KR20200079256A - 혈액암 및 고형암을 치료하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제 - Google Patents

혈액암 및 고형암을 치료하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제 Download PDF

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스리칸트 비스와나다
스와루프 쿠마르 벤카타 사티아 박카란카
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리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님
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Abstract

본 발명은 혈액암 및 고형암의 치료를 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘(CRAC) 채널 조절제, 예컨대 N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드(화합물 (A)) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 CRAC 채널 조절제를 함유하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

혈액암 및 고형암을 치료하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제
본 발명은 2017년 10월 30일자로 출원된 인도 가출원 제201741038447호의 이익을 주장하고, 이 가출원은 본원에 참조로 원용된다.
기술분야
본 발명은 혈액학 및 고형암의 치료를 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘(calcium release-activated calcium: CRAC) 채널 조절제, 예컨대 N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드(화합물 (A)) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 CRAC 채널 조절제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
고형 종양은 낭종 또는 액체 구역을 보통 함유하지 않는 비정상 조직 덩어리이다. 고형 종양은 양성(암성이 아님)이거나 악성(암성)일 수 있다. 상이한 유형의 고형 종양은 이들을 형성하는 세포의 유형의 이름을 따서 명명된다. 고형 종양의 예는 육종, 암종 및 림프종을 포함한다. 백혈병(혈액암)은 일반적으로 고형 종양을 형성하지 않는다.
2가지 주요 유형의 고형 종양은 육종 및 암종이다. 육종은 혈관, 골, 지방 조직, 인대, 림프관, 근육 또는 힘줄에서의 종양이다. 많은 유형의 육종이 있다. 이들은 유잉 육종 및 골암 육종인 골육종을 포함한다. 횡문근육종은 근육에서 발견되는 연조직 육종이다.
암종은 상피 세포에서 형성되는 종양이다. 상피 세포는 장기, 예컨대 방광, 요관 및 신장 부분의 피부, 샘 및 내벽에서 발견된다. 하나의 흔한 암종은 부신피질 암종이다. 이것은 각 신장 위에 위치한 하나의 부신 또는 부신 둘 다에서 종양이 발생할 때이다. https://www.stjude.org/treatment/disease/solid-tumors/what-is-solid-tumor.html을 참조한다.
혈액학적 악성종양은 골수와 같은 혈액 형성 조직의 세포 또는 면역계의 세포에서 시작하는 암의 형태이다. 혈액암의 예는 급성 백혈병, 만성 백혈병, 림프종, 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군이다. 염색체 전좌는 고형 종양에서 흔하지 않지만 이들 질병의 흔한 원인이다. 이는 혈액학적 악성종양의 진단 및 치료에서 상이한 접근법으로 보통 이어진다. https://www.omicsonline.org/scholarly/hematologic-malignancies-journals-articles-ppts-list.php를 참조한다.
과거 수십 년 동안에, 혈액학적 악성종양의 치료에서, 특히 일부 환자 하위그룹에서 실질적인 진행이 이루어졌다. 오늘날, 호지킨 질병을 갖는 환자 및 고등급 비호지킨 림프종을 갖는 상당한 비율의 환자에 치유가 획득 가능하다. 예후는 급성 전골수구성 백혈병을 갖는 환자 및 어느 정도까지 급성 림프모구성 및 골수성 백혈병을 갖는 환자에서 개선한다. 그러나, 혈액학적 악성종양을 겪는 대부분의 환자는 치유 불가능한 질병에 살고 있다. 만성 림프구성 백혈병(CLL: chronic lymphocytic leukemia)에서, 임상 실험 환경 밖에서 임상 증상의 출현까지 치료를 미루는 것이 권해진다. 세포유전학과 같은 새로운 예후 매개변수에 기초한 치료 전략이 질병의 과정을 변화시킬 수 있는지가 아직 결정되지 않았다. 지연형 림프종에서, 아주 많은 환자에 치유가 획득 불가능하고, 9년 내지 10년의 중앙치 생존률이 수십 년 동안 변하지 않고 있다. 마지막으로, 기초한 악성상태 및 예후와 무관하게, 삶의 질의 보존이 혈액학적 악성종양의 환경에서 주요 고려사항이다. Voliotis et.al., Semin . Oncol ., 2002 Jun;29(3 Suppl. 8):30-9를 참조한다.
혈액암(hematological cancer) 및 고형암(solid cancer)의 치료에 일부 진척이 이루어짐에도 불구하고, 소분자 저해제로부터의 치료, 부작용 및 원하는 임상 이익의 면에서 도전과제가 남아있다. 따라서, 혈액암 및 고형암의 치료 및/또는 완화를 위한 약물에 대한 충족되지 않은 필요성이 여전히 남아 있다.
일 양태에서, 본 발명은 혈액암 및 고형암을 치료하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘(CRAC: calcium release-activated calcium) 채널 조절제, 예컨대 CRAC 채널 저해제의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 CRAC 채널 저해제 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드(화합물 (A), 하기 도시)가 혈액암 및 고형암에 우수한 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냈다.
Figure pct00001
일 실시형태는 혈액암 또는 고형암의 치료를 위한 CRAC 채널 조절제, 예컨대 CRAC 채널 저해제의 용도이다. 바람직한 실시형태는 혈액암 또는 고형암의 치료를 위한 CRAC 채널 저해제 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
CRAC 채널 조절제는 혈액암의 치료를 위해 최전선 치료제로서 또는 재발된-난치성 치료제로서 투여될 수 있다.
CRAC 채널 조절제는 고형암의 치료를 위해 제1선 치료제로서 또는 제2선 치료제로서 또는 후속하는 치료로서 투여될 수 있다
다른 실시형태는 유효량의 CRAC 채널 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체(바람직하게는 인간 대상체)에서 혈액암 또는 고형암을 치료하는 방법이다. 일 실시형태에서, CRAC 채널 조절제는 CRAC 채널 저해제이다.
바람직한 실시형태는 유효량의 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체(바람직하게는 인간 대상체)에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체(바람직하게는 인간 대상체)에서 혈액암 또는 고형암을 치료하는 방법이다.
또 다른 실시형태는 유효량의 CRAC 채널 조절제를 대상체에게 투여하여 혈액암 또는 고형암으로부터 고통받는 대상체(바람직하게는 인간 대상체)에서 CRAC 채널을 조절하는 방법이다. 바람직한 실시형태에서, CRAC 채널 조절제는 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 목적은 대상체, 특히 인간 대상체의 치료를 위한 본원에 기재된 용도와 관련된다.
본 발명의 목적은 혈액암 또는 고형암의 치료에 의도되는 의약의 제조를 위한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은 혈액암 또는 고형암의 치료에 의도되는 의약의 제조를 위한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도이고, 여기서 약제는 경구로 투여된다.
바람직한 실시형태에서, 혈액암은 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다.
다른 실시형태에서, 고형암은 육종, 암종 또는 림프종이다.
바람직한 실시형태에서, 화합물 (A)는 화합물 (A)의 염산염으로 투여된다. 예를 들어, 화합물 (A)는 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드로서 투여될 수 있다.
CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로 또는 복강내 경로에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 바람직한 일 실시형태에서, CRAC 채널 조절제는 경구로 투여된다.
일 실시형태에서, CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 혈액암에 대한 최전선 치료제로서 투여된다.
다른 실시형태에서, CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 혈액암에 대해 재발된-난치성 치료제로서 투여된다.
일 실시형태에서, CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 고형암에 대해 제1선 치료제로서 투여된다.
다른 실시형태에서, CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 절제 불가능한 고형암 치료제로서 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 CRAC 채널 조절제의 임의의 용도 및 방법에서, CRAC 채널 조절제는 항암 치료, 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제 또는 항암제, 표적화된 치료제, 또는 임의의 조합 또는 상기 중 어느 것과 조합되어 사용된다(함께 또는 순차적으로 투여됨).
적합한 항암 치료는 예를 들어 방사선 요법을 포함한다. 적합한 세포정지제, 세포독성제 및 항암제는 DNA 상호작용제, 예컨대 시스플라틴 또는 독소루비신; 국소이성질화효소 II 저해제, 예컨대 에토포시드; 국소이성질화효소 I 저해제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸; 자연 발생 또는 합성인 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론(예를 들어, 익사베필론); 호르몬제, 예컨대 타목시펜; 타이미딜레이트 합성효소 저해제, 예컨대 5-플루오로우라실; 및 대사길항제, 예컨대 메토트렉세이트, 다른 티로신 키나제 저해제, 예컨대 게피티닙(Iressa®로 판매됨) 및 엘로티닙(OSI-774로도 알려짐); 혈관신생 저해제; EGF 저해제; VEGF 저해제; CDK 저해제; SRC 저해제; c-Kit 저해제; Her1/2 저해제 및 얼비툭스(EGF) 및 허셉틴(Her2)과 같은 성장 인자 수용체에 지향된 단일클론 항체, 및 다른 단백질 키나제 조절제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
또 다른 실시형태는 혈액암의 최전선 치료제에 사용하기에 적합한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 실시형태는 혈액암의 재발된-난치성 치료제에 사용하기에 적합한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 실시형태는 고형암의 제1선 치료제에 사용하기에 적합한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 실시형태는 절제 불가능한 고형암 치료제에 사용하기에(즉, 절제 불가능한 고형암의 치료에) 적합한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.
또 다른 실시형태는 CRAC 채널 조절제, 예컨대 CRAC 채널 저해제(바람직하게는 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 혈액암 또는 고형암을 치료하기 위한 약제학적 조성물이다.
바람직한 실시형태에서, CRAC 채널 조절제는 화합물 (A)의 하이드로클로라이드(HCl) 염이다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제 또는 항암제를 추가로 포함한다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 항암 치료, 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제 또는 항암제, 표적화된 치료제, 또는 임의의 조합 또는 상기 중 어느 것과 조합되어 유용하다. CRAC 채널 조절제는 하나 이상의 항암 치료, 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제 또는 항암제, 표적화된 치료제, 또는 임의의 조합 또는 상기 중 어느 것과 함께 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여에 적합하다. 보다 바람직한 실시형태에서, 경구 투여를 위한 약제학적 조성물에서의 CRAC 채널 조절제는 화합물 (A)의 하이드로클로라이드 염이다.
다른 실시형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 25 내지 약 1000 mg의 용량으로, 예컨대 약 25 내지 약 800 mg, 약 25 내지 약 600 mg, 약 25 내지 약 400 mg, 또는 약 25 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 50 내지 약 1000 mg의 용량으로, 예컨대 약 50 내지 약 800 mg, 약 50 내지 약 600 mg, 약 50 내지 약 400 mg, 또는 약 50 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된다.
바람직한 일 실시형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약 100 내지 약 1000 mg의 용량으로, 예컨대 약 100 내지 약 800 mg, 약 100 내지 약 600 mg, 약 100 내지 약 400 mg, 또는 약 100 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된다.
다른 실시형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 매일 약 25 내지 약 1000 mg의 용량으로, 예컨대 매일 약 50 내지 약 500 mg의 용량으로, 또는 매일 약 100 내지 약 400 mg의 용량으로 투여된다.
화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 1회 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 1일 2회 투여된다.
본원에 기재된 용도 및 방법에서, 대상체는 재발된 혈액암, 난치성 혈액암 또는 재발된-난치성 혈액암으로부터 고통받는 인간 대상체일 수 있다.
본원에 기재된 용도 및 방법에서, 대상체는 재발된 고형암, 난치성 고형암 또는 재발된-난치성 고형암으로부터 고통받는 인간 대상체일 수 있다.
도 1은 폐암 세포에서 카스파제 3 활성의 유도에 대한 10, 100, 1,000, 3,000 및 10,000 nM에서의 화합물 (A) 및 블랭크의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 2는 실시예 2의 긁힌 상처 검정에서 저해에 의해 측정된 A549 세포에서 이동에 대한 10, 100, 300, 1,000 및 10,000 nM에서의 화합물 (A)의 효과를 보여주는 막대 그래프이다.
도 3은 다양한 암 세포주에서 화합물 (A)의 항증식성 효과(nM으로 측정된 GI50 값)를 보여주는 막대 그래프이다.
도 4는 Jurkat 세포에서 NFkB, 포스포-mTOR 및 포스포-S6에 대한 화합물 (A)의 저해 효과를 보여준다.
도 5는 마우스에서 NCI-H460 인간 비소세포 폐암 이종이식 모델에서의 화합물 (A) 및 탁솔의 항종양 효과를 보여주는 그래프이다.
정의
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 대상이 속하는 분야에 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 용어에 복수의 정의가 있는 경우, 이 부문의 정의가 이긴다. URL 또는 다른 이러한 식별자 또는 주소를 참조하는 경우, 이러한 식별자가 일반적으로 변하고, 인터넷에서의 특정 정보가 왔다 갔다 할 수 있지만, 인터넷을 조사하여 동등한 정보가 발견되는 것으로 이해된다. 이의 참조는 이용가능성 및 이 정보의 공중 보급을 입증한다.
상기 일반 설명 및 하기 상세한 설명이 오직 예시적이고 탐색적이며 어떠한 대상도 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 출원에서, 단수의 사용은 구체적으로 다르게 기재되지 않는 한 복수를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바대로 단수 표현의 형태는 문맥이 명확히 다르게 기술되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함함에 유의해야 한다. 본 출원에서, "또는"의 사용은 다르게 기재되지 않는 한 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, "포함하는" 및 다른 형태, 예컨대 "포함한다", "포함" 및 "포함된"의 용어의 사용은 제한이 아니다.
표준 화학 및 분자 생물학 용어의 정의는, 비제한적인 예로서, Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4th edition" Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York and "MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL 5th edition" (2007), Garland Science, New York를 포함하여 참고서에서 발견된다. 다르게 표시되지 않는 한, 질량 분광법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기법 및 약리학의 종래의 방법은 본원에 개시된 실시형태의 범주 내에 고려된다.
구체적인 정의가 제공되지 않는 한, 본원에 기재된 분석 화학, 및 약제 화학 및 약제학적 화학과 연결되어 사용된 명명법 및 이들의 실험실 절차 및 기법은 일반적으로 사용되는 것이다. 일부 실시형태에서, 표준 기법은 화학 분석, 약제학적 제제, 제형 및 환자의 전달 및 치료에 사용된다. 다른 실시형태에서, 표준 기법은 재조합 DNA, 올리고뉴클레오타이드 합성, 및 조직 배양 및 형질전환(예를 들어, 전기천공, 리포펙틴)에 사용된다. 특정 실시형태에서, 반응 및 정제 기법은 예를 들어 제조사의 사양의 키트를 사용하여 수행되거나 본원에 기재된 바대로 수행될 수 있다. 상기 기법 및 절차는 일반적으로 종래의 방법으로 그리고 본 명세서에 걸쳐 인용되고 기술된 다양한 일반적인 및 더 구체적인 참고문헌에 기재된 바대로 수행된다.
추가로, 화합물 (A) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 본원에 기재된 CRAC 채널 조절제는 중수소에 의한 수소의 대체와 같이 하나 이상의 동위원소로 풍부한 원자가 존재함이 오직 다른 화합물을 포함한다.
"대상체" 또는 "환자"라는 용어는 포유류 및 비포유류를 포함한다. 포유류의 예는 포유류 강의 임의의 구성원: 인간, 비인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 다른 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예컨대 소, 말, 양, 염소 및 돼지; 가축, 예컨대 토끼, 개 및 고양이; 및 래트, 마우스 및 기니 피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 비포유류의 예는 조류, 어류 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 제공된 방법, 용도 및 조성물의 바람직한 일 실시형태에서, 포유류는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같은, "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 예방학적으로 또는 및/또는 치료학적으로 질병, 장애 또는 질환 증상의 진정, 약화 또는 완화, 추가 증상의 예방, 증상의 기초 원인의 완화 또는 예방, 질병, 장애 또는 질환의 저해, 예를 들어 질병, 장애 또는 질환의 발생의 중지, 질병, 장애 또는 질환의 경감, 질병, 장애 또는 질환의 퇴행 야기, 질병, 장애 또는 질환에 의해 생긴 질환의 경감, 또는 질병, 장애 또는 질환의 증상의 중단을 지칭한다.
"최전선 치료제"라는 용어는 질병에 주어진 제1 치료를 지칭한다. 이것은 대개 표준 치료 세트, 예컨대 수술에 이은 화학요법 및 방사선의 일부이다. 최전선 치료제가 혼자 사용될 때 이것은 최고의 치료로서 인정된 것이다. 이것이 질병을 치유하지 않거나 심각한 부작용을 야기하면, 다른 치료가 추가되거나 대신에 사용될 수 있다. 이것은 또한 유도 치료제, 1차 치료제 및 1차 치료라 불린다.
"재발된"이라는 용어는 관해 기간 후 다시 생기거나 다시 성장하는 질병을 지칭한다.
"난치성"이라는 용어는 암이 치료에 반응하지 않을 때(암 세포가 계속 성장함을 의미함) 또는 치료에 대한 반응이 매우 오래 지속하지 않을 때를 기술하도록 사용된다.
"제1선 치료제"라는 용어는 질병에 주어진 제1 치료를 지칭한다. 이것은 대개 표준 치료 세트, 예컨대 수술에 이은 화학요법 및 방사선의 일부이다. 제1선 치료제가 혼자 사용될 때 이것은 최고의 치료로서 인정된 것이다. 이것이 질병을 치유하지 않거나 심각한 부작용을 야기하면, 다른 치료가 추가되거나 대신에 사용될 수 있다. 이것은 또한 유도 치료제, 1차 치료제 및 1차 치료라 불린다.
"제2선 치료제"라는 용어는 초기 치료(제1선 치료제)가 충분히 효과적이지 않을 때 주어진 치료, 또는 충분히 효과적인 중단을 지칭한다.
"혈액암"이라는 용어는 혈액-형성 조직, 예컨대 골수 또는 면역계의 세포에서 시작하는 암을 지칭한다. 혈액암의 예는 백혈병, 림프종 및 다발성 골수종을 포함한다. 혈액암은 혈액 암이라고도 불린다.
"고형암"이라는 용어는 고체 장기에서의 비정상 세포 성장을 지칭하고, 악성 고형 종양을 형성한다. 상이한 유형의 고형암은 이를 형성하는 세포의 유형의 이름을 따서 명명된다. 고형암의 예는 육종, 암종 및 림프종을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같은, "표적 단백질"이라는 용어는 STIM 단백질 및/또는 Orai 단백질을 조절할 수 있는 화합물과 같은 본원에 기재된 화합물에 의해 결합되거나 이것과 상호작용할 수 있는 단백질 또는 단백질의 일부를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 표적 단백질은 STIM 단백질이다. 다른 실시형태에서, 표적 단백질은 Orai 단백질이고, 또 다른 실시형태에서, 화합물은 STIM 및 Orai 단백질 둘 다를 표적화한다.
"STIM 단백질"이라는 용어는 CRAC 채널에 의한 세포로의 칼슘 흐름의 속도 증가를 활성화하는 소포체 또는 혈장 막에 있는 임의의 단백질을 지칭한다. (STIM은 기질 상호작용 분자를 지칭한다.) 본원에 사용된 바와 같은, "STIM 단백질"은 포유류 STIM-1, 예컨대 인간 및 설치류(예를 들어, 마우스) STIM-1, 드로소필라 멜라노가스터(Drosophila melanogaster) D-STIM, 씨. 엘레강스(elegans) C-STIM, 아노펠레스 감비에(Anopheles gambiae) STIM 및 포유류 STIM-2, 예컨대 인간 및 설치류(예를 들어, 마우스) STIM-2를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 바대로, 이러한 단백질은 저장소-작동성 칼슘 유입(store-operated calcium entry) 또는 이의 조절, 세포질 칼슘 완충 및/또는 세포내 칼슘 저장소(예를 들어, 소포체)에서의 칼슘 수준, 또는 이것 내로의, 내에서의 또는 밖으로의 칼슘의 이동의 조절에 관여하고/하거나, 이에 참여하고/하거나, 이를 제공하는 것으로 확인되었다.
"활성화한다" 또는 "활성화"란 CRAC 채널에 의해 세포로 칼슘 흐름을 상향조절하거나 자극하거나 향상시키거나 그렇지 않으면 촉진하는 STIM 단백질의 능력을 의미하는 것으로 이해될 것이다. STIM 단백질과 CRAC 채널 사이의 혼선이 직접적인 또는 간접적인 분자 상호작용에 의해 발생할 수 있는 것으로 예상된다. 적합하게는, STIM 단백질은 CRAC 채널과 연관되거나 이와 밀접하게 근접한 막관통 단백질이다.
STIM1이 CRAC 채널 활성화의 필수 성분이라는 것이 당해 분야에 공지되어 있다. 본 발명자들은 STIM1 및 STIM2가 특정 ESCC 세포주에서 발현된다는 것을 관찰하였다. 게다가, CRACM1/Orai1 및 CRACM3/Orai3은 특정 ESCC 세포주에서 과도하게 발현된다. 임의의 특정 이론에 구속되고자 바라지 않지만, CRAC 및 STIM 단백질은 가능성 있게 하기 방식으로 ESCC 세포에서 증식성 경로의 활성화에 기여한다: (i) ESCC 세포에서의 STIM의 과도한 조절이상은 STIM의 부정확한 혈장 막 축적을 발생시키고, (ii) 혈장 막에서, STIM은 (직접적인 또는 간접적인 상호작용에 의해) CRAC를 활성화하고, 이는 세포로의 과도한 칼슘 유입 및 ESCC 세포에서의 전사, 증식 및 침입의 촉진을 발생시킨다. 그러므로, CRAC 채널 또는 STIM 경로의 저해는 ESCC에 효과적인 치료이다.
본원에 사용된 바와 같은, "Orai 단백질"은 Orai1(WO 07/081804에 기재된 바와 같은 서열 번호 1), Orai2(WO 07/081804에 기재된 바와 같은 서열 번호 2) 또는 Orai3(WO 07/081804에 기재된 바와 같은 서열 번호 3)을 포함한다. Orai1 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 NM-032790에 상응하고, Orai2 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 BC069270에 상응하고, Orai3 핵산 서열은 GenBank 수탁 번호 NM-152288에 상응한다. 본원에 사용된 바와 같은, Orai는 Orai 유전자, 예를 들어 Orai1, Orai2 및 Orai3 중 임의의 하나를 지칭한다(WO 07/081804의 표 I 참조). 본원에 기재된 바대로, 이러한 단백질은 저장소-작동성 칼슘 유입 또는 이의 조절, 세포질 칼슘 완충 및/또는 세포내 칼슘 저장소(예를 들어, 소포체)에서의 칼슘 수준, 또는 이것 내로의, 내에서의 또는 밖으로의 칼슘의 이동의 조절에 관여하고/하거나, 이에 참여하고/하거나, 이를 제공하는 것으로 확인되었다. 대안적인 실시형태에서, Orai 단백질은 태그 분자, 오직 예로서, 효소 단편, 단백질(예를 들어, c-myc 또는 다른 태그 단백질 또는 이의 단편), 효소 태그, 형광 태그, 형광단 태그, 발색단 태그, 라만(Raman)-활성화된 태그, 화학발광 태그, 양자점 마커, 항체, 방사성 태그, 또는 이들의 조합으로 표지될 수 있다.
단백질(예를 들어, STIM, Orai)을 언급할 때 "단편" 또는 "유도체"라는 용어는 적어도 하나의 검정에서 자연적인 단백질(들)과 본질적으로 동일한 생물학적 기능 또는 활성을 보유하는 단백질 또는 폴리펩타이드를 의미한다. 예를 들어, 언급된 단백질의 단편 또는 유도체는 바람직하게는 예를 들어 칼슘 유입 검정에 의해 결정된 자연적인 단백질의 활성의 적어도 약 50%, 자연적인 단백질의 활성의 적어도 75%, 또는 적어도 약 95%를 유지시킨다.
본원에 사용된 바와 같은, "완화"는 질병 또는 질환의 개선 또는 질병 또는 질환과 관련된 증상의 적어도 부분 경감을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 질병, 장애 또는 질환의 증상의 완화는, 그 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 이와 관련하여, 영구적이든 또는 임시적이든, 지속하든 또는 일시적이든, 임의의 중증도 감소, 발병 지연, 진행의 느려짐 또는 기간의 짧아짐을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "조절한다"라는 용어는, 오직 예로서, 표적의 활성을 저해하는 것, 또는 표적의 활성을 제한하거나 감소시키는 것을 포함하여 표적 단백질의 활성을 변경하도록 직접적으로 또는 간접적으로 표적 단백질과 상호작용한다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은, "조절제"라는 용어는 표적(예를 들어, 표적 단백질)의 활성을 변경하는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 조절제는 조절제의 부재 하의 활성의 규모와 비교하여 특정 표적 활성의 규모의 증가 또는 감소를 야기한다. 특정 실시형태에서, 조절제는 하나 이상의 표적 활성의 규모를 감소시키는 저해제이다, 특정 실시형태에서, 저해제는 하나 이상의 표적 활성을 완전히 막는다.
본원에 사용된 바와 같은, 세포내 칼슘과 관련하여 "조절"은 비제한적인 예로서 세포질 및/또는 세포내 칼슘 저장 세포소기관, 예를 들어 소포체에서의 칼슘 농도의 변경, 또는 세포 내로의, 밖으로의 그리고 내에서의 칼슘 흐름의 동역학의 변경을 포함하여 세포내 칼슘의 임의의 변경 또는 조정을 지칭한다. 양태에서, 조절은 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, SOC 채널 활성 또는 CRAC 채널 활성을 "저해한다", 이 활성을 "저해하는" 그리고 이 활성의 "저해제"라는 용어는 저장소 작동성 칼슘 채널 활성 또는 칼슘 방출 활성화된 칼슘 채널 활성의 저해를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 "허용 가능한"이라는 용어는 치료되는 대상체의 일반 건강에 지속적인 해로운 효과를 갖지 않음을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용 가능한"이란 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 무효화하지 않고, 비교적 비독성인 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하고, 즉 그 물질은 원하지 않는 생물학적 효과를 야기하거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 개체에게 투여된다.
본 발명의 일부를 형성하는 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기 염기, 예컨대 Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn으로부터 유래한 염; 유기 염기, 예컨대 N,N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 하이드록시드, 디사이클로헥실아민, 메트폴민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민 등의 염; 알킬페닐아민, 글리시놀 및 페닐 글리시놀과 같은 키랄 염기, 천연 아미노산, 예컨대 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 노르류신, 티로신, 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 하이드록시 프롤린, 히스티딘, 오미틴, 리신, 아르기닌 및 세린의 염; 본 발명의 화합물과 알킬 할라이드 및 알킬 설페이트, 예컨대 MeI 및 (Me)2SO4, 비천연 아미노산, 예컨대 D-이성질체 또는 치환 아미노산의 4차 암모늄 염; 구아니딘, 치환 구아니딘(여기서, 치환기는 니트로, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐로부터 선택됨), 암모늄 또는 치환 암모늄 염 및 알루미늄 염을 포함한다. 염은 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 파모에이트, 메탄설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 벤젠설포네이트, 아스코르베이트, 글리세로포스페이트 및 케토글루타레이트인 적절한 바대로 산 부가염을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 용매화물은 수화물이거나, 다른 결정화 용매, 예컨대 알코올을 포함할 수 있다.
"약제학적 조성물"이란 용어는 CRAC 채널 조절제와 하나 이상의 다른 화학 성분, 예컨대 담체, 안정화제, 희석제, 분산제, 현탁제, 증점제, 및/또는 부형제를 포함하는 조성물을 지칭한다.
본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 약제학적 조성물은 비제한적인 예로서 정맥내, 경구, 에어로졸, 비경구, 안과용, 폐 및 국소 투여를 포함하는 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이란 용어는 치료되는 질병 또는 질환의 증상의 하나 이상을 어느 정도로 경감시키는 투여되는 물질 또는 화합물의 충분한 양을 지칭한다. 결과는 질병의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경이다. 예를 들어, 치료학적 사용을 위한 "유효량"은 임상학적으로 유의미한 질병 증상 감소를 제공하는 데 필요한 본 발명의 화합물의 양이다. 일부 실시형태에서, 임의의 개별 사례에서 적절한 "유효" 양은 용량 상승 연구와 같은 기법을 사용하여 결정된다.
본원에 사용된 바와 같은, "향상시킨다" 또는 "향상시키는"이라는 용어는 원하는 효과를 효력 또는 기간에서 증가시키거나 연장한다는 것을 의미한다. 따라서, 치료제의 효과의 향상과 관련하여, "향상시키는"이라는 용어는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 효력 또는 기간에서 증가시키거나 연장하는 능력을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같은 "향상 유효량"은 원하는 시스템에서 다른 치료제의 효과를 향상시키기에 적절한 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은, "담체"라는 용어는 세포 또는 조직으로의 화합물의 혼입을 용이하게 하는 비교적 비독성인 화학 화합물 또는 물질을 지칭한다.
"희석제"라는 용어는 전달 전에 관심 있는 화합물을 희석하도록 사용되는 화학 화합물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 희석제는 더 안정한 환경을 제공하므로 화합물을 안정화시키도록 사용된다. 비제한적인 예로서 인산염 완충 식염수 용액을 포함하여, (pH 조절 또는 유지를 또한 제공하는) 완충 용액에 용해된 염이 희석제로서 사용된다.
본원에 사용된 바와 같은, "세포내 칼슘"은 특정 세포 위치의 설명 없이 세포에 위치한 칼슘을 지칭한다. 그에 반해, 칼슘과 관련하여 "시토졸" 또는 "세포질"은 세포 세포질에 위치한 칼슘을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 세포내 칼슘에 대한 효과는 비제한적인 예로서 세포내 칼슘 수준 및 위치, 및 세포 또는 세포내 칼슘 저장소 또는 세포소기관 내로의, 밖으로의 또는 내에서의 칼슘의 이동의 변경을 포함하여 세포내 칼슘의 임의의 양태의 임의의 변경이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 세포내 칼슘에 대한 효과는 예를 들어 칼슘 흐름의 동역학, 민감도, 속도, 진폭 및 전기생리학적 특징과 같은 특성, 또는 세포 또는 이의 일부에서 발생하는 이동의 변경이다. 일부 실시형태에서, 세포내 칼슘에 대한 효과는 저장소-작동성 칼슘 유입, 시토졸 칼슘 완충, 및 세포내 칼슘 저장소에서의 칼슘 수준, 또는 이것 내로의, 밖으로의 또는 내에서의 칼슘의 이동을 포함하여 임의의 세포내 칼슘-조절 과정의 변경이다. 임의의 이들 양태는 비제한적인 예로서 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온) 수준의 평가, 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온)의 이동, 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온) 수준의 변동, 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온) 흐름의 동역학 및/또는 막을 통한 칼슘 또는 다른 이온(특히 양이온)의 수송을 포함하여 다양한 방식으로 평가된다. 변경은 통계학적으로 유의미한 임의의 이러한 변경이다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시형태에서, 시험 세포 및 대조군 세포에서 세포내 칼슘이 다르다고 말해지면, 이 차이는 통계학적으로 유의미한 차이이다.
세포내 칼슘의 조절은 비제한적인 예로서 세포질 및/또는 세포내 칼슘 저장 세포소기관, 예를 들어 소포체에서의 칼슘 농도 또는 수준의 변경, 세포 또는 세포내 칼슘 저장소 또는 세포소기관 내로의, 밖으로의 그리고 내에서의 칼슘의 이동의 변경, 세포 내의 칼슘의 위치의 변경, 및 세포 내로의, 밖으로의 그리고 내에서의 칼슘 흐름의 동역학 또는 다른 특성의 변경을 포함하는 세포내 칼슘의 임의의 변경 또는 조정이다. 일부 실시형태에서, 세포내 칼슘 조절은 저장소-작동성 칼슘 유입, 시토졸 칼슘 완충, 세포내 칼슘 저장소 또는 세포소기관에서의 칼슘 수준, 또는 이것 내로의, 밖으로의 또는 내에서의 칼슘의 이동, 및/또는 기준 또는 휴지 시토졸 칼슘 수준의 변경 또는 조정, 예를 들어 감소 또는 저해를 수반한다. 세포내 칼슘의 조절은 수용체-매개 이온(예를 들어, 칼슘) 이동, 제2 메신저-작동성 이온(예를 들어, 칼슘) 이동, 세포 내로의 칼슘 유입 또는 세포 밖으로의 유출, 및/또는 예를 들어 엔도솜 및 리소좀을 포함하는 세포내 구획으로의 이온(예를 들어, 칼슘) 흡수 또는 이로부터의 방출의 변경 또는 조정을 수반한다.
단백질과 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 양태 사이의 관계와 관련하여, 본원에 사용된 바와 같은, "관여된"은 세포에서의 단백질의 발현 또는 활성이 감소하거나 변경되거나 제거될 때 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 하나 이상의 양태의 동반한 또는 관련된 감소, 변경 또는 제거가 있다는 것을 의미한다. 발현 또는 활성의 이러한 변경 또는 감소는 단백질을 암호화하는 유전자의 발현의 변경에 의해 또는 단백질의 수준을 변경함으로써 발생한다. 예를 들어, 저장소-작동성 칼슘 유입과 같은 세포내 칼슘의 양태에 관여된 단백질은 따라서 세포내 칼슘 또는 세포내 칼슘 조절의 양태를 제공하거나 이에 참여하는 것이다. 예를 들어, 저장소-작동성 칼슘 유입을 제공하는 단백질은 STIM 단백질 및/또는 Orai 단백질이다.
본원에 사용된 바와 같이, 칼슘 채널의 성분인 단백질은 채널을 형성하는 다중-단백질 복합체에 참여하는 단백질이다.
본원에 사용된 바와 같이, 세포로의 "양이온 유입" 또는 "칼슘 유입"은 세포내 위치, 예컨대 세포의 세포질로의 또는 세포내 세포소기관의 내강 또는 저장 부위로의 양이온, 예컨대 칼슘의 유입을 지칭한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 양이온 유입은 예를 들어 세포외 매질 또는 세포내 세포소기관 또는 저장 부위로부터의 세포 세포질로의 양이온의 이동, 또는 세포질 또는 세포외 매질로부터의 세포내 세포소기관 또는 저장 부위로의 양이온의 이동이다. 세포내 세포소기관 또는 저장 부위로부터의 세포질로의 칼슘의 이동은 세포소기관 또는 저장 부위로부터의 "칼슘 방출"이라고도 칭해진다.
본원에 사용된 바와 같은, "면역 세포"는 면역계의 세포 및 면역 반응에서 기능 또는 활성을 수행하는 세포, 예컨대, 비제한적인 예로서, T-세포, B-세포, 림프구, 대식세포, 수지상 세포, 호중구, 호산구, 호염구, 비만 세포, 혈장 세포, 백혈구, 항원 제시 세포 및 자연 살해 세포를 포함한다.
"저장소 작동성 칼슘 유입" 또는 "SOCE"는 세포내 저장소로부터의 칼슘 이온의 방출이 혈장 막에 걸친 이온 유입과 조정되는 기전을 지칭한다.
세포 칼슘 항상성은 세포내 칼슘 수준 및 이동의 조절에 관여된 조절 시스템의 총체의 결과이다. 세포 칼슘 항상성은 적어도 부분적으로 칼슘 결합에 의해 그리고 혈장 막에 걸친 세포 내외로의 칼슘의 이동 및 예를 들어 소포체, 근소포체, 미토콘드리아를 포함하는 세포내 세포소기관, 및 엔도솜 및 리소좀을 포함하는 식균작용성 세포소기관의 막에 걸친 칼슘의 이동에 의한 세포 내에서의 칼슘의 이동에 의해 달성된다.
세포막에 걸친 칼슘의 이동은 특별한 단백질에 의해 수행된다. 예를 들어, 세포외 공간으로부터의 칼슘은 다양한 칼슘 채널 및 나트륨/칼슘 교환기를 통해 세포에 들어가고, 칼슘 펌프 및 나트륨/칼슘 교환기에 의해 세포로부터 능동적으로 분출된다. 칼슘은 이노시톨 트리스포스페이트 또는 리아노딘 수용체를 통해 내부 저장소로부터 또한 방출되고, 아마도 칼슘 펌프에 의해 이 세포소기관에 의해 흡수된다.
칼슘은 비제한적인 예로서 전압-작동성 칼슘(VOC: voltage-operated calcium) 채널, 저장소-작동성 칼슘(SOC) 채널 및 반대순서 방식으로 작동하는 나트륨/칼슘 교환기를 포함하는 임의의 몇몇 일반 종류의 채널에 의해 세포에 들어간다. VOC 채널은 막 탈분극에 의해 활성화되고, 신경 및 근육과 같은 흥분 가능한 세포에서 발견되고, 대개는 흥분 불가능한 세포에서 발견되지 않는다. 일부 질환에서, Ca2+는 또한 Na+--Ca2+ 교환기를 통해 세포에 들어가 반대순서 방식으로 작동한다.
내포작용은 엔도솜을 통해 세포외 매질로부터 세포가 칼슘을 흡수하는 다른 과정을 제공한다. 또한, 일부 세포, 예를 들어 외분비 세포는 세포외배출을 통해 칼슘을 방출한다.
시토졸 칼슘 농도는 포유류 세포에서 대략 0.1 μM으로 보통 추정되는 휴지 수준으로 치밀하게 조절되는 반면, 세포외 칼슘 농도는 보통 약 2 mM이다. 이 치밀한 조절은 혈장 막 및 세포내 세포소기관의 막에 걸친 일시적인 칼슘 흐름을 통해 세포로의 그리고 세포 내에서의 신호의 전달이 용이하게 한다. 세포에서의 세포내 칼슘 수송 및 완충 시스템은 다양하고, 이들 시스템은 세포내 칼슘 신호를 형상화하고 낮은 휴지 세포질 칼슘 농도를 유지시키도록 작용한다. 휴지시 세포에서, 기준 칼슘 수준을 유지시키는 데 관여하는 주성분은 소포체 및 혈장 막에서의 칼슘 펌프 및 누출이다. 휴지 시토졸 칼슘 수준의 방해는 이 신호의 전달을 가져오고, 다수의 세포 과정에서 결함을 생성시킨다. 예를 들어, 세포 증식은 연장된 칼슘 신호전달 순서를 수반한다. 다른 세포 과정은 분비, 신호전달 및 수정을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않고, 칼슘 신호전달을 수반한다.
포스포리파제 C(PLC: phospholipase C)를 활성화하는 세포-표면 수용체는 세포내 소스 및 세포외 소스로부터 시토졸 Ca2+ 신호를 생성한다. [Ca2+]i(세포내 칼슘 농도)의 초기 일시적인 상승은 소포체(ER)로부터 Ca2+가 방출되어 생기고, 이는 이노시톨-1,4,5-트리스포스페이트(P3)인 PLC 제품에 의해 촉발되어, ER에서 IP3 수용체를 연다(Streb et al. Nature, 306, 67-69, 1983). 혈장 막에 걸친 지속적인 Ca2+ 유입의 후속하는 단계가 혈장 막에서 특별한 저장소 작동성 칼슘(SOC) 채널(면역 세포의 경우 SOC 채널은 칼슘 방출-활성화된 칼슘(CRAC) 채널임)을 통해 이후 뒤따른다. 저장소-작동성 Ca2+ 유입(SOCE)은 Ca2+ 저장소를 비우는 것 자체가 저장소를 다시 채우도록 돕도록 혈장 막에서 Ca2+ 채널을 활성화하는 과정이다(Putney, Cell Calcium, 7, 1-12, 1986; Parekh et al, Physiol. Rev. 757-810; 2005). SOCE는 저장소를 다시 채우기 위해 Ca2+를 단순히 제공하는 것 이상이지만, 그 자체는 유전자 발현, 세포 대사 및 세포외배출과 같은 필수 기능을 조절하는 지속적인 Ca2+ 신호를 생성한다(Parekh and Putney, Physiol. Rev. 85, 757-810 (2005).
림프구 및 비만 세포에서, 항원 또는 Fc 수용체의 활성화는 세포내 저장소로부터 Ca2+가 방출되게 하고, 이는 결국 혈장 막에서 CRAC 채널에 걸친 Ca2+ 유입을 발생시킨다. 후속하는 세포내 Ca2+ 상승은 전사 인자 NFAT를 조절하는 포스파타아제인 칼시뉴린을 활성화한다. 휴지시 세포에서, NFAT는 인산화되고 세포질에 있지만, 칼시뉴린에 의해 탈인산화될 때 NFAT는 핵으로 전좌하고 자극 질환 및 세포 유형에 따라 상이한 유전자 프로그램을 활성화한다. 감염에 반응하여 그리고 이식 거부 동안에, NFAT는 "이팩터" T 세포의 핵에서 전사 인자 AP-1(Fos-Jun)과 협력하여 사이토카인 유전자, T 세포 증식을 조절하는 유전자 및 능동 면역 반응을 체계화하는 다른 유전자를 전사활성화한다(Rao et al., Annu Rev Immunol, 1997; 15:707-47). 그에 반해, 자가 항원을 인식하는 T 세포에서, NFAT는 AP-1 부재 하에 활성화되고, 자가면역 반응을 억제하는 "아네르기(anergy)"로 달리 알려진 전사 프로그램을 활성화한다(Macian et al., Transcriptional mechanisms underlying lymphocyte tolerance. Cell. 2002 Jun. 14; 109(6):719-31). 자가-반응성 이팩터 T 세포에 의해 매개되는 자가면역을 억제하는 조절 T 세포로 알려진 T 세포의 하위종류에서, NFAT는 전사 인자 FOXP3과 협력하여 억제자 기능을 담당하는 유전자를 활성화한다(Wu et al., Cell, 2006 Jul. 28; 126(2):375-87; Rudensky A Y, Gavin M, Zheng Y. Cell. 2006 Jul. 28; 126(2):253-256).
소포체(ER)는 다양한 과정을 수행한다. ER은 효능제-민감 Ca2+ 저장소 및 싱크(sink) 둘 다로서 작용하고, 이의 내강 내에서 단백질 폴딩/처리가 일어난다. 여기서, 많은 Ca2+-의존적 샤페론 단백질은 새로 합성된 단백질이 정확히 접히고 적절한 도착지점에 보내지게 확실히 한다. ER은 또한 소포 통횡(vesicle trafficking), 스트레스 신호의 방출, 콜레스테롤 대사의 조절 및 아폽토시스에 관여된다. 많은 이들 과정은 내강내 Ca2+를 요하고, 단백질 미스폴딩, ER 스트레스 반응 및 아폽토시스는 모두 아마도 연장된 기간 동안 Ca2+의 ER을 고갈시킴으로써 유도된다. Ca2+의 소스로서의 이의 역할 때문에, ER Ca2+ 함량이 자극 후 줄어야 한다는 것이 확실하다. 그러나, ER의 기능 통합성을 보존하도록, Ca2+ 함량이 너무 낮게 줄지 않거나 낮은 수준으로 유지되는 것이 중요하다. ER을 Ca2+로 보충하는 것은 따라서 모든 진핵 세포에 중요한 과정이다. ER Ca2+ 함량이 줄면 혈장 막에서 저장소-작동성 Ca2+ 채널이 활성화되므로, 이 Ca2+ 유입 경로의 주요 기능은 적절한 단백질 합성 및 폴딩에 필수적인 ER Ca2+ 수준의 유지인 것으로 생각된다. 그러나, 저장소-작동성 Ca2+ 채널은 다른 중요한 역할을 갖는다.
저장소 작동성 칼슘 유입의 이해는 전기생리학적 연구에 의해 제공되는데, 이 연구는 저장소를 비우는 과정이 비만 세포에서 Ca2+ 방출-활성화된 Ca2+ 전류 또는 ICRAC라 불리는 Ca2+ 전류를 활성화한다는 것을 확립하였다. ICRAC는 전압 비활성화되고, 내부로 정류하고, Ca2+에 현저히 선택적이다. 이는 주로 조혈 기원의 몇몇 세포 유형에서 발견된다. ICRAC는 유일한 저장소-작동성 전류가 아니고, 저장소-작동성 유입이 상이한 세포 유형에서 상이한 특성으로 Ca2+-투과성 채널의 패밀리를 포함한다는 것이 이제 명확하다. ICRAC는 기술되는 제1 저장소-작동성 Ca2+ 전류이고, 저장소-작동성 유입을 연구하기 위한 인기 있는 모델로 있다.
치료 방법 및 용도
본원에 기재된 치료 방법 및 용도에서, 하나 이상의 추가 활성제는 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 투여될 수 있다. 예를 들어, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 단독의 또는 조합된, 하나 이상의 항암 치료, 예컨대, 예를 들어, 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식 또는 임의의 다른 항암 치료제, 또는 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제이거나 항암제, 또는 표적화된 치료제, 예컨대 비제한적인 예로서, 예를 들어 DNA 상호작용제, 예컨대 플루다라빈, 시스플라틴, 클로르암부실, 벤다무스틴 또는 독소루비신; 알킬화제, 예컨대 사이클로포스파미드; 국소이성질화효소 II 저해제, 예컨대 에토포시드; 국소이성질화효소 I 저해제, 예컨대 CPT-11 또는 토포테칸; 자연 발생 또는 천연인 튜불린 상호작용제, 예컨대 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 에포틸론(예를 들어, 익사베필론); 호르몬제, 예컨대 타목시펜; 타이미딜레이트 합성효소 저해제, 예컨대 5-플루오로우라실; 및 대사길항제, 예컨대 메토트렉세이트; 다른 티로신 키나제 저해제, 예컨대 게피티닙(Iressa®로서 판매됨) 및 엘로티닙(OSI-774로도 공지됨); 혈관신생 저해제; EGF 저해제; VEGF 저해제; CDK 저해제; SRC 저해제; c-Kit 저해제; Her1/2 저해제, 관문 키나제 저해제 및 성장 인자 수용체에 지향된 단일클론 항체, 예컨대 얼비툭스(EGF) 및 허셉틴(Her2); CD20 단일클론 항체, 예컨대 리툭시맙, 유블리툭시맙(TGR-1101), 오파투무맙(HuMax; Intracel), 오크렐리주맙, 벨투주맙, GA101(오비누투주맙), 오카라투주맙(AME-133v, LY2469298, Applied Molecular Evolution, Mentrik Biotech), PRO131921, 토시투모맙, 벨투주맙(hA20, Immunomedics, Inc.), 이브리투맵-티우세탄, BLX-301(Biolex Therapeutics), Reditux(Dr. Reddy's Laboratories), 및 PRO70769(WO2004/056312에 기재됨); 다른 B-세포 표적화 단일클론 항체, 예컨대 벨리무맙, 아타시셉트 또는 융합 단백질, 예컨대 블리시비모드 및 BR3-Fc, 다른 단일클론 항체, 예컨대 알레투주맙 및 다른 단백질 키나제 조절제와 조합되어 사용될 수 있다(함께 또는 순차적으로 투여됨).
본원에 기재된 치료 방법 및 용도는 또한 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 투여되는 하나 이상의 추가 활성제의 사용을 포함한다. 예를 들어, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CHOP(리툭시맙-CHOP); hyperCV AD(과분할 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 사이타라빈); R-hyperCV AD(리툭시맙-hyperCV AD); FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 미톡산트론); R-FCM(리툭시맙, 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 미톡산트론); 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 Velcade®; 요오딘-131 토시투모맙(Bexxar®) 및 CHOP; CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손); R-CVP(리툭시맙-CVP); ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드); R-ICE(리툭시맙-ICE); FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 리툭시맙); FR(플루다라빈, 리툭시맙); 및 D.T. PACE(덱사메타손, 탈리도마이드, 시스플라틴, 아드리아마이신, 사이클로포스파미드 및 에토포시드).
화합물 (A) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 CRAC 조절제는 또한 하나 이상의 스테로이드성 소염 약물, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug) 또는 면역 선택적 소염 유도체(ImSAID: immune selective anti-inflammatory derivative)와 조합되어 사용될 수 있다(함께 또는 순차적으로 투여됨).
일 실시형태에서, CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 상기 언급된 병리학 중 하나에 유용한 하나 이상의 다른 활성 주성분, 예를 들어 항구토제, 진통제, 소염제 또는 항악액질제(anti-cachexia agent)와 조합되어 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 방사선 치료와 조합할 수 있다.
다른 실시형태에서, CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 수술 전, 수술 후 또는 수술 기간 동안을 포함하여 수술과 조합할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 방법/용도에서, 본원에 기재된 조성물은 동시에, 별개로, 순차적으로 및/또는 시간상 간격을 두고 투여될 수 있다.
CRAC 조절제
CRAC 조절제는 당해 분야에 공지된 임의의 것, 예컨대 국제 공개 WO 제11/042798호(화합물 (A) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함)에 기재된 것일 수 있고, 이 공보는 그 전체가 본원에 참조로 원용된다. CRAC 조절제(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)는 저장소 작동성 칼슘 유입을 저해하고, SOCE 단위의 어셈블리를 중단하고, 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체를 형성하는 단백질의 기능적 상호작용을 변경하고, STIM1과 Orai1의 기능적 상호작용을 변경할 수 있다. CRAC 채널 조절제는 SOC 채널 통로 차단제이고, CRAC 채널 통로 차단제이다.
조절제인 본원에 기재된 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 세포내 칼슘을 조절하고, 세포내 칼슘의 조절이 유리한 효과를 갖는 질병, 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 저장소 작동성 칼슘 유입을 저해한다. 일 실시형태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 SOCE 단위의 어셈블리를 중단시킨다. 다른 실시형태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체를 형성하는 단백질의 기능적 상호작용을 변경한다. 일 실시형태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 STIM1과 Orai1의 기능적 상호작용을 변경한다. 다른 실시형태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 SOC 채널 통로 차단제이다. 다른 실시형태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 CRAC 채널 통로 차단제이다.
일 양태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 본 발명의 화합물(예컨대, 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)은 활성화된 SOC 채널과 직접 관련된 전기생리학적 전류(ISOC)를 저해한다. 일 양태에서, 세포내 칼슘 수준을 조절할 수 있는 본 발명의 화합물은 활성화된 CRAC 채널과 직접 관련된 전기생리학적 전류(ICRAC)를 저해한다.
화합물 (A)(N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예컨대, 하이드로클로라이드 염)을 국제 공개 WO 제11/042798호에 기재된 바대로 제조할 수 있다.
화합물 (A) 및 이의 염은 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체에서의 단백질의 적어도 하나의 부분의 활성을 조절하거나, 이의 상호작용을 조절하거나, 이에 결합하거나, 이것과 상호작용한다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 칼슘 방출 활성화된 칼슘 채널 복합체에서의 단백질의 적어도 하나의 부분의 활성을 조절하거나, 이의 상호작용을 조절하거나, 이에 결합하거나, 이것과 상호작용한다. 일 실시형태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 기능적 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체의 수준을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물은 활성화된 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체의 수준을 감소시킨다. 추가의 실시형태에서, 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체는 칼슘 방출 활성화된 칼슘 채널 복합체이다.
약제학적 조성물
본원에 기재된 약제학적 조성물은 CRAC 채널 조절제(바람직하게는 CRAC 채널 저해제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염) 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 치료학적 유효량의 CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약제학적 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다.
적합한 약제학적 담체 및/또는 부형제는 희석제, 충전제, 염, 붕괴제, 결합제, 활택제, 유동화제, 습윤제, 제어 방출 매트릭스, 착색제, 향료, 완충액, 안정화제, 가용화제, 및 임의의 상기의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 단독 투여되거나 하나 이상의 다른 활성제와 조합되어 투여될 수 있다. CRAC 채널 조절제(들) 및 다른 물질(들)은 원해지는 경우 조제물에 혼합될 수 있거나, 성분들 둘 다는 개별적으로 또는 동시에 이들을 조합하여 사용하도록 별개의 조제물로 제형화될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 다른 활성제와 함께 또는 순차적인 방식으로 투여될 수 있다. CRAC 채널 조절제 및 다른 물질(들)은 원해지는 경우 동시 투여될 수 있거나, 성분들 둘 다는 이들을 조합하여 사용하도록 순서대로 투여될 수 있다.
CRAC 채널 조절제 및 약제학적 조성물은 작용 부위에 CRAC 채널 조절제의 전달이 가능하게 하는 임의의 경로에 의해, 예컨대 경구로, 비강내로, 국소로(예를 들어, 경피로), 십이지장내로, 비경구로(정맥내로, 동맥내로, 근육내로, 혈관내로, 복강내로, 또는 주사 또는 점적주사에 의해 포함), 피내로, 유방내로, 척추강내로, 안구내로, 안구후로, 폐내로(예를 들어, 에어로졸화 약물) 또는 피하로(예를 들어, 비장 피막, 뇌 아래 또는 각막에서 임베딩되어 장기간 방출을 위한 데포 투여 포함), 설하로, 항문으로, 직장으로, 질내로 또는 수술 이식에 의해(예를 들어, 비장 피막, 뇌 아래 또는 각막에서 임베딩됨) 투여될 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태로 투여될 수 있거나, 건조 분말, 예컨대 동결건조 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은 예를 들어 고체 투여형, 예컨대 캡슐, 사셰, 카세, 젤라틴, 페이퍼, 정제, 좌제, 펠릿, 환제, 트로키 및 로젠지를 포함하여 전달에 편리한 형태에 패키징될 수 있다. 패키징의 유형은 일반적으로 원하는 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이식 가능한 지효성 방출 제형은 경피 제형이어서 또한 고려된다.
약제학적 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 환제, 산제, 지효성 방출 제형, 액제, 현탁제로서의 경구 투여에, 무균 액제, 현탁제 또는 에멀션으로서의 비경구 주사에, 연고 또는 크림으로서의 국소 투여에 또는 좌제로서의 직장 투여에 적합한 형태로 있을 수 있다. 약제학적 조성물은 정확한 복용량의 단일 투여에 적합한 단위 투여형으로 있을 수 있다.
경구 고체 투여형은 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Ed., Lippincott Williams & Wilkins., 2000, Chapter 89, "Solid dosage forms include tablets, capsules, pills, troches or lozenges, and cachets or pellets"에 기재되어 있다. 또한, (예를 들어, 미국 특허 제4,925,673호에 보고된 프로테노이드 마이크로구로서) 조성물을 제형화하기 위해 리포좀 또는 프로테노이드 캡슐화를 사용할 수 있다. 리포좀 캡슐화는 다양한 중합체로 유도체화된 리포좀을 포함할 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,013,556호). 본원에 기재된 약제학적 조성물은 CRAC 채널 조절제 및 생물학적 활성 물질이 위에서 분해되는 것을 보호하고 장에서 방출하는 것을 허용하는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
투여되는 CRAC 채널 조절제, 예컨대 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양은 치료되는 포유류, 장애 또는 질환의 중증도, 투여 속도, 화합물의 배분 및 처방 의사의 재량에 따라 달라진다. 그러나, 유효 복용량은 단일 용량 또는 분할 용량으로 매일 체중 1 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg/kg/일의 범위이다. 70 kg 인간에서, 이 복용량은 약 0.05 내지 약 7 g/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 2.5 g/일에 이를 것이다. 유효량의 본 발명의 화합물은 단일 용량 또는 다중 용량(예를 들어, 1일 2회 또는 1일 3회)으로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은, "동시투여", "조합되어 투여된"이라는 용어 및 이들의 문법적 균등물은 2종 이상의 물질 둘 다 및/또는 이들의 대사물질이 동물에 동시에 존재하도록 이 2종 이상의 물질의 투여를 포함한다. 동시투여는 별개의 조성물에서의 동시의 투여, 별개의 조성물에서의 상이한 시간의 투여, 또는 물질 둘 다가 존재하는 조성물에서의 투여를 포함한다.
보다 바람직하게는, CRAC 채널 조절제는 화합물 (A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 바람직한 일 실시형태에서, 화합물 (A)는 이의 하이드로클로라이드 염(예를 들어, N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드)의 형태이다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 N-[4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐]-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 하이드로클로라이드를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시형태는 혈액암 및 고형암의 치료를 필요로 하는 대상체(바람직하게는, 인간 대상체)에게 치료학적 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 혈액암 및 고형암을 치료하는 방법과 관련된다.
본 발명의 추가의 실시형태는 혈액암 및 고형암을 치료하기 위한 의약을 제조하기 위한 본원에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물의 용도와 관련된다.
본원에 기재된 하기 일반 방법론은 CRAC 채널 조절제를 사용하는 방식 및 과정을 제공하고, 제한이기보다는 예시적이다. 제공된 방법론 및 추가로 새로운 방법의 추가의 변형은 또한 본 발명의 목적을 달성하고 제공하도록 고안될 수 있다. 따라서, 여기 명세서에 의해 한정된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내에 해당하는 다른 실시형태가 있을 수 있다고 이해되어야 한다.
투여 경로
본원에 기재된 임의의 방법 및 용도에서, CRAC 채널 조절제 및 약제학적 조성물은 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, CRAC 채널 조절제 및 약제학적 조성물은, 예를 들어 정맥내, 피내, 근육내, 유방내, 복강내, 척추강내, 안구내, 안구후, 폐내(예를 들어, 에어로졸화 약물) 또는 피하 주사(예를 들어, 비장 피막, 뇌 아래 또는 각막에서 임베딩되어 장기간 방출을 위한 데포 투여 포함), 설하, 항문 또는 질 투여, 또는 수술 이식, 예를 들어 비장 피막, 뇌 아래의 또는 각막에서의 임베딩에 의한 것을 포함하여, 주사, 또는 경구, 비강, 경피 또는 다른 투여 형태에 의해 제형화될 수 있다. 치료는 일정 기간에 걸친 단일 용량 또는 복수의 용량으로 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본원에 기재된 용도 및 방법은 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 보존제, 가용화제, 유화제, 애주번트 및/또는 담체와 함께 유효량의 CRAC 채널 조절제(예컨대 화합물 (A) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 생물학적 실시예에 의해 이제 더 예시되어 있다. 하기 실시예에서, 화합물 (A)는 이의 하이드로클로라이드 염으로서 투여되었다.
실시예
혈액암 및 고형암에 대한 화합물 (A)의 효과를 예시하는 생물학적 평가
실시예 1
화합물 (A)에 의한 카스파제 3의 유도
NCH-H460, A549 및 NCI-H1975 세포를 원하는 농도의 시험 화합물과 48시간 동안 항온처리하였다. 웰당 동일한 수의 세포(0.3 x 106개의 세포)를 사용하였다. 카스파제-3 수준의 상승으로 나타난 아폽토시스의 증가는 Millipore로부터의 카스파제-3 키트를 사용하여 결정되었다. 형광법으로 화합물 (A)에 의한 카스파제 3의 유도를 측정하였다.
도 1에서 볼 수 있는 것처럼, 카스파제-3의 용량-의존적 증가는 시험된 세포주(NCH-H460, A549 및 NCI-H1975)에서 화합물 (A)에 의해 관찰되었다.
실시예 2
A549 세포에서의 이동에 대한 화합물 (A)의 효과
A549 세포의 혈청-기아 단층에 스크래치를 만든 후 세척하고 72시간 동안 10% 소 태아 혈청(FBS)을 갖는 배지에서 원하는 농도의 화합물 (A)와 항온처리하였다. 상처의 2곳 가장자리 사이의 거리를 측정하고, 대조군에 대해 퍼센트 저해를 계산하였다.
도 2에서 볼 수 있는 것처럼, 화합물 (A)는 A549 세포의 FBS 유도된 이동의 용량-의존적 감소를 발생시켜 전이를 약화시키는 데 있어서의 이 화합물의 역할을 보여준다.
실시예 3
다양한 세포주에서의 화합물 (A)의 항증식성 효과( MTT 검정)
다양한 상이한 유형의 암을 나타내는 일련의 암 세포주를 96웰 플레이트에 플레이팅하고, 원하는 농도의 화합물 (A)와 48시간 내지 72시간 동안 항온처리하였다. 항온처리 기간 종료 시, MTT((3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드))를 첨가하였다. 플레이트를 5분 동안 쉐이커에 위치시켜 프로마잔을 혼합하고, 분광광도계를 사용하여 560 nM에서의 광학 밀도를 측정하였다. GI50 농도의 계산을 위해 Graphpad Prism을 사용하여 데이터를 작도하였다.
도 3에서 볼 수 있는 것처럼, 대부분의 시험된 세포주는 화합물 (A)에 민감하고, GI50 값은 0.3 내지 3 μM의 범위이다. 화합물 (A)는 정상 폐 세포주 WI-38의 성장에 영향을 미치지 않았고, 이는 암 세포에 대한 선택도를 나타낸다.
실시예 4
일련의 세포주에서의 아폽토시스에 대한 화합물 (A)의 효과
활성화된 카스파제-3에 대한 항체를 사용하여 초기 단계로부터 후기 단계로의 아폽토시스의 세포를 표지하였다. 카스파제-3 신호를 2배 유도한 화합물 (A)의 농도가 결정되었고, 이는 상당한 아폽토시스 유도를 나타낸다. 결과는 하기 표 1에 제공된다.
Figure pct00002
실시예 5
Jurkat 세포에서의 NFkB , 포스포 - mTOR 및 포스포 -S6에 대한 화합물 (A)의 저해 효과
세포주를 6웰 플레이트에서 미리 결정된 밀도로 RPMI 배지에 플레이팅하였다. 밤샘 항온처리 후, 세포를 24시간 동안 화합물 (A)로 치료하였다. Western Blotting에 의해 마커의 발현에 대해 세포 용해물을 분석하였다. Gapdh, mTOR 및 S6은 각각 NFkB, 포스포-mTOR 및 포스포-S6에 대한 로딩 대조군으로 사용되었다. 레인: A: 블랭크; B: 10 nM; C: 100 nM; D: 1000 nM.
도 4에서 볼 수 있는 것처럼, 화합물 (A)로 치료하면 Jurkat 세포에서 NFkB, 포스포-mTOR, 포스포-S6의 용량-의존적 감소가 발생하였다.
실시예 6
NCI-H460 인간 비소세포 폐암 이종이식 모델에서의 화합물 (A)의 항종양 효과
암컷 Balb/c 누드 마우스를 사용하여 NCI-H460 인간 비소세포 폐암 이종이식 모델에서 단일 물질로서 화합물 (A)의 항종양 효과를 결정하였다. 106개의 세포를 옆구리 영역에 주사하였다. 종양 세포 주사 후 1주에, 마우스는 15일 기간에 걸쳐 비히클, 30 mg/kg BID에서의 화합물 (A)의 경구 투여 또는 10 mg/kg Q3D(3일마다)에서의 탁솔의 정맥내 투여를 받았다. 연구 기간 종료 시, 동물을 희생시키고 종양을 수확하였다. 결과는 도 5에 도시되어 있다.
도 5에서 볼 수 있는 것처럼, 화합물 (A)는 마우스 체중에 영향을 미치지 않았다. 화합물 (A)로 치료하면 NCI-H460 인간 비소세포 폐 종양 이종이식을 보유하는 종양 성장이 상당히 저해되었다. 15일에 종양 성장 저해(TGI) 값은 탁솔에 대해서는 36.7%이고 화합물 (A)에 대해서는 38.3%이었다.
본원에서의 발명이 특정 실시형태와 관련하여 기재되어 있지만, 이 실시형태가 단지 본 발명의 원칙 및 적용을 예시한다고 이해되어야 한다. 따라서, 예시적인 실시형태에 많은 변형이 이루어질 수 있고, 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다른 배열이 고안될 수 있다고 이해되어야 한다. 첨부된 명세서가 본 발명의 범주를 한정하고, 본 명세서의 범주 내의 방법 및 구조 및 이의 균등물이 그렇게 하여 다뤄지도록 의도된다.
본 출원에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원이 각각의 개별 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 본원에 참조로 원용되었다고 표시되는 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 원용된다.

Claims (62)

  1. 혈액암(haematological cancer)을 치료하는 방법으로서,
    칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 고형암(solid cancer)을 치료하는 방법으로서,
    칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 저해제인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드의 하이드로클로라이드(HCl) 염인, 방법.
  6. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암이 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인, 방법.
  7. 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형암이 육종, 암종 또는 림프종인, 방법.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 상기 혈액암에 대한 최전선(front-line) 치료제로서 투여되는, 방법.
  9. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 재발된-난치성 혈액암으로부터 고통받는, 방법.
  10. 제2항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 상기 고형암에 대한 제1선(first-line) 치료제로서 투여되는, 방법.
  11. 제2항 내지 제5항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 절제 불가능한 고형암으로부터 고통받는, 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 경구, 정맥내, 근육내 또는 복강내 경로에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 경구 경로에 의해 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가,
    ⅰ) 약 25 내지 약 1000 mg,
    ⅱ) 약 25 내지 약 800 mg,
    ⅲ) 약 25 내지 약 600 mg,
    ⅳ) 약 25 내지 약 400 mg, 또는
    ⅴ) 약 25 내지 약 200 mg의 용량으로 투여되는, 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 용량이,
    ⅰ) 약 50 내지 약 1000 mg,
    ⅱ) 약 50 내지 약 800 mg,
    ⅲ) 약 50 내지 약 600 mg,
    ⅳ) 약 50 내지 약 400 mg, 또는
    ⅴ) 약 50 내지 약 200 mg인, 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 용량이,
    ⅰ) 약 100 내지 약 1000 mg,
    ⅱ) 약 100 내지 약 800 mg,
    ⅲ) 약 100 내지 약 600 mg,
    ⅳ) 약 100 내지 약 400 mg, 또는
    ⅴ) 약 100 내지 약 200 mg인, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여되는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 저장소 작동성 칼슘 유입(store operated calcium entry)을 저해하거나, SOCE 단위의 어셈블리를 중단시키거나, 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체를 형성하는 단백질의 기능적 상호작용을 변경하거나, STIM1과 Orai1의 기능적 상호작용을 변경하거나, 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합을 발생시키는, 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 SOC 채널 통로 차단제 또는 CRAC 채널 통로 차단제인, 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 세포내 칼슘을 조절하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 항암 치료, 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제 또는 항암제, 표적화된 치료제, 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 상기 하나 이상의 항암 치료, 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제이거나 항암제, 또는 표적화된 치료제와 함께 또는 순차적으로 투여되는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 항암제가 DNA 상호작용제, 알킬화제, 국소이성질화효소 II 저해제, 국소이성질화효소 I 저해제, 튜불린 상호작용제, 호르몬제, 타이미딜레이트 합성효소 저해제, 대사길항제, 티로신 키나제 저해제, 혈관신생 저해제, EGF 저해제, VEGF 저해제, CDK 저해제, SRC 저해제, c-Kit 저해제, Her1/2 저해제, 관문 키나제 저해제, EGF 및 Her2로부터 선택된 성장 인자 수용체에 지향된 단일클론 항체, CD20 단일클론 항체, B-세포 표적화 단일클론 항체, 융합 단백질, 단백질 키나제 조절제, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙-CHOP), hyperCV AD(과분할 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 사이타라빈), R-hyperCV AD(리툭시맙-hyperCV AD), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 미톡산트론), R-FCM(리툭시맙, 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 미톡산트론), 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙, 템시롤리무스 및 Velcade®, 요오딘-131 토시투모맙(Bexxar®) 및 CHOP, CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CVP(리툭시맙-CVP), ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), R-ICE(리툭시맙-ICE), FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 리툭시맙), FR(플루다라빈, 리툭시맙), 및 D.T. PACE(덱사메타손, 탈리도마이드, 시스플라틴, 아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 에토포시드), 스테로이드성 소염 약물, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug), 면역 선택적 소염 유도체(ImSAID: immune selective anti-inflammatory derivative), 항구토제, 진통제, 소염제, 항악액질제(anti-cachexia agent), 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 항암 치료가 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합으로부터 선택되는, 방법.
  26. 고형암 전이 세포의 증식의 억제를 필요로 하는 대상체에서 고형암 전이 세포의 증식을 억제하는 방법으로서,
    상기 방법은 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제를 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 저해제인, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 방법.
  29. 혈액암의 치료에 사용하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  30. 고형암의 치료에 사용하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 조절제가 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 저해제인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드의 하이드로클로라이드(HCl) 염인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  34. 제29항 및 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암이 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  35. 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형암이 육종, 암종 또는 림프종인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  36. 제29항 및 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 상기 혈액암에 대한 최전선 치료제로서 사용되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  37. 제29항 및 제31항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈액암이 재발된-난치성 혈액암인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  38. 제30항 내지 제33항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 상기 고형암에 대한 제1선 치료제로서 사용되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  39. 제30항 내지 제33항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 고형암이 절제 불가능한 고형암인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  40. 제29항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체가 인간인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  41. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 경구, 정맥내, 근육내 또는 복강내 경로에 의해 상기 대상체에게 투여되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  42. 제41항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 경구 경로에 의해 투여되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  43. 제29항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가,
    ⅰ) 약 25 내지 약 1000 mg,
    ⅱ) 약 25 내지 약 800 mg,
    ⅲ) 약 25 내지 약 600 mg,
    ⅳ) 약 25 내지 약 400 mg, 또는
    ⅴ) 약 25 내지 약 200 mg의 용량으로 투여되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  44. 제43항에 있어서, 상기 용량이,
    ⅰ) 약 50 내지 약 1000 mg,
    ⅱ) 약 50 내지 약 800 mg,
    ⅲ) 약 50 내지 약 600 mg,
    ⅳ) 약 50 내지 약 400 mg, 또는
    ⅴ) 약 50 내지 약 200 mg인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 용량이,
    ⅰ) 약 100 내지 약 1000 mg;
    ⅱ) 약 100 내지 약 800 mg;
    ⅲ) 약 100 내지 약 600 mg;
    ⅳ) 약 100 내지 약 400 mg; 또는
    ⅴ) 약 100 내지 약 200 mg인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  46. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 단일 용량으로 또는 분할 용량으로 투여되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  47. 제29항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 저장소 작동성 칼슘 유입을 저해하거나, SOCE 단위의 어셈블리를 중단시키거나, 저장소 작동성 칼슘 채널 복합체를 형성하는 단백질의 기능적 상호작용을 변경하거나, STIM1과 Orai1의 기능적 상호작용을 변경하거나, 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합을 발생시키는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  48. 제29항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 SOC 채널 통로 차단제 또는 CRAC 채널 통로 차단제인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  49. 제29항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 세포내 칼슘을 조절하는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  50. 제29항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 하나 이상의 항암 치료, 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제 또는 항암제, 표적화된 치료제, 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합과 병용되어 사용되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  51. 제50항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 하나 이상의 항암 치료, 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제이거나 항암제, 또는 표적화된 치료제와 함께 또는 순차적으로 투여되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 항암제가 DNA 상호작용제, 알킬화제, 국소이성질화효소 II 저해제, 국소이성질화효소 I 저해제, 튜불린 상호작용제, 호르몬제, 타이미딜레이트 합성효소 저해제, 대사길항제, 티로신 키나제 저해제, 혈관신생 저해제, EGF 저해제, VEGF 저해제, CDK 저해제, SRC 저해제, c-Kit 저해제, Her1/2 저해제, 관문 키나제 저해제, EGF 및 Her2로부터 선택된 성장 인자 수용체에 지향된 단일클론 항체, CD20 단일클론 항체, B-세포 표적화 단일클론 항체, 융합 단백질, 단백질 키나제 조절제, CHOP(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CHOP(리툭시맙-CHOP), hyperCV AD(과분할 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 독소루비신, 덱사메타손, 메토트렉세이트, 사이타라빈), R-hyperCV AD(리툭시맙-hyperCV AD), FCM(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 미톡산트론), R-FCM(리툭시맙, 플루다라빈, 사이클로포스파미드, 미톡산트론), 보르테조밉 및 리툭시맙; 템시롤리무스 및 리툭시맙, 템시롤리무스 및 Velcade®, 요오딘-131 토시투모맙(Bexxar®) 및 CHOP, CVP(사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 프레드니손), R-CVP(리툭시맙-CVP), ICE(이포스파미드, 카보플라틴, 에토포시드), R-ICE(리툭시맙-ICE), FCR(플루다라빈, 사이클로포스파미드, 리툭시맙), FR(플루다라빈, 리툭시맙), 및 D.T. PACE(덱사메타손, 탈리도마이드, 시스플라틴, 아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 에토포시드), 스테로이드성 소염 약물, 비스테로이드성 소염 약물(NSAID), 면역 선택적 소염 유도체(ImSAID), 항구토제, 진통제, 소염제, 항악액질제, 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합으로부터 선택되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  53. 제50항 또는 제51항에 있어서, 상기 항암 치료가 화학요법, 방사선 요법, 생물학적 요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 또는 상기의 어느 하나의 임의의 조합으로부터 선택되는, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  54. 대상체에서의 고형암 전이 세포의 증식의 억제에 사용하기 위한 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  55. 제54항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 저해제인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  56. 제54항 또는 제55항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제.
  57. 혈액암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물이 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  58. 고형암의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서,
    상기 약제학적 조성물이 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 저해제인, 약제학적 조성물.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조성물.
  61. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 칼슘 방출-활성화된 칼슘 채널 조절제가 N-(4-(3,5-디사이클로프로필-1H-피라졸-1-일)페닐)-2-(퀴놀린-6-일)아세트아미드의 하이드로클로라이드(HCl) 염인, 약제학적 조성물.
  62. 제57항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 하나 이상의 세포정지제, 세포독성제 또는 항암제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
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