KR101563069B1 - 다형 교모세포종의 치료를 위한 마시텐탄 포함 조합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 악성 뇌교종, 특히 다형 교모세포종의 치료에서, 세포독성 치료제 (예컨대 테모졸로미드 또는 파클리탁셀), 방사선요법 또는 세포독성 치료제 및 방사선요법 둘 모두와 조합된 마시텐탄의 용도에 관한 것이다.

Description

다형 교모세포종의 치료를 위한 마시텐탄 포함 조합물 {COMBINATIONS COMPRISING MACITENTAN FOR THE TREATMENT OF GLIOBLASTOMA MULTIFORME}
본 발명은 악성 뇌교종, 특히 다형 교모세포종의 치료에서, 동시에, 개별적으로 또는 일정 기간 동안 치료적 사용을 위한, 마시텐탄 (macitentan), 즉 하기 화학식 I 의 화합물과 테모졸로미드 (temozolomide) 또는 파클리탁셀 (paclitaxel) 과 같은 화학치료제, 방사선요법 또는 화학치료제 및 방사선요법 둘 모두와의 조합에 관한 것이다:
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.
악성 뇌교종 및 다형 교모세포종은 현재 만족스러운 치료법이 없는 희귀한 암 유형으로 여겨진다. 최적의 치료를 이용하는 경우에도, 환자의 예후는 여전히 불량하다 (참조, 예컨대 M. Khasraw and A.B. Lassman, Curr . Oncol . Rep.　(2010), 12, 26-33).
PCT 공보 WO 02/053557 에는 화학식 (I) 의 화합물 (국제일반명은 마시텐탄임) 을 포함하는 엔도텔린 수용체 길항제 및 일반적인 암을 포함하는, 각종 질환의 치료에서 상기 엔도텔린 수용체 길항제의 용도가 기재되어 있다.
또한, PCT 공보 WO 2009/104149 에는 마시텐탄 및 파클리탁셀의 조합이 난소암의 치료에서 시너지 효과를 갖는다고 개시되어 있다.
테모졸로미드 (미국에서 상표명 Temodar® 로 시판되는 약제의 활성 성분) 는 경구용 알킬화제이다. 상기 화합물은 특히 다형 교모세포종의 치료를 위해, 현재 유럽 연합 및 미국에서 승인되었다.
악성 뇌교종 및 다형 교모세포종에서 엔도텔린, 특히 엔도텔린-1 (ET-1) 의 가능성 있는 역할은 문헌에 공지되어 있고, 엔도텔린 수용체 길항제는 일반적으로 다형 교모세포종의 치료를 위한 가능성 있는 치료제로서 언급되어왔다.
예를 들어, G. Egidy 등 (Lab . Invest . (2000), 80, 1681-1689) 은 "인간 교모세포종 세포주에서, ET-1 시스템은 종양 증식과는 관련이 없지만, ET-1 는 생존 인자이다 (...)" 라고 교시하였다.
또한, M. Paolillo 등 (Pharmacol . Res . (2010), 61, 306-315) 은 "신경교종 세포주에서, ETB 길항제는 증식을 감소시키고, 세포자멸사를 유도한다" 라고 교시하였다. 하지만, 그 후 상기 저자들은 "신경교종 치료에서 유망한 약리학적 도구로서 ETB 길항제의 신뢰성을 확인하기 위한 추가 연구 (...) 가 요구된다" 라고 교시하였다.
반면, 엔도텔린 수용체 길항제 아트라센탄 (atrasentan) 은 Phuphanich 등 (J Neurooncol . (2008). 10(4), 617-623) 에 의해 보고된 바와 같이, 재발되는 악성 뇌교종을 앓는 환자의 제 1 상 임상 연구에서 연구되었다. 하지만, 상기와 같은 징후에서 상기 화합물의 발전은 현재까지 이어지지 않았다.
본 출원인은 마시텐탄 (엔도텔린 수용체 A (ETAR) 및 엔도텔린 수용체 B (ETBR) 둘 모두의 길항제임) 이 테모졸로미드 또는 파클리탁셀과 같은 세포독성 화학치료제와 조합되는 경우, 교모세포종의 생체내 모델에서 특히 뛰어난 효과를 생성한다는 것을 확인하였다. 그 결과, 테모졸로미드 또는 파클리탁셀과 같은 세포독성 화학치료제와 조합된 마시텐탄은 악성 뇌교종, 특히 다형 교모세포종의 치료에 적합하고, 이를 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 각종 구현예가 이하 제시된다:
1) 본 발명은 우선 악성 뇌교종의 치료에 사용되는 세포독성 화학치료제, 방사선요법 또는 세포독성 치료제 및 방사선요법 둘 모두와 조합된 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 제품에 관한 것이다. 본 발명에 따라, 상기 조합의 성분들은 동시에, 개별적으로 또는 일정 기간 동안 투여될 수 있다.
하기 문단에서는 본 특허 출원에서 사용된 각종 용어의 정의가 제공되고, 이는 특별히 설정된 정의가 더 넓거나 더 좁은 의미를 제공하지 않는 한, 본 명세서 전체에 걸쳐 동일하게 적용되는 것으로 의도된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은 비독성, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 의미한다. ["Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217] 를 참조할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "세포독성 화학치료제" 는 세포자멸사 또는 괴사성 세포사를 유도하는 물질을 의미한다. 본 발명에 따라 ERA 와 조합으로 사용될 수 있는 세포독성 화학치료제의 예로는 하기가 포함된다:
- 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민 (mechlorethamine), 클로람부실 (chlorambucil), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 이포스파미드 (ifosfamide), 스트렙토조신 (streptozocin), 카르무스틴 (carmustine), 로무스틴 (lomustine), 멜팔란 (melphalan), 부술판 (busulfan), 데카르바진 (dacarbazine), 테모졸로미드, 티오테파 (thiotepa) 또는 알트레타민 (altretamine));
- 백금 약물 (예를 들어, 시스플라틴 (cisplatin), 카르보플라틴 (carboplatin) 또는 옥살리플라틴 (oxaliplatin));
- 항대사물질 약물 (예를 들어, 5-플루오로우라실, 카페시타빈 (capecitabine), 6-메르캅토푸린, 메토트렉세이트 (methotrexate), 젬시타빈 (gemcitabine), 시타라빈 (cytarabine), 플루다라빈 (fludarabine) 또는 페메트렉세드 (pemetrexed);
- 항종양 항생제 (예를 들어, 다우노루비신 (daunorubicin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 악티노마이신 (actinomycin)-D, 블레오마이신 (bleomycin), 미토마이신 (mitomycin)-C 또는 미토잔트론 (mitoxantrone)); 및
- 유사분열 억제제 (예를 들어, 파클리탁셀, 도세탁셀 (docetaxel), 이자베필론 (ixabepilon), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 빈데신 (vindesine) 또는 에스트라무스틴 (estramustine)); 및
- 토포이소머라아제 억제제 (예를 들어, 에토포시드 (etoposide), 테니포시드 (teniposide), 토포테칸 (topotecan), 이리노테칸 (irinotecan), 디플로모테칸 (diflomotecan) 또는 엘로모테칸 (elomotecan)).
본 출원에서 투여 형태에 대한 언급에 있어 "동시에" 또는 "동시의" 는, 둘 이상의 활성 성분이 동일한 경로에 의해, 동일한 시간에 투여되는 것으로 이루어진 관련된 투여 형태를 의미한다.
본 출원에서 투여 형태에 대한 언급에 있어 "개별적으로" 또는 "개별적인" 은, 둘 이상의 활성 성분이 둘 이상의 상이한 경로로, 거의 동일한 시간에 투여되는 것으로 이루어진 관련된 투여 형태를 의미한다.
본 출원에서 "일정 기간 동안" 투여는, 둘 이상의 활성 성분이 상이한 시간에 투여되는 방법, 특히 하나의 활성 성분의 전체 투여가 완결된 후, 다른 성분 또는 성분들의 투여가 시작되는 투여 방법을 의미한다. 상기 방법에서, 하나의 활성 성분이 수개월 동안 투여된 후, 다른 활성 성분 또는 성분들이 투여될 수 있다. 이러한 경우, 동시 투여는 일어나지 않는다. "일정 기간 동안" 투여는 또한 활성 성분들이 동일한 주기성을 갖는 것으로 제공되지 않는 경우도 포함한다 (즉, 하나의 활성 성분은 1 일 1 회 제공되고, 다른 성분은 1 주 1 회 제공되는 경우).
2) 특히, 구현예 1) 의 악성 뇌교종은 다형 교모세포종이다.
3) 바람직하게는, 구현예 1) 또는 2) 의 제품은 세포독성 치료제 또는 세포독성 치료제 및 방사선요법 둘 모두와 조합되고, 상기 세포독성 치료제는 알킬화제 및 유사분열 억제제로부터 선택된다.
4) 구현예 3) 의 일 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 알킬화제 (특히 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 알킬화제) 이다.
5) 특히, 구현예 4) 의 알킬화제는 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
6) 구현예 3) 의 다른 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 유사분열 억제제 (및 특히 파클리탁셀, 도세탁셀, 이자베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에스트라무스틴 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 유사분열 억제제) 이다.
7) 특히, 구현예 6) 의 유사분열 억제제는 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
8) 구현예 1) 내지 7) 중 일 변형에 있어서, 마시텐탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 경로로 투여되도록 의도된다.
9) 구현예 1) 내지 7) 중 다른 변형에 있어서, 마시텐탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정맥내 또는 복강내 경로로 (및 특히 정맥내 경로로) 투여되도록 의도된다.
10) 일 특정 하위 구현예에서, 구현예 1) 내지 9) 중 어느 하나에 따른 제품은 상기 세포독성 치료제가 경구 경로로 투여되도록 의도된다.
11) 다른 특정 하위 구현예에서, 구현예　1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 제품은 상기 세포독성 치료제가 정맥내 또는 복강내 경로로 (및 특히 정맥내 경로로) 투여되도록 의도된다.
12) 본 발명은 또한 악성 뇌교종의 치료에 사용되는 세포독성 치료제 뿐 아니라 하나 이상의 비독성 부형제와 조합된, 임의로 방사선요법과 조합된, 활성 성분으로서 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
13) 특히, 구현예 12) 의 약학적 조성물은 다형 교모세포종의 치료에 사용되는 것이다.
14) 바람직하게는, 구현예 12) 또는 13) 의 세포독성 치료제는 알킬화제 및 유사분열 억제제로부터 선택된다.
15) 구현예 14) 의 일 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 알킬화제 (특히 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 알킬화제) 이다.
16) 특히, 구현예 15) 의 알킬화제는 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
17) 구현예 14) 의 다른 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 유사분열 억제제 (및 특히 파클리탁셀, 도세탁셀, 이자베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에스트라무스틴 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 유사분열 억제제) 이다.
18) 특히, 구현예 17) 의 유사분열 억제제는 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
19) 일 바람직한 하위 구현예에서, 구현예　12) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물은 정맥내 투여에 적합한 액체 형태이다.
20) 구현예 19) 의 약학적 조성물은, 예를 들어 만니톨, L-트레오닌, 폴리소르베이트 80, 나트륨 시트레이트 및 염산을 함유하는 수용액 중에 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다 (상기와 같은 수용액은 예를 들어 시판되는 주사용 TEMODAR® 와 주사용수를 혼합하고, 마시텐탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 첨가함으로써 수득됨).
21) 구현예 19) 의 약학적 조성물은 또한 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80, 글루코오스, 폴리옥시에틸화된 피마자유 (예컨대, Cremophor® EL) 및 에탄올을 함유하는 수용액 중에 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
22) 다른 바람직한 하위 구현예에서, 구현예　12) 내지 18) 중 어느 하나에 따른 약학적 조성물은 경구 투여에 적합한 고체 형태이다.
23) 본 발명의 대안적인 구현예에서, 마시텐탄은 WO　2007/031933 에 기재된 바와 같이 정제로서 제형화되지만, 상기 세포독성 치료제는 이의 상업적 제형 중 하나 (이용가능한 경우, 바람직하게는 경구 제형) 이고, 상기 조합은 악성 뇌교종, 특히 다형 교모세포종의 치료에서, 동시에, 개별적으로 또는 일정 기간 동안 치료적 사용을 위해 의도된 조합이다.
상기 약학적 조성물의 제조는 임의로 기타 치료적으로 유용한 물질과의 조합된 상기 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 적합한, 비독성, 불활성, 치료적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 목적하는 경우, 통상의 약학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제공함으로써, 당업계의 임의의 기술자에게 익숙한 방식 (참조, 예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [Lippincott Williams & Wilkins 출판]) 으로 수행될 수 있다.
24) 본 발명은 나아가 악성 뇌교종의 치료에 사용되는 것으로 의도된 약제의 제조를 위한, 세포독성 치료제와 조합된, 임의로 방사선요법과 조합된 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
25) 특히, 구현예 24) 의 악성 뇌교종은 다형 교모세포종이다.
26) 바람직하게는, 구현예 24) 또는 25) 의 세포독성 치료제는 알킬화제 및 유사분열 억제제로부터 선택된다.
27) 구현예 26) 의 일 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 알킬화제 (특히 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 알킬화제) 이다.
28) 특히, 구현예 27) 의 알킬화제는 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
29) 구현예 26) 의 다른 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 유사분열 억제제 (및 특히 파클리탁셀, 도세탁셀, 이자베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에스트라무스틴 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 유사분열 억제제) 이다.
30) 특히, 구현예 29)의 유사분열 억제제는 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
31) 본 발명은 나아가 악성 뇌교종의 치료에서, 방사선요법과 조합으로 사용되는 것으로 의도된 약제의 제조를 위한, 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
32) 특히, 구현예 31) 의 악성 뇌교종은 다형 교모세포종이다.
33) 본 발명은 나아가 악성 뇌교종을 앓는 환자의 치료 방법으로, 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염과 세포독성 치료제, 방사선요법 또는 세포독성 치료제 및 방사선요법 둘 모두와의 조합을 상기 환자에게 투여함으로써 상기 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
34) 특히, 구현예 33) 의 악성 뇌교종은 다형 교모세포종이다.
35) 바람직하게는, 구현예 33) 또는 34) 의 세포독성 치료제는 알킬화제 및 유사분열 억제제로부터 선택된다.
36) 구현예 35) 의 일 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 알킬화제 (특히 메클로레타민, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 멜팔란, 부술판, 데카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 알킬화제) 이다.
37) 특히, 구현예 36) 의 알킬화제는 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
38) 구현예 35) 의 다른 변형에 있어서, 상기 세포독성 치료제는 유사분열 억제제 (및 특히 파클리탁셀, 도세탁셀, 이자베필론, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 에스트라무스틴 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 유사분열 억제제) 이다.
39) 특히, 구현예 38) 의 유사분열 억제제는 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.
나아가, 본 발명에 따른 제품에 대하여 제시된 언급은 물론 본 발명에 따른 약학적 조성물, 용도 및 방법에도 준용된다.
본 발명에 따른 제품의 활성 성분(들)의 정확한 투여량은 치료하는 의사에 의해 결정될 수 있지만, 임의로 예를 들어, 1 일 환자 체중 kg 당 테모졸로미드 투여량 1 내지 20 mg (및 바람직하게는 2　내지 15　mg), 또는 1 일 환자 체중 kg 당 파클리탁셀 투여량 0.1 내지 10　mg (및 바람직하게는 1 내지 3　mg) 과 조합된, 1 일 환자 체중 kg 당 마시텐탄 투여량 0.01 내지 10　mg (및 바람직하게는 0.1 내지 5 mg 및 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1　mg) 이 적당할 것으로 예상된다.
본 발명의 유용성을 나타낸 실시예가 하기 부분에 기재되고, 이는 본 발명의 범위를 어떤 방식으로든 제한하지 않으면서, 본 발명을 보다 상세하게 예시하는 것으로 간주된다.
본 발명의 제품의 약리학적 특성
실시예 1 내지 3: 누드 마우스 뇌에 정위적으로 ( stereotactically ) 주입된 LN229 인간 교모세포종 세포:
물질
마시텐탄용 비히클:
마시텐탄용 비히클은 0.5% 메틸셀룰로오스 및 0.05% Tween 80 으로 이루어져 있다. 각각의 마시텐탄 제조 전에, Tween 80 을 적당한 부피의 무균성 0.5% 메틸셀룰로오스 용액에 첨가하였다. 마시텐탄을 칭량하고, 비히클과 함께 실온에서 1 시간 동안 균질화하여, 2　mg/ml 의 미세한 균질 현탁액을 수득하였다. 마시텐탄 작업 용액은 매주 제조하였다. 매일 처리를 위해 7 개의 분취액을 제조하고, 4℃ 에서 보관하고, 빛을 차단하였다. 각각의 사용 후, 남은 용액을 다음 사용을 위해 보관하지 않고 폐기하였다.
테모졸로미드용 비히클:
테모졸로미드 (100 mg) 를 우선 Cremophor EL/에탄올 (2:1 w/w) 중에 제조하였다. 완전히 희석한 후, 0.25 mg/ml 의 농도에 이르도록 테모졸로미드를 글루코오스 5% (Aguettant, France) 중에 희석하였다. 테모졸로미드의 작업 용액을 마우스에의 각각의 투여 전에 제조하고, 다음 사용을 위해 보관하지 않았다.
투여 경로
마시텐탄의 투여 경로:
마시텐탄을 5 ml/kg 으로 캐눌라를 통해 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 투여 부피는 가장 최근의 마우스의 체중에 따라 조정하였다.
테모졸로미드의 투여 경로:
테모졸로미드를 10 ml/kg 으로 캐눌라를 통해 경구 위관 영양법에 의해 투여하였다. 투여 부피는 가장 최근의 마우스의 체중에 따라 조정하였다.
동물
48 주된 암컷 스위스 누드 마우스를 Charles River (France) 사로부터 입수하였다. 동물들을 처리 전 순응 기간 동안 특정 병원균 부재의 동물 치료 시설에서 7 일 동안 관찰하였다. 동물 실험은 동물 실험의 유럽 윤리 지침에 따라 수행하였다.
인간 교모세포종 LN229 세포를 누드 마우스 뇌에 정위적으로 주입하는데 사용되는 일반적인 방법
배양된 인간 교모세포종 LN229 세포를 0.02% EDTA-0.25% 트립신에 잠시 노출시켜 수확하고, Mg++/Ca++ 유리된 Hank 평형 염 용액 (Hank's Balanced Salt Solution) (10 μl 중 1x105 세포로 조정됨) 중에 재현탁시켰다. 누드 마우스를 1x105 LN229 세포/마우스의 정위적 척추강내 주입을 위하여, 넴부탈 (Nembutal) (0.5　mg/체중 g, Abbott Laboratories 사, North Chicago, IL) 을 복강내 주입하여 마취시켰다. 간단히, 두개골의 전측 극 (pole) 에서 후측 리지 (ridge) 까지 단일 절개하여 두피를 노출시켰다. 표적 영역 상에 구멍을 뚫고, LN229 세포를 하기 정위적 좌표를 사용하여 주입하였다 (전부 브레그마 (bregma) 에 대해서:　1.5　mm 주둥이 (rostral), 1.5　mm 전방부 (anterioa) 및 4 mm 유막 (pial) 표면 아래). 자동 마이크로-펌프 (Stoelting Instruments 사, Wood Dale, IL) 를 사용하여, 10 μl 현탁액 중에 1x105 세포를 5 분에 걸쳐 현탁시켰다. 주입 후, 상기 구멍을 본 왁스 (bone wax) 를 이용하여 채우고, 피부를 피부용 스테이플러로 봉합하였다.
실시예 1: 마시텐탄 및 테모졸로미드를 이용한 처리:
종양 세포의 정위적 척추강내 주입 (상기 기재된 일반적인 방법 사용) 2 주 후, 상기 마우스를 4 개의 처리 군으로 무작위화하였다:
- 어떠한 처리도 하지 않은 13 마리 마우스의 군 ("대조군");
- 1 주 동안 1 일 1 회 테모졸로미드 7.5　mg/kg 의 경구 투여, 그 후 2 주 동안 어떠한 처리도 하지 않음, 그 후 다시 1 주 동안 1 일 1 회 테모졸로미드 7.5　mg/kg 의 경구 투여, 그 후 다시 2 주 동안 어떠한 처리도 하지 않음 등으로 처리한 12 마리 마우스의 군 ("TMZ 군");
- 매일 1 회 마시텐탄 10　mg/kg 을 경구 투여한 12 마리 마우스의 군 ("MCTNT 군"); 및
- 2 개의 상기 군과 동일한 투여량, 투여 경로 및 일정에 따라 테모졸로미드 및 마시텐탄 둘 모두를 투여한 13 마리 마우스의 군 ("TMZ + MCTNT 군").
상기 마우스들을 매일 모니터링하고, 신경학적 증상이 발전하거나 빈사상태가 되면 안락사시켰다. 생존 일수를 기록하고, 뇌 조직을 수확하여, 조직 검사를 수행하였다. 상기 실험을 100 일차에 종료하였다.
결과:
4 개의 마우스 군에서 수득한 각각의 생존 결과를 도 1 에 제시하였다. 이에서 알 수 있는 바와 같이, 100 일 후, 상기 대조군의 생존률은 20% 미만이었고, 상기 TMZ 군 또는 MCTNT 군의 생존률은 약 40% 인 반면; 상기 TMZ + MCTNT 군의 생존률은 100% 였다. 또한, 마시텐탄과 테모졸로미드를 함께 처리한 마우스는 모두 뇌에 어떤 종양의 증거도 없이 100 일차에 생존해 있었다.
실시예 2: 마시텐탄 및 파클리탁셀을 이용한 처리:
실험 방법:
종양 세포의 정위적 척추강내 주입 (상기 기재된 일반적인 방법 사용) 2 주 후, 상기 마우스를 4 개의 처리 군으로 무작위화하였다:
- 어떠한 처리도 하지 않은 8 마리 마우스의 군 ("대조군");
- 주 1 회 파클리탁셀 8.5　mg/kg 을 복강내 투여한 8 마리 마우스의 군 ("PTL 군");
- 매일 1 회 마시텐탄 10　mg/kg 을 경구 투여한 8 마리 마우스의 군 ("MCTNT 군"); 및
- 2 개의 상기 군과 동일한 투여량, 투여 경로 및 일정에 따라 파클리탁셀 및 마시텐탄 둘 모두를 투여한 8 마리 마우스의 군 ("PTL + MCTNT 군").
상기 처리를 70 일 동안 지속한 후, 상기 실험을 종료하였다. 빈사상태의 마우스는 안락사시켰다.
결과:
4 개의 마우스 군에서 수득한 각각의 생존 결과를 도 2 에 제시하였다. 이에서 알 수 있는 바와 같이, 70 일 후, 상기 대조군, PTL 군 또는 MCTNT 군에서는 약 60% 의 동물이 여전히 생존해 있었던 반면; 종결시, 상기 PTL　+　MCTNT 군의 생존률은 어떤 질환의 징후도 없이 100% 였다.
실시예 3: 테모졸로미드와 조합된 엔도텔린 수용체 길항제를 포함한 처리의 비교:
실험 방법:
루시퍼라아제 라벨된 LN229 교모세포종 세포의 정위적 척추강내 주입 (상기 기재된 일반적인 방법 사용) (0 일차) 21 일 후, 상기 마우스를 7 개의 처리 군으로 무작위화하였다:
- 어떠한 처리도 하지 않은 10 마리 마우스의 군 ("대조군");
- 1 주 동안 1 일 1 회 테모졸로미드 7.5　mg/kg 의 경구 투여, 그 후 2 주 동안 어떠한 처리도 하지 않음, 그 후 다시 1 주 동안 1 일 1 회 테모졸로미드 7.5　mg/kg 의 경구 투여, 그 후 다시 2 주 동안 어떠한 처리도 하지 않음 등으로 처리한 10 마리 마우스의 군 ("TMZ 군");
- 한편으로는, 매일 1 회 마시텐탄 10　mg/kg 을 경구 투여하고, 다른 한편으로는, 상기 TMZ 군과 동일한 투여량, 투여 경로 및 일정에 따라 테모졸로미드를 투여한 10 마리 마우스의 군 ("마시텐탄 + TMZ 군");
- 매일 1 회 아트라센탄 10　mg/kg 을 복강내 투여한 10 마리 마우스의 군 ("아트라센탄 군");
- 각각 상기 아트라센탄 군 및 TMZ 군과 동일한 투여량, 투여 경로 및 일정에 따라 아트라센탄 및 테모졸로미드 둘 모두를 투여한 10 마리 마우스의 군 ("아트라센탄 + TMZ 군");
- 매일 1 회 지보텐탄 20　mg/kg 을 경구 투여한 10 마리 마우스의 군 ("지보텐탄 군"); 및
- 각각 상기 지보텐탄 군 및 TMZ 군과 동일한 투여량, 투여 경로 및 일정에 따라 지보텐탄 및 테모졸로미드 둘 모두를 투여한 10 마리 마우스의 군 ("지보텐탄 + TMZ 군").
상기 처리를 120 일 동안 지속한 후, 상기 실험을 종료하였다. 빈사상태의 마우스는 안락사시켰다.
결과:
7 개의 마우스 군에서 수득한 각각의 생존 결과를 도 3 에 제시하였다. 이에서 알 수 있는 바와 같이, 상기 대조군, 아트라센탄 군 또는 지보텐탄 군의 모든 마우스가 처음 50-80 일 동안 빈사상태가 되어 안락사시켰다. 상기 TMZ 군, 아트라센탄 + TMZ 군 또는 지보텐탄 + TMZ 군의 동물은 더 오랜 기간 동안 생존해 있었지만, 연구의 종결 시, 모든 동물들이 빈사상태가 되어 안락사시킨 반면; 종양 세포 주입 후 120 일 차 연구 종결 시, 마시텐탄 + TMZ 군의 모든 마우스는 어떤 질환의 징후도 없이 생존해 있었다. 동물을 루시페린으로 처리한 후, 상기 마시텐탄 + TMZ 조합으로 처리한 동물에서 최소 남아있는 질환을 IVIS 생물발광 이미지화로 확인하였다.
인산화된 AKT 및 MAPK 에 대항하여 작용하는 항체를 사용한 실시예 1 및 2 의 종양 면역 조직 화학법은 마시텐탄으로 처리한 동물에서 두 가지 단백질 모두의 강한 감소를 입증하였다. 고도의 활성 생존 및 증식 경로를 나타내는 상기 단백질의 감소는 아트라센탄 또는 지보텐탄으로 처리한 동물 (본 실시예) 의 종양에서 훨씬 덜 현저하였다. 생존 및 증식 경로의 억제는 화학요법에 대하여 세포를 민감하게 만들고, 화학요법과 조합된 마시텐탄의 높은 유효성에 대한 이유가 될 수 있었다.

Claims (15)

  1. 세포독성 치료제와 조합된 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 악성 뇌교종의 치료에 사용되는 제품으로서, 상기 세포독성 치료제가 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이거나, 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제품.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 악성 뇌교종이 다형 교모세포종인 제품.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 세포독성 치료제가 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제품.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 세포독성 치료제가 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 제품.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 마시텐탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 경구 경로로 투여되도록 의도된 제품.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 마시텐탄 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 정맥내 또는 복강내 경로로 투여되도록 의도된 제품.
  7. 테모졸로미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 파클리탁셀 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 비독성 부형제와 조합된, 활성 성분으로서의 마시텐탄 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 악성 뇌교종의 치료용 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 다형 교모세포종의 치료용 약학적 조성물.
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