ES2825798T3

ES2825798T3 - Moduladores de canales de Ca2+ activados por liberación de Ca2+ (CRAC) y usos farmacéuticos de los mismos

Info

Publication number: ES2825798T3
Application number: ES16737683T
Authority: ES
Inventors: Milton L Greenberg; John T Ransom; Clayton A White; Omed S Muzaffery; Andrew C Newman
Original assignee: Vivreon Biosciences LLC
Current assignee: Vivreon Biosciences LLC
Priority date: 2015-01-13
Filing date: 2016-01-11
Publication date: 2021-05-17
Anticipated expiration: 2036-01-11
Also published as: EP3245189A4; US10213412B2; CA2969814A1; AU2016207014B2; WO2016115054A2; CN107207431B; CN107207431A; JP2018502083A; US20180263960A1; WO2016115054A3; CA2969814C; EP3245189B1; JP6764866B2; EP3245189A2; MX2017009164A; AU2016207014A1; HK1245797A1

Abstract

Un compuesto que tiene la estructura de formula (I) o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en donde, cada R1 es independientemente H, halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6; R2 es alcoxi C1-C6 o hidroxi; R3 es alcoxi C1-C6 o hidroxi; o R2 y R3 se toman juntos con el atomo de carbono al que estan unidos para formar -C(=O)-, -C(=NR13)-, -C(=N OR13)- o un anillo heterociclico que contiene 2 atomos de O; R13 es H o alquilo C1-C6; R4 es H, halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6; R5 es H, halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6; o R4 y R5 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir o un anillo heterociclico C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre -O-, -NR12- y -S-; R6 es H, halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6; R7 es H, halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6; o R6 y R7 se toman junto con el atomo de carbono al que estan unidos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir o un anillo heterociclico C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroatomos seleccionados entre -O-, -NR12- y -S-; R8 es halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -OR11, -SR11, -S(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -NR12S(=O)2R11, - C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o - NHC(=O)OR11; R9 es halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -OR11, -SR11, -S(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -NR12S(=O)2R11, - C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o - NHC(=O)OR11; o cada R10 es independientemente H, halogeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -OR11, -SR11, -S(=O)R11, -S(=O)2R11, - S(=O)2N(R12)2, -NR12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, - OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11; cada R11 es independientemente alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; cada R12 es independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; n es 0, 1, 2 o 3; y m es 0, 1, 2 o 3; en donde "sustituido" significa que el grupo citado esta sustituido con uno o mas grupos adicionales seleccionados individual e independientemente entre halogeno, -CN, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -OH, -CO2H, -CO2alquilo, - C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo), -S(=O)2N(alquilo)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfoxido, arilsulfoxido, alquilsulfona y arilsulfona.

Description

DESCRIPCIÓN

Moduladores de canales de C a2+ activados por liberación de C a2+ (CRAC) y usos farmacéuticos de los mismos Campo de la invención

En el presente documento se describen compuestos que son moduladores de la actividad de canales de liberación de Ca2+ activados por Ca2+ (CRAC), métodos para producir dichos compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos que comprenden dichos compuestos y dichos compuestos para su uso en el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos asociados con la actividad de los canales de liberación de Ca2+ activados por Ca2+ (CRAC). Antecedentes de la invención

El canal de Ca2+ activado por Ca2+ (CRAC) es un canal iónico esencial en la familia de canales de Ca2+ operados por depósitos (SOC). El canal CR A C está formado por un complejo de proteína Orai residente en la membrana plasmática y la molécula de interacción estromal residente en el retículo endoplasmático (STIM). Orai1, Orai2 y Orai3 son miembros de la familia de proteínas Orai. Orai1 se expresa en la membrana plasmática y es la principal subunidad del canal formadora de poro selectiva para Ca2+ en los leucocitos humanos. La señalización de Orai está implicada en, por ejemplo, el cáncer, enfermedades inmunológicas y enfermedades neurológicas. Se hace referencia al documento US4644009.

Sumario de la invención

Los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de la actividad de los canales CRAC. En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son inhibidores de la actividad de canal de Ca2+ de Orai. En algunas realizaciones, los inhibidores descritos en el presente documento son útiles como agentes para el tratamiento o la prevención de enfermedades o afecciones en las que participan CR A C y/u Orai, están implicados en la etiología o patología de la enfermedad o están asociados de otro modo con al menos un síntoma de la enfermedad. La inhibición de la actividad fisiológica de los canales de Ca2+ CR A C y/u Orai es útil en diversas enfermedades o afecciones. La señalización del canal CR A C y del canal de Ca2+ Orai se ha relacionado con el cáncer, enfermedades inmunológicas y enfermedades neurológicas.

Los compuestos descritos en el presente documento se usan en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la actividad de canal CRAC contribuye a la sintomatología o la progresión de la enfermedad, trastorno o afección. En un aspecto, los usos médicos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento comprenden inhibidores de canales CRAC. Asimismo, los compuestos descritos en el presente documento se usan en el tratamiento de enfermedades o afecciones en las que la actividad del canal de Ca2+ Orai contribuye a la sintomatología o la progresión de la enfermedad, trastorno o afección. En un aspecto, los usos médicos, compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos descritos en el presente documento comprenden inhibidores de canales de Ca2+ Orai.

En un aspecto, en el presente documento se describe un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde,

cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6;

R2 es alcoxi C1-C6 o hidroxi;

R3 es alcoxi C1-C6 o hidroxi;

o R2 y R3 se toman juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-, -C(=N R13)-, -C(=N-OR13)- o un anillo heterocíclico que contiene 2 átomos de O; R13 es H o alquilo C1-C6;

R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R5 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

o R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir o un anillo heterocíclico C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S-;

R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R7 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

o R6 y R7 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir o un anillo heterocíclico C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S-;

R8 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(= o )2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11;

R9 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11; o

cada R10 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11;

cada R11 es independientemente alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; cada R12 es independientemente H, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6; n es 0, 1, 2 o 3; y

m es 0 , 1,2 o 3.

En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br o alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-, -C(=NR13)-, -C(=N -O R13)- o un anillo heterocíclico que contiene 2 átomos de O. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-, -C(=NH)-, -C(=N-OH)- o

En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-. En algunas realizaciones, R13 es H o alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4 es H.

En algunas realizaciones, R5 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R5 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R5 es H.

En algunas realizaciones, R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R6 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R6 es H.

En algunas realizaciones, R7 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R7 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R7 es H.

En algunas realizaciones, R8 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO2R12, -N(R12)2 o -C(=O)N(R12)2. En otras realizaciones, R8 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, R9 es halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -OR11, -S R 11, -S(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11. En otras realizaciones, R9 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, -O R 11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO 2R12, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2 o -NHC(=O)R11. En ciertas realizaciones, R9 es F, Cl, Br, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH u -O r 11, en donde R11 es alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, cada R10 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO2R12, -N(R12)2 o -C(=O)N(R12)2. En otras realizaciones, R10 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, n es 2 o 3. En algunas realizaciones, m es 1.

En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la siguiente estructura de fórmula (II):

En el presente documento se contempla cualquier combinación de los grupos descritos anteriormente para las diversas variables. A lo largo de toda la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos se seleccionan por un experto en la materia para proporcionar compuestos y restos estables.

En un aspecto, en el presente documento se describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica se formula para su administración a un mamífero mediante administración intravenosa, administración subcutánea, administración oral, inhalación, administración nasal, administración dérmica o administración oftálmica. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica está en forma de un comprimido, una píldora, una cápsula, un líquido, una suspensión, un gel, una dispersión, una solución, una emulsión, una pomada o una loción.

En un aspecto, en el presente documento se describen los compuestos reivindicados para su uso en un método para tratar o prevenir una cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite.

En otro aspecto, en el presente documento se describen los compuestos reivindicados para su uso en un método para tratar una enfermedad o un trastorno asociado con el canal de C a2+ activado por liberación de C a2+ (CRAC) en un sujeto, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de C a2+ (CRAC) es una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o un trastorno que implica inflamación, cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático o una enfermedad o trastorno renal. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de C a2+ (CRAC) es inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria, vasculitis, dermatitis, artrosis, miopatía inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico, rechazo de injerto, enfermedad del injerto contra hospedador, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjogren, rechazo de trasplante de órganos, esclerosis múltiple, enfermedad de Guillain-Barre, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípidos, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behget, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, diabetes sacarina de tipo 1 o de origen inmunitario, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunitarias, trastornos autoinmunitarios de las glándulas suprarrenales, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplantes, rechazo de injerto de piel, artritis, osteopatías asociadas con un aumento de la resorción ósea, ileítis, síndrome de Barrett, edema pulmonar fulminante, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmia simpática, endoftalmia; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, neurodegeneración relacionada con el SlDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis vírica o autoinmunitaria; trastornos autoinmunitarios, vasculitis por inmunocomplejos, lupus eritematoso sistémico; lupus eritematoso sistémico (LES); cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, traumatismo cerebral y de la médula espinal o cáncer. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de C a2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) es enfermedad de injerto contra hospedador. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para tratar o prevenir el cáncer en un sujeto, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto que lo necesite. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor hematopoyético de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, tricoleucemia y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemias mielógenas agudas, leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinomas de colon, carcinoma de riñón, carcinoma de hígado, carcinoma de pulmón, cáncer microcítico de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello de útero, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma epidermoide; tumores de origen mesenquimatoso, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocarcinoma, cáncer folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi.

En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para reducir la neuroinflamación en un sujeto que lo necesite, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, al sujeto. En algunas realizaciones, el sujeto tiene una enfermedad o trastorno de origen neurológico. En algunas realizaciones, el sujeto tiene enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple progresiva, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, se reduce la inflamación de la microglía.

En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados que implican el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con el canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC), se encuentran realizaciones adicionales que comprenden administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales al sujeto. En diversas realizaciones, cada agente se administra en cualquier orden, incluyendo simultáneamente. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un agente antiinflamatorio, agente antineoplásico, agente inmunosupresor, esteroides, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico o analgésico.

En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados se encuentran realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se: administra al sujeto por vía sistémica; y/o administra al sujeto por vía oral; y/o administra al sujeto por vía intravenosa; y/o administra por inhalación; y/o administra por administración nasal; y/o administra al sujeto mediante inyección; y/o administra al sujeto por vía tópica; y/o administra por administración oftálmica; y/o administra al sujeto por vía rectal; y/o administra al sujeto por vía no sistémica o local.

En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados, se encuentran realizaciones adicionales que comprenden administraciones individuales de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que el compuesto se administra una vez al día al sujeto o el compuesto se administra al sujeto varias veces a lo largo de un día. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una pauta posológica continua. En algunas realizaciones, el compuesto se administra en una pauta posológica diaria continua.

En cualquiera de las realizaciones divulgadas en el presente documento, el sujeto es un mamífero. En cualquiera de las realizaciones divulgadas en el presente documento, el mamífero es un ser humano. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se administran a un ser humano.

Se proporcionan artículos de fabricación que incluyen material de acondicionamiento, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dentro del material de acondicionamiento y una etiqueta que indica que el compuesto o la composición o la sal farmacéuticamente aceptable, los tautómeros, el N-óxido farmacéuticamente aceptable o el solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, se usa para inhibir la actividad de los canales CRAC o para el tratamiento, la prevención o la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o afección que se podría beneficiar de la inhibición de la actividad de los canales CRAC.

Resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada otros objetivos equivalentes, características y ventajas de los compuestos, usos médicos y composiciones descritos en el presente documento.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 representa las cascadas de señalización de Ca2+ en linfocitos T.

La figura 2 representa el compuesto 2 como modulador de canales de Ca2+ operados por depósito (SOC). La figura 3 representa el compuesto 2 como modulador de la proliferación de linfocitos T humanos primarios. La figura 4 representa el compuesto 2 como modulador de la viabilidad de células cancerosas.

La figura 5 representa el compuesto 2 como modulador de canales de Ca2+ operados por depósito (SOC) en células de la microglía.

La figura 6 representa la farmacocinética in vivo del compuesto 1.

La figura 7 representa la permeabilidad en células MDCK-MDR1 del compuesto 1.

La figura 8 representa el compuesto 1 como modulador de canales de Ca2+ operados por depósito (SOC). El rectángulo de color blanco representa una solución de Ca2+ externa con una concentración 2 mM, el rectángulo a cuadros representa una solución de Ca2+ externa con una concentración 0 mM, el rectángulo jaspeado representa una solución de Ca2+ externa con una concentración 0 mM con tapsigargina 2 |j M, el rectángulo gris representa el compuesto 1 10 j M en una solución de Ca2+ externa con una concentración 2 mM y el rectángulo de color negro representa borato de 2-aminoetiloxidifenilo 50 j M en una solución de Ca2+ externa con una concentración 2 mM. La célula n.° 1 y la célula n.° 2 representan dos células de riñón embrionario humano 293 separadas transfectadas con éxito con Orail humano recombinante y STIM1 humano recombinante.

La figura 9 representa los niveles de NF-kB Lucia en células THP1 activadas por lipopolisacárido en presencia de dimetilsulfóxido, compuesto 130 j M o compuesto 230 j M.

La figura 10 representa las concentraciones del compuesto 1 en plasma de ratón y muestras de cerebro.

La figura 11 representa la neuroprotección proporcionada por el compuesto 1 en un modelo de neuroinflamación animal de encefalomielitis autoinmunitaria.

Descripción detallada de la invención

CRAC y Orai

Los canales CRAC son esenciales para la función adecuada de diversas células, incluyendo los linfocitos T. La apertura del canal CRAC crea un ambiente electroquímico favorable para que los iones de Ca2+ fluyan a lo largo de su gradiente de concentración al citoplasma de una célula. La entrada de Ca2+ a través de los canales CRAC impulsa la exocitosis, estimula el metabolismo mitocondrial, activa la expresión génica, promueve el crecimiento y la proliferación celular, activa las integrinas, posibilita la producción de citocinas y facilita la liberación de histamina. La activación del canal CRAC se produce después del acoplamiento de receptores en la membrana plasmática, incluyendo receptores de linfocitos T, receptores de linfocitos B y receptores acoplados a proteína G. El Ca2+ actúa como un importante segundo mensajero intracelular, permitiendo la activación de múltiples proteínas de señalización y de factor de transcripción dependientes de Ca2+, incluyendo el potenciador de cadena ligera kappa de factor nuclear de los linfocitos B activados (NF-kB) y el factor nuclear de los linfocitos T activados (NFAT).

Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen un compuesto reivindicado para su uso en un método para modular la actividad de los canales de Ca2+ operados por depósitos (SOC), comprendiendo el uso poner en contacto el complejo del canal SOC o una porción del mismo con un compuesto mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I); o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, descrito en el presente documento, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un mamífero que lo necesite. En algunas realizaciones, la puesta en contacto se produce in vitro. En otras realizaciones, la puesta en contacto se produce in vivo.

En el presente documento también se proporcionan, en algunas realizaciones, los compuestos reivindicados para su uso en métodos de modulación del canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) en un mamífero, que comprenden administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) modula la actividad de CRAC en el mamífero. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) interactúa con las moléculas de interacción estromal, STIM1 y/o STIM2. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) altera la expresión o la función fisiológica de las moléculas de interacción estromal, STIM1 y/o STIM2. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) interactúa con las moléculas de canal de Ca2+ Orai, Orai1, Orai2 y/u Orai3. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) altera la expresión o la función fisiológica de las moléculas de canal de Ca2+ Orai, Orai1, Orai2 y/u Orai3. En algunas realizaciones, la modulación de la función del canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) con un compuesto de fórmula (I) inhibe la corriente electrofisiológica Icrac asociada con la activación de los canales CRAC.

Otras realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para inhibir la activación de la entrada de Ca2+ operada por depósitos (SOCE) del factor nuclear de linfocitos T (NF-AT) en un mamífero que comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) inhibe la activación SOCE de NF-AT en el mamífero. Otras realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para inhibir la activación de la entrada de Ca2+ operada por depósitos (SOCE) de NF-kB (potenciador de cadena ligera kappa de factor nuclear de los linfocitos B activados) en un mamífero que comprende administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) inhibe la activación SOCE de NF-kB en el mamífero.

En el presente documento también se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para reducir la liberación de citocinas inhibiendo la activación mediada por SOCE de NF-AT en un mamífero, comprendiendo el uso administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) reduce la liberación de citocinas en el mamífero. Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para reducir la liberación de citocinas inhibiendo la activación mediada por SOCE de NF-kB en un mamífero, comprendiendo el uso administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I), en donde el compuesto de fórmula (I) reduce la liberación de citocinas en el mamífero.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (I) inhibe la producción de citocinas en una célula. En algunas realizaciones, la citocina es una interleucina, interferón, factor de crecimiento transformante, factor de necrosis tumoral, factor estimulante de colonias o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, se describen los compuestos reivindicados para su uso en un método para inhibir la producción de quimiocinas en una célula, comprendiendo el uso administrar a la célula un compuesto de fórmula (I). También se describen los compuestos reivindicados para su uso en un método para inhibir la activación de células inmunitarias, comprendiendo el uso administrar a la célula inmunitaria un compuesto de fórmula (I).

En el presente documento también se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para polarizar células inmunitarias a fenotipos reguladores, comprendiendo el uso administrar a la célula inmunitaria un compuesto de fórmula (I).

Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para inducir la producción de la caja P3 de forkhead (Foxp3) en una célula, comprendiendo el uso administrar a la célula un compuesto de fórmula (I).

Otras realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para aumentar las citocinas antiinflamatorias en un mamífero, mediante la generación de subconjuntos de células inmunitarias reguladoras, comprendiendo el uso administrar al mamífero un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la citocina antiinflamatoria es IL-2 , IL-4 , IL-10, TG F-p o combinaciones de las mismas.

Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para inhibir la proliferación celular en respuesta a un antígeno, comprendiendo el uso administrar a la célula un compuesto de fórmula (I).

En el presente documento también se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para modular un canal iónico en una célula, en donde el canal iónico está implicado en la activación de células inmunitarias, que comprenden administrar a la célula un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, la célula inmunitaria que media la enfermedad es un linfocito T, un linfocito B, una célula dendrítica, un macrófago, un monocito, un mastocito, un neutrófilo, un eosinófilo o combinaciones de los mismos.

Enfermedades o trastornos

En algunos casos, la inhibición de la función del canal CR A C es eficaz para prevenir la función inmunitaria proinflamatoria y/o potenciar respuestas antiinflamatorias. En algunos casos, una célula activada a través de la cascada de señalización de Ca2+ de Orail produce diversas quimiocinas y citocinas. Las quimiocinas y citocinas median una gran variedad de procesos fisiológicos en el sitio de producción y por todo el organismo. Algunas quimiocinas y citocinas median la función celular normal durante la homeostasia, otras proporcionan protección durante la infección o después del daño tisular y otras median la inmunopatogénesis de diversas patologías.

Las citocinas abarcan diversas familias de proteínas, incluyendo interleucinas, interferones, factores de crecimiento transformantes, factores de necrosis tumorales y factores estimulantes de colonias. Cada citocina o quimiocina media una respuesta fisiológica específica a estímulos externos, incluyendo cáncer, patógenos y toxinas. Las células productoras de citocinas y quimiocinas incluyen, pero sin limitación, células endoteliales, fibroblastos, células estromales y células del sistema inmunitario, incluyendo mastocitos, basófilos, neutrófilos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos citolíticos naturales, células dendríticas, linfocitos T, linfocitos B y células plasmáticas.

Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos para el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con el canal de C a2+ activado por liberación de C a2+ (CRAC), comprendiendo el uso administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).

En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) es una enfermedad relacionada con el sistema inmunitario o un trastorno que implica inflamación, cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o trastorno hepático o una enfermedad o trastorno renal. las enfermedades o trastornos asociados con el canal CR A C incluyen, pero sin limitación: inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria, vasculitis, dermatitis, artrosis, miopatía inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico, rechazo de injerto, enfermedad del injerto contra hospedador, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjogren, rechazo de trasplante de órganos, esclerosis múltiple, enfermedad de Guillain-Barre, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípidos, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behget, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, diabetes sacarina de tipo 1 o de origen inmunitario, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunitarias, trastornos autoinmunitarios de las glándulas suprarrenales, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplantes, rechazo de injerto de piel, artritis, osteopatías asociadas con un aumento de la resorción ósea, ileítis, síndrome de Barrett, edema pulmonar fulminante, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmia simpática, endoftalmia; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, neurodegeneración relacionada con el SIDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis vírica o autoinmunitaria; trastornos autoinmunitarios, vasculitis por inmunocomplejos, lupus eritematoso sistémico; lupus eritematoso sistémico (LES); cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, traumatismo cerebral y de la médula espinal y cáncer.

En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) es rechazo de trasplantes, incluyendo rechazo de injerto de piel; trastornos inflamatorios crónicos de las articulaciones, incluyendo artritis, artritis reumatoide, artrosis y osteopatías asociadas con el aumento de la resorción ósea; enteropatías inflamatorias, tales como ileítis, colitis ulcerosa, síndrome de Barrett y enfermedad de Crohn; neumopatías inflamatorias, tales como asma, edema pulmonar fulminante y enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias; trastornos inflamatorias del ojo, incluyendo distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, uveítis, endoftalmitis y oftalmitis simpática; trastornos inflamatorios crónicos de las encías, incluyendo gingivitis y periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades inflamatorias del riñón, incluyendo complicaciones urémicas, glomerulonefritis y nefrosis; trastornos inflamatorias de la piel, incluyendo esclerodermatitis, psoriasis y eccema; enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, esclerosis múltiple, neurodegeneración relacionada con el SIDA y enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y encefalitis vírica o autoinmunitaria; trastornos autoinmunitarios, vasculitis por inmunocomplejos, lupus eritematoso sistémico; lupus eritematoso sistémico (LES); y enfermedades inflamatorias del corazón, tales como cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, aterosclerosis; así como diversas enfermedades diferentes con componentes inflamatorios significativos, incluyendo preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, traumatismo cerebral y de la médula espinal o cáncer.

En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) es glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, vasculitis, artrosis, miopatía inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico, enfermedad del injerto contra hospedador, diabetes de tipo I, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, síndrome de Sjogren, cáncer y otras enfermedades proliferativas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, rinitis alérgica o enfermedad de Graves. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) es enfermedad de injerto contra hospedador.

En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) es un trastorno autoinmunitario. En ciertas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria es enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria, rinitis alérgica, asma, esclerosis múltiple, psoriasis, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, artritis, osteopatías asociadas con un aumento de la resorción ósea, artritis reumatoide, Sjogren, Graves, ITP, asma o enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de Ca2+ activado por liberación de C a2+ (CRAC) es esclerosis múltiple. En ciertas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con el canal de C a2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC) es enteropatía inflamatoria.

En el presente documento también se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para suprimir el sistema inmunitario en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el uso administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno alérgico en un sujeto que lo necesite, comprendiendo el tratamiento administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I). En algunas realizaciones, el trastorno alérgico es rinitis alérgica, sinusitis, rinosinusitis, otitis media crónica, otitis media recurrente, reacciones farmacológicas adversas, reacciones a las picaduras por insectos, reacciones al látex, conjuntivitis, urticaria, reacciones anafilácticas, seudoanafilaxia, dermatitis atópica, asma o alergias alimentarias.

En algunos casos, las proteínas Orai y STIM facilitan la proliferación, el crecimiento, la migración y la metástasis de células cancerosas. En algunos casos, se necesitan la actividad de la proteína Orai, la actividad de la proteína STIM y el flujo de entrada de Ca2+ para la metástasis de tumores mamarios.

En algunos casos, las proteínas Orai inhiben la muerte celular inducida por caspasas en las células tumorales. En células de mamífero, se forma un complejo de señalización inductor de apoptosis con una combinación de proteínas caspasas, proteínas de dominio de muerte asociado a Fas y proteínas C D 95. La apoptosis es una vía de muerte celular programada que es esencial para prevenir el desarrollo de tumores. En algunos casos, las proteínas Orail interactúan con este complejo de señalización para mediar el flujo de entrada de Ca2+ e impedir la apoptosis en las células cancerosas.

En el presente documento se proporcionan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para regular el crecimiento, la migración y/o la metástasis de células tumorales o cancerosas. En algunas realizaciones, en el presente documento se divulgan los compuestos reivindicados para su uso en métodos para tratar el cáncer.

El término "cáncer", como se usa en el presente documento, se refiere a un crecimiento anormal de células que tienden a proliferar de un modo incontrolado y, en algunos casos, a metastatizar (propagarse). Los tipos de cáncer incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos (tales como los de vejiga, intestino, cerebro, mama, endometrio, corazón, riñón, pulmón, hígado, útero, tejido linfático (linfoma), ovario, páncreas u otro órgano endocrino (tiroides), próstata, piel (melanoma o cáncer de células basales) y tumores hematológicos (tales como leucemias y linfomas) en cualquier estadio de la enfermedad, con o sin metástasis. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor hematopoyético de linaje linfoide, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de linfocitos B, linfoma de linfocitos T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, tricoleucemia y linfoma de Burkitt; tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, leucemias mielógenas agudas, leucemias mielógenas crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; carcinoma de vejiga, carcinoma de mama, carcinomas de colon, carcinoma de riñón, carcinoma de hígado, carcinoma de pulmón, cáncer microcítico de pulmón, cáncer de esófago, cáncer de vesícula biliar, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de estómago, cáncer de cuello de útero, cáncer de tiroides, cáncer de próstata, cáncer de piel, carcinoma epidermoide; tumores de origen mesenquimatoso, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, astrocitoma, neuroblastoma, glioma, schwannoma; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xerodermia pigmentosa, queratocarcinoma, cáncer folicular de tiroides o sarcoma de Kaposi. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer pulmonar de células grandes o leucemia linfoblástica aguda. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer pulmonar de células grandes. En ciertas realizaciones, el cáncer es leucemia linfoblástica aguda.

Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen los compuestos reivindicados para su uso en métodos de tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la microglía con un compuesto divulgado en el presente documento. La microglía expresa las proteínas Orai1 y STIM 1, esenciales para la función del canal CRAC. La microglía también tiene Icrac inducida por tapsigargina y diversas vías inflamatorias que se basan en la función del canal CRAC. En algunos casos, el cebado de la microglía y la posterior respuesta inflamatoria causan un daño tisular exacerbado en modelos animales de enfermedades por priones, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ictus y esclerosis múltiple. En algunos casos, la activación relacionada con la edad de las células de la microglía en el hipotálamo contribuye a las relaciones entre las afecciones inflamatorias crónicas, tales como la aterosclerosis, la obesidad y la diabetes y el desarrollo de enfermedad neurodegenerativa relacionada con la edad. Adicionalmente, en algunos casos, la inflamación sistémica grave, tal como septicemia, afecta al fenotipo de la microglía. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía que se va a tratar es una enfermedad por priones, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ictus, lesión cerebral traumática, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, obesidad, diabetes, envejecimiento o septicemia. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía que se va a tratar es una enfermedad por priones, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, ictus, esclerosis múltiple, ateroesclerosis, obesidad, diabetes o septicemia. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía que se va a tratar es ictus, lesión cerebral traumática, enfermedad de Alzheimer o ELA. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es una enfermedad por priones. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es enfermedad de Parkinson. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es ictus. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es lesión cerebral traumática. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es esclerosis múltiple. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es ateroesclerosis. En ciertas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es septicemia. En ciertas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es enfermedad de Alzheimer. En ciertas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es ELA. En algunas realizaciones, la enfermedad o el trastorno asociado con la microglía es obesidad, diabetes relacionada con la obesidad o envejecimiento.

Compuestos

Los compuestos descritos en el presente documento, incluyendo las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, son inhibidores del canal CRAC.

en donde,

R2 es alcoxi C1-C6 o hidroxi;

R3 es alcoxi C1-C6 o hidroxi;

R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R5 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R7 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R8 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11;

R9 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11; o

m es 0 , 1,2 o 3.

en donde,

R2 es alcoxi C1-C6 o hidroxi;

R3 es alcoxi C1-C6 o hidroxi;

R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R5 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R7 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R8 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11;

R9 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(= o )2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11; o

m es 0 , 1,2 o 3.

En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3, deuteroalquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C4, hidroxialquilo C1-C3 o heteroalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C4. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br o alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, iso-propil o t-butilo. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, iso-propil o t-butilo. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente H, F, Cl o Br. En algunas realizaciones, cada R1 es independientemente F, Cl o Br. En ciertas realizaciones, al menos un R1 es Cl. En ciertas realizaciones, al menos dos R1 son Cl. En algunas realizaciones, cada R1 es H.

En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=NH)-. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=N-OH)-. En algunas realizaciones, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar

En algunas realizaciones, R13 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R13 es H, metilo, etilo.

En algunas realizaciones, R2 y R3 son alcoxi C1-C6. En algunas realizaciones, R2 y R3 son metoxi o etoxi. En algunas realizaciones, R2 es alcoxi C1-C6 y R3 es hidroxi. En algunas realizaciones, R2 es metoxi o etoxi y R3 es hidroxi.

En algunas realizaciones, R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4 es H, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o deuteroalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R4 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4 es H o alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R4 es H, metilo, etilo, propilo o iso-propilo. En algunas realizaciones, R4 es H o metilo. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R4 es H.

En algunas realizaciones, R5 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R5 es H, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o deuteroalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R5 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R5 es H o alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R5 es H, metilo, etilo, propilo o iso-propilo. En algunas realizaciones, R5 es H o metilo. En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R5 es H.

En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir o un anillo heterocíclico C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S -. En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo. En algunas realizaciones, R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo heterociclilo C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S-.

En algunas realizaciones, R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R6 es H, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o deuteroalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R6 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R6 es H o alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R6 es H, metilo, etilo, propilo o iso-propilo. En algunas realizaciones, R6 es H o metilo. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R6 es alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R6 es H.

En algunas realizaciones, R7 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R7 es H, halógeno, alquilo C1-C3, fluoroalquilo C1-C3 o deuteroalquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R7 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R7 es H o alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R7 es H, metilo, etilo, propilo o iso-propilo. En algunas realizaciones, R7 es H o metilo. En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R7 es alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R7 es H.

En algunas realizaciones, R6 y R7 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir o un anillo heterocíclico C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S -. En algunas realizaciones, R6 y R7 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo cicloalquilo C3-C6 sustituido o sin sustituir. En algunas realizaciones, R6 y R7 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo ciclopropilo. En algunas realizaciones, R6 y R7 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo heterociclilo C3-C6 sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S-.

En algunas realizaciones, R8 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -NR12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11. En algunas realizaciones, R8 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C 6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O)R11, -S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO 2R12, -N(R12)2 o -C(=O)N(R12)2. En algunas realizaciones, R8 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO2R12, -N(R12)2 o -C(=O)N(R12)2. En algunas realizaciones, R8 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R8 es halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6. En otras realizaciones, R8 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6. En otras realizaciones, R8 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6. En otras realizaciones, R8 es F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo o ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo o ciclobutilo. En algunas realizaciones, R8 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo. En algunas realizaciones, R8 es H.

En algunas realizaciones, R9 es halógeno, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -CN, -NO2, -OH, -OR11, -S R 11, -S(=O)R11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -CO2R12, -OCO2R11, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2, -OC(=O)N(R12)2, -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11. En otras realizaciones, R9 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, -O R 11, -S(=O)2R11, -S(=O)2N(R12)2, -N R12S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO 2R12, -N(R12)2, -C(=O)N(R12)2 o -NHC(=O)R11. En otras realizaciones, R9 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH u -O R 11. En ciertas realizaciones, R9 es F, Cl, Br, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH u -O R 11, en donde R11 es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R9 es F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, hexilo, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi. En ciertas realizaciones, R9 es OH. En ciertas realizaciones, R9 es H.

En algunas realizaciones, cada R10 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, -OH, -O R11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO2R12, -N(R12)2 o -C(=O)N(R12)2. En algunas realizaciones, cada R10 es independientemente halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, deuteroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C i-Cs, -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)2R11, -C(=O)R11, -CO 2R12, -N(R12)2 o -C(=O)N(R12)2. En algunas realizaciones, R10 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6. En otras realizaciones, R10 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6 o heteroalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R10 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C 6 o cicloalquilo C1-C6. En otras realizaciones, R10 es F, Cl, Br, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o cicloalquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R10 es H, F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo o ciclobutilo. En otras realizaciones, R10 es F, Cl, Br, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo, hexilo, ciclopropilo o ciclobutilo. En otras realizaciones, R10 es metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o butilo terciario. En algunas realizaciones, R10 es H.

En algunas realizaciones, n es 0. En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 1, 2 o 3. En algunas realizaciones, n es 2 o 3.

En algunas realizaciones, m es 0. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones, m es 2. En algunas realizaciones, m es 3. En algunas realizaciones, m es 0 o 1. En algunas realizaciones, m es 1 o 2.

Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen compuestos de fórmula (I), en donde: cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-, -C(=N R13)-, -C(=N -O R13)- o un anillo heterocíclico que contiene 2 átomos de O; R13 es H o alquilo C1-C6;

R4 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R5 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6;

R6 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6; y

R7 es H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6 o deuteroalquilo C1-C6.

Algunas realizaciones proporcionadas en el presente documento describen compuestos de fórmula (I), en donde: cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C6, fluoroalquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6; R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-;

R4 es H, halógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo;

R5 es H, halógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo;

R6 es H, halógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo; y

R7 es H, halógeno, metilo, etilo, ciclopropilo o ciclobutilo.

R4 es H, F, Cl o metilo;

R5 es H, F, Cl o metilo;

R6 es H, F, Cl o metilo; y

R7 es H, F, Cl o metilo.

En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la siguiente estructura de fórmula (III):

En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la siguiente estructura de fórmula (IV):

En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la siguiente estructura de fórmula (V):

En un aspecto, el compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene la siguiente estructura de fórmula (VI):

Para cualquiera y todas las realizaciones, se seleccionan sustituyentes entre un subconjunto de las alternativas listadas.

Los compuestos ejemplares incluyen los siguientes compuestos:

En un aspecto, los compuestos descritos en el presente documento están en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Además, los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas sin solvatar, así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Se considera que en el presente documento también se divulgan las formas solvatadas de los compuestos presentados en el presente documento.

"Farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a un material, tal como un portador o diluyente, que no suprima la actividad biológica o propiedades del compuesto y sea relativamente no tóxico, es decir, el material se administra a un individuo sin provocar efectos biológicos no deseados o sin interactuar de una manera perjudicial con cualquiera de los componentes de la composición en la que está contenido.

La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una forma de un agente terapéuticamente activo que consiste en una forma catiónica del agente terapéuticamente activo, en combinación con un anión adecuado o en realizaciones alternativas, una forma aniónica del agente terapéuticamente activo, en combinación con un catión adecuado. Handbook o f Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use". International Union o f Pure and Applied Chemistry ^, Wiley-VCH 2002. S.M. Berge, L.D. Bighley, D.C. Monkhouse, J. Pharm ^. Sci ^. 1977, 66, 1- 19. P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores, Handbook o f Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use ^, Weinheim/Zúrich: Wiley-VCH/VHCA, 2002. Las sales farmacéuticamente aceptables son normalmente más solubles y se disuelven más rápido en los jugos estomacales e intestinales que las especies no iónicas y por tanto, son útiles en las formas farmacéuticas sólidas. Asimismo, debido a que su solubilidad normalmente es en función del pH, es posible su disolución selectiva en una u otra parte del tracto digestivo y esta capacidad puede manipularse como un aspecto de los comportamientos de liberación retardada y sostenida. Asimismo, debido a que la molécula formadora de la sal puede estar en equilibrio con una forma neutra, puede ajustarse su paso a través de las membranas biológicas.

En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se obtienen haciendo reaccionar un compuesto descrito en el presente documento con un ácido. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento (es decir, la forma de base libre) es básico y se hace reaccionar con un ácido orgánico o un ácido inorgánico. Los ácidos inorgánicos incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y ácido metafosfórico. Los ácidos orgánicos incluyen, pero sin limitación, ácido 1-hidroxi-2-naftoico; ácido 2 ,2-dicloroacético; ácido 2-hidroxietanosulfónico; ácido 2-oxoglutárico; ácido 4-acetamidobenzoico; ácido 4-aminosalicílico; ácido acético; acido adípico; ácido ascórbico (L); ácido aspártico (L); ácido bencenosulfónico; ácido benzoico; ácido canfórico (+); ácido canfor-10-sulfónico (+); ácido cáprico (ácido decanoico); ácido caproico (ácido hexanoico); ácido caprílico (ácido octanoico); ácido carbónico; ácido cinámico; ácido cítrico; ácido ciclámico; ácido dodecilsulfónico; ácido etano-1,2-disulfónico; ácido etanosulfónico; ácido fórmico; ácido fumárico; ácido galactárico; ácido gentísico; ácido glucoheptónico (D); ácido glucónico (D); ácido glucurónico (D); ácido glutámico; ácido glutárico; ácido glicerofosfórico; ácido glicólico; ácido hipúrico; ácido isobutírico; ácido láctico (DL); ácido lactobiónico; ácido láurico; ácido maleico; ácido málico (-L); ácido malónico; ácido mandélico (DL); ácido metanosulfónico; ácido naftaleno-1,5-disulfónico; ácido naftaleno-2-sulfónico; ácido nicotínico; ácido oleico; ácido oxálico; ácido palmítico; ácido pamoico; ácido fosfórico; ácido propiónico; ácido piroglutámico (-L); ácido salicílico; ácido sebácico; ácido esteárico; ácido succínico; ácido sulfúrico; ácido tartárico (+L); ácido tiociánico; ácido toluenosulfónico (p); y ácido undecilénico.

En algunas realizaciones, se prepara un compuesto descrito en el presente documento en forma de una sal de cloruro, sal de sulfato, sal de bromuro, sal de mesilato, sal de maleato, sal de citrato o sal de fosfato. En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento se prepara en forma de una sal de clorhidrato.

En algunas realizaciones, las sales farmacéuticamente aceptables se preparan haciendo reaccionar un compuesto descrito en el presente documento con una base. En algunas realizaciones, el compuesto descrito en el presente documento es ácido y se hace reaccionar con una base. En dichas situaciones, se reemplaza un protón ácido del compuesto descrito en el presente documento por un ion metálico, por ejemplo, litio, sodio, potasio, magnesio, calcio o un ion aluminio. En algunos casos, los compuestos descritos en el presente documento se coordinan con una base orgánica, tal como, pero sin limitación, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, meglumina, N-metilglucamina, diciclohexilamina, tris(hidroximetil)metilamina. En otros casos, los compuestos descritos en el presente documento forman sales con aminoácidos, tales como, pero sin limitación, arginina, lisina y similares. Las bases inorgánicas aceptables usadas para formar sales con compuestos que incluyen un protón ácido, incluyen, pero sin limitación, hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio y similares. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se preparan en forma de una sal de sodio, sal de calcio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de meglumina, sal de N-metilglucamina o sal de amonio. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento se preparan en forma de una sal de sodio.

Debe entenderse que una referencia a una sal farmacéuticamente aceptable incluye las formas de adición de disolvente. En algunas realizaciones, los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente y se forman durante el proceso de cristalización con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares. Los hidratos se forman cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es alcohol. Los solvatos de los compuestos descritos en el presente documento se preparan convenientemente durante los procesos descritos en el presente documento. Además, los compuestos proporcionados en el presente documento existen opcionalmente en sus formas tanto solvatadas como no solvatadas.

Los métodos y las formulaciones descritos en el presente documento incluyen el uso de N-óxidos (si fuera adecuado), formas cristalinas (también conocidas como polimorfos) o sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento, que tienen el mismo tipo de actividad.

En algunas realizaciones, los sitios de radicales orgánicos (por ejemplo, grupos alquilo, anillos aromáticos) de los compuestos descritos en el presente documento son susceptibles a diversas reacciones metabólicas. La incorporación de sustituyentes adecuados en los radicales orgánicos reducirá, minimizarán o eliminarán esta vía metabólica. En realizaciones específicas, el sustituyente adecuado para reducir o eliminar la susceptibilidad del anillo aromático a las reacciones metabólicas es, a modo de ejemplo solamente, un halógeno, deuterio, un grupo alquilo, un grupo haloalquilo o un grupo deuteroalquilo.

En otra realización, los compuestos descritos en el presente documento están marcados isotópicamente (por ejemplo, con un radioisótopo) o por otros medios, incluyendo, pero sin limitación, el uso de cromóforos o restos fluorescentes, marcadores bioluminiscentes o marcadores quimioluminiscentes.

Los compuestos descritos en el presente documento incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a los enumerados en las diversas fórmulas y estructuras presentadas en el presente documento, salvo por el hecho de que se reemplazan uno o más átomos por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente a la masa atómica o el número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los presentes compuestos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, flúor y cloro, tal como, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. En un aspecto, los compuestos marcados isotópicamente descritos en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos, tales como 3H y 14C, son útiles en los ensayos de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. En un aspecto, la sustitución con isótopos, tales como deuterio, proporciona determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado una mayor estabilidad metabólica, tal como, por ejemplo, semivida in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento poseen uno o más estereocentros y cada estereocentro existe independientemente en la configuración R o S. Los compuestos presentados en el presente documento incluyen todas las formas diastereoméricas, enantioméricas, atropisoméricas y epiméricas, así como las mezclas adecuadas de las mismas. Los compuestos y métodos proporcionados en el presente documento incluyen todos los isómeros cis, trans, syn, entgegen (E) y zusammen (Z), así como las mezclas adecuadas de los mismos.

Los isómeros individuales se obtienen, si se desea, mediante métodos, tales como, síntesis estereoselectiva y/o la separación de estereoisómeros mediante columnas cromatográficas quirales. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan en forma de sus estereoisómeros individuales haciendo reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos/sales diastereoisoméricas, separando los diastereómeros y recuperando los enantiómeros ópticamente puros. En algunas realizaciones, la resolución de enantiómeros se realiza usando derivados diastereoméricos covalentes de los compuestos descritos en el presente documento. En otra realización, los diastereómeros se separan mediante técnicas de separación/resolución basadas en las diferencias de solubilidad. En otras realizaciones, la separación de estereoisómeros se realiza por cromatografía o mediante la formación de sales diastereoméricas y separación por recristalización o cromatografía o cualquier combinación de las mismas. Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, ^" Enantiomers, Racemates and Resolutions ^", John Wiley And Sons, Inc., 1981. En algunas realizaciones, se obtienen estereoisómeros mediante síntesis estereoselectiva.

Síntesis de compuestos

Los compuestos usados en las reacciones descritas en el presente documento se preparan de acuerdo con técnicas de síntesis orgánica conocidas por los expertos en la materia, partiendo de agentes químicos disponibles comercialmente y/o de compuestos descritos en la bibliografía química. Se obtienen "agentes químicos disponibles comercialmente" de fuentes comerciales convencionales, incluyendo Acros Organics (Pittsburgh, PA), Aldrich Chemical (Milwaukee, WI, incluyendo Sigma Chemical y Fluka), Apin Chemicals Ltd. (Milton Park, R. U.), Avocado Research (Lancashire, R. U.), BDH Inc. (Toronto, Canadá), Bionet (Cornwall, R. U.), Chemservice Inc. (West Chester, PA), Crescent Chemical Co. (Hauppauge, NY), Eastman Organic Chemicals, Eastman Kodak Company (Rochester, NY), Fisher Scientific Co. (Pittsburgh, PA), Fisons Chemicals (Leicestershire, R. U.), Frontier Scientific (Logan, UT), ICN Biomedicals, Inc. (Costa Mesa, CA), Key Organics (Cornualles, R. U.), Lancaster Synthesis (Windham, NH), Maybridge Chemical Co. Ltd. (Cornualles, R. U.), Parish Chemical Co. (Orem, UT), Pfaltz & Bauer, Inc. (Waterbury, CN), Polyorganix (Houston, TX), Pierce Chemical Co. (Rockford, IL), Riedel de Haen AG (Hanover, Alemania), Spectrum Quality Product, Inc. (New Brunswick, NJ), TCI America (Portland, OR), Trans World Chemicals, Inc. (Rockville, MD) y Wako Chemicals USA, Inc. (Richmond, VA).

Los libros y tratados de referencia adecuados que detallan la síntesis de reactivos adecuados en la preparación de compuestos descritos en el presente documento o las referencias proporcionadas a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, ^" Synthetic Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York; S. R. Sandler et al. ^{, "} Organic Functional Group Preparations ^", 2.a Ed., Academic Press, Nueva York, 1983; H. O. House, ^" Modern Synthetic Reactions ^", 2.a Ed., W. A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972; T. L. Gilchrist, ^" Heterocyclic Chemistry" ^, 2.a Ed., John Wiley & Sons, Nueva York, 1992; J. March, ^" Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure ^", 4.a Ed., Wiley-Interscience, Nueva York, 1992. Los libros y tratados de referencia adicionales adecuados que detallan la síntesis de reactivos adecuados en la preparación de compuestos descritos en el presente documento o las referencias proporcionadas a artículos que describen la preparación, incluyen, por ejemplo, Fuhrhop, J. y Penzlin G. ^" Organic Synthesis: Concepts, Methods, Starting Materials ^", Segunda edición revisada y ampliada (1994) John Wiley & Sons ISBN: 3-527-29074-5; Hoffman, R.V. ^" Organic Chemistry, An Intermediate Text ^" (1996) Oxford University Press, ISBN 0- 19-509618- 5; Larock, R. C. ^" Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations ^" 2.a Edición (1999) Wiley-VCH, ISBN: 0-471- 19031-4 ; March, J. ^" Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure ^" 4.a Edición (1992) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471-60180-2 ; Otera, J. (editor) "Modern Carbonyl Chemistry" (2000) Wiley-VCH, ISBN: 3-527-29871- 1; Patai, S. ^" Patai's 1992 Guide to the Chemistry o f Functional Groups ^" (1992) Interscience ISBN: 0-471-93022- 9; Solomons, T. W. G. ^" Organic Chemistry ^"' 7.a Edición (2000) John Wiley & Sons, ISBN: 0-471- 19095- 0; Stowell, J.C., ^" Intermediate Organic Chemistry ^"' 2.a Edición (1993) Wiley-Interscience, ISBN: 0-471- 57456-2 ; ^" Industrial Organic Chemicals: Starting Materials and Intermediates: An Ullmann's Encyclopedia ^" (1999) John Wiley & Sons, ISBN: 3-527-29645-X, en 8 volúmenes; ^" Organic Reactions ^" (1942-2000) John Wiley & Sons, en más de 55 volúmenes; y ^" Chemistry o f Functional Groups ^" John Wiley & Sons, en 73 volúmenes.

Opcionalmente, se identifican reactivos específicos y análogos mediante los índices de compuestos químicos conocidos preparados por el Chemical Abstract Service of the American Chemical Society, que se encuentran disponibles en la mayoría de bibliotecas públicas y universitarias, así como mediante bases de datos en línea (póngase en contacto con la American Chemical Society, Washington, D.C para más detalles). Los compuestos químicos que se conocen pero no se encuentran disponibles comercialmente en catálogos se preparan opcionalmente por compañías que sintetizan compuestos por encargo, donde muchas de las compañías proveedoras de compuestos químicos convencionales (por ejemplo, las listadas anteriormente) proporcionan servicios de síntesis por encargo. Una referencia para la preparación y selección de sales farmacéuticas de los compuestos derivados de esteroides sustituidos descritos en el presente documento es P. H. Stahl y C. G. Wermuth ^" Handbook o f Pharmaceutical Salts ^", Verlag Helvetica Chimica Acta, Zúrich, 2002.

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se preparan mediante la vía de síntesis descrita a continuación en el esquema 1. Se proporciona un ejemplo adicional en los siguientes ejemplos.

Esquema 1

Terminología específica

Salvo que se indique lo contrario, los siguientes términos usados en la presente solicitud tienen las definiciones proporcionadas a continuación. El uso de la expresión "que incluye", así como otras formas, tales como "incluyen", "incluye" e "incluido" no es limitante. Los encabezados de sección usados en el presente documento tienen una finalidad únicamente organizativa y no deben interpretarse como limitantes de la materia objeto descrita.

Como se usa en el presente documento, Ci-Cx incluye C1-C2, C1-C3... Ci-Cx. Tan solo a modo de ejemplo, un grupo indicado como "C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el resto, es decir, grupos que contienen 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono o 4 átomos de carbono. Por lo tanto, a modo de ejemplo solamente, "alquilo C1-C4" indica que hay de uno a cuatro átomos de carbono en el grupo alquilo, es decir, el grupo alquilo se selecciona entre metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y t-butilo.

Un grupo "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático. El grupo alquilo está ramificado o es de cadena lineal. En algunas realizaciones, el grupo "alquilo" tiene de 1 a 10 átomos de carbono, es decir, un alquilo C1-C10. Cada vez que aparece en el presente documento, un intervalo numérico, tal como "de 1 a 10" se refiere a cada número entero en el intervalo dado; por ejemplo, "de 1 a 10 átomos de carbono" significa que el grupo alquilo consta de 1 átomo de carbono, 2 átomos de carbono, 3 átomos de carbono, etc., hasta e incluyendo, 10 átomos de carbono, aunque la presente definición también abarca la aparición del término "alquilo" cuando no se designa un intervalo numérico. En algunas realizaciones, un alquilo es un alquilo C1-C6. En un aspecto, el alquilo es metilo, etilo, propilo, isopropilo, nbutilo, isobutilo, sec-butilo o t-butilo. Los grupos alquilo típicos incluyen, pero sin limitarse en modo alguno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, butilo terciario, pentilo, neopentilo o hexilo.

Un grupo "alquileno" se refiere a un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno mediante la extracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. En algunas realizaciones, un alquileno es un alquileno C1-C6. En otras realizaciones, un alquileno es un alquileno C1-C4. Los grupos alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, -CH2-, -CH (CH3)-, -C (C H 3)2-, -CH2CH2-, -C H 2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- y similares.

"Deuteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo donde se reemplazan 1 o más átomos de hidrógeno de un alquilo por deuterio.

El término "alquenilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un doble enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquenilo tiene la fórmula -C(R)=CR2, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquenilo, que pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquenilo incluyen -CH=CH2, -C (C H 3)=CH2, -C H =C H CH 3, -C (C H 3)=c Hc H3 y -CH2CH =CH2.

El término "alquinilo" se refiere a un tipo de grupo alquilo en el que está presente al menos un triple enlace carbonocarbono. En una realización, un grupo alquinilo tiene la fórmula -C ^eC-R, en donde R se refiere a las porciones restantes del grupo alquinilo. En algunas realizaciones, R es H o un alquilo. Los ejemplos no limitantes de un grupo alquinilo incluyen -C e CH, -C e C C H 3, -CECCH2CH3, -CH2CECH.

Un grupo "alcoxi" se refiere a un grupo (alquil)O-, donde el alquilo es como se define en el presente documento. El término "alquilamina" se refiere al grupo -N(alquil)xHy, donde X es 0 e y es 2 o donde x es 1 e y es 1 o donde x es 2 e y es 0.

El término "aromático" se refiere a un anillo planar que tiene un sistema de electrones n deslocalizados que contiene 4 n+2 electrones n, donde n es un número entero. El término "aromático" incluye grupos tanto arilo carbocíclico ("arilo", por ejemplo, fenilo) como arilo heterocíclico (o "heteroarilo" o "heteroaromático") (por ejemplo, piridina). El término incluye grupos policíclicos con anillo condensado (es decir, anillos que comparten pares adyacentes de átomos de carbono).

El término "carbocíclico" o "carbociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos donde los átomos que forman la estructura principal del anillo son todos átomos de carbono. Por tanto, el término distingue los anillos carbocíclicos de los "heterocíclicos" o "heterociclos", en los que la cadena principal del anillo contiene al menos un átomo que es distinto de carbono. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un carbociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un carbociclo bicíclico son aromáticos.

Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un anillo aromático en donde cada uno de los átomos que forman el anillo es un átomo de carbono. En un aspecto, el arilo es fenilo o naftilo. En algunas realizaciones, un arilo es un fenilo. En algunas realizaciones, un arilo es un arilo C6-C10. Dependiendo de la estructura, un grupo arilo es un monorradical o un dirradical (es decir, un grupo arileno).

El término "cicloalquilo" se refiere a un radical no aromático, alifático, monocíclico o policíclico, en donde cada uno de los átomos que forman el anillo (es decir, átomos de la cadena principal) es un átomo de carbono. En algunas realizaciones, los cicloalquilos son compuestos espirocíclicos o puenteados. En algunas realizaciones, opcionalmente, los cicloalquilos se condensan con un anillo aromático y el punto de unión es en un carbono que no es un átomo de carbono del anillo aromático. Los grupos cicloalquilo incluyen grupos que tienen de 3 a 10 átomos en el anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo se seleccionan entre ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, espiro[2.2]pentilo, norbornilo y biciclo[1.1.1]pentilo. En algunas realizaciones, un cicloalquilo es un cicloalquilo C3-C6.

El término "halo" o, como alternativa, "halógeno" o "haluro" significa flúor, cloro, bromo o yodo. En algunas realizaciones, halo es flúor, cloro o bromo.

El término "fluoroalquilo" se refiere a un alquilo en el que se reemplazan uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de flúor. En un aspecto, un fluoroalquilo es un fluoroalquilo C1-C6.

El término "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que uno o más átomos de la cadena principal del alquilo se seleccionan entre un átomo distinto de carbono, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno (por ejemplo, -NH-, -N(alquilo)-, azufre o combinaciones de los mismos. Un heteroalquilo se une al resto de la molécula en un átomo de carbono del heteroalquilo. En un aspecto, un heteroalquilo es un heteroalquilo C1-C6.

El término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a anillos heteroaromáticos (también conocidos como heteroarilos) y anillos heterocicloalquilo (también conocidos como grupos heteroalicíclicos) que contienen de uno a cuatro heteroátomos en los uno o más anillos, donde cada heteroátomo en los uno o más anillos se selecciona entre O, S y N, en donde cada grupo heterocíclico tiene de 3 a 10 átomos en su sistema de anillo y a condición de que cualquier anillo no contenga dos átomos de O o S adyacentes. Los grupos heterocíclicos no aromáticos (también conocidos como heterocicloalquilos) incluyen anillos que tienen de 3 a 10 átomos en su sistema de anillos y los grupos heterocíclicos aromáticos incluyen anillos que tienen de 5 a 10 átomos en su sistema de anillos. Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, oxazolidinonilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, piperazinilo, aziridinilo, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo, homopiperidinilo, oxepanilo, tiepanilo, oxazepinilo, diazepinilo, tiazepinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, pirrolin-2-ilo, pirrolin-3-ilo, indolinilo, 2H-piranilo, 4H-piranilo, dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, pirazolinilo, ditianilo, ditiolanilo, dihidropiranilo, dihidrotienilo, dihidrofuranilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanilo, 3-azabiciclo[4.1.0]heptanilo, 3H-indolilo, indolin-2-onilo, isoindolin-1-onilo, isoindolin-1,3-dionilo, 3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-onilo, 3,4-dihidroquinolin-2(1H)-onilo, isoindolin-1,3-ditionilo, benzo[d]oxazol-2(3H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, benzo[d]tiazol-2(3H)-onilo y quinolizinilo. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos son piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, cinolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, piridazinilo, triazinilo, isoindolilo, pteridinilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo y furopiridinilo. Los grupos anteriores están o bien unidos a C (o ligados C) o unidos a N, en caso de que esto sea posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol incluye tanto pirrol-1-ilo (unido a N) como pirrol-3-ilo (unido a C). Adicionalmente, un grupo derivado de imidazol incluye imidazol-1-ilo o imidazol-3-ilo (ambos unidos a N) o imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo o imidazol-5-ilo (todos unidos a C). Los grupos heterocíclicos incluyen sistemas de anillos benzo-condensados. Los heterociclos no aromáticos se sustituyen opcionalmente con uno o dos restos oxo (=O), tales como pirrolidin-2-ona. En algunas realizaciones, al menos uno de los dos anillos de un heterociclo bicíclico es aromático. En algunas realizaciones, ambos anillos de un heterociclo bicíclico son aromáticos.

Los términos "heteroarilo" o, como alternativa, "heteroaromático" se refieren a un grupo arilo que incluye uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen heteroarilos monocíclicos y heteroarilos bicíclicos. Los heteroarilos monocíclicos incluyen piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, piridazinilo, triazinilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y furazanilo. Los heteroarilos monocíclicos incluyen indolizina, indol, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, 1,8-naftiridina y pteridina. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heteroarilo contiene 0-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anill realizaciones, un heteroarilo contiene 1-4 átomos de N, 0-1 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anill realizaciones, el heteroarilo es un heteroarilo C1-C9. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo C1-C5. En algunas realizaciones, el heteroarilo monocíclico es un heteroarilo de 5 miembros o de 6 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo bicíclico es un heteroarilo C6-C9.

Un grupo "heterocicloalquilo" o "heteroalicíclico" se refiere a un grupo cicloalquilo que incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo está condensado con un arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo es oxazolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, piperidin-2-onilo, pirrolidin-2,5-ditionilo, pirrolidin-2,5-dionilo, pirrolidinonilo, imidazolidinilo, imidazolidin-2-onilo o tiazolidin-2-onilo.

El término heteroalicíclico también incluye todas las formas de anillo de los carbohidratos, incluyendo, pero sin limitación, los monosacáridos, los disacáridos y los oligosacáridos. En un aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C2-C10. En otro aspecto, un heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo C4-C10. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N en el anillo. En algunas realizaciones, un heterocicloalquilo contiene 0-2 átomos de N, 0-2 átomos de O y 0-1 átomos de S en el anillo.

El término "enlace" o "enlace sencillo" se refiere a un enlace químico entre dos átomos o dos restos cuando se considera que los átomos unidos por el enlace forman parte de una subestructura más grande. En un aspecto, cuando un grupo descrito en el presente documento es un enlace, el grupo referenciado está ausente, permitiendo de este modo que se forme un enlace entre los grupos identificados restantes.

El término "resto" se refiere a un segmento o grupo funcional específico de una molécula. Los restos químicos son habitualmente entidades químicas reconocidas incluidas en o adjuntadas a una molécula.

La expresión "opcionalmente sustituido" o "sustituido" significa que el grupo citado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales, seleccionados individual e independientemente entre halógeno, -CN, -NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -OH, -CO2H, -CO2alquilo, -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo), -S(=O)2N(alquilo)2, alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona. En algunas realizaciones diferentes, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, -CN, -NH2, -NH(CH3), -N(CH3)2, -OH, -CO2H, -CO2(alquilo C1-C4), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(alquilo C1-C4), -C(=O)N(alquilo Ci -C4)2, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(alquilo C1-C4), -S(=O)2N(alquilo Ci -C4)2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, fluoroalquilo C1-C4, heteroalquilo

C1-C4, alcoxi C1-C4, fluoroalcoxi C1-C4, -Salquilo C1-C4, -S(=O)alquilo C1-C4 y -S(=O)2alquilo C1-C4. En algunas realizaciones, los sustituyentes opcionales se seleccionan entre halógeno, -CN, -NH2, -OH, -NH(CH3), -N(CH3)2, -CH3, -CH2CH3, -CF3, -OCH3 y -OCF3. En algunas realizaciones, los grupos sustituidos se sustituyen con uno o dos de los

grupos anteriores. En algunas realizaciones, un sustituyente opcional en un átomo de carbono alifático (cíclico o acíclico) incluye oxo (=O).

El término "aceptable" con respecto a una formulación, composición o ingrediente, como se usa en el presente documento, significa que no tiene un efecto perjudicial persistente en la salud general del sujeto que se esté tratando. El término "modular", como se usa en el presente documento, significa interactuar con una diana, ya sea directa o indirectamente, a fin de alterar la actividad de la diana, incluyendo, a modo de ejemplo solamente, potenciar la actividad de la diana, inhibir la actividad de la diana, limitar la actividad de la diana o prolongar la actividad de la diana.

El término "modulador", como se usa en el presente documento, se refiere a una molécula que interactúa con una diana, ya sea directa o indirectamente. Las interacciones incluyen, pero sin limitación, las interacciones de un agonista, agonista parcial, un agonista inverso, antagonista, degradador o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, un modulador es un antagonista. En algunas realizaciones, un modulador es un degradador. En algunas realizaciones, un modulador es un inhibidor.

Los términos "administrar", "administrando", "administración" y similares, como se usan en el presente documento, se refieren a los métodos que pueden usarse para posibilitar el suministro de compuestos o composiciones al sitio de acción biológica deseado. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, vías orales, vías intraduodenales, inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intravascular o infusión), administración tópica y rectal. Los expertos en la materia estarán familiarizados con las técnicas de administración que pueden emplearse con los compuestos y los métodos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento se administran por vía oral. Los términos "coadministración" o similares, como se usan en el presente documento, pretenden abarcar la administración de los agentes terapéuticos seleccionados a un solo paciente y se pretende que incluyan regímenes de tratamiento en los que los agentes se administran por una vía de administración igual o diferente o en momentos iguales o diferentes.

Las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usan en el presente documento, se refieren a una cantidad suficiente de un agente o un compuesto que se administra, que aliviará hasta cierto punto uno o más de los síntomas de la enfermedad o afección que se esté tratando. El resultado incluye la reducción y/o el alivio de los signos, síntomas o causas de una enfermedad o cualquier otra alteración deseada de un sistema biológico. Por ejemplo, una "cantidad eficaz" para usos terapéuticos es la cantidad de la composición que comprende un compuesto como se divulgan el presente documento necesaria para proporcionar una disminución clínicamente significativa en los síntomas de la enfermedad. Una cantidad "eficaz" adecuada en cualquier caso individual se determina opcionalmente usando técnicas, tales como el estudio de aumento de la dosis.

Las expresiones "potenciar" o "que potencia", como se usan en el presente documento, significan aumentar o prolongar o la potencia o la duración de un efecto deseado. Por lo tanto, con respecto a potenciar el efecto de los agentes terapéuticos, la expresión "que potencia" se refiere a la capacidad de aumentar o prolongar, ya sea en potencia o duración, el efecto de otros agentes terapéuticos en un sistema. Una "cantidad eficaz para potenciar", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad adecuada para potenciar el efecto de otro agente terapéutico en un sistema deseado.

La expresión "combinación farmacéutica", como se usa en el presente documento, significa un producto que es el resultado de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como variables de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente conjunto, se administran simultáneamente a un paciente en forma de una sola entidad o dosis. La expresión "combinación variable" significa que los principios activos, por ejemplo, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente conjunto, se administran a un paciente como entidades separadas, ya sea de manera simultánea, de manera concurrente o de manera secuencial sin límites de tiempo intermedios específicos, en donde dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos compuestos en el cuerpo del paciente. Esto último también se aplica a las politerapias, por ejemplo, la administración de tres o más principios activos.

Los términos "kit" y "artículo de fabricación" se usan como sinónimos.

El término "sujeto" o "paciente" abarca mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, pero sin limitación, cualquier miembro de la clase de los mamíferos: seres humanos, primates no humanos, tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja, tales como ganado vacuno, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos, tales como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio, incluyendo roedores, tales como ratas, ratones y cobayas y similares. En un aspecto, el mamífero es un ser humano.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", como se usan en el presente documento, incluyen aliviar, moderar o mejorar al menos un síntoma de una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, provocar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección o detener los síntomas de la enfermedad o afección, ya sea de forma profiláctica y/o terapéutica.

Composiciones farmacéuticas

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se formulan en composiciones farmacéuticas. Las composiciones farmacéuticas se formulan de un modo convencional usando uno o más ingredientes inactivos farmacéuticamente aceptables que facilitan el procesamiento de los compuestos activos en preparaciones que se usan con fines farmacéuticos. La formulación adecuada depende de la vía de administración escogida. Puede encontrarse un resumen de las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento, por ejemplo, en ^" Remington ^: The Science and Practice o f Pharmacy", decimonovena edición (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences ^, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. y Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms ^, Marcel Decker, Nueva York, N.Y., 1980; y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems ^, séptima edición. (Lippincott Williams & Wilkins, 1999).

En algunas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento se administran o bien solos o en combinación con portadores, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables, en una composición farmacéutica. La administración de los compuestos y composiciones descritos en el presente documento puede efectuarse mediante cualquier método que permita la administración de los compuestos al sitio de acción. Estos métodos incluyen, pero sin limitación, administración por vías entéricas (incluyendo tubo de alimentación oral, gástrica o duodenal, supositorio rectal y enema rectal), vías parenterales (inyección o infusión, incluyendo intraarterial, intracardiaca, intradérmica, intraduodenal, intramedular, intramuscular, intraósea, intraperitoneal, intratecal, intravascular, intravenosa, intravítrea, epidural y subcutánea), inhalatoria, transdérmica, transmucosa, sublingual, bucal y administración tópica (incluyendo epicutánea, dérmica, enema, gotas oculares, gotas óticas, intranasal, vaginal), aunque la vía más adecuada puede depender, por ejemplo, del estado y el trastorno del receptor. Tan solo a modo de ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento pueden administrarse por vía local al área que necesita tratamiento, mediante, por ejemplo, infusión local durante la cirugía, aplicaciones tópicas, tales como cremas o pomadas, inyección, catéter o implante. La administración también puede ser mediante inyección directa en el sitio de un tejido u órgano enfermo.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral se presentan como unidades individuales, tales como cápsulas, obleas o comprimidos, conteniendo cada una de ellas, una cantidad predeterminada del principio activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite. En algunas realizaciones, el principio activo se presenta en forma de un gel isodenso, electuario o pasta.

Las composiciones farmacéuticas que pueden usarse por vía oral incluyen comprimidos, cápsulas de ajuste por presión hechas de gelatina, así como cápsulas blandas selladas hechas de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Los comprimidos pueden prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos prensados pueden prepararse prensando en una máquina adecuada el principio activo en forma suelta, tal como polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con aglutinantes, diluyentes inertes o agentes lubricantes, agentes tensioactivos o dispersantes. Los comprimidos moldeables pueden prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. En algunas realizaciones, los comprimidos se recubren o ranuran y se formulan para posibilitar una liberación lenta o controlada del principio activo contenido en los mismos. Todas las formulaciones para administración oral deben estar en dosis adecuadas para dicha administración. Las cápsulas de ajuste por presión pueden contener los principios activos mezclados con una carga, tal como lactosa, aglutinantes, tales como almidones y/o lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los compuestos activos pueden disolverse o suspenderse en líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o polietilenglicoles líquidos. En algunas realizaciones, se añaden estabilizantes. Los núcleos de grageas se proporcionan con recubrimientos adecuados. Para este fin, se pueden usar soluciones de azúcar concentradas, que pueden contener opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de laca y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes. Pueden añadirse colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de grageas para la identificación o para caracterizar diferentes combinaciones de dosis del compuesto activo.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas se formulan para administración parenteral por inyección, por ejemplo, mediante inyección intravenosa rápida o infusión continua. Las formulaciones para inyección pueden prepararse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden comprender agentes de formulación, tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Las composiciones pueden presentarse en envases monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas selladas y viales y pueden almacenarse en forma de polvo o en estado liofilizado, requiriendo únicamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo, solución salina o agua estéril sin pirógenos, inmediatamente antes de su uso. Pueden prepararse soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.

Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas (oleosas) de los compuestos activos que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos, tales como aceite de sésamo o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tales como oleato de etilo o triglicéridos o liposomas. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión, tales como carmelosa sódica, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizantes o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de soluciones muy concentradas.

Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse como una preparación de absorción lenta. Dichas formulaciones de acción prolongada pueden administrarse mediante implante (por ejemplo, subcutáneo o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Por lo tanto, por ejemplo, los compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite adecuado) o resinas de intercambio iónico o como derivados poco solubles, por ejemplo, como una sal poco soluble.

Para la administración bucal o sublingual, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos, pastillas para chupar, pastillas o geles formulados de manera convencional. Dichas composiciones pueden comprender el principio activo en una base saborizada, tal como sacarosa y goma arábiga o tragacanto.

Las composiciones farmacéuticas también pueden formularse en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases para supositorios convencionales, tales como manteca de cacao, polietilenglicol u otros glicéridos.

Las composiciones farmacéuticas también pueden administrarse por vía tópica, es decir, mediante administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de un compuesto de la presente invención por vía externa a la epidermis de la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, el ojo y la nariz, de manera que el compuesto no entra significativamente en el torrente sanguíneo. Por el contrario, la administración sistémica se refiere a la administración oral, intravenosa, intraperitoneal e intramuscular.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel hasta el sitio de inflamación, tales como geles, linimentos, lociones, cremas, ungüentos o pastas y gotas adecuadas para administración al ojo, el oído o la nariz. El principio activo puede comprender, para administración tópica, de un 0,001 % a un 10 % p/p, por ejemplo, de un 1 % a un 2 % en peso de la formulación.

Las composiciones farmacéuticas para administración por inhalación se administran convenientemente mediante un insuflador, envases presurizados de nebulizadores u otros medios convenientes de administración de un pulverizador de aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado, tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse dotándolo de una válvula para suministrar una cantidad medida. Como alternativa, para la administración mediante inhalación o insuflación, las preparaciones farmacéuticas pueden adoptar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto y una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón. La composición en polvo puede presentarse en una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, en cápsulas, cartuchos, gelatina o paquetes blíster, a partir de los cuales puede administrarse el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.

Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.

Métodos de administración y pautas de tratamiento

En una realización, los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se usan en la preparación de medicamentos para el tratamiento de enfermedades o afecciones en un mamífero que podrían beneficiarse de la inhibición o reducción de la actividad del canal CRAC. Los métodos para tratar cualquiera de las enfermedades o afecciones descritas en el presente documento en un mamífero que necesita dicho tratamiento, incluyen la administración de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en cantidades terapéuticamente eficaces a dicho mamífero.

En ciertas realizaciones, las composiciones que contienen los uno o más compuestos descritos en el presente documento se administran para tratamientos profilácticos y/o terapéuticos. En ciertas aplicaciones terapéuticas, las composiciones se administran a un paciente que ya padece la enfermedad o afección, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente al menos uno de los síntomas de la enfermedad o afección. Las cantidades eficaces para este uso dependen de la gravedad y del curso de la enfermedad o afección, de la terapia previa, del estado de salud del paciente, del peso y de la respuesta a los fármacos y del criterio del médico responsable. Las cantidades terapéuticamente eficaces se determinan opcionalmente mediante métodos que incluyen, pero sin limitación, un ensayo clínico de aumento de dosis y/o de búsqueda de dosis.

En aplicaciones profilácticas, las composiciones que contienen los compuestos descritos en el presente documento se administran a un paciente susceptible o de otro modo en riesgo de una enfermedad, trastorno o afección particular. Dicha cantidad se define como una "cantidad o dosis profilácticamente eficaz". En este uso, las cantidades precisas también dependen del estado de salud del paciente, el peso y similares. Cuando se usa en pacientes, las cantidades eficaces para este uso dependerán de la gravedad y el curso de la enfermedad, el trastorno o la afección, de la terapia previa, del estado de salud del sujeto y de la respuesta a los fármacos y del criterio del médico responsable. En un aspecto, los tratamientos profilácticos incluyen administrar a un mamífero, que anteriormente había experimentado algún síntoma de la enfermedad que se esté tratando y que en la actualidad se encuentre en remisión, una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para prevenir el retorno de los síntomas de la enfermedad o afección.

En ciertas realizaciones en donde no mejora el estado del paciente, según el criterio del médico, la administración de los compuestos es crónica, es decir, durante un periodo de tiempo prolongado, incluyendo durante el resto de vida del paciente para mejorar o de otro modo controlar o limitar los síntomas de la enfermedad o afección del paciente.

En ciertas realizaciones en donde no mejora el estado de un paciente, la dosis de fármaco que se administra se reduce temporalmente o se suspende temporalmente durante un periodo de tiempo determinado (es decir, un "descanso farmacológico"). En realizaciones específicas, la duración del descanso farmacológico es de entre 2 días y 1 año, incluyendo solo a modo de ejemplo, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días, 12 días, 15 días, 20 días, 28 días o más de 28 días. La reducción de la dosis durante un descanso farmacológico es, a modo de ejemplo solamente, de un 10 %-100 % , incluyendo a modo de ejemplo solamente, un 10 % , 15 % , 20 % , 25 % , 30 % , 35 % , 40 % , 45 % , 50 % , 55 % , 60 % , 65 % , 70 % , 75 % , 80 % , 85 % , 90 % , 95 % y 100 % .

Una vez que se ha producido una mejora del estado del paciente, se administra en caso necesario una dosis de mantenimiento. Posteriormente, en realizaciones específicas, se reducen la dosis o la frecuencia de administración o ambas, en función de los síntomas, hasta un nivel en el que se mantiene la mejora de la enfermedad, el trastorno o la afección. En ciertas realizaciones, sin embargo, el paciente necesita el tratamiento intermitente a largo plazo tras la reaparición de los síntomas.

La cantidad de un agente concreto que corresponde a dicha cantidad varía dependiendo de factores tales como el compuesto particular, la patología y su gravedad, la identidad (por ejemplo, peso, sexo) del sujeto u hospedador que necesite tratamiento, pero en cualquier caso se determina según las circunstancias particulares que rodean el caso, incluyendo, por ejemplo, el agente específico que se esté administrando, la vía de administración, la afección que se esté tratando y el sujeto u hospedador que se está tratando.

En general, sin embargo, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos se encuentran normalmente en el intervalo de 0,01 mg-5000 mg al día. En un aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de humanos adultos son de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg al día. En una realización, la dosis deseada se presenta de manera conveniente en una sola dosis o en dosis divididas administradas de manera simultánea o a intervalos adecuados, por ejemplo, en forma de dos, tres, cuatro o más subdosis al día.

En una realización, las dosis diarias adecuadas para el compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. En algunas realizaciones, la dosis diaria o la cantidad de principio activo en la forma farmacéutica es menor o mayor que los intervalos indicados en el presente documento, basándose en diversas variables con respecto a una pauta posológica individual. En diversas realizaciones, las dosis diarias y unitarias se alteran dependiendo de diversas variables que incluyen, pero sin limitación, la actividad del compuesto usado, la enfermedad o afección a tratar, el modo de administración, las necesidades del sujeto individual, la gravedad de la enfermedad o afección que se está tratando y el criterio del facultativo.

La toxicidad y eficacia terapéutica de dichas pautas posológicas se determinan mediante procedimientos farmacéuticos convencionales en cultivos celulares o animales experimentales, incluyendo, pero sin limitación, la determinación de la DL50 y la DE50. La relación de dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico y se expresa como la relación entre la DL50 y la DE50. En ciertas realizaciones, se usan datos obtenidos de ensayos de cultivo celular y estudios en animales para formular el intervalo de dosis diario terapéuticamente eficaz y/o la cantidad de dosis unitaria terapéuticamente eficaz para su uso en mamíferos, incluyendo seres humanos. En algunas realizaciones, la cantidad de dosis diaria de los compuestos descritos en el presente documento se encuentra dentro de un intervalo de concentraciones circulantes que incluye la DE50 con toxicidad mínima. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosis diario y/o la cantidad de dosis unitaria varía dentro de este intervalo, dependiendo de la forma farmacéutica empleada y de la vía de administración utilizada.

En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados se encuentran realizaciones adicionales en las que la cantidad eficaz del compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se: (a) administra por vía sistémica al mamífero; y/o (b) administra por vía oral al mamífero; y/o (c) administra por vía intravenosa al mamífero; y/o (d) administra por inyección al mamífero; y/o (e) administra por vía tópica al mamífero; y/o (f) administra por una vía no sistémica o local al mamífero.

En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados, se encuentran realizaciones adicionales que comprenden administraciones individuales de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra una vez al día; o (ii) el compuesto se administra al mamífero varias veces a lo largo de un día.

En cualquiera de los aspectos anteriormente mencionados se encuentran realizaciones adicionales que comprenden múltiples administraciones de la cantidad eficaz del compuesto, incluyendo realizaciones adicionales en las que (i) el compuesto se administra de manera continua o intermitente: como en una sola dosis; (ii) el tiempo entre múltiples administraciones es cada 6 horas; (iii) el compuesto se administra al mamífero cada 8 horas; (iv) el compuesto se administra al mamífero cada 12 horas; (v) el compuesto se administra al mamífero cada 24 horas. En realizaciones adicionales o alternativas, el método comprende un periodo de descanso farmacológico, en donde se suspende temporalmente la administración del compuesto o se reduce temporalmente la dosis del compuesto que se está administrando; al final del periodo de descanso farmacológico, se reinicia la administración del compuesto. En una realización, la duración del periodo de descanso farmacológico varía de 2 días a 1 año.

En ciertos casos, resulta adecuado administrar al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más agentes terapéuticos diferentes. En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende además uno o más agentes antineoplásicos.

En una realización, se potencia la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en el presente documento mediante la administración de un adyuvante (es decir, el adyuvante en sí tiene un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se potencia el beneficio terapéutico general para el paciente). O, en algunas realizaciones, el beneficio experimentado por un paciente aumenta mediante la administración de uno de los compuestos descritos en el presente documento con otro agente (que también incluye una pauta posológica) que también tiene un beneficio terapéutico.

En una realización específica, se administra un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un segundo agente terapéutico, en donde el compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el segundo agente terapéutico modulan diferentes aspectos de la enfermedad, el trastorno o la afección que se esté tratando, proporcionando de este modo un mayor beneficio general que con la administración de cualquiera de los agentes terapéuticos de manera individual. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antiinflamatorio, agente antineoplásico, agente inmunosupresor, esteroides, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico, analgésico, terapia de bloqueo hormonal, radioterapia, anticuerpos monoclonales o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antiinflamatorio, agente antineoplásico, agente inmunosupresor, esteroides, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico o analgésico. En algunas realizaciones, el segundo agente terapéutico es un agente antineoplásico.

En cualquier caso, independientemente de la enfermedad, el trastorno o la afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el paciente es sencillamente aditivo de los dos agentes terapéuticos o el paciente experimenta un beneficio sinérgico.

En ciertas realizaciones, se utilizarán diferentes dosis terapéuticamente eficaces de los compuestos divulgados en el presente documento a la hora de formular una composición farmacéutica y/o en pautas posológicas cuando los compuestos divulgados en el presente documento se administran en combinación con uno o más agentes adicionales, tales como un fármaco adicional terapéuticamente eficaz, un adyuvante o similares. Las dosis terapéuticamente eficaces de fármacos y otros agentes para su uso en pautas posológicas combinadas se determina opcionalmente por medios similares a los expuestos anteriormente en el presente documento para los compuestos activos en sí. Asimismo, los métodos de prevención/tratamiento descritos en el presente documento abarcan el uso de una pauta metronómica, es decir, proporcionando dosis menores más frecuentes para minimizar los efectos secundarios tóxicos. En algunas realizaciones, una pauta de tratamiento combinada abarca pautas de tratamiento en las que se inicia la administración de un compuesto descrito en el presente documento o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, antes de, durante o después del tratamiento con un segundo agente descrito en el presente documento y esta continúa hasta cualquier momento durante el tratamiento con el segundo agente o hasta después de terminar el tratamiento con el segundo agente. También incluye tratamientos en los que un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el segundo agente que se usa en combinación se administran simultáneamente o en momentos diferentes y/o a intervalos decrecientes o crecientes durante el periodo de tratamiento. El tratamiento combinado incluye además tratamientos periódicos que se inician y detienen en diversos momentos para ayudar al manejo clínico del paciente.

Se entiende que la pauta posológica para tratar, prevenir o mejorara las una o más afecciones que se quieren aliviar, se modifica dependiendo de diversos factores (por ejemplo, la enfermedad, trastorno o afección que padece el sujeto; la edad, el peso, el sexo, la dieta y el estado médico del sujeto). Por lo tanto, en algunos casos, la pauta posológica empleada realmente varía y, en algunas realizaciones, se aparta de las pautas posológicas expuestas en el presente documento.

Para las terapias combinadas descritas en el presente documento, las dosis de los compuestos administrados de manera conjunta varían dependiendo del tipo de fármaco conjunto empleado, del fármaco específico empleado, de la enfermedad o afección que se esté tratando y similares. En realizaciones adicionales, cuando se administran junto con uno o más agentes terapéuticos diferentes, el compuesto proporcionado en el presente documento se administra o bien de manera simultánea con los uno o más agentes terapéuticos diferentes o de manera secuencial.

En las terapias combinadas, los múltiples agentes terapéuticos (uno de los cuales es uno de los compuestos descritos en el presente documento) se administran en cualquier orden o incluso de manera simultánea. En caso de que la administración sea simultánea, los múltiples agentes terapéuticos se proporcionan, tan solo a modo de ejemplo, en una sola forma unificada o en múltiples formas (por ejemplo, como una sola píldora o como dos píldoras separadas). Los compuestos descritos en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, así como terapias combinadas, se administran antes, durante o después de la aparición de una enfermedad o afección y el tiempo de administración de la composición que contiene un compuesto varía. Por lo tanto, en una realización, los compuestos descritos en el presente documento se usan con fines profilácticos y se administran de manera continua a sujetos propensos a desarrollar afecciones o enfermedades para prevenir la aparición de la enfermedad o afección. En otra realización, los compuestos y composiciones se administran a un sujeto durante o tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas. En realizaciones específicas, se administra un compuesto descrito en el presente documento tan pronto como sea posible después de que se detecte o se sospeche de la aparición de una enfermedad o afección y durante un periodo de tiempo necesario para el tratamiento de la enfermedad. En algunas realizaciones, el tiempo necesario para el tratamiento varía y la duración del tratamiento se ajusta para satisfacer las necesidades específicas de cada sujeto. Por ejemplo, en realizaciones específicas, un compuesto descrito en el presente documento o una formulación que contiene el compuesto se administra durante al menos 2 semanas, aproximadamente 1 mes hasta aproximadamente 5 años.

En algunas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra en combinación con un agente antiinflamatorio, agente antineoplásico, agente inmunosupresor, esteroides, agente antiinflamatorio no esteroideo, antihistamínico, analgésico, terapia de bloqueo hormonal, radioterapia, anticuerpos monoclonales o combinaciones de los mismos.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos se proporcionan con una finalidad meramente ilustrativa y no como una limitación del alcance de las reivindicaciones proporcionadas en el presente documento.

Ejemplo 1: Síntesis de 3-(3.5-di-ferc-but¡l-4-h¡rox¡fen¡H-1-(1H-p¡rrol-2-¡Hpropan-1-ona (compuesto 1)

El compuesto 1 se preparó en una etapa mediante acilación de Friedel-Crafts de pirrol. (Véase el esquema 1) Se registraron los espectros de masas en un espectrómetro de masas usando ionización por electronebulización. Compuesto 1: EN+ m/z 328,2 [M+H]+, calculada para C ^{2 1}H²⁹NO²Masa exacta: 327,0.

Ejemplo 2: Síntesis de 3-(3.5-di-ferc-but¡l-4-h¡rox¡feniH-1 -(3.4.5-tricloro-1H-p¡rrol-2-iHpropan-1-ona (compuesto 2

El compuesto 2 se preparó a partir del compuesto 1 mediante cloración con cloro molecular, seguida de purificación por cromatografía. Se registraron los espectros de masas en un espectrómetro de masas usando ionización por electronebulización. Compuesto 2: EN+ m/z 430,3 [M+H]+, calculada para C2iH29CbNO2 Masa exacta: 429,0.

Ejemplo 3: Composición farmacéutica parenteral

Para preparar una composición farmacéutica parenteral adecuada para su administración por inyección (subcutánea, intravenosa), se disuelven 1-100 mg de una sal hidrosoluble de un compuesto descrito en el presente documento o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en agua estéril y después se mezcla con 10 ml de solución salina al 0,9 % estéril. Opcionalmente, se añade un tampón adecuado, así como un ácido o base adecuado para ajustar el pH. La mezcla se incorpora en una forma farmacéutica unitaria adecuada para administración por inyección.

Ejemplo 4: Solución oral

Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se añade una cantidad suficiente de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a agua (con uno o más solubilizantes opcionales, uno o más tampones opcionales y excipientes enmascaradores del sabor) para dar una solución de 20 mg/ml.

Ejemplo 5: Comprimido oral

Se prepara un comprimido mezclando un 20-50 % en peso de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un 20-50 % en peso de celulosa microcristalina, un 1-10 % en peso de hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución y un 1-10 % en peso de estearato de magnesio u otros excipientes adecuados. Los comprimidos se preparan mediante compresión directa. El peso total de los comprimidos prensados se mantiene a 100-500 mg.

Ejemplo 6: Cápsula oral

Para preparar una composición farmacéutica para administración oral, se mezclan 10-500 mg de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con almidón u otra mezcla de polvo adecuada. La mezcla se incorpora en una dosis unitaria oral, tal como una cápsula de gelatina dura, que es adecuada para administración oral.

En otra realización, se colocan 10-500 mg de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una cápsula de tamaño 4 o una cápsula de tamaño 1 (de hipromelosa o gelatina dura) y se cierra la cápsula.

Ejemplo 7a: Ensayo de señalización de Ca2+

Se evalúa sistemáticamente la capacidad de inhibición de la señalización de Ca2+ de los compuestos de fórmula (I) tratando linfocitos T Jurkat humanos con el colorante indicador de calcio, Fluo-4, para permitir la detección del flujo de entrada de Ca2+. Posteriormente, se cultivan las células Jurkat con compuestos de fórmula (I) y se activan con fitohemaglutinina PHA-P para inducir el flujo de entrada de C a2+. Inmediatamente después de la activación, se determina la fluorescencia en un citómetro de flujo.

Ejemplo 7b: Ensayo de señalización de Ca2+

Se detectó sistemáticamente la inhibición de la señalización de Ca2+ por el compuesto 2 examinando la respuesta a Ca2+ intracelular en presencia del compuesto 2 (figura 2). En primer lugar, los linfocitos T Jurkat, una línea inmortalizada de leucemia linfoblástica aguda de linfocitos T humanos, se cargaron con una concentración 2 |j M del colorante indicador de C a2+, Fluo-4, para permitir la detección del flujo de entrada de C a2+. Después, se cultivaron las células Jurkat con el compuesto 2 y se activan con fitohemaglutinina PHA-P para inducir el flujo de entrada de Ca2+. Inmediatamente después de la activación, se determinó el flujo de entrada de Ca2+ midiendo la fluorescencia de las células Jurkat usando un citómetro de flujo. El flujo de entrada máximo de C a2+ se produjo con un aumento de 2,9 veces en la intensidad media de fluorescencia de Fluo-4 en comparación con un control no estimulado. La inhibición máxima del flujo de entrada de C a2+ se produjo con un aumento de 0,35 veces en comparación con un control no estimulado. El compuesto 2 inhibió de manera potente el flujo de entrada de C a2+, con una CI⁵⁰de 3,78 j M.

Ejemplo 7c: Ensayo de señalización de Ca2+

Se detectó sistemáticamente la inhibición de la señalización de Ca2+ por el compuesto 1 examinando la respuesta a Ca2+ intracelular en presencia del compuesto 1 (figura 8). En primer lugar, se transfectaron células de riñón embrionario humano 293 mediante Lipofectamine con Orai1 humana recombinante y STIM1 humana recombinante. Orai1 humana recombinante se marcó genéticamente con proteína verde fluorescente potenciada para marcar las células transfectadas de manera satisfactoria. Las células se sembraron en cubreobjetos y se cargaron con 2 ^jM del colorante indicador de Ca2+, Fura-2, para posibilitar la detección de la concentración intracelular de Ca2+. La fluorescencia celular se determinó alterando la excitación fluorescente a 340 y 380 nanómetros. La fluorescencia de células individuales se midió durante los intercambios de la solución, lo que indica que el compuesto 1 modula los canales de Ca2+ operados por depósitos (SOC) en células embrionarias humanas transfectadas con canal CRAC.

Ejemplo 8a: Ensayo de señalización de Ca2+

Se evalúa sistemáticamente la capacidad de inhibición de la señalización de Ca2+ de los compuestos de fórmula (I) tratando linfocitos T Jurkat humanos con el colorante indicador de calcio, Fluo-4, para permitir la detección del flujo de entrada de Ca2+. Posteriormente, se cultivan las células Jurkat con compuestos de fórmula (I) y se activan tapsigargina para inducir el flujo de entrada de C a2+. Inmediatamente después de la activación, se determina la fluorescencia en un citómetro de flujo.

Ejemplo 8b: Ensayo de proliferación celular

Se detectó sistemáticamente la inhibición de la proliferación de linfocitos T humanos primarios por el compuesto 2 cuantificando las divisiones celulares en presencia del compuesto 2 (figura 3). En primer lugar, se recubrió una placa de 96 pocillos con 4 |jg/ml de anticuerpo anti-CD3 (clon: OKT3) en solución salina tamponada con fosfato durante una noche a 4 grados Celsius. Posteriormente, los linfocitos T humanos primarios se aislaron de sangre periférica de un donante sano que había otorgado su consentimiento usando un protocolo de enriquecimiento de linfocitos T humanos a base de anticuerpos. Posteriormente, los linfocitos T humanos se tiñeron con 1,75 jM de succinimidil éster de carboxifluoresceína, para posibilitar la detección de la proliferación celular. Posteriormente, se cultivaron linfocitos T humanos con el compuesto 2 y se activaron con anti-CD3 inmovilizado y 1 jg/m l de anticuerpos anti-CD28 solubles (clon: CD28.2) y 0,2 ng/ml de IL-2 humana recombinante para inducir la proliferación celular a través de las vías de factor de transcripción de NFAT y N F-^kB. La proliferación se evaluó mediante análisis por citometría de flujo de la dilución de succinimidil éster de carboxifluoresceína después de 72 horas en condiciones de cultivo estándar. La proliferación máxima se produjo con un aumento de 3,9 veces en el índice de activación en comparación con un control no estimulado. La inhibición máxima de la proliferación se produjo con un aumento de 0,91 veces en comparación con un control no estimulado. El compuesto 2 inhibió potentemente la proliferación de linfocitos T humanos primarios con una CI⁵⁰de 671 nM.

Ejemplo 9a: Ensayo de proliferación celular

Se detecta sistemáticamente la inhibición de la proliferación de células cancerosas de leucemia por compuestos de fórmula (I) tratando tanto linfocitos T Jurkat humanos como linfocitos B ramos humanos con el colorante de seguimiento celular, succinimidil éster de carboxifluoresceína, C F S E para posibilitar la detección de la proliferación celular. Posteriormente, las células cancerosas se cultivaron con compuestos de fórmula (I) durante cinco días. T ras el periodo de cultivo, se determina la fluorescencia en un citómetro de flujo.

Ejemplo 9b: Ensayo de proliferación celular

Se detectó sistemáticamente la inhibición de la supervivencia de células cancerosas por el compuesto 2 cuantificando la muerte celular en presencia de compuesto 2 (figura 4). Los linfocitos T Jurkat humanos (■ ), una línea inmortalizada de leucemia linfoblástica de linfocitos T humanos; linfocitos B Ramos (•), una línea inmortalizada de linfoma de Burkitt humano; y linfocitos T humanos primarios ( ▲ ) aislados de sangre periférica de un donante sano que había otorgado su consentimiento, se cultivaron en presencia del compuesto 2 para evaluar la viabilidad celular y la muerte celular. Las células se cultivaron en condiciones de cultivo convencionales y los linfocitos T humanos primarios también se activaron con anticuerpos anti-CD3 inmovilizado a 4 jg/m l (clon: OKT3) y anti-CD28 soluble a 1 jg/m l (clon: CD28.2) y 0,2 ng/ml de IL-2 humana recombinante. La viabilidad celular se evaluó mediante análisis por citometría de flujo de la dispersión de luz celular después de 72 horas para las células primaras humanas o de 120 horas para las Jurkat y Ramos en condiciones de cultivo convencionales. El porcentaje de células viables se analizó como el porcentaje de reducción de células viables en comparación con un pocillo de control sin compuesto 2 usando una ventana de adquisición de dispersión frontal y lateral para el análisis de linfocitos por citometría de flujo. La viabilidad de las células Jurkat y Ramos se redujo en presencia de compuesto 2 y la viabilidad de los linfocitos T humanos primarios de un donante sano no se redujeron en presencia de compuesto 2.

Ejemplo 10: Ensayo de señalización de Ca2+ en la m icroglía

Se detectó sistemáticamente la inhibición de la señalización de Ca2+ por el compuesto 2 examinando la respuesta a Ca2+ intracelular en presencia del compuesto 2 (figura 5). En primer lugar, las células de cerebelo CRL-2540 murinas, una línea inmortalizada de microglía de ratón, se cargaron con una concentración 2 jM del colorante indicador de Ca2+, Fluo-4, para permitir la detección del flujo de entrada de Ca2+. Después, se cultivaron las células CRL-2540 con compuesto 2 y se activaron con tapsigargina 2 jM para inducir el flujo de entrada de C a2+. Inmediatamente después de la activación, se determinó el flujo de entrada de C a2+ midiendo la fluorescencia de las células CRL-2540 usando un citómetro de flujo. El flujo de entrada máximo de Ca2+ se produjo con un aumento de 0,52 veces en la intensidad media de fluorescencia de Fluo-4 en comparación con un control no estimulado. La inhibición máxima del flujo de entrada de Ca2+ se produjo con un aumento de 0,19 veces en comparación con un control no estimulado. El compuesto 2 inhibió de manera potente el flujo de entrada de C a2+, con una CI⁵⁰de 10,9 jM .

Ejemplo 11: Farmacocinética in vivo

El compuesto 1 se administró p.o. (■ ) o i.v. (•) a una rata Sprague Dawley macho de nueve semanas de edad (figura 6). Para la extracción de sangre de los supervivientes, se recogieron muestras de sangre de 250-350 j l a través una cánula en la vena yugular (JUGVEIN) en los puntos de tiempo indicados según el protocolo del estudio se registraron. La sangre se recogió antes de la dosis y a los 15 y 30 min, 1, 2, 4, 12, 24 y 48 h después de la administración del compuesto 1. La sangre se recogió en tubos de heparina de litio para la extracción de plasma. Los patrones de calibración y las muestras del estudio se procesaron para análisis por CL/EM/EM precipitando 40 j l de cada muestra con dos volúmenes de solución de patrón interno enfriada en hielo (acetonitrilo que contienen 50 ng/ml de dextrometorfano, 5 ng/ml de difenhidramina y 125 ng/ml de diclofenaco). Las muestras precipitadas se centrifugaron a 6100 g durante 30 minutos. Después de la centrifugación, se transfirió una alícuota de cada sobrenadante a una placa de automuestreador y se diluyó con un volumen igual de ácido fórmico al 0,2 % en agua. Las muestras del estudio procesadas se analizaron usando CL/EM/EM. Para la vía i.v., la dosis fue de 10000 |jg/kg, la Cmáx de 0,837 jg/ml, el Tmáx de 0,250 h, el CL de 14174 ml/h/kg, el VSS de 26904 ml/kg, MRTinf de 1,90 h, la ABCúlt de 0,694 h*jg/ml, la ABC0-inf de 0,706 h*jg/ml y la t1/2 terminal de 2,64 h. Para la vía p.o., la dosis fue de 10000 jg/kg, la Cmáx de 0,126 jg/m l, el Tmáx de 2 h, la ABCúlt de 0,679 h*jg/ml, la ABC0-inf de 0,747 h*jg/ml, la T1/2 de 3,27 h y la biodisponibilidad del 106 %. El peso corporal del animal y las observaciones clínicas parecieron normales durante el estudio.

Ejemplo 12: Ensayo de permeabilidad de MDCK-MDR1

Se evaluó la permeabilidad del compuesto 1 a través de monocapas epiteliales de células de riñón canino Madin-Darby polarizadas con proteína 1 de multirresistencia farmacológica (MDCK-MDR1). Las células MDCK-MDR1 cultivadas en matraces de cultivo de tejido se tripsinizaron, se suspendieron en medio y las suspensiones se aplicaron a los pocillos de una placa de Caco-2 de 96 pocillos de Millipore (figura 7). Se dejaron crecer y diferenciar las células durante cinco días y se confirmó la confluencia. Para la permeabilidad apical a basolateral (A->B), se añadió el compuesto 1 en el lado apical (A) y se determinó la cantidad de permeación en el lado basolateral (B); para la permeabilidad basolateral a apical (B->A), se añadió el compuesto 1 al lado B y se determinó la cantidad de permeación en el lado A y se analizó mediante CL/EM/EM. La ranitidina es un control de "baja permeabilidad"; la warfarina es un control de "alta permeabilidad"; y el talinolol es un "control de flujo de salida". El compuesto 1 tenía una A->B media Pappa de 1,0*10-6 cm s-1, una B->A media Pappa de 1,6*10-6 cm s-1 y una relación de flujo de salida de 1,6.

Ejemplo 13: Ensayo de células THP1 de leucemia monocítica aguda humana

Se detectó sistemáticamente la inhibición de la transcripción inflamatoria con los compuestos 1 y 2 usando células THP1 de leucemia monocítica humana transfectadas de manera estable con un gen indicador de potenciador de cadena ligera kappa de factor nuclear de linfocitos B activados (NF-KB)-luciferasa. Las células THP1 se activaron con lipopolisacárido en presencia de dimetilsulfóxido, compuesto 130 jM o compuesto 230 jM . Se evaluaron los niveles de Lucia inducida por NF-kB en el sobrenadante de cultivo celular con reactivo de detección de luciferasa en un lector de placas. * = p < 0,05. *** = p < 0,001. (Véase la figura 9).

Ejemplo 14: Concentraciones de compuesto 1 en plasma y cerebro

Se administró compuesto 1 por vía s.c. a ratones C57/BL6 y se procesaron muestras de plasma y cerebro y se analizaron usando protocolos bioanalíticos convencionales. Se sacrificó a tres ratones en los puntos de tiempo: 15 min, 1 h y 4 h. La sangre se recogió en tubos de heparina de litio para la extracción de plasma. Las muestras de cerebro se homogeneizaron antes de su extracción usando un homogeneizador de tejidos FastPrep-24. Los homogeneizados de plasma y cerebro se sometieron a extracción mediante precipitación de proteínas con acetonitrilo que contenía verapamilo como patrón interno (PI). Tras agitar vorticialmente durante 10 min, se transfirieron las muestras a una placa de filtro de 96 pocillos y se filtraron usando una centrífuga. Los filtrados se analizaron mediante CL/EM/EM. Los compuestos se cuantificaron con un programa informático que usa curvas de calibración. Se presentan las concentraciones del compuesto 1 en plasma (■ ) y cerebro (•). (Véase la figura 10) El peso corporal del animal y las observaciones clínicas parecieron normales durante el estudio.

Ejemplo 15: Estudios en animales de encefalomielitis autoinmunitaria experimental

El compuesto 1 mejoró la recuperación de los animales en el modelo animal de neuroinflamación de encefalomielitis autoinmunitaria experimental. La encefalomielitis autoinmunitaria experimental está mediada por linfocitos T CD4+ específicos para antígenos procedentes de mielina, que provocan parálisis mediante inflamación del sistema nervioso central, desmielinización de las neuronas, daño axonal y neurodegeneración. Se indujo la neuroinflamación en ratones C57/B16 mediante inmunización con la glucoproteína del oligodendrocito de mielina MOG^{35 -55}en adyuvante completo de Freund, seguido de administración de toxina tosferínica en solución salina tamponada con fosfato. Se preparó el compuesto 1 a 5 mg/kg para administración in vivo disolviendo el compuesto 1 en 2,3046 ml de una mezcla de 20 g de propilenglicol, 20 g de polietilenglicol 400 y 1 g de Tween 80 y después 3,7854 ml de solución salina al 0,9 % con agitación.

El compuesto 1 se administró por vía i.p. a diario comenzando en el día -1.

La puntuación clínica es una representación de la parálisis neuroinflamatoria. 0,0 = Sin cambios evidentes en la función motora en comparación con los ratones no inmunizados. 0,5 = La punta de la cola está flácida. 1,0 = Cola flácida. 1,5 = Cola flácida e inhibición de las patas traseras. 2,0 = Cola flácida y debilidad de las patas traseras. 2,5 = Cola flácida y arrastre de las patas traseras. 3,0 = Cola flácida y parálisis prácticamente completa de las patas traseras. 3,5 = Cola flácida y parálisis completa de las patas traseras. Además: el ratón se está moviendo por la jaula, pero cuando se le coloca de costado, no puede enderezarse solo. Las patas traseras están juntas en un lado del cuerpo. 4,0 = Cola flácida, parálisis completa de las patas traseras y parálisis parcial de las patas frontales.

La administración diaria i.p. del compuesto 1 (■ ) demostró una neuroprotección significativa en comparación con los ratones tratados con vehículo (♦ ) en el modelo animal de encefalomielitis autoinmunitaria experimental de neuroinflamación. (Véase la figura 11) Una hora después de la dosis final del compuesto 1, el bioanálisis por CL/EM/EM reveló que los niveles de compuesto 1 eran de 38,0 ± 4,0 nM en el cerebro y de 23,3 ± 3,1 nM en el plasma. * = p < 0,05.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:

en donde,

cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ³-C ⁶, hidroxialquilo C ¹-C ⁶o heteroalquilo C ¹-C ⁶;

R2 es alcoxi C ¹-C ⁶o hidroxi;

R3 es alcoxi C ¹-C ⁶o hidroxi;

o R2 y R3 se toman juntos con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-, -C(=N R13)-, -C(=N-OR13)- o un anillo heterocíclico que contiene 2 átomos de O;

R13 es H o alquilo C ¹-C ⁶;

R4 es H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶o deuteroalquilo C ¹-C ⁶;

R5 es H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶o deuteroalquilo C ¹-C ⁶;

o R4 y R5 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo C ³-C ⁶sustituido o sin sustituir o un anillo heterocíclico C ³-C ⁶sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S-;

R6 es H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶o deuteroalquilo C ¹-C ⁶;

R7 es H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶o deuteroalquilo C ¹-C ⁶;

o R6 y R7 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo de cicloalquilo C ³-C ⁶sustituido o sin sustituir o un anillo heterocíclico C ³-C ⁶sustituido o sin sustituir que contiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre -O-, -N R12- y -S-;

R8 es halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ¹-C ⁶, hidroxialquilo C ¹-C ⁶, heteroalquilo C ¹-C ⁶, -CN, -NO², -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)²R11, -S(=O)²N(R12)², -N R12S(=O)²R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -C O ²R ¹², -O CO ²R ^{1 1}, -N(R12)², -C(=O)N(R12)², -OC(=O)N(R12)², -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11;

R9 es halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ¹-C ⁶, hidroxialquilo C ¹-C ⁶, heteroalquilo C ¹-C ⁶, -CN, -NO², -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(= o )²R11, -S(=O)²N(R12)², -N R12S(=O)²R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -C O ²R ¹², -O CO ²R ^{1 1}, -N(R12)², -C(=O)N(R12)², -OC(=O)N(R12)², -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11; o

cada R10 es independientemente H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ¹-C ⁶, hidroxialquilo C ¹-C ⁶, heteroalquilo C ¹-C ⁶, -CN, -NO², -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O)R11, -S(=O)²R11, -S(=O)²N(R12)², -N R 12S(=O)²R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -C O ²R ¹², -O CO ²R ^{1 1}, -N(R12)², -C(=O)N(R12)², -OC(=O)N(R12)², -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11;

cada R11 es independientemente alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶o cicloalquilo C ³-C ⁶; cada R12 es independientemente H, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶o cicloalquilo C ³-C ⁶; n es 0, 1, 2 o 3; y

m es 0, 1, 2 o 3;

en donde "sustituido" significa que el grupo citado está sustituido con uno o más grupos adicionales seleccionados individual e independientemente entre halógeno, -CN, -NH², -NH(alquilo), -N(alquilo)², -OH, -C O ²H, -C O ²alquilo, -C(=O)NH², -C(=O)NH(alquilo), -C(=O)N(alquilo)², -S(=O)²NH², -S(=O)²NH(alquilo), -S(=O)²N(alquilo)², alquilo, cicloalquilo, fluoroalquilo, heteroalquilo, alcoxi, fluoroalcoxi, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfóxido, arilsulfóxido, alquilsulfona y arilsulfona.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

cada R1 es independientemente H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ³-C ⁶;

R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-, -C(=N R13)-, -C(=N -O R13)-o un anillo heterocíclico que contiene 2 átomos de O;

R13 es H o alquilo C ¹-C ⁶;

R6 es H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶o deuteroalquilo C ¹-C ⁶; y

R7 es H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶o deuteroalquilo C ¹-C ⁶.

3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: cada R1 es independientemente H, F, Cl, Br o alquilo C ¹-C ⁶.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-, -C(=NH)-, -C(=N-OH)- o

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar -C(=O)-.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

R4 es H o alquilo C ¹-C ⁶;

R5 es H o alquilo C ¹-C ⁶;

R6 es H o alquilo C ¹-C ⁶; y

R7 es H o alquilo C ¹-C ⁶.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

R8 es halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ¹-C ⁶, hidroxialquilo C ¹-C ⁶, heteroalquilo C ¹-C ⁶, -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O)R11, -S(=O)²R11, -C(=O)R11, -C O ²R ¹², -N(R12)²o -C(=O)N(R12)².

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

R9 es halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, hidroxialquilo C ¹-C ⁶, heteroalquilo C ¹-C ⁶, -CN, -NO ², -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O)R11, -S(=O)²R11, -S(=O)²N(R12)², -N R12S(=O)²R11, -C(=O)R11, -OC(=O)R11, -C O ²R ¹², -O CO ²R ^{1 1}, -N(R12)², -C(=O)N(R12)², -OC(=O)N(R12)², -NHC(=O)R11 o -NHC(=O)OR11.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

cada R10 es independientemente H, halógeno, alquilo C ¹-C ⁶, fluoroalquilo C ¹-C ⁶, deuteroalquilo C ¹-C ⁶, cicloalquilo C ¹-C6, hidroxialquilo C ¹-C ⁶, heteroalquilo C ¹-C ⁶, -OH, -O R 11, -S R 11, -S(=O )R11, -S(=O)²R11, -C(=O)R11, -C O ²R ¹², -N(R12)²o -C(=O)N(R12)².

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde:

n es 2 o 3; y

m es 1.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura de fórmula (II):

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es:

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo,

para su uso en un método de tratamiento mediante terapia; o

para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados al canal de Ca2+ activado por liberación de C a2+ (CRAC), en donde la enfermedad o el trastorno asociados al canal CR A C son una enfermedad o un trastorno relacionados con el sistema inmunitario que implican inflamación, cáncer u otra enfermedad proliferativa, una enfermedad o un trastorno hepáticos o una enfermedad o un trastorno renales.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociados al canal de C a2+ activado por liberación de Ca2+ (CRAC), en donde la enfermedad o el trastorno asociados al canal CR A C son inflamación, glomerulonefritis, uveítis, enfermedades o trastornos hepáticos, enfermedades o trastornos renales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, artritis reumatoide, enteropatía inflamatoria, vasculitis, dermatitis, artrosis, miopatía inflamatoria, rinitis alérgica, vaginitis, cistitis intersticial, esclerodermia, osteoporosis, eccema, trasplante alogénico o xenogénico, rechazo de injerto, enfermedad del injerto contra hospedador, lupus eritematoso, fibrosis pulmonar, dermatomiositis, tiroiditis, miastenia grave, anemia hemolítica autoinmunitaria, fibrosis quística, hepatitis recurrente crónica, cirrosis biliar primaria, conjuntivitis alérgica, hepatitis, dermatitis atópica, asma, síndrome de Sjogren, rechazo de trasplante de órganos, esclerosis múltiple, enfermedad de Guillain-Barre, uveítis autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmunitaria, arteritis temporal, síndrome anti-fosfolípidos, vasculitis, tales como granulomatosis de Wegener, enfermedad de Behget, psoriasis, dermatitis herpetiforme, pénfigo vulgar, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis, colitis ulcerosa, cirrosis biliar primaria, hepatitis autoinmunitaria, diabetes sacarina de tipo 1 o de origen inmunitario, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis y orquitis autoinmunitarias, trastornos autoinmunitarios de las glándulas suprarrenales, lupus eritematoso sistémico, polimiositis, dermatomiositis, espondilitis anquilosante, rechazo de trasplantes, rechazo de injerto de piel, artritis, osteopatías asociadas a un aumento de la resorción ósea, ileítis, síndrome de Barrett, edema pulmonar fulminante, enfermedad de las vías respiratorias obstructiva crónica; distrofia corneal, tracoma, oncocercosis, oftalmia simpática, endoftalmia; gingivitis, periodontitis; tuberculosis; lepra; complicaciones urémicas, nefrosis; esclerodermatitis, psoriasis, enfermedades desmielinizantes crónicas del sistema nervioso, neurodegeneración relacionada con el SlDA, enfermedad de Alzheimer, meningitis infecciosa, encefalomielitis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, encefalitis vírica o autoinmunitaria; trastornos autoinmunitarios, vasculitis por inmunocomplejos, lupus eritematoso sistémico; lupus eritematoso sistémico (LES); cardiomiopatía, cardiopatía isquémica, hipercolesterolemia, ateroesclerosis, preeclampsia; insuficiencia hepática crónica, traumatismo cerebral y de la médula espinal o cáncer.