JP6764866B2 - Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルのモジュレーターおよびその薬学的使用 - Google Patents

Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルのモジュレーターおよびその薬学的使用 Download PDF

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Description

本明細書には、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル活性のモジュレーターである化合物、そのような化合物を作る方法、そのような化合物を含む医薬組成物と薬物、およびＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル活性に関連する疾病、疾患、または障害の処置において上記化合物を使用する方法が記載されている。
＜関連出願への相互参照＞
本出願は、２０１５年１月１３日に出願された米国出願第６２／１０３，０３３号の利益を主張し、当該文献は参照により全体として本明細書に組み込まれる。
Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルは、ストア感受性のＣａ２＋（ＳＯＣ）チャネルファミリー中の重要なイオンチャネルである。ＣＲＡＣチャネルは、原形質膜に存在するＯｒａｉと小胞体に存在する間質相互作用分子（ＳＴＩＭ）タンパク質の複合体で構成される。Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、およびＯｒａｉ３はタンパク質のＯｒａｉファミリーのメンバーである。Ｏｒａｉ１は原形質膜上で発現され、ヒト白血球中の主たるＣａ２＋選択的な細孔形成チャネルサブユニットである。Ｏｒａｉシグナル伝達は例えば癌、免疫疾患、および神経系疾患に関与する。
本明細書に記載される化合物はＣＲＡＣチャネル活性の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はＯｒａｉのＣａ２＋チャネル活性の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される阻害剤は、ＣＲＡＣおよび／またはＯｒａｉのチャネルが関与し、その病因または病状に関与し、あるいはさもなければその少なくとも１つの症状に関連付けられる、疾患または疾病の処置あるいは予防のための薬剤として有用である。ＣＲＡＣおよび／またはＯｒａｉのＣａ２＋チャネルの生理活性の阻害は、様々な疾患または疾病に役立つ。ＣＲＡＣチャネルとＯｒａｉのＣａ２＋チャネルシグナル伝達は、癌、免疫疾患、および神経系疾患に関与する。
本明細書に記載される化合物は、ＣＲＡＣチャネル活性が疾患、障害、または疾病の総体症状または進行の一因となる疾患または疾病の処置で使用される。１つの態様では、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および薬物は、ＣＲＡＣチャネル阻害剤を含む。さらに、本明細書に記載される化合物は、ＯｒａｉのＣａ２＋チャネル活性が疾患、障害、または疾病の総体症状または進行の一因となる疾患または疾病の処置で使用される。１つの態様では、本明細書に記載される方法、化合物、医薬組成物、および薬物は、ＯｒａｉのＣａ２＋チャネル阻害剤を含む。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が本明細書に記載されており、
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり、
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり、あるいは、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１３）、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、または２つのＯ原子を含有する複素環を形成し、
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、Ｒ４とＲ５は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、あるいは−Ｏ−、−ＮＲ１２− および、−Ｓ−から選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成し、
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり、あるいは、Ｒ６とＲ７は、それらが結合する炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、あるいは−Ｏ−、−ＮＲ１２− および、−Ｓ−から選択された１つまたは２つのヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成し、
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり、あるいは、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
ｎは０、１、２、または３であり、および、
ｍは０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、または２つのＯ原子を含有する複素環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、または、
を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２とＲ３は、それらが結合する炭素原子と一体となって−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。他の実施形態では、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。他の実施形態では、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１である。ある実施形態では、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１１であり、ここで、Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。他の実施形態では、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
いくつかの実施形態では、ｎは２または３である。いくつかの実施形態では、ｍは１である。
１つの態様では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する。
様々な変数について上に記載された基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
１つの態様において、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、静脈内投与、皮下投与、経口投与、吸入、経鼻投与、皮膚投与、または経眼投与による哺乳動物への投与のために処方される。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、液体、懸濁剤、ゲル、分散剤、溶液、エマルジョン、軟膏、またはローション剤の形態である。
１つの態様において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、必要としている哺乳類に投与する工程を含む、本明細書に記載される疾患または疾病のいずれか１つを処置するまたは予防する方法が本明細書に記載される。
別の態様において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体におけるＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害を処置する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は、炎症、癌または他の増殖性疾患、肝臓の疾患または障害、あるいは腎臓の疾患または障害に関与する免疫系関連の疾患または障害である。いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種移植または異種移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、移植臓器拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病のような血管炎、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫媒介性の真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎と精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜変性、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄症、エイズ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症ウイルス、または自己免疫性の脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性紅斑性およびエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳と脊髄の損傷、あるいは癌である。いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は移植片対宿主病である。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置するまたは予防する方法が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ系の造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂリンパ腫細胞、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄性白血病；膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺の癌腫、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌；間葉由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫；中枢神経系と末梢神経系の腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、シュワン細胞腫；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫である。
いくつかの実施形態において、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を、必要としている被験体に投与する工程を含む、被験体の神経炎症を減少させる方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、被験体は神経系疾患または障害を抱える。いくつかの実施形態では、被験体はアルツハイマー病、進行性多発性硬化症、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、またはパーキンソン病を抱える。いくつかの実施形態では、小膠細胞の炎症は減らされる。
Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害の処置を含む前述の態様のいずれかにおいて、１つ以上の追加の治療薬を被験体に投与する工程を含むさらなる実施形態がある。様々な実施形態では、それぞれの薬剤は同時を含む任意の順に投与される。いくつかの実施形態では、追加の治療薬は、抗炎症薬、抗癌剤、免疫抑制薬、ステロイド、非ステロイド性の抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、または鎮痛剤である。
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩が、被験体に全身に投与される；および／または、被験体に経口で投与される；および／または、被験体に静脈内投与される；および／または、吸入によって投与される；および／または、経鼻投与によって投与される；および／または、注入によって被験体に投与される；および／または、被験体に局所的に投与される；および／または、経眼投与によって投与される；および／または、被験体に直腸投与される；および／または、非全身的または局所的に被験体に投与される、さらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれかにおいて、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態があり、これは、化合物が被験体に一日に一度投与されるか、または化合物が１日のスパンで複数回被験体に投与されるさらなる実施形態を含む。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な投薬スケジュールで投与される。いくつかの実施形態では、化合物は連続的な毎日の投薬スケジュールで投与される。
本明細書に開示される実施形態のいずれかにおいて、被験体は哺乳類である。本明細書に開示された実施形態のいずれかにおいて、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、本明細書で提供される化合物はヒトに投与される。
包装材料と、包装材料内部に本明細書に記載される化合物またはその薬学的に許容可能な塩と、化合物または組成物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ−オキシド、薬学的に活性代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物が、ＣＲＡＣチャネルの活性の阻害のために、あるいは、ＣＲＡＣチャネルの活性の阻害から利益を得ることになる疾患または疾病の１つ以上の症状の処置、予防、または改善のために使用されることを指示するラベルとを含む製品が提供される。
本明細書に記載される化合物、方法、および組成物の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な記載から明らかとなる。しかしながら、本開示の精神と範囲内の様々な変化と修飾が詳細な記載から当業者に明らかとなるため、詳細な記載と特定の実施例は特定の実施形態を示しつつも一例として与えられるものに過ぎないことが理解されよう。
Ｔ細胞中のＣａ２＋シグナル伝達カスケードを描く。 ストア感受性のＣａ２＋（ＳＯＣ）チャネルのモジュレーターとして化合物２を描く。 原発性のヒトＴ細胞増殖のモジュレーターとして化合物２を描く。 癌細胞生存率のモジュレーターとして化合物２を描く。 小膠細胞中のストア感受性のＣａ２＋（ＳＯＣ）チャネルのモジュレーターとして化合物２を描く。 化合物１のインビボの薬物動態学を描く。 化合物１のＭＤＣＫ−ＭＤＲ１透過性を描く。 ストア感受性のＣａ２＋（ＳＯＣ）チャネルのモジュレーターとして化合物１を描く。白い長方形は２ｍＭの外部のＣａ２＋濃度溶液を表し、細切れ模様の（ｈａｓｈｅｄ）長方形は０ｍＭの外部のＣａ２＋濃度溶液を表し、斜線の入った長方形は、２μＭのタプシガルジンを備えた０ｍＭの外部のＣａ２＋濃度溶液を表し、灰色の長方形は２ｍＭの外部のＣａ２＋濃度溶液での１０μＭの化合物１を表し、および、黒い長方形は２ｍＭの外部のＣａ２＋濃度溶液での５０μＭの２−ホウ酸アミノエトキシジフェニルを表す。細胞＃１と細胞＃２は、組み換えヒトＯｒａｉ１と組み換えヒトＳＴＩＭ１でトランスフェクトに成功した２つの別個のヒト胚腎臓２９３細胞を表す。 ジメチルスルホキシド、３０μＭの化合物１、または３０μＭの化合物２の存在下でリポ多糖によって活性化されたＴＨＰ１細胞中のＮＦ−κＢ Ｌｕｃｉａのレベルを描く。 マウス血漿と脳サンプル中の化合物１の濃度を描く。 神経炎症の実験的自己免疫性脳脊髄炎動物モデル中で化合物１によって提供される神経保護を描く。
ＣＲＡＣとＯｒａｉ
ＣＲＡＣチャネルはＴ細胞を含む多くの細胞の適切な機能にとって必要不可欠である。ＣＲＡＣチャネル開口は、Ｃａ２＋イオンがその濃度勾配に沿って細胞の細胞質へ流れるのに好ましい電気化学的環境を整える。ＣＲＡＣチャネルを通るＣａ２＋の流入は開口分泌を引き起こし、ミトコンドリアの代謝を刺激し、遺伝子発現を活性化し、細胞の成長と増殖を促し、インテグリンを活性化し、サイトカイン産生を可能にし、ヒスタミン放出を促す。ＣＲＡＣチャネル活性化は、Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、およびＧタンパク質共役受容体を含む、原形質膜上の受容体の会合後に生じる。Ｃａ２＋は重要な細胞内の二次メッセンジャーとして作用し、多数のＣａ２＋依存性のシグナル伝達と、活性化Ｂ細胞（ＮＦ−κＢ）の核因子κ軽鎖エンハンサーと活性化Ｔ細胞（ＮＦＡＴ）の核因子を含む転写因子タンパク質の活性化を可能にする。
本明細書で提供される実施形態の中には、ストア感受性のＣａ２＋（ＳＯＣ）チャネル活性を調節する方法が記載されており、該方法は、有効な量の本明細書に記載される式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、または薬学的に許容可能なプロドラッグを投与することにより、ＳＯＣチャネル複合体またはその一部を化合物に接触させる工程を含み、治療上有効な量の本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を哺乳類に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、接触はインビトロで生じる。他の実施形態では、接触はインビボで生じる。
さらにいくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類中のＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）活性を調節する方法が本明細書で記載され、式（Ｉ）の化合物は哺乳類のＣＲＡＣ活性を調節する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、間質相互作用分子ＳＴＩＭ１および／またはＳＴＩＭ２と相互作用する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、間質相互作用分子、ＳＴＩＭ１および／またはＳＴＩＭ２の発現または生理機能を変える。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＯｒａｉのＣａ２＋チャネル分子、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、および／またはＯｒａｉ３と相互作用する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ＯｒａｉのＣａ２＋チャネル分子、Ｏｒａｉ１、Ｏｒａｉ２、および／またはＯｒａｉ３の発現または生理機能を変える。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物を用いるＣａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）経路機能の調節は、ＣＲＡＣチャネルの活性化に関連する電気生理学的な最新のＩＣＲＡＣを阻害する。
本明細書で提供された他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類の活性化Ｔ細胞（ＮＦ−ＡＴ）の核因子のストア感受性のＣａ２＋流入（ＳＯＣＥ）活性化を阻害する方法が記載されており、式（Ｉ）の化合物は哺乳類でのＮＦ−ＡＴのＳＯＣＥ活性化を阻害する。本明細書で提供された他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類中のＮＦ−κＢ（活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサー）のストア感受性のＣａ２＋流入（ＳＯＣＥ）活性化を阻害する方法が記載されており、式（Ｉ）の化合物は哺乳類中のＮＦ−κＢのＳＯＣＥ活性化を阻害する。
さらに、哺乳類中のＮＦ−ＡＴのＳＯＣＥ媒介性の活性化を阻害することにより、サイトカイン放出を減少させる方法も本明細書で提供され、該方法は、式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与する工程を含み、式（Ｉ）の化合物は哺乳類中のサイトカイン放出を減少させる。本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、哺乳類中のＮＦ−κＢのＳＯＣＥ媒介性の活性化を阻害することによりサイトカイン放出を減少させる方法が記載され、該方法は式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与する工程を含み、式（Ｉ）の化合物は哺乳類中のサイトカイン放出を減少させる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は細胞のサイトカイン産生を阻害する。いくつかの実施形態では、サイトカインは、インターロイキン、インターフェロン、形質転換増殖因子、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、細胞のケモカイン産生を阻害する方法が記載され、該方法は式（Ｉ）の化合物を細胞へ投与する工程を含む。さらに、免疫細胞活性化を阻害する方法が記載され、該方法は式（Ｉ）の化合物を免疫細胞に投与する工程を含む。
さらに、免疫細胞を制御性の表現型に極性化する方法が本明細書で提供され、該方法は式（Ｉ）の化合物を免疫細胞に投与する工程を含む。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、細胞中でフォークヘッドボックスＰ３（Ｆｏｘｐ３）産生を引き起こす方法が記載され、該方法は式（Ｉ）の化合物を細胞へ投与する工程を含む。
本明細書で提供される他の実施形態では、制御性の免疫細胞サブセットを生成することにより哺乳類中の抗炎症サイトカインを増加させる方法が記載され、該方法は式（Ｉ）の化合物を哺乳類に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、抗炎症サイトカインはＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、またはその組み合わせである。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、抗原に応じて細胞増殖を阻害する方法が本明細書に記載され、該方法は式（Ｉ）の化合物を細胞に投与する工程を含む。
さらに、免疫細胞活性化に関与する細胞中のイオンチャネルを調節する方法が本明細書で提供され、該方法は式（Ｉ）の化合物を細胞に投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、疾患を媒介する免疫細胞は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、マクロファージ、単球、マスト細胞、好中球、好酸球、またはその組み合わせである。
疾患または障害
いくつかの例では、ＣＲＡＣ経路機能の阻害は、炎症誘発性の免疫機能を防ぐ、および／または抗炎症反応を増強するのに効果的である。いくつかの例では、Ｏｒａｉ１のＣａ２＋シグナル伝達カスケードを介して活性化される細胞は、様々なケモカインとサイトカインを産生する。ケモカインとサイトカインは、産生の部位で、および身体全体で広範囲の生理的なプロセスを媒介する。あるケモカインとサイトカインは、ホメオスタシス中に正常な細胞の機能を媒介し、別のものは感染中または組織損傷の後に保護を与え、別のものは多くの病状の免疫病原性を媒介する。
サイトカインは、インターロイキン、インターフェロン、形質転換増殖因子、腫瘍壊死因子、およびコロニー刺激因子を含む、様々なタンパク質ファミリーを包含する。サイトカインまたはケモカインはそれぞれ、癌、病原体、および毒素を含む外部刺激に対する特定の生理反応を媒介する。サイトカインとケモカインを産生する細胞としては、限定されないが、内皮細胞と、繊維芽細胞と、間質細胞と、および、マスト細胞、好塩基球、好中球、好酸球、単球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ならびに形質細胞を含む免疫系の細胞とが挙げられる。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害の処置のための方法が記載され、該方法は有効な量の式（Ｉ）の化合物を必要としている被験体に投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は、炎症、癌または他の増殖性疾患、肝臓の疾患または障害、あるいは腎臓の疾患または障害に関与する免疫系関連の疾患または障害である。ＣＲＡＣチャネル関連疾患または障害としては、限定されないが、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種移植または異種移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、移植臓器拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病のような血管炎、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫媒介性の真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎と精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜変性、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄症、エイズ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症ウイルス、または自己免疫性の脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性紅斑性およびエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳と脊髄の損傷、および癌が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は、皮膚移植片拒絶反応を含む移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増加に関連する骨疾患を含む、関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性の肺障害；角膜変性、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を含む目の炎症性疾患；歯肉炎と歯周炎を含む歯茎の慢性的な炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを含む腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を含む皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性的な脱髄性疾患、多発性硬化症、エイズ関連の神経変性およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルスまたは自己免疫性の脳炎を含む中枢神経系の炎症性疾患；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性紅斑性およびエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；および、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症性疾患；子癇前症を含む著しい炎症性成分を含む様々な他の疾患；慢性肝不全、脳と脊髄の損傷、あるいは癌である。
いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、慢性閉塞性肺疾患、血管炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種異型または異種移植、移植片対宿主病、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、シェーグレン症候群、癌と他の増殖性疾患、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、またはグレーブス病である。いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は移植片対宿主病である。
いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は自己免疫障害である。ある実施形態では、自己免疫疾患は、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、喘息、多発性硬化症、乾癬、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患、関節リウマチ、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＴＰ、喘息、または慢性閉塞性気道疾患である。いくつかの実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は多発性硬化症である。ある実施形態では、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は炎症性腸疾患である。
また本明細書には、必要とする被験体の免疫系を抑止する方法も提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含む。本明細書で提供される実施形態の中には、必要性とする被験体のアレルギー性疾患の処置または予防を記載するものもあり、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの実施形態において、アレルギー性疾患は、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、または食物アレルギーである。
いくつかの例において、ＯｒａｉおよびＳＴＩＭタンパク質は、癌細胞の増殖、成長、移動、および転移を促進する。いくつかの例において、Ｏｒａｉタンパク質活性、ＳＴＩＭタンパク質活性、およびＣａ２＋流入は、乳房腫瘍転移に必要とされる。
いくつかの例において、Ｏｒａｉタンパク質は、腫瘍細胞においてカスパーゼにより誘導される細胞死を阻害する。カスパー・タンパク質、Ｆａｓ関連デスドメインタンパク質、およびＣＤ９５タンパク質の組み合わせは、哺乳動物細胞においてアポトーシスを誘導するシグナル伝達複合体を形成する。アポトーシスは、腫瘍の発達を妨げることに不可欠なプログラム細胞死の経路である。いくつかの例において、Ｏｒａｉ１タンパク質は、Ｃａ２＋流入を媒介し、かつ癌細胞においてアポトーシスを妨げるために、このシグナル伝達複合体と相互に作用する。
本明細書には、腫瘍または癌細胞の増殖、移動、および／または転移を調節する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本明細書には、本明細書に開示される化合物により癌を処置する方法が開示される。
用語「癌」は、本明細書で使用されるように、制御されない方法で増殖し、場合によっては転移（拡大）する傾向がある細胞の異常成長を表す。癌の種類は、限定されないが、転移の有無にかかわらず疾患の任意段階にある、固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、肝臓、至急、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓、または他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）、および血液腫瘍（白血病およびリンパ腫など）の腫瘍など）を含む。いくつかの実施形態において、癌は、リンパ系の造血器腫瘍、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、およびバーキットリンパ腫；骨髄細胞系列の造血器腫瘍、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、前骨髄性白血病；膀胱の癌腫、乳房の癌腫、結腸の癌腫、腎臓の癌腫、肝臓の癌腫、肺の癌腫、小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頚部癌、甲状腺癌、前立腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌；間葉由来の腫瘍、線維肉腫、横紋筋肉腫；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍、星細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、シュワン細胞腫；黒色腫、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状腺濾胞癌、またはカポジ肉腫である。いくつかの実施形態において、癌は、大細胞肺癌または急性リンパ芽球性白血病である。特定の実施形態において、癌は大細胞肺癌である。特定の実施形態において、癌は急性リンパ芽球性白血病である。
本明細書で提供される実施形態の中には、本明細書に開示される化合物により小膠細胞関連疾患または障害を処置する方法を記載するものもある。小膠細胞は、ＣＲＡＣチャネル機能に不可欠なＯｒａｉ１およびＳＴＩＭ１のタンパク質を発現する。小膠細胞はまた、タプシガルギンにより誘導されるＩＣＲＡＣ、および、ＣＲＡＣチャネル機能も依存する多くの炎症性経路を有している。いくつかの例において、小膠細胞のプライミング、および後の炎症反応は、プリオン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、および多発性硬化症の動物モデルにおいて組織損傷の悪化を引き起こす。いくつかの例において、視床下部内の小神経膠細胞の、年齢に関連した活性化は、アテローム性動脈硬化症、肥満症、および糖尿病などの慢性的な全身性の炎症疾患と、年齢に関連した神経変性疾患の進行との関係に寄与している。更に、いくつかの例において、敗血症などの重篤な全身性炎症は、小膠細胞の表現型に影響を及ぼす。いくつかの実施形態において、処置される小膠細胞関連性疾患または障害は、プリオン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、外傷性脳損傷、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、糖尿病、加齢、または敗血症である。いくつかの実施形態において、処置される小膠細胞関連性疾患または障害は、プリオン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、卒中、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、肥満症、糖尿病、または敗血症である。いくつかの実施形態において、処置される小膠細胞関連性疾患または障害は、卒中、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、またはＡＬＳである。いくつかの実施形態において、小膠細胞関連性または障害はプリオン病である。いくつかの実施形態において、小膠細胞関連性または障害はパーキンソン病である。いくつかの実施形態において、小膠細胞関連性または障害は卒中である。いくつかの実施形態において、小膠細胞関連性または障害は外傷性脳損傷である。いくつかの実施形態において、小膠細胞関連性または障害は多発性硬化症である。いくつかの実施形態において、小膠細胞関連性または障害はアテローム性動脈硬化症である。特定の実施形態において、小膠細胞関連性または障害は敗血症である。特定の実施形態において、小膠細胞関連性または障害はアルツハイマー病である。特定の実施形態において、小膠細胞関連性または障害はＡＬＳである。いくつかの実施形態において、小膠細胞関連性または障害は、肥満症、肥満症関連の糖尿病、または加齢である。
＜化合物＞
本明細書に記載される化合物は、その薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、活性代謝物、および薬学的に許容可能な溶媒和物を含んでおり、ＣＲＡＣチャネル阻害剤である。
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；
または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、または２つのＯ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
または、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、またはＯ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
または、Ｒ６とＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、またはＯ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ９は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；または
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；および
ｍは、０、１、２、または３である。
１つの態様において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物が記載され：
式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ３はＣ１−Ｃ６アルコキシまたはヒドロキシであり；
または、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、または２つのＯ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
または、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、またはＯ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
または、Ｒ６とＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、またはＯ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成し；
Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；または
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１であり；
Ｒ１１はそれぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ１２はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
ｎは０、１、２、または３であり；および
ｍは、０、１、２、または３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ジュウテロアルキル、Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ３ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、またはＣ３−Ｃ４シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、またはｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ−プロピル、またはｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲ１はＣｌである。特定の実施形態において、少なくとも２つのＲ１はＣｌである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、または２つのＯ原子を含む複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＨ）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−、または
を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝ＮＨ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）−を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、
を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１３は、Ｈ、メチル、エチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３はＣ１−Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２とＲ３はメトキシまたはエトキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルコキシであり、Ｒ３はヒドロキシである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はメトキシまたはエトキシであり、Ｒ３はヒドロキシである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ３ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、メチル、エチル、プロピル、またはｉｓｏ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ３ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチル、エチル、プロピル、またはｉｓｏ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、またはＯ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ４とＲ５は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ３ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、メチル、エチル、プロピル、またはｉｓｏ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ３ジュウテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、メチル、エチル、プロピル、またはｉｓｏ−プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈまたはメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＣ１−Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環、またはＯ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となって、置換または非置換のＣ３−Ｃ６シクロアルキル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となって、シクロプロピル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ６とＲ７は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｏ−、−ＮＲ１２−、およびＳ−から選択される１または２のヘテロ原子を含む置換または非置換のＣ３−Ｃ６複素環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ８はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ９は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＯＣＯ２Ｒ１１、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、またはＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１である。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、またはＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１１である。他の実施形態において、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、またはＯＲ１１である。特定の実施形態において、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、またはＯＲ１１であり、ここでＲ１１はＣ１−Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。特定の実施形態において、Ｒ９はＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ９はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ジュウテロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ１１、−ＳＲ１１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、−ＣＯ２Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、またはＣ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。幾つの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。他の実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。他の実施形態において、Ｒ１０は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。他かの実施形態において、Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、または第三級ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは、１、２、または３である。いくつかの実施形態において、ｎは２または３である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは０または１である。いくつかの実施形態において、ｍは１または２である。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を記載し、式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１３）−、−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ１３）−、または、２つのＯ原子を含む複素環を形成し；
Ｒ１３はＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルであり；および
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、またはＣ１−Ｃ６ジュウテロアルキルである。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を記載し、式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ５は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルであり；および
Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。
本明細書で提供されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物を記載し、式中、
Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ２とＲ３は、それらが結合される炭素原子と一体となって、−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；および
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物は、以下の式（ＩＩ）の構造を有する：
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物は、以下の式（ＩＩＩ）の構造を有する：
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物は、以下の式（ＩＶ）の構造を有する：
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物は、以下の式（Ｖ）の構造を有する：
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物は、以下の式（ＶＩ）の構造を有する：
実施形態のいずれかおよび全てに関して、置換基は、記載した代替物の部分集合から選択され得る。
様々な変形について上述される基の任意の組み合わせが、本明細書で考慮される。本明細書を通じて、基とその置換基は、当業者によって選択されることで安定した部分と化合物を提供する。
典型的な化合物は以下の化合物を含む：
１つの態様において、本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態である。同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物は、本開示の範囲に含まれている。加えて、本明細書に記載される化合物は、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を有する溶媒和形態のみでなく、非溶媒和形態でも存在することができる。本明細書に提示される化合物の溶媒和形態はまた、本明細書で開示されるものと考慮される。
「薬学的に許容可能な」は、本明細書で使用されるように、化合物の生物活性または特性を無効化せず、かつ総体的に無毒である、担体あるいは希釈剤のような物質を指し、即ち、該物質は、望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または、この物質が含まれる組成物のどの成分とも有害に相互作用することなく、個体に投与される。
用語「薬学的に許容可能な塩」は、治療上活性な薬剤の形態を指し、これは、適切なアニオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のカチオン形態、または、代替的な実施形態において、適切なカチオンと組み合わせた治療上活性な薬剤のアニオン形態から成る。Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ。Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ ２００２． Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅ， Ｌ．Ｄ． Ｂｉｇｈｌｅｙ， Ｄ．Ｃ． Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． １９７７， ６６， １−１９． Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ， ｅｄｉｔｏｒｓ， Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ， Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ， Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ， ２００２。医薬の塩は典型的に、より可溶性であるとともに、胃および腸液においてより迅速に溶けることができ、故に固形剤形において有用である。更に、それらの可溶性は大抵、ｐＨの機能であるため、消化管の１つまたは別の部分における選択溶解が可能であり、この能力は、遅延放出または持続放出の挙動の１つの態様として扱われ得る。また、塩を形成する分子が中性型と平衡状態にあり得るため、生体膜を介した通過が調整され得る。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を酸と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物（即ち、遊離塩基形態）は塩基性であり、有機酸または無機酸と反応される。無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、およびメタリン酸を含むが、これらに限定されない。有機酸は、限定されないが、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸；２，２−ジクロロ酢酸；２−ヒドロキシエタンスルホン酸；２−オキソグルタール酸；４−アセトアミド安息香酸；４−アミノサリチル酸；酢酸；アジピン酸；アスコルビン酸（Ｌ）；アスパラギン酸（Ｌ）；ベンゼンスルホン酸；安息香酸；ショウノウ酸（＋）；カンファー−１０−スルホン酸（＋）；カプリン酸（デカン酸）；カプロン酸（ヘキサン酸）；カプリル酸（オクタン酸）；炭酸；桂皮酸；クエン酸；シクラミン酸；ドデシル硫酸；エタン−１，２−二スルホン酸；エタンスルホン酸；ギ酸；フマル酸；ガラクタル酸；ゲンチシン酸；グルコヘプトン酸（Ｄ）；グルコン酸（Ｄ）；グルクロン酸（Ｄ）；グルタミン酸；グルタル酸；グリセロリン酸；グリコール酸；馬尿酸；イソ酪酸；乳酸（ＤＬ）；ラクトビオン酸；ラウリン酸；マレイン酸；リンゴ酸（−Ｌ）；マロン酸；マンデル酸（ＤＬ）；メタンスルホン酸；ナフタレン−１，５−二スルホン酸；ナフタレン−２−スルホン酸；ニコチン酸；オレイン酸；シュウ酸；パルミチン酸；パモ酸；リン酸；プロピオン酸；ピログルタミン酸（−Ｌ）；サリチル酸；セバシン酸；ステアリン酸；コハク酸；硫酸；酒石酸（＋Ｌ）；チオシアン酸；トルエンスルフォン酸（ｐ）；およびウンデシレン酸を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩化物塩、硫酸塩、臭化物塩、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、塩酸塩として調製される。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、本明細書に記載される化合物を塩基と反応させることにより得られる。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は酸性であり、塩基と共に反応される。そのような状況において、本明細書に記載される化合物の酸性プロトンは、金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、またはアルミニウムのイオンと置き換えられる。場合によっては、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、メグルミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と調和する。他の場合において、本明細書に記載される化合物は、限定されないがアルギニンやリジンなどのアミノ酸を持つ塩を形成する。酸性プロトンを含む化合物を持つ塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩、カルシウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、またはアンモニウム塩として調製される。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物は、ナトリウム塩として調製される。
薬学的に許容可能な塩に対する言及は、溶媒付加形態を含むことを理解されたい。いくつかの実施形態において、溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒を含み、かつ水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた結晶化のプロセス中に形成される。水和物は溶媒が水である時に形成され、または、アルコラートは溶媒がアルコールである時に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成される。加えて、本明細書で提供される化合物は、溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態でも随意に存在し得る。
本明細書に記載される方法および製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ−オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩、同様に、同じタイプの活性を持つこのような化合物の活性代謝物の使用を含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の有機ラジカルの部位（例えば、アルキル基、芳香環）は、様々な代謝反応に敏感である。有機ラジカル上での適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減らし、最小化し、または除去する。特異的な実施形態において、代謝反応に対する芳香環の感受性を減少、最小化、または除去するのに適切な置換基は、ほんの一例ではあるが、ハロゲン、重水素、アルキル基、ハロアルキル基、またはジュウテロアルキル基である。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、同位体的に（例えば、放射性同位体を用いて）、または、限定されないが発色団または蛍光部分、生物発光標識、または化学発行標識の使用を含む、他の手段により標識化される。
本明細書に記載される化合物は、同位体的に標識化された化合物を含み、１以上の原子が、通常自然に見出される原子質量または質量数とは異なる、原子質量または質量数を持つ原子と置き換えられるという事実が無ければ、前記化合物は、本明細書に提示される様々な式および構造に列挙されたものと同じである。本化合物に組み込むことが出来る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、および塩素の同位体であり、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌなどである。１つの態様において、本明細書に記載される同位体的に標識化された化合物、例えば、３Ｈや１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれるものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに役立つ。１つの態様において、重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボでの半減期の増加、または必要投与量の減少といった、より大きな代謝的安定性から生じる特定の治療上の利点をもたらす。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、１以上の立体中心を備えており、各立体中心は、ＲまたはＳの配置のいずれかに独立して存在する。本明細書に提示される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、アトロプ異性体、およびエピマーの形態、同様にそれらの適切な混合物全てを含む。本明細書に提供される化合物および方法は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）異性体、同様にそれらの適切な混合物を全て含む。
個々の立体異性体は、所望される場合、立体選択的合成および／またはキラルクロマトグラフィーカラムによる立体異性体の分離などの方法により得られる。特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体の化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態において、エナンチオマーの分解は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を用いて行われる。別の実施形態において、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づき分離／分解技術によって分離される。他の実施形態において、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーまたは形成ジアステレオマー塩（ｆｏｒｍｉｎｇ ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｓａｌｔ）、および再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、あるいはそれらの任意の組み合わせにより実行される。文献「Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ， Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ， Ｓａｍｕｅｌ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， “Ｅｎａｎｔｉｏｍａｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ， １９８１」を参照。いくつかの実施形態において、立体異性体は立体選択的合成により得られる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を表す。いくつかの状況において、プロドラッグは、親薬物よりも容易に投与しやすいため、しばしば有用である。それらは、例えば、経口投与によって生物学的に利用可能であるが、親薬物はそうではない。更にまたは代替的に、プロドラッグはまた、親薬物以上に改善された医薬組成物の溶解度を有する。いくつかの実施形態において、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。プロドラッグの限定されない例は、本明細書に記載される化合物であり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、その後代謝的に加水分解されることで活性部分をもたらす。プロドラッグの更なる例は、ペプチドが代謝されることで活性部分を明らかにする、酸基に結合された短鎖ペプチド（ポリアミノ酸）である。特定の実施形態において、インビボでの投与後、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的、または治療上活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程またはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的、または治療上活性な形態へと酵素的に代謝される。
本明細書に記載される化合物のプロドラッグは、限定されないが、エステル、エーテル、炭酸塩、チオ炭酸塩、Ｎ−アシル誘導体、Ｎ−アシルオキシアルキル誘導体、第三級アミンの四級誘導体、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、アミノ酸接合体、リン酸エステル、およびスルホン酸エステルを含む。例えば、各々参照により本明細書に組み込まれる、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ， Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ａ． Ｅｄ．， Ｅｌｓｅｖｉｅｗ， １９８５ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ， Ｗｉｄｄｅｒ， Ｋ． ｅｔ ａｌ．， Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ， １９８５， ｖｏｌ． ４２， ｐ． ３０９−３９６； Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ． “Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｉｎ Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ， Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ． Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｄ．， １９９１， Ｃｈａｐｔｅｒ ５， ｐ． １１３−１９１；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ， Ｈ．， Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗ， １９９２， ８， １−３８を参照。いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、プロドラッグを形成するために使用され、ここで、ヒドロキシル基は、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、アルキルエステル、アリールエステル、リン酸エステル、糖エステル、エーテルなどに組み込まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示された化合物におけるヒドロキシル基は、カルボン酸基をもたらすためにヒドロキシルが後にインビボで代謝されるプロドラッグである。いくつかの実施形態において、カルボキシル基が、エステルまたはアミド（即ちプロドラッグ）をもたらすために使用され、これは後にインビボで代謝されることでカルボン酸基をもたらす。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、アルキルエステルのプロドラッグとして調製される。
本明細書に明記されるように、プロドラッグがインビボで代謝されることで本明細書に記載される化合物をもたらす、本明細書に記載される化合物のプロドラッグの形態は、請求の範囲内に含まれる。場合によっては、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の派生的または活性な化合物のためのプロドラッグである。
付加的または更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、必要とする生物体への投与後に代謝されることで代謝物を生成し、この代謝物は後に使用されることで所望の治療効果を含む所望の効果をもたらす。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の誘導体である。用語「活性代謝物」は、化合物の代謝時に形成される、化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。用語「代謝される」は、本明細書で使用されるように、有機体によって特定の物質が変化するプロセス（加水分解反応、および酵素により触媒された反応などを含むが、これらに限定されない）の全体を指す。従って、酵素は化合物に対して特異的な構造上の変化を生成し得る。例えば、チトクロームＰ４５０は、様々な酸化反応および還元反応を触媒する一方で、ウリジン二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン、および遊離スルフヒドリル基への活性化グルクロン酸分子の転移を触媒する。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与および宿主から採取した組織サンプルの解析により、または肝細胞を用いた化合物のインビトロでのインキュベーションおよび得られた化合物の分析のいずれかにより、随意に特定される。
＜化合物の合成＞
本明細書に記載される反応に使用される化合物は、当業者に既知の有機合成技術に従って作られ、商業上利用可能な化学物質からおよび／または化学文献に記載される化合物から出発する。「商業上利用可能な化学物質」は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，Ｓｉｇｍａ ＣｈｅｍｉｃａｌとＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ Ｐａｒｋ，ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ，Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、ＩＣＮ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ Ｍｅｓａ，ＣＡ）、Ｋｅｙ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ，ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ，Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ，ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ ＆ Ｂａｕｅｒ，Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ ｄｅ Ｈａｅｎ ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｑｕａｌｉｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔ，Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ）、ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）、およびＷａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，ＶＡ）を含む、通常の商用供給源から得られる。
本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述する、または前記調製を説明する論説に対する言及を提供する、適切な参考図書と論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； Ｓ． Ｒ． Ｓａｎｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，” ２ｎｄ Ｅｄ．， Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８３； Ｈ． Ｏ． Ｈｏｕｓｅ， “Ｍｏｄｅｒｎ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｗ． Ａ． Ｂｅｎｊａｍｉｎ， Ｉｎｃ． Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ， Ｃａｌｉｆ． １９７２； Ｔ． Ｌ． Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ， “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”， ２ｎｄ Ｅｄ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２； Ｊ． Ｍａｒｃｈ， “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”， ４ｔｈ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９２を含む。本明細書に記載される化合物の調製に有用な反応物の合成を詳述し、または、その調製について説明する論説に対する言及を提供する、更なる適切な参考図書と論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ， Ｊ． ａｎｄ Ｐｅｎｚｌｉｎ Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ： Ｃｏｎｃｅｐｔｓ， Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”， Ｓｅｃｏｎｄ， Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｎｌａｒｇｅｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９４） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ＩＳＢＮ： ３ ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ， Ｒ．Ｖ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ａｎ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｔｅｘｔ” （１９９６） Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ＩＳＢＮ ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ， Ｒ． Ｃ． “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９９） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０３１−４；Ｍａｒｃｈ， Ｊ． “Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ” ４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９２） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ， Ｊ． （ｅｄｉｔｏｒ） “Ｍｏｄｅｒｎ Ｃａｒｂｏｎｙｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” （２０００） Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ， Ｓ． “Ｐａｔａｉ’ｓ １９９２ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” （１９９２） Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ ＩＳＢＮ： ０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇ． “Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ， Ｊ．Ｃ．， “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ” ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ （１９９３） Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， ＩＳＢＮ： ０−４７１−５７４５６−２； “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ： Ｓｔａｒｔｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ： Ａｎ Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ” （１９９９） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ＩＳＢＮ： ３−５２７−２９６４５−Ｘ， ｉｎ ８ ｖｏｌｕｍｅｓ；“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ” （１９４２−２０００） Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ｏｖｅｒ ５５ ｖｏｌｕｍｅｓ；および“Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， ｉｎ ７３ ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
特異的なおよびアナログの反応物も、全米化学協会のケミカル・アブストラクツ・サービスによって調製される既知の化学物質の指数を介して随意に特定され、それは、大半の公共および大学の図書館において、同様にオンラインのデータベースを通じて利用可能である（より詳細については、全米化学協会（Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ， Ｄ．Ｃ）に連絡を取る）。既知ではあるが、カタログでは市販されていない化学物質は、特注の化学合成商社（ｃｕｓｔｏｍ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｈｏｕｓｅｓ）によって随意に調製され、そこでは、標準的な薬品供給商社（例えば上に列挙したもの）の多くが特注の合成サービスを提供している。本明細書に記載される、置換されたステロイド誘導体化合物の薬学的な塩の調製および選択についての参考図書は、「Ｐ． Ｈ． Ｓｔａｈｌ ＆ Ｃ． Ｇ． Ｗｅｒｍｕｔｈ “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｖｅｒｌａｇ Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ， Ｚｕｒｉｃｈ， ２００２」である。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、以下の模式図１に記載される一般的な合成経路によって調製される。さらなる例証は、提供される具体的な例に見られる。
＜特定の用語＞
他に明記のない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」に加えて、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」、および「含んだ（ｉｎｃｌｕｄｅｄ）」などの他の形態の使用は、限定しない。
本明細書で使用されるセクションの表題は、構成上の目的のみにあり、記載される主題を限定すると解釈されるものではない。
本明細書で使用されるように、Ｃ１−Ｃｘは、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ１−Ｃ３．．．Ｃ１−Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４」として指定された基は、部分において１乃至４の炭素原子があることを示し、即ち、基は、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子または４つの炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１乃至４の炭素原子があることを示し、即ち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔ−ブチルから選択される。
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、分枝鎖または直鎖である。いくつかの実施形態では、「アルキル」基は、１乃至１０の炭素原子、即ち、Ｃ１−Ｃ１０アルキルを有する。「１乃至１０」などの数の範囲は、本明細書に現われるときはいつも、与えられた範囲内の各整数を指す；
例えば、「１乃至１０の炭素原子」は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子などから、最大１０の炭素原子までの炭素原子から成ることを意味するが、本定義はさらに、数の範囲が指定されていない用語「アルキル」の出現も包含する。
いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１−Ｃ６アルキルである。一態様では、アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔ−ブチルである。典型的なアルキル基は、まったく限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、またはヘキシルを含む。
「アルキレン」基は、二価アルキルラジカルを指す。上述の一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであってもよい。いくつかの実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ６アルキレンである。他の実施形態では、アルキレンは、Ｃ１−Ｃ４アルキレンである。典型的なアルキレン基は、限定されないが、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などを含む。
「ジュウテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の水素原子が重水素に取って代わる場合のアルキル基を指す。
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素炭素二重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有し、式中、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、これは、同じであり得るかまたは異なり得る。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。アルケニル基の限定しない例は、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２を含む。
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素炭素三重結合が存在するアルキル基の一種を指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、式中、Ｒはアルキニル基の残りの部分を指す。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。
アルキニル基の限定しない例は、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３ −Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨを含む。
「アルコキシ」基は、（アルキル）Ｏ−基を指し、ここでアルキルは本明細書に定義される通りである。
用語「アルキルアミン」は、−Ｎ（アルキル）ｘＨｙ基を指し、ここで、ｘが０であるかつｙが２であるか、ｘが１であるかつｙが１であるが、あるいはｘが２であるかつｙが０である。
用語「芳香族」は、４ｎ＋２π電子を含有している非局在化されたπ電子系を有する平面環を指し、ここでｎは整数である。用語「芳香族」は、炭素環式アリール（「アリール」、例えば、フェニル）と複素環式アリール（あるいは「ヘテロアリール」または「複素芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方を含む。該用語は、単環式または縮合環の多環式（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）の基を含む。
用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。それ故、該用語は、炭素環式を、環骨格が炭素とは異なる少なくとも１つの原子を含有している「複素環式」または「複素環」と区別している。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の炭素環の両方の環は、芳香族である。
本明細書で使用されるように、用語「アリール」は、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。一態様では、アリールは、フェニルまたはナフチルである。いくつかの実施形態では、アリールは、フェニルである。いくつかの実施形態では、アリールは、Ｃ６−Ｃ１０アリールである。構造によって、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（つまり、アリーレン基）である。
用語「シクロアルキル」は、単環式または多環式の脂肪族の、非芳香族ラジカルを指し、ここで、環を形成する原子（つまり骨格原子）の各々は炭素原子である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環状化合物または架橋化合物である。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、随意に芳香環で縮合され、結合点は、芳香環炭素原子ではない炭素にある。シクロアルキル基は、３乃至１０の環原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ（ｂｉｃｙｃｌｅ）［１．１．１］ペンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルである。
用語「ハロ」、あるいは代替的に「ハロゲン」または「ハロゲン化物」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。いくつかの実施形態では、ハロは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
用語「フルオロアルキル」は、１つ以上の水素原子がフッ素原子と取り替えられるアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキルである。
用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１つ以上の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ、−Ｎ（アルキル）−）、硫黄、またはそれらの組み合わせから選択される、アルキル基を指す。ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において分子の残りに結合される。一態様では、ヘテロアルキルは、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキルである。
用語「複素環」または「複素環式」は、環に１乃至４のヘテロ原子を含有している芳香族複素環（ヘテロアリールとしても知られる）およびヘテロシクロアルキル環（複素脂環基としても知られる）を指し、ここで、環におけるヘテロ原子は、各々、Ｏ、ＳおよびＮから選択され、各複素環基は、環系に３乃至１０の原子を有し、但し、環が２つの隣接するＯまたはＳ原子を含有していないことを前提とする。非芳香族複素環基（ヘテロシクロアルキルとしても知られる）は、その環系に３乃至１０の原子を有する環を含み、芳香族複素環基は、その環系に５乃至１０の原子を有する環を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキサパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１、３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３Ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。前述の基は、可能である場合に、Ｃが付けられる（またはＣ結合される）か、あるいはＮが付けられる。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎが付けられた）またはピロール−３−イル（Ｃが付けられた）を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（両方ともＮが付けられた）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてＣが付けられた）を含む。複素環基は、ベンゾ縮合した環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分と随意に置換される。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。いくつかの実施形態では、二環式の複素環の両方の環は、芳香族である。
用語「ヘテロアリール」、または代替的に、「複素芳香族」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリール基の実例は、単環式ヘテロアリールおよび二環式ヘテロアリールを含む。単環式ヘテロアリールは、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルを含む。単環式ヘテロアリールは、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に０−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環に１−４のＮ原子、０−１のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員環または６員環のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６−Ｃ９ヘテロアリールである。
「ヘテロシクロアルキル」または「複素脂環」の基は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、アリールまたはヘテロアリールと縮合される。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、オキサゾリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリニル、ピペラジニル、ピペリジン−２−オニル、ピロリジン−２，５−ジチオニル、ピロリジン−２，５−ジオニル、ピロリジノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２−オニル、またはチアゾリジン−２−オニルである。用語、複素脂環はまた、限定されないが、単糖類、二糖類およびオリゴ糖類を含む、炭水化物のすべての環形を含む。一態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。別の態様では、ヘテロシクロアルキルは、Ｃ４−Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子を含有している。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に０−２のＮ原子、０−２のＯ原子、および０−１のＳ原子を含有している。
用語「単結合（ｂｏｎｄ）」または「単結合（ｓｉｎｇｌｅ ｂｏｎｄ）」は、結合により連結された原子がより大きな部分構造の一部であると考えられるときに、二つの原子または二つの部分間の化学結合を指す。一態様では、本明細書に記載される基が単結合であるときに、参照された基は存在せず、それによって、残りの特定された基の間での単結合の形成が可能になる。
用語「部分」は、分子の特定のセグメントまたは官能基を表す。化学部分は、しばしば、分子に埋め込まれたまたは付加された化学物質と認識される。
用語「随意に置換された」または「置換された」は、参照された基が、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、およびアリールスルホンから個々にかつ独立して選択される、１つ以上の追加の基と随意に置換されることを意味する。いくつかの他の実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、
−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される。いくつかの実施形態では、随意の置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＣＦ３から独立して選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、前述の基の１つまたは２つと置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の随意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
本明細書で使用されるような、製剤、組成物または成分に関する用語「許容可能な」は、処置されている被験体の健康状態に対する持続的な有害効果がないことを意味する。
本明細書で使用されるような用語「調節する（ｍｏｄｕｌａｔｅ）」は、ほんの一例として、標的の活性を増強する、標的の活性を制限する、標的の活性を阻害する、または標的の活性を拡大することを含む、標的の活性を変更するように、直接的または間接的に標的と相互作用することを意味する。
本明細書で使用されるような用語「モジュレーター」は、直接的または間接的に標的と相互作用する分子を指す。相互作用は、限定されないが、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、ディグレーダー、またはそれらの組み合わせの相互作用を含む。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、アンタゴニストである。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、ディグレーダーである。いくつかの実施形態では、モジュレーターは、阻害剤である。
本明細書で使用されるような用語「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒ）」、「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」、「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」などは、生物学的作用の望ましい部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用され得る方法を指す。これらの方法は、限定されないが、経口経路、十二指腸内経路、非経口注入（静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、血管内、または点滴を含む）、局所投与、および直腸投与を含む。当業者は、本明細書に記載される化合物および方法を用いて利用され得る投与技術に精通している。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物および組成物は、経口で投与される。
用語「同時投与」などは、本明細書で使用されるように、１人の患者に対する選択された治療剤の投与を包含するように意図され、同じまたは異なる投与経路あるいは同じまたは異なる投与時間で薬剤が投与される処置レジメンを含むように意図されている。
本明細書で使用されるような用語「有効な量」または「治療上効果的な量」は、処置されている疾患または疾病の症状の１つ以上をある程度まで軽減する、投与されている薬剤または化合物の十分な量を指す。結果は、疾患の徴候、症状、または原因の減少および／または緩和、あるいは生体系の他の望ましい変更を含む。例えば、治療上の使用のための「有効な量」は、疾患症状を臨床的に有意に減少させるために必要とされる、本明細書に開示されるような化合物を含む組成物の量である。個々の場合での適切な「有効な」量は、用量漸増試験などの技術を使用して随意に決定される。
本明細書で使用されるような用語「増強する（ｅｎｈａｎｃｅ）」または「増強する（ｅｎｈａｎｃｉｎｇ）」は、効能または存続時間のいずれかにおいて望ましい結果を増大させるまたは延長することを意味する。したがって、治療剤の効果を増強することに関して、用語「増強する」は、効能または持続時間のいずれかにおいて、系に対する他の治療剤の効果を増大させるまたは延長する能力を指す。本明細書で使用されるような「増強する有効な量」は、望ましい系において別の治療剤の効果を増強するのに十分な量を指す。
用語「医薬組成物（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」は、本明細書で使用されるように、１より多くの有効成分の混合または組み合わせから結果として生じる生成物を意味し、有効成分の固定した組み合わせおよび非固定の組み合わせの両方を含む。用語「固定した組み合わせ」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、単一の実体または用量の形態で同時に患者に両方とも投与されることを意味する。用語「非固定の組み合わせ」は、有効成分、例えば本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および助剤が、具体的な干渉する時間制限なしで、同時に、同時発生的にまたは連続して別々の実体として患者に投与され、ここで、そのような投与は、患者の身体に有効レベルの２つの化合物を提供する。後者はまた、カクテル療法、例えば３つ以上の有効成分の投与にも当てはまる。
用語「キット」および「製品」は、同義語として使用される。
用語「被験体」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物の分類のメンバーを含む：ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿並びにサル類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物；ラット、マウスおよびモルモットなどの、げっ歯類を含む実験動物。一態様では、哺乳動物はヒトである。
用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、本明細書で使用されるように、予防的におよび／または治療的に、疾患または疾病の少なくとも１つの症状を緩和、軽減、または改善すること、追加の症状を予防すること、疾患または疾病を阻害すること、例えば、疾患または疾病の進行を妨げること、疾患または疾病を軽減すること、疾患または疾病の退行を引き起こすこと、疾患または疾病によって引き起こされた状態を軽減すること、あるいは疾患または疾病の症状を止めることを含む。
＜医薬組成物＞
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物へと製剤される。医薬組成物は、薬学的に使用される調剤への活性化合物の処理を促進する１つ以上の薬学的に許容可能な不活性成分を使用して、従来の方法で製剤される。適切な製剤は、選択される投与の経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ （Ｅａｓｔｏｎ， Ｐａ．： Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９５）； Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．， Ｅａｓｔｏｎ， Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５； Ｌｉｂｅｒｍａｎ， Ｈ．Ａ． ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ， Ｌ．， Ｅｄｓ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．， １９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）で見られ、これらは、そのような開示のための引用によって本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物において、単独でまたは薬学的に許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて投与される。本明細書に記載される化合物および組成物の投与は、作用の部位への化合物の送達を可能にする方法によって達成され得る。これらの方法は、限定されないが、腸内経路（経口、胃または十二指腸の栄養管、肛門坐剤および直腸の浣腸を含む）、非経口経路（動脈内、心臓内、皮内、十二指腸内、髄内、筋肉内、骨内、腹腔内、鞘内、血管内、静脈内、硝子体内、硬膜外および皮下を含む、注射または注入）、吸入、経皮、経粘膜、舌下、頬側、および局所（上皮、真皮、浣腸、点眼、点耳、鼻腔内、膣を含む）の投与を介した送達を含むが、最も適切な経路は、例えばレシピエントの疾病または障害に依存し得る。ほんの一例として、本明細書に記載される化合物は、例えば、手術中の局所注入、クリーム剤または軟膏剤などの局所適用、注射、カテーテル、または移植によって、処置を必要としている領域へと局所に投与され得る。投与はまた、罹患した組織または臓器の部位での直接注射によるものであり得る。
いくつかの実施形態では、経口投与に適した医薬組成物は、予め決められた量の有効成分を各々含有しているカプセル剤、カシェ剤または錠剤；粉末または顆粒；水性液または非水性の液体中の溶液または懸濁液；あるいは水中油型の液状エマルジョンまたは油中水型の液状エマルジョンなどの個別のユニットとして提供される。いくつかの実施形態では、有効成分は、ボーラス（ｂｏｌｕｓ）、舐剤あるいはペースト剤として提供される。
経口で使用することができる医薬組成物は、錠剤、ゼラチンで作られた押し込み型カプセルの他に、ゼラチンで作られた柔軟な密閉カプセル、およびグリセリンまたはソルビトールなどの可塑剤を含む。錠剤は、随意に１つ以上の副成分とともに、圧縮または成形によって作られ得る。圧縮錠剤は、随意に結合剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性剤または分散剤と混合して、粉末または顆粒などの自由流動形態で有効成分を適切な機械において圧縮することによって調製され得る。湿製錠剤は、不活性な液体希釈剤と湿らされた粉末化合物の混合物を適切な機械において成形することによって作られ得る。いくつかの実施形態では、錠剤は、コーティングまたはスコア化され、その中に有効成分の遅延放出または制御放出を提供するように製剤される。経口投与のためのすべての製剤は、このような投与に適した用量でなければならない。押し込み型カプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／または滑石またはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および随意に安定剤と組み合わせて、有効成分を含有することができる。軟カプセルにおいて、活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、または液体のポリエチレングリコールなどの、適切な液体中に溶解または懸濁され得る。いくつかの実施形態では、安定剤が加えられる。ドラゼーコアには、適切なコーティングが提供される。この目的のために、濃縮した糖溶液が使用されてもよく、これは随意に、アラビアゴム、滑石、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液、および適切な有機溶媒または溶媒混合液を含有し得る。染料または色素は、識別のためにまたは活性化合物の投与量の様々な組み合わせを特徴付けるために、錠剤またはドラゼーコーティングに加えられ得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、注入によって、例えば、ボーラス注入または持続注入によって非経口投与のために製剤される。注入のための製剤は、追加の保存剤とともに、単位剤形に、例えば、アンプルまたは複数回投与用容器に提供されてもよい。医薬組成物は、油性または水性のビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンなどの形態をとってもよく、懸濁化剤、安定化剤、および／または分散剤などの調合剤を含有してもよい。医薬組成物は、単位投与用また複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアル中に提供されてもよく、使用の直前に、粉末形態、または滅菌した液体担体、例えば、生理食塩水または滅菌発熱性物質除去蒸留水の付加のみを必要とする冷凍乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時の注射液および懸濁液は、前に記載された種類の滅菌した粉末、顆粒および錠剤から調製されてもよい。
非経口投与のための医薬組成物は、製剤を、対象とするレシピエントの血液と等張にする、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬および溶質を含有し得る活性化合物の水性および非水性（油性）の滅菌した注射液；および懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌した懸濁液を含む。適切な親油性溶媒またはビヒクルは、ごま油などの脂肪油、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドなどの合成の脂肪酸エステル、あるいはリポソームを含む。水性の注射懸濁液は、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなどの、懸濁液の粘度を増加させる物質を含み得る。随意に、懸濁液はまた、高濃度の溶液の調製を可能にするために化合物の溶解度を増加させる適切な安定剤または薬剤を含んでもよい。
医薬組成物はまた、デボー製剤として製剤されてもよい。そのような長時間作用型の製剤は、移植によって（例えば皮下または筋肉内）または筋肉内注入によって投与されてもよい。したがって、例えば、化合物は、適切なポリマー材料または疎水性材料（例えば、許容可能な油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で、あるいは難溶性誘導体として、例えば、難溶性塩として製剤されてもよい。
頬側または舌下の投与のために、組成物は、従来の方法で製剤された、錠剤、ロゼンジ、パステル剤、またはゲル剤の形態をとり得る。そのような組成物は、スクロースおよびアカシアまたはトラガントなどの香味をつけた（ｆｌａｖｏｒｅｄ）主成分中に有効成分を含み得る。
医薬組成物はまた、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有している、坐剤または停留浣腸剤などの直腸組成物中に製剤されてもよい。
医薬組成物は、局所に、即ち、非全身に投与されても。これは、外部の表皮または頬腔への本発明の化合物の適用およびそのような化合物の耳、目および鼻への滴下を含み、その結果、化合物は、血流にそれほど入ることはない。対照的に、全身投与は、経口、静脈内、腹腔内、および筋肉内の投与を指す。
局所投与に適した医薬組成物は、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤またはペースト剤などの、皮膚を通る炎症の部位への浸透に適した液体または半液体の製剤、および目、耳または鼻への投与に適した滴剤を含む。有効成分は、局所投与のために、製剤の０．００１％乃至１０％ｗ／ｗ、例えば、１％乃至２％ｗ／ｗを含み得る。
吸入による投与のための医薬組成物は、注入器、噴霧器で加圧したパック、またはエアロゾルスプレーを送達する他の好適な手段から好都合に送達される。加圧したパックは、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体などの、適切な噴霧剤（ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）を含み得る。加圧したエアロゾルの場合、投与単位は、計測された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。代替的に、吸入またはガス注入による投与のために、製剤は、乾燥粉組成物、例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤の粉末混合物の形態をとってもよい。乾燥粉組成物は、粉末が吸入器または注入器の助けとともに投与され得る、単位剤形で、例えば、カプセル剤、カートリッジ、ゼラチン、またはブリスターパックで提供され得る。
上に特に言及される成分に加えて、本明細書に記載される化合物および組成物が、問題になっている製剤のタイプに関係する当該技術分野で慣行の他の薬剤を含んでよいこと、例えば、経口投与に適した化合物および組成物が香味剤を含んでよいことを理解されたい。
＜投薬の方法および処置レジメン＞
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＣＲＡＣチャネル活性の阻害または減少から恩恵を得ることになる哺乳動物における疾患または疾病の処置のための薬剤の調製に使用される。そのような処置を必要としている哺乳動物において本明細書に記載される疾患または疾病のいずれかを処置するための方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、活性代謝物質、プロドラッグ、または薬学的に許容可能な溶媒和物を含む、医薬組成物を、治療上有効な量で、前記哺乳動物に投与する工程を含む。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物を含有している医薬組成物は、予防的なおよび／または治療的な処置のために投与される。特定の治療用途において、医薬組成物は、既に疾患または疾病を患う患者に、その疾患または疾病の症状の少なくとも１つを治すかまたは少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。この使用に有効な量は、疾患または疾病の重症度および経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、および薬物への反応、並びに処置を行う医師の判断に左右される。治療上有効な量は、限定されないが、用量漸増および／または用量漸範囲の臨床試験を含む方法によって随意に決定される。
予防的な用途において、本明細書に記載される化合物を含有している組成物は、特定の疾患、障害または疾病にかかりやすいまたはそのリスクのある患者に投与される。このような量は、「予防的に有効な量または投与量」であると定義される。この使用では、正確な量も、患者の健康状態、体重などによって様々である。この使用のための有効な量は、患者に使用されるときに、疾患、障害または疾病の重症度および経過、前の治療、患者の健康状態および薬物に対する反応、並びに処置する医師の判断に依存する。一態様では、予防処置は、疾患または疾病の症状の再発を防ぐために、処置されている疾患の少なくとも１つの症状を以前に経験したおよび寛解期にある哺乳動物に、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与する工程を含む。
患者の状態が改善しない特定の実施形態では、患者の疾患または疾病の症状を寛解する、またはそうでなければ抑制または制限するために、医者の判断で、化合物の投与は、慢性的、すなわち、患者の生涯を含む、長期間の間投与される。
患者の状態が改善する特定の実施形態では、投与されている薬物の投与量は、一定の期間の間、一時的に減少されるかまたは一時的に中断される（つまり、「休薬期間」）。特定の実施形態では、休薬期間の長さは、ほんの一例として、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１０日、１２日、１５日、２０日、２８日、またはそれ以上を含む、２日から１年の間である。休薬期間中の用量減少は、ほんの一例として、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、および１００％を含む、ほんの一例として、１０％−１００％である。
患者の状態が改善すると、必要に応じて、維持量が投与される。続いて、具体的な実施形態では、投与の用量または頻度、あるいはその両方は、症状に応じて、改善された疾患、障害または疾病が保持されるレベルまで減少される。しかしながら、特定の実施形態では、患者は、症状の再発で長期間にわたって間欠処置を必要とする。
そのような量に相当する与えられた薬剤の量は、特定の化合物、疾患状態およびその重症度、処置を必要としている被験体または宿主の主体性（例えば、体重、性別）などの要因に依存して変わるが、それでも、例えば、投与されている具体的な薬剤、投与経路、処置されている疾病、および処置されている被験体または宿主を含む、その事例を取り巻く特定の状況にしたがって決定される。
しかしながら、一般に、成人のヒトの処置に利用される投与量は、典型的に１日当たり０．０１ｍｇ−５０００ｍｇの範囲にある。一態様では、成人のヒトの処置に利用される投与量は、１日当たり約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇである。一実施形態では、望ましい投与量は、単回投与で、または同時にまたは適切な間隔で投与される分割量で、例えば、１日当たり２、３、４回またはそれ以上のサブ用量として、好適に提供される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩に適切な毎日の投与量は、体重当たり約０．０１乃至約５０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、剤形中の有効成分の毎日の投与量または量は、個々の処置レジメンに関する多くの変数に基づいて、本明細書に示される範囲より小さくなるかまたは大きくなる。様々な実施形態では、毎日の投与量および単位用量は、限定されないが、使用される化合物の活性、処置される疾患または疾病、投与の様式、個々の被験体の必要条件、処置されている疾患または疾病の重症度、および開業医の判断を含む、多くの変数に依存して変更される。
そのような治療レジメンの毒性および治療の有効性は、限定されないが、ＬＤ５０およびＥＤ５０の判定を含む、細胞培養物または実験動物中の標準の製薬手順によって判定される。毒性と治療効果との間の用量比は治療指数であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との間の比率として表わされる。特定の実施形態では、細胞培養アッセイおよび動物研究から得られたデータは、ヒトを含む哺乳動物で使用するための、治療上有効な毎日の投与量範囲および／または治療上有効な単位用量を製剤することに使用される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の毎日の投与量は、最小限の毒性を有するＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。特定の実施形態では、毎日の投与量範囲および／または単位用量は、使用される剤形および利用される投与経路に依存して、この範囲内で様々である。
前述の態様のいずれかにおいて、本明細書に記載される有効な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、（ａ）哺乳動物に全身に投与される；および／または（ｂ）哺乳動物に経口で投与される；および／または（ｃ）哺乳動物に静脈内投与される；および／または（ｄ）哺乳動物に注射によって投与される、および／または（ｅ）哺乳動物に局所に投与される、および／または（ｆ）哺乳動物に非全身にまたは局所に投与される、さらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１日に１回投与される、または（ｉｉ）化合物が、１日にわたって哺乳動物に複数回投与される、さらなる実施形態を含む、有効な量の化合物の単回投与を含むさらなる実施形態がある。
前述の態様のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が、継続的または断続的に投与される；単回投与として；（ｉｉ）複数回投与の間隔が６時間ごとである；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物が１２時間毎に哺乳動物に投与され；（ｖ）化合物が２４時間毎に哺乳動物に投与される、さらなる実施形態を含む。さらなるまたは代替的な実施形態では、方法は、休薬期間を含み、ここで、化合物の投与は一時的に中断されるか、または投与されている化合物の量は、一時的に減少され、休薬期間の終わりに、化合物の投薬が再開される。一実施形態では、休薬期間は、２日から１年の間で様々である。
特定の例では、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することが適切である。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、１つ以上の抗癌剤を含む。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント単独で最小の治療効果を有するが、別の治療剤と組み合わせて、患者に対する全体的な治療効果が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、さらに治療効果を有する別の薬剤とともに投与すること（これは治療レジメンも含む）によって増大される。
１つの具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、第２治療剤と同時投与され、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第２治療剤は、処置されている疾患、障害または疾病の異なる態様を調整し、それによって、治療剤単独の投与より大きな全体的な効果がもたらされる。いくつかの実施形態では、第２治療剤は、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、抗ホルモン薬、放射線治療薬、モノクローナル抗体、またはその組み合わせである。いくつかの実施形態では、第２治療剤は、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、または鎮痛剤である。いくつかの実施形態では、第２治療剤は抗ガン剤である。
あらゆる場合において、処置されている疾患、障害または疾病にかかわらず、患者が受ける全体的な効果は、単に２つの治療剤の追加であるか、または患者は相乗効果を受ける。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物の異なる治療上有効な投与量は、本明細書に開示される化合物が、追加の治療上有効な薬物、アジュバントなどの、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与されるときに、医薬組成物を製剤することにおよび／または処置レジメンに利用される。併用療法レジメンでの使用のための薬物および他の薬剤の治療上有効な量は、随意に、有効成分（ａｃｔｉｖｅｓ）自体に対して上に明記された手段に類似した手段によって決定される。さらに、本明細書に記載される予防／処置の方法は、メトロノミック投与の使用を包含する、つまり、毒性の副作用を最小限に抑えるために、より頻繁により少ない投与量を提供する。いくつかの実施形態では、併用療法レジメンは、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与が、本明細書に記載される第２薬剤での処置の前に、間に、または後に始められ、第２薬剤での処置の間のあらゆる時点または第２薬剤での処置の終了後まで継続する処置レジメンを包含する。それはまた、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および併用して使用されている第２薬剤が、同時にまたは様々な時間におよび／または処置期間の間の減少するまたは増加する間隔で投与される処置を含む。併用処置はさらに、患者の臨床管理を助けるために様々な時点で開始および停止する定期的処置も含む。
軽減が求められる疾病を処置、予防、または改善する投与レジメンが、様々な要因（例えば、被験体が患う疾患、障害または疾病；被験体の年齢、体重、性別、食事、および病状）に従って変更されることが理解される。したがって、いくつかの例では、実際に利用される投与レジメンは様々であり、いくつかの実施形態では、本明細書に明記される投与レジメンから逸脱する。
本明細書に記載される併用療法のために、同時投与される化合物の用量は、利用される共薬のタイプ、利用される具体的な薬物、処置されている疾患または疾病などによって様々である。さらなる実施形態では、本明細書に提供される化合物は、１つ以上の他の治療剤と同時投与されたときに、１つ以上の他の治療剤と同時に、または連続してのいずれかで投与される。
併用療法では、複数の治療剤（そのうちの１つは、本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順でまたは同時でも投与される。投与が同時の場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の、一体となった形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
併用療法とともに、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、疾患または疾病の発症の前、間または後に投与され、化合物を含有している組成物を投与するタイミングは様々である。したがって、一実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、疾患または疾病を進行させる傾向のある被験体に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間にまたはその後できるだけすぐに被験体に投与される。具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検知されたまたは疑われた後に実用可能となってすぐに、および疾患の処置に必要な期間の間、投与される。
いくつかの実施形態では、処置に必要な期間は様々であり、処置期間は、各被験体の具体的な必要性に合わせて調節される。例えば、具体的な実施形態では、本明細書に記載される化合物または該化合物を含有している製剤は、少なくとも２週間、約１か月から約５年間投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、抗ホルモン薬、放射線治療薬、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
以下の実施例は、例示目的のみに提供され、本明細書に提供される特許請求の範囲を限定しない。
実施例１：３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物１）の合成
化合物１を、ピロールの標準的なフリーデル・クラフツアシル化によって１工程で調製した。（模式図１を参照）質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計上に記録した。化合物１：ＥＳ＋ｍ／ｚ ３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２９ＮＯ２ 正確な質量：３２７．０。
実施例２：３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−１−（３，４，５−トリクロロ−１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−１−オン（化合物２）の合成
化合物２を、塩素分子での塩素化と、その後のクロマトグラフィー精製によって、化合物１から調製した。質量スペクトルを、エレクトロスプレーイオン化を使用して、質量分析計上に記録した。化合物２：ＥＳ＋ｍ／ｚ ４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋， ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２９Ｃｌ３ＮＯ２ 正確な質量：４２９．０。
実施例３：非経口医薬組成物
注入（皮下、静脈内）による投与に適した非経口医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１−１００ｍｇの化合物の水溶性塩、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、滅菌水中に溶解し、その後、０．９％の無菌食塩水１０ｍＬと混合する。適切な緩衝液を、随意の酸または塩基とともに加え、ｐＨを調節する。混合物を、注入による投与に適した単位剤形に組み込む。
実施例４：経口溶液
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される十分な量の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（随意の可溶化剤、随意の緩衝液、および矯味賦形剤（ｔａｓｔｅ ｍａｓｋｉｎｇ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）とともに）水に加え、２０ｍｇ／ｍＬの溶液を提供する。
実施例５：経口錠剤
錠剤を、本明細書に記載される２０−５０重量％の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、２０−５０重量％の微結晶性セルロース、１−１０重量％の低置換のヒドロキシプロピルセルロース、および１−１０重量％のステアリン酸マグネシウムまたは他の適切な賦形剤を混合することによって調製する。錠剤を直接圧縮によって調製する。圧縮錠剤の全重量を、１００−５００ｍｇで維持する。
実施例６：経口カプセル
経口送達用の医薬組成物を調製するために、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、デンプンまたは他の適切な粉末ブレンドと混合する。混合物を、経口投与に適した、硬ゼラチンカプセルなどの経口剤形に組み込む。
別の実施形態では、本明細書に記載される１０−５００ｍｇの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、サイズ４のカプセル、またはサイズ１のカプセル（ヒプロメロースまたは硬ゼラチン）に入れ、カプセルを密閉する。
実施例７ａ：Ｃａ２＋シグナル伝達アッセイ
式（Ｉ）の化合物を、カルシウム指示染料（Ｆｌｕｏ−４）でヒトＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を処置することによってＣａ２＋シグナル伝達の阻害のためにスクリーニングし、Ｃａ２＋流入の検出を可能にする。その後、Ｊｕｒｋａｔ細胞を、式（Ｉ）の化合物で培養し、植物性赤血球凝集素ＰＨＡ−Ｐで活性化し、Ｃａ２＋流入を誘発する。活性化の直後、フローサイトメーター上で蛍光を判定する。
実施例７ｂ：Ｃａ２＋シグナル伝達アッセイ
化合物２を、化合物２の存在下で細胞内のＣａ２＋応答を検査することによってＣａ２＋シグナル伝達の阻害のためにスクリーニングした（図２）。最初に、ヒト急性Ｔ細胞リンパ芽球性白血病の不死化株である、ヒトＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞に、２μＭのＣａ２＋指示染料（Ｆｌｕｏ−４）を充填し、Ｃａ２＋流入の検出を可能にした。その後、Ｊｕｒｋａｔ細胞を、化合物２で培養し、植物性赤血球凝集素ＰＨＡ−Ｐで活性化し、Ｃａ２＋流入を誘発した。活性化の直後、フローサイトメーターを使用してＪｕｒｋａｔ蛍光を測定することによって、Ｃａ２＋流入を判定した。未刺激対照と比較した平均のＦｌｕｏ−４蛍光強度の２．９倍の増加とともに、最大のＣａ２＋流入が生じた。未刺激対照と比較した０．３５倍の増加とともに、Ｃａ２＋流入の最大の阻害が生じた。化合物２は、３．７８μＭのＩＣ５０を有してＣａ２＋流入を強力に阻害した。
実施例７ｃ：Ｃａ２＋シグナル伝達アッセイ
化合物１の存在下で細胞内のＣａ２＋応答を検査することによって、化合物１をＣａ２＋シグナル伝達の阻害のためにスクリーニングした（図８）。最初に、ヒト胚腎臓２９３細胞を、組み換えヒトＯｒａｉ１および組み換えヒトＳＴＩＭ１を用いてリポフェクタミンによってトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞にうまくラベル付けするために、組み換えヒトＯｒａｉ１に、増強された緑色蛍光タンパク質を遺伝的にタグ付けした。細胞を、カバーガラス上に蒔き、それに２μＭのＣａ２＋指示染料（Ｆｕｒａ−２）を充填し、細胞内のＣａ２＋濃縮の検出を可能にした。蛍光励起を３４０ナノメートルおよび３８０ナノメートルで交替させることによって、細胞性蛍光を判定した。単細胞蛍光を溶液交換中に測定し、これは、化合物１が、ＣＲＡＣチャネルでトランスフェクトしたヒト胚細胞においてストア感受性Ｃａ２＋（ＳＯＣ）チャネルを調節することを示唆している。
実施例８ａ：Ｃａ２＋シグナル伝達アッセイ
式（Ｉ）の化合物を、カルシウム指示染料（Ｆｌｕｏ−４）でヒトＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞を処置することによってＣａ２＋シグナル伝達の阻害のためにスクリーニングし、Ｃａ２＋流入の検出を可能にする。その後、Ｊｕｒｋａｔ細胞を、式（Ｉ）の化合物で培養し、タプシガルジンで活性化し、Ｃａ２＋流入を誘発する。活性化の直後、フローサイトメーター上で蛍光を判定する。
実施例８ｂ：細胞増殖アッセイ
化合物２の存在下で細胞分裂を定量化することによって、化合物２を一次ヒトＴ細胞増殖の阻害のためにスクリーニングした（図３）。最初に、９６ウェルのプレートを、摂氏４度で一晩、リン酸緩衝生理食塩水中で４μｇ／ｍＬの抗ＣＤ３抗体（クローン：ＯＫＴ３）でコーティングした。その後、一次ヒトＴ細胞を、抗体ベースのヒトＴ細胞富化プロトコルを使用して、健全な同意したドナーの末梢血から分離した。その後、ヒトＴ細胞を、１．７５μＭのカルボキシフルオレセイン・スクシンイミジルエステルで染色し、細胞増殖の検出を可能にした。その後、ヒトＴ細胞を、化合物２で培養し、固定化した抗ＣＤ３抗体および１μｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ２８（クローン：ＣＤ２８．２）抗体および０．２ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＩＬ−２で活性化し、ＮＦＡＴおよびＮＦ−κＢ転写因子経路によって細胞増殖を誘発した。標準培養条件で７２時間後、カルボキシフルオレセイン・スクシンイミジルエステルでの希釈のフローサイトメトリー解析によって、増殖をアッセイした。未刺激対照と比較した活性化指数の３．９倍の増加とともに、最大の増殖が生じた。未刺激対照と比較した０．９１倍の増加とともに、増殖の最大の阻害が生じた。化合物２は、６７１ｎＭのＩＣ５０を有して一次ヒトＴ細胞増殖を強力に阻害した。
実施例９ａ：細胞増殖アッセイ
ヒトＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞およびヒトＲａｍｏｓ Ｂ細胞の両方をｃｅｌｌ−ｔｒａｃｋｅｒ ｄｙｅのカルボキシフルオレセイン・スクシンイミジルエステルＣＦＳＥで処置することによって、式（Ｉ）の化合物を、白血性の癌細胞増殖の阻害のためにスクリーニングし、細胞増殖の検出を可能にする。その後、癌細胞を５日間式（Ｉ）の化合物で培養する。培養期間後、フローサイトメーター上で蛍光を判定する。
実施例９ｂ：細胞増殖アッセイ
化合物２の存在下で細胞死を定量化することによって、化合物２を癌細胞生存の阻害のためにスクリーニングした（図４）。ヒト急性Ｔ細胞リンパ芽球性白血病の不死化株である、ヒトＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞（■）、ヒトバーキットリンパ腫の不死化株である、Ｒａｍｏｓ Ｂ細胞（●）、および健全な同意したドナーの末梢血から分離された、一次ヒトＴ細胞（▲）を、化合物２の存在下で培養し、細胞生存および細胞死に関して試験した。細胞を標準培養条件で培養し、一次ヒトＴ細胞も、４μｇ／ｍＬの固定化した抗ＣＤ３（クローン：ＯＫＴ３）抗体および１μｇ／ｍＬの可溶性抗ＣＤ２８（クローン：ＣＤ２８．２）抗体および０．２ｎｇ／ｍＬの組み換えヒトＩＬ−２で活性化した。標準培養条件で一次ヒトＴ細胞に対して７２時間後またはＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞およびＲａｍｏｓ Ｂ細胞に対して１２０時間後、細胞光散乱のフローサイトメトリー解析によって、細胞生存をアッセイした。前方および側方散乱の標準的なフローサイトメトリーのリンパ球分析ゲートを使用して、細胞生存のパーセンテージを、化合物２のない対照ウェルと比較した生存可能な細胞のパーセント減少として分析した。ＪｕｒｋａｔおよびＲａｍｏｓの細胞の生存度は、化合物２の存在下で低下し、健全なドナーからの一次ヒトＴ細胞の生存度は、化合物２の存在下で低下しなかった。
実施例１０：小膠細胞中のＣａ２＋シグナル伝達アッセイ
化合物２の存在下で細胞内のＣａ２＋応答を検査することによって、化合物２をＣａ２＋シグナル伝達の阻害のためにスクリーニングした（図５）。最初に、マウス小膠細胞の不死化株である、ネズミ小脳ＣＲＬ−２５４０細胞に、２μＭのＣａ２＋指示染料（Ｆｌｕｏ−４）を充填し、Ｃａ２＋流入の検出を可能にした。その後、ＣＲＬ−２５４０細胞を化合物２で培養し、２μＭのタプシガルジンで活性化し、Ｃａ２＋流入を誘発した。活性化の直後、フローサイトメーターを使用してＣＲＬ−２５４０蛍光を測定することによって、Ｃａ２＋流入を判定した。未刺激対照と比較した平均のＦｌｕｏ−４蛍光強度の０．５２倍の増加とともに、最大のＣａ２＋流入が生じた。未刺激対照と比較した０．１９倍の増加とともに、Ｃａ２＋流入の最大の阻害が生じた。化合物２は、１０．９μＭのＩＣ５０を有してＣａ２＋流入を強力に阻害した。
実施例１１：インビボでの薬物動態
化合物１を、９週齢の雄のスプラーグドーリーラットに対して経口で（ｐ．ｏ．）（■）または静脈内（ｉ．ｖ．）（●）に投与した（図６）。生存した血液の採取のために、２５０−３５０μＬの血液サンプルを、１研究プロトコル当たり提案された時間点で頚静脈（ＪＵＧＶＥＩＮ）カニューレによって集め、記録した。血液を、投与前および化合物１の投与の１５分、３０分、１、２、４、１２、２４、および４８時間後に採取した。血漿採取のために、血液をリチウムヘパリンチューブに集めた。較正標準および研究サンプルを、２用量の氷冷の内部標準液（Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（５０ｎｇ／ｍＬのデキストロメトルファン、５ｎｇ／ｍＬのジフェンヒドラミンおよび１２５ｎｇ／ｍＬのジクロフェナクを含有しているアセトニトリル）とともに４０μＬの各サンプルを沈澱させることによって、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析用に処理した。沈澱したサンプルを、３０分間６１００ｇで遠心分離にかけた。遠心分離後に、分割量の各上清を、オートサンプラープレートに移し、同量の０．２％のギ酸とともに水中に希釈した。処理した研究サンプルを、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して分析した。ｉ．ｖ．経路に関して、投与量は、１００００μｇ／ｋｇ、Ｃｍａｘ ０．８３７μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ ０．２５０ｈｒ、ＣＬ １４１７４ｍＬ／ｈｒ／ｋｇ、ＶＳＳ ２６９０４ｍＬ／ｋｇ、ＭＲＴｉｎｆ １．９０ｈｒ、ＡＵＣｌａｓｔ ０．６９４ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０‐ｉｎｆ ０．７０６ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、およびＴｅｒｍｉｎａｌ ｔ１／２ ２．６４ｈであった。ｐ．ｏ．経路に関して、投与量は、１００００μｇ／ｋｇ、Ｃｍａｘ ０．１２６μｇ／ｍＬ、Ｔｍａｘ ２ｈｒ、ＡＵＣｌａｓｔ ０．６７９ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、ＡＵＣ０‐ｉｎｆ ０．７４７ｈｒ＊μｇ／ｍＬ、Ｔ１／２ ３．２７ｈｒ、およびバイオアベイラビリティ１０６％であった。動物の体重および臨床観察は、研究の全体にわたって正常に見えた。
実施例１２：ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１透過性アッセイ
化合物１を、極性化されたメイディン・ダービー・イヌ腎臓−多剤耐性タンパク質の１（ＭＤＣＫ−ＭＤＲ１）の上皮細胞単層にわたる透過性に関して評価した。組織培養フラスコ中で成長したＭＤＣＫ−ＭＤＲ１細胞を、トリプシン処理し、培地中に懸濁し、懸濁液を、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ９６ウェルのＣａｃｏ−２プレートのウェルに適用した（図７）。細胞を、成長させ、５日間分化させ、コンフルエンスを確認した。頂端側（Ａｐｉｃａｌ）から基底外側（Ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ）（Ａ−＞Ｂ）の透過性に関して、化合物１を頂端（Ａ）側に加え、透過の量を基底外（Ｂ）側で判定する；基底外側から頂端側（Ｂ−＞Ａ）の透過性に関して、化合物１をＢ側に加え、透過の量をＡ側で判定し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。ラニチジンは「低透過性」対照であり；ワルファリンは「高透過性」対照であり；およびタリノロールは「排出対照（ｅｆｆｌｕｘ ｃｏｎｔｒｏｌ）」である。化合物１は、１．０＊１０−６ｃｍ ｓ−１の平均のＡ−＞Ｂ Ｐａｐｐ ａ、１．６＊１０−６ｃｍ ｓ−１の平均のＢ−＞Ａ Ｐａｐｐ ａ、および１．６の排出率（ｅｆｆｌｕｘ ｒａｔｉｏ）を有した。
実施例１３：ヒト急性単球性白血病ＴＨＰ１細胞アッセイ
活性化されたＢ細胞（ＮＦ−κＢ）−ルシフェラーゼレポーター遺伝子の核因子κ軽鎖エンハンサーで安定してトランスフェクトされたヒト急性単球性白血病ＴＨＰ１細胞を使用して、化合物１および２を炎症性の転写の阻害のためにスクリーニングした。ＴＨＰ１細胞を、ジメチルスルホキシド、３０μＭの化合物１または３０μＭの化合物２の存在下で、リポ多糖によって活性化した。細胞培養上清中のＮＦ−κＢ誘発性のＬｕｃｉａのレベルを、プレートリーダーのルシフェラーゼ検出試薬で評価した。＊＝ｐ＜０．０５。＊＊＊＝ｐ＜０．００１．（図９を参照）
実施例１４：血漿および脳のサンプル中の化合物１の濃度
化合物１を、Ｃ５７／ＢＬ６マウスに皮下（ｓ．ｃ．）に投与し、標準の生物分析プロトコルを使用して、血漿および脳のサンプルを処理し、分析した。３匹のマウスを以下の時間点で屠殺した：１５分、１時間および４時間。血液を、血漿採取のためにリチウムヘパリンチューブに集めた。脳サンプルを、ＦａｓｔＰｒｅｐ−２４組織ホモジナイザーを使用して、抽出前に均質化した。血漿および脳のホモジネートを、内部標準（ＩＳ）としてベラパミルを含有しているアセトニトリルを用いてタンパク質沈殿によって抽出した。１０分間ボルテックスした後に、サンプルを、９６ウェルのフィルタプレートに移し、遠心分離機を使用して濾過した。濾液をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって分析した。化合物を、較正曲線を使用してソフトウェアで定量化した。化合物１の血漿（■）および脳（●）の濃度が示される。（図１０を参照）動物の体重および臨床観察は、研究の全体にわたって正常に見えた。
実施例１５：実験的な自己免疫性脳脊髄炎の動物研究
化合物１は、神経炎症の実験的な自己免疫性脳脊髄炎の動物モデルにおいて動物の回復を増強した。実験的な自己免疫性脳脊髄炎を、中枢神経系炎症、神経単の脱髄、軸索損傷、および神経変性により麻痺を引き起こす、ミエリン由来抗原に対して特異的なＣＤ４＋Ｔ細胞によって媒介する。Ｃ５７／Ｂｌ６マウスに対して、完全なフロイントアジュバント中のミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質ＭＯＧ３５−５５での免疫化によって神経炎症を誘発し、その後、リン酸緩衝生理食塩水中の百日咳毒素を投与した。化合物１を、２０ｇのプロピレングリコール、２０ｇのポリエチレングリコール４００、および１ｇのＴｗｅｅｎ ８０の混合物２．３０４６ｍＬ中に溶解し、その後、撹拌しながら０．９％の生理食塩水３．７８５４ｍＬ中に溶解することによって、インビボでの投与のために５ｍｇ／ｋｇの化合物１を調製した。
化合物１を、−１日目から毎日、腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。
臨床スコアは、神経炎症の麻痺を表わす。０．０＝非免疫のマウスと比較して運動機能の明白な変化はなし。０．５＝尾の先端を引きずっている。１．０＝尾の引きずり。１．５＝尾の引きずりおよび後脚の抑制。２．０＝尾の引きずりおよび後脚の衰弱。２．５＝尾の引きずりおよび後脚の跛行。３．０＝尾の引きずりおよび後脚のほぼ完全な麻痺。３．５＝尾の引きずりおよび後脚の完全な麻痺。以下を追加する：マウスはケージを動き回るが、その側面に置かれたときには正常に戻ることができない。後脚は共に身体の一側面上にある。４．０＝尾の引きずり、完全な後脚の麻痺および部分的な前脚の麻痺。
化合物１（■）の毎日のｉ．ｐ．投与は、神経炎症の実験的な自己免疫性脳脊髄炎の動物モデルにおけるビヒクル処置した（◆）マウスと比較した著しい神経保護を実証した。（図１１を参照）最後の化合物１の投与の１時間後に、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ生体分析は、化合物１のレベルが、脳において３８．０±４．０ｎＭおよび血漿において２３．３±３．１ｎＭであることを明らかにした。＊＝ｐ＜０．０５。
本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみであり、当業者に示される様々な変更または変化は、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲内に含まれることとする。

Claims (15)

  1. 式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物であって、
    式中、
    Ｒ１はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、あるいはＢｒであり、
    Ｒ８は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、あるいはＣ１−Ｃ６ヒドロキシアルキルであり、
    Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、または−ＯＲ１１であり、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、あるいは、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキルであり、
    Ｒ１１はＣ１−Ｃ６アルキルであり、
    ｎは０、１、２、または３であり、および、
    ｍは０または１である、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  2. Ｒ１はそれぞれ独立して、ＨまたはＣｌである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  3. Ｒ１はそれぞれＨである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  4. Ｒ１はそれぞれＣｌである、請求項１または２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  5. Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、またはシクロブチルである、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  6. Ｒ８は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１−５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  7. Ｒ９は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、Ｃ１−Ｃ６ヒドロキシアルキル、−ＯＨ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、または、ブトキシである、請求項１−６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  8. Ｒ９は−ＯＨである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  9. Ｒ１０は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、または第三級ブチルである、請求項１−８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  10. ｎは２または３であり；及び
    ｍは１である、請求項１−９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。
  11. 化合物は以下である、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物。

  12. 請求項１−１１のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 治療による処置方法における使用のための；あるいは、Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害を処置する方法における使用のための、請求項１２の組成物。
  14. Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は、炎症、癌または他の増殖性疾患、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、あるいは炎症性の肺障害に関与する免疫系関連の疾患または障害である、請求項１３に記載の組成物。
  15. Ｃａ２＋放出活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネル関連疾患または障害は、炎症、糸球体腎炎、ブドウ膜炎、肝臓の疾患または障害、腎臓の疾患または障害、炎症性の肺障害、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、炎症性腸疾患、血管炎、皮膚炎、変形性関節症、炎症性の筋肉疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、骨粗鬆症、湿疹、同種移植または異種移植、移植片拒絶反応、移植片対宿主病、紅斑性狼瘡、肺線維症、皮膚筋炎、甲状腺炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、嚢胞性線維症、慢性の再発性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎、肝炎、アトピー性皮膚炎、喘息、シェーグレン症候群、移植臓器拒絶、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病のような血管炎、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、大腸炎、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型または免疫媒介性の真性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎と精巣炎、副腎の自己免疫障害、全身性エリテマトーデス、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、移植拒絶反応、皮膚移植片拒絶反応、関節炎、骨吸収の増加に関連する骨疾患、回腸炎、バレット症候群、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜変性、トラコーマ、オンコセルカ症、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯周炎；結核；ハンセン病；尿毒症の合併症、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、神経系の慢性脱髄症、エイズ関連の神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウイルスまたは自己免疫性の脳炎；自己免疫障害、免疫複合体血管炎、全身性紅斑性およびエリテマトーデス；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳と脊髄の損傷、あるいは癌である、請求項１３に記載の組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107207431B (zh) 2015-01-13 2021-02-09 维夫雷昂生物科学有限责任公司 Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道的调节剂及其药物用途
EA202090681A1 (ru) * 2017-10-17 2020-07-21 Ризен Фармасьютикалз Са Модуляторы каналов crac для лечения рака пищевода
KR20200079256A (ko) * 2017-10-30 2020-07-02 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 혈액암 및 고형암을 치료하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제
AU2019340601A1 (en) 2018-09-14 2021-05-13 Rhizen Pharmaceuticals A G Compositions comprising a CRAC inhibitor and a corticosteroid and methods of use thereof

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4644009A (en) 1984-10-29 1987-02-17 Usv Pharmaceutical Corporation Aryl-alkyl heterocyclic compounds
US5041442A (en) * 1990-07-31 1991-08-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Pyrrolo(1,2-a)pyrazines as inhibitors of gastric acid secretion
CA2131024A1 (en) * 1992-03-06 1993-09-16 Arsalan Kharazmi Treatment and prophylaxis of diseases caused by parasites, or bacteria
DE69529056T2 (de) * 1994-01-19 2003-11-13 Sankyo Co Pyrrolopyridazin-derivate
JP3143571B2 (ja) * 1994-01-19 2001-03-07 三共株式会社 ピロロピリダジン誘導体
JP2000256358A (ja) * 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
US7709518B2 (en) * 2004-09-21 2010-05-04 Synta Pharmaceuticals Corp. Compounds for inflammation and immune-related uses
CA2612661A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel thiophene derivatives
US8377970B2 (en) * 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
TW201130488A (en) * 2010-02-03 2011-09-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyrrole compound
PT2723710T (pt) * 2011-06-27 2016-11-14 Newron Pharm Spa Derivados fluorados de arilalquilaminocarboxamida
US9504680B2 (en) * 2013-06-17 2016-11-29 Lupin Limited Pyrrole derivatives as alpha 7 nAChR modulators
CN107207431B (zh) 2015-01-13 2021-02-09 维夫雷昂生物科学有限责任公司 Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道的调节剂及其药物用途

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