CN107207431B - Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道的调节剂及其药物用途 - Google Patents

Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道的调节剂及其药物用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了调节CRAC通道活性的化合物，制备此类化合物的方法，含有此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与CRAC通道活性相关的病况、疾病或病症的方法。

Description

Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道的调节剂及其药物用途
技术领域
本文描述了作为Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道活性的调节剂的化合物，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物和药物，以及使用此类化合物治疗与Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道活性相关的病况、疾病或病症的方法。
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年1月13日提交的美国申请系列号62/103,033 的权益，该申请通过引用以其全文并入于此。
背景技术
Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道是钙库操纵性Ca2+(SOC) 通道家族中必需的离子通道。CRAC通道由驻留于质膜的Orai和驻留于内质网的基质相互作用分子(STIM)蛋白质的复合物组成。Orai1、Orai2 和Orai3是Orai蛋白质家族的成员。Orai1在质膜上表达并且是人类白细胞中主要的Ca2+选择性成孔通道亚单位。Orai信号传导例如与癌症、免疫性疾病和神经系统疾病有关。
发明内容
本文所述的化合物是CRAC通道活性的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是Orai Ca2+通道活性的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的抑制剂可用作治疗或预防以下疾病或病况的药剂，CRAC 和/或Orai通道参与该疾病或病况，与该疾病的病因学或病理学有关，或者以其他方式与该疾病的至少一种症状相关。对CRAC和/或Orai Ca2+通道的生理活性的抑制可用于多种疾病或病况。CRAC通道和Orai Ca2+通道信号传导与癌症、免疫性疾病和神经系统疾病有关。
本文所述的化合物可用于治疗以下疾病或病况，在该疾病或病况中，CRAC通道活性有助于该疾病、病症或病况的症状学或进展。在一个方面，本文所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含CRAC通道抑制剂。另外，本文所述的化合物也用于治疗以下疾病或病况，在该疾病或病况中，Orai Ca2+通道活性有助于该疾病、病症或病况的症状学或进展。在一个方面，本文所述的方法、化合物、药物组合物和药物包含 Orai Ca2+通道抑制剂。
在一个方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001349387630000021
其中，
每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
R2为C1-C6烷氧基或羟基；
R3为C1-C6烷氧基或羟基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-、-C(＝NR13)-、 -C(＝N-OR13)-或含2个O原子的杂环；
R13为H或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R5为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环；
R8为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、 -S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、 -CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、 -NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；
R9为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、 -S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、 -CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、 -NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；或者
每个R10独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、 C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、 -SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、 -OC(＝O)R11、-CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、 -NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
每个R12独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或 C3-C6环烷基；
n为0、1、2或3；且
m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、F、 Cl、Br或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成– C(＝O)-、-C(＝NR13)-、-C(＝N-OR13)-或含2个O原子的杂环。在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-、-C(＝NH)-、 -C(＝N-OH)-或
Figure BDA0001349387630000041
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-。在一些实施方案中，R13为H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R4为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R5为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R5为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R6为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R7为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为H。
在一些实施方案中，R8为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH、-OR11、-SR11、 -S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-CO2R12、-N(R12)2或-C(＝O)N(R12)2。在其他实施方案中，R8为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，R9为卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R12、 -OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11。在其他实施方案中，R9为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH、-OR11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、 -NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-CO2R12、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2或 -NHC(＝O)R11。在某些实施方案中，R9为F、Cl、Br、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH或-OR11，其中R11为C1-C6烷基。
在一些实施方案中，每个R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、 -OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-CO2R12、-N(R12)2或-C(＝O)N(R12)2。在其他实施方案中，R10为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。
在一些实施方案中，n为2或3。在一些实施方案中，m为1。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有以下式(II)的结构：
Figure BDA0001349387630000051
本文考虑到以上针对各种变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在一个方面，本文描述了一种药物组合物，其包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，将该药物组合物配制成通过静脉内给药、皮下给药、口服给药、吸入、鼻内给药、皮肤给药或眼部给药而施用于哺乳动物。在一些实施方案中，该药物组合物为片剂、丸剂、胶囊、液体、悬浮液、凝胶、分散体、溶液、乳剂、软膏或洗剂的形式。
在一个方面，本文描述了治疗或预防本文所述的疾病或病况中的任何一种的方法，其包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本文描述了用于治疗受试者中Ca2+释放激活的Ca2+ (CRAC)通道相关的疾病或病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是免疫系统相关的疾病或病症，其涉及炎症、癌症或其他增生性疾病、肝疾病或病症或肾疾病或病症。在一些实施方案中，该Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是炎症、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝疾病或病症、肾疾病或病症、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌肉疾病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植、移植排斥反应、移植物抗宿主病、红斑狼疮、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、肝炎、特应性皮炎、哮喘、舍格伦综合征、器官移植排斥反应、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre)、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎如韦格纳肉芽肿病、贝切特病、银屑病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型或免疫介导性糖尿病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮、多肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、移植排斥反应、皮肤移植物排斥反应、关节炎、与骨吸收增加相关的骨疾病、回肠炎、巴雷特综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻风；尿毒症并发症、肾病；硬化性皮炎、银屑病、神经系统的慢性脱髓鞘疾病、AIDS相关的神经变性、阿尔茨海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病、免疫复合性血管炎、系统性狼疮和红斑病(systemic lupus and erythematodes)；系统性红斑狼疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤或癌症。在一些实施方案中，该Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，本文提供了用于治疗或预防受试者的癌症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该癌症是淋巴谱系的造血肿瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、 B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、早幼粒细胞白血病；膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；间质起源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderomapigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
在一些实施方案中，本文提供了减轻有需要的受试者中的神经炎症的方法，其包括向该受试者施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该受试者患有神经系统疾病或病症。在一些实施方案中，该受试者患有阿尔茨海默病、进行性多发性硬化、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化或帕金森病。在一些实施方案中，小胶质的炎症减轻。
在涉及治疗Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症的任何前述方面中是进一步的实施方案，其包括向受试者施用一种或多种额外的治疗剂。在各种实施方案中，每种药剂以任意顺序施用，包括同时施用。在一些实施方案中，该额外的治疗剂是抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、非甾体抗炎药、抗组胺药或镇痛药。
在任何上述方面中是进一步的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐全身性地施用于受试者；和/或口服施用于受试者；和/或静脉内施用于受试者；和/或通过吸入施用；和/或通过鼻内给药来施用；和/或通过注射施用于受试者；和/或局部施用于受试者；和/或通过眼部给药来施用；和/或经直肠施用于受试者；和/或非全身性地或局部地施用于受试者。
在任何上述方面中是进一步的实施方案，其包括单次施用有效量的所述化合物，包括进一步的实施方案，其中该化合物每日一次施用于受试者，或该化合物在一天的跨度内多次施用于受试者。在一些实施方案中，该化合物按连续给药时间表来施用。在一些实施方案中，该化合物按连续每日给药时间表来施用。
在本文公开的任何实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在本文公开的任何实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，将本文提供的化合物施用于人。
提供了制品，其包括包装材料，该包装材料内的本文所述化合物或其药学上可接受的盐，以及标签，该标签指示该化合物或组合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、药学上可接受的N-氧化物、药学活性代谢物、药学上可接受的前药或药学上可接受的溶剂化物用于抑制 CRAC通道的活性，或用于治疗、预防或改善将会受益于CRAC通道活性抑制的疾病或病况的一种或多种症状。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目标、特征和优点将会变得显而易见。然而，应当理解，尽管表示了具体的实施方案，但该详细描述和具体实例仅以说明的方式给出，因为根据该详细描述，本公开内容的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将会变得显而易见。
附图说明
图1描绘了T细胞中的Ca2+信号级联。
图2描绘了作为钙库操纵性Ca2+(SOC)通道的调节剂的化合物 2。
图3描绘了作为原代人T细胞增殖的调节剂的化合物2。
图4描绘了作为癌细胞活力的调节剂的化合物2。
图5描绘了作为小胶质细胞中钙库操纵性Ca2+(SOC)通道的调节剂的化合物2。
图6描绘了化合物1的体内药代动力学。
图7描绘了化合物1的MDCK-MDR1渗透性。
图8描绘了作为钙库操纵性Ca2+(SOC)通道的调节剂的化合物 1。白色矩形表示2mM外部Ca2+浓度溶液、散列矩形表示0mM外部 Ca2+浓度溶液，带斜线的矩形表示具有2μM毒胡萝卜素的0mM外部 Ca2+浓度溶液，灰色矩形表示在2mM外部Ca2+浓度溶液中的10μM化合物1，黑色矩形表示在2mM外部Ca2+浓度溶液中的50μM 2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯。细胞#1和细胞#2表示用重组人Orail和重组人 STIM1成功转染的两种单独的人胚肾293细胞。
图9描绘了在二甲基亚砜、30μM化合物1或30μM化合物2的存在下，脂多糖激活的THP1细胞中NF-κB Lucia的水平。
图10描绘了小鼠血浆和脑样品中化合物1的浓度。
图11描绘了在神经炎症的实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型中由化合物1提供的神经保护。
具体实施方式
CRAC和Orai
CRAC通道是包括T细胞在内的许多细胞的适当功能所必需的。 CRAC通道打开为Ca2+离子沿着其浓度梯度流入细胞的细胞质中创造了有利的电化学环境。Ca2+通过CRAC通道的进入驱动胞吐作用，刺激线粒体代谢，激活基因表达，促进细胞生长和增殖，激活整联蛋白，使细胞因子能够产生，并且促进组胺释放。CRAC通道激活发生在质膜上的受体接合之后，所述受体包括T细胞受体、B细胞受体和G蛋白偶联受体。Ca2+充当重要的细胞内第二信使，它能够激活多种Ca2+依赖性信号传导和转录因子蛋白质，包括活化B细胞的核因子κ-轻链增强子(NF-κB) 和活化T细胞的核因子(NFAT)。
本文提供的一些实施方案描述了调节钙库操纵性Ca2+(SOC)通道活性的方法，该方法包括通过施用有效量的本文所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物或药学上可接受的前药，使SOC通道复合物或其部分与化合物接触，包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，该接触在体外发生。在其他实施方案中，该接触在体内发生。
在一些实施方案中，本文还提供了调节哺乳动物中Ca2+释放激活的 Ca2+通道(CRAC)活性的方法，其包括向哺乳动物施用式(I)化合物，其中式(I)化合物调节该哺乳动物中的CRAC活性。在一些实施方案中，式(I)化合物与基质相互作用分子STIM1和/或STIM2相互作用。在一些实施方案中，式(I)化合物改变基质相互作用分子STIM1和/或 STIM2的表达或生理功能。在一些实施方案中，式(I)化合物与Orai Ca2+通道分子Orai1、Orai2和/或Orai3相互作用。在一些实施方案中，式(I) 化合物改变Orai Ca2+通道分子Orai1、Orai2和/或Orai3的表达或生理功能。在一些实施方案中，用式(I)化合物调节Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC) 通道功能抑制了与CRAC通道激活相关的电生理学电流ICRAC。
本文提供的其他实施方案描述了抑制哺乳动物中活化T细胞的核因子(NF-AT)的钙库操纵性Ca2+进入(SOCE)激活的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)化合物，其中式(I)化合物抑制该哺乳动物中 NF-AT的SOCE激活。本文提供的其他实施方案描述了抑制哺乳动物中 NF-κB(活化B细胞的核因子κ-轻链增强子)的钙库操纵性Ca2+进入 (SOCE)激活的方法，其包括向该哺乳动物施用式(I)化合物，其中式(I)化合物抑制该哺乳动物中NF-κB的SOCE激活。
本文还提供了通过抑制哺乳动物中SOCE介导的NF-AT激活而减少细胞因子释放的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)化合物，其中式(I)化合物减少该哺乳动物中的细胞因子释放。本文提供的一些实施方案描述了通过抑制哺乳动物中SOCE介导的NF-κB激活来减少细胞因子释放的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)化合物，其中式(I)化合物减少该哺乳动物中的细胞因子释放。
在一些实施方案中，式(I)化合物抑制细胞中的细胞因子产生。在一些实施方案中，该细胞因子是白介素、干扰素、转化生长因子、肿瘤坏死因子、集落刺激因子或其组合。在一些实施方案中，描述了抑制细胞中的趋化因子产生的方法，该方法包括向该细胞施用式(I)化合物。还描述了抑制免疫细胞激活的方法，该方法包括向该免疫细胞施用式(I) 化合物。
本文还提供了将免疫细胞极化为调节表型的方法，该方法包括向该免疫细胞施用式(I)化合物。
本文提供的一些实施方案描述了在细胞中诱导叉头盒P3(Foxp3) 产生的方法，该方法包括向该细胞施用式(I)化合物。
本文提供的其他实施方案描述了通过产生调节性免疫细胞亚组来增加哺乳动物中的抗炎性细胞因子的方法，该方法包括向该哺乳动物施用式(I)化合物。在一些实施方案中，该抗炎性细胞因子是IL-2、IL-4、 IL-10、TGF-β或其组合。
本文提供的一些实施方案描述了抑制细胞响应于抗原的增殖的方法，该方法包括向该细胞施用式(I)化合物。
本文还提供了调节细胞中的离子通道的方法，其中该离子通道参与免疫细胞激活，该方法包括向该细胞施用式(I)化合物。在一些实施方案中，介导疾病的免疫细胞是T细胞、B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞或其组合。
疾病或病症
在一些情况下，对CRAC通道功能的抑制在预防促炎性免疫功能和/或增强抗炎性应答方面是有效的。在一些情况下，通过Orail Ca2+信号传导级联激活的细胞产生多种趋化因子和细胞因子。趋化因子和细胞因子在产生部位和全身介导众多的生理过程。某些趋化因子和细胞因子在稳态期间介导正常的细胞功能，另外一些在感染期间或组织损伤后提供保护，而另外一些介导许多病理学的免疫发病机制。
细胞因子包括多种蛋白质家族，包括白介素、干扰素、转化生长因子、肿瘤坏死因子和集落刺激因子。每种细胞因子或趋化因子介导对包括癌症、病原体和毒素在内的外部刺激物的特异性生理反应。产生细胞因子和趋化因子的细胞包括但不限于内皮细胞、成纤维细胞、基质细胞和免疫系统的细胞，包括肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、T细胞、B细胞和浆细胞。
本文提供的一些实施方案描述了治疗Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC) 通道相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用有效量的式(I)化合物。
在一些实施方案中，所述Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是免疫系统相关的疾病或病症，其涉及炎症、癌症或其他增生性疾病、肝疾病或病症或肾疾病或病症。CRAC通道相关的疾病或病症包括但不限于：炎症、肾小球肾炎、葡萄膜炎、肝疾病或病症、肾疾病或病症、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、血管炎、皮炎、骨关节炎、炎性肌肉疾病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植、移植排斥反应、移植物抗宿主病、红斑狼疮、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、肝炎、特应性皮炎、哮喘、舍格伦综合征、器官移植排斥反应、多发性硬化、吉兰-巴雷综合征、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血、自身免疫性血小板减少症、颞动脉炎、抗磷脂综合征、血管炎如韦格纳肉芽肿病、贝切特病、银屑病、疱疹样皮炎、寻常型天疱疮、白癜风、克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、1型或免疫介导性糖尿病、格雷夫斯病、桥本甲状腺炎、自身免疫性卵巢炎和睾丸炎、肾上腺自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮、多肌炎、皮肌炎、强直性脊柱炎、移植排斥反应、皮肤移植物排斥反应、关节炎、与骨吸收增加相关的骨疾病、回肠炎、巴雷特综合征、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性气道疾病；角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、交感性眼炎、眼内炎；牙龈炎、牙周炎；结核病；麻风；尿毒症并发症、肾病；硬化性皮炎、银屑病、神经系统的慢性脱髓鞘疾病、AIDS相关的神经变性、阿尔茨海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病、免疫复合性血管炎、系统性狼疮和红斑病；系统性红斑狼疮(SLE)；心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤和癌症。
在一些实施方案中，所述Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是移植排斥反应，包括皮肤移植物排斥反应；关节的慢性炎性病症，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与骨吸收增加相关的骨疾病；炎性肠病如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴雷特综合征和克罗恩病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性气道疾病；眼睛的炎性病症，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感性眼炎和眼内炎；牙龈的慢性炎性病症，包括牙龈炎和牙周炎；结核病；麻风；肾脏的炎性疾病，包括尿毒症并发症、肾小球肾炎和肾病；皮肤的炎性病症，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关的神经变性和阿尔茨海默病、感染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化和病毒性或自身免疫性脑炎；自身免疫性疾病、免疫复合性血管炎、系统性狼疮和红斑病；系统性红斑狼疮(SLE)；和心脏的炎性疾病，如心肌病、缺血性心脏病、高胆固醇血症、动脉粥样硬化；以及各种其他具有明显炎症成分的疾病，包括先兆子痫；慢性肝衰竭、脑和脊髓创伤，或癌症。
在一些实施方案中，所述Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是肾小球性肾炎、葡萄膜炎、肝疾病或病症、肾疾病或病症、慢性阻塞性肺病、血管炎、骨关节炎、炎性肌肉疾病、变应性鼻炎、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、同种异体或异种移植、移植物抗宿主病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、慢性复发性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、肝炎、特应性皮炎、舍格伦综合征、癌症和其他增生性疾病、慢性阻塞性肺病、变应性鼻炎或格雷夫斯病。在一些实施方案中，所述Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是移植物抗宿主病。
在一些实施方案中，所述Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是自身免疫性疾病。在某些实施方案中，该自身免疫性疾病是慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、变应性鼻炎、哮喘、多发性硬化、银屑病、克罗恩病、结肠炎、溃疡性结肠炎、关节炎、与骨吸收增加相关的骨疾病、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、格雷夫斯病、ITP、哮喘或慢性阻塞性气道疾病。在一些实施方案中，所述Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是多发性硬化。在某些实施方案中，所述Ca2+释放激活的Ca2+(CRAC)通道相关的疾病或病症是炎性肠病。
本文还提供了抑制有需要的受试者的免疫系统的方法，该方法包括向该受试者施用有效量的式(I)化合物。本文提供的一些实施方案描述了治疗或预防有需要的受试者中的变应性疾病，该方法包括向该受试者施用有效量的式(I)化合物。在一些实施方案中，该变应性疾病是变应性鼻炎、窦炎、鼻窦炎、慢性中耳炎、复发性中耳炎、药物反应、昆虫叮咬反应、胶乳反应、结膜炎、荨麻疹、过敏反应、类过敏反应、特应性皮炎、哮喘或食物过敏。
在某些情况下，Orai和STIM蛋白促进癌细胞增殖、生长、迁移和转移。在某些情况下，乳腺肿瘤转移需要Orai蛋白活性、STIM蛋白活性和Ca2+流入。
在某些情况下，Orai蛋白抑制肿瘤细胞中胱天蛋白酶诱导的细胞死亡。胱天蛋白酶蛋白质、Fas相关的死亡域蛋白质和CD95蛋白的组合在哺乳动物细胞中形成凋亡诱导信号传导复合物。凋亡是对于预防肿瘤发展至关重要的程序性细胞死亡途径。在某些情况下，Orai1蛋白与该信号传导复合物相互作用以介导Ca2+流入并阻止癌细胞中的凋亡。
本文提供了调节肿瘤或癌细胞生长、迁移和/或转移的方法。在一些实施方案中，本文公开了用本文公开的化合物治疗癌症的方法。
本文使用的术语“癌症”是指倾向于以不受控制的方式增殖并且在某些情况下倾向于转移(扩散)的细胞的异常生长。癌症的类型包括但不限于处于疾病任何阶段的实体瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、肝、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)和血液系统的肿瘤(如白血病和淋巴瘤)，具有或没有转移。在一些实施方案中，癌症是淋巴谱系的造血肿瘤、白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征、早幼粒细胞白血病；膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、鳞状细胞癌；间质起源的肿瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、胶质瘤、神经鞘瘤；黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病(xenoderoma pigmentosum)、角化棘皮瘤(keratoctanthoma)、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。在一些实施方案中，该癌症是大细胞肺癌或急性淋巴母细胞白血病。在某些实施方案中，该癌症是大细胞肺癌。在某些实施方案中，该癌症是急性淋巴母细胞白血病。
本文提供的一些实施方案描述了用本文公开的化合物治疗小胶质相关疾病或病症的方法。小胶质表达对CRAC通道功能至关重要的Orai1 和STIM1蛋白。小胶质还具有毒胡萝卜素诱导的ICRAC和许多依赖于 CRAC通道功能的炎症途径。在一些情况下，小胶质引发和随后的炎症应答导致在朊病毒疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风和多发性硬化的动物模型中加重的组织损伤。在一些情况下，下丘脑内的小胶质细胞的年龄相关激活有助于慢性全身性炎性病症如动脉粥样硬化、肥胖和糖尿病与年龄相关的神经变性疾病的发展之间的关系。此外，在一些情况下，重度全身性炎症如脓毒症影响小胶质表型。在一些实施方案中，待治疗的小胶质相关疾病或病症是朊病毒疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、创伤性脑损伤、多发性硬化、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病、衰老或脓毒症。在一些实施方案中，待治疗的小胶质相关疾病或病症是朊病毒疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、中风、多发性硬化、动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病或脓毒症。在一些实施方案中，待治疗的小胶质相关疾病或病症是中风、创伤性脑损伤、阿尔茨海默病或ALS。在一些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是朊病毒疾病。在一些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是帕金森病。在一些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是中风。在一些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是创伤性脑损伤。在一些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是多发性硬化。在一些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是动脉粥样硬化。在某些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是脓毒症。在某些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是阿尔茨海默病。在某些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是ALS。在一些实施方案中，小胶质相关疾病或病症是肥胖症、肥胖相关性糖尿病或衰老。
化合物
本文所述的化合物，包括其药学上可接受的盐、前药、活性代谢物和药学上可接受的溶剂化物，是CRAC通道抑制剂。
在一个方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001349387630000161
其中，
每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
R2为C1-C6烷氧基或羟基；
R3为C1-C6烷氧基或羟基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-、-C(＝NR13)-、 -C(＝N-OR13)-或含2个O原子的杂环；
R13为H或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R5为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环；
R8为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、 -S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、 -OC(＝O)R11、-CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、 -NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；
R9为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、 -S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、 -OC(＝O)R11、-CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、 -NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；或者
每个R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、 -OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、 -C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、 -OC(＝O)N(R12)2、-NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
每个R12独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或 C3-C6环烷基；
n为0、1、2或3；且
m为0、1、2或3。
在一个方面，本文描述了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001349387630000181
其中，
每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基；
R2为C1-C6烷氧基或羟基；
R3为C1-C6烷氧基或羟基；
或者R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-、-C(＝NR13)-、 -C(＝N-OR13)-或含2个O原子的杂环；
R13为H或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R5为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环；
R8为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、 -S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、 -CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、 -NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；
R9为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、 -S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、 -CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、 -NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；或者
每个R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、 -OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、 -C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、 -OC(＝O)N(R12)2、-NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11；
每个R11独立地为C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或C3-C6环烷基；
每个R12独立地为H、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基或 C3-C6环烷基；
n为0、1、2或3；且
m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基、C1-C3氘代烷基、C3-C4环烷基、C1-C3羟烷基或C1-C3杂烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C3-C4环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、F、Cl、Br或C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、F、Cl、Br或C1-C3烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为 H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、 F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，每个R1独立地为H、F、Cl或Br。在一些实施方案中，每个R1独立地为F、Cl或Br。在某些实施方案中，至少一个R1为Cl。在某些实施方案中，至少两个R1为Cl。在一些实施方案中，每个R1为H。
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成– C(＝O)-、-C(＝NR13)-、-C(＝N-OR13)-或含2个O原子的杂环。在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-、-C(＝NH)-、 -C(＝N-OH)-或
Figure BDA0001349387630000201
在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-。在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝NH)-。在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成-C(＝N-OH)-。在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0001349387630000202
在一些实施方案中，R13为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R13为H、甲基、乙基。
在一些实施方案中，R2和R3为C1-C6烷氧基。在一些实施方案中， R2和R3为甲氧基或乙氧基。在一些实施方案中，R2为C1-C6烷氧基且 R3为羟基。在一些实施方案中，R2为甲氧基或乙氧基且R3为羟基。
在一些实施方案中，R4为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R4为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3氘代烷基。在一些实施方案中，R4为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R4为H或甲基。在一些实施方案中，R4为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R4为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R4为H。
在一些实施方案中，R5为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R5为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3氘代烷基。在一些实施方案中，R5为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R5为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R5为H或甲基。在一些实施方案中，R5为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R5为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R5为H。
在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环。在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。在一些实施方案中，R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环。
在一些实施方案中，R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R6为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3氘代烷基。在一些实施方案中，R6为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R6为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R6为H或甲基。在一些实施方案中，R6为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R6为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R6为H。
在一些实施方案中，R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或 C1-C6氘代烷基。在一些实施方案中，R7为H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3氘代烷基。在一些实施方案中，R7为H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为H或C1-C3烷基。在一些实施方案中，R7为H、甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方案中，R7为H或甲基。在一些实施方案中，R7为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7为C1-C3烷基。在一些实施方案中，R7为H。
在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环，或含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成取代或未取代的C3-C6环烷基环。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环。在一些实施方案中，R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成含有1或2个选自–O-、-NR12-和–S-的杂原子的取代或未取代的C3-C6杂环。
在一些实施方案中，R8为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、 -OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、 -C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R12、-OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、 -OC(＝O)N(R12)2、-NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11。在一些实施方案中， R8为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -C(＝O)R11、-CO2R12、-N(R12)2或-C(＝O)N(R12)2。在一些实施方案中，R8为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、 -CO2R12、-N(R12)2或-C(＝O)N(R12)2。在一些实施方案中，R8为H、卤素、 C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R8为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，R8为H、F、Cl、 Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，R8为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、 C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，R8为F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基或环丁基。在一些实施方案中，R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中， R8为H。
在一些实施方案中，R9为卤素、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-CN、-NO2、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、 -S(＝O)2N(R12)2、-NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-OC(＝O)R11、-CO2R12、 -OCO2R11、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2、-OC(＝O)N(R12)2、-NHC(＝O)R11或-NHC(＝O)OR11。在其他实施方案中，R9为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH、-OR11、-S(＝O)2R11、-S(＝O)2N(R12)2、 -NR12S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-CO2R12、-N(R12)2、-C(＝O)N(R12)2或 -NHC(＝O)R11。在其他实施方案中，R9为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH或-OR11。在某些实施方案中，R9为F、Cl、 Br、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH或-OR11，其中R11为C1-C6烷基。在一些实施方案中，R9为F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、C1-C6羟烷基、 C1-C6杂烷基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。在某些实施方案中，R9为OH。在某些实施方案中，R9为H。
在一些实施方案中，每个R10独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、 -OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-CO2R12、-N(R12)2或-C(＝O)N(R12)2。在一些实施方案中，每个R10独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氘代烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基、C1-C6杂烷基、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-CO2R12、 -N(R12)2或-C(＝O)N(R12)2。在一些实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、 C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。在其他实施方案中，R10为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基、C1-C6羟烷基或C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R10为H、F、 Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6环烷基。在其他实施方案中， R10为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6环烷基。在一些实施方案中，R10为H、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基或环丁基。在其他实施方案中，R10为F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基或环丁基。在其他实施方案中，R10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，R10为H。
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n 为1、2或3。在一些实施方案中，n为2或3。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中， m为0或1。在一些实施方案中，m为1或2。
本文提供的一些实施方案描述了式(I)化合物，其中：
每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-、-C(＝NR13)-、
-C(＝N-OR13)-或含2个O原子的杂环；
R13为H或C1-C6烷基；
R4为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R5为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；
R6为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基；且
R7为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6氘代烷基。
本文提供的一些实施方案描述了式(I)化合物，其中：
每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-；
R4为H、卤素、甲基、乙基、环丙基或环丁基；
R5为H、卤素、甲基、乙基、环丙基或环丁基；
R6为H、卤素、甲基、乙基、环丙基或环丁基；且
R7为H、卤素、甲基、乙基、环丙基或环丁基。
本文提供的一些实施方案描述了式(I)化合物，其中：
每个R1独立地为H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C3-C6环烷基
R2和R3与它们所连接的碳原子一起形成–C(＝O)-；
R4为H、F、Cl或甲基；
R5为H、F、Cl或甲基；
R6为H、F、Cl或甲基；且
R7为H、F、Cl或甲基。
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有以下式(II)的结构：
Figure BDA0001349387630000251
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有以下式(III)的结构：
Figure BDA0001349387630000252
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有以下式(IV)的结构：
Figure BDA0001349387630000253
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有以下式(V)的结构：
Figure BDA0001349387630000254
在一个方面，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物具有以下式(VI)的结构：
Figure BDA0001349387630000255
对于任何及全部实施方案，取代基选自所列备选基团的亚组。
本文考虑到以上针对各种变量所描述的基团的任意组合。在整个说明书中，由本领域技术人员选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
示例性的化合物包括以下化合物：
Figure BDA0001349387630000261
Figure BDA0001349387630000271
Figure BDA0001349387630000281
Figure BDA0001349387630000291
Figure BDA0001349387630000301
Figure BDA0001349387630000311
Figure BDA0001349387630000321
在一个方面，本文所述的化合物是药学上可接受的盐的形式。具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物也包括在本公开的范围内。此外，本文所述的化合物可以非溶剂化的形式以及用药学上可接受的溶剂如水、乙醇等溶剂化的形式存在。本文提出的化合物的溶剂化形式也被认为在本文中公开。
本文使用的“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物活性或性质并且相对无毒的材料，例如载体或稀释剂，即，将材料施用于个体时不引起不期望的生物效应或不与含有它的组合物的任何组分以有害的方式相互作用。
术语“药学上可接受的盐”是指治疗活性剂的形式，其由阳离子形式的治疗活性剂与合适的阴离子组合，或在替代实施方案中，阴离子形式的治疗活性剂与合适的阳离子组合而组成。Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse.International Union of Pure and Applied Chemistry,Wiley-VCH 2002。S.M.Berge,L.D.Bighley, D.C.Monkhouse,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。P.H.Stahl andC.G. Wermuth编著,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection andUse,Weinheim/Zürich:Wiley-VCH/VHCA,2002。药物盐通常比非离子种类更易溶并且更快速地溶于胃和肠液中，因此可用于固体剂型。此外，因为它们的溶解度通常是pH的函数，所以在消化道的一个或另一部分中的选择性溶出是可能的，并且这种能力可以作为延迟和持续释放行为的一个方面来操纵。而且，由于成盐分子可以与中性形式平衡，所以可以调节穿过生物膜的通过。
在一些实施方案中，药学上可接受的盐通过使本文所述的化合物与酸反应而获得。在一些实施方案中，本文所述的化合物(即游离碱形式)是碱性的，并且与有机酸或无机酸反应。无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸和偏磷酸。有机酸包括但不限于1- 羟基-2-萘甲酸；2,2-二氯乙酸；2-羟基乙磺酸；2-氧代戊二酸；4-乙酰胺基苯甲酸；4-氨基水杨酸；乙酸；己二酸；抗坏血酸(L)；天冬氨酸(L)；苯磺酸；苯甲酸；樟脑酸(+)；樟脑-10-磺酸(+)；癸酸(羊蜡酸)；己酸(羊油酸)；辛酸(亚羊脂酸)；碳酸；肉桂酸；柠檬酸；环己基氨基磺酸；十二烷基硫酸；乙烷-1,2-二磺酸；乙磺酸；甲酸；富马酸；粘酸；龙胆酸；葡庚糖酸(D)；葡萄糖酸(D)；葡萄糖醛酸(D)；谷氨酸；戊二酸；甘油磷酸；乙醇酸；马尿酸；异丁酸；乳酸(DL)；乳糖酸；月桂酸；马来酸；苹果酸(-L)；丙二酸；扁桃酸 (DL)；甲磺酸；萘-1,5-二磺酸；萘-2-磺酸；烟酸；油酸；草酸；棕榈酸；双羟萘酸；磷酸；丙酸；焦谷氨酸(-L)；水杨酸；癸二酸；硬脂酸；琥珀酸；硫酸；酒石酸(+L)；硫氰酸；甲苯磺酸(p)；和十一碳烯酸。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为氯化物盐、硫酸盐、溴化物盐、甲磺酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为盐酸盐。
在一些实施方案中，通过使本文所述的化合物与碱反应来获得药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本文所述的化合物是酸性的并且与碱反应。在这样的情况下，本文所述化合物的酸性质子被金属离子例如锂、钠、钾、镁、钙或铝离子代替。在一些情况下，本文所述的化合物与例如但不限于乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、葡甲胺、N-甲基葡糖胺、二环己基胺、三(羟甲基)甲胺的有机碱配位。在其他情况下，本文所述的化合物与例如但不限于精氨酸、赖氨酸等氨基酸形成盐。用来与包含酸性质子的化合物形成盐的可接受的无机碱包括但不限于氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化锂等。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、葡甲胺盐、N-甲基葡糖胺盐或铵盐。在一些实施方案中，将本文提供的化合物制备为钠盐。
应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式。在一些实施方案中，溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的方法期间方便地制备或形成。此外，本文提供的化合物任选地以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。
本文描述的方法和制剂包括使用本文所述化合物的N-氧化物 (如果合适)、结晶形式(也称为多晶型物)或药学上可接受的盐，以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。
在一些实施方案中，本文所述化合物的有机基团(例如烷基、芳香环)上的位点对各种代谢反应敏感。在有机基团上引入合适的取代基将减少、最小化或消除这种代谢途径。在具体实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的适当取代基为卤素、氘、烷基、卤代烷基或氘代烷基。
在另一个实施方案中，本文所述的化合物经同位素(例如，用放射性同位素)标记，或通过另一种其他手段进行标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
本文所述的化合物包括同位素标记的化合物，其与本文呈现的各个通式和结构中列举的化合物相同，除了一个或多个原子被替换为原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子质量或质量数的原子。可以掺入到本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl。在一个方面，同位素标记的本文所述化合物，例如掺入放射性同位素如3H和14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布测定。在一个方面，用诸如氘的同位素取代提供了由更高的代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如体内半衰期延长或剂量需求降低。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心独立地以R或S构型存在。本文呈现的化合物包括所有非对映异构体、对映异构体、阻转异构体(atropisomers)和差向异构体形式以及其适当的混合物。本文提供的化合物和方法包括所有顺式、反式、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen (Z)异构体以及其适当的混合物。
如果需要，通过诸如立体选择性合成和/或通过手性色谱柱分离立体异构体的方法获得单个立体异构体。在某些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物/盐，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备为其单独的立体异构体。在一些实施方案中，使用本文所述化合物的共价非对映异构体衍生物进行对映异构体的拆分。在另一个实施方案中，基于溶解度的差异，通过分离/拆分技术分离非对映异构体。在其他实施方案中，立体异构体的分离通过色谱法或通过形成非对映体盐并通过重结晶或色谱法或其任何组合进行分离来进行。Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers, Racemates andResolutions”,John Wiley And Sons,Inc.,1981。在一些实施方案中，通过立体选择性合成获得立体异构体。
在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的药剂。前药通常是有用的，因为在某些情况下，它们比母体药物更容易施用。例如，它们通过口服给药是生物可用的，而母体药物则不是。进一步或可替代地，前药还在药物组合物中相对于母体药物具有改善的溶解度。在一些实施方案中，前药的设计增加了有效的水溶度。前药的一个非限制性实例是本文所述的化合物，其以酯(“前药”)的形式施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。前药的另一个实例是与酸基团键合的短肽(聚氨基酸)，其中该肽被代谢以显露出活性部分。在某些实施方案中，在体内施用时，前药被化学转化为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。在某些实施方案中，通过一个或多个步骤或过程将前药酶促代谢为化合物的生物学、药学或治疗活性形式。
本文所述化合物的前药包括但不限于酯、醚、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、 N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯和磺酸酯。参见例如 Design of Prodrugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985and Method inEnzymology,Widder,K.等人编著；Academic,1985,vol.42,p.309-396； Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”in A Textbook of Drug Design andDevelopment,Krosgaard-Larsen and H.Bundgaard,Ed.,1991, Chapter 5,p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review, 1992,8,1-38，它们各自通过引用并入本文。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基用于形成前药，其中该羟基被引入酰氧基烷基酯、烷氧基羰氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磷酸酯、糖酯、醚等中。在一些实施方案中，本文公开的化合物中的羟基是前药，其中该羟基随后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，羧基用于提供酯或酰胺(即前药)，其然后在体内代谢以提供羧酸基团。在一些实施方案中，将本文所述的化合物制备为烷基酯前药。
在权利要求的范围内包括本文所述化合物的前药形式，其中该前药在体内被代谢以产生本文所述的化合物。在一些情况下，一些本文所述的化合物是另一种衍生物或活性化合物的前药。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的该化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当化合物被代谢时形成的该化合物的生物活性衍生物。本文所用的术语“代谢”是指特定物质被生物体改变的过程(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应)的总和。因此，酶可能对化合物产生特定的结构改变。例如，细胞色素P450 催化多种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基。本文公开的化合物的代谢物任选地通过向宿主施用化合物并分析来自该宿主的组织样品，或者通过在体外温育化合物与肝细胞并分析所得化合物来鉴定。
化合物的合成
在本文所述反应中使用的化合物是从市售化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始，根据本领域技术人员已知的有机合成技术制备的。“市售化学品”获自标准商业来源，包括Acros Organics (Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括SigmaChemical 和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、 ChemserviceInc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge, NY)、Eastman OrganicChemicals,Eastman Kodak Company(Rochester, NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire, UK)、Frontier Scientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa, CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、 Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem, UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、 Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、 Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland, OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
详细说明在制备本文所述化合物中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的适当参考书和专著包括，例如， "Synthetic Organic Chemistry",JohnWiley&Sons,Inc.,New York；S.R. Sandler等人,"Organic Functional GroupPreparations,"第2版,Academic Press,New York,1983；H.O.House,"Modern SyntheticReactions",第2版, W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"Heterocyclic Chemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March, "Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4 版,Wiley-Interscience,New York,1992。详细说明在制备本文所述化合物中有用的反应物的合成或对描述该制备的文章提供参考的其他适当参考书和专著包括，例如，Fuhrhop,J.和PenzlinG."Organic Synthesis: Concepts,Methods,Starting Materials",第二修订增订版(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,AnIntermediate Text"(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5； Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional GroupPreparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN: 0-471-19031-4；March,J."AdvancedOrganic Chemistry:Reactions, Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN: 0-471-60180-2；Otera,J.(编者)"Modern Carbonyl Chemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's 1992Guide to the Chemistry ofFunctional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9； Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons, ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2 版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:Starting Materials andIntermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷； "Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,55卷；和"Chemistryof Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷。
具体和类似的反应物任选地通过由美国化学学会的化学文摘服务准备的已知化学品的索引而确定，它们在大多数公立和大学图书馆中以及通过在线数据库可以获得(联系美国化学学会,Washington, D.C获得更多细节)。在目录中已知但不可商购的化学品任选地由定制化学合成商制备，其中许多标准化学品供应商(例如上面列出的那些)提供定制合成服务。关于制备和选择本文所述的取代的甾体衍生物化合物的药物盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth "Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag HelveticaChimica Acta, Zurich,2002。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过以下在方案1中描述的一般合成路线来制备。在所提供的具体实例中可发现进一步的例证。
方案1
Figure BDA0001349387630000391
某些术语
除非另有说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。“包括”一词以及其他形式如“包含”和“含有”的使用并不是限制性的。本文使用的段落标题仅用于组织编排目的，而不应被解释为限制所描述的主题。
如本文所用的，C1-Cx包括C1-C2、C1-C3...C1-Cx。仅作为示例，被称为“C1-C4”的基团表示该部分中有一至四个碳原子，即含有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅作为示例，“C1-C4烷基”表示该烷基中有一至四个碳原子，即该烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷基”基团是指脂族烃基团。烷基是支链或直链。在一些实施方案中，“烷基”基团具有1至10个碳原子，即C1-C10烷基。在本文中无论何时出现，诸如“1至10”的数值范围是指给定范围内的每个整数；例如“1-10个碳原子”表示烷基由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等、直至并包括10个碳原子组成，但本定义也涵盖没有指定数值范围的术语“烷基”的存在。在一些实施方案中，烷基是C1-C6烷基。在一个方面，烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。典型的烷基包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。
“亚烷基”基团是指二价烷基基团。上述一价烷基中的任何一个可以通过从该烷基中抽出第二个氢原子而成为亚烷基。在一些实施方案中，烷烃是C 1-C 6亚烷基。在其他实施方案中，亚烷基是C1-C6亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、 -CH2CH2CH2CH2-等。
“氘代烷基”是指其中烷基的1个或多个氢原子被氘代替的烷基。
术语“烯基”是指存在至少一个碳-碳双键的烷基类型。在一个实施方案中，烯基具有式–C(R)＝CR2，其中R表示可以相同或不同的该烯基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。烯基的非限制性实例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3和–CH2CH＝CH2。
术语“炔基”是指存在至少一个碳-碳三键的烷基类型。在一个实施方案中，炔基具有式-C≡C-R，其中R表示该炔基的其余部分。在一些实施方案中，R为H或烷基。炔基的非限制性实例包括-C≡CH、 -C≡CCH3、-C≡CCH2CH3、-CH2C≡CH。
“烷氧基”是指(烷基)O-基团，其中烷基如本文所定义。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x为0且y为2，或者其中x为1且y为1，或者其中x为2且y为0。
术语“芳族”是指具有包含4n+2π电子的离域π电子体系的平面环，其中n是整数。术语“芳族”包括碳环芳基(“芳基”，例如苯基) 和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳族”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共享相邻碳原子对的环)基团。
术语“碳环的”或“碳环”是指环或环系，其中构成该环的骨架的原子都是碳原子。因此，该术语区分碳环与“杂环”环或“杂环”，后者的环骨架含有至少一个不同于碳的原子。在一些实施方案中，双环碳环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环碳环的两个环是芳族的。
如本文所用的，术语“芳基”是指芳族环，其中构成该环的每个原子是碳原子。在一个方面，芳基是苯基或萘基。在一些实施方案中，芳基是苯基。在一些实施方案中，芳基是C6-C10芳基。取决于结构，芳基是单价或双价的(即亚芳基)。
术语“环烷基”是指单环或多环脂族、非芳族基团，其中构成该环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。在一些实施方案中，环烷基是螺环或桥连的化合物。在一些实施方案中，环烷基任选地与芳族环稠合，并且连接点在不是芳族环碳原子的碳上。环烷基包括具有3至10个环原子的基团。在一些实施方案中，环烷基选自环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基、螺[2.2]戊基、降冰片基和双环[1.1.1]戊基。在一些实施方案中，环烷基是C3-C6环烷基。
术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”是指氟、氯、溴或碘。在一些实施方案中，卤素是氟、氯或溴。
术语“氟烷基”是指其中一个或多个氢原子被氟原子代替的烷基。在一个方面，氟烷基是C1-C6氟烷基。
术语“杂烷基”是指其中烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-、硫或其组合的烷基。杂烷基在该杂烷基的碳原子上连接到该分子的其余部分。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。
术语“杂环”或“杂环的”是指在环中含有一至四个杂原子的杂芳族环(也称为杂芳基)和杂环烷基环(也称为杂脂环基团)，其中该环中的每个杂原子选自O、S和N，其中每个杂环基团在其环系中具有3至10个原子，条件是任何环都不含有两个相邻的O或S原子。非芳族杂环基团(也称为杂环烷基)包括在其环系中具有3至10个原子的环，而芳族杂环基团包括在其环系中具有5至10个原子的环。杂环基团包括苯并稠合环系。非芳族杂环基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、噁唑烷酮基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、吖丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂
Figure BDA0001349387630000421
基、二氮杂
Figure BDA0001349387630000422
基、硫氮杂
Figure BDA0001349387630000423
基、1,2,3,6-四氢吡啶基、吡咯啉-2-基、吡咯啉-3-基、二氢吲哚基、 2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0] 庚基、3H-吲哚基、吲哚啉-2-酮基、异吲哚啉-1-酮基、异吲哚啉-1,3- 二酮基、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮基、3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、异吲哚啉-1,3-二硫酮基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑 -2(3H)-酮基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基和喹嗪基。芳族杂环基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在可能时，上述基团是C-连接的(或C-附接的)或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团包括吡咯-1-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。此外，衍生自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(均为N- 连接的)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(均为C-连接的)。杂环基团包括苯并稠合环系。非芳族杂环任选地被一个或两个氧代(＝O) 部分取代，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方案中，双环杂环的两个环中的至少一个是芳族的。在一些实施方案中，双环杂环的两个环是芳族的。
术语“杂芳基”或“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子的芳基。杂芳基的说明性实例包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。单环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基是C1-C9杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是C1-C5杂芳基。在一些实施方案中，单环杂芳基是5元或6元杂芳基。在一些实施方案中，双环杂芳基是 C6-C9杂芳基。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二硫酮基、吡咯烷-2,5- 二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在另一方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N 原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
术语“键”或“单键”是指两个原子之间或(当通过键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时)两个部分之间的化学键。在一个方面，当本文所述的基团是键时，所提及的基团不存在，从而允许在剩余的已确定基团之间形成键。
术语“部分”是指分子的特定区段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加至分子的化学实体。
术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团任选地被一个或多个另外的基团取代，该另外的基团单独且独立地选自卤素、-CN、 -NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、 -C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、 -S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其他实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、 -S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、 C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，任选的取代基独立地选自卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、 -N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或两个前述基团取代。在一些实施方案中，脂族碳原子上的任选取代基(无环的或环状的)包括氧代(＝O)。
本文对于制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”是指对所治疗的受试者的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用的术语“调节”是指直接或间接地与靶标相互作用，以便改变靶的活性，仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
本文所用的术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。该相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是拮抗剂。在一些实施例中，调节剂是降解剂。在一些实施方案中，调节剂是抑制剂。
本文使用的术语“施用”、“给药”等是指可用来使化合物或组合物能够递送到所需生物作用部位的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内、血管内或输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起使用的给药技术。在一些实施方案中，口服施用本文所述的化合物和组合物。
本文使用的术语“共同施用”等意图包括将选择的多种治疗剂施用于单个患者，并且旨在包括其中通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间施用所述药剂的治疗方案。
本文使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，其将在一定程度上缓解所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果包括疾病的指征、症状或病因的减轻和/或缓解，或生物系统的任何其他所需的改变。例如，用于治疗性应用的“有效量”是包含本文所公开的化合物的组合物的量，该量是导致疾病症状的临床上显著的降轻所需的。任何个别情况下适当的“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
本文所用的术语“增强”意指在效力或持续时间上提高或延长延长所需的效果。因此，关于增强治疗剂的效果，术语“增强”是指在效力或持续时间上提高或延长其他治疗剂对系统的效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指足以增强另一种治疗剂在所需系统中的效果的量
如本文所用的术语“药物组合”意指通过混合或组合超过一种活性成分而得到的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指将活性成分，例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指将活性成分，例如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和联合药剂作为单独的实体同时、并行地或顺序地施用于患者，而没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
术语“试剂盒”和“制品”用作同义词。
术语“受试者”或“患者”包括哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人灵长类动物，如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家养动物，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面，该哺乳动物是人。
本文所用的术语“治疗”或“处理”包括预防性地和/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病况的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、使疾病或病况消退、缓解由疾病或病况引起的病状，或者终止疾病或病况的症状。
药物组合物
在一些实施方案中，将本文所述的化合物配制成药物组合物。使用一种或多种药学上可接受的非活性成分，以常规方式配制药物组合物，该非活性成分有助于将活性化合物加工成药学上使用的制剂。适当的配方取决于选定的给药途径。本文所述的药物组合物的概述可见于，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E., Remington’sPharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton, Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编著,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版(Lippincott Williams& Wilkins1999)，这些公开内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中单独地或与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合地施用。本文所述的化合物和组合物的施用可以通过能够将该化合物递送至作用部位的任何方法实现。这些方法包括但不限于通过肠途径(包括口服、胃或十二指肠饲管、直肠栓剂和直肠灌肠剂)、肠胃外途径(注射或输注，包括动脉内、心内、皮内、十二指肠内、髓内、肌肉内、骨内、腹膜内、鞘内、血管内、静脉内、玻璃体内、硬膜外和皮下)、吸入、经皮、经粘膜、舌下、颊部和局部(包括皮表、皮肤、灌肠剂、滴眼剂、滴耳剂、鼻内、阴道)给药来递送，尽管最合适的途径可能取决于例如接受者的状况和病症。仅举例而言，本文所述的化合物可以局部施用至需要治疗的区域，例如通过手术期间的局部输注，局部施用如乳膏或软膏，注射，导管，或植入物。也可以通过在病变组织或器官的部位直接注射来施用。
在一些实施方案中，适合于口服给药的药物组合物作为离散的单元呈现，例如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。在一些实施方案中，活性成分以团剂、药糖剂或糊剂形式呈现。
可以口服使用的药物组合物包括片剂，由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的软密封胶囊。可以通过压缩或模制，任选地使用一种或多种辅助成分来制备片剂。压缩片剂可以通过在合适的机器中压缩任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。在一些实施方案中，将片剂包衣或刻痕，并配制以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。用于口服给药的所有制剂应该是适合于这种给药的剂量。推入配合式胶囊可以含有与诸如乳糖的填料、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸的镁润滑剂和可选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，加入稳定剂。锭芯上设置有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或色素加入到片剂或糖锭包衣中以供标识或表征活性化合物剂量的不同组合。
在一些实施方案中，将药物组合物配制用于通过注射进行肠胃外给药，例如通过团注或连续输注。用于注射的制剂可以以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中，其中加入防腐剂。该组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。该组合物可以呈现于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以以粉末形式或冷冻干燥(冻干)条件储存，仅需在临使用前加入无菌液体载体，例如，盐水或无菌无热原水。即时注射溶液和悬浮液可以由上述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。
用于肠胃外给药的药物组合物包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及可以包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯，如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，该悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液的试剂。
药物组合物还可以配制成贮库(depot)制剂。这类长效制剂可以通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射来施用。因此，例如，化合物可以用合适的聚合或疏水材料(例如，作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来配制，或作为微溶性衍生物，例如作为微溶性盐。
对于颊部或舌下给药，组合物可以采取以常规方式配制的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶的形式。这样的组合物可以包含在调味基质如蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中的活性成分。
药物组合物还可以配制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质，如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
药物组合物可以局部施用，即通过非全身性给药。这包括将本发明化合物在外部施用至表皮或颊腔以及将这种化合物滴入耳、眼和鼻中，使得该化合物不显著进入血流。相比之下，全身性给药是指口服、静脉内、腹膜内和肌肉内给药。
适用于局部给药的药物组合物包括适于穿透皮肤到达炎症部位的液体或半液体制剂，如凝胶、搽剂、洗剂、乳膏、软膏或糊剂，以及适合施用至眼、耳或鼻的滴剂。对于局部给药，活性成分可以占制剂的0.001至10％w/w，例如1％至2％(重量)。
用于通过吸入给药的药物组合物方便地从吹入器、雾化器加压包装或其他用于递送气雾喷雾剂的适宜装置递送。加压包装可以包含合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供阀来递送计量的量而确定。或者，为了通过吸入或吹入给药，药物制剂可以采取干粉组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。该粉末组合物可以以单位剂型呈现，例如在胶囊、药筒、明胶或泡罩包装中，可以借助于吸入器或吹入器从其中施用粉末。
应当理解，除了以上特别提及的成分之外，本文描述的化合物和组合物还可以包含本领域中对于所述制剂类型而言常规的其他试剂，例如适合于口服给药的那些试剂可以包括调味剂。
给药方法和治疗方案
在一个实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物中将会受益于抑制或降低CRAC通道活性的疾病或病况的药物中使用。用于在需要这种治疗的哺乳动物中治疗本文所述的任何疾病或病况的方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中，为了预防和/或治疗性处理施用含有本文所述化合物的组合物。在某些治疗应用中，将组合物施用于已经患有疾病或病况的患者，其施用量足以固化或至少部分阻止该疾病或病况的至少一种症状。对于这种应用有效的量取决于该疾病或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况、体重和对药物的反应，以及治疗医师的判断。任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定治疗有效量。
在预防性应用中，将含有本文所述化合物的组合物施用于易患特定疾病、病症或病况或处于患病风险下的患者。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在这种应用中，精确量也取决于患者的健康状况、体重等。当在患者中使用时，用于这种应用的有效量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。在一个方面，预防性处理包括向先前经历过正在治疗的疾病的至少一种症状且目前处于缓解期的哺乳动物施用包含本文所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以便防止该疾病或病况的症状的复发。
在患者病情没有改善的某些实施方案中，根据医生的判断，长期进行化合物的给药，即持续延长的一段时间，包括患者生命的整个持续时间，以改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病况的症状。
在患者状况确实改善的某些实施方案中，所施用的药物的剂量暂时减少或暂时停止一段时间(即“休药期”)。在具体实施方案中，休药期的长度为2天至1年，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5 天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天或28天以上。仅举例而言，休药期期间的剂量减少为10％-100％，仅举例而言，包括 10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、 65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者状况发生了改善，必要时就施用维持剂量。随后，在具体实施方案中，根据症状降低给药剂量或给药频率或两者，以达到保持改善的疾病、病症或病况的水平。然而，在某些实施方案中，当症状复发时，患者需要长期的间歇治疗。
给定药剂对应于这种量的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特征(例如体重、性别)等因素而变化，但是仍然根据病例的具体情况而确定，这些情况包括例如正在施用的具体药剂、给药途径、所治疗的病况以及所治疗的受试者或宿主。
然而，一般来说，用于成人治疗的剂量通常在0.01mg-5000mg/ 天的范围内。在一个方面，用于成人治疗的剂量为约1mg至约1000 mg/天。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单次剂量或以同时或以适当间隔施用的分开剂量呈现，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量。
在一个实施方案中，适用于本文所述化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的多个变量，剂型中活性物质的日剂量或量低于或高于此处指出的范围。在各种实施方案中，日剂量和单位剂量根据许多变量而变化，这些变量包括但不限于使用的化合物的活性、待治疗的疾病或病症、给药方式、个体受试者的要求、所治疗的疾病或病况的严重程度以及从业人员的判断。
这类治疗方案的毒性和治疗功效通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序来确定，包括但不限于LD50和ED50的测定。毒性效果与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，它表示为LD50与ED50之比。在某些实施方案中，使用从细胞培养试验和动物研究中获得的数据来制定用于哺乳动物(包括人)的治疗有效日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述化合物的日剂量在循环浓度的范围内，其包括具有最小毒性的ED50。在某些实施方案中，日剂量范围和/或单位剂量根据所使用的剂型和采用的给药途径在该范围内变化。
在任何上述方面中是另外的实施方案，其中将有效量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐：(a)全身性施用至哺乳动物；和/ 或(b)口服施用至哺乳动物；和/或(c)静脉内施用至哺乳动物；和 /或(d)通过注射施用至哺乳动物；和/或(e)局部施用至哺乳动物；和/或(f)非全身性或局部施用至哺乳动物。
在任何上述方面是另外的实施方案，其包括单次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)该化合物每天施用一次；或(ii)该化合物在一天的跨度内多次施用至哺乳动物。
在任何上述方面中是另外的实施方案，其包括多次施用有效量的化合物，包括进一步的实施方案，其中(i)连续或间歇地施用该化合物：在单一剂量中；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii) 每8小时将该化合物施用至哺乳动物；(iv)每12小时将该化合物施用至哺乳动物；(v)每24小时将该化合物施用至哺乳动物。在进一步或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时停止化合物的施用或暂时减少所施用的化合物的剂量；在休药期结束时，恢复化合物的剂量。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
在某些情况下，与一种或多种其他治疗剂联合施用至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐是合适的。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或多种抗癌剂。
在一个实施方案中，本文所述的一种化合物的治疗有效性通过施用佐剂而增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一种治疗剂组合时，对患者的整体治疗益处得到增强)。或者，在一些实施方案中，通过施用本文所述的一种化合物与也具有治疗益处的其他药剂(其还包括治疗方案)来增加患者所获得的益处。
在一个具体实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与第二治疗剂共同施用，其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病况的不同方面，从而比单独施用任一种治疗剂提供更大的总体益处。在一些实施方案中，第二治疗剂是抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、非甾体抗炎药、抗组胺药、镇痛药、激素阻断疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合。在一些实施方案中，第二治疗剂是抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、非甾体抗炎药、抗组胺药或镇痛药。在一些实施方案中，第二治疗剂是抗癌剂。
在任何情况下，不管所治疗的疾病、病症或病况如何，患者经历的总体益处仅仅是两种治疗剂的累加，或患者经历协同益处。
在某些实施方案中，当本文公开的化合物与一种或多种额外的药剂如额外的治疗有效药物、佐剂等联合施用时，本文公开的化合物的不同治疗有效剂量将用于配制药物组合物和/或制定治疗方案。用于联合治疗方案的药物和其他药剂的治疗有效剂量任选地通过与上文针对活性物质本身所阐述的那些手段类似的手段来确定。此外，本文所述的预防/治疗方法包括采用节律给药，即提供更频繁的较低剂量，以使毒副作用减至最小。在一些实施方案中，联合治疗方案包括这样的治疗方案：其中在用本文所述的第二药剂治疗之前、期间或之后开始施用本文所述化合物或其药学上可接受的盐，并且持续到用第二药剂治疗期间或用第二药剂治疗终止后的任何时间。其还包括其中本文所述化合物或其药学上可接受的盐和联合使用的第二药剂在治疗期间同时或不同时间和/或以减少或增加的间隔施用的治疗。联合治疗还包括在不同时间开始和停止的定期治疗，以协助患者的临床管理。
应当理解，治疗、预防或改善寻求缓解的病况的剂量方案根据多种因素(例如受试者罹患的疾病、病症或病况；受试者的年龄、体重、性别、饮食和医疗状况)来改变。因此，在一些情况下，实际使用的剂量方案不同，并且在一些实施方案中偏离本文所述的剂量方案。
对于本文所述的联合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所使用的共同药物的类型、所用的具体药物、所治疗的疾病或病况等而变化。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文提供的化合物与一种或多种其他治疗剂同时或依次施用。
在联合疗法中，多种治疗剂(其中之一是本文所述的化合物之一)以任何顺序或甚至同时施用。如果施用是同时的，则仅举例而言，多种治疗剂以单一的统一形式或以多种形式(例如，作为单个丸剂或作为两个分开的丸剂)来提供。
本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及联合疗法在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂，并且连续施用至倾向于发展出病况或疾病的受试者以防止该疾病或病况的发生。在另一个实施方案中，该化合物和组合物在症状发作期间或之后尽可能快地施用于受试者。在具体实施方案中，本文所述的化合物在检测到或怀疑疾病或病况发作后只要可行就尽可能快地施用，并且持续治疗该疾病所需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所需的时间长度不等，并且调整治疗长度以适应每个受试者的具体需要。例如，在具体实施方案中，将本文所述的化合物或含有该化合物的制剂施用至少2周、约1个月至约5年。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、非甾体抗炎药、抗组胺药、镇痛药、激素阻断剂疗法、放射疗法、单克隆抗体或其组合联合施用。
实施例
提供以下实施例仅仅是为了说明目的，而并非限制本文提供的权利要求的范围。
实施例1：3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物1) 的合成
通过吡咯的标准Friedel-Crafts酰化一步制备化合物1(参见方案1)。使用电喷雾电离在质谱仪上记录质谱。化合物1：ES+m/z 328.2 [M+H]+，针对C21H29NO2计算的准确质量：327.0。
实施例2：3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)-1-(3,4,5-三氯-1H-吡咯-2-基)丙-1- 酮(化合物2)的合成
通过用分子氯进行氯化然后色谱纯化由化合物1制备化合物2。使用电喷雾电离在质谱仪上记录质谱。化合物2：ES+m/z 430.3[M+H]+，针对C21H29Cl3NO2计算的准确质量：429.0。
实施例3：肠胃外药物组合物
为了制备适合于通过注射(皮下、静脉内)施用的肠胃外药物组合物，将1-100mg本文所述化合物的水溶性盐或其药学上可接受的盐或溶剂化物溶于无菌水中，然后与10mL的0.9％无菌盐水混合。任选地加入合适的缓冲液以及可选的酸或碱以调节pH。将该混合物掺入适于通过注射施用的剂量单位形式中。
实施例4：口服溶液
为了制备用于口服递送的药物组合物，将足量的本文所述化合物或其药学上可接受的盐加入到水(含有可选的增溶剂、可选的缓冲液和掩味赋形剂)中以提供20mg/mL溶液。
实施例5：口服片剂
通过混合20-50重量％的本文所述化合物或其药学上可接受的盐、20-50重量％的微晶纤维素、1-10重量％的低取代的羟丙基纤维素和1-10重量％的硬脂酸镁或其他合适的赋形剂制备片剂。通过直接压缩制备片剂。压缩片剂的总重量保持在100-500mg。
实施例6：口服胶囊
为了制备用于口服递送的药物组合物，将10-500mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐与淀粉或其他合适的粉末掺合物混合。将该混合物并入口服剂量单位如适合于口服给药的硬明胶胶囊中。
在另一个实施方案中，将10-500mg的本文所述化合物或其药学上可接受的盐置于4号胶囊或1号胶囊(羟丙甲纤维素或硬明胶) 中，并封闭胶囊。
实施例7a：Ca2+信号传导测定
如下针对Ca2+信号传导的抑制来筛选式(I)化合物：用钙指示剂染料Fluo-4处理人Jurkat T细胞以允许检测Ca2+流入来。然后将 Jurkat细胞与式(I)化合物一起培养并用植物凝集素PHA-P激活以诱导Ca2+流入。激活后立即在流式细胞仪上测定荧光。
实施例7b：Ca2+信号传导测定
通过在化合物2的存在下检查细胞内Ca2+应答，针对Ca2+信号传导的抑制来筛选化合物2(图2)。首先，向人Jurkat T细胞(人急性T细胞淋巴母细胞白血病的一种永生化细胞系)加载2μM的Ca2+指示剂染料Fluo-4，以允许检测Ca2+流入。然后将Jurkat细胞与化合物2一起培养，并用植物凝集素PHA-P激活以诱导Ca2+流入。激活后立即通过使用流式细胞仪测量Jurkat荧光来确定Ca2+流入量。与未刺激的对照相比，最大Ca2+流入伴随着2.9倍的平均Fluo-4荧光强度增加而发生。与未刺激的对照相比，Ca2+流入的最大抑制伴随着0.35 倍增加而发生。化合物2以3.78μM的IC50有效抑制Ca2+流入。
实施例7c：Ca2+信号传导测定
通过在化合物1的存在下检查细胞内Ca2+应答，针对Ca2+信号传导的抑制来筛选化合物1(图8)。首先，通过脂转染胺(lipofectamine) 用重组人Orai1和重组人STIM1转染人胚肾293细胞。重组人Orai1 用增强的绿色荧光蛋白进行遗传标记，以标记成功转染的细胞。将细胞铺在盖玻片上并加载2μM的Ca2+指示剂染料Fura-2，以允许检测细胞内Ca2+浓度。通过340和380纳米的交替荧光激发来测定细胞荧光。在溶液更换期间测量单细胞荧光，表明化合物1调节CRAC通道转染的人胚胎细胞中的钙库操纵性Ca2+(SOC)通道。
实施例8a：Ca2+信号传导测定
如下针对Ca2+信号传导的抑制来筛选式(I)化合物：用钙指示剂染料Fluo-4处理人Jurkat T细胞，以允许检测Ca2+流入。然后将 Jurkat细胞与式(I)化合物一起培养并用毒胡萝卜素激活以诱导Ca2+流入。激活后立即在流式细胞仪上测定荧光。
实施例8b：细胞增殖测定
通过在化合物2的存在下定量细胞分裂，针对原代人T细胞增殖的抑制来筛选化合物2(图3)。首先，在4摄氏度下，用磷酸盐缓冲盐水中的4μg/mL抗-CD3抗体(克隆：OKT3)包被96孔板过夜。随后使用基于抗体的人T细胞富集方案从健康的知情同意供体的外周血中分离原代人T细胞。随后用1.75μM的羧基荧光素琥珀酰亚胺酯对人T细胞进行染色，以允许检测细胞增殖。随后将人T细胞与化合物2一起培养，并用固定的抗-CD3和1μg/mL可溶性抗-CD28(克隆：CD28.2)抗体和 0.2ng/mL重组人IL-2激活，以通过NFAT和NF-κB转录因子途径诱导细胞增殖。在标准培养条件下72小时后，通过羧基荧光素琥珀酰亚胺酯稀释液的流式细胞分析来测定增殖。与未刺激的对照相比，最大增殖伴随着3.9倍的激活指数增加而发生。与未刺激的对照相比，增殖的最大抑制伴随着0.91倍增加而发生。化合物2以671nM的IC50有效地抑制原代人T细胞增殖。
实施例9a：细胞增殖测定
如下针对白血病癌细胞增殖的抑制来筛选式(I)化合物：用细胞示踪剂染料羧基荧光素琥珀酰亚胺酯CFSE处理人Jurkat T细胞和人 Ramos B细胞，以允许检测细胞增殖。随后将癌细胞与式(I)化合物培养五天。在培养期之后，在流式细胞仪上测定荧光。
实施例9b：细胞增殖测定
通过在化合物2的存在下定量细胞死亡，针对癌细胞存活的抑制来筛选化合物2(图4)。将人Jurkat T细胞(■)，人急性T细胞淋巴母细胞白血病的一种永生化细胞系；Ramos B细胞(●)，人伯基特淋巴瘤的一种永生化细胞系；和从健康的知情同意供体的外周血中分离的原代人T细胞(▲)在化合物2的存在下进行培养，以测试细胞活力和细胞死亡。细胞在标准培养条件下培养，并且原代人T细胞也用4μg/mL固定的抗-CD3(克隆：OKT3)和1μg/mL可溶性抗-CD28(克隆：CD28.2) 抗体和0.2ng/mL重组人IL-2来激活。在标准培养条件下，对于原代人 T细胞而言在72小时后或对于Jurkat和Ramos细胞而言在120小时后，通过细胞光散射的流式细胞分析来测定细胞活力。使用前向和侧向散射的标准流式细胞术淋巴细胞分析门控(gate)，将活细胞百分比分析为与无化合物2的对照孔相比活细胞的减少百分比。在化合物2的存在下， Jurkat和Ramos细胞的活力降低，而在化合物2的存在下，来自健康供体的原代人T细胞的活力没有降低。
实施例10：小胶质中的Ca2+信号传导测定
通过在化合物2的存在下检查细胞内Ca2+应答，针对Ca2+信号传导的抑制来筛选化合物2(图5)。首先，向鼠小脑CRL-2540细胞(一种永生化的小鼠胶质细胞系)加载2μM的Ca2+指示剂染料Fluo-4，以允许检测Ca2+流入。随后将CRL-2540细胞与化合物2一起培养，并用 2μM的毒胡萝卜素激活以诱导Ca2+流入。激活后立即通过使用流式细胞仪测量CRL-2540荧光来测定Ca2+流入。与未刺激的对照相比，最大Ca2+流入伴随着0.52倍的平均Fluo-4荧光强度增加而发生。与未刺激的对照相比，Ca2+流入的最大抑制伴随着0.19倍的增加而发生。化合物2以10.9 μM的IC50有效地抑制Ca2+流入。
实施例11：体内药代动力学
将化合物1经口(■)或静脉内(●)施用至九周龄的雄性Sprague Dawley大鼠(图6)。对于存活血液收集，按照研究方案在建议的时间点经由颈静脉(JUGVEIN)插管收集250-350μL血液样品，并记录。在给药前以及在化合物1给药后15min和30min、1hr、2hr、4hr、12hr、 24hr和48hr收集血液。将血液收集到肝素锂管中以供血浆收集。通过用两倍体积的冰冷的内标溶液(含有50ng/mL右美沙芬、5ng/mL苯海拉明和125ng/mL双氯芬酸的乙腈)使40μL的每个样品沉淀来处理校准标准物和研究样品以用于LC/MS/MS分析。将沉淀的样品在6100g下离心30分钟。离心后，将各上清液的整分试样转移到自动进样器板，并用等体积的0.2％甲酸水溶液稀释。使用LC/MS/MS分析经处理的研究样品。对于静脉内途径，剂量为10000μg/kg，Cmax为0.837μg/mL， Tmax为0.250hr，CL为14174mL/hr/kg，VSS为26904mL/kg，MRTinf 为1.90hr，AUClast为0.694hr*μg/mL，AUC0-inf为0.706hr*μg/mL，终末t1/2为2.64h。对于口服途径，剂量为10000μg/kg，Cmax为0.126 μg/mL，Tmax为2hr，AUClast为0.679hr*μg/mL，AUC0-inf为0.747 hr*μg/mL，T1/2为3.27hr，生物利用度为106％。整个研究中动物体重和临床观察结果正常。
实施例12：MDCK-MDR1渗透性测定
评估化合物1穿过极化Madin-Darby犬肾多药耐药蛋白1 (MDCK-MDR1)上皮单层的渗透性。胰蛋白酶消化在组织培养瓶中生长的MDCK-MDR1细胞，将其悬浮于培养基中，并将悬浮液施加于 Millipore 96孔Caco-2板的孔(图7)。使细胞生长并分化5天，并确认汇合。对于顶端至基底外侧(A->B)渗透性，将化合物1加入到顶侧(A)，并且在基底外侧(B)测定渗透量；对于基底外侧至顶端(B->A)渗透性，将化合物1加入到B侧，并且在A侧测定渗透量，并通过LC/MS/MS 进行分析。雷尼替丁是“低渗透性”对照；华法林是“高渗透性”对照；而他林洛尔为“流出物对照”。化合物1具有1.0*10-6cm s-1的平均A->B Papp a、1.6*10-6cm s-1的平均B->A Papp a以及1.6的流出比。
实施例13：人急性单核细胞白血病THP1细胞测定
使用以活化B细胞的核因子κ-轻链增强子(NF-κB)-萤光素酶报道基因稳定转染的人急性单核细胞白血病THP1细胞，针对炎症转录的抑制来筛选化合物1和2。在二甲基亚砜、30μM化合物1或30μM化合物2的存在下，用脂多糖激活THP1细胞。在读板器上用萤光素酶检测试剂评估细胞培养上清液中NF-κB诱导的Lucia的水平。*＝p<0.05。 ***＝p<0.001。(参见图9)
实施例14：化合物1在血浆和脑样品中的浓度
将化合物1皮下施用于C57/BL6小鼠，并使用标准生物分析方案对血浆和脑样品进行处理和分析。在时间点15分钟、1小时和4小时处死三只小鼠。将血液收集到肝素锂管中以供血浆收集。在提取前使用 FastPrep-24组织匀浆器将脑样品匀浆化。通过蛋白质沉淀提取血浆和脑匀浆，以含有维拉帕米的乙腈作为内标(IS)。涡旋10min后，将样品转移到96孔过滤板中，并使用离心机过滤。通过LC/MS/MS分析滤液。化合物使用校准曲线用软件进行量化。呈现了化合物1血浆(■)和脑 (●)浓度(见图10)。整个研究中动物体重和临床观察结果正常。
实施例15：实验性自身免疫性脑脊髓炎动物研究
化合物1在神经炎症的实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型中增强了动物的恢复。实验性自身免疫性脑脊髓炎是由髓磷脂衍生的抗原特异性的CD4+T细胞介导的，该抗原通过中枢神经系统炎症、神经元脱髓鞘、轴突损伤和神经变性引起麻痹。通过用完全弗氏佐剂中的髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白MOG35-55进行免疫，随后施用在磷酸盐缓冲盐水中的百日咳毒素，将C57/B16小鼠诱导出神经炎症。通过将化合物1溶于 20g丙二醇、20g聚乙二醇400和1g吐温80的2.3046mL混合物中，然后在搅拌的同时加入3.7854mL的0.9％盐水来制备5mg/kg化合物1 以供体内施用。
在第-1天开始每天腹膜内施用化合物1。
临床得分是神经炎症性麻痹的表现。0.0＝与非免疫小鼠相比，运动功能无明显变化。0.5＝尾巴末端柔弱。1.0＝尾巴柔弱。1.5＝尾巴柔弱且后腿受限。2.0＝尾巴柔弱且后腿乏力。2.5＝尾巴柔弱且后腿拖行。3.0 ＝尾巴柔弱且后腿几乎完全麻痹。3.5＝尾巴柔弱且后腿完全麻痹。此外：小鼠在笼子周围移动，但是当将其侧放时，无法自行恢复。后腿收拢在身体的一侧。4.0＝尾巴柔弱、后腿完全麻痹且前腿部分麻痹。
在神经炎症的实验性自身免疫性脑脊髓炎动物模型中，与媒介物处理(◆)的小鼠相比，每日腹膜内施用化合物1(■)显示出显著的神经保护(参见图11)。在最终化合物1给药后1小时，LC/MS/MS生物分析揭示，脑中的化合物1水平为38.0±4.0nM且在血浆中为23.3±3.1 nM。*＝p<0.05。
本文描述的实例和实施方案仅用于说明目的，并且本领域技术人员可想到的各种修改或改变将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

Claims (33)

1.具有式(III)结构的化合物，或其药学上可接受的盐
Figure FDA0002733454690000011
其中，
每个R1独立地为H、F、Cl或Br；
R8为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6环烷基或C1-C6羟烷基；
R9为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6羟烷基、-OH或-OR11；
R10为F、Cl、Br、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基或C1-C6环烷基；
R11为C1-C6烷基；
n为0、1、2或3；且
m为0或1。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为H或Cl。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1为H。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1为Cl。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环丙基或环丁基。
6.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R8为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、或叔丁基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R9为F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、C1-C6羟烷基、-OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、或丁氧基。
8.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R9为-OH。
9.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
R10为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
10.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
n为2或3。
11.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：
m为1。
12.如权利要求1所述的化合物，或其药物学上可接受的盐，其中该化合物为以下化合物：
Figure FDA0002733454690000021
Figure FDA0002733454690000031
Figure FDA0002733454690000041
Figure FDA0002733454690000051
13.一种药物组合物，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者中Ca2+释放激活的Ca2+通道相关的疾病的药物中的应用。
15.如权利要求14所述的应用，其中所述Ca2+释放激活的Ca2+通道相关的疾病是免疫系统相关的疾病，其为炎症、癌症、肝疾病或肾疾病。
16.如权利要求14所述的应用，其中所述Ca2+释放激活的Ca2+通道相关的疾病是慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、炎性肠病、变应性鼻炎、哮喘、舍格伦综合征、多发性硬化、免疫性血小板减少症、银屑病、自身免疫性肝炎、格雷夫斯病。
17.如权利要求14所述的应用，其中所述Ca2+释放激活的Ca2+通道相关的疾病是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
18.如权利要求14所述的应用，其中所述Ca2+释放激活的Ca2+通道相关的疾病是肾小球性肾炎、结肠炎、葡萄膜炎、血管炎、骨关节炎、炎性肌肉疾病、阴道炎、间质性膀胱炎、硬皮病、骨质疏松症、湿疹、移植物抗宿主病、I型糖尿病、肺纤维化、皮肌炎、甲状腺炎、重症肌无力、自身免疫性溶血性贫血、囊性纤维化、原发性胆汁性肝硬化、变应性结膜炎、肝炎或癌症。
19.如权利要求14所述的应用，其中所述Ca2+释放激活的Ca2+通道相关的疾病是慢性复发性肝炎或特应性皮炎。
20.如根据权利要求14-19中任一项所述的应用，其中所述药物与一种或多种额外的治疗剂联合给药。
21.如权利要求20所述的应用，其中所述额外的治疗剂是抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、抗组胺药或镇痛药。
22.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的应用，其中所述癌症与Ca2+释放激活的Ca2+通道活性相关。
23.如权利要求22所述的应用，其中所述药物与一种或多种额外的治疗剂联合给药。
24.如权利要求23所述的应用，其中所述额外的治疗剂是抗炎剂、抗癌剂、免疫抑制剂、类固醇、抗组胺药或镇痛药。
25.如权利要求22-24中任一项所述的应用，其中所述癌症是白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、食管癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌、皮肤癌、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、胶质瘤、神经鞘瘤、黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、甲状腺滤泡癌或卡波西肉瘤。
26.如权利要求22-24中任一项所述的应用，其中所述癌症是小细胞肺癌、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、鳞状细胞癌、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤或角化棘皮瘤。
27.如权利要求22-24中任一项所述的应用，其中所述癌症是急性淋巴细胞白血病。
28.如权利要求22-24中任一项所述的应用，其中所述癌症是急性淋巴母细胞白血病。
29.如权利要求22-24中任一项所述的应用，其中所述癌症是早幼粒细胞白血病。
30.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于减轻受试者中的神经炎症的药物中的应用，其中所述神经炎症与Ca2+释放激活的Ca2+通道活性相关。
31.如权利要求30所述的应用，其中所述受试者患有神经系统疾病。
32.如权利要求30所述的应用，其中所述受试者患有阿尔茨海默病、进行性多发性硬化、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化或帕金森病。
33.如权利要求30所述的应用，其中所述神经炎症为小胶质炎症。
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