４個の炭素原子の長さである。
「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」という用語は、それぞれが場合により置換されている、酸素原子を介して結合されているそれぞれ、アルキル基、フェニル基、ベンジル基、またはピリミジニル基を表す。例えば、「アルコキシ」という用語は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔ−ブトキシ等を含めて、１から２０個の炭素原子の直鎖または分枝の−Ｏ−アルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルコキシ鎖は、１から１０個の炭素原子の長さ、１から８個の炭素原子の長さ、１から６個の炭素原子の長さ、１から４個の炭素原子の長さ、２から１０個の炭素原子の長さ、２から８個の炭素原子の長さ、２から６個の炭素原子の長さ、または２から４個の炭素原子の長さである。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖または分枝の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、１から２０個、２から２０個、１から１０個、２から１０個、１から８個、２から８個、１から６個、２から６個、１から４個、２から４個、１から３個、または２もしくは３個の炭素原子を含むことができる。アルキル基の例には、限定するものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピル、２−メチル−１−ブチル、３−メチル−１−ブチル、２−メチル−３−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２，２−ジメチル−１−プロピル、３−メチル−１−ペンチル、４−メチル−１−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−２−ペンチル、４−メチル−２−ペンチル、２，２−ジメチル−１−ブチル、３，３−ジメチル−１−ブチル、２−エチル−１−ブチル等が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アルキルアミノ」という用語は、１から６個の炭素原子を有するアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。アルキルアミノの一例は、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、二価のアルキル連結基を意味する。アルキレン（またはアルキレニル）の一例は、メチレンまたはメチレニル（−ＣＨ２−）である。
本明細書で使用される場合、「アルキルチオ」という用語は、１から６個の炭素原子を有する−Ｓ−アルキル基を意味する。アルキルチオ基の一例は−ＳＣＨ２ＣＨ３である。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、限定するものではないが、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン等を含めた、１個または複数の炭素−炭素三重結合および２〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝のアルキル基を意味する。いくつかの実施形態において、アルキニル鎖は、２から１０個の炭素原子の長さ、２から８個の炭素原子の長さ、２から６個の炭素原子の長さ、または２から４個の炭素原子の長さである。
本明細書で使用される場合、「アミジノ」という用語は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「アミノアルコキシ」という用語は、アミノ基で置換されているアルコキシ基を意味する。アミノアルコキシの一例は−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されているアルキル基を意味する。アミノアルキルの一例は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「アミノスルホニル」という用語は、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキルチオ」という用語は、アミノ基で置換されているアルキルチオ基を意味する。アミノアルキルチオの一例は−ＳＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
本明細書で使用される場合、「動物」という用語には、限定するものではないが、ヒトならびに野生動物、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌｓ）、および家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌｓ）等の非ヒト脊椎動物が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、単環式、二環式、または多環式（例えば、２、３もしくは４個の縮合環を有する）芳香族炭化水素を意味する。いくつかの実施形態において、アリール基は、６から２０個の炭素原子または６から１０個の炭素原子を有する。アリール基の例には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル等が含まれる。アリール基の例には、限定するものではないが：


が含まれる。
本明細書で使用される場合、「アリールアルキル」という用語は、アリールで置換されているＣ１〜６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「アリールアミノ」という用語は、アリール基で置換されているアミノ基を意味する。アリールアミノの一例は−ＮＨ（フェニル）である。
本明細書で使用される場合、「アリーレン」という用語は、アリール連結基、即ち分子中の１つの基と別の基を連結するアリール基を意味する。
本明細書で使用される場合、「がん」という用語は、悪性腫瘍の開始または進行、および転移に付随する病理学的症状のスペクトルを意味する。
本明細書で使用される場合、「カルバモイル」という用語は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「炭素環」という用語は、場合により、環の一部としてＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む、５員または６員の、飽和または不飽和の環を意味する。炭素環の例には、限定するものではないが、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンタ−１，３−ジエン、フェニル、および上述の任意の複素環が含まれる。
本明細書で使用される場合、「担体」という用語は、化合物がそれと共に投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を意味する。医薬担体は、水、およびピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油等の、石油、動物、植物または合成起源のものを含めた油等の液体であることができる。医薬担体は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素等であることもできる。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤および着色剤を使用することができる。
本明細書で使用される場合、「化合物」という用語は、本明細書に記載の化合物のすべての立体異性体、互変異性体、および同位体を意味する。
本明細書で使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、および「含まれる（ｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）」）等の含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形態）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（ならびに「有する（ｈａｖｅ）」および「有する（ｈａｓ）」等の有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形態）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（ならびに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ」、および「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」）等の含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形態）、または「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（ならびに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」および「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」等の含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形態）という用語は、包括的でありまたは制限がなく、さらなる、列挙されていない要素または方法を排除しない。
本明細書で使用される場合、「接触させる」という用語は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ系またはｉｎ ｖｉｖｏ系において、２つ要素を一緒させることを意味する。
本明細書で使用される場合、「シアノ」という用語は、ＣＮを意味する。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、最大２０個の環を形成する炭素原子を含む、環化されたアルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含めた、非芳香環式炭化水素を意味する。シクロアルキル基は、縮合環系、架橋環系、およびスピロ環系等の単環または多環式環系を含むことができる。いくつかの実施形態において、多環系は、２、３、または４個の縮合環を含む。シクロアルキル基は、３から１５、３から１０、３から８、３から６、４から６、３から５、または５もしくは６個の、環を形成する炭素原子を含むことができる。シクロアルキル基の環を形成する炭素原子は、オキソまたはスルフィドで場合により置換されていることができる。シクロアルキル基の例には、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、アダマンチル等が含まれる。また、シクロアルキルの定義に含まれるものは、シクロアルキル環に（共有の結合を有して）縮合された１個または複数の芳香環を有する部分、例えば、ペンタン、ペンテン、ヘキサン等のベンゾまたはチエニル誘導体（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル、または１Ｈ−インデン−２（３Ｈ）−オン−１−イル）である。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキルアルキル」という用語は、シクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルを意味する。
本明細書で使用される場合、「ジアルキルアミノ」という用語は、それぞれが１から６個の炭素原子を有する、２個のアルキル基で置換されているアミノ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ジアザミノ（ｄｉａｚａｍｉｎｏ）」という用語は，−Ｎ（ＮＨ２）２を意味する。
本明細書で使用される場合、「グアニジノ」という用語は、−ＮＨ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロ」という用語は、限定するものではないが、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含めたハロゲン基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」という用語は、−Ｏ−ハロアルキル基を意味する。ハロアルコキシ基の一例はＯＣＦ３である。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン置換基を有するＣ１〜６アルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、限定するものではないが、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３等が含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、最大２０個の環形成原子（例えば、Ｃ）を有し、硫黄、酸素、または窒素等の少なくとも１個のヘテロ原子環員（環形成原子）を有する芳香族複素環を意味する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、それぞれが独立に、硫黄、酸素、または窒素である、少なくとも１個以上のヘテロ原子の環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、３から２０個の環形成原子、３から１０個の環形成原子、３から６個の環形成原子、または３から５個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、２から１４個の炭素原子、２から７個の炭素原子、または５もしくは６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基には、単環系および多環系（例えば、２、３または４個の縮合環を有する）が含まれる。ヘテロアリール基の例には、限定するものではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル（インドール−３−イル等）、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピラニル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアントレニル、ピラゾリル、インドリジニル、イソインドリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、３Ｈ−インドリル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル、フェノキサジニル基等が含まれる。適したヘテロアリール基には、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、５−アミノ−１，２，４−トリアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、３−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、ピリジン、および２−アミノピリジンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているＣ１〜６アルキル基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリールアミノ」という用語は、ヘテロアリール基で置換されているアミノ基を意味する。ヘテロアリールアミノの一例は、−ＮＨ−（２−ピリジル）である。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリーレン」という用語は、ヘテロアリール連結基、即ち、分子中の１つの基と別の基を連結するヘテロアリール基を意味する。
本明細書で使用される場合、「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ）」または「複素環（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）」という用語は、５から７員単環式もしくは二環式のまたは７から１０員の二環式の複素環系であって、その任意の環が、飽和または不飽和であってもよく、これは、炭素原子、ならびにＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子からなり、ここで、ＮおよびＳヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく、Ｎヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよく、上で定義された任意の複素環がベンゼン環に縮合された任意の二環式基を含む前記複素環系を意味する。特に有用なものは、１個の酸素もしくは硫黄、１から３個の窒素原子、または１個もしくは２個の窒素原子と組み合わせた１個の酸素もしくは硫黄を含む環である。複素環は、安定な構造を生じる、任意のヘテロ原子または炭素原子において結合されていてもよい。複素環基の例には、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾイル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、およびオキサジアゾリルが含まれる。モルホリノは、モルホリニルと同じである。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、環化アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を含めた、最大２０個の環形成原子を有する非芳香族複素環であって、１個または複数の環形成炭素原子がＯ、Ｎ、またはＳ原子等のヘテロ原子で置き換えられている前記複素環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ系）であることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１から２０個の炭素原子、または３から２０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、３から１４個の環形成原子、３から７個の環形成原子、または５もしくは６個の環形成原子を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１から４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、または１もしくは２個のヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０から３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０から２個の三重結合を含む。ヘテロシクロアルキル基の例には、限定するものではないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソオキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、ピロリジン−２−オン−３−イル等が含まれる。さらに、ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドで場合により置換されていることができる。例えば、環形成Ｓ原子は、１または２個のオキソで置換されていることができる（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を形成する）。別の例では、環形成Ｃ原子は、オキソで置換されていることができる（カルボニルを形成する）。また、ヘテロシクロアルキルの定義に含まれるものには、限定するものではないが、ピリジニル、チオフェニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、ならびにインドレン、イソインドレン、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、５，６−ジヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７（４Ｈ）−オン−５−イル、イソインドリン−１−オン−３−イル、および３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン−３−イル基等の複素環のベンゾ誘導体を含めた、非芳香族複素環に（共有の結合を有して）縮合された１種または複数の芳香環を有する部分である。ヘテロシクロアルキル基の環形成の炭素原子およびヘテロ原子は、オキソまたはスルフィドで場合により置換されていることができる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、ヘテロシクロアルキルで置換されているＣ１〜６アルキルを表す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を意味する。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、ヒドロキシル基で置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシルアルキルの例には、限定するものではないが、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが含まれる。
本明細書で使用される場合、「個体」または「患者」という用語は、互換性を持って使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、またはヒト等の霊長類等の哺乳類を含めた任意の動物を意味する。
本明細書で使用される場合、「それを必要とする」という語句は、動物または哺乳類が、特定の方法または治療の必要性を有すると識別されていることを意味する。いくつかの実施形態において、識別は、診断の任意の手段によって可能となる。本明細書に記載の任意の方法および治療において、動物または哺乳類はそれを必要とする可能性がある。いくつかの実施形態において、動物または哺乳類は、特定の疾患、障害または状態が広まっている環境にいるか、その環境に移動している。
本明細書で使用される場合、「整数ＸからＹ」という語句は、両終点を含む任意の整数を意味する。例えば、「整数ＸからＹ」という語句は、１、２、３、４、または５を意味する。
本明細書で使用される場合、「単離された」という用語は、本明細書に記載の化合物が、（ａ）植物もしくは細胞等の天然の供給源、または（ｂ）有機合成化学反応混合物の他の成分から、慣用の技術による等で分離されることを意味する。
本明細書で使用される場合、「哺乳類」という用語は、げっ歯類（即ち、マウス、ラット、もしくはモルモット）、サル、ネコ、イヌ、雌牛、ウマ、ブタ、またはヒトを意味する。いくつかの実施形態において、哺乳類はヒトである。
本明細書で使用される場合、「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２を意味する。
本明細書で使用される場合、「ｎ員」（ここで、ｎは整数である）という用語は、典型的には、成分における環形成原子の数を記述し、この場合、環形成原子の数はｎである。例えば、ピリジンは、６員ヘテロアリール環の一例であり、チオフェンは、５員ヘテロアリール環の一例である。
本明細書で使用される場合、「場合により置換されている」という語句は、置換は任意選択であり、したがって、非置換および置換されている両方の原子および部分が含まれていることを意味する。「置換されている」原子または部分は、指定された原子または部分上の任意の水素が、指定された原子または部分の標準原子価が超過されてなく、置換が安定な化合物をもたらすことを条件とし、示された置換基から選択されたもので置き換えられ得ることを示している。例えば、メチル基が場合により置換されている場合、炭素原子上の３個の水素原子が置換基で置き換えられ得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という語句は、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適した、化合物、物質、組成物、および／または剤形を意味する。いくつかの実施形態において、「薬学的に許容される」は、動物、およびさらに特定するとヒトに使用するための、連邦規制機関もしくは州政府によって認可された、または米国薬局方にリストされた、または一般に認められている薬物類を意味する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という語句には、限定するものではないが、酸性基または塩基性基の塩が含まれる。本来塩基性である化合物は、様々な無機酸および有機酸と広範な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するのに使用してもよい酸は、無毒性の酸付加塩、即ち、限定するものではないが、硫酸、チオ硫酸、クエン酸、マレイン酸、酢酸、シュウ酸、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸、硫酸、硫酸水素、亜硫酸水素、リン酸、リン酸二水素、イソニコチン酸、ホウ酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、クエン酸、クエン酸水素、酒石酸、オレイン酸、タンニン酸、パントテン酸、重酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ゲンチジン酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸水素、マロン酸、メシル酸、エシル酸、ナプシジシル酸、トシル酸、ベシル酸、オルトリン酸、トリフルオロ酢酸、およびパモ酸（即ち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート）塩を含めた、薬理学的に許容されるアニオンを含有する塩である。アミノ部分を含む化合物は、上で言及した酸に加えて、様々なアミノ酸との薬学的に許容される塩を形成してもよい。本来酸性である化合物は、様々な薬理学的に許容されるカチオンとの塩基塩を形成することができる。このような塩の例には、限定するものではないが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特に、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、亜鉛、カリウム、および鉄塩が含まれる。本発明はまた、本明細書に記載の化合物の第四級アンモニウム塩を含み、ここで、化合物は、１個または複数の第三級アミン部分を有する。
本明細書で使用される場合、「フェニル」という用語は、−Ｃ６Ｈ５を意味する。フェニル基は、非置換であるか、または１、２、もしくは３個の適した置換基で置換されていることができる。
本明細書で使用される場合、「予防」または「予防する」という用語は、特定の疾患、状態または障害に罹るリスクの低減を意味する。
本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」という用語は、公知の直接作用型薬物の誘導体を意味し、この誘導体は、前記薬物に比較して向上した送達特性および治療的価値を有し、酵素的または化学的工程によって活性薬物に転換される。
本明細書で使用される場合、「精製される」という用語は、単離された場合、単離物は、単離物の少なくとも９０重量％、少なくとも９５重量％、少なくとも９８重量％、または少なくとも９９重量％の本明細書に記載の化合物を含有することを意味する。
本明細書で使用される場合、「実質的に単離する」という語句は、形成されたまたは検出された環境から、部分的にまたは実質的に分離された化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、「適した置換基」または「置換基」という語句は、本明細書に記載の化合物、または化合物を調製するのに有用な中間体の合成上のまたは医薬の有用性を無効にすることのない基を意味する。適した置換基の例には、限定するものではないが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ６アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ５ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ６アリールオキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、オキソ、ハロ、ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）２、−ＮＨ（Ｃ６アリール）、−Ｎ（Ｃ５〜Ｃ６アリール）２、−ＣＨＯ、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＣＯ（（Ｃ５〜Ｃ６）アリール）、−ＣＯ２（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）、および−ＣＯ２（（Ｃ５〜Ｃ６）アリール）が含まれる。当業者なら、本明細書に記載の化合物の安定性ならびに薬理学的および合成的活性に基づいて、適した置換基を容易に選択することができる。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」という語句は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を意味する。治療効果は、治療される障害または所望の生物学的作用に依存する。したがって、治療効果は、障害に付随する症状の重症度の軽減および／もしくは障害の進行の（部分的もしくは全体的な）抑制、または障害もしくは副作用の治療、治癒、予防もしくは除去の改良であることができる。治療的応答を誘発するのに必要な量は、対象の年齢、健康、サイズおよび性に基づいて決定することができる。最適量はまた、治療に対する対象の応答のモニタリングに基づいても決定することもできる。
本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療される（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、治療処置および予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）または予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）措置の両方を意味し、その目的は、望ましくない生理学的状態、障害もしくは疾患を抑制もしくは緩徐化する（緩和する）、または有利なもしくは所望の臨床的結果を得ることである。有利なもしくは所望の臨床結果には、限定するものではないが、症状の緩和；状態、障害もしくは疾患の程度の低減；状態、障害もしくは疾患の状況の安定化（即ち、悪化させないこと）；発症の遅延もしくは状態、障害もしくは疾患の進行の減速；検出可能かもしくは検出不可能にかかわらず、状態、障害もしくは疾患状況の回復、または（部分的または全体的にかかわらず）寛解；少なくとも１つの測定可能な物理的パラメーターの回復（必ずしも患者によって認識されるとは限らないが）；または状態、障害もしくは疾患の向上もしくは改良が含まれる。治療は、過度の副作用なしに臨床的に有意の応答を誘発させることを含む。治療は、治療を受けなかった場合に予側される生存期間に比較して、生存期間を延長することも含む。したがって、「がんの治療」または「がんを治療する」とは、がんに付随する、任意の一次的な現象（開始、進行、転移）または二次的な症状を予防する、緩和または回復させる活動を意味する。
本明細書中の様々な場所で、化合物の置換基は、群または範囲で開示されていることがある。実施形態には、このような群および範囲のメンバーのそれぞれおよびすべての個々の部分的組合せが含まれることが具体的に意図される。例えば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、メチル、エチル、プロピル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、およびＣ６アルキルが個別に開示されていることが明確に意図される。
変数が複数回出現する化合物に対して、各変数は、変数を定義するマーカッシュ群から選択される異なる部分であることができる。例えば、構造が、同じ化合物上に同時に存在する２個のＲ基を有して記述された場合、２個のＲ基は、Ｒに対して定義されたマーカッシュ群から選択される異なる部分を表すことができる。別の例において、場合により複数の置換基が、式、例えば、
で示される場合、置換基Ｒは、環上にｓ回存在することができ、Ｒは、現れるたびに異なる部分であり得るものと理解される。さらに、上の例において、変数Ｔ１は、Ｔ１がＣＨ２、ＮＨ等である場合等、水素を含むと定義された場合、任意のＨは置換基で置き換えられていることもある。
本明細書に記載のある種の特性であって、明確にするために別の実施形態の文脈に記述された前記特性は、単一の実施形態の組合せで提供され得るものとさらに理解される。逆に、簡潔のために単一の実施形態の文脈に記述された、様々な特性は、別々にまたは任意の適切な部分的組合せで提供され得る。
本発明は、適用可能な場合、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオマーおよび光学立体異性体、ならびにこれらの混合物の使用を包含するものと理解される。さらに、本発明の化合物の立体異性体、ジアステレオマー、および光学立体異性体、ならびにこれらの混合物は、本発明の範囲内であるものと理解される。非限定的な例として、混合物は、ラセミ体であってもよく、または混合物は、１種の特定の立体異性体を、他の立体異性体に対して等しくない比率で含んでいてもよい。さらに、化合物は、実質的に純粋な立体異性体、ジアステレオマーおよび光学立体異性体（エピマー等）として提供されることもある。
本明細書に記載の化合物は、不斉（例えば、１個または複数の立体中心を有する）であってもよい。エナンチオマーおよびジアステレオマー等の、すべての立体異性体は、別な指示がされた場合を除き、本発明の範囲に包含されるものである。非対称に置換された炭素原子を含む化合物は、光学活性又はラセミ体の形態で単離することができる。光学活性な形態を光学活性な出発材料から調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成による等、当技術分野で公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多数の幾何異性体は、本明細書に記載の化合物中に存在することもでき、すべてのこのような安定な異性体は、本発明において企図される。化合物のｃｉｓおよびｔｒａｎｓ幾何異性体も、本発明の範囲に包含され、異性体の混合物としてまたは分離された異性体の形態として単離することができる。立体異性または幾何異性が可能な化合物が、特定のＲ／Ｓまたはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ構造に言及することなしに、その構造または名称で命名される場合、すべてのこのような異性体が企図されるものである。
化合物のラセミ混合物の分割は、例えば、光学活性な塩形成性有機酸である、キラル分割性酸を用いる分別再結晶を含めて、当技術分野で公知の多数の方法の任意のものによって実施することができる。分別再結晶法に適した分割剤には、限定するものではないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、およびβ−ショウノウスルホン酸等の様々な光学活性なショウノウスルホン酸のＤおよびＬ形態等の光学活性酸が含まれる。分別結晶法に適している他の分割剤には、限定するものではないが、α−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ形態、またはジアステレオマーとして純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等の立体異性体として純粋な形態が含まれる。ラセミ混合物の分割は、光学活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラムで溶離によって実施することもできる。適した溶離溶媒組成物は、当業者によって決定することができる。
化合物は、互変異性の形態を含んでいてもよい。互変異性の形態は、単結合の隣接する二重結合との交換から、同時のプロトン移動と共に生じる。互変異性の形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体のプロトン化状態である、プロトトロピー互変異性体を含む。プロトトロピー互変異性体の例には、限定するものではないが、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびに、プロトンが、限定するものではないが、１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールを含めた複素環系の２ヵ所以上を占めることができる場合の環状の形態が含まれる。互変異性の形態は、平衡状態にあるか、または適当な置換によって１つの形態に立体的に組み込まれることがある。
化合物には、水和物および溶媒和物、ならびに無水および非溶媒和の形態も含まれる。
化合物は、中間体または最終化合物に現れる原子のすべての同位体を含むことができる。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体には、三重水素および重水素が含まれる。
いくつかの実施形態において、化合物、またはこれらの塩は、実質的に単離される。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が富む組成物を含むことができる。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物、またはその塩を含有する組成物を含むことができる。化合物およびこれらの塩を単離する方法は、当技術分野において常套手順である。
開示されている化合物は、適しているが、他の官能基が、類似の結果を予想して化合物中に取り込まれることが可能である。特に、チオアミドおよびチオエステルは、非常に類似の特性を有することが予期される。芳香環の間の距離は、化合物の幾何学的パターンに影響を与え得て、この距離は、様々な長さの脂肪族鎖を取り込むことによって変化させることができ、脂肪族鎖は、場合により置換されていることがあり、またはアミノ酸、ジカルボン酸もしくはジアミンを含むことがある。化合物中のモノマー間の距離およびモノマーの相対的な配置はまた、アミド結合を追加の原子を有する代替物で置き換えることによって変化され得る。したがって、カルボニル基をジカルボニルで置き換えることは、モノマーの間の距離、および、２個のカルボニル部分の逆配置をとり化合物の周期性を変化させるジカルボニル単位の傾向を変化させる。ピロメリト酸無水物は、化合物の立体配座および物理的特性を変化させることができる、単純なアミド結合のさらに別の代替物を表す。固相有機化学の最新の方法（Ｅ．ＡｔｈｅｒｔｏｎおよびＲ．Ｃ．Ｓｈｅｐｐａｒｄ、Ｓｏｌｉｄ ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ Ｏｘｆｏｒｄ １９８９年）は、現在、５，０００ダルトンに近い分子量を有する均一分散化合物の合成を可能にする。他の置換パターンは、同様に有効である。
化合物は、プロドラッグと称される誘導体も含む。
アミン官能基を含む化合物は、Ｎ−オキシドも形成することができる。アミン官能基を含む化合物への本明細書での言及は、Ｎ−オキシドも含まれる。化合物が数個のアミン官能基を含む場合、１個または複数の窒素原子は酸化されて、Ｎ−オキシドを形成することができる。Ｎ−オキシドの例には、第三級アミンまたは窒素含有複素環の窒素原子のＮ−オキシドが含まれる。Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）等の酸化剤による対応するアミンの処理によって形成することができる（Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈによる、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４版、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅを参照されたい）。
様々な化合物およびこれらの塩の実施形態が提供される。変数が具体的に列挙されていない場合、文脈により別に記述または指示されている場合を除き、変数は本明細書に記載の任意の選択肢であることができる。
いくつかの実施形態において、式のＩの化合物、
［式中、
Ｘ１は、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−であり；Ｘ２は、ＣまたはＮであり；Ｘ３は、ＣまたはＮであり；Ｒ１は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、もしくは場合により置換されているアリールアルキルであり、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、もしくは場合により置換されているアリールアルキルであり；Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、もしくは場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり；Ｒ４は、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、もしくは
であり；またはＲ４およびＲ１は、これらが結合している原子と一緒になって、５〜８個の原子のアリール、ヘテロアリール、複素環もしくは炭素環を形成し、
ここで；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立に、炭素または無であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２個以上が炭素である場合、炭素の間の結合は場合により二重結合であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のそれぞれに結合した各Ｒ２は、互いに独立しており；
Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミンであり、ここでＲ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
［式中、Ｒ１０は、ＳまたはＯである］である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ＳまたはＯであり、Ｒ５は無である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩを有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
−−−−−は、任意選択の二重結合であり；
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、Ｘ３は、ＣまたはＮであり；
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニルハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、もしくは場合により置換されているアリールアルキルであり；
各Ｒ２は独立に、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、もしくは場合により置換されているアリールアルキルから選択され；
Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、もしくは場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり；
Ｒ４は、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、もしくは
であり；またはＲ４およびＲ１は、Ｒ４およびＲ１が結合されている原子に縮合された、５〜８個の原子のアリール、ヘテロアリール、複素環もしくは炭素環を形成し；ここで、
Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく；
Ｒ７およびＲ８は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ７とＲ８は、Ｒ７、Ｒ８、およびＮによって形成される環が、Ｎが結合している環と縮合されるように、Ｎと環を形成し、ここで、Ｒ７およびＲ８は、さらに置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｎ、Ｏ、またはＳである］が提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
［式中、Ｒ１０は、ＳまたはＯである］である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ＳまたはＯであり、Ｒ５は無である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉａ
の式を有する。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物は、式ＩＩ−ａ
を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１が、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、ＮＯ２、またはＳＯ２である化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ４が、−ＮＨ２、−Ｎ（（ＣＨ２）ｑＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣＨ３）、または
［式中、ｑは０〜６である］である化合物が提供される。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、
［式中、Ｒ１０が、ＳまたはＯである］である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、ＳまたはＯであり、Ｒ５は無である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩＩを有する化合物、薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグ
［式中、
Ｘ１は、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−であり、
Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニルハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり、
Ｒ９は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立に、炭素または無であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２個以上が炭素である場合、炭素の間の結合は、場合により二重結合であり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のそれぞれに結合した各Ｒ２は、互いに独立している］が提供される。
いくつかの実施形態において、化合物、薬学的に許容されるその塩、エステルまたはプロドラッグが、式ＩＩＩではない。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、実質的に光学的に純粋である。いくつかの実施形態において、前記化合物は、少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、または９９．５％光学的に純粋である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、式Ｉ−ｂ
を有する。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物、薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、式ＩＩ−ｂの構造
を有する。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨであり、各Ｒ２は独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物、薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、式ＩＩ−ｃの構造
を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、またはハロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は上記の通りである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物、薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、式ＩＩ−ｄの構造
を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、またはハロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３およびＲ４は、上記の通りである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩの化合物、薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグは、式ＩＩ−ｅまたはＩＩ−ｆの構造
を有する。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、アルキルアミノ、ＮＯ２、ＮＨ２、またはハロであり、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ４は上記の通りである。
いくつかの実施形態において、化合物、そのプロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む前記化合物は、
からなる群から選択される化合物である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、
、またはこれらのプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｉを有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
［式中、
Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり；
Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルから選択され；
Ｒ４は、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、または
であり；
Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく；
Ｒ１０は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである］が提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロまたはＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ４は、ＨまたはＮＲ５Ｒ６である。いくつかの実施形態において、Ｒ１はハロであり、Ｒ４はＮＨ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４はハロであり、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、クロロ、フルオロ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ４は、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｒ１およびＲ４は、ヨード、フルオロまたはクロロである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ８アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｊを有する化合物
［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はハロである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｋ
［式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである］を有する化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｌを有する化合物
［式中、
Ｒ１は、Ｈまたはハロであり；
Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１０は、ＣまたはＮである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＣである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。
いくつかの実施形態において、式ＩＩ−ｍを有する化合物
［式中、
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６アルケニルであり、Ｒ２は、本明細書の通り与えられる］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが提供される。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロヘキサニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ３〜Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はシクロヘキセニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はピリミジルである。
いくつかの実施形態において、上記式の化合物、またはそのプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩は、
である。
いくつかの実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物、そのプロドラッグ、または薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
本明細書に記載の化合物は、本明細書に記載されたおよび実施例中の方法に従って作製することができる。本明細書に記載の方法は、本明細書で所望のおよびそれに記載の化合物に基づいて適合され得る。いくつかの実施形態において、前記方法を、以下のスキームに従って行うことができる。いくつかの実施形態において、この方法を、本明細書に記載の１種または複数の化合物を製造するのに使用することができ、これらの化合物が本明細書に記載の方法に従って作製することができることは、当業者には明らかである。
以下の代表的なスキームは、本明細書に記載の化合物を製造することができる方法を図示する。言及された特定の溶媒および反応条件はまた、例示的であり、限定するものではない。記載されてない化合物は、市販されているか、または入手可能な出発材料から当業者によって容易に調製することができる。
条件および温度は、本明細書に記載の実施例に示されるように、変化させることができる。これらのスキームは非限定的な合成スキームであり、合成経路は、本明細書を読む当業者には明らかなように変更され得る。
いくつかの実施形態において、以下のスキームは１種または複数の化合物を製造するのに使用される。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下のスキームに従って合成され、ここで、Ｒは本明細書で定義された通りの置換基を表す。いくつかの実施形態において、化合物の合成は、アミノ置換アリールピラゾロンおよびピリダゾンから開始する。ピラゾロン合成は、ヒドラジンの添加の前に、１個または２個の基でアルキル化されることが可能な、置換された３−アリール３−オキソプロパノエートエステルから始めることができて、４−置換−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）を得る。これは、アミノ誘導体に還元され得る。
ピリダゾン合成は、α−クロロ酸クロリドによるフリーデル−クラフツアシル化を受ける、フェニルアセトアミドから開始することができる（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．１９８８年、２５巻、１６８９〜９５頁を参照されたい、これを参照により本明細書に組み込む）。次いで、化合物をマロン酸アニオンによるクロリド置換によって修飾することができ、続いてエステルの加水分解、脱炭酸、およびヒドラジン縮合を行って、置換された６−（４−アセトアミドフェニル）テトラヒドロピリダゾンを得る。
ピリダゾン化合物に対して、以下のスキームに示されるように、アミノおよびアセトアミド−フェニル化合物は、標準的な化学作用を用いてさらに官能化することができる。フェニルアセトアミドは、さらなる炭素−炭素結合形成反応のために、臭素化を介して官能化することができる。ニトロ化に続いてアミンへの還元およびジアゾ化することができ、これはさらなる置換を可能にする。
対応するアミンからジアゾニウム化学作用を介して形成された、ヨード−およびブロモ−アーレンは、パラジウム触媒反応に使用することができて、新規な炭素−炭素結合を形成し、およびブッフバルト化学作用を用いて複素環が導入され得る。トリアゾール等の複素環を、アミンの縮合反応によって形成することができる。還元的アルキル化またはアルキル化を使用して、より置換されたアミンを作製することができる。ホモログ化されたアミンを、ジアゾニウム塩のシアニド置換に続いて還元されることによって、同様に形成することができる。ＣｕＣｌ２によって不飽和を導入することができる。
いくつかの実施形態において、以下のスキームによりフルオロ−アミノ置換化合物を作製することができる。

置換基を変更するために、公知の方法に従って前記スキームを改変することも可能である。
以下のスキームにより、塩素化アミドを製造することができる。

置換基を変更するために、公知の方法に従って前記スキームを改変することも可能である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下のスキームにより作製される。
いくつかの実施形態において、

は、

［式中、Ｚ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、クロロまたはヨードである］を生成するのに十分な条件下で反応される。いくつかの実施形態において、Ｚ１はメチルである。いくつかの実施形態において、前記スキームにより生成された生成物は、少なくとも９９または１００％光学的に純粋である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下のスキーム



［式中、Ｚ１はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、クロロまたはヨードである］により作製される。いくつかの実施形態において、Ｚ１はメチルである。いくつかの実施形態において、出発材料は、少なくとも９９％または１００％光学的に純粋である。いくつかの実施形態において、前記スキームによって生成された生成物は、少なくとも９９または１００％光学的に純粋である。
いくつかの実施形態において、

は、

［式中、Ｚ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］を生成するのに十分な条件下で反応される。いくつかの実施形態において、Ｚ１はメチルである。いくつかの実施形態において、出発材料は、少なくとも９５、９６、９７、９８、９９％または１００％光学的に純粋である。いくつかの実施形態において、前記スキームによって生成された生成物は、少なくとも９５、９６、９７、９８、９９％または１００％光学的に純粋である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下のスキーム

［式中、Ｚ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］により作製される。いくつかの実施形態において、Ｚ１はメチルである。いくつかの実施形態において、出発材料は、少なくとも９５、９６、９７、９８、９９％または１００％光学的に純粋である。いくつかの実施形態において、前記スキームによって生成された生成物は、少なくとも９５、９６、９７、９８、９９％または１００％光学的に純粋である。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下のスキーム

により作製される。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下のスキーム

により作製される。
前記化合物は、実施例に記述された実施形態により、調製することもできる。前記実施例は、本明細書に記載の他の化合物を得るために、容易に改変することもできる。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、以下の非限定的な例示的な式

により表すことができる。
上に挙げた活性化合物に加えて、本明細書に開示された他の化合物も活性であり、がんを治療するために使用することができる。いくつかの実施形態において、メチル基（または他種のアルキル基）のまわりに示された立体化学配置は、Ｒ−立体化学配置である。
本明細書に記載の化合物は、これらが活性な任意の経路によって、任意の慣用の方法で投与することができる。投与は、全身的、局所的、または経口であることができる。例えば、投与は、限定するものではないが、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、経口、口腔内、舌下、もしくは眼からの経路で、または膣内に、吸入によって、デポ注射剤によって、もしくは植込錠によることができる。投与方法は、対象とされるまたは治療される状態または疾患により決めることができる。投与の具体的な経路の選択は、所望の臨床的応答を得るための、臨床医には公知の方法に従って、臨床医によって選択または調整することができる。
いくつかの実施形態において、１種もしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩を、治療を必要とする領域に局所的に投与することが望ましい。これは、例えば、限定するものではなく、外科手術の間に局所的輸注によって、局所適用、例えば、外科手術後に創傷包帯と共に、注射によって、カテーテルを用いて、坐薬を用いてまたは植込錠（ここで、植込錠は、ｓｉａｌａｓｔｉｃ膜等の膜、または繊維を含めた、多孔質、非多孔質、またはゼラチン状の材料からなる）を用いて、実行される。
本明細書に記載の化合物は、単独で、または他の医薬品と組み合わせて（同時にもしくは連続的に）投与することができる。例えば、前記化合物は、他の鎮痛薬、抗鬱薬、抗不安化合物、抗過活動膀胱化合物、パーキンソン病の治療のための化合物等と組み合わせて投与することができる。他の医薬品または薬物の例は、当業者には公知であり、限定するものではないが本明細書に記載のものが含まれる。
投与のための手段および方法は、当技術分野で公知であり、当業者は指針のための様々な薬理学的参考文献（例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｒｈｏｄｅｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．（１９７９年）；およびＧｏｏｄｍａｎ ＆ Ｇｉｌｍａｎの、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅａｐｅｕｔｉｃｓ、６版、ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ＣＯ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０年）を参照されたい）を参照することができる。
投与される化合物の量は、治療有効量である。投与される用量は、治療される対象の特徴、例えば、治療される個々の動物、年齢、体重、健康、もしあれば、同時治療のタイプ、および治療の頻度により決まり、当業者によって（例えば、臨床医によって）容易に決定することができる。プロタミンに関する標準的な投薬を使用し、上記の要因に応じて調整する（即ち、増加させるまたは減少させる）ことができる。特定の投薬レジメンの選択は、所望の臨床的応答を得るための臨床医に公知の方法に従って、臨床医によって選択し、または調整し、または容量設定することができる。
個々の、疾患、状態または障害の治療および／または予防に有効である、本明細書に記載の化合物の量は、疾患、状態または障害の性質および程度により決まり、標準的な臨床技術によって決定することができる。さらに、最適用量範囲を特定するのを助けるために、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを場合により使用してもよい。組成物中で使用される正確な用量は、投与経路、および障害の重篤度により決まり、実務者の判断および各患者の状況により決定されるべきである。しかし、経口投与のために適した用量範囲は、一般に、体重１キログラム当たり約０．００１ミリグラムから約２００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．０１ミリグラムから約７０ミリグラム、体重１キログラム当たり約０．１ミリグラムから約５０ミリグラム、体重１キログラム当たり０．５ミリグラムから約２０ミリグラム、または体重１キログラム当たり約１ミリグラムから約１０ミリグラムである。いくつかの実施形態において、経口用量は、体重１キログラム当たり約５ミリグラムである。
いくつかの実施形態において、静脈内投与（ｉ．ｖ）のための適切な用量範囲は、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約１０ｍｇから約３５ｍｇである。他の投与方法のための適切な用量範囲は、当業者には公知のように、前述の用量に基づいて計算することができる。例えば、鼻腔内、経粘膜、皮内、筋肉内、腹腔内、皮下、硬膜外、舌下、脳内、膣内、経皮的投与または吸入による投与のための推奨される用量は、体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約２００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇから約５０ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり約１ｍｇから約２０ｍｇの範囲である。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系から誘導される用量反応曲線から外挿してもよい。このような動物モデルおよび動物系は、当技術分野で公知である。
本明細書に記載の化合物は、ボーラス注射または持続輸注による等の、注射による非経口投与のために製剤化することができる。前記化合物は、約１５分から約２４時間の間皮下に持続輸注によって投与することができる。注射のための製剤は、場合により保存剤を添加した、アンプル中等の単位剤形中、または多回投与容器中で存在することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤の形態を取ることができ、懸濁剤、安定化剤および／または分散化剤等の調合剤を含有することができる。いくつかの実施形態において、注射剤は、皮下または筋肉内に注入される、短時間作用型、デポ剤または植込錠およびペレット剤の形態である。いくつかの実施形態において、非経口剤形は、液剤、懸濁剤、乳剤、または乾燥散剤の形態である。
経口投与に対して、本明細書に記載の化合物は、化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって製剤化される。このような担体は、化合物が、治療される患者によって経口摂取されるための、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、乳剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、カシェ剤、ペレット剤、散剤、顆粒剤、スラリー剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤等として製剤化されることを可能にする。経口使用ための医薬製剤は、例えば、固体賦形剤を添加し、得られた混合物を場合により粉砕し、所望により、錠剤または糖衣錠のコアを得るために適した助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工することによって得ることができる。適した賦形剤には、限定するものではないが、ラクトース、スクロース、マンニトール、およびソルビトールを限定せずに含めた糖等の充填剤；限定するものではないが、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース等のセルロース調製物およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。所望により、限定するものではないが、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の、崩壊剤を添加することができる。
経口で投与される組成物は、薬剤として美味な製剤を提供するために、１種または複数の任意選択の物質、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリン等の甘味料；ペパーミント、ウインターグリーンの油、またはサクランボ等の香味料；着色剤；および防腐剤を含むことができる。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合、組成物を被覆して、胃腸管中での崩壊および吸収を遅延させて、それによって長期間にわたって持続された作用を提供してもよい。浸透圧的に活性を推進する化合物を取り囲む選択的透過性膜も、経口投与化合物に適している。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム等の標準的なビヒクルを含むことができる。このようなビヒクルは、適切には医薬グレードのものである。
糖衣錠のコアは、適したコーティングが付与され得る。この目的ために、濃厚な糖溶液を使用することができ、これは場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ｃａｒｂｏｐｏｌゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー液剤、および適した有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。染料または顔料を、識別のために、または活性化合物の用量の異なる組合せを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠のコーティングに添加することができる。
経口で使用することができる医薬製剤には、限定するものではないが、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはソルビトール等の可塑剤製の軟質の封入されたカプセル剤が含まれる。プッシュフィットカプセル剤は、活性成分を、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ならびに場合により安定剤と混合して含むことができる。軟カプセル中では、活性化合物は、脂肪油流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の適した液体中に溶解または懸濁されていてもよい。さらに、安定剤を添加することもできる。
口腔内投与のためには、組成物は、慣用の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤等の形態をとることができる。
吸入による投与のためには、本明細書に記載の化合物は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適したガス等の適切な噴射剤により、加圧パックまたはネブライザーからエアゾールスプレープレゼンテーションの形態で送達される。加圧されたエアゾール剤の場合、投薬単位は、計量供給量を送達するためのバルブを提供することによって確定することができる。吸入器または吹きつけ器で使用するためのゼラチン等のカプセルおよびカートリッジは、化合物と、ラクトースまたはデンプン等の適した粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化することができる。
本明細書に記載の化合物は、カカオバターまたは他のグリセリド等の慣用の坐薬基剤を含有する等の、坐薬または停留浣腸等の経直腸組成物に製剤化することもできる。本明細書に記載の化合物は、腟軟膏、坐薬、ペッサリー、膣内リング、および子宮内避妊器具等の経膣組成物に製剤化することもできる。
経皮的投与において、前記化合物は、膏薬に適用することができ、または生物体に供給されることになる経皮的治療システムに適用することができる。いくつかの実施形態において、前記化合物は、クリーム剤、液剤、散剤、液体乳剤、液体懸濁剤、半固体、軟膏剤、ペースト剤、ゲル剤、ゼリー剤、および泡剤、またはこれらの任意のものを含有するパッチ剤中に存在する。
本明細書に記載の化合物は、デポ製剤として製剤化することもできる。このような長時間作用性製剤は、植込み（例えば皮下もしくは筋肉内に）によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。デポ注射剤は、約１から約６カ月、またはより長い間隔で投与され得る。したがって、前記化合物は、例えば、適したポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中の乳剤として）、もしくはイオン交換樹脂、または難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤化することができる。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、徐放系として送達することができる。一実施形態において、ポンプを使用してもよい（Ｌａｎｇｅｒ、上記；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．、１９８７年、１４巻、２０１頁；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、１９８０年、８８巻、５０７頁、Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８９年、３２１巻、５７４頁を参照されたい）。いくつかの実施形態において、ポリマー材料を使用することができる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編）、ＣＲＣ Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ、Ｆｌａ．（１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ、Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編）、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８４年）；Ｒａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９８３年、２３巻、６１頁を参照されたい；またＬｅｖｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９８５年、２２８巻、１９０頁；Ｄｕｒｉｎｇら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８９年、２５巻、３５１頁；Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、１９８９年、７１巻、１０５頁を参照されたい）。さらに別の実施形態において、徐放系を、肝等の、本明細書に記載の化合物の標的に近接して留置することができ、このようにして、全身の用量の一部のみが必要となる（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、上記、第２巻、１１５〜１３８頁（１９８４年）を参照されたい）。Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０年、２４９巻、１５２７〜１５３３頁による総説中で論じられた他の徐放系を使用してもよい。
前記化合物は、薬学的に許容される、希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝剤、保湿剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、保湿剤（ｍｏｉｓｔｕｒｉｚｅｒｓ）、可溶化剤、保存剤等と共にこのような製剤に含まれることができることも当技術分野で公知である。医薬組成物はまた、適した固体相もしくはゲル相の担体または賦形剤を含んでいてもよい。このような担体または賦形剤の例には、限定するものではないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコール等のポリマーが含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、限定するものではないが、局所用鎮痛薬（例えば、リドカイン）、バリア手段（例えば、ＧｅｌＣｌａｉｒ）、または洗浄液（例えば、Ｃａｐｈｏｓｏｌ）を含めた、薬剤と共に使用することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、小胞、特にリポソーム中で送達することができる（Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９０年、２４９巻、１５２７〜１５３３頁；Ｔｒｅａｔら、Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ、Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編）、Ｌｉｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、３５３〜３６５頁（１９８９年）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ、同書、３１７〜３２７頁を参照されたい；全体的には同書を参照されたい）。
適した組成物は、限定するものではないが、経口非吸収性組成物を含む。適した組成物は、限定するものではないが、生理食塩水、水、シクロデキストリン溶液、およびｐＨ３〜９の緩溶液も含む。
本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩は、限定するものではないが、精製水、プロピレングリコール、ＰＥＧ４００、グリセリン、ＤＭＡ、エタノール、ベンジルアルコール、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ３）、クエン酸／クエン酸ナトリウム（ｐＨ５）、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンＨＣｌ（ｐＨ７．０）、０．９％生理食塩水、および１．２％生理食塩水、およびこれらの任意の組合せを含めた、多数の賦形剤と共に製剤化することができる。いくつかの実施形態において、賦形剤は、プロピレングリコール、精製水、およびグリセリンから選択される。
いくつかの実施形態において、前記製剤は、固体に凍結乾燥され、使用の前に、例えば水で再構成することができる。
哺乳類に（例えば、獣医学使用のために動物に、または臨床使用のためにヒトに）投与する場合、前記化合物は、分離した形態で投与することができる。
ヒトに投与する場合、前記化合物は無菌であり得る。式Ｉの化合物が静脈内に投与される場合、水が適した担体である。生理食塩水および水性デキストロースおよびグリセリン水溶液も、液体担体として、特に注射用溶液のために使用することができる。適した医薬担体には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、グリセリンモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレングリコール、水、エタノール等の賦形剤も含まれる。本組成物は、所望により、少量の湿潤剤または乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含むこともできる。
本明細書に記載の組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、カプセル剤、液剤含有カプセル剤、散剤、徐放性製剤、坐薬、エアゾール剤、スプレー剤、または使用するのに適した任意の他の形態をとることができる。適した医薬担体の例は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集者）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．に記載されている。
いくつかの実施形態において、前記化合物は、ヒトへの投与に適合された医薬組成物としての常套の手順により製剤化される。典型的には、化合物は、滅菌の等張性水性緩衝液中の液剤である。必要な場合、前記組成物は、可溶化剤を含むこともできる。静脈内投与用の組成物は、場合により注射の部位における疼痛を緩和するために、リドカイン等の局所的麻酔薬を含んでいてもよい。通常、前記成分は、例えば、無水の凍結乾燥散剤、または活性薬の量を表示するアンプルもしくはサシェ等の密封された容器中の無水の濃縮物として、別々にまたは単位剤形中に一緒に混合されて供給される。化合物が輸注によって投与される場合、例えば、滅菌の医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する輸注びんから供給することができる。前記化合物が、注射で投与される場合、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルが、投与の前に前記成分が混合されるように提供される。
前記医薬組成物は、単位剤形であることができる。このような形態では、組成物は、適切な量の活性成分を含有する単位用量に分割することができる。単位剤形は、包装した製剤であって、包装が製剤の離散量、例えば、充填された、錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤を含む製剤であることができる。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤それ自体であってもよく、または適当な数の任意のこれらのパッケージされた形態であってもよい。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、活性薬（即ち、本明細書に開示された表面が両親媒性のポリマーまたはオリゴマーの１種）が、溶液中、懸濁液中に、乳剤として、または溶液／懸濁液として存在する液体の形態である。いくつかの実施形態において、液体組成物は、ゲルの形態である。他の実施形態において、液体組成物は水性である。他の実施形態において、組成物は軟膏剤の形態である。
いくつかの実施形態において、前記組成物は、固体物品の形態である。例えば、いくつかの実施形態において、眼科用組成物は、眼とまぶたの間または結膜嚢中等の眼の適切な部位に挿入することができる固体物品であって、ここでこれは、例えば、米国特許第３，８６３，６３３号；米国特許第３，８６７，５１９号；米国特許第３，８６８，４４５号；米国特許第３，９６０，１５０号；米国特許第３，９６３、０２５号；米国特許第４，１８６，１８４号；米国特許第４，３０３，６３７号；米国特許第５，４４３，５０５号；および米国特許第５，８６９，０７９号に記載されているように、活性薬を放出する物品である。このような物品からの放出は、一般に、角膜に、角膜の表面をぬらす涙液を介して、または直接角膜それ自体に向けられ、それによって固体物品は通常密着される。このようなやり方で眼中に植え込むのに適している固体物品は、通常主としてポリマーからなり、生体内分解性または生体内非分解性であってもよい。１種または複数の、抗菌薬、本発明による表面が両親媒性のポリマーまたはオリゴマー活性薬を担持する眼植込み錠の製造に使用することができる生体内分解性ポリマーには、限定するものではないが、ポリ（グリコリド）、ポリ（ラクチド）、ポリ（イプシロン−カプロラクトン）、ポリ−（（ヒドロキシブチレート）およびポリ（ヒドロキシバレレート）、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、脂肪族ポリカーボネートおよびポリエーテルラクトンのポリマーおよびコポリマー等の脂肪族ポリエステルが含まれる。適した生体内非分解性ポリマーとして、シリコーンエラストマーがある。
本明細書に記載の組成物は、保存剤を含むことができる。適した保存剤には、限定するものではないが、フェニル水銀塩（例えば、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀）ならびにｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ等の水銀含有物質；安定化二酸化塩素；ベンザルコニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミドおよびセチルピリジニウムクロリド等の第四級アンモニウム化合物；イミダゾリジニル尿素；メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン、ならびにこれらの塩等のパラベン；フェノキシエタノール；クロロフェノキシエタノール；フェノキシプロパノール；クロロブタノール；クロロクレゾール；フェニルエチルアルコール；ＥＤＴＡ二ナトリウム；ならびにソルビン酸およびその塩が含まれる。
必要な場合は、化学的安定性を高めるために、場合により１種または複数の安定剤を組成物に含めることができる。適した安定剤には、限定するものではないが、キレート化剤または錯化剤、例えば、カルシウム錯化剤エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）等が含まれる。例えば、適当な量のＥＤＴＡまたはその塩、例えば、二ナトリウム塩を、過剰なカルシウムイオンを錯化し、貯蔵の間のゲル形成を防止するために組成物に含めることができる。ＥＤＴＡまたはその塩を、適切には約０．０１％から約０．５％の量で含めることができる。ＥＤＴＡ以外の保存剤を含有する実施形態において、ＥＤＴＡまたはその塩、さらに特定するとＥＤＴＡ二ナトリウムは、約０．０２５重量％から約０．１重量％の量で存在することができる。
１種または複数の酸化防止剤を組成物に含めることもできる。適した酸化防止剤には、限定するものではないが、アスコルビン酸、ナトリウムメタビスルフィット、ナトリウムビスルフィット、アセチルシステイン、ポリクオタニウム−１、ベンザルコニウムクロリド、ｔｈｉｍｅｒｏｓａｌ、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、または当業者には公知の他の薬品が含まれる。このような保存剤は、典型的には約０．００１重量％から約１．０重量％の濃度で使用される。
酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸等の酸；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウムおよびトリス−ヒドロキシメチルアミノメタン等の塩基；ならびにシトレート／デキストロース、重炭酸ナトリウムおよび塩化アンモニウム等の緩衝剤を含めて、１種または複数の許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤を組成物に含めることができる。このような酸、塩基および緩衝剤は、組成物のｐＨを許容される範囲に維持するのに必要な量で含まれる。
１種または複数の許容される塩を、組成物の重量オスモル濃度を許容される範囲にさせるのに必要な量で、本発明の組成物に含めることができる。このような塩には、限定するものではないが、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムカチオン、および塩化物、クエン酸、アスコルビン酸、ホウ酸、リン酸、炭酸水素、硫酸、チオ硫酸または亜硫酸水素アニオンを有するものが含まれる。いくつかの実施形態において、塩には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよび硫酸アンモニウムが含まれる。いくつかの実施形態において、塩は塩化ナトリウムである。
場合により１種または複数の許容される界面活性剤、好ましくは非イオン性界面活性剤または共溶媒を、組成物の成分の溶解度を高めるために、もしくは物理的安定性を付与するために、または他の目的のために組成物に含めることができる。適した非イオン性界面活性剤には、限定するものではないが、ポリオキシエチレン脂肪酸グリセリドおよび植物油、例えば、ポリオキシエチレン（６０）水素化ヒマシ油；ならびにポリオキシエチレンアルキルエーテルおよびアルキルフェニルエーテル、例えば、オクトキシノール１０、オクトキシノール４０；ポリソルベート２０、６０および８０；ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレン界面活性剤（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ−６８、Ｆ８４およびＰ−１０３）；シクロデキストリン；または当業者には公知の他の薬品が含まれる。典型的には、このような共溶媒または界面活性剤は、約０．０１重量％から約２重量％の濃度で組成物に使用される。
本発明は、１種または複数の本明細書に記載の化合物の入った、１個または複数の容器を含む医薬パックまたはキットも提供する。場合により、このような容器は、医薬品または生物学的製剤の製造、使用または販売を規制する行政機関によって規定された書式の注意書きを伴ってもよく、この注意書きは、本明細書に記載の状態、疾患、または障害を治療するための、ヒト投与への製造、使用または販売の行政機関による認可を表している。いくつかの実施形態において、キットは、複数の本明細書に記載の化合物を含む。いくつかの実施形態において、キットは、本明細書に記載の化合物を、針を有する注射器等の注射用装置中の１回量などの単回注射用剤形中に含む。
本発明は、１種または複数の本明細書に記載の化合物もしくはこれらの塩、またはそれらの医薬組成物を対象に投与するステップを含む、対象におけるがんを治療する方法も提供する。いくつかの実施形態において、対象は、このような治療を必要とする対象である。いくつかの実施形態において、化合物は、プロドラッグとして投与される。がんの例には、限定するものではないが、メラノーマ、子宮内膜がん、肺がん、造血性がん／リンパ系がん、卵巣がん、子宮頸部がん、軟部組織肉腫、尿路がん、膵がん、甲状腺がん、腎がん、神経膠芽腫、乳がんが含まれる。いくつかの実施形態において、前記がんは、Ｂ細胞増殖型のがんではない。いくつかの実施形態において、前記がんは、多発性骨髄腫ではない。
また、本明細書で提供されるものは、がんを有する対象に、ＰＤＥ阻害薬の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを投与するステップを含むがんを治療する方法である（対象は、それを必要とする対象を含む）。いくつかの実施形態において、前記ＰＤＥ阻害薬は、ＰＤＥ３阻害薬である。いくつかの実施形態において、前記ＰＤＥ阻害薬は、ザルダベリン、アナグレリド、イマゾダン、もしくはクワジノン、またはこれらの任意の組合せである。いくつかの実施形態において、前記がんは、メラノーマ、子宮内膜がん、肺がん、造血性がん／リンパ系がん、卵巣がん、子宮頸部がん、軟部組織肉腫、尿路がん、膵がん、甲状腺がん、腎がん、神経膠芽腫、乳がんである。いくつかの実施形態において、前記がんは、Ｂ細胞増殖型のがんではない。いくつかの実施形態において、前記がんは、多発性骨髄腫ではない。
本発明は、対象におけるがんの治療のための、上記の１種または複数の化合物、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩、または上記の１種または複数の化合物を含む医薬組成物も提供する。いくつかの実施形態において、前記化合物は、これらを必要とする哺乳類におけるがんの治療のためである。
本発明は、がんの治療のための薬物の製造に使用するための、上記の１種または複数の化合物、もしくは薬学的に許容されるこれらの塩、または上記の１種または複数の化合物を含む医薬組成物も提供する。
がんの治療に使用される任意の他の公知の薬物、化合物、または組成物を、本明細書に記載の組成物または化合物と共に、併用療法、同時投与または共調合で使用することができる。
投与頻度は、典型的には、投与間隔、例えば、起きている時間中の１投与から次の投与の間の時間は、約２から約１２時間、約３から約８時間、または約４から約６時間であるようなものである。適切な投与間隔は、選択した組成物が、対象中および／または標的組織中で化合物濃度を（例えば、ＥＣ５０（受容体の活性を９０％まで変調させる化合物の最小濃度）を超えて）維持することが可能な時間の長さによりある程度は決まることを、当業者なら理解しよう。理想的には濃度は、投与間隔の少なくとも１００％の間ＥＣ５０超のままである。これが達成できない場合、濃度が投与間隔の少なくとも約６０％の間ＥＣ５０超であり、または投与間隔の少なくとも約４０％の間ＥＣ５０超であるべきであることが望ましい。
それぞれのおよびすべての本明細書に引用された特許、特許出願、出版物、およびアクセッション番号の開示は、これによって、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示された実施形態が、より効率的に理解されるように、以下に実施例を提供する。これらの実施例は、例示的な目的にすぎず、どのような形ででも限定するものと解釈するべきはないと理解される。
実施例
がん細胞を選択的に標的とする化合物の同定。
化合物を、２種の肺腺がん細胞系：ホモ接合ＴＰ５３ Ｒ２７３Ｌ変異を内部に持つＮＣＩ−Ｈ１７３４細胞、および野生型ＴＰ５３を発現するＡ５４９細胞に対してスクリーニングした。スクリーニングは、６０ｎＭのＩＣ５０でＴＰ５３変異ＮＣＩ−Ｈ１７３４細胞系を優先的に死滅させる化合物を同定した（図１参照）。
鏡像異性体の分離は活性の相違を示す
のラセミ体を、キラルＳＦＣクロマトグラフィーを介してその鏡像異性体に分離し、ヒーラ細胞で試験をした。データは、鏡像異性体の一方（中塗りされた四角形）が他方（中塗りされた円形）よりも５００倍活性であることを示し、これを図２に示す。
化合物はアポトーシスを誘発させることにより細胞を死滅させる。
細胞死のメカニズムは、細胞と実施例１の化合物とを接触させた後に決定した。データは、ＰＡＲＰ切断により測定された場合、アポトーシスメカニズムが活性化されることを示す（図３参照）。実施例１の化合物で処理されたヒーラ細胞（パピローマウイルスＥ６発現により不活性化されたｐ５３）は、陽性対照治療薬スタウロスポリンと同様にＰＡＲＰ切断を引き起こした。１０μＭのスタウロスポリンによる治療は、ほぼ完全な細胞死をもたらした。陰性対照治療薬過酸化水素は、アポトーシスではなくネクローシスを引き起こした。細胞を、指示された濃度の各薬剤で２４時間治療し、溶解し、抗ＰＡＲＰまたは抗アクチンで免疫ブロットした。
化合物はｉｎ ｖｉｖｏでがんを治療する
皮下異種移植効力実験は、ヌードマウスで準備する。ヌードマウスにＮＣＩ−Ｈ２１２２細胞を移植し、化合物の作用を検査する。５００万個の細胞を、各化合物ごとに、１０匹のマウスの３カ所に注射し、腫瘍体積が１００ｍＬ３に近付くまで注射部位をモニターした。腫瘍サイズは、活性化合物で治療した後に収縮すると予測される。
の合成：
（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅから購入）２００ｍｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ５ｍＬに溶解したものに、アセトアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ）８７ｍｇ、ＨＯＡｃ（２．０ｍｍｏｌ）１１３ｕＬ、およびＮａＢＨ３ＣＮ １２４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。翌日、より多くの試薬を添加し、反応をさらに２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、乾燥し、濃縮した後に、ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行って、生成物２１０ｍｇを白色固体として単離した（８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．４，５Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．８，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．４１〜１．０２（ｍ，１０Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．８２、１５４．５５、１４８．７９、１２７．３２、１２０．８１、１１１．０８、７７．４２、７７．００、７６．５８、４４．３２、３３．９２、２７．７４、１６．３７、１２．５０。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。
の合成。
実施例５で調製した化合物４０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶解したものに、ＮａＨ（０．１５ｍｍｏｌ）の６０％油分散液６．０ｍｇを添加し、出現した沈澱物は、ヨウ化エチル２０ｕＬを添加することによって溶解した。３０分後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、２５％のＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かしたものでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物２７ｍｇが油として得られ、この油は時間と共に凝固した（６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、３．９８（ｄｑ，Ｊ＝７．１，１４．２，１Ｈ）、３．８１（ｄｑ，Ｊ＝７．１，１４．１，１Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０，４Ｈ）、３．３３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．５，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．５，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６４．０９、１５４．６５、１４８．７１、１２７．２９、１２１．１４、１１１．１１、４４．３７、４３．１３、３４．６９、２７．９５、１６．２７、１３．１４、１２．５２。ＭＳ：２８８（Ｍ＋１）。
の調製。
（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｗａｔｅｒｓｔｏｎｅ）２．００ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸５ｍＬ中で１時間撹拌し、その後、水３０ｍＬを添加し、濾過し、固形分を水で濯ぎ、乾燥することにより、生成物２．２０ｇが得られた（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．８，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６８．５０、１６６．２７、１５２．２５、１４０．２７、１２９．２４、１２６．２４、１１８．７０、３３．４７、２６．９１、２４．０２、１５．８７。ＭＳ：２４６（Ｍ＋１）。
の調製。
（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン ２００ｍｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶解したものに、ビス（２−ブロモエチル）エーテル２５０ｕＬ（２．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ４００ｍｇを添加し、混合物を６０℃で一晩撹拌した。翌日、さらに２５０ｕＬのビス（２−ブロモエチル）エーテルおよび１７０ｍｇのＫ２ＣＯ３を添加した。３時間後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、水をＥｔＯＡｃで濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液を乾燥し濃縮した。０〜４％のＭｅＯＨをＣＨ２Ｃｌ２に溶かしたものでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１２５ｍｇが得られた（４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．９９〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．８，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．６４、１５４．０５、１５２．１８、１２７．１０、１２５．３３、１１４．７３、６６．６９、４８．３３、３３．９３、２７．９４、１６．３６。ＭＳ：２７４（Ｍ＋１）。
の調製。
実施例７で調製した化合物（１５．３ｍｍｏｌ）３．０９ｇを硫酸３０ｍＬに溶解し、氷浴で冷却したものに、発煙硝酸（１５ｍｍｏｌ）０．７２ｍＬを８ｍＬの硫酸に溶かしたものを、添加漏斗を介して１０分間にわたり添加した。１時間撹拌後、混合物を氷に注いだ。黄色固体を濾別し、水をＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、その後、乾燥し、黄色固体と合わせた。４０〜６０％のＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かしたものでクロマトグラフィーを行ったことにより、生成物１．１２ｇ（２５％）が黄色固体として得られたが、これはＥｔＯＡｃから再結晶させることができる。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、３．５５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．８，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６８．５７、１６６．３１、１５０．３７、１４２．１９、１３１．６９、１３１．３２、１３０．６０、１２５．０７、１２１．７０、３３．３０、２６．８１、２３．４４、１５．６４。ＭＳ：２９１（Ｍ＋１）。
の調製。
実施例７で調製した化合物（４．１ｍｍｏｌ）１．０ｇを２０ｍＬのＨＯＡｃに溶解したものに、臭素（４．１ｍｍｏｌ）０．６５ｇを添加した。数時間後、反応を濃縮し、粗製生成物をＤＣＭに溶解し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで抽出し、その後、乾燥し、濃縮し、２０〜４０％のＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かしたものでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１９８ｍｇが得られた（１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８，１Ｈ）、３．４２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。ＭＳ：３２４（Ｍ＋１）。
の調製。
実施例９で調製した化合物（０．２０ｍｍｏｌ）５８ｍｇをＭｅＯＨ １０ｍＬに溶解したものに、４８ｍｇのＮａＯＨ（１．２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの水に溶かした溶液を添加した。１時間後、反応を濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、乾燥し、濃縮することにより、ＴＰ８が４８ｍｇ（９３％）得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．８，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．２５、１５１．１２、１４６．６９、１３２．７２、１２９．８０、１２２．５７、１２２．１９、１１９．８０、３３．４３、２６．７０、１５．７７。ＭＳ：２４９（Ｍ＋１）。
および
の調製
実施例１１で調製した化合物（０．１４ｍｍｏｌ）３５ｍｇを０．５ｍＬのＤＭＦに溶解したものに、アセトアルデヒド（１．６ｍｍｏｌ）７０ｍｇおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８０ｍｍｏｌ）１７０ｍｇおよびＨＯＡｃ １０ｕＬを添加した。３時間撹拌した後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、ＥｔＯＡｃを分離し、乾燥し、３０〜５０％のＥｔＯＡｃをヘキサンに溶かしたものでクロマトグラフィーを行って、ジエチルアミン３ｍｇおよびモノエチルアミン８ｍｇを単離した。ジエチル化合物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．３０〜３３．６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。ＭＳ：３０５（Ｍ＋１）。モノエチル化合物：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、３．５８〜３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．９，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．５４、１５２．２７、１４６．１６、１３３．６４、１３１．０５、１２４．３１、１２１．７７、１１４．５６、３７．８８、３３．７９、２７．６０、１６．３１、１４．３４。ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）。
ジエチルアミン化合物の光学純度は、キラルＳＣＦクロマトグラフィー、および市販のラセミ材料との比較を使用して、決定した：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ、移動相修飾剤：１００％メタノール、勾配：１０分間で５から５０％メタノール、流量：４ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：４０℃。化合物の分子量は３０４であった。ＵＶ検出は２００〜４００ｎｍであった。メタノールのブランクをサンプル注入間に挿入し、サンプル間のキャリーオーバーが生じないように保護した。分離した異性体の滞留時間：５．３６、６．６４分、；ジエチルアミン化合物の滞留時間、６．６０分、検出された鏡像異性体の比は約１９：１。
の調製。
２２ｍｇを１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解したものに、１０％のＰｄ担持炭素２２ｍｇを添加し、フラスコには、Ｈ２ガスを含有するバルーンを備え付けた。１時間撹拌した後、触媒を濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、溶媒を濃縮することにより、生成物１８ｍｇが白色固体として得られた（９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３，１Ｈ）、３．３６〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１７．０，１Ｈ）、２．４２〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ １７２．２３、１６９．５５、１５６．１９、１４３．２４、１３４．６４、１２６．８８、１２６．５９、１１７．３１、１１５．８８、３４．６０、２９．１３、２３．１７、１６．５０。ＭＳ：２６１（Ｍ＋１）。

の調製。
ニトロ還元は、４０ｍｇのＰｄ担持炭素を用い、

４０ｍｇを２０ｍＬのＭｅＯＨに加えたものと同様に行った。生成物を、２ｍＬのトルエンと１ｍＬのＨＯＡｃとの混合物中で、１２０℃で１時間加熱した。冷却、濃縮、およびＤＣＭ中０〜１０％ＮＨ３飽和ＭｅＯＨによるクロマトグラフィーにより、生成物１８ｍｇが得られた（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、３．５２（ｐ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．９，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。ＭＳ：２４３（Ｍ＋１）。

の合成
２５０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解したものに、ＣｕＣｌ２水和物（２．３ｍｍｏｌ）３４７ｍｇを添加し、溶液を８０℃で１時間加熱した。冷却後、反応を氷に注ぎ、生成物を濾過し、水で濯ぐことにより、１１０ｍｇ（４４％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２４４（Ｍ＋１）。
化合物を、下記のアッセイまたは本明細書に提示されるものに類似したアッセイを使用して、様々な細胞系に対して試験をした。
ヒーラ細胞毒性アッセイプロトコル：０日目：ヒーラ細胞（ＡＴＣＣ、ヒーラＣＣＬ−２）を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン中で、９５％集密まで成長させる。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４−ウェルプレート（３５７０）を使用して、細胞（ウェル当たり１０００個）を４０μｌの培地に蒔き、標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする。２日目：培地中、各濃度の半対数連続希釈の化合物（１ｍＭ〜１００ｎＭ）１：２００を希釈し、その希釈物１０μｌ（合計体積５０μｌ）を指定のウェルに添加する（濃度当たり８回繰返し）。最終希釈は１０００×になる（１μＭ〜１００ｐＭ）。４日目：インキュベーターからプレートを取り外して、室温に２０分間冷却する。２５％Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液（室温のＰＢＳと１：３で希釈した。）４０μｌをサーモコンビまたはマルチチャネルで添加し、１０分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、ＵＳ ＬＵＭ設定でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
Ａ５４９細胞毒性アッセイプロトコル。０日目：Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ、Ａ５４９ ＣＣＬ−１８５）を、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン中で、９５％集密まで成長させる。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４−ウェルプレート（３５７０）を使用して、細胞（ウェル当たり１０００個）を４０μｌの培地に蒔き、標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする。２日目：培地中、各濃度の半対数連続希釈の化合物（１ｍＭ〜１００ｎＭ）１：２００を希釈し、その希釈物１０μｌ（合計体積５０μｌ）を指定のウェルに添加する（濃度当たり８回繰返し）。最終希釈は１０００×になる（１μＭ〜１００ｐＭ）。４日目：インキュベーターからプレートを取り外して、室温に２０分間冷却する。２５％Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液（室温のＰＢＳと１：３で希釈した。）４０μｌをサーモコンビまたはマルチチャネルで添加し、１０分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、ＵＳ ＬＵＭ設定でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
細胞系パネルにおける選択的毒性。Ｈ２１２２アッセイプロトコル ０日目：Ｈ２１２２細胞（ＡＴＣＣ、Ｈ２１２２ ＣＣＬ−５９８５）を、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン中で、９５％集密まで成長させる。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４−ウェルプレート（３５７０）を使用して、細胞（ウェル当たり７５０個）を４０μｌの培地に蒔き、標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする。２日目：培地中、各濃度の半対数連続希釈の化合物（１ｍＭ〜１００ｎＭ）１：２００を希釈し、その希釈物１０μｌ（合計体積５０μｌ）を指定のウェルに添加する（濃度当たり８回繰返し）。最終希釈は１０００×になる（１μＭ〜１００ｐＭ）。４日目：インキュベーターからプレートを取り外して、室温に２０分間冷却する。２５％Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液（室温のＰＢＳと１：３で希釈した。）４０μｌをサーモコンビまたはマルチチャネルで添加し、１０分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、ＵＳ ＬＵＭ設定でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
ＣＯＬＯ７４１アッセイプロトコル。０日目：ＣＯＬＯ７４１細胞（ＥＣＡＣＣ、ＣＯＬＯ７４１ ９３０５２６２１）を、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン中で、９５％集密まで成長させる。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４−ウェルプレート（３５７０）を使用して、細胞（ウェル当たり１５００個）を４０μｌの培地に蒔き、標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする。２日目：培地中、各濃度の半対数連続希釈の化合物（１ｍＭ〜１００ｎＭ）１：２００を希釈し、その希釈物１０μｌ（合計体積５０μｌ）を指定のウェルに添加する（濃度当たり８回繰返し）。最終希釈は１０００×になる（１μＭ〜１００ｐＭ）。４日目：インキュベーターからプレートを取り外して、室温に２０分間冷却する。２５％Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液（室温のＰＢＳと１：３で希釈した。）４０μｌをサーモコンビまたはマルチチャネルで添加し、１０分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、ＵＳ ＬＵＭ設定でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
細胞系パネルにおける毒性。ＨＣＴ１１６アッセイプロトコル。０日目：ＨＣＴ１１６細胞（ＡＴＣＣ、ＨＴＣ１１６ ＣＣＬ−２４７）を、ＲＰＭＩ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン中で、９５％集密まで成長させる。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４−ウェルプレート（３５７０）を使用して、細胞（ウェル当たり１０００個）を４０μｌの培地に蒔き、標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする。２日目：培地中、各濃度の半対数連続希釈の化合物（１ｍＭ〜１００ｎＭ）１：２００を希釈し、その希釈物１０μｌ（合計体積５０μｌ）を指定のウェルに添加する（濃度当たり８回繰返し）。最終希釈は１０００×になる（１μＭ〜１００ｐＭ）。４日目：インキュベーターからプレートを取り外して、室温に２０分間冷却する。２５％Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液（室温のＰＢＳと１：３で希釈した。）４０μｌをサーモコンビまたはマルチチャネルで添加し、１０分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、ＵＳ ＬＵＭ設定でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
ＩＭＲ９０アッセイプロトコル。０日目：ＩＭＲ９０細胞を、ＭＥＭ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン中で、９５％集密まで成長させる。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ３８４−ウェルプレート（３５７０）を使用して、細胞（ＡＴＣＣ、ＩＭＲ９０ ＣＣＬ−１８６）を、ウェル当たり２０００個で、４０μｌの培地に蒔き、標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする。２日目：培地中、各濃度の半対数連続希釈の化合物（１ｍＭ〜１００ｎＭ）１：２００を希釈し、その希釈物１０μｌ（合計体積５０μｌ）を指定のウェルに添加する（濃度当たり８回繰返し）。最終希釈は１０００×になる（１μＭ〜１００ｐＭ）。４日目：インキュベーターからプレートを取り外して、室温に２０分間冷却する。２５％Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ溶液（室温のＰＢＳと１：３で希釈した。）４０μｌをサーモコンビまたはマルチチャネルで添加し、１０分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、ＵＳ ＬＵＭ設定でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
がん細胞パネルにおける細胞毒性（７２時間）。ＨＥＫ２９３アッセイプロトコル。０日目：ＨＥＫ２９３細胞を、トリプルフラスコ（ＮＵＮＫ）中で、約９５％集密（ＴｒｙｐＬＥフェノールレッドフリー）まで成長させ、５０，０００細胞／ｍＬ ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン（Ｃｏｍｐａｃｔ ＳｅｌｅｃｔＴ）で分散するように再懸濁する。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ８８６７ＢＣ ３８４ウェルプレートを使用して、細胞をウェル当たり２０００個で４０μＬの培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン）に蒔き；標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする（Ｃｏｍｐａｃｔ ＳｅｌｅｃＴ）。２日目：ピンツール（ＣｙＢｉ Ｗｅｌｌ）を使用して、４０ｕＬのアッセイ体積に、ウェル当たり１００ｎＬの用量で化合物を添加する。１００ｎＬの細胞毒性化合物、ミトキサンドロン（ＣＩＤ ４２１２）を、陽性対照ウェルにピン処理して、最終濃度１０μＭ（１００ｎＬの４ｍＭ ＤＭＳＯストック）にする。Ｌｉｃｏｎｉｃインキュベーター、湿度９５％、５％ＣＯ２内で、３７℃で７２時間インキュベートする。４日目：インキュベーターからプレートを取り外して、室温に１５分間冷却し；２０μＬの５０％Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＰＢＳ、ｐＨ７．４と１：１で希釈）をサーモコンビで添加する。ＲＴで５分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、ＵＳ ＬＵＭ設定でＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎで読み取る。
ＨｅｐＧ２アッセイプロトコル。０日目：ＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ）を、トリプルフラスコ（ＮＵＮＫ）中で、約９５％集密（ＴｒｙｐＬＥフェノールレッドフリー）まで成長させ、５０，０００細胞／ｍＬ ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミンで分散するように再懸濁する（ＴＡＰ Ｃｏｍｐａｃｔ ＳｅｌｅｃＴ自動細胞培養システムを使用）。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ８８６７ＢＣ ３８４ウェルプレートを使用して、細胞をウェル当たり２０００個で４０μＬの培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン）に蒔き；標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする（Ｃｏｍｐａｃｔ ＳｅｌｅｃＴ）。２日目：ピンツール（ＣｙＢｉ Ｗｅｌｌ）を使用して、４０ｕＬのアッセイ体積に、ウェル当たり１００ｎＬの用量で化合物を添加する。１００ｎＬの細胞毒性化合物、ミトキサントロンを、陽性対照ウェルにピン処理して、最終濃度（ＣＩＤ ４２１２）１０μＭ（１００ｎＬの４ｍＭ ＤＭＳＯストック）にする。Ｌｉｃｏｎｉｃインキュベーター、湿度９５％、５％ＣＯ２内で、３７℃で７２時間インキュベートする。４日目：インキュベーターからプレートを取り外し、室温に１５分間冷却し；２０μＬの５０％Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＰＢＳ、ｐＨ７．４と１：１に希釈）サーモコンビで添加する。ＲＴで５分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、標準ルミネセンス設定で、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーターでプレートを読み取る。
Ａ５４９アッセイプロトコル。０日目：Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ）を、トリプルフラスコ（ＮＵＮＫ）中で、約９５％集密（ＴｒｙｐＬＥフェノールレッドフリー）まで成長させ、２５，０００細胞／ｍＬ ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミンで分散するように再懸濁する（ＴＡＰ Ｃｏｍｐａｃｔ ＳｅｌｅｃＴ自動細胞培養システムを使用）。１日目：Ｃｏｒｎｉｎｇ ８８６７ＢＣ ３８４ウェルプレートを使用して、細胞をウェル当たり１０００個で４０ｕＬの培地（ＤＭＥＭ／１０％ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ／Ｌ−グルタミン）に蒔き；標準ＴＣ条件（５％ＣＯ２、湿度９５％、３７℃）で２４時間インキュベートする（Ｃｏｍｐａｃｔ ＳｅｌｅｃＴ）。２日目：ピンツール（ＣｙＢｉ Ｗｅｌｌ）を使用して、４０ｕＬのアッセイ体積に、ウェル当たり１００ｎＬの用量で化合物を添加する。１００ｎＬの細胞毒性化合物、ミトキサントロン（ＣＩＤ ４２１２）を、陽性対照ウェルにピン処理して、最終濃度１０ｕＭ（１００ｎＬの４ｍＭ ＤＭＳＯストック）にする。Ｌｉｃｏｎｉｃインキュベーター、湿度９５％、５％ＣＯ２内で、３７℃で７２時間インキュベートする。４日目：インキュベーターからプレートを取り外し、室温に１５分間冷却し；２０μＬの５０％Ｐｒｏｍｅｇａ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（ＰＢＳ、ｐＨ７．４と１：１に希釈）をサーモコンビで添加する。室温で５分間インキュベートする。ウェル当たり０．１秒間、標準ルミネセンス設定で、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎでプレートを読み取る。
本明細書に記述されるアッセイは、ある化合物の活性をどのように測定できるかの非限定的な例である。その他のアッセイを使用することもできる。
化合物は、下記の方法により調製することができる。方法は、このセクションで特に具体化されていないその他の化合物を作製するのに適応させることもできる。
全ての反応は、窒素（Ｎ２）雰囲気中で実施した。全ての試薬および溶媒は、販売業者から購入し、受け取ったままの状態で使用した。ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ（３００ＭＨｚ １Ｈ、７５ＭＨｚ １３Ｃ）またはＶａｒｉａｎ（５００ＭＨｚ １Ｈ、１２６ＭＨｚ １３Ｃ）分光計で記録した。プロトンおよび炭素の化学シフトは、ＮＭＲ溶媒に対するｐｐｍ（δ）を単位として報告する。フッ素スペクトル（Ｂｒｕｋｅｒ、２８２ＭＨｚ）は、内部標準なしで記録した。データは、下記の通り報告する：化学シフト、多重度（ｂｒ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項；カップリング定数はＨｚを単位とする。）。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ上の４０〜６０μｍのシリカゲル（６０Åメッシュ）を使用して行った。タンデム型液体クロマトグラフィー／質量分光法（ＬＣ／ＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ ２７９５分離モジュールおよび３１００質量検出器で行った。分析薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、ＥＭ Ｒｅａｇｅｎｔ ０．２５ｍｍシリカゲル６０−Ｆプレート上で行った。元素分析は、Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ Ｍｉｃｒｏｌｉｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｌｅｄｇｅｗｏｏｄ ＮＪにより行った。ＳＣＦクロマトグラフィーは、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈカラム、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ、移動相修飾剤：１００％ＭｅＯＨ、勾配：１０分で５〜５０％ＭｅＯＨ、流量：４ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：４０℃で実行した。
の合成
ＴＰ２− （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（Ｔｏｒｏｎｔｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．から購入）２００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ ５ｍＬに溶解したものに、アセトアルデヒド（２．０ｍｍｏｌ）８７ｍｇ、ＨＯＡｃ（２．０ｍｍｏｌ）１１３ｕＬ、およびＮａＢＨ３ＣＮ １２４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を一晩、室温で撹拌した。翌日、同量の試薬を添加し、反応をさらに２４時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２と水との間で分配し、ＣＨ２Ｃｌ２を分離し、乾燥し、濃縮し、その後、２０〜４０％のＥｔＯＡｃをヘキサンに加えたものでクロマトグラフィーを行って、生成物２１０ｍｇを白色固体として単離した（８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９５（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、３．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１６．４，５Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１６．８，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．４１〜１．０２（ｍ，１０Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．８２、１５４．５５、１４８．７９、１２７．３２、１２０．８１、１１１．０８、７７．４２、７７．００、７６．５８、４４．３２、３３．９２、２７．７４、１６．３７、１２．５０。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。ラセミ材料は、ラセミアミンから開始して作製し、同一のＮＭＲおよびＬＣスペクトルを有していた。
の合成
ＴＰ７− ＴＰ２４０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬのＤＭＦに溶解したものに、ＮａＨ（０．１５ｍｍｏｌ）の６０％油分散液６．０ｍｇを添加すると、沈殿物が現れたが、これはヨウ化エチル２０μＭを添加すると溶解した。３０分後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２５％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行ったことにより、生成物２７ｍｇが油として得られ、これを静置すると凝固した（６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６６（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、３．９８（ｄｑ，Ｊ＝７．１，１４．２，１Ｈ）、３．８１（ｄｑ，Ｊ＝７．１，１４．１，１Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０，４Ｈ）、３．３３〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．５，１Ｈ）、２．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．５，１６．５，１Ｈ）、１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝６．９，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６４．０９、１５４．６５、１４８．７１、１２７．２９、１２１．１４、１１１．１１、４４．３７、４３．１３、３４．６９、２７．９５、１６．２７、１３．１４、１２．５２。ＭＳ：２８８（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ５− （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン２００ｍｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶解したものに、ビス（２−ブロモエチル）エーテル２５０μＬ（２．００ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３ ４００ｍｇを添加し、混合物を一晩、６０℃で撹拌した。翌日、さらにビス（２−ブロモエチル）エーテル２５０μＬおよびＫ２ＣＯ３ １７０ｍｇを添加した。３時間後、ＥｔＯＡｃおよび水を添加し、水をＥｔＯＡｃで濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ洗浄液を乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％のＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーによって、生成物１２５ｍｇが得られた（４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．９９〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．４４〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、３．２９〜３．２２（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．８，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．６４、１５４．０５、１５２．１８、１２７．１０、１２５．３３、１１４．７３、６６．６９、４８．３３、３３．９３、２７．９４、１６．３６。ＭＳ：２７４（Ｍ＋１）。元素分析： Ｃ１５Ｈ１９Ｎ３Ｏ２の計算値：Ｃ，６５．９１；Ｈ，７．０１；Ｎ，１５．３７；実測値。６５．８１，Ｈ，６．６６，Ｎ，１５．２６。
の合成
ＴＰ６−ｉｎｔ． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン２．００ｇ（９．８４ｍｍｏｌ）を、無水酢酸５ｍＬ中で１時間撹拌し、その後、３０ｍＬの水を添加し、濾過し、固形分を水で濯ぎ、乾燥して、生成物２．２０ｇが得られた（９１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ）、１０．１３（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．４１〜３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．８，１Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６８．５０、１６６．２７、１５２．２５、１４０．２７、１２９．２４、１２６．２４、１１８．７０、３３．４７、２６．９１、２４．０２、１５．８７。ＭＳ：２４６（Ｍ＋１）
の合成
ＴＰ６− ＴＰ６ｉｎｔ．（１５．３ｍｍｏｌ）３．０９ｇを硫酸３０ｍＬに溶解し、氷浴で冷却したものに、９０％硝酸（１５ｍｍｏｌ）０．７２ｍＬを８ｍＬの硫酸に加えたものを、添加漏斗を介して１０分間にわたり添加した。１時間撹拌した後、混合物を氷に注いだ。黄色固体を濾別し、水をＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、その後、乾燥し、黄色固体と合わせた。ヘキサン中４０〜６０％のＥｔＯＡｃを用いたクロマトグラフィーにより、生成物１．１２ｇ（２５％）が黄色固体として得られたが、これはＥｔＯＡｃから再結晶させたものである。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、８．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．６，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、３．５５〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．８，１Ｈ）、２．２７（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６８．５７、１６６．３１、１５０．３７、１４２．１９、１３１．６９、１３１．３２、１３０．６０、１２５．０７、１２１．７０、３３．３０、２６．８１、２３．４４、１５．６４。ＭＳ：２９１（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ８− ＴＰ６（０．２０ｍｍｏｌ）５８ｍｇをＭｅＯＨ １０ｍＬに溶解したものに、４８ｍｇのＮａＯＨ（１．２ｍｍｏｌ）を０．５ｍＬの水に溶かした溶液を添加した。１時間後、反応を濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮することにより、ＴＰ８ ４８ｍｇ（９３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０，１Ｈ）、７．７６（ｓ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．３３（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．８，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．６，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６６．２５、１５１．１２、１４６．６９、１３２．７２、１２９．８０、１２２．５７、１２２．１９、１１９．８０、３３．４３、２６．７０、１５．７７。ＭＳ：２４９（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ８（０．１４ｍｍｏｌ）３５ｍｇを０．５ｍＬのＤＭＦに溶解したものに、アセトアルデヒド（１．６ｍｍｏｌ）７０ｍｇおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．８０ｍｍｏｌ）１７０ｍｇおよびＨＯＡｃ １０μＬを添加した。３時間撹拌後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、ＥｔＯＡｃを分離し、乾燥し、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、ジエチルアミン（ＴＰ８Ａ）３ｍｇおよびモノエチルアミン（ＴＰ８Ｂ）８ｍｇが単離された。ＴＰ８Ａ（ジエチル）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．３０〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。ＭＳ：３０５（Ｍ＋１）。
ＴＰ８Ｂ（モノエチル）１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝９．２，１Ｈ）、３．５８〜３．２８（ｍ，３Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．９，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、１．４０（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．５４、１５２．２７、１４６．１６、１３３．６４、１３１．０５、１２４．３１、１２１．７７、１１４．５６、３７．８８、３３．７９、２７．６０、１６．３１、１４．３４。ＭＳ：２７７（Ｍ＋１）。
ＴＰ８Ａの光学純度は、キラルＳＣＦクロマトグラフィー、および市販のラセミ材料との比較を使用して、決定した：カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ、移動相修飾剤：１００％メタノール、勾配：１０分間で５から５０％メタノール、流量：４ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：４０℃。ＵＶ検出は２００〜４００ｎｍであった。分離された異性体の滞留時間：５．３６、６．６４分；ＴＰ８Ａの滞留時間、６．６０分、検出された鏡像異性体の比は１：１９。
商用材料：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．２，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０，１Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝４．１，１Ｈ）、３．２５（ｔ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１，７Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．２８、１５２．０２、１４５．２４、１４１．２１、１２９．７７、１２４．９４、１２３．９４、１２１．００、４６．１０、３３．８０、２７．８１、１６．２４、１２．５６。ＭＳ：３０５（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ９ ｉｎｔ． ＴＰ６（０．０７６ｍｍｏｌ）２２ｍｇを１０ｍＬのＭｅＯＨに溶解したものに、１０％Ｐｄ担持炭素２２ｍｇを添加し、フラスコには、Ｈ２ガスが入っているバルーンを備えた。１時間撹拌した後、触媒を濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、溶媒を濃縮することにより、生成物１８ｍｇが白色固体として得られた（９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．３１（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．３，１Ｈ）、３．３６〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１７．０，１Ｈ）、２．４２〜２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １７２．２３、１６９．５５、１５６．１９、１４３．２４、１３４．６４、１２６．８８、１２６．５９、１１７．３１、１１５．８８、３４．６０、２９．１３、２３．１７、１６．５０。ＭＳ：２６１（Ｍ＋１）。
の合成。
ニトロ還元は、４０ｍｇのＴＰ６を、４０ｍｇのＰｄ担持炭素を含む２０ｍＬのＭｅＯＨに加えたものと同様に行った。生成物を、２ｍＬのトルエンおよび１ｍＬのＨＯＡｃの混合物中で、１２０℃で１時間加熱した。冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１０％のＮＨ３飽和ＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１８ｍｇが得られた（５４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．００〜７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）、３．５２（ｐ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．９，１Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｄ，Ｊ＝１７．０，１Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。ＭＳ：２４３（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ１０Ａ． ＴＰ６ ｉｎｔ（４．１ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＨＯＡｃに溶解したものに、臭素（４．１ｍｍｏｌ）０．６５ｇを添加した。数時間後、反応を濃縮し、粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびブラインで濯ぎ、その後、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１９８ｍｇが得られた（１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８，１Ｈ）、３．４２〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６８．２７、１６６．４８、１５２．０５、１３６．８７、１３１．２９、１２９．７３、１２５．９３、１２１．２１、１１３．４９、３３．７８、２７．９０、２４．８７、１６．２１。ＭＳ：３２４（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＢ１０Ｂ． ＴＰ１０Ａ（０．５８ｍｍｏｌ）１８８ｍｇを１０ｍＬのＭｅＯＨに溶かした溶液に、５０ｍｇのＮａＯＨ（１．３ｍｍｏｌ）を１ｍＬの水に溶かした溶液を添加した。１時間後、さらにＮａＯＨ（ｓ）５０ｍｇを添加し、溶液を７０℃で４時間加熱し、その後、冷却し、濃縮し、ＥｔＯＡｃで数回濯いだ。濃縮により、生成物１３０ｍｇがオフホワイトの固体として生成された（７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７９（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６６．１２、１５１．７９、１４６．８７、１２９．５７、１２６．０８、１２３．８０、１１４．８０、１０７．２１、４０．３３、４０．０６、３９．７８、３９．５０、３９．２２、３８．９４、３８．６７、３３．５０、２６．７４、１５．９０。ＭＳ ２８３（Ｍ＋１）。
ＴＰ１１Ａ、ＴＰ１１Ｂ、およびＴＰ１１Ｃの合成を、下記のスキームに従い行った。
ＴＰ１１Ａ． ＴＰ４（１．０２ｍｍｏｌ、ＴＰ６ Ｉｎｔ．と同様に合成した。）２５０ｍｇを１０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解したものに、ＣｕＣｌ２水和物（２．３ｍｍｏｌ）３５０ｍｇを添加し、溶液を８０℃で１時間加熱した（Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００２、１０、２８７３〜２８８２）。冷却後、反応を氷に注ぎ、生成物を濾過し、水で濯ぐことにより、生成物１１０ｍｇが生成された（４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０２（ｓ，１Ｈ）、１０．１１（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、６．８２（ｓ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：２４４（Ｍ＋１）。
ＴＰ１１Ｂ． ＴＰ１１Ａ（０．４１ｍｍｏｌ）１００ｍｇおよびＮａＯＨ（４．０ｍｍｏｌ）１６０ｍｇをＥｔＯＨ １０ｍＬに溶かした溶液を、還流温度で一晩加熱した。冷却後、透明な液体を濃色の油からデカンテーションし、濃縮した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮することにより、生成物５０ｍｇがオフホワイトの固体として得られた（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）。
ＴＰ１１Ｃ． １１Ｂ（０．２０ｍｍｏｌ）４０ｍｇをＭｅＯＨ ４ｍＬに懸濁した懸濁液に、アセトアルデヒド（１．８ｍｍｏｌ）１００μＬを添加した。この溶液に、ＨＯＡｃ（０．４２ｍｍｏｌ）２５μＬおよびＮａＢＨ３ＣＮ（０．４０ｍｍｏｌ）２５ｍｇを添加し、溶液を一晩撹拌した。翌朝、同量のＨＯＡｃおよびＮａＢＨ３ＣＮを添加し、４時間後に溶液を濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物３９ｍｇが黄色固体として単離された（６１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．０１（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．３８（ｑ，Ｊ＝７．０，４Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １６１．００、１４８．４４、１４７．４９、１４３．６５、１２９．３０、１２７．９１、１２１．６３、１１０．５２、４３．７８、２０．２６、１２．０５。ＭＳ：２５８（Ｍ＋１）。
の合成。
ＴＰ１２． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．９８ｍｍｏｌ）２００ｍｇを４ｍＬのＭｅＯＨに加えたものに、アセトアルデヒド（０．９８ｍｍｏｌ）４３ｍｇおよびＨＯＡｃ（０．９８ｍｍｏｌ）５９μＬを添加し、溶液を２時間撹拌し、その後、濃縮し、４ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５９μＬのＨＯＡｃ（０．９８ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０ｍｍｏｌ）６２ｍｇを添加し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで濯ぎ、ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、３０〜５０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１９ｍｇが白色固体として得られた（８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、３．９２（ｓ，１Ｈ）、３．３８〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｑ，Ｊ＝６．９，２Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．８，１Ｈ）、２．４３（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．２６（ｑ，Ｊ＝７．３，，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．８２、１５４．５９、１４９．７９、１２７．３６、１２２．９１、１１２．２８、３８．１２、３３．９６、２７．８９、１６．４１、１４．７３．２３２（Ｍ＋１）
の合成
ＴＰＬ３Ａ． ラセミ１Ｂ−１（０．１２ｍｍｏｌ）３６ｍｇをＭｅＯＨ １０ｍＬに溶解したものに、ＭｅＯＨで濡らした１０％Ｐｄ担持炭素３６ｍｇを添加した。混合物をＨ２雰囲気（バルーン）中に１時間置き、その後、濾過し、濃縮し、ヘキサン中４０〜６０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物２１ｍｇがオフホワイトの固体として得られた（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９１（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝１．９，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．９，８．２，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．２，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．９，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．８５、１５４．５１、１４３．８８、１３９．２２、１３０．４６、１２２．５７、１１６．０４、１１２．０７、４６．８０、３３．９５、２８．１６、１６．４０、１２．５０。ＭＳ：２７５（Ｍ＋１）。
の合成。
ＴＰＬ３Ｂ． ＴＰＬ３Ａ ５ｍｇを２ｍＬの無水酢酸に溶解し、２時間撹拌した後に濃縮することにより、アセチル化生成物５ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８２（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、３．４８〜３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．９６（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。ＭＳ：３１７（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ１６． １５℃に事前に冷却した三フッ化ホウ素ジエチルエーテレート０．１９ｍＬ（１．５ｍｍｏｌ）に、（Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．９８ｍｍｏｌ）２００ｍｇをＴＨＦ ７ｍＬに溶解した溶液を、ゆっくり添加した。この混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ １ｍＬに溶かした溶液を１滴ずつ、１０分間にわたり添加した。反応を−１５℃で３０分間撹拌し、その後、ペンタン４０ｍＬを添加した。沈殿物を真空濾過によって収集し、ヘキサンおよびジエチルエーテルで洗浄した。さらに真空乾燥することによって、テトラフルオロホウ酸ジアゾニウム塩が橙色の固体として得られた。この材料を、さらに精製することなくすぐに使用した。
粗製ジアゾニウム塩を、窒素の一定の流れの下に置き、１２０℃に２時間加熱した。材料を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物３１ｍｇが白色固体として得られた（１５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ）、７．８１〜７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．１７〜７．０６（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１１１．２５（ｔｔ，Ｊ＝８．３，５．３Ｈｚ）。ＭＳ：２０７（Ｍ＋１）。
の合成。
ＴＰ１７． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン１００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をピリジン７．６ｍＬに懸濁した懸濁液に、Ｎ，Ｎ’−ジホルミルヒドラジン（１．４８ｍｍｏｌ）１３０ｍｇを添加した。次に、クロロトリメチルシラン０．９４ｍＬ（７．４ｍｍｏｌ）を滴下添加し、その後、Ｅｔ３Ｎ ０．４８ｍＬ（３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を１００℃で一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、次いでＮａＨＣＯ３の半飽和溶液１００ｍＬを慎重に添加した。ＥｔＯＡｃで余すところなく徹底的に抽出した後、合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物９１ｍｇが薄黄色の固体として単離された（７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｓ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：２５６（Ｍ＋１）。
の合成。
ＴＰ１３． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）１００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ １ｍＬに溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３ ２５０ｍｇおよび１，５−ジブロモペンタン（０．７４ｍｍｏｌ）１００ｕＬを添加し、反応を６０℃で一晩撹拌し、その後、冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物７０ｍｇが白色固体として単離された（５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．９，２Ｈ）、３．４２〜３．１５（ｍ，５Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．８，１Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．７９〜１．５２（ｍ，６Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．７２、１５４．３２、１５２．７４、１２７．０４、１２３．８９、１１５．０２、４９．３９、３３．９６、２７．９０、２５．４９、２４．３３、１６．３９。
の合成
ＴＰ１４． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン）２．０ｇ（９．８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの濃ＨＣｌに加えた混合物を、氷浴で冷却した。冷たくなったら、ＮａＮＯ２ ０．７５ｇ（１１ｍｍｏｌ）を水３ｍＬに溶解したものを、ゆっくり添加し、１５分間撹拌した。次いでＫＩ １６ｇ（９８ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの水に溶かした溶液をゆっくり添加した。溶液は暗色になり、起泡が生じた。３０分後、混合物をＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃをＮａＨＣＯ３、水、５％メタ重亜硫酸ナトリウム（ａｑ）で濯ぎ、次いで乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中２５〜７５％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、さらなる使用に十分清浄な橙色の固体１．５ｇを得た。少量がＥｔＯＡｃから再結晶されて、オフホワイトの結晶が生成された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０９（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、３．４１〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．６０、１５２．９６、１３７．８５、１３４．００、１２７．４９、９６．１４、３３．７６、２７．８２、１６．２０。ＭＳ：３１５（Ｍ＋１）。
の合成。
ＴＰ１５． ＴＰ１４（０．１９ｍｍｏｌ）６０ｍｇおよび１−メチルピペラジン（０．９０ｍｍｏｌ）０．１０ｍＬをＮＭＰ ０．５ｍＬに溶かした溶液を、１６０℃で４時間、マイクロ波装置（Ｂｉｏｔａｇｅ）内で加熱した。ブラインを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１０ｍｇが白色固体として単離された（２０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７２（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、３．４５〜３．１７（ｍ，５Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．９，１Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
の合成
ＴＰ３９． ＴＰ２９（０．１２ｍｍｏｌ）２６ｍｇをＮ−アセチルピペラジン（１２ｍｍｏｌ）１．５ｍＬに加えた混合物を、１４０℃で２時間加熱した。冷却後、水１０ｍＬを添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物２３ｍｇがオフホワイトの固体として得られた（５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１４．２，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、３．８６〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７１〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．３６〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．０４（ｍ，４Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。
１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１２１．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１４．２）。ＭＳ：３３３（Ｍ＋１）。
ジメチルピペラゾロンの合成−ある化合物を、下記のスキームに従い作製した。
エチル２，２−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロパノエート。６０％ＮａＨ油分散液（９２．８ｍｍｏｌ）３．７１ｇを乾燥ＤＭＦ １５ｍＬに加えたものに、エチル３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロパノエート（４２．２ｍｍｏｌ）１０．０ｇおよびヨウ化メチル５．２５ｍＬを乾燥ＴＨＦ ５０ｍＬに溶かした溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した（欧州特許出願第０２２３９３７号、１９８７年６月３日）。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加し、混合物をエーテルで数回濯ぎ、合わせたエーテル層をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、次のステップに十分純粋な生成物４．５０ｇがオフホワイトの固体として生成された（４０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）、１．５７（ｓ，６Ｈ）、１．０９（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。ＭＳ：２６６（Ｍ＋１）。
４，４−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＰ１８）。エチル２，２−ジメチル−３−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロパノエート（１７．０ｍｍｏｌ）４．５０ｇおよびヒドラジン水和物（８７ｍｍｏｌ）４．２ｍＬを５０ｍＬのＥｔＯＨに溶かした溶液を、２時間加熱還流し、その後、冷却し濃縮した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、ヘキサン中３０〜５０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物２．５４ｇが黄色固体として得られた（６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．９２（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １８０．７４、１５９．６８、１４７．４７、１３６．６３、１２６．７９、１２４．０２、４６．２５、２１．５４。ＭＳ：２３４（Ｍ＋１）。
３−（４−アミノフェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＰ２３）。ＴＰ１８ １．０５ｇ（４．５０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬのＥｔＯＨに溶かした溶液に、１０％Ｐｄ担持炭素２５０ｍｇを添加し、混合物をＨ２雰囲気（バルーン）中で２時間撹拌し、その後、濾過し濃縮することにより、生成物８５７ｍｇがオフホワイトの固体として得られた（９４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４４（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝５．１，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１．３６、１６３．０１、１４８．６４、１２７．３５、１２０．６６、１１４．３７、４６．９５、２２．５３。ＭＳ：２０４（Ｍ＋１）。
３−（４−（ジエチルアミノ）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＰ２４）。ＴＰ２３（０．６４ｍｍｏｌ）１３０ｍｇをＭｅＯＨ ５ｍＬに溶かした溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ ８０ｍｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１．３ｍｍｏｌ）５２μＬを添加した。３時間撹拌後、同量のＮａＢＨ３ＣＮおよびＨＯＡｃを添加した。さらに２時間撹拌した後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを添加し、水で濯ぎ、ＥｔＯＡｃを乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行い、その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶することによって、白色固体９３ｍｇが生成された（５６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、３．４０（ｑ，Ｊ＝７．１，４Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１．２０、１６３．９０、１４８．８６、１２７．６５、１１７．７０、１１１．０９、４７．０２、４４．３７、２２．８１、１２．５７。ＭＳ：２６０（Ｍ＋１）。
４，４−ジメチル−３−（４−モルホリノフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＰ２５）。ＴＰ２３ １００ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３ ２００ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン２５０μＬ（２．００ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃で一晩加熱した。冷却後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、水をＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜２％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行って、生成物４４ｍｇをオフホワイトの固体として単離した（３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、３．９９〜３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．３５〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１．５１、１６３．３４、１５２．１０、１２７．３９、１２２．０５、１１４．６９、６６．６７、４８．２０、４７．２０、２２．６１。ＭＳ：２７４（Ｍ＋１）。
３−（４−クロロフェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５（４Ｈ）−オン（ＴＰ２６）。ＴＰ２３（０．４９ｍｍｏｌ）１００ｍｇを１ｍＬの濃ＨＣｌに溶かした冷却（氷浴）溶液に、ＮａＮＯ２ ３４ｍｇを０．５ｍＬの水（０．４９ｍｍｏｌ）に溶解した溶液を添加した。低温で３０分間撹拌した後、この溶液を、ＣｕＣｌ ４９ｍｇを１ｍＬの水および０．５ｍＬの濃ＨＣｌに溶解した低温溶液に、滴下添加した。氷浴を除去し、反応を１時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで２回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で濯いだ。乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物７９ｍｇが白色固体として得られた（７２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．５０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、１．５１（ｓ，６Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １８１．３５、１６２．３４、１３６．１０、１２９．４９、１２９．１１、１２７．４３、４７．１７、２２．３５。ＭＳ：２２３（Ｍ＋１）。
ＴＰ２６の合成。
ＴＰ２６． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．８２２ｍｍｏｌ）１６７ｍｇを濃ＨＣｌ １ｍＬに溶かした溶液を氷浴で冷却し、その後、ＮａＮＯ２（０．８２２ｍｍｏｌ）５６．７ｍｇを０．５ｍＬの水に加えたものをゆっくり添加した。３０分間撹拌後、溶液を、ＣｕＣｌ（０．８２２ｍｍｏｌ）８１．０ｍｇを水１ｍＬと濃ＨＣｌ ０．５ｍＬとの混合物に溶解した氷冷溶液に、添加した。室温に温めて９０分間撹拌した後、混合物を、分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回濯いだ。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中２０〜５０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１４１ｍｇが得られた（７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４，２Ｈ）、３．５６〜３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．７，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．７３、１５２．８４、１３５．９０、１３３．００、１２８．９５、１２７．２２、３３．８０、２８．００、１６．２３。質量２２３（Ｍ＋１）。
ＴＰ２９およびＴＰ３０の合成は、下記のスキームに従い行った。
文献の手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７、５２、３０４）に従い、−７８℃に冷却した１．０Ｍ ＬｉＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ）２４ｍＬに、３０ｍＬのＴＨＦを添加した。１０分後、３，４−ジフルオロプロピオフェノン（２４ｍｍｏｌ）４．０ｇを１５ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液を、ゆっくり添加した。１時間低温で撹拌した後、ブロモ酢酸エチル（３０ｍｍｏｌ）５．０ｇを１０ｍＬのＴＨＦに溶かした溶液をゆっくり添加し、その後、０℃に温めた。１時間後、反応を１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）でクエンチ処理し、ＥｔＯＡｃで数回濯いだ。合わせた有機相をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、０〜１０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１．８ｇが透明な液体として単離された（３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７７〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．３２〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ）、３．９２〜３．７７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１６．９，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１７．０，１Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．２，３Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝４．１，２Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ −１２９．８０〜−１２９．９５（ｍ，１Ｆ）、−１３６．０９〜−１３５．９５（ｍ，１Ｆ）。
６−（３，４−ジフルオロフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＴＰ２９）。文献の手順（欧州特許出願第０２２３９３７号、１９８７年６月３日）に従って、５ｍＬのＥｔＯＨ、エチル４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−４−オキソブタノエート（１．０２ｍｍｏｌ）２６０ｍｇ、およびヒドラジン水和物（６．６ｍｍｏｌ）３２０μＬの溶液を、還流温度で２時間加熱した。溶液を濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層を水、ブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中１０〜３０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物６６ｍｇが白色固体として単離された（２９％）。固体をＥｔＯＡｃから再結晶することにより、白色結晶が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９，７．７，１１．６，１Ｈ）、７．５５〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１８．０，１Ｈ）、３．３０（ｐ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１７．０，１Ｈ）、２．５１（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１３５．１４〜−１３５．４８（ｍ，１Ｆ）、−１３６．３９〜−１３６．６６（ｍ，１Ｆ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．６２、１５２．５７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５８．９）、１５１．７６（ｔ，Ｊ＝２．１）、１４９．２５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５４．９）、１３１．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．８５，１．９８）、１２２．１４（ｄｄ，Ｊ＝３．５，６．５）、１１７．４１（ｄ，Ｊ＝１７．６）、１１５．０６（ｄ，Ｊ＝１８．９）、３３．６９、２７．９７、１６．１４．元素分析：Ｃ１１Ｈ１０Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．９３；Ｈ，４．５０；Ｎ，１２．４９。実測値Ｃ，５８．６７；Ｈ，４．２３；Ｎ，１２．３７。
６−（３−フルオロ−４−モルホリノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（ＴＰ３０）。ＴＰ２９（０．４５ｍｍｏｌ）１００ｍｇをモルホリン１５ｍＬに溶解した溶液を、１２０℃で２日間加熱した。冷却後、反応を濃縮し、水を添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中３０〜７０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、オフホワイトの固体６９ｍｇが得られた（５３％）。材料をＥｔＯＡｃ／へキサンで再結晶することにより、白色固体５０ｍｇが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，１４．４，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．４，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、３．９５〜３．８３（ｍ，４Ｈ）、３．３７〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．２１〜３．１１（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４７（ｄ，Ｊ＝１７．１，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．４５、１５５．３３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．３）、１５２．７１、１４１．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．６）、１２８．７５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．６）、１２２．２０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０）、１１８．０９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．６）、１１３．８０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．０）、６６．８３、５０．５０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．９）、３３．８４、２７．９６、１６．２９。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２１．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１４．４，１Ｆ）。元素分析：Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ３Ｏ２の計算値：Ｃ，６１．８４；Ｈ，６．２３；Ｎ，１４．４２。実測値：Ｃ，６１．７６；Ｈ，５．９６；Ｎ，１４．３３。
ＴＰ２９およびＴＰ３０活性異性体の立体化学。化合物ＴＰ２９およびＴＰ３０の異性体を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって分離した。戻ってきたサンプルの分析ＳＣＦ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＳ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５ｕｍ、移動相修飾剤：１００％メタノール、勾配：１０分間で５から５０％メタノール、流量：４ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：４０℃）は、全てのサンプルが鏡像異性体として純粋であることを示した。個々のサンプルの全てを、ヒーラアッセイで試験をし、どちらの場合も、ＳＦＣでより長い滞留時間を持つ異性体は活性であり、一方、より素早く溶離された異性体は不活性であった。ＴＰ２９のより素早く溶離された異性体（不活性）は、明らかなエピマー化なしにモルホリン中で一晩還流することによって、ＴＰ３０のより素早く溶離された異性体（不活性）に変換され、したがって不活性ＴＰ２９およびＴＰ３０は、活性ＴＰ２９およびＴＰ３０のように同じ立体化学性を有している。
ラセミＴＰ５は、ラセミアミンを使用して調製した。鏡像異性体を、分析キラルＳＦＣによって分離し、Ｒ−出発材料から合成されたＲ−異性体は、より長い滞留時間を有していた。還元条件下（１０％Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ、Ｈ２ガス）での不活性ＴＰ３０の脱フッ素化は、ＳＦＣクロマトグラフィーで決定されたようにＴＰ５のＳ−異性体のみ生成し、したがって３種の化合物全ての活性異性体はＲ−立体配置を有していた。化合物は、下記のスキームに従い作製した。
の合成
ＴＰ２０． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．４９ｍｍｏｌ）１００ｍｇをＣＨＣｌ３ ２ｍＬに溶解しかつ０℃に冷却したものに、ＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、塩化４−クロロブタノイル（６０Ｌ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を０℃で１．５時間撹拌し、その後６０℃に加熱し、一晩撹拌した。冷却後、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ＬＣ分析は、出発材料と中間体塩化物とが１：１の比であることを示した。次いで粗製材料をＣＨ２Ｃｌ２ ７ｍＬに溶解し、ここに０．２ｍＬのＤＩＰＥＡ（１．２ｍｏｌ）および塩化４−クロロブタノイル（６０μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応を以前のように後処理し、粗製生成物を、ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーに供することにより、不純化合物９２ｍｇが生成された。この材料をＤＭＦ ６ｍＬに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．９０ｍｍｏｌ）１２４ｍｇを添加し、混合物を６０℃で５時間加熱した。冷却後、水を添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物３８ｍｇがオフホワイトの固体として生成された（４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）、３．９０（ｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）、３．４５〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝８．１，２Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、２．２７〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １７４．３５、１６６．７５、１５３．２５、１４０．５８、１３０．０４、１２６．３６、１１９．３１、４８．３９、３３．７０、３２．６５、２７．７６、１７．７４、１６．１３。ＭＳ：２７２（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ２１． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２５ｍｍｏｌ）５０ｍｌを２．０ｍＬのＴＨＦに溶解しかつ０℃に冷却したものに、トリエチルアミン（０．３７ｍｍｏｌ）５１μＬおよび塩化５−クロロバレリル（３５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温にゆっくり温めながら撹拌した。３０分後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗製材料をＤＭＦ ６ｍＬに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．７４ｍｍｏｌ）１０２ｍｇを添加し、その後、６０℃で３時間加熱した。冷却後、水を添加し、ＥｔＯＡｃで最初に数回濯ぎ、次いで１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。合わせた有機洗浄物を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜３５％でクロマトグラフィーを行うことにより、生成物６８ｍｇ（９７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．４２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．７，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝５．４，２Ｈ）、３．３４（ｐ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．０，２Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、２．０２〜１．８９（ｍ，４Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６９．９７、１６６．７０、１５３．０８、１４４．４６、１３２．４４、１２６．５０、１２５．９７、５１．１２、３３．７０、３２．７８、２７．８１、２３．３２、２１．２１、１６．０４。ＭＳ：２８６（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ２２． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（０．２５ｍｍｏｌ）５０ｍｇをＴＨＦ２ｍＬに溶解しかつ０℃に冷却したものに、トリエチルアミン（５１μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸３−クロロプロピル（３３μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温にゆっくり温めながら撹拌した。１時間後、クロロロホルメートをさらに１０μＬ添加し、３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。粗製材料をＤＭＦ ４ｍＬに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．７４ｍｍｏｌ）１０２ｍｇを添加し、その後、６０℃で２．５時間加熱した。冷却後、水を添加し、ＥｔＯＡｃで最初に数回濯ぎ、次いで１：９のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。合わせた有機洗浄液を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物４７ｍｇ（６６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１２（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、４．５１〜４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、３．３５（ｐ，Ｊ＝７．３，１Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．０，１７．０，１Ｈ）、２．３１〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．６５、１５３．１１、１５２．４０、１４４．１４、１３２．５２、１２６．６５、１２５．５２、６６．９９、４８．２８、３３．７５、２７．９２、２２．４０、１６．１２。２８８（Ｍ＋１）。
の合成。
ＴＰ２８． （Ｒ）−６−（４−アミノフェニル）−５−メチル−４，５−ジヒドロピリダジン−３（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）５０ｍｇをＴＨＦ ２ｍＬに溶解したものに、５１μＬのトリエチルアミン（０．３７ｍｍｏｌ）および塩化４−クロロブタン−１−スルホニル（３９μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応を室温で１時間撹拌し、その後、セライトで濾過し、濃縮した。粗製材料をＤＭＦ ４ｍＬに溶解し、Ｋ２ＣＯ３（０．７４ｍｍｏｌ）１０２ｍｇを添加し、その後、６０℃で一晩加熱した。冷却後、溶媒を回転蒸発によって完全に除去し、その後、トルエンを用いて共沸させた。水を添加し、ＥｔＯＡｃおよびＣＨ２Ｃｌ２で濯ぎ、有機層を乾燥し、濃縮し、０〜５０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物６８ｍｇがオフホワイトの固体として単離された（８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５７（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）、３．８６〜３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．４２〜３．２７（ｍ，１Ｈ）、３．２７〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１６．０，１Ｈ）、２．４２〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｄｔ，Ｊ＝５．９，１１．６，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．４１、１５３．１４、１４１．８３、１３３．１７、１２６．７１、１２６．６７、７７．４２、７７．００、７６．５８、５３．２６、５０．７５、３３．８７、２８．０８、２４．５２、２４．２１、１６．２１。３２２（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ３８． ＴＰ１４（０．０８８ｍｍｏｌ）２７．６ｍｇおよび５−ピリミジンボロン酸（０．２６ｍｍｏｌ）３３ｍｇを１，４−ジオキサン０．６５ｍＬに溶解したものに、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３（０．４０ｍｍｏｌ）水溶液０．２０ｍＬを添加し、混合物に窒素を５分間注入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、８．８μｍｏｌ）を添加し、反応にさらに１分間注入し、その後、バイアルを窒素下で密封し、６０℃で一晩加熱した。触媒をさらに１０ｍｇ添加し、反応を６０℃でさらに２日間加熱した。水を添加し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、黄色固体２２ｍｇが生成された。ＣＨ２Ｃｌ２への溶解および木炭での処理は、白色固体１６ｍｇを生成した（６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２４（ｓ，１Ｈ）、９．００（ｓ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．６，２Ｈ）、３．４２（ｐｄ，Ｊ＝１．６，７．３，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０，１Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝１６．１，１Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．３７、１５７．８６、１５４．８１、１５２．９１、１３５．５２、１３５．１８、１３３．４８、１２７．２６、１２６．９２、３３．８７、２８．０９、１６．２９。ＭＳ ２６７（Ｍ＋１）。
の合成。
ＴＰ４０． ＴＰ１４（０．１３ｍｍｏｌ）４０ｍｇおよび１−シクロヘキセニルボロン酸（０．３８ｍｍｏｌ）４８ｍｇを１，４−ジオキサン０．９ｍＬに加えたものに、２．０ＭのＮａ２ＣＯ３（０．５７ｍｍｏｌ）水溶液０．２９ｍＬを添加し、混合物に窒素を５分間注入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応にさらに１分間注入し、その後、バイアルを窒素下で密封し、６０℃で２４時間加熱した。冷却後、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、黄褐色の固体が得られ、これをＭｅＯＨに溶解し、木炭で処理し、濾過し、濃縮することにより、白色固体３１ｍｇが得られた（９０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１４（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．５，２Ｈ）、６．２４（ｓ，１Ｈ）、３．４７〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．９，１Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝１６．７，１Ｈ）、２．４４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，７．８，２Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．１，２Ｈ）、１．８６〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．８８、１５３．９０、１４３．９６、１３５．７２、１３２．３６、１２６．０１、１２５．７３、１２５．０２、３３．８０、２７．８８、２７．０８、２５．８９、２２．８７、２１．９７、１６．２５。ＭＳ ２６９（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ４２． ＴＰ４０（０．０９０ｍｍｏｌ）２４．１ｍｇに、パラジウム（１０重量％）担持活性炭３．０ｍｇを添加し、反応フラスコを窒素でパージした。エタノール、１ｍＬを添加し、フラスコを水素でパージし、反応を水素雰囲気下（バルーン）で撹拌した。６時間後、混合物を、ＭｅＯＨを用いてセライトで濾過し、溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜８％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１５．３ｍｇが白色固体として得られた（６３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、３．４２〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．６１〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、１．８７〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．５２〜１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．４，４Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６７．０３、１５４．４５、１５０．４９、１３２．２７、１２７．４８、１２６．１４、４４．６５、３４．５０、３４．４９、３４．１６、２８．３２、２７．０４、２６．３３、１６．５５。ＭＳ ２７１（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ４１． ０．９ｍＬのジオキサンに、４ｍＬのバイアル中でＴＰ１４（０．１３ｍｍｏｌ）４０ｍｇおよび（Ｅ）−プロパ−１−エニルボロン酸（０．３８ｍｍｏｌ）３３ｍｇを添加した。次いでＮａ２ＣＯ３の２．０Ｍ水溶液（０．２９ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物に窒素を５分間注入した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４．７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応に１分間注入した後、バイアルを窒素下で密封し、６０℃で２４時間加熱した。冷却後、反応を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層を乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、黄褐色の固体が得られた。この材料をＭｅＯＨに溶解し、活性炭に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、生成物１９ｍｇがオフホワイトの固体として得られた（６５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）、６．４４（ｄ，Ｊ＝１５．９，１Ｈ）、６．４０〜６．２９（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１６．９，１Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．９３（ｄ，Ｊ＝６．４，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．８３、１５３．８６、１３９．４５、１３２．６０、１３０．２８、１２７．３６、１２６．０４、１２６．０３、３３．８１、２７．９０、１８．５９、１６．２７。ＭＳ ２２９（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ４３． ＴＰ４１（０．０６１ｍｍｏｌ）１４ｍｇに、パラジウム担持活性炭（１０重量％）３ｍｇを添加し、反応フラスコを窒素でパージした。エタノール、１ｍＬを添加した。フラスコを水素でパージし、反応を水素雰囲気下で６時間撹拌した後、ＭｅＯＨによりセライトで濾過した。濃縮し、ＤＣＭ中０〜１０％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物８．４ｍｇが白色固体として得られた（６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７３（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．２，２Ｈ）、３．４５〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．７０〜２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．７８〜１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６６．７１、１５４．２０、１４４．８９、１３１．８８、１２８．８５、１２５．７９、３７．７６、３３．８８、２８．０６、２４．３３、１６．２８、１３．７６。ＭＳ ２３１（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ５３． ５ｍＬのマイクロ波管に、ＴＰ１０Ａ、（０．３１ｍｍｏｌ）１００ｍｇ、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７．７μｍｏｌ）７．１ｍｇ、ＣｕＩ（１０μｍｏｌ）１．９ｍｇ、およびＰＰｈ３（０．０３５ｍｍｏｌ）９．３ｍｇを添加した。管を窒素で３回真空パージし、その後、トリエチルアミン４ｍＬを添加した。得られた懸濁液を窒素でパージし、その後、エチニルトリメチルシラン（１．９ｍｍｏｌ）０．２６ｍＬを添加した。管を窒素下で密封し、７０℃で加熱し、一晩撹拌した。反応を室温に冷却し、次いで綿栓に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮することにより、黄色のフォームが得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２中０〜２５％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーに供することにより、生成物８４ｍｇ（８０％）が単離された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１７（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝１．８，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、３．１８〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、０．９８（ｄ，Ｊ＝７．３，３Ｈ）、０．２６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ３４２（Ｍ＋１）。
シリルアルキン、３０ｍｇ（０．０８８ｍｍｏｌ）を０．８ｍＬのＴＨＦに溶解し、ここに１．０ＮのＴＢＡＦをＴＨＦ（０．１３ｍｍｏｌ）に加えたもの０．１３ｍＬを添加した。３時間後、ＴＢＡＦ溶液をさらに０．１ｍＬ添加した。合計で６時間後、反応を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（水性、２ｍＬ）で慎重にクエンチ処理した。反応を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、ＴＰ５３ １２ｍｇが薄黄色の固体として得られた（５２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝２．０，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、３．５６（ｓ，１Ｈ）、３．３２（ｐ，Ｊ＝７．２，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１７．０，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１６．３，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６８．３４、１６６．４９、１５２．５４、１４０．６８、１２９．７８、１２９．４９、１２７．８２、１１９．２２、１１０．８６、８４．８４、７８．７５、３３．８１、２７．８８、２４．９１、１６．２３。ＭＳ ２７０（Ｍ＋１）。
の合成
ＴＰ５２． 上記シリルアルキン、２０ｍｇ（０．０５９ｍｍｏｌ）を、ギ酸０．１１ｍＬ中で５時間、８０℃で加熱した。溶媒を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１４ｍｇが白色固体として得られた（８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．７５（ｓ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．９，１Ｈ）、３．４３〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．７３（ｓ，３Ｈ）、２．５２（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ２０２．７６、１６９．５５、１６６．４７、１５２．３６、１４１．８５、１３１．９８、１２９．３２、１２８．２９、１２１．９５、１２０．６４、３３．７９、２８．６１、２７．８７、２５．５５、１６．２１。ＭＳ ２８８（Ｍ＋１）。
ＴＰ４４を、下記のスキームに従い作製した：
ＴＰ４４． ６−アミノ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（６．２０ｍｍｏｌ）１．００ｇをＤＭＦ ６．２ｍＬに溶解したものに、Ｋ２ＣＯ３ ２．５７ｇおよび（２−ブロモエチル）エーテル（６．２０ｍｍｏｌ）０．７８ｍＬを添加した。反応をアルゴン下に置き、６０℃で一晩撹拌した。反応を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、橙色の油が得られ、これをヘキサン中０〜４５％のＥｔＯＡｃによるクロマトグラフィーに供することにより、生成物０．４４ｇが得られた（３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．９，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ）、３．８９〜３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３６〜３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝６．１，２Ｈ）、２．６４〜２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．１７〜２．０６（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ ２３２（Ｍ＋１）。
次のステップは、文献の手順：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７４、１７、２７３〜２８１に従い行った。ＮａＩＯ４（２．０ｍｍｏｌ）０．４２ｇを水２．３ｍＬに懸濁した懸濁液を、氷浴中で０℃に冷却した。濃Ｈ２ＳＯ４（３８μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）を滴下添加することにより、均質な溶液が得られた。ＤＬ−酒石酸（１．９ｍｍｏｌ）２９０ｍｇを水０．６ｍＬに溶かした溶液を反応に１滴ずつ添加した。混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。モルホリノ−テトラロン、４４０ｍｇ（１．９ｍｍｏｌ）を反応に添加し、その後、ＮａＯＨ（７．４０ｍｍｏｌ）の１．４５Ｍ水溶液５ｍＬ、およびＥｔＯＨ １．１ｍＬを添加した。反応を室温で一晩撹拌し、次いで７０℃に加熱し、２４時間撹拌した。冷却後、反応をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、次いでＨＯＡｃでｐＨ約３に酸性化し、その後、１０％（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨをＣＨ２Ｃｌ２に加えたもので濯いだ（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮することにより、暗色の固体が得られた。固体を、１０％（ｖ／ｖ）のＭｅＯＨをＣＨ２Ｃｌ２に加えたもの（４０ｍＬ）に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−２１イオン交換樹脂（１２ｇ、１．３ｍｅｑ／ｍＬ）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。樹脂を濾過により収集し、ＭｅＯＨで完全に洗浄した。次いで樹脂を、洗浄液中で生成物が検出されなくなるまで、６０／１０／３０（ｖ／ｖ）の酢酸エチル−メタノール−酢酸の混合物で洗浄した。合わせた酸性層を、亜硫酸水素ナトリウムの飽和溶液（２００ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中０〜３％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物０．１８ｇが得られた（３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．９３（ｔ，Ｊ＝１．６，１Ｈ）、６．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，９．０，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝２．３，１Ｈ）、３．９７〜３．８２（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ）、３．４２〜３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．０６〜２．９０（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ２８８（Ｍ＋１）。この生成物（０．６１３ｍｍｏｌ）１７６ｍｇを０．８ｍＬのＨＯＡｃおよび水０．４ｍＬに加えたものに、亜鉛末（１．５３ｍｍｏｌ）１００ｍｇを添加し、混合物を撹拌し、１００℃に１時間加熱した。反応混合物を、熱いまま、セライトに少量通して濾過し、温水（４ｍＬ）で濯いだ。濾液を室温に冷却し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（４×５ｍＬ）。合わせた抽出物を乾燥し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜１．５％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物５０．５ｍｇが得られた（２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．７４（ｓ ｂｒ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．９，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、３．９８〜３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，５．５，４Ｈ）、３．１２〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．２，１０．９，１２．８，１Ｈ）、２．９０（ｄｔ，Ｊ＝３．３，１６．４，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１６．３，１Ｈ）、２．３０〜２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｑｄ，Ｊ＝４．１，１２．９，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １９７．１２、１７７．７６、１５４．３４、１４６．１４、１２９．５９、１２３．２１、１１２．５６、１１１．９３、６６．４４、４７．２４、４４．０７、３５．４７、２９．８２、２９．４８。ＭＳ ２９０（Ｍ＋１）。
２−（６−モルホリノ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸（０．１７５ｍｍｏｌ）５０．５ｍｇをＥｔＯＨ ５ｍＬに懸濁したものに、ヒドラジン水和物（１．７ｍｍｏｌ）０．０８５ｍＬを添加し、反応を９０℃で一晩加熱した。反応を冷却し、濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中０〜４％のＭｅＯＨでクロマトグラフィーを行うことにより、白色固体４２ｍｇが得られた（８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９，１Ｈ）、６．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８，１Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、３．９４〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．３３〜３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．９１〜２．７２（ｍ，３Ｈ）、２．６６（ｄｄ，Ｊ＝６．４，１６．６，１Ｈ）、２．２６（ｔ，Ｊ＝１６．２，１Ｈ）、２．２１〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６９〜１．５３（ｍ，１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６８．１９、１５１．９９、１５０．６３、１４０．６５、１２５．７３、１２１．２４、１１３．９３、１１３．４１、６６．５８、４８．１２、３３．４９、３３．２８、２９．５６、２９．１０。ＭＳ ２８６（Ｍ＋１）。
ＴＰ５９は、下記のスキームに従い作製した：
Ｐ５９． （Ｒ）−ＴＰ２９（０．６７ｍｍｏｌ）１５０ｍｇをＥｔＯＨ ３ｍＬおよびヒドラジン水和物（６．２ｍｍｏｌ）３００ｕＬに溶かした溶液を、１００℃で一晩加熱した。冷却後、生成物を濾別し、冷ＥｔＯＨで濯ぎ、白色固体１１９ｍｇが得られた（７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ）、７．５３〜７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、５．６３（ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３６〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４６（ｄ，Ｊ＝１６．５，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１３５．４５〜−１３５．５８（ｍ，１Ｆ）。ＭＳ ２３７（Ｍ＋１）。この材料をＭｅＯＨ ５０ｍＬに溶解し、１０％Ｐｄ担持炭素２００ｍｇを添加し、その後、Ｈ２雰囲気下（バルーン）で１時間撹拌した。溶媒を脱気し、反応をセライトで濾過し、濃縮することにより、清浄な生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．８，１２．７，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４，１Ｈ）、６．７８（ｔ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、４．００（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．７，１６．９，１Ｈ）、２．４５（ｄ，Ｊ＝１６．８，１Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１３４．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，１２．７，１Ｆ）。ＭＳ ２２２（Ｍ＋１）。粗製生成物を、２０ｍＬの無水酢酸中で一晩撹拌した。濃縮、およびヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃによるクロマトグラフィーで、生成物４５ｍｇがオフホワイトの固体として得られた（３４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｔ，Ｊ＝８．３，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝１．９，１２．５，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６，１Ｈ）、３．３２（ｄ，Ｊ＝７．１，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１７．０，１Ｈ）、２．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．４，１７．０，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、１．２３（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１２４．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１２．４，１Ｆ）。ＭＳ ２６４（Ｍ＋１）。ラセミ材料（ＴＰ５７）を、同じ手順を介して作製した。
ＴＰ５８は、下記のスキームに従い作製した。
ＴＰ５８． ＴＰ６ Ｉｎｔ．（０．３３ｍｍｏｌ）８０ｍｇを１ｍＬのＨＯＡｃに溶解したものに、１ｍＬの１０〜１５％ＮａＯＣｌ（ａｑ）を添加し、反応を３日間撹拌した。水およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２をＮａＨＣＯ３（固体および水性）で中性になるまで処理し、次いでＣＨ２Ｃｌ２をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、５０〜８０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物３７ｍｇがオフホワイトの固体として得られた（４１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７，１Ｈ）、３．３８〜３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１６．９，１Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１６．９，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．４，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６８．３３、１６６．５８、１５２．１６、１３５．７５、１３０．８７、１２６．４９、１２５．２９、１２２．９３、１２１．１０、３３．７７、２７．８７、２４．８４、１６．２２。ＭＳ ２８０（Ｍ＋１）。元素分析：Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：Ｃ，５５．８２；Ｈ，５．０４；Ｎ，１５．０２。実測値：Ｃ，５６．０４；Ｈ，４．８２；Ｎ，１５．０１。
ＴＰ６２の合成。
ＴＰ５８（６．７６ｍｍｏｌ）１．８９ｇをＥｔＯＨ １００ｍＬに加えたものに、ＮａＯＨ（２７．０ｍｍｏｌ）１．０８ｇを添加し、混合物を還流温度で９０分間加熱し、その後、冷却し、１０％ＨＣｌ １５ｍＬで中和し、濃縮した。混合物を、水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、ＥｔＯＡｃを乾燥し濃縮することにより、白色固体１．５７ｇが得られた（９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１６．６，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．１８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．０３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．６３、１５２．４４、１４６．２６、１２６．９１、１２５．９８、１２３．８３、１１７．４８、１１５．４０、３４．０１、２７．２６、１６．４２。質量２３８（Ｍ＋１）。
ＴＰ６０の合成。
ＴＰ６２（５．８９ｍｍｏｌ）１．４０ｇを濃ＨＣｌ ２０ｍＬに溶かした溶液を、氷浴で冷却し、その後、ＮａＮＯ２（５．８９ｍｍｏｌ）４０６ｍｇを５ｍＬの水に加えたものをゆっくり添加した。３０分撹拌後、溶液を、ＣｕＣｌ（５．８９ｍｍｏｌ）５８３ｍｇを水８ｍＬと濃ＨＣｌ ４ｍＬとの混合物に溶解した氷冷溶液に添加した。室温に温めて９０分撹拌した後、混合物を分液漏斗に移し、ＣＨ２Ｃｌ２で数回濯いだ。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブラインで濯ぎ、乾燥し、濃縮し、ヘキサン中０〜４０％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行うことにより、生成物１．１０ｇが薄黄色の固体として得られ、これをＣＨ２Ｃｌ２から再結晶することにより、生成物８８０ｍｇが得られた（５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．１１（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．４１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．２６（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ １６６．８０、１５０．９０、１３５．９６、１３２．２２、１３２．０６、１３１．３０、１２７．８２、１２６．３１、３３．８０、２７．３１、１６．１７。質量２５７（Ｍ＋１）。
ＴＰ６１の合成。ＴＰ６０（４２８ｍｍｏｌ）１１０ｍｇをモルホリン２ｍＬおよびＮＭＰ ３ｍＬに溶かした溶液を、密封したマイクロ波容器内で、２００℃で８時間加熱した。冷却後、水およびＥｔＯＡｃを添加し、水をＥｔＯＡｃで数回濯ぎ、合わせたＥｔＯＡｃ層を水およびブラインで数回濯ぎ、その後、乾燥し濃縮した。ヘキサン中５０〜１００％のＥｔＯＡｃでクロマトグラフィーを行い、その後、ＭｅＯＨから再結晶することにより、生成物７．６ｍｇが得られた（６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．８０（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９〜３．７８（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．２１〜２．９９（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。質量３０８（Ｍ＋１）。
示される化合物を、本明細書に記述される方法に従い、ｉｎ ｖｉｔｒｏで様々な細胞系に対して試験をした。細胞を、合計４０μｌの体積で、３８４ウェルフォーマットに蒔く。示された化合物の濃縮物を、細胞を蒔いてから２４時間後に添加した。４８時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）ルミネセンス細胞生存度アッセイを使用して、細胞生存度を決定した。ＩＣ５０を、下記の表で示したように計算した。化合物を、神経膠芽腫細胞系（ＧＢ１）に対しても試験をし、そのタイプの細胞系に対しても同様に活性を有することがわかった（データは示さず。）。
以下に示す公知のＰＤＥ３阻害剤を、本明細書に記述される方法により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで様々な細胞系に対して試験をした。細胞を、合計４０μｌの体積で３８４ウェルフォーマットに蒔く。示された化合物の濃縮物を、細胞を蒔いてから２４時間後に添加した。４８時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）ルミネセンス細胞生存度アッセイを使用して、細胞生存度を決定した。ＩＣ５０を、下記の表で示したように計算した。様々なＰＤＥ３阻害剤は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでがん細胞の成長を阻害できることを示した。
示される化合物を、本明細書に記述される方法により、ｉｎ ｖｉｔｒｏで様々な細胞系に対して試験をした。細胞を、合計４０μｌの体積で３８４ウェルフォーマットに蒔く。示された化合物の濃縮物を、細胞を蒔いてから２４時間後に添加した。４８時間後、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｇｌｏ（登録商標）ルミネセンス細胞生存度アッセイを使用して、細胞生存度を決定した。ＩＣ５０を、下記の表で示したように計算した。

Claims (73)

  1. 式ＩＩ−ｉを有する化合物

    ［式中、
    Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり；
    Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルから選択され；
    Ｒ４は、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、または

    であり；
    Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく；
    Ｒ１０は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  2. Ｒ１が、Ｈ、ハロまたはＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４が、Ｈ、ハロまたはＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  3. Ｒ１がハロであり、Ｒ４が、ＨまたはＮＲ５Ｒ６である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  4. Ｒ１がハロであり、Ｒ４がＮＨ２である、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  5. Ｒ４がハロであり、Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  6. Ｒ４が、クロロ、フルオロ、またはヨードである、請求項５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  7. Ｒ１が、クロロまたはフルオロである、請求項４に記載の化合物、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるこれらの塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  8. Ｒ１およびＲ４が、ハロである、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  9. Ｒ１およびＲ４が、ヨード、フルオロまたはクロロである、請求項２８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  10. Ｒ２が、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ２がメチルである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式ＩＩ−ｊ

    ［式中、Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ１はハロである］を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  13. 式ＩＩ−ｋ

    ［式中、Ｒ２はメチルであり、Ｒ１は、クロロまたはフルオロである］を有する、請求項１２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  14. 式ＩＩ−ｌ

    ［式中、
    Ｒ１は、Ｈまたはハロであり；
    Ｒ２はＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    Ｒ１０は、ＣまたはＮである］を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  15. Ｒ１０がＮである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  16. Ｒ５がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１５に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  17. Ｒ１がＨである、請求項１５または１６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  18. Ｒ１０がＣである、請求項１４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  19. Ｒ５がＨである、請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  20. Ｒ２がメチルである、請求項１８または１９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  21. 式ＩＩ−ｍ

    ［式中、Ｒ４が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ３〜Ｃ６アルケニルである］を有する、請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  22. Ｒ４がＣ５〜Ｃ７シクロアルキルである、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  23. Ｒ４がシクロヘキサニルである、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  24. Ｒ４がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  25. Ｒ４がＣ３〜Ｃ６アルケニルである、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  26. Ｒ４がシクロヘキセニルである、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  27. Ｒ４がＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルである、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  28. Ｒ４がピリミジルである、請求項２１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  29. Ｒ２が、場合により置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１から２８のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  30. Ｒ２がメチルである、請求項２９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  31. である、請求項１に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、もしくは薬学的に許容される塩。
  32. 式Ｉの化合物
    ［式中、
    Ｘ１は、−Ａ１−Ａ２−Ａ３−Ａ４−であり、
    Ｘ２は、ＣまたはＮであり、
    Ｘ３は、ＣまたはＮであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
    Ｒ２は、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
    Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり、
    Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、もしくは

    であり；
    または、Ｒ４とＲ１は、これらが結合されている原子と一緒になって５〜８個の原子のアリール、ヘテロアリール、複素環もしくは炭素環を形成し、
    ここで、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は独立に、炭素または無であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４の２個以上が炭素である場合、炭素の間の結合は、場合により二重結合であり、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４のそれぞれに結合した各Ｒ２は、互いに独立しており、Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミンであり、Ｒ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである］、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  33. 式Ｉ−ａまたは式Ｉ−ｂ
    を有する、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  34. 式ＩＩ
    ［式中、
    −−−−−が、任意選択の二重結合であり、
    Ｘ２が、ＣまたはＮであり、
    Ｘ３が、ＣまたはＮであり、
    Ｒ１は、場合により置換されているアルキル、場合により置換されているアルケニル、アルキニルハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミン、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルであり、
    各Ｒ２は独立に、場合により置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、場合により置換されている複素環、ハロ、Ｈ、−ＯＨ、場合により置換されているアルコキシ、場合により置換されているアミノ、シアノ、または場合により置換されているアリールアルキルから選択され、
    Ｒ３は、場合により置換されている、飽和または不飽和アルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール、場合により置換されている炭素環、または場合により置換されている複素環、Ｈ、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、場合により置換されているアルコキシ、シアノ、場合により置換されているアリールアルキルであり、
    Ｒ４は、ハロ、ＯＲ５、ＮＲ５Ｒ６、ＮＲ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、または
    であり、
    Ｒ４およびＲ１は、Ｒ４およびＲ１が結合されている原子に縮合された、５〜８個の原子のアリール、ヘテロアリール、複素環もしくは炭素環を形成し、
    ここで、Ｒ５およびＲ６は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ５およびＲ６は、さらに置換されていてもよく；
    Ｒ７およびＲ８は独立に、無、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アルキニル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、炭素環、複素環、シアノ、アルコキシ、アミノであり、またはＲ７とＲ８は、Ｒ７、Ｒ８、およびＮによって形成される環が、Ｎが結合している環と縮合されるようにＮと環を形成し、Ｒ７およびＲ８は、さらに置換されていてもよく、
    Ｒ１０は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはＳである］を有する、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  35. Ｘ２がＣであり、Ｘ３がＣである、請求項３２から３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１が、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、ＮＯ２、またはＳＯ２である、請求項３２から３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ４が、−ＮＨ２、−Ｎ（（ＣＨ２）ｑＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣＨ３）、または
    ［式中、ｑは０〜６である］である、請求項３２から３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ４が、
    である、請求項３７に記載の化合物。
  39. 式ＩＩ−ａ

    を有する、請求項３２に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  40. Ｒ１が、Ｈ、ＮＨ２、ハロ、ＮＯ２、またはＳＯ２である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ４が、−ＮＨ２、−Ｎ（（ＣＨ２）ｑＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２）ｑＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｑＣＨ３）、または
    ［式中、ｑは、０〜６である］である、請求項３９または４０に記載の化合物。
  42. Ｒ４が
    であり、
    Ｒ１０は、ＳまたはＯである、請求項３９から４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ５が無である、請求項３９から４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 式ＩＩ−ｂ

    を有する、請求項３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  45. Ｒ１がＨであり、各Ｒ２が独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４４に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  46. 式ＩＩ−ｃ

    を有する、請求項３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  47. Ｒ１が、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、またはハロであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４６に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  48. 式ＩＩ−ｄ

    を有する、請求項３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  49. Ｒ１が、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、またはハロであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項４８に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  50. 式ＩＩ−ｅまたはＩＩ−ｆ

    を有する、請求項３９に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  51. 式ＩＩ−ｇまたはＩＩ−ｈ

    を有する、請求項５０に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  52. Ｒ１が、Ｈ、アルキルアミノ、ＮＯ２、ＮＨ２、またはハロであり、Ｒ２がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項５１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
  53. 実質的に光学的に純粋である、請求項１から５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. からなる群から選択される化合物。
  55. 請求項１から５４のいずれか一項に記載の、化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
  56. 化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも９０％光学的に純粋である、請求項５５に記載の医薬組成物。
  57. 化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも９０〜９９％光学的に純粋である、請求項５５に記載の医薬組成物。
  58. 化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが、少なくとも９９〜１００％光学的に純粋である、請求項５５に記載の医薬組成物。
  59. 化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグが、光学的に純粋である、請求項５５に記載の医薬組成物。
  60. 請求項１から５４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、または請求項５５に記載の医薬組成物をがんを有する対象に投与するステップを含む、がんを治療する方法。
  61. がんが、メラノーマ、子宮内膜がん、肺がん、造血性がん／リンパ系がん、卵巣がん、子宮頸部がん、軟部組織肉腫、尿路がん、膵がん、甲状腺がん、腎がん、神経膠芽腫、乳がんである、請求項６０に記載の方法。
  62. 対象が、それを必要とする対象である、請求項６０または６１に記載の方法。
  63. 追加のがん治療薬を投与するステップをさらに含む、請求項６０に記載の方法。
  64. 追加のがん治療薬が、ザルダベリン、アナグレリド、イマゾダン、もしくはクワジノン、またはこれらの任意の組合せである、請求項６３に記載の方法。
  65. 追加のがん治療薬が、ＰＤＥ阻害薬である、請求項６３に記載の方法。
  66. ＰＤＥ阻害薬の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを、それを必要とするがんを有する対象に投与するステップを含む、がんを治療する方法。
  67. ＰＤＥ阻害薬がＰＤＥ３阻害薬である、請求項６６に記載の方法。
  68. ＰＤＥ阻害薬が、ザルダベリン、アナグレリド、イマゾダン、もしくはクワジノン、またはこれらの任意の組合せである、請求項６６に記載の方法。
  69. がんが、メラノーマ、子宮内膜がん、肺がん、造血性がん／リンパ系がん、卵巣がん、子宮頸部がん、軟部組織肉腫、尿路がん、膵がん、甲状腺がん、腎がん、神経膠芽腫、乳がんである、請求項６６に記載の方法。
  70. がんが、Ｂ細胞増殖型のがんではない、請求項６６に記載の方法。
  71. がんが、多発性骨髄腫ではない、請求項６６に記載の方法。

  72. ［式中、Ｚ１は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｘは、クロロまたはヨードである］を作製する方法であって、

    を、

    を作製するのに十分な条件下で反応させるステップを含む方法。

  73. ［式中、Ｚ１はＣ１〜Ｃ６アルキルである］を作製する方法であって、

    を、

    を作製するのに十分な条件下で反応させるステップを含む方法。
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