KR20220007620A

KR20220007620A - 디아미노피리미딘 화합물을 사용한 기침 치료 방법

Info

Publication number: KR20220007620A
Application number: KR1020217038551A
Authority: KR
Inventors: 옌핑 자오; 홍준 왕; 화이 황; 위안위 지안; 후이닝 량; 란 안; 주오 란; 진 왕; 링 주; 옌 리우
Original assignee: 베이징 타이드 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드
Priority date: 2019-04-30
Filing date: 2020-04-29
Publication date: 2022-01-18
Also published as: CA3138780A1; TWI736243B; EP3960179A4; TW202106302A; EP3960179A1; SG11202111877TA; AU2020265327A1; US20220211703A1; BR112021021600A2; WO2020221274A1; CN114007619A; JP2022530890A; MX2021013338A

Abstract

화학식 I의 디아미노피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 생물의약분야에서 기침 또는 기침 충동을 치료 억제 또는 완화하는 방법.

Description

디아미노피리미딘 화합물을 사용한 기침 치료 방법

본 발명은 생물의학 분야에 속하며, 구체적으로 기침 또는 기침 충동을 치료, 억제 또는 완화하는 방법에 관한 것으로, 디아미노피리미딘 화합물(diaminopyrimidine compound) 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

기침은 염증, 이물질, 기관 및 기관지 점막 또는 흉막에 대한 물리적 또는 화학적 자극에 의해 유발되는 일반적인 호흡기 증상이다. 성문 폐쇄, 호흡 근육 수축, 폐내압 상승으로 먼저 나타나고, 성문이 열리고 폐로부터의 공기 주입으로 일반적으로 소리와 함께 나타난다. 기침은 기도의 이물질과 분비물을 제거하는 보호 역할을 한다. 기침이 지속되고 급성에서 만성으로 바뀌면 환자에게 흉통, 목의 가려움증 및/또는 가쁜 호흡 등과 같은 더 큰 통증을 유발할 수 있다.

기침의 원인과 재발성 발작은 일반적으로 다양한 복잡한 요인의 복합적인 영향으로 인해 발생한다. 기침을 유발하는 요인으로는 흡입물질, 감염, 음식물, 기후변화 등이 있다. 현재 다양한 요인에 의해 유발되는 기침을 치료할 수 있는 효과적인 약물이 여전히 부족하다.

하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 또는 기침 충동을 치료, 억제 또는 완화하는 방법을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

L은 C(=O), CRR’NR, O, S, S=O 및 S(=O)₂으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

V¹은 N,

및 NR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

V²는 CR⁶ 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

--- 는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내며, 단 --- 이 단일 결합일 때, V¹은 NR이며 V² 는 C(=O)이고;

R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), C_1-6 알킬(alkyl), C_2-6알케닐(alkenyl), C_2-6 알키닐(alkynyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10 사이클릭 하이드로카르빌(cyclic hydrocarbyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(membered heterocyclyl), C_6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C_6-12 알랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 사이클릭 하이드로카르빌 및 헤테로 사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;

R¹, R², R³ 및R⁶는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)₃, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 알랄킬, C_1-6 할로알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -S(=O)(=NR)R^a, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -C(=S)NR^aR^b, -C(=NR)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-C(=O)R, -C_1-6 알케닐렌-OR^a, -O-C_1-6알킬렌-NR^aR^b 및 -P(=O)R^aR^b으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, -C(=O)OR^a, -NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-O-C_1-6 알킬렌-OR^a, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

대안적으로, R¹ 및 R⁴는 함께 -NH-(C_1-6 알킬렌)-L-(C_1-6 알킬렌)-, 바람직하게 -NHCH₂CH₂-O-CH₂CH₂-를 형성하고,

상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 각각의 경우에 할로겐, 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)₃, C_1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-6사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12아랄킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알케닐렌-OR^a 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로 사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 알랄킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -NR^aR^b, C_1-6 알킬, -O-C_1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 알랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가 선택적으로 치환되며;

R^a 및 R^b는 각각의 경우에, H, -OH, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아랄킬; 대안적으로, R^a 및 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, -O-C_1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 추가 선택적으로 치환된다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 기침 또는 기침 증상을 치료, 억제 또는 완화하기 위한 의약품의 제조에 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 용도를 제공한다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 기침 또는 기침 증상을 치료, 억제 또는 완화에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물을 제공한다.

정의

문맥상 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는 것으로 의도된다. 본원에 사용된 기술에 대한 언급은 해당 기술의 변형 또는 당업자에게 자명할 등가 기술의 대체를 포함하여 당해 기술 분야에서 일반적으로 이해되는 기술을 지칭하도록 의도된다. 하기 용어가 당업자에 의해 용이하게 이해될 것으로 믿어지지만, 그럼에도 불구하고 하기 정의는 본 발명을 더 잘 예시하기 위해 제시된다.

상기 용어 “함유하다(contain)", "구성하다(include)". "포함하다(comprise)", "갖다(have)" 또는 "관련된(relate to)" 뿐만 아니라 본원에 사용된 다른 변형은 포괄적이거나 개방적이며, 언급되지 않은 추가 요소 또는 방법 단계를 제외하지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알킬렌(akylene)"은 포화된 2가 하이드로카르빌을 의미하며, 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 탄소 원자를 갖는 포화된 2가 하이드로카빌, 예를 들어 메틸렌(methylene), 에틸렌(ethylene), 프로필렌(propylene) 또는 부틸렌(butylene)을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알킬(alkyl)"은 선형 또는 분지형 포화된 지방족 탄화수소로 정의된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 1-12개, 예를 들어 1-6개 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “C_1-6 알킬(alkyl)"은 선형 또는 분지형 1-6개 탄소 원자를 가지며(예컨대, 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 또는 n-헥실), 할로겐과 같은 하나 이상의 적절한 치환체로 선택적으로 치환된다(이러한 경우, 상기 그룹은 "할로알킬(haloalkyl)"을 의미할 수 있음)(예를 들어, CH₂F, CHF₂, CF₃, CCl₃, C₂F₅, C₂Cl₅, CH₂CF₃, CH₂Cl 또는 -CH₂CH₂CF₃ 등). 상기 용어 "C_1-4 알킬(alkyl)"은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬(즉, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸)을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알케닐(alkenyl)"은 이중 결합 및 2-6개 탄소 원자("C_2-6 알케닐(alkenyl)")를 갖는 선형 또는 분지형 1가 하이드로카르빌을 의미한다. 상기 알케닐은 예를 들어, 비닐(vinyl), 1-프로페닐(1-propenyl), 2-프로페닐, 2-부테닐(2-butenyl), 3-부테닐, 2-펜테닐(2-pentenyl), 3-펜테닐, 4-펜테닐, 2-헥세닐(2-hexenyl), 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 2-메틸-2-프로페닐 및 4-메틸-3-펜테닐이다. 본 발명의 화합물이 알케닐렌(alkenylene) 그룹을 함유할 때, 상기 화합물은 순수한 E(엔트게겐(entgegen)) 형태, 순수한 Z(zusammen) 형태, 또는 임의의 이의 혼합물로 존재할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “알키닐(alkynyl)"은 하나 이상의 삼중 결합을 함유하고, 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소원자를 갖는 1가 하이드로카르빌, 예를 들어, 에티닐(ethynyl) 또는 프로피닐(propynyl)을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “사이클로알킬(cycloalkyl)"은 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3) 절절한 치환기로 선택적으로 치환된, 포화된 모노사이클릭(monocyclic) 또는 폴리사이클릭(polycyclic) (예를 들어, 바이사이클릭(bycyclic)) 탄화수소 고리(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 또는 사이클로노닐(cyclononyl)과 같은 모노사이클릭, 또는 스피로(spiro)를 포함하는 바이사이클릭, 혼합 또는 가교된 사이클릭 시스템(예컨대, 바이사이클로[1.1.1]펜틸(bicyclo[1.1.1]pentyl), 바이사이클로[2.2.1]헵틸(bicyclo[2.2.1]heptyl), 바이사이클로[3.2.1]옥틸(bicyclo[3.2.1]octyl) 또는 바이사이클로[5.2.0]노닐(bicyclo[5.2.0]nonyl), 또는 데카하이드로나프탈렌(decahydronaphthalene) 등))를 의미한다. 상기 사이클로알킬을 3 내지 15개 탄소 워자를 갖는다. 예를 들어, 상기 용어 “C_3-6 사이클로알킬(cycloalkyl)”은 하나 이상의(예를 들어, 1 내지 3개) 적절한 치환체로 선택적으로 치환된 3 내지 6개 고리 형성 탄소 원자(예를 들어, 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl))를 갖는 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭) 탄화수소 고리, 예를 들어, 메틸 치환된 사이클로프로필(cyclopropyl)을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “사이클릭 하이드로카르빌렌(cyclic hydrocarbylene)”“사이클릭 하이드로카르빌(cyclic hydrocarbyl)”및 “탄화수소 고리(hydrocarbon ring)”는 예를 들어. 3-10개(적절하게는 3-8개를 가지며, 보다 적절하게는 3-6개를 갖는)고리 탄소 원자를 갖는 포화된(즉, “사이클로알킬렌(cycloalkylene)”및 “사이클로알킬(cycloalkyl)”또는 불포화된(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는 고리에서) 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 고리를 의미하며, 사이클로프로필(엔)(cyclopropyl(ene)) (고리), 사이클로부틸(엔)(cyclobutyl(ene)) (고리), 사이클로펜틸(엔)(cyclopentyl(ene)) (고리), 사이클로헥실(엔)(cyclohexyl(ene)) (고리), 사이클로헵틸(엔)(cycloheptyl(ene)) (고리), 사이클로옥틸(엔)(cyclooctyl(ene)) (고리), 사이클로노닐(엔)(cyclononyl(ene)) (고리), 사이클로헥세닐(엔)(cyclohexenyl(ene)) (고리) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로사이클릴(heterocyclyl)", "헤테로사이클렌(heterocyclene)" 및 "헤테로사이클(heterocycle)"은, 예를 들어, 3-10개(적절하게는 3-8개를 가지며 보다 적절하게는 3-6개를 갖는) 고리 원자를 갖는 포화된(즉, 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)) 또는 부분적으로 불포화된(즉, 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 갖는 고리) 사이클릭 그룹을 의미하며, 상기 적어도 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로 원자이며, 나머지 고리 원자는 C이다. 예를 들어, 3- 내지 10-원 헤테로사이클(3- to 10-membered heterocycle)”의 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴(엔)(heterocyclyl(ene))”은 2-9개(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9) 고리 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4) 헤테로원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릴(엔) 또는 헤테로사이클을 의미한다. 헤테로사이클렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클의 실시예는 옥시라닐(엔)(oxiranyl(ene)), 아지리디닐(엔)(aziridinyl(ene)), 아제티디닐(엔)(azetidinyl(ene)), 옥테사닐(엔)(oxetanyl(ene)), 테트라하이드로푸라닐(엔)(tetrahydrofuranyl(ene)), 디옥소리닐(엔)(dioxolinyl(ene)), 피롤리디닐(엔)(pyrrolidinyl(ene)), 피롤리도닐(엔)(pyrrolidonyl(ene)), 이미다졸리디닐(엔)(imidazolidinyl(ene)), 피라졸리디닐(엔)(pyrazolidinyl(ene)), 피롤리닐(엔)(pyrrolinyl(ene)), 테트라하이드로피라닐(엔)(tetrahydropyranyl(ene)), 피페리디닐(엔)(piperidinyl(ene)), 모르폴리닐(엔)(morpholinyl(ene)), 디티아닐(엔)(dithianyl(ene)), 티오모르폴리닐(엔)(thiomorpholinyl(ene)), 피페라지닐(엔)(piperazinyl(ene)) 또는 트리티아닐(엔)(trithianyl(ene))을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 상기 그룹은 또한 스피로, 융합 또는 가교 시스템을 포함하는 바이사이클릭 시스템을 포함한다(예를 들어, 8-아자스피로[4.5]데칸(8-azaspiro[4.5]decane), 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸(3,9-diazaspiro[5.5]undecane), 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄(2-azabicyclo[2.2.2]octane) 등). 헤테로사이클릴렌, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클은 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 적절한 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아릴(엔)(aryl(ene))”및 “방향족 고리(aromatic ring)"는 컨쥬게이트된 π 전자 시스템을 갖는 모든-탄소 모노사이클릭 또는 융합-고리 폴리사이클릭 방향족 고리를 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “C_6-10 아릴(엔)(aryl(ene))”및 “C_6-10 방향족 고리(aromatic ring)”는 페닐(엔)(phenyl(ene)) (벤젠 고리) 또는 나프틸(엔)(naphthyl(ene)) (나프탈렌 고리)와 같은 6 내지 10개 탄소원자를 함유하는 방향족 그룹을 의미한다. 아릴(엔) 또는 방향족 고리는 하나 이상의(예컨대 1 내지 3개) 적합한 치환체(예를 들어, 할로겐, -OH, -CN, NO₂, 및 C_1-6 알킬 등)으로 선택적으로 치환된다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “헤테로아릴(엔)(heteroaryl(ene))”및 “헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)”는 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개 고리 원자, 특히, 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 9 또는 10개 탄소 원자를 갖고, 동일하거나 상이할 수 있는 적어도 하나 이상의 헤테로 원자(예컨대, O, N 또는 S)를 함유하는 모노사이클릭(monocyclic), 바이사이클릭(bicyclic) 또는 트리사이클릭(tricyclic) 방향족 고리 시스템을 의미한다. 게다가 각각의 경우에, 벤조-융합(benzo-fused)될 수 있다. 특히, “헤테로아릴(엔)(heteroaryl(ene))”또는 “헤테로방향족 고리(heteroaromatic ring)”는 티에닐(엔)(thienyl(ene)), 푸릴(엔)(furyl(ene)), 피롤릴(엔)(pyrrolyl(ene)), 옥사졸릴(엔)(oxazolyl(ene)), 티아졸릴(엔)(thiazolyl(ene)), 이미다졸릴(엔)(imidazolyl(ene)), 피라졸릴(엔)(pyrazolyl(ene)), 이속사졸릴(엔)(isoxazolyl(ene)), 이소티아졸린(엔)(isothiazolyl(ene)), 옥사디아졸릴(엔)(oxadiazolyl(ene)), 트리아졸릴(엔)(triazolyl(ene)), 티아디아졸릴(엔)(thiadiazolyl(ene)) 등, 및 이의 벤조 유도체(benzo derivatives); 또는 피리디닐(엔)(pyridinyl(ene)), 피리다지닐(엔)(pyridazinyl(ene)), 피리미디닐(엔)(pyrimidinyl(ene)), 피라지닐(엔)(pyrazinyl(ene)), 트리아지닐(엔)(triazinyl(ene)), 등, 및 이의 벤조 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 “아랄킬(aralkyl)"은 바람직하게는 아릴(aryl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl) 치환된 알킬을 의미하며, 상기 아릴, 헤테로아릴 및 알킬을 본원에 정의된 바와 같다. 일반적으로, 상기 아릴 그룹은 6-14개 탄소원자를 가질 수 있고, 상기 헤테로아릴 그룹은 5-14개 고리 원자를 가질 수 있으며, 상기 알킬 그룹은 1-6개 탄소 원자를 가질 수 있다. 예시적인 알랄킬 그룹은 벤질(benzyl), 페닐에틸(phenylethyl), 페닐프로필(phenylpropyl), 페닐부틸(phenylbutyl)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “할로(halo)" 또는 ”할로겐(halogen)”은 F, Cl, Br, 또는 I를 포함하는 것으로 정의된다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "질소 함유 헤테로사이클(nitrogen containing heterocycle)"은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 또는 13개의 탄소 원자 및 고리에 적어도 하나 이상의 질소 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 그룹을 의미하며, 이는 N, O, C=O, S, S=O 및 S(=O)₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 고리 구성원을 임의로 추가로 포함할 수 있다. 상기 질소 함유 헤테로사이클은 질소 원자 및 상기 질소 함유 헤테로 사이클에서 임의의 다른 고리 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다. 상기 질소 함유 헤테로사이클은 선택적으로 벤조-융합되고, 바람직하게는 상기 질소 함유 헤테로사이클에서 질소 원자 및 상기 융합된 벤젠 고리에서 임의의 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.

상기 용어 "치환된(substituted)"은 지정된 원자에 하나 이상의(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개) 수소가 표시된 그룹으로부터 선택된 것을 의미하며, 단, 기존의 상황에서 상기 지정된 원자의 정상 원자가(valency)는 초과되지 않으며, 안정적인 화합물을 생성하여야 한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다.

치환기가 “선택적으로 치환된(optionally substituted)”것으로 기재되는 경우, 상기 치환기는 (1) 치환되지 않거나, (2) 치환될 수 있다. 치환기의 탄소가 치환기 목록 중 하나 이상으로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 탄소 상의 수소 중 하나 이상(존재하는 정도까지)은 개별적으로 및/또는 함께 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다. 치환기의 질소가 치환기 목록에서 하나 이상으로 임의로 치환되는 것으로 기재되는 경우, 질소 상의 수소 중 하나 이상(존재하는 정도까지)은 각각 독립적으로 선택된 임의의 치환기로 대체될 수 있다.

치환기가 그룹으로부터 "독립적으로 선택되는(independently selected)" 것으로 기재되는 경우, 각 치환기는 서로 독립적으로 선택된다. 따라서, 각각의 치환기는 다른 치환기(들)와 동일하거나 상이할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “하나 이상(one or more)"은 합리적인 것으로서 하나 또는 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 또는 10)을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 명시되지 않는 한, 상기 치환기의 부착 포인트는 상기 치환기의 임의의 적절한 위치로부터 유래할 수 있다.

치환기에 대한 결합이 고리에서 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 나타나는 경우, 그러한 치환기는 치환가능한 고리 내의 임의의 고리-형성 원자에 결합될 수 있다.

본 발명은 또한 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화합물을 포함하며, 이는 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖는 원자로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 것과 동일하나, 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량 수와 원자 질량 또는 질량 수가 상이하다. 본 발명의 화합물에 포함되기데 적절한 동위원소의 예는 ²H, ³H과 같은 수소(hydrogen); ¹¹C, ¹³C, 및 ¹⁴C과 같은 탄소(carbon); ³⁶Cl과 같은 염소(chlorine); ¹⁸F과 같은 불소(fluorine);¹²³I 및 ¹²⁵I과 같은 요오드(iodine); ¹³N 및 ¹⁵N과 같은 질소(nitrogen); ¹⁵O, ¹⁷O, 및 ¹⁸O과 같은 산소(oxygen); ³²P과 같은 인(phosphorus); 및 ³⁵S와 같은 황(sulfur) 동위원소를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 특정 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 포함하는 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구(예를 들어, 분석)에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소(radioactive isotopes tritium), 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 결합 및 검출 수단이 용이하다는 점에서 이러한 목적에 특히 유용하다. ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자-방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용할 수 있다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 이전에 사용된 표지되지 않은 시약 대신 적절한 동위원소 표지된 시약을 사용하여 첨부된 반응식 및/또는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, 아세톤-d ₆ , 또는 DMSO-d ₆ 을 포함한다.

상기 용어 “입체이성질체(stereoisomer)"는 적어도 하나 이상의 비대칭 중심을 갖는 이성질체를 의미한다. 하나 이상(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개)의 비대칭 중심을 갖는 화합물은 라세미 혼합물(racemic mixture), 단일 거울상이성질체(single enantiomer), 부분입체이성질체 혼합물(diastereomer mixture) 및 개별 부분입체이성질체(individual diastereomer)를 생성할 수 있다. 특정 개별 분자는 기하 이성질체(시스/트랜스)로 존재할 수 있다. 유사하게, 본 발명의 화합물은 빠른 평형 상태에서 구조적으로 상이한 2개 이상의 형태의 혼합물(일반적으로 호변이성질체로 지칭됨)로서 존재할 수 있다. 호변 이성질체의 대표적인 실시예는 케토-에놀 호변 이성질체(keto-enol tautomer), 페놀-케토 호변 이성질체(phenol-keto tautomer), 니트로소-옥심 호변 이성질체(nitroso-oxime tautomer), 이민-엔아민 호변 이성질체(imine-enamine tautomer) 등을 포함한다. 임의의 비율(예컨대, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 및 99%)로 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명의 화합물의 화학 결합은 실선(

), 실선 쐐기(

) 또는 점선 쐐기(

)를 사용하여 본 명세서에서 묘사될 수 있다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하기 위해 실선을 사용하는 것은 해당 탄소 원자에서 모든 가능한 입체 이성질체(예를 들어, 특정 거울상 이성질체, 라세미 혼합물 등)가 포함된다는 것을 의미한다. 비대칭 탄소 원자에 대한 결합을 묘사하기 위해 실선 또는 점선 쐐기를 사용하는 것은 표시된 입체 이성질체가 존재한다는 것을 나타내기 위한 것이다. 라세미 화합물에 존재하는 경우, 실선 및 점선 쐐기는 절대 입체 화학이 아닌 상대 입체 화학을 정의하는 데 사용된다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물은 입체이성질체로서 존재할 수 있는 것으로 의도되며, 이는 시스 및 트랜스 이성질체(cis and trans isomers), R 및 S 거울상 이성질체(enantiomers)와 같은 광학 이성질체(optical isomers), 부분입체 이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers), 회전 이성질체(rotational isomers), 형태 이성질체(conformational isomers), 회전장애 이성질체(atropisomers), 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 하나 이상의 유형의 이성질체를 나타낼 수 있고, 이들의 혼합물(예컨대, 라세미체(racemates) 및 부분입체이성질체 쌍(diastereomeric pairs))으로 이루어진다.

본 발명은 임의의 비율로 단일 다형체로서 또는 하나 이상의 다형체의 혼합물로서 본 발명의 화합물의 모든 가능한 결정형 또는 다형체를 포함한다.

또한, 본 발명의 특정 화합물은 유리 형태로, 또는 적절한 경우 약학적으로 허용되는 유도체 형태로 치료를 위해 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 본 발명에서, 약학적으로 허용가능한 유도체는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, N-옥사이드, 대사산물 또는 전구약물을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 이를 필요로 하는 환자에게 투여된 후, 본 발명의 화합물 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있다. 따라서, 본원에서 언급된 "본 발명의 화합물(the compound of the present invention)"은 또한 상기 언급된 바와 같은 화합물의 다양한 유도체 형태를 포함하는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가염(acid addition salt) 및 염기 부가염(base addition salt)을 포함한다.

적절한 산 부가염은 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 특정 실시예는 아세테이트(acetate), 아디페이트(adipate), 아스파르테이트(aspartate), 벤조에이트(benzoate), 베실레이트(besylate), 비카보네이트(bicarbonate)/카보네이트(carbonate), 비설페이트(bisulfate)/설페이트(sulfate), 보레이트(borate), 캄포르설포네이트(camphorsulfonate), 시트레이트(citrate), 시클라메이트(cyclamate), 에디실레이트(edisylate), 에실레이트(esylate), 포르메이트(formate), 푸마레이트(fumarate), 글루셉테이트(gluceptate), 글루코네이트(gluconate), 글루쿠로네이트(glucuronate), 헥사플루오로포스페이트(hexafluorophosphate), 히벤제이트(hibenzate), 하이드로클로라이드(hydrochloride)/클로라이드(chloride), 하이드로브로마이드(hydrobromide)/브로마이드(bromide), 요오드화수소(hydroiodide)/요오드(iodide), 이세티오네이트(isethionate), 락테이트(lactate), 말레이트(malate), 말레에이트(maleate), 말로네이트(malonate), 메실레이트(mesylate), 메틸설페이트(methylsulfate), 나프틸레이트(naphthylate), 2-나프실레이트(2-napsylate), 니코티네이트(nicotinate), 니트레이트(nitrate), 오로테이트(orotate), 옥살레이트(oxalate), 팔미테이트(palmitate), 파모에이트(pamoate), 포스페이트(phosphate)/수소 포스페이트(hydrogen phosphate)/이수소 포스페이트(dihydrogen phosphate), 피로글루타메이트(pyroglutamate), 사카레이트(saccharate), 스테아레이트(stearate), 숙시네이트(succinate), 탄네이트(tannate), 타르트레이트(tartrate), 토실레이트(tosylate), 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate) 및 시포포에이트 염(xinofoate salts)을 포함한다.

적합한 염기 부가염은 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 특정 실시예는 알루미늄(aluminum), 아르기닌(arginine), 벤자틴(benzathine), 칼슘(calcium), 콜린(choline), 디에틸아민(diethylamine), 디올아민(diolamine), 글리신(glycine), 리신(lysine), 마그네슘(magnesium), 메글루민(meglumine), 올라민(olamine), 칼륨(potassium), 나트륨(sodium), 트로메타민(tromethamine) 민 아연 염(zinc salts)을 포함한다.

적절한 염에 대한 검토는 “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use”by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002)를 참조한다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법은 당업자에게 공지되어 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "에스테르(ester)"는 생리학적-가수분해성 에스테르를 포함하는 본 출원의 다양한 화학식의 화합물로부터 유도된 것을 의미한다(생리학적 조건 하에 가수분해되어 유리산 또는 알코올의 형태로 본 발명의 화합물을 방출할 수 있음). 본 발명의 화합물 자체도 에스테르일 수 있다.

본 발명의 화합물은 용매화물(바람직하게는 수화물)로서 존재할 수 있고, 상기 본 발명의 화합물은 화합물의 결정 격자(crystal lattice)의 구조적 요소로서 극성 용매, 특히 물, 메탄올 또는 에탄올을 함유한다. 상기 극성 용매, 특히 물의 양은 화학량론적 또는 비-화학량론적 비율로 존재할 수 있다.

당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 질소 함유 헤테로사이클이 모두 N-산화물을 형성할 수 있는 것은 아니다; 당업자는 N-옥사이드를 형성할 수 있는 질소 함유 헤테로사이클을 인식할 것이다. 당업자는 또한 3차 아민이 N-옥사이드를 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 헤테로사이클 및 3차 아민의 N-옥사이드의 제조를 위한 합성 방법은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 과아세트산(peracetic acid) 및 m-클로로퍼벤조 산(m-chloroperbenzoic acid, MCPBA)과 같은 퍼옥시 산(peroxy acids), 과산화수소(hydrogen peroxide), tert-부틸 하이트로퍼옥사이드(tert-butyl hydroperoxide)와 같은 알킬 하이드로퍼옥사이드(alkyl hydroperoxides), 소듐 퍼보레이트(sodium perborate), 및 디메틸디옥시란(dimethyldioxirane)과 같은 디옥시란(dioxiranes)을 사용한 헤테로사이클 및 3차 아민의 산화가 포함된다. N-옥사이드의 제조를 위한 이러한 방법은 문헌에서 광범위하게 설명되고 검토되었다. 예를 들어, T. L. Gilchrist, Comprehensive Organic Synthesis, vol. 7, pp 748-750; A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press; and G. W. H. Cheeseman and E. S. G. Werstiuk, Advances in Heterocyclic Chemistry, vol. 22, pp 390-392, A. R. Katritzky and A. J. Boulton, Eds., Academic Press 참조.

본 발명의 화합물의 대사산물, 즉 본 발명의 화합물의 투여시에 생체내에서 형성되는 물질도 본 발명의 범위에 포함된다. 이러한 생성물은, 예를 들어 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 효소분해 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 생성하기에 충분한 기간 동안 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성된 화합물을 포함하는, 본 발명의 화합물의 대사산물을 포함한다.

또한, 본 발명의 범위 내에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 있고, 이는 자체적으로 약학적 활성이 거의 또는 전혀 없을 수 있는 본 발명의 화합물의 특정 유도체이지만, 체내 또는 신체상에 투여될 때, 예를 들어 가수분해 절단에 의해 원하는 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 생체내에서 원하는 치료 활성을 갖는 화합물로 쉽게 전환되는 화합물의 기능적 유도체일 것이다. 전구약물의 사용에 대한 추가 정보는 “Pro-drugs as Novel Delivery Systems”Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and V. Stella)에서 찾을 수 있다. 본 발명에 따른 전구약물은, 예를 들어, 본 발명의 화합물에 존재하는 적절한 작용기를 “Design of Prodrugs”by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)에 기재된 바와 같이 "전구-모이어티(pro-moieties)"로서 당업자에게 공지된 특정 모이어티로 대체함으로써 생성될 수 있다.

본 발명은 보호 그룹(protecting group)을 갖는 본 발명의 화합물을 추가로 포함한다. 본 발명의 화합물의 임의의 제조 방법 동안, 임의의 관련 분자 상의 민감성 또는 반응성 그룹을 보호함으로써 본 발명의 화합물의 화학적으로 보호된 형태를 생성하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 이는 통상적인 보호 그룹은, 예를 들어, T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991에 기재되어 있으며, 본원에 참고 포함된다. 상기 보호 그룹은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다.

상기 용어 "약(about)"은 명시된 값의 ±10%이내, 바람직하게는 ±5%이내, 보다 바람직하게는 ±2%이내의 범위를 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 “유효량(effective amount)”은 치료되는 장애의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 완화시키는데 투여되는 화합물의 양을 의미한다.

달리 표시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "치료하는(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 역전, 완화, 진행 억제 또는 예방하는 것을 의미한다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 "기침의 치료(treatment of cough)" 또는 "기침을 치료하는(treating cough)"은 기침의 횟수 및/또는 중증도를 감소시키는 임의의 요법을 의미한다. 바람직하게는 기침 횟수의 감소, 즉 기침에 대한 신체의 욕구를 감소시키는 직접적인 진해 효과를 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 대조군과 비교하여, 본 발명의 방법은 동일한 기간에 기침 횟수를 40%-95%, 바람직하게는 50%-90% 감소시킨다.

본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "개체(subject)"는 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예시적인 인간 개체는 질병을 갖는 인간 개체(예를 들어, 본원에 기재된 것)(환자를 의미함), 또는 정상 개체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 상기 용어 "비-인간 동물(non-human animal)"은 비-포유동물(예를 들어, 조류, 양서류, 파충류)과 같은 모든 척추동물 및 가축 및/또는 가축(예를 들어, 양, 개, 고양이, 소, 돼지 등)과 같은 포유동물(예를 들어, 비-인간 영장류)을 포함한다.

발명을 수행하는 모드

일부 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 디아미노피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 또는 기침 충동을 치료, 억제 또는 완화하는 방법을 제공한다:

<화학식 I>

상기 식에서,

V¹은 N,

및 NR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

V²는 CR⁶ 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

다른 실시양태에서, 본 발명은 기침 또는 기침 욕구를 치료, 억제 또는 완화를 위한 의약품의 제조에 있어서 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 용도를 제공한다.

다른 실시양태에서, 본 발명은 기침 또는 기침 욕구를 치료, 억제 또는 완화하기 위한 용도를 위한 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, L은 CH₂, O, S 및 NH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, V¹은 N,

및 NCH₃으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, V²는 CH, C-NHCH₃, C-OCH₃, C-F 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 실시양태에서, R^a 및 R^b는 각각의 경우에, 각각 H, -OH, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 페닐, 벤질, 메톡시 및 에톡시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 대안적으로 R^a 및 R^b 는 이들이 부착된 원자와 함께 5- 내지 8-원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리를 형성한다.

바람직한 실시양태에서, R¹, R², R³ 및 R⁶ 는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -NH₂, -OH, -SH, -Se-CH₃, -Si(CH₃)₃, -CH₂NH₂, -CH₂NHCH₃, -CH₂N(CH₃)₂, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비닐, 프로페닐, 알릴, 에티닐, 프로피닐, 트리플루오로메틸, 아세틸, -C(=O)OH, -C(=O)NH₂, -C(=S)NH₂, -C(=NH)NH₂, -NHCH₃, -NHCH₂CH₃, -NHCH₂CF₃, -N(CH₃)₂, -N(CH₃)(C₂H₅), -N(C₂H₅)₂, -NHCH₂CH₂OH, -NH-C(=O)CH₃, -NH-C(=O)CH=CH₂, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 페닐, -NH-C(=O)-NH₂, -NH-C(=O)OCH₃, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SC(CH₃)₃, -SBn, -S(=O)CH₃, -S(=O)Bn, -S(=O)₂CH₃, -S(=O)₂Bn, -S(=O)₂NH₂, -S(=O)₂NHCH₃, -S(=O)₂N(CH₃)₂, -S(=O)(=NH)CH₃, -P(=O)(CH₃)₂, -P(=O)(C₂H₅)₂,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

및

로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, R⁴ 및 R⁵는 H, -C(=O)OC(CH₃)₃, -NH₂, -NHCH₃, -NHPh, -NHC(=O)CH₃, -NHBoc, 메틸, 에틸, -CH₂CF₃, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 페닐, 벤질,

,

,

및

로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 중 임의의 구조를 가지며,

<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

바람직하게는 다음 화학식 중 임의의 구조를 가지며,

<화학식 II'>

<화학식 III'>

<화학식 IV'>

<화학식 II''>

<화학식 III''>

<화학식 IV''>

<화학식 II'''>

<화학식 III'''>

<화학식 IV'''>

<화학식 II''''>

<화학식 III''''>

또는

<화학식 IV''''>

보다 바람직하게는 , 상기 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 중 임의의 구조를 갖는다:

<화학식 II'-1>

상기 식에서,

R¹은 F, Cl, Br, I 및 C_2-6알키닐, 바람직하게는 Br 또는 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;

R³는 C_1-6알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.

바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물은 하기의 구조를 갖는다:

일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 약 0.005 mg/day 내지 약 5000 mg/day, 예를 들어, 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/day의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 매일 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg or 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들어, 단위 용량 당 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 체중의 양으로 투여된다,

일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 1일 투여량은 한 번에 투여되거나 2회, 3회 또는 4회 용량으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상, 적어도 50 일 이상, 적어도 반년 이상, 적어도 1 년 이상, 적어도 2 년 이상, 적어도 3 년 이상, 적어도 4 년 이상, 또는 적어도 5 년 이상 지속적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10) 치료 과정 동안 투여되고, 상기 각각의 치료 과정은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상 또는 적어도 50 일 이상 지속되며; 매번 2개 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주 또는 4주이다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 주사(예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 점적을 포함한 근육 내 주사) 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 경구, 협측, 비강, 경점막 또는 국소 경로를 통해, 안과용 제제로서, 또는 흡입을 통해 투여된다.

일부 실시양태에서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 정제, 캡슐, 로젠지, 하드 캔디, 분말, 스프레이, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 주사제, 나노제형, 패치, 수성 현탁액, 용액, 엘릭서 및 시럽으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여된다.

일부 실시양태에서, “기침(cough)"은 급성 기침(acute cough), 아급성 기침(sub-acute cough), 만성 기침(chronic cough), 치료-내성 기침(treatment-resistant cough), 치료-내성 만성 기침(treatment-resistant chronic cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스-후 기침(post-viral cough), 의원성 기침(iatrogenic cough), 후비루(post-nasal drip)와 관련된 기침, 감기와 관련된 기침, 상기도 감염(upper respiratory infection), 천식(asthma), 폐암(lung cancer) 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 간질 질환(interstitial disease)과 관련된 기침, 폐 섬유증(pulmonary fibrosis)과 관련된 기침, 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)과 관련된 기침, 흡연 또는 기관지염(bronchitis)의 형태와 관련된 기침, 및 급성, 아급성 또는 만성 기침의 기저에 깔린 신경 과민증(neuronal hypersensitivity)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게, 상기 기침은 만성 기침, 치료-내성 기침, 치료-내성 만성 기침, 및 폐 섬유증과 관련된 기침으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 방법은 기침을 동반한 다양한 질병, 예를 들어, 감기 (감기 증후군(cold syndrome)), 급성 기관지염(acute bronchitis), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 기관지 확장증(bronchiectasis), 폐렴(pneumonia), 폐결핵(pulmonary tuberculosis), 규폐증(silicosis) 및 규폐결핵증(silicotuberculosis), 폐암(lung cancer), 상기도염(upper respiratory inflammation) (인후염(pharyngitis), 후두염(laryngitis) 및 카타르성 비염(catarrhal rhinitis)), 천식성기관지염(asthmatic bronchitis), 기관지천식(bronchial asthma), 소아천식(infantile asthma), (만성)폐기종((chronic) pulmonary emphysema), 진폐증(pneumoconiosis), 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐화농증(pulmonary suppuration), 흉막염(pleurisy), 편도선염(tonsillitis), 기침 두드러기(cough hives), 백일해(pertussis) 등; 기관지 조영(bronchographic) 또는 기관지 내시경 검사 중 기침 등과 같은 각종 호흡기 질환에 또한 적용될 수 있다.

도 1은 23 mg/kg 및 92 mg/kg의 용량에서 화합물 2의 진해 효과(antitussive effect)를 나타낸다.
도 2는 46 mg/kg 및 92 mg/kg의 용량에서 화합물 66의 진해 효과를 보여준다.
도 3은 5.1 mg/kg, 15.3 mg/kg 및 46 mg/kg의 용량에서 화합물 66의 진해 효과를 보여준다.
도 4는 P2X3로 안정적으로 형질감염된 1321N1 세포에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 효과를 보여준다.
도 5는 P2X3으로 안정적으로 형질감염된 1321N1 세포에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 농도-억제 곡선을 나타낸다.
도 6은 랫 후근 신경절 세포(rat dorsal root ganglion cells)에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 효과를 나타낸다.
도 7은 랫 후근 신경절 세포에서 P2X3-매개 전류에 대한 화합물 66의 농도 억제 곡선을 나타낸다.

본 발명의 목적 및 기술적 해법을 보다 명확하게 하기 위하여, 구체적인 실시예를 들어 본 발명을 이하에 더 설명한다. 하기 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다는 것을 이해해야 한다. 또한, 하기 실시예에서 언급되지 않은 구체적인 실험 방법은 통상적인 실험 방법에 따라 수행하였다.

달리 명시되지 않는 한 다음 실시예에 사용된 시약은 Sigma 등의 회사에서 구입하였다.

본 출원은 화합물 2 및 66은 PCT/CN2018/112829 (이는 그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 방법에 따라 제조하였다.

실시예 1

기니피그 기침 모델에 미치는 영향

이 실험에서는, 덱스트로메트로판(dextromethorphan)(Shanghai Send Pharmaceutical Technology Co., Ltd.에서 구매)을 양성 대조군 화합물로 사용하였다. 하기 구조를 갖는 임상 대조군 화합물을 사용하였으며, WO 2008/040652 A1에 기재된 방법에 따라 제조하였다:

실험 동물은 Dunkin-Hartley 기니피그(Shanghai Jiagan Biotechnology Co., Ltd에서 구매) 300-350g이었다. 구입하여 일주일 동안 적응식으로 급여한 후, 상기 동물을 체중에 따라 무작위로 그룹으로 나누었으며, 각 테스트 그룹은 10-15마리의 테스트 동물로 구성되었다. 비히클(0.5% CMCNa 용액), 실험 화합물, 양성 대조군 화합물(덱스트로메토르판) 또는 임상 대조군 화합물을 경구 투여하였다(시험 투여량의 화합물을 0.5% CMCNa 용액에 각각 첨가하고 철저한 초음파 처리를 통해 균일하게 분산시켰으며; 상기 용액을 각 동물에 투여하기 전에 다시 볼텍스 혼합하였고, 시험 투여량은 1 mg/kg 내지 100 mg/kg 범위이다). 기침을 유도하기 30분~1시간 전에 투여하였다.

기침을 유도하는 방법: 실험동물을 신체 기압계(Buxco)에 넣고 몇 분 동안 방치하였다. 상기 동물이 안정되면 250uM ATP를 2분 동안 분무하거나 0.6mM 히스타민을 2분 동안 분무하였다. 3분 후, 0.5M 시트르산을 5분 동안 분무하였다. 시트르산 분무부터 시작하여, 소동물 폐기능 검출기(Buxco)를 사용하여 10분 동안 동물의 기침 횟수를 기록하였다.

도 1 내지 도 3의 데이터는 본 출원의 화합물 22 및 66이 임상 대조군 화합물보다 더 우수한 유의한 진해 효과를 가짐을 보여주었다.

실시예 2. P2X3으로 안정적으로 형질감염된 1321N1 세포주에서 P2X3 매개 전류에 대한 억제

HEKA EPC-10 패치 클램프 증폭기와 PATCHMASTER 획득 시스템을 사용하여 막 전류를 기록하였다. 1321N1 P2X3 안정한 형질감염 세포를 도립현미경 플랫폼에 내장된 약 1 ml 배스(bath)에 옮기고, 중력 관류 시스템(gravitational perfusion system)을 사용하여 세포외액(2 mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 5mM KCl, 155mM NaCl, 12mM 글루코오스 및 10 mM HEPES (pH=7.4)) 을 관류시켰다. 단일 세포의 P2X3-매개 전류는 전체 세포 기록 모드에서 기록되었다. 기가실(gigaseal)의 형성 및 멤브레인의 파열 후, 클램핑 전위는 -60 mV로 설정되었다. 10μM Na2ATP를 5초 동안 관류하고, 이 시점에서 유도된 P2X3 매개 전류를 대조군 전류로 취하였다. 그 다음, 세포를 특정 농도의 화합물 66 용액(세포외액으로 제조됨)으로 5분 동안 처리하였다. 이 농도의 화합물 66과 10μM Na2ATP의 용액을 함께 적용하여 세포 전류를 유도하였고(전류에 대한 화합물의 영향은 도 4 참조). 대조군 전류에 대한 억제율은 다음 공식에 따라 계산되었다:

제어 전류에 대한 억제율(Inhibition Rate Relative to the Control Current) = (1-I₂/I₁)*100%

상기 식에서, I₁은 대조군 전류를 나타내고 I₂는 화합물 66의 적용 후 전류를 나타낸다. 상기 시험 화합물 66의 농도는 4, 12, 37, 110, 330 nM이었으며, 각 농도에서 적어도 3개 이상의 세포(n≥3)를 시험하였다.

화합물 66의 농도(가로 축)는 대조군 전류(세로 축)에 대한 억제율에 대해 플롯팅되었으며(도 5 참조), 10μM Na2ATP에 의해 유도된 P2X3-매개 전류를 50% 억제하기 위해 화합물 66에 필요한 농도(IC₅₀)가 26.16nM임을 얻기 위해 상기 데이터를 Hill 방정식에 맞추었다.

실시예 3. 생체 외 배양된 랫의 후근 신경절(Rat Dorsal Root Ganglion, DRG)에서 P2X3 매개 전류에 대한 억제

HEKA EPC-10 패치 클램프 증폭기와 PATCHMASTER 획득 시스템을 사용하여 막 전류를 기록하였다. 랫 DRG의 1차 세포를 도립 현미경 플랫폼에 내장된 약 1 ml 배스에 옮기고 중력 관류 시스템을 사용하여 세포외액(2 mM CaCl₂, 1 mM MgCl₂, 5 mM KCl, 155 mM NaCl, 12 mM 글루코스 및 10 mM HEPES (pH=7.4))을 관류시켰다. 단일 세포의 P2X3-매개 전류는 전체 세포 기록 모드에서 기록되었다. 기가실의 형성 및 멤브레인의 파열 후, 클램핑 전위는 -60 mV로 설정되었다. 30 μM a,b-Me ATP (“α,β-meATP”라고도 함)를 5초 동안 관류하고, 이 포인트에서 유도된 P2X3 매개 전류를 대조군 전류로 취하였다. 그 다음, 세포를 특정 농도의 화합물 66 용액(세포외액으로 제조됨)으로 5분 동안 처리하였다. 이 농도의 화합물 66과 30μM a,b-Me ATP의 용액을 함께 적용하여 세포 전류를 유도하였고(전류에 대한 화합물의 영향은 도 6 참조), 대조군 전류에 대한 억제율은 다음 공식에 따라 계산되었다:

화합물 66의 농도(가로 축)는 대조군 전류(세로 축)에 대한 억제율에 대해 플롯팅되었고(도 7 참조), 30μM a,b-Me ATP에 의해 유도된 P2X3-매개 전류를 50% 억제하기 위해 화합물 66에 필요한 농도(IC₅₀)가 28.30nM임을 얻기 위해 상기 데이터를 Hill 방정식에 맞추었다.

본원에 기재된 것 이외에 본 발명에 대한 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 수정은 첨부된 청구항의 범위에 속하는 것으로 의도된다. 본원에 언급된 모든 특허, 출원, 저널 기사, 책 및 기타 공개를 포함하는 각 참고 문헌은 그 전체가 참고로 여기에 포함된다.

Claims

화학식 I의 디아미노피리미딘 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체 이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 치료학적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 기침 또는 기침 욕구를 치료, 억제 또는 완화하는 방법:
<화학식 I>

상기 식에서,
L은 C(=O), CRR’NR, O, S, S=O 및 S(=O)₂으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
V¹은 N,
및 NR로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
V²는 CR⁶ 및 C(=O)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
--- 는 단일 결합 또는 이중결합을 나타내며, 단 --- 이 단일 결합일 때, V¹은 NR이며 V² 는 C(=O)이고;
R 및 R'는 각각 독립적으로 H, 할로겐(halogen), C_1-6 알킬(alkyl), C_2-6알케닐(alkenyl), C_2-6 알키닐(alkynyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10 사이클릭 하이드로카르빌(cyclic hydrocarbyl), 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴(membered heterocyclyl), C_6-10 아릴(aryl), 5- 내지 14-원 헤테로아릴(heteroaryl) 및 C_6-12 알랄킬(aralkyl)로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 사이클릭 하이드로카르빌 및 헤테로 사이클릴에서 최대 2개의 고리 구성원은 C(=O)이고;
R¹, R², R³ 및R⁶는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -NO₂, -NH₂, -OH, -SH, -Se-R, -Si(R)₃, C_1-6알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12 알랄킬, C_1-6 할로알킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -S(=O)(=NR)R^a, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -C(=S)NR^aR^b, -C(=NR)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-C(=O)R, -C_1-6 알케닐렌-OR^a, -O-C_1-6알킬렌-NR^aR^b 및 -P(=O)R^aR^b으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 H, -C(=O)OR^a, -NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알킬렌-O-C_1-6 알킬렌-OR^a, C_1-6 알킬, C_1-6 할로알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로 사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
대안적으로, R¹ 및 R⁴는 함께 -NH-(C_1-6 알킬렌)-L-(C_1-6 알킬렌)-, 바람직하게 -NHCH₂CH₂-O-CH₂CH₂-를 형성하고;
상기 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 및 아랄킬은 각각의 경우에 할로겐, 하이드록실(hydroxyl), 옥소(oxo), 아미노(amino), 시아노(cyano), 니트로(nitro), -Si(R)₃, C_1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-6사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴, C_6-12아랄킬, -C(=O)R^a, -OC(=O)R^a, -C(=O)OR^a, -OR^a, -SR^a, -S(=O)R^a, -S(=O)₂R^a, -S(=O)₂NR^aR^b, -NR^aR^b, -C(=O)NR^aR^b, -NR^a-C(=O)R^b, -NR^a-C(=O)OR^b, -NR^a-S(=O)₂-R^b, -NR^a-C(=O)-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-NR^aR^b, -C_1-6 알킬렌-OR^a, -C_1-6 알케닐렌-OR^a 및 -O-C_1-6 알킬렌-NR^aR^b로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환되고, 상기 알킬, 사이클릭 하이드로카르빌, 헤테로 사이클릴, 아릴, 헤테로아릴 및 알랄킬은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, -NR^aR^b, C_1-6 알킬, -O-C_1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 알랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 추가 선택적으로 치환되며;
R^a 및 R^b는 각각의 경우에, H, -OH, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-10 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아랄킬; 대안적으로, R^a 및 R^b는 이들이 부착된 원자와 함께 3- 내지 12-원 헤테로사이클 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고, 상기 그룹은 할로겐, 하이드록실, 옥소, 아미노, 시아노, 니트로, C_1-6 알킬, -O-C_1-6 알킬, 포화되거나 부분적으로 불포화된 C_3-6 사이클릭 하이드로카르빌, 포화되거나 부분적으로 불포화된 3- 내지 10-원 헤테로사이클릴, C_6-10 아릴, 5- 내지 14-원 헤테로아릴 및 C_6-12 아랄킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 추가 선택적으로 치환된다.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 다음의 화학식 중 임의의 구조를 가지며,
<화학식 II>

<화학식 III>

<화학식 IV>

바람직하게는 다음 화학식 중 임의의 구조를 가지며,
<화학식 II'>

<화학식 III'>

<화학식 IV'>

<화학식 II''>

<화학식 III''>

<화학식 IV''>

<화학식 II'''>

<화학식 III'''>

<화학식 IV'''>

<화학식 II''''>

<화학식 III''''>

또는
<화학식 IV''''>

보다 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물이 다음 화학식 중 임의의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
<화학식 II'-1>

상기 식에서,
R¹은 F, Cl, Br, I 및 C_2-6알키닐, 바람직하게는 Br 또는 에티닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R³는 C_1-6알킬, 바람직하게는 이소프로필이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 하기의 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 방법:
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 약 0.005 mg/day 내지 약 5000 mg/day, 예를 들어, 약 0.005, 0.05, 0.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 850, 900, 950, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 또는 5000 mg/day의 양인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 매일 약 1 ng/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg or 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 예를 들어, 단위 용량 당 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 75 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 125 μg/kg, 약 150 μg/kg, 약 175 μg/kg, 약 200 μg/kg, 약 225 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 275 μg/kg, 약 300 μg/kg, 약 325 μg/kg, 약 350 μg/kg, 약 375 μg/kg, 약 400 μg/kg, 약 425 μg/kg, 약 450 μg/kg, 약 475 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 525 μg/kg, 약 550 μg/kg, 약 575 μg/kg, 약 600 μg/kg, 약 625 μg/kg, 약 650 μg/kg, 약 675 μg/kg, 약 700 μg/kg, 약 725 μg/kg, 약 750 μg/kg, 약 775 μg/kg, 약 800 μg/kg, 약 825 μg/kg, 약 850 μg/kg, 약 875 μg/kg, 약 900 μg/kg, 약 925 μg/kg, 약 950 μg/kg, 약 975 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 15 mg/kg, 약 20 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 30 mg/kg, 약 35 mg/kg, 약 40 mg/kg, 약 45 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 60 mg/kg, 약 70 mg/kg, 약 80 mg/kg, 약 90 mg/kg, 약 100 mg/kg, 약 125 mg/kg, 약 150 mg/kg, 약 175 mg/kg, 약 200 mg/kg 체중의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물의 1일 투여량은 한 번에 투여되거나 2회, 3회 또는 4회 용량으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상, 적어도 50 일 이상, 적어도 반년 이상, 적어도 1 년 이상, 적어도 2 년 이상, 적어도 3 년 이상, 적어도 4 년 이상, 또는 적어도 5 년 이상 지속적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10) 치료 과정 동안 투여되고, 상기 각각의 치료 과정은 적어도 3 일 이상, 적어도 4 일 이상, 적어도 5 일 이상, 적어도 6 일 이상, 적어도 7 일 이상, 적어도 8 일 이상, 적어도 9 일 이상, 적어도 10 일 이상, 적어도 11 일 이상, 적어도 12 일 이상, 적어도 13 일 이상, 적어도 14 일 이상, 적어도 15 일 이상, 적어도 16 일 이상, 적어도 17 일 이상, 적어도 18 일 이상, 적어도 19 일 이상, 적어도 20 일 이상, 적어도 21 일 이상, 적어도 22 일 이상, 적어도 23 일 이상, 적어도 24 일 이상, 적어도 25 일 이상, 적어도 30 일 이상, 적어도 35 일 이상, 적어도 40 일 이상, 적어도 45 일 이상 또는 적어도 50 일 이상 지속되며; 매번 2개 치료 과정 사이의 간격은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일, 2주, 3주 또는 4주인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 주사(예를 들어, 정맥 내, 동맥 내, 피하, 복강 내, 점적을 포함한 근육 내 주사) 또는 경피 투여를 통해 투여되거나, 경구, 협측, 비강, 경점막 또는 국소 경로를 통해, 안과용 제제로서, 또는 흡입을 통해 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 입체이성질체, 다형체, 용매화물, N-옥사이드, 동위원소-표지된 화합물, 대사산물 또는 이의 전구약물은 정제, 캡슐, 로젠지, 하드 캔디, 분말, 스프레이, 에멀젼, 크림, 연고, 좌약, 겔, 페이스트, 로션, 주사제, 나노제형, 패치, 수성 현탁액, 용액, 엘릭서 및 시럽으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 투여 형태로 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기침은 급성 기침(acute cough), 아급성 기침(sub-acute cough), 만성 기침(chronic cough), 치료-내성 기침(treatment-resistant cough), 치료-내성 만성 기침(treatment-resistant chronic cough), 특발성 만성 기침(idiopathic chronic cough), 바이러스-후 기침(post-viral cough), 의원성 기침(iatrogenic cough), 후비루(post-nasal drip)와 관련된 기침, 감기와 관련된 기침, 상기도 감염(upper respiratory infection), 천식(asthma), 폐암(lung cancer) 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD), 간질 질환(interstitial disease)과 관련된 기침, 폐 섬유증(pulmonary fibrosis)과 관련된 기침, 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease, GERD)과 관련된 기침, 흡연 또는 기관지염(bronchitis)의 형태와 관련된 기침, 및 급성, 아급성 또는 만성 기침의 기저에 깔린 신경 과민증(neuronal hypersensitivity)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게, 상기 기침은 만성 기침, 치료-내성 기침, 치료-내성 만성 기침, 및 폐 섬유증과 관련된 기침으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.