JPH05140116A - 光学活性な化合物 - Google Patents
光学活性な化合物Info
- Publication number
- JPH05140116A JPH05140116A JP33154991A JP33154991A JPH05140116A JP H05140116 A JPH05140116 A JP H05140116A JP 33154991 A JP33154991 A JP 33154991A JP 33154991 A JP33154991 A JP 33154991A JP H05140116 A JPH05140116 A JP H05140116A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- racemate
- useful
- methyl
- cardiac
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】下記式〔I〕に示す(−)−4,5−ジヒドロ
−5−メチル−6−{4−[(2−メチル−3−オキソ
−1−シクロペンテニル)アミノ]フェニル}−3(2
H)−ピリダジノン 【効果】光学活性(−)体は、ラセミ体に比較し、強心
作用が増強され、それ以上に強心剤の副作用として最も
重篤な心拍数の増加が軽減され、ラセミ体に比し広い安
全域を有する。
−5−メチル−6−{4−[(2−メチル−3−オキソ
−1−シクロペンテニル)アミノ]フェニル}−3(2
H)−ピリダジノン 【効果】光学活性(−)体は、ラセミ体に比較し、強心
作用が増強され、それ以上に強心剤の副作用として最も
重篤な心拍数の増加が軽減され、ラセミ体に比し広い安
全域を有する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は(−)−4,5−ジヒド
ロ−5−メチル−6−{4−[(2−メチル−3−オキ
ソ−1−シクロペンテニル)アミノ]フェニル}−3
(2H)−ピリダジノン(以下光学活性化合物Aと書
く。)に関する。
ロ−5−メチル−6−{4−[(2−メチル−3−オキ
ソ−1−シクロペンテニル)アミノ]フェニル}−3
(2H)−ピリダジノン(以下光学活性化合物Aと書
く。)に関する。
【0002】
【従来の技術】ピリダジノン系の化合物が強心作用を有
することはよく知られ、本発明化合物のラセミ体(以下
ラセミ化合物Aとかく。)は特開平2−56468に記
載されている。
することはよく知られ、本発明化合物のラセミ体(以下
ラセミ化合物Aとかく。)は特開平2−56468に記
載されている。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、より副作用
の少ない強心作用を有する化合物を提供することであ
る。
の少ない強心作用を有する化合物を提供することであ
る。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は化1
【0005】
【化1】
【0006】で示される(−)−4,5−ジヒドロ−5
−メチル−6−{4−[(2−メチル−3−オキソ−1
−シクロペンテニル)アミノ]フェニル}−3(2H)
−ピリダジノンである。ラセミ化合物Aの製造法は特開
平2−56468に記載されている。光学分割は、光学
異性体分離用カラムクロマトによる光学分割等により行
われる。
−メチル−6−{4−[(2−メチル−3−オキソ−1
−シクロペンテニル)アミノ]フェニル}−3(2H)
−ピリダジノンである。ラセミ化合物Aの製造法は特開
平2−56468に記載されている。光学分割は、光学
異性体分離用カラムクロマトによる光学分割等により行
われる。
【0007】
【実施例】次に実施例を挙げて、本発明を具体的に説明
する。 実施例1 光学活性4,5−ジヒドロ−5−メチル−6−{4−
[(2−メチル−3−オキソ−1−シクロペンテニル)
アミノ]フェニル}−3(2H)−ピリダジノン(I)
の分離ラセミ(I)を光学異性体分離用カラム キラル
セルAS(ダイセル化学工業(株))を用いて分離し、
最初に流出してくるフラクション1と後から流出してく
るフラクション2を得た。
する。 実施例1 光学活性4,5−ジヒドロ−5−メチル−6−{4−
[(2−メチル−3−オキソ−1−シクロペンテニル)
アミノ]フェニル}−3(2H)−ピリダジノン(I)
の分離ラセミ(I)を光学異性体分離用カラム キラル
セルAS(ダイセル化学工業(株))を用いて分離し、
最初に流出してくるフラクション1と後から流出してく
るフラクション2を得た。
【0008】 フラクション1 (+)−(I)mp292−5℃dec.
〔α〕D 26+378°(C=0.2,MeOH) HPLC 99.9%ee フラクション2 (−)−(I)mp293−6℃dec.
〔α〕D 26−370°(C=0.2,MeOH) HPLC 99.9%ee HPLC条件 カラム キラルセル AS 4.6×
250mm 移動相 エタノール:ヘキサン=50:50 流速 2ml/min UV 254nm
〔α〕D 26+378°(C=0.2,MeOH) HPLC 99.9%ee フラクション2 (−)−(I)mp293−6℃dec.
〔α〕D 26−370°(C=0.2,MeOH) HPLC 99.9%ee HPLC条件 カラム キラルセル AS 4.6×
250mm 移動相 エタノール:ヘキサン=50:50 流速 2ml/min UV 254nm
【0009】
【発明の効果】次に本発明化合物の薬理作用についての
試験例を示す。 試験例1 強心作用 モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用いる方法 体重350〜450の雄性ハートレー系モルモットを用
いた。心臓を摘出し、左心房を単離し、器官槽に懸垂し
た。槽は酸素飽和(95%O2 +5%CO2 )した30
℃のクレブス−ヘンゼライト(Krebs−Henseleit)液
50mlを満した。栄養液の組成は、NaCl:118m
M,KCl:4.7mM,CaCl2 ・2H2 O:2.5m
M,MgSO4 ・7H2 O:1.2mM,KH2 PO4 :
1.2mM,NaHCO3 :25.0mM,glucose :10.
0mMである。電気刺激装置により、標本を刺激頻度6
0/min 、持続時間3msec、閾値電圧の1.2〜1.5倍の
電圧の矩形波で刺激した。静止張力は0.5gとし、発生
張力は張力−変位トランスデューサーを介してポリグラ
フに記録した。標本は90〜120分間安定させた後用
いた。試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から左
心房の収縮力を50%増加させる用量(EC50)を求め
た。結果を表1に示す。
試験例を示す。 試験例1 強心作用 モルモット摘出左心房電気刺激モデルを用いる方法 体重350〜450の雄性ハートレー系モルモットを用
いた。心臓を摘出し、左心房を単離し、器官槽に懸垂し
た。槽は酸素飽和(95%O2 +5%CO2 )した30
℃のクレブス−ヘンゼライト(Krebs−Henseleit)液
50mlを満した。栄養液の組成は、NaCl:118m
M,KCl:4.7mM,CaCl2 ・2H2 O:2.5m
M,MgSO4 ・7H2 O:1.2mM,KH2 PO4 :
1.2mM,NaHCO3 :25.0mM,glucose :10.
0mMである。電気刺激装置により、標本を刺激頻度6
0/min 、持続時間3msec、閾値電圧の1.2〜1.5倍の
電圧の矩形波で刺激した。静止張力は0.5gとし、発生
張力は張力−変位トランスデューサーを介してポリグラ
フに記録した。標本は90〜120分間安定させた後用
いた。試験化合物を累積的に加え、用量反応曲線から左
心房の収縮力を50%増加させる用量(EC50)を求め
た。結果を表1に示す。
【0010】
【表1】
【0011】試験例2 強心作用 麻酔犬を用いる方法 体重8〜15kgの雌雄ビーグル犬を用いた。ペントバル
ビタールナトリウム(30mg/kg、静脈内投与)で麻酔
し、麻酔の維持はペントバルビタールナトリウム4mg/
kg/hrの静脈内注入により行った。気管チューブを挿入
し、人工呼吸器を装置した。呼吸量20ml/kg、呼吸数
20回/分の割合の室内空気で人工呼吸を行った。生理
食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニューレを大腿静
脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測定用の
カニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電図
(ECG)のR波を心拍計に導いて記録した。心電図第
II誘導は生体電気用アンプを介して測定した。左心室内
圧は、右頸動脈からカテーテル型圧トランスデューサー
を左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の時間微分値
dp/dt maxは、左心室内圧を微分アンプに導いて求め
た。化合物は、大腿静脈に挿入したカニューレより1〜
30μg/0.1ml/kgの割合で5分おきに累積投与し
た。用量反応曲線から、左心室のdp/dt maxを50%を
増加させる用量(ED50)を求めた。結果は表2に示
す。
ビタールナトリウム(30mg/kg、静脈内投与)で麻酔
し、麻酔の維持はペントバルビタールナトリウム4mg/
kg/hrの静脈内注入により行った。気管チューブを挿入
し、人工呼吸器を装置した。呼吸量20ml/kg、呼吸数
20回/分の割合の室内空気で人工呼吸を行った。生理
食塩水点滴あるいは麻酔薬注入用のカニューレを大腿静
脈に、圧トランスデューサーを介して動脈血圧測定用の
カニューレを大腿動脈に挿入した。心拍数は、心電図
(ECG)のR波を心拍計に導いて記録した。心電図第
II誘導は生体電気用アンプを介して測定した。左心室内
圧は、右頸動脈からカテーテル型圧トランスデューサー
を左心室内に挿入し測定した。左心室内圧の時間微分値
dp/dt maxは、左心室内圧を微分アンプに導いて求め
た。化合物は、大腿静脈に挿入したカニューレより1〜
30μg/0.1ml/kgの割合で5分おきに累積投与し
た。用量反応曲線から、左心室のdp/dt maxを50%を
増加させる用量(ED50)を求めた。結果は表2に示
す。
【0012】
【表2】
【0013】試験例3 ホスホジエステラーゼの阻害作
用 犬左心室筋及び腎皮質からのサイクリック、ヌクレオチ
ド・ホスホジエステラーゼは、Thompson ら(W.J.
Thompson,et al., Adv.Cyclic Nucleotide Res.,
10,69〜92.1979)の方法に準じて調製し
た。即ち、4つの活性ピーク(PDE−I,PDE−I
I,PDE−III,PDE−IV)はDEAE−Cellulos
eカラムクロマトグラフィー(Whatman社、DE−5
2,φ3.2×13cm)上70〜1000mM酢酸ナトリ
ウムの濃度勾配法で溶出させ分離した。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、Furutani ら(Y.Furutani,et al.,
J.Antibiotics, 28,558〜560,1975)
の方法を一部改変して測定した。即ち1μM〔3 H−c
AMPをホスホジエステラーゼで分解し、生成した5′
−AMPをヘビ毒(Sigma, V−7000)によってA
denosineに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹脂
(Bio−rad 社,AG1−X8)に添加し、反応生成物
であるAdenosineと未反応のcAMPをメタノールによ
り分離し、未吸着のAdenosineを液体シンチレーション
カウターによって計測した。濃度阻害曲線から酵素活性
を50%抑制する濃度(IC50)を求めた。 (注)Adv.Cyclic Nucleotide Res.−Advances
in Cyclic Nucleotide Research. J.Antibiotics−Journal of Antibiotics 左心室筋由来PDEに対する結果は表3に、腎皮質PD
Eに対する結果は表4に示す。
用 犬左心室筋及び腎皮質からのサイクリック、ヌクレオチ
ド・ホスホジエステラーゼは、Thompson ら(W.J.
Thompson,et al., Adv.Cyclic Nucleotide Res.,
10,69〜92.1979)の方法に準じて調製し
た。即ち、4つの活性ピーク(PDE−I,PDE−I
I,PDE−III,PDE−IV)はDEAE−Cellulos
eカラムクロマトグラフィー(Whatman社、DE−5
2,φ3.2×13cm)上70〜1000mM酢酸ナトリ
ウムの濃度勾配法で溶出させ分離した。ホスホジエステ
ラーゼ活性は、Furutani ら(Y.Furutani,et al.,
J.Antibiotics, 28,558〜560,1975)
の方法を一部改変して測定した。即ち1μM〔3 H−c
AMPをホスホジエステラーゼで分解し、生成した5′
−AMPをヘビ毒(Sigma, V−7000)によってA
denosineに分解させた。この反応液を陰イオン交換樹脂
(Bio−rad 社,AG1−X8)に添加し、反応生成物
であるAdenosineと未反応のcAMPをメタノールによ
り分離し、未吸着のAdenosineを液体シンチレーション
カウターによって計測した。濃度阻害曲線から酵素活性
を50%抑制する濃度(IC50)を求めた。 (注)Adv.Cyclic Nucleotide Res.−Advances
in Cyclic Nucleotide Research. J.Antibiotics−Journal of Antibiotics 左心室筋由来PDEに対する結果は表3に、腎皮質PD
Eに対する結果は表4に示す。
【0014】
【表3】
【0015】
【表4】
【0016】式(I)の(−)体は、ラセミ体に比較し
強心作用が増強され、それ以上に強心剤の副作用として
最も重篤な心拍数の増加が軽減された。即ち、(I)の
(−)体は、強心作用において4〜5倍増強され、心拍
数の増加は2.5〜3倍軽減された。よって、より副作用
の少ない強心剤として治療学的有用性が期待される。本
発明化合物は血小板凝集を抑制し、従って抗血栓作用を
有する。更に、本発明化合物は気管支拡張剤であり、従
って、喘息及び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治
療に有用である。更に、本発明化合物は細胞内cAMP
の濃度と関係した諸疾患(高血圧、潰瘍、糖尿病、癌な
ど)の治療に有用である。
強心作用が増強され、それ以上に強心剤の副作用として
最も重篤な心拍数の増加が軽減された。即ち、(I)の
(−)体は、強心作用において4〜5倍増強され、心拍
数の増加は2.5〜3倍軽減された。よって、より副作用
の少ない強心剤として治療学的有用性が期待される。本
発明化合物は血小板凝集を抑制し、従って抗血栓作用を
有する。更に、本発明化合物は気管支拡張剤であり、従
って、喘息及び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治
療に有用である。更に、本発明化合物は細胞内cAMP
の濃度と関係した諸疾患(高血圧、潰瘍、糖尿病、癌な
ど)の治療に有用である。
Claims (1)
- 【請求項1】 (−)−4,5−ジヒドロ−5−メチル
−6−{4−[(2−メチル−3−オキソ−1−シクロ
ペンテニル)アミノ]フェニル}−3(2H)−ピリダ
ジノン
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33154991A JPH05140116A (ja) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | 光学活性な化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP33154991A JPH05140116A (ja) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | 光学活性な化合物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05140116A true JPH05140116A (ja) | 1993-06-08 |
Family
ID=18244913
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP33154991A Pending JPH05140116A (ja) | 1991-11-21 | 1991-11-21 | 光学活性な化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH05140116A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0667158A1 (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-16 | Nippon Soda Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibitor |
WO1996015117A1 (fr) * | 1994-11-11 | 1996-05-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Compose optiquement actif |
WO2014164704A3 (en) * | 2013-03-11 | 2014-12-31 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
US11207320B2 (en) | 2015-08-13 | 2021-12-28 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for cancer expressing PDE3A or SLFN12 |
-
1991
- 1991-11-21 JP JP33154991A patent/JPH05140116A/ja active Pending
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0667158A1 (en) * | 1992-11-02 | 1995-08-16 | Nippon Soda Co., Ltd. | Platelet aggregation inhibitor |
EP0667158A4 (en) * | 1992-11-02 | 1997-12-17 | Nippon Soda Co | TROMBOZYTE AGGREGATION INHIBITORS. |
WO1996015117A1 (fr) * | 1994-11-11 | 1996-05-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Compose optiquement actif |
WO2014164704A3 (en) * | 2013-03-11 | 2014-12-31 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
US9890127B2 (en) | 2013-03-11 | 2018-02-13 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and compositions for the treatment of cancer |
US11207320B2 (en) | 2015-08-13 | 2021-12-28 | The Broad Institute, Inc. | Compositions and methods for cancer expressing PDE3A or SLFN12 |
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