JP2022530890A - ジアミノピリミジン化合物を使用することによって咳を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
生物医学の分野において咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）のジアミノピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法。【化１】TIFF2022530890000045.tif35149【選択図】 なし
Description
本発明は、生物医学の分野に属し、詳細には、咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のジアミノピリミジン化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法に関する。
咳は、よく見られる呼吸器症状であり、炎症、異物、気管及び気管支粘膜又は胸膜への物理又は化学刺激によって引き起こされる。咳は、最初に声門の閉鎖、呼吸筋の収縮、及び肺内圧の増加として、次いで声門の開大、及び通常音を伴う肺からの空気注入として現れる。咳は、気道異物及び分泌物を除去する際に保護的役割を果たす。咳が持続し、急性から慢性になる場合、咳は、患者に胸内苦悶、咽頭かゆみ及び／又は喘ぎなどのより激しい痛みをもたらすことがある。
咳の原因及び再発性発作は、通常さまざまな複雑因子の組合せ効果に起因する。咳を引き起こす因子としては、典型的に吸入材料、感染、食品、気候変動などが挙げられる。現在さまざまな因子によって引き起こされる咳を治療するのに効果的な薬物がまだない。
一態様において、本発明は、咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する：
［式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｖ１は、Ｎ、
及びＮＲからなる群から選択され、
Ｖ２は、ＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
は、単結合又は二重結合を表し、ただし、
が単結合であるとき、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２環員はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
或いは、Ｒ１及びＲ４は一緒になって、－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｌ－（Ｃ１～６アルキレン）－、好ましくは－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはそれぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されており、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、或いは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、３～１２員ヘテロ環又はヘテロ芳香族環を形成し、上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されている］。
［式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｖ１は、Ｎ、
及びＮＲからなる群から選択され、
Ｖ２は、ＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
は、単結合又は二重結合を表し、ただし、
が単結合であるとき、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２環員はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
或いは、Ｒ１及びＲ４は一緒になって、－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｌ－（Ｃ１～６アルキレン）－、好ましくは－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはそれぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されており、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、或いは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、３～１２員ヘテロ環又はヘテロ芳香族環を形成し、上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されている］。
別の態様において、本発明は、咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減するための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
別の態様において、本発明は、咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減する使用のための上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
定義
文脈中に別段の定義がない限り、本明細書で使用されている科学技術用語はすべて、当業者によって通常理解されている意味と同じ意味を有することを意図する。本明細書で利用されている技法への言及は、当技術分野において通常理解されている技法を、当業者であれば明らかであるそのような技法の変形又は等価な技法の代替法を含めて指すことを意図する。以下の用語は当業者によって容易に理解されると思われるが、それにもかかわらず、本発明をよりよく説明するために次の定義を提示する。
文脈中に別段の定義がない限り、本明細書で使用されている科学技術用語はすべて、当業者によって通常理解されている意味と同じ意味を有することを意図する。本明細書で利用されている技法への言及は、当技術分野において通常理解されている技法を、当業者であれば明らかであるそのような技法の変形又は等価な技法の代替法を含めて指すことを意図する。以下の用語は当業者によって容易に理解されると思われるが、それにもかかわらず、本発明をよりよく説明するために次の定義を提示する。
本明細書で使用される用語「含む（contain）」、「含む（include）」、「含む（comprise）」、「有する（have）」、又は「関する（relate to）」、及び他の変形は、包括的又は非限定的であり、列挙されていない追加の要素又は方法ステップを排除しない。
本明細書では、用語「アルキレン」は、２価の飽和ヒドロカルビルを指し、好ましくは、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する２価の飽和ヒドロカルビル、例えばメチレン、エチレン、プロピレン又はブチレンを指す。
本明細書では、用語「アルキル」は、直鎖状又は分枝状の飽和脂肪族炭化水素と定義される。いくつかの実施形態において、アルキルは、１～１２個、例えば１～６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書では、用語「Ｃ１～６アルキル」は、１～６個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の基（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、又はｎ－ヘキシルなど）を指し、ハロゲンなどの１つ又は複数（例えば、１～３つ）の好適な置換基で任意選択で置換されている（その場合、基は、「ハロアルキル」と呼ぶことができる）（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌ又は－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３など）。用語「Ｃ１～４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）を指す。
本明細書では、用語「アルケニル」は、二重結合及び２～６個の炭素原子を有する１価の直鎖状又は分枝状のヒドロカルビル（「Ｃ２～６アルケニル」）を指す。アルケニルは、例えばビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル及び４－メチル－３－ペンテニルである。本発明の化合物は、アルケニレン基を含むとき、純粋なＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）形、純粋なＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ）形、又はそれらのいずれかの混合物として存在することができる。
本明細書では、用語「アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合を含み、好ましくは２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する１価のヒドロカルビル、例えばエチニル又はプロピニルを指す。
本明細書では、用語「シクロアルキル」は、飽和の単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、若しくはシクロノニルなどの単環式、又はスピロ、縮合若しくは架橋環式系を含む二環式（例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル若しくはビシクロ［５．２．０］ノニル、又はデカヒドロナフタレンなど））を指し、１つ又は複数（例えば、１～３つ）の好適な置換基で任意選択で置換されている。シクロアルキルは、３～１５個の炭素原子を有する。例えば、用語「Ｃ３～６シクロアルキル」は、３～６個の環形成炭素原子を有する飽和の単環式又は多環式（例えば、二環式）炭化水素環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル）を指し、１つ又は複数（例えば、１～３つ）の好適な置換基で任意選択で置換されており、例えばメチル置換シクロプロピルを指す。
本明細書では、用語「環式ヒドロカルビレン」、「環式ヒドロカルビル」及び「炭化水素環」は、例えば３～１０個（好適には３～８個、より好適には３～６個）の環炭素原子を有する、飽和（すなわち、「シクロアルキレン」及び「シクロアルキル」）又は不飽和（すなわち、環中に１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）の単環式又は多環式炭化水素環を指し、シクロプロピル（エン）（環）、シクロブチル（エン）（環）、シクロペンチル（エン）（環）、シクロヘキシル（エン）（環）、シクロヘプチル（エン）（環）、シクロオクチル（エン）（環）、シクロノニル（エン）（環）、シクロヘキセニル（エン）（環）などが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書では、用語「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリレン」及び「ヘテロ環」は、例えば３～１０個（好適には３～８個、より好適には３～６個）の環原子を有する、飽和（すなわち、ヘテロシクロアルキル）又は部分不飽和（すなわち、環中に１つ又は複数の二重及び／又は三重結合を有する）の環式基を指し、少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子はＣである。例えば、「３～１０員ヘテロ環」の「３～１０員ヘテロシクリル（エン）」は、２～９個（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個又は９個）の環炭素原子並びにＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立的に選択される１個又は複数（例えば、１個、２個、３個、又は４個）のヘテロ原子を有する、飽和又は部分不飽和のヘテロシクリル（エン）又はヘテロ環を指す。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及びヘテロ環の例としては、オキシラニル（エン）、アジリジニル（エン）、アゼチジニル（エン）、オキセタニル（エン）、テトラヒドロフラニル（エン）、ジオキソリニル（エン）、ピロリジニル（エン）、ピロリドニル（エン）、イミダゾリジニル（エン）、ピラゾリジニル（エン）、ピロリニル（エン）、テトラヒドロピラニル（エン）、ピペリジニル（エン）、モルホリニル（エン）、ジチアニル（エン）、チオモルホリニル（エン）、ピペラジニル（エン）又はトリチアニル（エン）が挙げられるが、これらに限定されない。前記基は、スピロ、縮合、又は架橋系を含む二環式系（例えば、８－アザスピロ［４．５］デカン、３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタンなど）も包含する。ヘテロシクリレン、ヘテロシクリル及びヘテロ環は、１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の好適な置換基で任意選択で置換されていてもよい。
本明細書では、用語「アリール（エン）」及び「芳香族環」は、共役π電子系を有するすべて炭素の単環式又は縮合環多環式芳香族基を指す。例えば、本明細書では、用語「Ｃ６～１０アリール（エン）」及び「Ｃ６～１０芳香族環」は、フェニル（エン）（ベンゼン環）又はナフチル（エン）（ナフタレン環）などの６～１０個の炭素原子を含む芳香族基を指す。アリール（エン）又は芳香族環は、１つ又は複数（１～３つなど）の好適な置換基（例えば、ハロゲン、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ２、及びＣ１～６アルキルなど）で任意選択で置換されている。
本明細書では、用語「ヘテロアリール（エン）」及び「ヘテロ芳香族環」は、５個、６個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個又は１４個の環原子、特に１個又は２個又は３個又は４個又は５個又は６個又は９個又は１０個の炭素原子を有し、同じでも異なってもよい少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、又はＳなど）を含む、単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を指す。さらに、いずれの場合にも、ベンゾ縮合していてもよい。特に、「ヘテロアリール（エン）」又は「ヘテロ芳香族環」は、チエニル（エン）、フリル（エン）、ピロリル（エン）、オキサゾリル（エン）、チアゾリル（エン）、イミダゾリル（エン）、ピラゾリル（エン）、イソオキサゾリル（エン）、イソチアゾリル（エン）、オキサジアゾリル（エン）、トリアゾリル（エン）、チアジアゾリル（エン）など、及びそれらのベンゾ誘導体；又はピリジニル（エン）、ピリダジニル（エン）、ピリミジニル（エン）、ピラジニル（エン）、トリアジニル（エン）など、及びそれらのベンゾ誘導体からなる群から選択される。
本明細書では、用語「アラルキル」は、好ましくはアリール又はヘテロアリール置換アルキルを意味し、アリール、ヘテロアリール及びアルキルは本明細書に定義する通りである。通常は、アリール基は、６～１４個の炭素原子を有することができ、ヘテロアリール基は、５～１４個の環原子を有することができ、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有することができる。例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書では、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを含むように定義される。
本明細書では、用語「窒素含有ヘテロ環」は、環中に２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個又は１３個の炭素原子及び少なくとも１個の窒素原子を有し、Ｎ、Ｏ、Ｃ＝Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の環員を任意選択でさらに含むことができる、飽和又は不飽和の単環式又は二環式基を指す。窒素含有ヘテロ環は、前記窒素含有ヘテロ環の窒素原子及び他のいずれかの環原子を通して分子の残りに結合している。窒素含有ヘテロ環は、任意選択でベンゾ縮合しており、好ましくは前記窒素含有ヘテロ環の窒素原子及び縮合ベンゼン環のいずれかの炭素原子を通して分子の残りに結合している。
用語「置換された」は、現在の状況下において、指定された原子の正常な原子価を超えていないこと、置換によって、安定な化合物が生じることを条件として、指定された原子上の１個又は複数（例えば、１個、２個、３個、又は４個）の水素が指示された群から選ばれたもので置き換えられていることを意味する。置換基及び／又は変数の組合せは、そのような組合せによって、安定な化合物が生じる場合に限り許容される。
置換基が「任意選択で置換されている」と記載されている場合、置換基は、（１）置換されていなくても、（２）置換されていてもよい。置換基の炭素が置換基の一覧のうちの１つ又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、炭素上の水素のうちの１つ又は複数（水素が存在している程度まで）を、独立的に選択される任意選択の置換基で別々に及び／又は一緒に置き換えることができる。置換基の窒素が置換基の一覧からの１つ又は複数で任意選択で置換されていると記載されている場合、窒素上の水素のうちの１つ又は複数（水素が存在している程度まで）をそれぞれ、独立的に選択される任意選択の置換基で置き換えることができる。
置換基がある群から「独立的に選択される」と記載されている場合、各置換基は、別の置換基（複数可）に関係なく選択される。したがって、各置換基は、別の置換基（複数可）と同一でも、異なってもよい。
本明細書では、用語「１つ又は複数」は、１つ又は１つより多いこと（例えば、２、３、４、５又は１０）を合理的として意味する。
本明細書では、指定されていない限り、置換基の結合点は、置換基のいずれか好適な位置によることができる。
置換基への結合が環の２個の原子を接続する結合を横断することが示されるとき、そのような置換基は、その環の置換可能な環形成原子のうちのいずれかに結合することができる。
本発明は、同じ原子番号を有するが、自然界で優勢な原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって、１個又は複数の原子が置き換えられているということを除いて、本発明の化合物と同一である、薬学的に許容される同位体標識化合物もすべて含む。本発明の化合物に含めるのに適している同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈなどの水素の同位体；１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃなどの炭素の同位体；３６Ｃｌなどの塩素の同位体；１８Ｆなどのフッ素の同位体；１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素の同位体；１３Ｎや１５Ｎなどの窒素の同位体；１５Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏなどの酸素の同位体；３２Ｐなどのリンの同位体；並びに３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられるが、これらに限定されない。本発明のいくつかの同位体標識化合物、例えば放射性同位体を取り込んでいる化合物は、薬物及び／又は基質組織分布研究（例えば、アッセイ）において有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、及び炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの取り込み易さ及び好都合な検出手段の点から見て、このために特に有用である。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ及び１３Ｎなどの陽電子放出同位体による置換は、基質受容体占有率を調査するための陽電子放射型断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。本発明の同位体標識化合物は、添付のスキーム並びに／又は実施例及び調製に記載されている方法と類似している方法により、以前に利用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用することによって調製することができる。本発明による薬学的に許容される溶媒和物としては、結晶化の溶媒が同位体置換されているもの、例えばＤ２Ｏ、アセトン－ｄ６、又はＤＭＳＯ－ｄ６とすることができる溶媒和物が挙げられる。
用語「立体異性体」は、少なくとも１つの不斉中心を含む異性体を指す。１つ又は複数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つ）の不斉中心を有する化合物は、ラセミ混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを生じることができる。いくつかの個々の分子は、幾何異性体（シス／トランス）として存在することができる。同様に、本発明の化合物は、構造的に異なる２つ以上の形の混合物が急速な平衡で存在することができる（一般に互変異性体と呼ばれる）。互変異性体の典型的例としては、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などが挙げられる。そのような異性体及びそれらの混合物すべてを、いずれの割合（６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、及び９９％など）でも本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
本発明の化合物の化学結合は、本明細書に、実線（
）、実線のくさび形（
）、又は点線のくさび形（
）を使用して描くことができる。不斉炭素原子への結合を描くための実線の使用は、その炭素原子において考えうる立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）すべてが含まれることを示すことになっている。不斉炭素原子への結合を描くための実線又は点線のくさび形の使用は、示された立体異性体が存在することを示すことになっている。実線及び点線のくさび形は、ラセミ化合物に存在するとき、絶対立体化学ではなく相対立体化学を定義するために使用される。別段の記載がない限り、本発明の化合物は、立体異性体として存在できることが意図され、シス及びトランス異性体、光学異性体、例えばＲ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、並びにそれらの混合物などを含む。本発明の化合物は、１つより多い異性タイプを示し、それらの混合物（ラセミ体やジアステレオマー対など）からなる。
）、実線のくさび形（
）、又は点線のくさび形（
）を使用して描くことができる。不斉炭素原子への結合を描くための実線の使用は、その炭素原子において考えうる立体異性体（例えば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など）すべてが含まれることを示すことになっている。不斉炭素原子への結合を描くための実線又は点線のくさび形の使用は、示された立体異性体が存在することを示すことになっている。実線及び点線のくさび形は、ラセミ化合物に存在するとき、絶対立体化学ではなく相対立体化学を定義するために使用される。別段の記載がない限り、本発明の化合物は、立体異性体として存在できることが意図され、シス及びトランス異性体、光学異性体、例えばＲ及びＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、配座異性体、アトロプ異性体、並びにそれらの混合物などを含む。本発明の化合物は、１つより多い異性タイプを示し、それらの混合物（ラセミ体やジアステレオマー対など）からなる。
本発明は、本発明の化合物の考えうる結晶形又は多形体すべてを、いずれの比でも単一の多形体として又は１つより多い多形体の混合物として含む。
本発明のいくつかの化合物は、遊離の形、又は必要に応じて薬学的に許容される誘導体の形での治療に使用できることも理解されるべきである。本発明において、薬学的に許容される誘導体としては、本発明の化合物又はその代謝物若しくは残基を必要とする患者に投与された後にそれを直接的又は間接的にもたらすことができる、薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、Ｎ－オキシド、代謝物又はプロドラッグが挙げられるが、これらに限定されない。したがって、本明細書に記載される「本発明の化合物」は、上記の化合物のさまざまな誘導体の形を包含することも意味する。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。
好適な酸付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する酸から形成される。具体例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エディシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／クロリド、臭化水素酸塩／ブロミド、ヨウ化水素酸塩／ヨージド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフテン酸塩、２－ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩及びキシナホ酸（xinofoate）塩が挙げられる。
好適な塩基付加塩は、薬学的に許容される塩を形成する塩基から形成される。具体例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン及び亜鉛塩が挙げられる。
好適な塩に関する概説については、Ｓｔａｈｌ及びＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社、２００２年）を参照のこと。本発明の化合物の薬学的に許容される塩を調製する方法は、当業者に公知である。
本明細書では、用語「エステル」は、本出願におけるさまざまな式の化合物に由来するものを指し、生理的加水分解性エステル（生理的条件下で加水分解して、本発明の化合物を遊離の酸又はアルコールの形で放出することができる）が含まれる。本発明の化合物はそれ自体も、エステルでありうる。
本発明の化合物は、溶媒和物（好ましくは水和物）として存在することができ、本発明の化合物が極性溶媒、特に水、メタノール又はエタノールを例えば化合物の結晶格子の構造要素として含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論比又は非化学量論比で存在することができる。
当業者が理解することができるように、窒素はオキシドへの酸化のために利用可能な孤立電子対を必要とするので、すべての窒素含有ヘテロ環がＮ－オキシドを形成することができるとは限らない。当業者は、Ｎ－オキシドを形成することができる窒素含有ヘテロ環を認識する。当業者は、第三級アミンがＮ－オキシドを形成できることも認識する。ヘテロ環及び第三級アミンのＮ－オキシドの調製の合成法は、当業者に周知であり、過酢酸やｍ－クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、及びジメチルジオキシランなどのジオキシランを用いたヘテロ環及び第三級アミンの酸化を含む。これらのＮ－オキシド調製方法は、文献に広範に記載され、概説されてきた。例えば、Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、７巻、７４８～７５０頁； Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社；並びにＧ． Ｗ． Ｈ． Ｃｈｅｅｓｅｍａｎ及びＥ． Ｓ． Ｇ． Ｗｅｒｓｔｉｕｋ、Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２２巻、３９０～３９２頁、Ａ． Ｒ． Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ及びＡ． Ｊ． Ｂｏｕｌｔｏｎ編、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ社を参照のこと。
本発明の化合物の代謝物、すなわち本発明の化合物の投与時にインビボで形成される物質も本発明の範囲内に含まれる。そのような産物は、投与された化合物の例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解などにより生じることができる。上記に鑑み、本発明は、本発明の化合物と哺乳類をその代謝産物を生じるのに十分な時間接触させるステップを含む方法によって産生される化合物を含む、本発明の化合物の代謝物を包含する。
それ自体では薬理活性をほとんど又は全く有することがないが、身体中又は身体上に投与されると、例えば加水分解的開裂によって所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる本発明の化合物のある種の誘導体である本発明の化合物のプロドラッグも、本発明の範囲内である。一般に、そのようなプロドラッグは、所望の治療活性を有する化合物にインビボで容易に変換される化合物の官能性誘導体である。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」、１４巻、ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ （Ｔ． Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＶ． Ｓｔｅｌｌａ）に見出すことができる。本発明によるプロドラッグは、例えば、本発明の化合物に存在する適切な官能基を例えばＨ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ社、１９８５年）に記載されている「プロ部分」として当業者に公知のいくつかの部分で置き換えることによって生成することができる。
本発明は、保護基を有する本発明の化合物をさらに包含する。本発明の化合物の調製のプロセスのうちのいずれにおいても、当該分子のうちのいずれかにおける感受性又は反応性基を保護し、それによって本発明の化合物の化学的に保護された形を生じることが必要な及び／又は望ましいことがある。これは、通常の保護基、例えば参照により本明細書に組み込まれるＴ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、１９９１年に記載されている保護基によって達成される。保護基は、当技術から公知の方法を使用して好都合な後続の段階で除去することができる。
用語「約」は、指定の値の±１０％以内、好ましくは±５％以内、より好ましくは±２％以内の範囲を指す。
本明細書では、用語「有効量」は、治療中の障害の症状のうちの１つ又は複数をある程度緩和する、化合物の投与量を指す。
別段の指示がない限り、本明細書では、用語「治療する」又は「治療」は、そのような用語が適用される障害若しくは病態又はそのような障害若しくは病態の１つ若しくは複数の症状の進行を逆転させるか、軽減するか、阻害するか、或いはそのような障害若しくは病態又はその１つ若しくは複数の症状を予防することを意味する。
本明細書では、「咳の治療」又は「咳を治療する」は、咳の数及び／又は重症度を低減させる任意の治療を意味する。好ましくは、咳の数の低減、すなわち咳をしようとする身体の衝動を低減させる直接的な鎮咳効果を意味する。好ましい実施形態において、対照と比較すると、本発明の方法は、咳の数を同じ時間で４０％～９５％、好ましくは５０％～９０％低減させる。
本明細書では、用語「対象」は、ヒト及び非ヒト哺乳類を包含する。例示的なヒト対象としては、疾患（本明細書に記載される疾患など）を有するヒト対象（患者と呼ぶ）、又は健常な対象が挙げられる。本明細書では用語「非ヒト動物」は、非哺乳類（例えば、鳥類、両生類、爬虫類）などのすべての脊椎動物、並びに非ヒト霊長類、家畜及び／又は飼いならされた動物（ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）などの哺乳類を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法を提供する：
［式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｖ１は、Ｎ、
及びＮＲからなる群から選択され、
Ｖ２は、ＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
は、単結合又は二重結合を表し、ただし、
が単結合であるとき、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２環員はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
或いは、Ｒ１及びＲ４は一緒になって、－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｌ－（Ｃ１～６アルキレン）－、好ましくは－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはそれぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されており、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、或いは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、３～１２員ヘテロ環又はヘテロ芳香族環を形成し、上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されている］。
［式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｖ１は、Ｎ、
及びＮＲからなる群から選択され、
Ｖ２は、ＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
は、単結合又は二重結合を表し、ただし、
が単結合であるとき、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２環員はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
或いは、Ｒ１及びＲ４は一緒になって、－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｌ－（Ｃ１～６アルキレン）－、好ましくは－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはそれぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されており、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、或いは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、３～１２員ヘテロ環又はヘテロ芳香族環を形成し、上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されている］。
他の実施形態において、本発明は、咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減するための医薬の製造における上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグの使用を提供する。
他の実施形態において、本発明は、咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減する使用のための上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグを提供する。
好ましい実施形態において、Ｌは、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ及びＮＨからなる群から選択される。
好ましい実施形態において、Ｖ１は、Ｎ、
及びＮＣＨ３からなる群から選択される。
及びＮＣＨ３からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、Ｖ２は、ＣＨ、Ｃ－ＮＨＣＨ３、Ｃ－ＯＣＨ３、Ｃ－Ｆ及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、メトキシ及びエトキシからなる群からそれぞれ独立的に選択され、或いは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、５～８員ヘテロ環又はヘテロ芳香族環を形成する。
好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＮＨＣＨ３、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、トリフルオロメチル、アセチル、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、－Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、－ＳＣＨ３、－ＳＣＨ２ＣＨ３、－ＳＣ（ＣＨ３）３、－ＳＢｎ、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）Ｂｎ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｂｎ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣＨ３、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ３、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ２Ｈ５）２、
からなる群からそれぞれ独立的に選択される。
からなる群からそれぞれ独立的に選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＰｈ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、－ＮＨＢｏｃ、メチル、エチル、－ＣＨ２ＣＦ３、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、
からなる群からそれぞれ独立的に選択される。
からなる群からそれぞれ独立的に選択される。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式：
のうちのいずれかの構造を有し、好ましくは、以下の式：
のうちのいずれかの構造を有し、より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のうちのいずれかの構造を有する：
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、好ましくはＢｒ又はエチニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはイソプロピルである］。
のうちのいずれかの構造を有し、好ましくは、以下の式：
のうちのいずれかの構造を有し、より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、以下の式のうちのいずれかの構造を有する：
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、好ましくはＢｒ又はエチニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはイソプロピルである］。
さまざまな実施形態のいずれかの組合せにより得られる技術的解決策は、本発明によって包含される。
好ましい実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
を有する。
を有する。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグは、約０．００５ｍｇ／日～約５０００ｍｇ／日の量、例えば約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００又は５０００ｍｇ／日の量で投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグは、１日当たり約１ｎｇ／体重１ｋｇ～約２００ｍｇ／体重１ｋｇ、約１μｇ／体重１ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ又は約１ｍｇ／体重１ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの量で投与され、例えば単位用量当たり約１μｇ／体重１ｋｇ、約１０μｇ／体重１ｋｇ、約２５μｇ／体重１ｋｇ、約５０μｇ／体重１ｋｇ、約７５μｇ／体重１ｋｇ、約１００μｇ／体重１ｋｇ、約１２５μｇ／体重１ｋｇ、約１５０μｇ／体重１ｋｇ、約１７５μｇ／体重１ｋｇ、約２００μｇ／体重１ｋｇ、約２２５μｇ／体重１ｋｇ、約２５０μｇ／体重１ｋｇ、約２７５μｇ／体重１ｋｇ、約３００μｇ／体重１ｋｇ、約３２５μｇ／体重１ｋｇ、約３５０μｇ／体重１ｋｇ、約３７５μｇ／体重１ｋｇ、約４００μｇ／体重１ｋｇ、約４２５μｇ／体重１ｋｇ、約４５０μｇ／体重１ｋｇ、約４７５μｇ／体重１ｋｇ、約５００μｇ／体重１ｋｇ、約５２５μｇ／体重１ｋｇ、約５５０μｇ／体重１ｋｇ、約５７５μｇ／体重１ｋｇ、約６００μｇ／体重１ｋｇ、約６２５μｇ／体重１ｋｇ、約６５０μｇ／体重１ｋｇ、約６７５μｇ／体重１ｋｇ、約７００μｇ／体重１ｋｇ、約７２５μｇ／体重１ｋｇ、約７５０μｇ／体重１ｋｇ、約７７５μｇ／体重１ｋｇ、約８００μｇ／体重１ｋｇ、約８２５μｇ／体重１ｋｇ、約８５０μｇ／体重１ｋｇ、約８７５μｇ／体重１ｋｇ、約９００μｇ／体重１ｋｇ、約９２５μｇ／体重１ｋｇ、約９５０μｇ／体重１ｋｇ、約９７５μｇ／体重１ｋｇ、約１ｍｇ／体重１ｋｇ、約５ｍｇ／体重１ｋｇ、約１０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１５ｍｇ／体重１ｋｇ、約２０ｍｇ／体重１ｋｇ、約２５ｍｇ／体重１ｋｇ、約３０ｍｇ／体重１ｋｇ、約３５ｍｇ／体重１ｋｇ、約４０ｍｇ／体重１ｋｇ、約４５ｍｇ／体重１ｋｇ、約５０ｍｇ／体重１ｋｇ、約６０ｍｇ／体重１ｋｇ、約７０ｍｇ／体重１ｋｇ、約８０ｍｇ／体重１ｋｇ、約９０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、約１２５ｍｇ／体重１ｋｇ、約１５０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１７５ｍｇ／体重１ｋｇ、約２００ｍｇ／体重１ｋｇの量で投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグの１日用量が、一度に投与されるか、又は２回、３回若しくは４回の投与で投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグは、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間、少なくとも５０日間、少なくとも半年間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、又はそれ以上の年数連続投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグは、１つ又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の治療コースで投与され、各治療コースが、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間又は少なくとも５０日間続き、２治療コースごとの間隔が、０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、２週、３週、又は４週である。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグは、注射（例えば、滴下を含む、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内への注射）により投与されるか、若しくは経皮投与されるか、又は経口、バッカル、経鼻、経粘膜、若しくは局所経路を介して、眼科用製剤として、若しくは吸入を介して投与される。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグは、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディ、散剤、噴霧剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、注射剤、ナノ製剤、貼付剤、水性懸濁剤、注射液剤、エリキシル剤、及びシロップ剤からなる群から選択される剤形で投与される。
いくつかの実施形態において、「咳」は、急性咳、亜急性咳、慢性咳、治療抵抗性咳、治療抵抗性慢性咳、特発性慢性咳、ウイルス感染後咳、医原性咳、後鼻漏に伴う咳、感冒に伴う咳、上気道感染症、喘息、肺がん及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性疾患に伴う咳、肺線維症に伴う咳、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に伴う咳、喫煙又は気管支炎の形態に伴う咳、並びに急性、亜急性若しくは慢性咳の根底にあるニューロン過敏症からなる群から選択され、好ましくは、咳は、慢性咳、治療抵抗性咳、治療抵抗性慢性咳、及び肺線維症に伴う咳からなる群から選択される。
本発明の方法は、咳を伴うさまざまな疾患、例えば感冒（感冒症候群）、急性気管支炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、肺炎、肺結核、珪肺及び珪肺結核症、肺がん、上気道炎（咽頭炎、喉頭炎及びカタル性鼻炎）、喘息性気管支炎、気管支喘息、小児喘息、（慢性）肺気腫、塵肺症、肺線維症、肺化膿症、胸膜炎、扁桃炎、咳じんま疹、百日咳などのさまざまな呼吸器疾患；気管支造影又は気管支鏡下試験時の咳などに適用することもできる。
本発明の目的及び技術的解決策をより明らかにするために、具体例を参照して、本発明を以下でさらに説明する。以下の実施例は、本発明を例示するためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものと理解してはいけないことを理解すべきである。さらに、以下の実施例に記載されていない具体的実験方法は、通常の実験方法に従って実施される。
別段の記載がない限り、以下の実施例で利用する試薬は、Ｓｉｇｍａ社などの企業から購入した。
本出願の化合物２及び化合物６６は、国際出願ＰＣＴ／ＣＮ２０１８／１１２８２９（全体として参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法に従って調製した。
実施例１
モルモット咳モデルに対する効果
本文において、デキストロメトルファン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｅｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．社から購入）を陽性対照化合物として使用した。以下の構造を有する臨床対照化合物を利用し、国際公開第２００８／０４０６５２号（Ａ１）に記載されている方法に従って調製した。
モルモット咳モデルに対する効果
本文において、デキストロメトルファン（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｅｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．社から購入）を陽性対照化合物として使用した。以下の構造を有する臨床対照化合物を利用し、国際公開第２００８／０４０６５２号（Ａ１）に記載されている方法に従って調製した。
試験動物は、３００～３５０ｇのＤｕｎｋｉｎ－Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｇａｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄから購入）であった。購入し、１週間適応給餌した後、動物を体重に基づいて各群に無作為に分け、試験群はそれぞれ、１０～１５匹の試験動物を含む。ビヒクル（０．５％ ＣＭＣＮａ溶液）、試験化合物、陽性対照化合物（デキストロメトルファン）又は臨床対照化合物を経口投与した（試験投与量の化合物を０．５％ＣＭＣＮａ溶液にそれぞれ添加し、徹底的な超音波処理により均一に分散した。溶液をボルテックスで再び混合した後、各動物に投与し、試験投与量は、１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇであった）。投与は、咳を誘発する３０分～１時間前に行った。
咳を誘発する方法：試験動物をボディーニューモタコグラフ（Ｂｕｘｃｏ社）に入れ、数分放置した。動物が安定した後、２５０μＭのＡＴＰを２分間噴霧し、又は０．６ｍＭのヒスタミンを２分間噴霧した。３分後、０．５Ｍのクエン酸を５分間噴霧した。小型の動物肺機能検出器（Ｂｕｘｃｏ社）を利用することによって、クエン酸の噴霧から始めて、１０分間の動物の咳の数を記録した。
図１～図３のデータは、本出願の化合物２２及び化合物６６が有意な鎮咳効果を及ぼし、その効果が臨床対照化合物の鎮咳効果よりよかったことを示した。
実施例２． Ｐ２Ｘ３を安定的にトランスフェクトされた１３２１Ｎ１細胞株におけるＰ２Ｘ３媒介電流に対する阻害
ＨＥＫＡ ＥＰＣ－１０パッチクランプ増幅器及びＰＡＴＣＨＭＡＳＴＥＲ取得システムを利用することによって、膜電流を記録した。１３２１Ｎ１ Ｐ２Ｘ３安定なトランスフェクト細胞を倒立顕微鏡プラットフォームに包埋された約１ｍｌの浴に移し、重力潅流システムを使用することによって、細胞外液（２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌ、１５５ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ グルコース及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４））を潅流させた。単一細胞のＰ２Ｘ３媒介電流を全細胞記録モードで記録した。ギガシールの形成及び膜の破裂（rapture）後に、クランプ電位を－６０ｍＶに設定した。１０μＭ Ｎａ２ＡＴＰを５秒間潅流させ、この時点で誘導されたＰ２Ｘ３媒介電流を対照電流とした。次いで、（細胞外液で調製された）特定濃度の化合物６６溶液で細胞を５分間処理した。この濃度の化合物６６溶液及び１０μＭ Ｎａ２ＡＴＰを共に適用して、細胞電流（化合物の電流に対する効果について、図４を参照のこと）を誘導し、対照電流に対する阻害率を以下の式に従って計算した。
対照電流に対する阻害率＝（１－Ｉ２／Ｉ１）＊１００％
［式中、Ｉ１は対照電流を表し、Ｉ２は化合物６６の適用後の電流を表す。試験化合物６６の濃度は、４、１２、３７、１１０及び３３０ｎＭを含み、少なくとも３細胞（ｎ≧３）を各濃度で試験した］。
ＨＥＫＡ ＥＰＣ－１０パッチクランプ増幅器及びＰＡＴＣＨＭＡＳＴＥＲ取得システムを利用することによって、膜電流を記録した。１３２１Ｎ１ Ｐ２Ｘ３安定なトランスフェクト細胞を倒立顕微鏡プラットフォームに包埋された約１ｍｌの浴に移し、重力潅流システムを使用することによって、細胞外液（２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌ、１５５ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ グルコース及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４））を潅流させた。単一細胞のＰ２Ｘ３媒介電流を全細胞記録モードで記録した。ギガシールの形成及び膜の破裂（rapture）後に、クランプ電位を－６０ｍＶに設定した。１０μＭ Ｎａ２ＡＴＰを５秒間潅流させ、この時点で誘導されたＰ２Ｘ３媒介電流を対照電流とした。次いで、（細胞外液で調製された）特定濃度の化合物６６溶液で細胞を５分間処理した。この濃度の化合物６６溶液及び１０μＭ Ｎａ２ＡＴＰを共に適用して、細胞電流（化合物の電流に対する効果について、図４を参照のこと）を誘導し、対照電流に対する阻害率を以下の式に従って計算した。
対照電流に対する阻害率＝（１－Ｉ２／Ｉ１）＊１００％
［式中、Ｉ１は対照電流を表し、Ｉ２は化合物６６の適用後の電流を表す。試験化合物６６の濃度は、４、１２、３７、１１０及び３３０ｎＭを含み、少なくとも３細胞（ｎ≧３）を各濃度で試験した］。
化合物６６の濃度（横軸とする）を、対照電流に対する阻害率阻害率（縦軸とする）に対してプロットし（図５を参照のこと）、データをヒルの式に適合させて、化合物６６が１０μＭ Ｎａ２ＡＴＰによって誘導されるＰ２Ｘ３媒介電流を５０％阻害するのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）が２６．１６ｎＭであることが得られた。
実施例３． 生体外培養ラット後根神経節（ＤＲＧ）におけるＰ２Ｘ３媒介電流に対する阻害
ＨＥＫＡ ＥＰＣ－１０パッチクランプ増幅器及びＰＡＴＣＨＭＡＳＴＥＲ取得システムを利用することによって、膜電流を記録した。ラットＤＲＧの初代細胞を倒立顕微鏡プラットフォームに包埋された約１ｍｌの浴に移し、重力潅流システムを使用することによって、細胞外液（２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌ、１５５ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ グルコース及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４））を潅流させた。単一細胞のＰ２Ｘ３媒介電流を全細胞記録モードで記録した。ギガシールの形成及び膜の破裂（rapture）後に、クランプ電位を－６０ｍＶに設定した。３０μＭ ａ，ｂ－Ｍｅ ＡＴＰ（「α，β－ｍｅＡＴＰ」としても知られている）を５秒間潅流させ、この時点で誘導されるＰ２Ｘ３媒介電流を対照電流とした。次いで、（細胞外液で調製された）特定濃度の化合物６６溶液で細胞を５分間処理した。この濃度の化合物６６溶液及び３０μＭ ａ，ｂ－Ｍｅ ＡＴＰを共に適用して、細胞電流（化合物の電流に対する効果について、図６を参照のこと）を誘導し、対照電流に対する阻害率を以下の式に従って計算した。
対照電流に対する阻害率＝（１－Ｉ２／Ｉ１）＊１００％
［式中、Ｉ１は対照電流を表し、Ｉ２は化合物６６の適用後の電流を表す。試験化合物６６の濃度は、４、１２、３７、１１０及び３３０ｎＭを含み、少なくとも３細胞（ｎ≧３）を各濃度で試験した］。
ＨＥＫＡ ＥＰＣ－１０パッチクランプ増幅器及びＰＡＴＣＨＭＡＳＴＥＲ取得システムを利用することによって、膜電流を記録した。ラットＤＲＧの初代細胞を倒立顕微鏡プラットフォームに包埋された約１ｍｌの浴に移し、重力潅流システムを使用することによって、細胞外液（２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭ ＫＣｌ、１５５ｍＭ ＮａＣｌ、１２ｍＭ グルコース及び１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４））を潅流させた。単一細胞のＰ２Ｘ３媒介電流を全細胞記録モードで記録した。ギガシールの形成及び膜の破裂（rapture）後に、クランプ電位を－６０ｍＶに設定した。３０μＭ ａ，ｂ－Ｍｅ ＡＴＰ（「α，β－ｍｅＡＴＰ」としても知られている）を５秒間潅流させ、この時点で誘導されるＰ２Ｘ３媒介電流を対照電流とした。次いで、（細胞外液で調製された）特定濃度の化合物６６溶液で細胞を５分間処理した。この濃度の化合物６６溶液及び３０μＭ ａ，ｂ－Ｍｅ ＡＴＰを共に適用して、細胞電流（化合物の電流に対する効果について、図６を参照のこと）を誘導し、対照電流に対する阻害率を以下の式に従って計算した。
対照電流に対する阻害率＝（１－Ｉ２／Ｉ１）＊１００％
［式中、Ｉ１は対照電流を表し、Ｉ２は化合物６６の適用後の電流を表す。試験化合物６６の濃度は、４、１２、３７、１１０及び３３０ｎＭを含み、少なくとも３細胞（ｎ≧３）を各濃度で試験した］。
化合物６６の濃度（横軸とする）を、対照電流に対する阻害率阻害率（縦軸とする）に対してプロットし（図７を参照のこと）、データをヒルの式に適合させて、化合物６６が３０μＭ ａ，ｂ－Ｍｅ ＡＴＰによって誘導されるＰ２Ｘ３媒介電流を５０％阻害するのに必要とされる濃度（ＩＣ５０）が２８．３０ｎＭであることが得られた。
本明細書に記載される改変形態に加えて、本発明に対するさまざまな改変形態は、上述の説明から当業者に明らかになる。そのような改変形態は、添付の特許請求の範囲内に入るように意図される。すべての特許、出願、学術論文、書籍及び他のいずれの開示も含めて、本明細書に引用される各参考文献は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (11)
- 咳又は咳衝動を治療するか、抑制するか、又は軽減する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグを投与するステップを含む方法：
［式中、
Ｌは、Ｃ（＝Ｏ）、ＣＲＲ’、ＮＲ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ及びＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
Ｖ１は、Ｎ、
及びＮＲからなる群から選択され、
Ｖ２は、ＣＲ６及びＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
は、単結合又は二重結合を表し、ただし、
が単結合であるとき、Ｖ１はＮＲであり、Ｖ２はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ及びＲ’は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、環式ヒドロカルビル及びヘテロシクリル中の多くとも２環員はＣ（＝Ｏ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ６は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＳＨ、－Ｓｅ－Ｒ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ）Ｒａ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ、－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ及び－Ｐ（＝Ｏ）ＲａＲｂからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルキレン－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、
或いは、Ｒ１及びＲ４は一緒になって、－ＮＨ－（Ｃ１～６アルキレン）－Ｌ－（Ｃ１～６アルキレン）－、好ましくは－ＮＨＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－を形成し、
上記のアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルはそれぞれの存在において、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－Ｓｉ（Ｒ）３、Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール、Ｃ６～１２アラルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲａＲｂ、－ＮＲａＲｂ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、－ＮＲａ－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒｂ、－ＮＲａ－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂ、－Ｃ１～６アルキレン－ＯＲａ、－Ｃ１～６アルケニレン－ＯＲａ及び－Ｏ－Ｃ１～６アルキレン－ＮＲａＲｂからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており、アルキル、環式ヒドロカルビル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、－ＮＲａＲｂ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されており、
Ｒａ及びＲｂはそれぞれの存在において、Ｈ、－ＯＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、飽和又は部分不飽和のＣ３～１０環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群からそれぞれ独立的に選択され、或いは、Ｒａ及びＲｂはそれらが結合している原子と一緒になって、３～１２員ヘテロ環又はヘテロ芳香族環を形成し、上記の基は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、シアノ、ニトロ、Ｃ１～６アルキル、－Ｏ－Ｃ１～６アルキル、飽和又は部分不飽和のＣ３～６環式ヒドロカルビル、飽和又は部分不飽和の３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１４員ヘテロアリール及びＣ６～１２アラルキルからなる群から独立的に選択される１つ又は複数の置換基で任意選択でさらに置換されている］。 - 化合物が、以下の式：
のうちのいずれかの構造を有し、
好ましくは以下の式：
のうちのいずれかの構造を有し、
より好ましくは、式（Ｉ）の化合物が、以下の式のうちのいずれかの構造
［式中、
Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＣ２～６アルキニルからなる群から選択され、好ましくはＢｒ又はエチニルであり、
Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル、好ましくはイソプロピルである］
を有する、請求項１に記載の方法。 - 化合物が、以下の構造：
を有する、請求項１又は２に記載の方法。 - 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグが、約０．００５ｍｇ／日～約５０００ｍｇ／日の量、例えば約０．００５、０．０５、０．５、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１５００、２０００、２５００、３０００、３５００、４０００、４５００又は５０００ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグが、１日当たり約１ｎｇ／体重１ｋｇ～約２００ｍｇ／体重１ｋｇ、約１μｇ／体重１ｋｇ～約１００ｍｇ／体重１ｋｇ又は約１ｍｇ／体重１ｋｇ～約５０ｍｇ／体重１ｋｇの量で投与され、例えば単位用量当たり約１μｇ／体重１ｋｇ、約１０μｇ／体重１ｋｇ、約２５μｇ／体重１ｋｇ、約５０μｇ／体重１ｋｇ、約７５μｇ／体重１ｋｇ、約１００μｇ／体重１ｋｇ、約１２５μｇ／体重１ｋｇ、約１５０μｇ／体重１ｋｇ、約１７５μｇ／体重１ｋｇ、約２００μｇ／体重１ｋｇ、約２２５μｇ／体重１ｋｇ、約２５０μｇ／体重１ｋｇ、約２７５μｇ／体重１ｋｇ、約３００μｇ／体重１ｋｇ、約３２５μｇ／体重１ｋｇ、約３５０μｇ／体重１ｋｇ、約３７５μｇ／体重１ｋｇ、約４００μｇ／体重１ｋｇ、約４２５μｇ／体重１ｋｇ、約４５０μｇ／体重１ｋｇ、約４７５μｇ／体重１ｋｇ、約５００μｇ／体重１ｋｇ、約５２５μｇ／体重１ｋｇ、約５５０μｇ／体重１ｋｇ、約５７５μｇ／体重１ｋｇ、約６００μｇ／体重１ｋｇ、約６２５μｇ／体重１ｋｇ、約６５０μｇ／体重１ｋｇ、約６７５μｇ／体重１ｋｇ、約７００μｇ／体重１ｋｇ、約７２５μｇ／体重１ｋｇ、約７５０μｇ／体重１ｋｇ、約７７５μｇ／体重１ｋｇ、約８００μｇ／体重１ｋｇ、約８２５μｇ／体重１ｋｇ、約８５０μｇ／体重１ｋｇ、約８７５μｇ／体重１ｋｇ、約９００μｇ／体重１ｋｇ、約９２５μｇ／体重１ｋｇ、約９５０μｇ／体重１ｋｇ、約９７５μｇ／体重１ｋｇ、約１ｍｇ／体重１ｋｇ、約５ｍｇ／体重１ｋｇ、約１０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１５ｍｇ／体重１ｋｇ、約２０ｍｇ／体重１ｋｇ、約２５ｍｇ／体重１ｋｇ、約３０ｍｇ／体重１ｋｇ、約３５ｍｇ／体重１ｋｇ、約４０ｍｇ／体重１ｋｇ、約４５ｍｇ／体重１ｋｇ、約５０ｍｇ／体重１ｋｇ、約６０ｍｇ／体重１ｋｇ、約７０ｍｇ／体重１ｋｇ、約８０ｍｇ／体重１ｋｇ、約９０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１００ｍｇ／体重１ｋｇ、約１２５ｍｇ／体重１ｋｇ、約１５０ｍｇ／体重１ｋｇ、約１７５ｍｇ／体重１ｋｇ、約２００ｍｇ／体重１ｋｇの量で投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグの１日用量が、一度に投与されるか、又は２回、３回若しくは４回の投与で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグが、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間、少なくとも５０日間、少なくとも半年間、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、又は少なくとも５年間連続投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグが、１又は複数（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０）の治療コースで投与され、各治療コースが、少なくとも３日間、少なくとも４日間、少なくとも５日間、少なくとも６日間、少なくとも７日間、少なくとも８日間、少なくとも９日間、少なくとも１０日間、少なくとも１１日間、少なくとも１２日間、少なくとも１３日間、少なくとも１４日間、少なくとも１５日間、少なくとも１６日間、少なくとも１７日間、少なくとも１８日間、少なくとも１９日間、少なくとも２０日間、少なくとも２１日間、少なくとも２２日間、少なくとも２３日間、少なくとも２４日間、少なくとも２５日間、少なくとも３０日間、少なくとも３５日間、少なくとも４０日間、少なくとも４５日間又は少なくとも５０日間続き、２治療コースごとの間の間隔が、０日、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、２週、３週、又は４週である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグが、注射（例えば、滴下を含む、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内への注射）により投与されるか、若しくは経皮投与されるか、又は経口、バッカル、経鼻、経粘膜、若しくは局所経路を介して、眼科用製剤として、若しくは吸入を介して投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、多形体、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体標識化合物、代謝物若しくはプロドラッグが、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、ハードキャンディ、散剤、噴霧剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、坐剤、ゲル剤、ペースト剤、ローション剤、注射剤、ナノ製剤、貼付剤、水性懸濁剤、液剤、エリキシル剤、及びシロップ剤からなる群から選択される剤形で投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
- 咳が、急性咳、亜急性咳、慢性咳、治療抵抗性咳、治療抵抗性慢性咳、特発性慢性咳、ウイルス感染後咳、医原性咳、後鼻漏に伴う咳、感冒に伴う咳、上気道感染症、喘息、肺がん及び／又は慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性疾患に伴う咳、肺線維症に伴う咳、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）に伴う咳、喫煙又は気管支炎の形態に伴う咳、並びに急性、亜急性若しくは慢性咳の根底にあるニューロン過敏症からなる群から選択され、好ましくは、咳が、慢性咳、治療抵抗性咳、治療抵抗性慢性咳、及び肺線維症に伴う咳からなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
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