TW206225B - - Google Patents

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經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 A6 __B 6 _ 五、發明説明& ) 本發明像有關新穎之胺甲碟昤（methotrexate)衍生 物，更詳而言，像有關做為抗風濕作用，治療牛皮癣剤及 制癌劑有用之新穎胺甲碟昤衍生物。 胺甲碟昤時傜自古即做為治療白血病用藥被使用者， 惟1 9 5 1年經由Gubner等提出報告使用做為慢性風濕 蘭節炎（RA)或牛皮癣有用後，即做為RA之治療藥在 歐美被使用。最近幾年來曾被深入檢討其用法，用量，獲 知低用量胺甲碟昤療法其副作用較少，而且邇可以發揮極 優異之有效性。惟服用胺甲碟昤而産生之肝障礙或肺纖維 化等副作用亦受到重視，所以均希望開發副作用少，且效 力極優之藥物。 以往被導入甲基以外之烷基於之胺甲碟昤衍生物 ，習知者有例如以下式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

Et CH^N

Pr CH^N

COOH I CNHCHCH CH COOH II - L 〇 COOH CNHCHCH^CH COOH II L *- 〇' (J.Med. Chern. 2 5 877 (1982)等，惟等活 性仍未能令人滿意。 本發明人等傜在此種胺甲碟昤衍生物中為求得更優異 之化合物再三深入研究，結果達成本發明者。 本發明僳在於提供以下一般式（I) 線. -4 A 6 B6 五、發明説明（2 )

經濟部屮央樣準局貝工消費合作社印製

式中R2俗表示選自CH2 , CH2 CH2 ， CH2〇，CH2 3及0^^ SO所成群中之一種； R2係表示氫原子或碩數1〜4之低级烷基或苯甲基 « 9 η係表示1〜4之整數； R3 #表示一般式COOR4 (在此R4係表示氫原 子或磺數硕數1〜4 $低、級^基）或一般式NHCOR5 (在此R 5係表示可@取彳$苯基）或一般式 C 0 N R 6 R 7 (在此R6係表示氫原子或碩數1〜4之 烷基；R7偽表示碩數1〜4之低级烷基或可(被取g之苯 基或羧烷基或低级烷磺醯基）或以P〇3 H2 , S〇3 Η 所表示之基； 所表示新穎之胺甲碟昤衍生物者。 上述一般式（I)所表示本發明化合物其特徴僳具有 極優異之抗風濕關節炎作用，治療牛癖作用及抗癌作用， 並且比以往之胺甲碟昤的g低毒性者。 圖面之簡單說明 - 圃1〜3傜表示被檢藥物在各濃度下:¾ 3 Η — U d R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一 5 — A 6 ____B_6_ 五、發明説明（3 ) 攝入率者。 圖4像表示「鼠之阻礙角化細胞 (kerat imocyte)增 殖作用」，圖5係表示人#阻礙角化細胞增殖作用」。 以不添加藥物時之吸光度為4 0 0時被檢藥物 在各種濃度時的吸光度對其之比率表示之。 圖6像表示「抑制P388細胞之增殖作用」，圖7 傜表示「抑制c〇l〇n26之增殖作用」，以不添加藥物時 之吸光度為10◦時被檢藥物在各濃度時的吸光度對其之 比率表示。 圖8像表示投予胺甲碟昤與本發明化合物時的鼠讎重 變化，圖9像表示白血球數（WBC)與红血球數（ RBC)之變化，圖1 ◦係表示肝臓重童及肝臓中TG含 量之變化者。 本發明化合物像全部均從未記載於文獻的新穎化合物 ，例如可以如下予以合成。 (方法A) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- .tT. 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

(3) ⑷ j 一 6 - 五、發明説明（4

-R 去保諼

66 AB COOR2 CONH 人(CH2)nR2 (5) h2n

CH〇X 十 (5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-HX

CONH /x(CH?)nR

：00R 2 3 裝. (7) (方法B)

CH〇X

COOH 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製

-KX (6) (8)

CH2N (9)

COOH -7 - !_ο£2 6 ο 66 ΑΒ 五、發明説明（5 ) (9) + C00R2 H2N/^(CH2)nRJ (3) 縮合

(7)

COOR2 CONH 人(CH2)tiR3 (方法C)—般式（I)中之R 3爲表示一般式

COOR' -NHCO

(R':氫原子或碳數1至4之低級烷基）時 COOR2人 A2NH (CH2)nNH2(10) + (11) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 線- 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 縮合

；00R 2 0 h

Α2ΝΗ (CH2)nN (13) -8 - 0 2 2 6 o 2

66AB 五、發π 明（6 ) 去&護

(14) 縮合

(15)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 雜護

COOR^ CONH 人(CH2)nN (16)

,^τ- 線.

CH〇X + (16) 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製

-HX (6)

CHnN' \_/

COORz 11 λ /、 CONH ^ (CH9)nN li 〇 (17) -9 - 五、發明説明（7 H2ly^Y^

V

A 6 Β6

COOR， COORZ CONH 人(CH2)nNHCO

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (式中Ri , R2 , R3及η僳表示與上述相同之意義， 傜表示氫原子或碩數1〜4之低级烷基，Α2及八2 像表示保護基，X係表示鹵素原子）。 方法Α中，自一般式（1)之化合物獲得一般式（2 )化合物之反應係在亞磺醛氛、草醯氮等醯鹵素化劑中懸 濁一般式（1)之化合物，於觸媒量之二甲基甲醯胺等共 存下，於室溫下攪拌進行反應者，式中所示保護基 可為苯氧羰基、甲苯磺醯基、乙醯基等。 自一般式（2)之化合物與一般式（3)之化合物獲 得一般式（4)之化合物的反應係在冰缸或水冷下將溶 解一般式（2)之化合物於二氯甲烷等溶劑中者加入一般 式（3)化合物之水溶液中，於碩酸鉀、氫氧化鈉、碩酸 氫鈉等無機鹼之共存下，在室溫攪拌予以進行反應者。 自一般式（4)之化合物獲得一般式（5)之化合物 太级祺尺府谪用中因卸定鸪谁（CNS)V 4锊格（210x297公贷） -10 - 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（8 ) 的反應像在溶解苯甲醚或酚等於溴化氫一醋酸溶液之溶液 中，加入一般式（4)之化合物，於U〇LX^6 〇 ® 佳在室溫下攪拌予以進行者。又，自此一般式（4)之化 合物獲得一般式（5)之化合物的反應亦可以溶解一般式 (4)之化合物於甲醇或乙醇、醋酸等溶劑中，加入耙一 碩後，在氫氣氣中於室溫攪拌予以進行。 自一般式（6)之化合物與一般式（5)之化合物獲 得一般式（7)之化合物的反應僳在二甲基乙醛胺、二甲 基甲醯胺等溶劑中，於Ot：〜100*0,較佳在50¾〜 601C攪拌一般式（6)之化合物與一般式（5)之化合 物予以進行者。尤其R2為氬原子時，更可以在甲醇或乙 醇等溶劑中加入1N —氫氧化鈉水溶液，在0Ό〜601C ,較佳在3 5t：攪拌，得到目的物。式中以X所以鹵素原 子可為溴原子，氣原子等。 方法B中，自一般式（6)之化合物與一般式（8) 之化合物獲得一般式（9)之化合物的反應傜在二甲基乙 醛胺或二甲基甲醯胺等溶劑中，於01〜100 °C,較佳 在55t：攪半一般式（6)與一般式（8)之化合物予以 進行。 自一般式（9)之化合物與一般式（3)之化合物獲 得一般式（7)之化合物的反應傜在二乙基磷酸氰化物或 ϋ環己基碩與1 — g基苯并三唑等以共存下，在二 甲基甲醛胺，二甲基乙醯胺、N—甲基吡咯烷酮等溶劑中 摄拌一般式（9)之化合物後，加入一般式（3)之化合 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- •1T- 太紙it)? /iiS ffl Ψ 因 H 規格（210x29m) -11 - 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 2062 ⑸ A6 _B_6 五、發明説明（9 ) 物，於ου〜200C,較佳在lot：〜8〇υ攪拌予以 進行。尤其R2為氫原子時，更可以在甲醇與乙醇等溶劑 中，加入1Ν氫氣化鈉水溶液，於◦=〜60t：，較佳在 室溫下攪拌獲得目的物。 方法C中，自一般式（10)之化合物與式（1 1) 之化合物獲得一般式（12)之化合物的反應僳溶解一般 式（1〇)之化合物於氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、二噁 烷等非質子性溶劑中，加入化合物與水與例如碩酸鉀、三 乙胺、碩酸氫鈉、吡啶等，於室溫下攪拌予以進行。式中 A2所示侏護基可為羰苯氧基、甲苯磺醯基、乙醛基等。 自一般式（12)之化合物獲得一般式（13)之化 合物的反應係在甲醇等溶劑中，於一 60t：--20t：, 較佳在一 30*0攪拌，加入亞磺醯氣後，予以回流進行反 應。 自一般式（13)之化合物獲得一般式（14)之化 合物的反應傜溶解一般式（13)之化合物於乙醇、甲醇 、四氫呋喃、二噁烷等，在莽-碩之共存下，於氫氣氛中 在室溫攪拌予以進行。自一般式（14)之化合物與一般 式（2)之化合物獲得一般式（15)之化合物的反應傺 溶解一般式（2)之化合物於二氯甲烷等，在此溶液中加 入一般式（14)之化合物與磺酸鉀或三乙胺與水，在室 溫下攪拌予以進行，惟亦可藉由混合酐方法，活性酯或活 性醯胺法予以醛胺化。 自一般式（1 5 )之化合物獲得一般式（1 6 )之化 太ζίίΛΐίΙ + 组核公;if) -1Z - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 線· 經濟部屮央標準局兵工消費合作社印製 A 6 _B_6_ 五、發明説明（1〇) 合物的反應僳在一般式（15)之化合物中添加預先溶解 於酚或苯甲醚之溴化氫-醋酸，在室溫下攪拌予以進行。 自一般式（6)之化合物與一般式（16)之化合物 獲得一般式（17)之化合物的反應僳在二甲基乙酵胺及 二甲基甲醛胺之類的非質子性檯直,於25t：〜 lOOt：,較佳於50t：〜65¾下攪拌後，例如在含有 三乙胺，碩酸鉀或碩酸氫鈉等之水中攪拌予以進行。 自一般式（17)之化合物獲得一般式（I)之化合 物的反應像在乙醇等溶劑中，加入氫氣化納水溶液，於室 溫下攪拌進行反應。 〔作用〕 由本發明所得一般式（I)所示化合物係具有有抗風 濕關節炎作用、治療牛皮癖作用及抗癌作用者。又，與胺 ΨΜΜ相比較其毒性亦較低。此作用可以藉由以下所示實 驗例 1. 抑制來自人末梢血之淋巴球增殖作用（抗風濕作用） 2. 阻礙鼠及人角化細胞增殖實驗（治療牛皮癣作用） 3. 阻礙鼠癌細胞增殖實驗（抗癌作用I 4. 使用老鼠，連續投予腹腔内予以比較胺甲碟昤（ MTX)與本發明毒性， 予以確認其作用。 、 實驗1 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 装- 訂· 線· 一 13 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（u) 抑制來自人末梢血之淋巴球增殖作用（抗風濕作 用） (方法） 使用Ficoll-Paques自人末梢血分離出淋巴球，在 96孔之培養板中與PHA (0. Swg/mi)—起培 養2天適度稀釋之藥物與1 03個該淋巴球。培養完之5 小時前加入3 Η — U d R ( 1 i/孔槽）以閃爍計數 器测定淋巴球之3 Η - UdR攝取率（在此PHA傺代表 植物血球凝集素，UdR代表脱氣尿苷），另外，使用之 藥物係如下者。 化合物1 化合物2 化合物3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

C00.H C0NH Μ COOH

CH〇N

C00H 人八/ NHCO

COOH

COOH /WNHC0 CONH 7 、 / 太蚯银K疳谜用Φ因03定炫维iCNS) 相格（210x297公帑） -14 — 20G獅 A 6 B6 五、發明説明（12) 対照1 (MTX)

Κ N

ch2n

C00H C0NH )w C00H 対照2

COOH CONH Aa COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (結果，觀察） 圖1〜3中僳以不添加藥劑之P HA剌撖淋巴球的 3 H — UdR攝取率為100%時之攝取率比由圖1〜3 可知，本發明化合物之抑制淋巴球增殖作用（抗風濕作用 )比對照化合物更優。 實驗例2 . 阻礙鼠及人角化細胞增殖實驗（治療牛皮癣作 用） (方法） (1)阻礙鼠之角化細胞增殖實驗 ①使用喂食層（Feeder layer)第一代培養Swiss 3T3細胞為鼠角質細胞，使用含有成長因子（胰島素， 氫基可髏松，EGF，霍亂弧菌毒素）之MCDB153 /DME/1 〇%FCS培養基，在Type IV膠原理過之 丁 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 太K泞用Ψ ®团玄抵洪（CNS) V4银.格（210x297公:ϋίΟ -15 - 2063 的 A 6 B6 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 24孔培養板中以4X 1 04細胞/ mi? /孔槽之濃度播 種上述鼠角質細胞，於37Ό, 5%二氣化氮95%空氣 下培養之。 ② 24小時後，以不含腦腺核苷線嘌昤之MCDB 15 3培養基沖洗二次，以含有成長因子（胰島素，氫基 可體松，EGF)不含腦腺核苷線嗦昤之MCDB153 培養基進行培養基之替換，添加藥物後，於5炻C〇2 9 5 %空氣，3 7 t：下培養4天。 ③ 以100/ii? /孔槽之量添加Ο. 5%MTT〔溴 化3 - (4, 5 —二甲基睡唑一 2 —基）一2，5 —二苯 基四唑錨〕，371C下放置4小時後，吸取培養基，加入 250w5 /孔槽之DMSO (二甲亞碩）予以溶解自生 細胞所生成之色素（formazan)。測定所溶解色素之吸光 度（A540),以算出之6孔之平均值做為細胞數之相 對值。 (2)阻礙人角化細胞增殖實驗 ① 使用含有成長因子（胰島素、氫基可體松、rhEGF 、乙醇胺、磷醯乙醇胺）不含腦腺核苷線嘌昤之MCDB 1 5 3培養基，在Type IV膠原處理過之24孔培養板中 以2X104 cell /mi? /孔槽之濃度播種由Clabo公司 購入之人角化細胞，於371C, 5%C〇2，95%空氣 下培養。 ② 24小時後添加檢髏，於5%C〇2 95%空氣， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -16 - 〇G22b A 6 B6 五、發明説明（iJ 3 7 υ培養4天。 ③以100//)2 /孔槽之量添加◦. 5%ΜΤΤ 〔溴 化3 — (4, 5 —二甲基瞎唑一2 —基）一 2, 5 —二苯 基四唑錨〕，37t：下放置4小時後，吸取培養基，加入 250wi2 /孔槽之DMSO (二甲亞硯）予以溶解自生 細胞所生成之色素（formazan)。測定所溶解色素之吸光 度（A550),以算出之6孔之平均值做為細胞數之相 對值。 另外，使用之藥物僳如下所示者 化合物

VT K

CONH COOH A/\ f

COOH

COOH (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 化合物3

H〇N.

CH〇N

COOH // \\ J A 7NHCO —/ ' CONH 八/〜^ \ —/ 經濟部屮央標準局貝工消f合作社印製 対照 (MTX)

COOH 丨、Λι CONH COOH 太蚯帒尺疳诮闲中团B3宏i^rniCNS) V4規格（210x297公:势） -17 - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製

A6 ___B6 五、發明説明（玉^ (結果，觀察） 圖4表示「阻礙鼠之角化細胞增殖實驗」之結果，圖 5表示「阻礙人角化細胞增殖實驗」的結果。各以不添加 藥物時之吸光度為100予以表示其比率者。 由圖4及圖5可知，本發明化合物所具有之阻礙角化 細胞增殖之作用較對照藥更優。 實驗例3 . 阻礙鼠癌細胞增殖實驗（抗癌作用） (方法） 在平底微小板（Corning公司製# 2 5 8 7 0)之各 孔槽中分別放入5X 1 03個以RPM1 1 640培養基 (添加5%牛胎兒血清，1 0_6M2 —氫硫基乙醇者）使 其浮游之鼠擬淋巴腫瘤細胞，或鼠C〇l〇n26癌細胞，再 放大製成之藥劑溶於該培養基中，使各孔槽成為0. 2 mi?。於二氣化碩培養裝置（5%二氣化碩，95%空氣 ，100%濕度）中培養三天後，各孔槽中分別添加10 jLt5MTT溶液〔以磷酸缓衝性生理食塩液（pH7. 4 ，10mM)溶解溴化3 — (4, 5 —二甲基睡唑一 2 — 基）一2, 5—二苯基四哩銳，使其成為5mg/mi者 ),再培養4小時後，各去除150/ii?培養上澄液，以 DMSO (二甲亞砚：毎一孔槽（50/iin溶解所生成 色素（formazan)，以微小板用分光光度計測度吸光度（ 5 4 0 n m ) 〇 太K泞用屮困囷S：鸩进（CNS)乎4規格（210x297公D (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :〇62 沾 A 6 B6 五、發明説明（16> 另外，所用藥物僳如下者 化合物1

CH〇N-

C00H -CONH^7^ COOH

COOH

• CONH COOHKn

NHCO (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 対照 (MTX)

CH -

COOHΛα CONH COOH 裝- 線- 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 (結果，觀察） 圖6表示使用P388細胞之例，圖7表示使用 c〇ln2 6之例。該數據係以不添加藥劑在孔槽中增殖之細 胞的吸光度做為100,表示添加藥劑後，可抑制其增殖 到什麼程度，以％表示。 由圖6及圖7可知，本發明化合物對阻礙癌細胞増殖 之作用（抗癌作用）比對照藥更優。 實驗例4 . 比較胺甲碟昤（MTX)與本發明化合物連缠投 太认掁尺疳ii闲Φ团因宅熄迆fCNS1V4總格（210x297公分） -19 - •0G細 A6 B6 五、發明説明（17) 予鼠腹腔内後之毒性 (方法） 每曰1次，每週5天，卑屬腹腔内投予μ T X或本發 明化合物於8週齡S D係投予量像ΜΤΧ及本發 明化合物每公斤0. 25及0. 5mg之二種用童。對照 群係同樣投予溶劑（磷酸缓衝液，pH值7. 4)。每群 由5隻構成。 檢査以下項目。 ① 生死及症狀：每天觀察。 ② 體重變化：以每週測定一次表示之。 ③ 血液檢査：在投予藥之最後一週檢査末梢血中的白 血球數（WBC),红血球數（RBC)。 ④ 肝臓重量及肝臓中三酸甘油酯（T G )含量：投藥 完後予以解剖，秤τ 量。 又，所用藥物傜如下所示者。 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝< 訂 '線· 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 化合物3 対照 (MTX)

C0NH

C0NH

C00H

MHC0-

' C00H

C00H

C00H 太板祺尺申®团玄熄miCNS)甲4银.；tem〇x297公絛） -20 - 經濟部中央標準局Μ工消费合作社印製 20022b A6 ___B6 五、發明説明（18) (結果） ① 生死及症狀 投予MTX群中，投予0. 25mg/kg群係投藥 期間未見死亡例，亦未見有異常症狀。惟0. 5mg/ kg群則自第4週可觀察到營養狀況惡化、貧血、糞便量 減少、口週圍腫脹等，5例中有1例死亡。 與之相比，投予本發明化合物群俗0. 25mg/ kg及0. 5mg/kg均無死亡例，亦未見不正常症狀 Ο ② 體重變化 圖8表示體重變化。抑制體重增加像MTX較本發明 化合物更明顯。 ③ 血液檢査 圖9表示血液檢査結果。WBC及RBC之減少僳 MTX較本發明化合物更明顯。 ④ 肝臓重量及肝臓中T G含量 圖10表示肝臓重量及肝臓中TG含量。肝臓重量之 增加及肝臓中T G含量均為MT X較本發明化合物更顯著 〇 使用鼠，比較MTX與本發明化合物在腹腔内連續投 予時的毒性。結果，由死亡率，症狀，體重變化，血液檢 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太蚯掁κ /ίϊΛ用中因因《ilUiMCNS) ¥4撖格ί210χ297公势） -21 - 20622ο Α6 ______Β_6 五、發明説明 (ΐθ 査、肝臓重量及肝臓中TG含量之各方面觀察，均可看出 與MTX相比，本發明化合物之毒性均較低。 參考例1 . 合成1 一荣酯基一 5 —筠甚网丨胺啉 將2. 0g5 —羧基蚓跺啉與〇. 6g氫氣化納加入 20mJ?水與20mi?二乙醇之混合液後，冰一水冷卻， 交替加入2. 59g苯酯基氯與2.lg氫氧化鈉及10 mi?水，室溫下攪拌2小時。以2N —塩酸使反應液成為 酸性，過濾析出之結晶。以乙醚洗淨後，經由風乾得 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

2 . 8 S 巨 的 物 Ο ^ Η — Ν Μ R ( D M S 0 -d 6 , δ ) 3 . 1 0 ( 2 Η 9 t s J =8 Hz ), 4 . 〇 3 ( 2 Η f t ί J =8 Hz ), 5 . 2 3 ( 2 Η t s ) f Ί . 2 — 8 * 0 ( 8 H , m ) o 熔點 ； 1 9 4 — 1 9 6 V 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 參考例2 . 合成N — (1—苯酯某吲跺啉一 5_羰某）_ L 一麩胺酸二乙酷 懸濁2. 5g參考例1之化合物於1〇πιβ亞磺醛氣 後，加入觸媒量之二甲基甲醯胺，於室溫提拌3 0分鐘中 。繼而於減壓下餾去過剩之亞磺醯氣，以N—乙烷碾製殘 太蚯沧试闲Φ团因規格（210乂297公； -22 - 經濟部屮央標準局負工消費合作社印製 A6 _B6 五、發明説明（2〇) 渣。過濾所得結晶後溶解於二氯甲烷（20mi2),在冰 一水冷下將此二氯甲烷溶液滴入含有3. Og麩胺酸二乙 酯塩酸墙與2 . 8 g三乙胺之5 0 m 二氯甲烷懸浮液中 。於室溫攪拌2. 5小時後於減壓下餾去溶劑，於冰一水 冷卻下將殘渣加入2 0 〇m又醋酸乙酯與2 0 Om Ρ稀塩 酸之混合液中。攪拌5分鐘後，分取有機層。以5%碩酸 氫鈉水溶液沖洗有機層後，以硫酸鎂乾燥之。繼而於減壓 下餾去醋酸乙酯，以矽膠柱層析精製所得殘渣，使用氯仿 :甲醇=30 : 1之混合溶劑做為溶離溶劑，得3. 1 g 目的物。 ^ H-NMR (CDCJ23 , δ )： 1 . 19 ( 3 H , t , J = 7 Η z ), 1 . 25 ( 3 Η , t , J = 7 Η z ), 2 . 1-2. 6 (4H,m), 3.06( 2 H , t , J = 8 H z ), 3. 8 — 4. 3 ( 8H,m), 4 . 7 5 ( 1 H , m ), 5 . 2 0 ( 2 H , s ), 6. 79 (1H, d , J = 7 H z ), 7 . 2 — 7. 7 ( 8 H , m ) 熔點；120— 121¾ ^_____ —- 參考例3 合成N — （吲脍啉一 5 —羰基）_L —麩胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁} 裝- -δ _ 線· 太紙?κ汝1Λ用Ψ团Κ 银格（210乂297公烚） -23 - ’0 2. 6 o

66 AB 五、發明説明（y 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 溶解 1 * 8 g 參考 例2 之 化合物於 8 〇 m芡 四氫 呋喃 中， 加入 〇 * 4 g 10 — 碩後， 於 氫 氣 氛下 ，在 室溫 下攪拌 5 小時 Ο 使用砂 藻土 ( 商品名 • ce 1 i t e ) 過濾耙一 碩， 得 1 * 2 S s 的物 ο 1 Η 一 Ν Μ R (C DC 义3 ， δ )： 1 . 2 1 ( 3 Η 9 t , J = 7 Hz) > 1 . 2 9 ( 3 Η 9 t , J = 7 Hz) s 2 . 0 — 2 * 6 (4 Η ,m ) f 3 . 〇 〇 ( 2 Η , t J = 8 H z ) $ 3 . 5 9 ( 2 Η , t J = 8 H z ) 9 4 . 0 7 ( 1 Η 9 q , J = 7 Η z ) 9 4 . 1 9 (2 Η » q , J = 7 Hz) f 4 . 7 5 ( 1 Η 9 m ) 6 . 4 7 (8 Η * d , J = 7 Hz) » 6 . 6 8 ( 1 Η f d , J = 7 Hz) 5 7 . 4 5 ( 1 Η t d , J = 9 Hz) 9 7 . 4 9 ( 1 Η 9 s ) 熔點 9 6 — 9 7 °c 實施 例 1 • 合成 Ν —— Γ 1 i ?,, 4 - 二 甚一 6 一 碟 啶華 )甲 棊Ί 5 稞 華 I,- 麩腌 酹 二乙酯 將 2 1 4 m s 參考 例3 之 化合物 與 2 5 0 m g 6 一溴 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 訂* 線- /iii m 中a 規格m〇x297公货） A6 _B 6 _ 五、發明説明（2^ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 甲基- 2, 4 —二胺基碟啶溴化氫酸塩•異丙醇加戊物懸 濁於3 m 二甲基乙醯胺中，於5 ◦〜551C攪拌4小時 。冷卻後加入含1 24mi2三乙胺之1 5m)2水於反應液 中予以攪拌，繼而分四次以350mi氱仿萃取之。以硫 酸鎂乾燥有機層後，於減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析精 製所得殘渣，使用氯仿甲醇=1〇:1之混合溶劑做為溶 離溶劑，得200mg目的物。 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製

1 Η 一 Ν Μ R ( D Μ s 0 - d 6 9 δ ) 1 2 2 (3 Η I t 9 J = 7 H z ), 1 3 〇 ( 3 Η t f J = 7 H z ), 2 〇 — 2 * 5 ( 4 H ,m ) t 3 0 7 ( 2 Η , t * t J = 8 H z ) 3 5 7 ( 8 Η , t ， 》 J : =8 H z ) 4 1 0 ( 1 Η > q 1 J = 7 H z ), 4 2 3 ( 2 Η > q > J = 7 H z ), 4 7 9 ( 1 Η > m ) f 5 2 4 ( 2 Η t s ) s 6 5 1 ( 1 Η » d » J = 9 H z ), 6 7 6 ( 1 Η $ d t J == 7 H z ), 7 5 7 ( 1 Η 9 s ) 9 7 * 5 9 ( 1 Η > d 9 J = 9 H 2 ), 8 • 8 2 ( 1 Η > s ) 熔點 > 1 6 8 一 1 7 0 V -25 - A 6 — — ' - B 6 五、發明説明（23) 實施例2 合戚N— [ 甲某1蚓睃 啦_——5 ： 1基）一_丄.一麩胺酴(化合物工） 溶解1 70mg實施例1之化合物於33mj2乙醇中 ，於351C加入◦. 84mi?lN—氩氧化鈉水溶液，於 同溫度攪拌4. 5小時。再於25<〇繼續攪拌20小時後 ，加入2mi?水於反應液中。減壓下乾固此反應液。溶解 所得殘渣於15mJ2水中，於冰—水冷卻下以1N—塩酸 調整反應液於PH3. 7,在冷處放置一夜。濂取析出之 沈澱物 9 得 1 3 0 m s 目的物 〇 1 Η — N Μ R ( D M S 0 一 d 6 f δ ) 1 . 9 4 ( 2 Η » m ) > 2 . 3 2 (2 Η 9 m ) t 2 . 9 8 (4 Η t t » J = 8 H z ). 3 . 5 6 ( 2 Η 9 t i J = 8 H z ). 4 . 2 9 ( 1 Η 9 m ) $ 4 . 5 3 ( 2 Η t s ) f 6 . 7 1 ( 1 Η 9 d » J = 9 H z ). 7 . 5 7 ( 1 Η » s ) f 7 . 5 9 ( 1 Η t d » J = 9 H z ). 8 . 7 2 ( 1 Η f s ) 熔點 i 2 0 1 — 2 0 4 t： 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) 參考例4 . 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 A ο ___B6 _ 五、發明説明（24) 合选N~ (1—苯酯基蚓跺啉-5 —撖甚）-L-α -胺 基己二酴二田酯 懸濁3. lmgl—苯酯基吲跺啉一 5 -羧酸於10 mJ2亞磺醛氣後，加入觸媒量之二甲基甲醛胺，於室溫攪 拌2小時。繼而於減壓下餾去過剩之亞磺醛氯，以N —己 烷碾製殘渣。過濾所得結晶後溶解於30mJ2二氱甲烷， 在冰一水冷下將此二氣甲烷溶液滴入30m)2含有2. 7 g L — α —胺基乙二酸二甲酯塩酸垴之水溶液中。再添加 5. 6g碩酸鉀於此反應溶液中。在室溫攪拌一夜反應混 合液，將其倒入飽和磺酸氫鈉水溶液中，以氣仿萃取有機 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 物 〇 以 1 Ν —墙酸 丨沖洗氛彷層， 以硫酸鈉乾燥後 ,減壓下 餾去溶劑 。以矽膠 丨柱層析精製所得殘渣，以氱仿 :甲醇= 1 0 〇 ： 1混合溶 :劑做為溶離溶劑 9 得 3 . 1 g 目的物。 1 Η — Ν M R ( C D C 5 3 , δ ) 1 6 — 2.1( 4 Η , m ), 2 3 6 (2 Η , t > J ^ Β . 8 Η z ), 3 1 3 (2 Η ,m ), 3 6 6 (3 Η ,s ), 3 7 7 (3 Η , s ), 4 〇 9 (2 Η , m ), 4 7 8 (1 Η , m ), 5 2 7 (2 Η , b s ) 6 * 8 0 (1 Η , d · J = Τ . 8 h z ), 7 2 — 7 . 5 ( 6 Η , m ), 太板祛K泞试m Φ因H 甲4捃格（210x297公;1J·) 裝- 訂* 線- -27 - £0G2^o A 6 _B_6_ 五、發明説明（25) 7 · 6 3 ( 2 Η , m ) 參考例5 合成N —(蚓曲瞅一5 —羰基）-L — α_胺基乙二酸二 SJL . 在15mi?含有1. 5g苯甲醚之30¾溴化氫一醋 酸溶液中加入1. 5g參考例4之化合物，於室溫攪拌4 小時。繼而加大量乙醚於反應液中，結果沈澱出红褐色油 狀物質，除去大部份乙醇層，懸濁油狀物質於氣彷中。，以 飽和磺酸氫納水溶液沖洗此懸濁液分取氯仿層。以硫酸納 乾燥氣彷層，減壓下餾去溶劑，得9S0mg目的物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 經濟部屮央標準局貝工消t合作社印製 1 Η 一 Ν Μ R (C D c 2 3 , δ )： 1 * 6 — 2 * 1 ( 4 H ,m ), 2 * 3 6 (2 Η , t t J = 6 . 8 H z ) 3 « 0 7 ( 2 Η , m ) 9 3 ♦ 6 6 ( 2 Η , m ) f 3 « 6 6 ( 3 Η , s ) t 3 * 7 7 ( 2 Η , s ) f 4 7 8 ( 1 Η , m ) t 6 * 6 2 (2 Η , m ) 1 7 ♦ 5 4 ( 2 Η , m ) 賁 施例 3 合成Ν — ί 1 — Γ (2. 4—二胺基一6 —碟症基）甲某 ，可 線. -28 - 20G22b

經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（26>1 一蚓跺啉一 FS —羰基]L-α-胺基己酸二甲I 懸濁960mg參考例5之化合物與114〇mg6 一溴甲基一2, 4—二胺基碟啶基溴化氫酸塩♦異 丙醇加成物於20mi2二甲基乙醯胺中，於5 ◦〜60*0 攙拌6小時。冷卻後倒入飽和碩酸氫鈉水溶液中，分三次 以氛仿萃取目的物。以硫酸鈉乾燥有機層後，於減壓下餾 去溶劑，以矽膠柱層析術精製所得殘渣，以氯仿：甲醇= 100 : 10之混合溶劑做為溶離溶劑，得520mg目 的物。 1 H-NMR (CDC^^ , δ ): 1. 61 — 2. 1 (4Η，τη)， 2. 38 ( 2 H , t , J = 6. 8 Η z ), 3 . Ο 7 ( 2 Η , m ), 3 . 5 7 ( 2 Η , m ), 3 . 6 7 ( 3 Η , s )， 3 . 7 8 ( 3 Η , s ), 4 . 5 3 ( Ε Η , s ), 4 . 7 4 ( 1 Η , τη)， 6. 52 ( 8 Η , d , J = 8 . 3 Η ζ )， 7. 01 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 Η ζ )， 7 . 5 7 ( 2 Η , m ), 8 . 7 7 ( 1 Η , s )實施例4 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 裝· 訂- 線- 太从诀R泞Li m屮83因定说维（CNS)屮4姐格（210x297公货） -29 - 206^^0 A 6 ____B6_ 五、發明説明（2?) 合成N — [1— [ (2, 4 —二胺基）一 6 —碟啶基） 某Ί 一吲昀瞅一 FS —撖某1 -L_ct 一胺甚P.二酴 溶解40 〇m g實施例3之化合物於2 2m J2乙醇中 ，於351C加入3. lm)2 1N —氫氣化納水溶液，於同 溫度攪拌4小時。再於2 51C繼缠攪拌2 0小時後，加入 3πιν水於反應液中，減壓下乾固此反應溶液。這時使外 溫不至於超過3 01C。溶解所得蒸黃色固體物於1 0m又 經濟部屮央標準局負工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 水， 以 1 Ν — 塩酸 調整 為 P H 3 • 7 ,放置於冰箱中 時。 濾取析 出 之沈 澱物 > 得 3 2 0 m g目的物。 1 Η 一 Ν Μ R (C DC 9. 3 9 δ ) ♦ 1 . 4 一 1 • 9 ( 4 Η m ) f 2 . 2 3 (2 Η , t , J = 6 • 8 H z ), 3 . 〇 1 ( 2 Η , m ) f 3 . 5 8 ( 2 Η m ) 9 4 . 3 2 ( 1 Η m ) f 4 . 5 5 ( 2 Η , s ) f 6 . 6 9 ( 1 Η , d , J = 8 • 3 H ζ ), 7 . 6 3 ( 2 Η , m ) 9 8 . 1 0 ( 1 Η , d , J = 8 • 3 H ζ ), 8 . 7 2 ( 1 Η , s ) 參考 例 6 合成 一 Ν α 一 (1 -笨酯基吲時咐_ -5 —羰某）一Ν δ 茉甲醮甚一L 一鳥胺酸电酯 太fct珞尺庶1¾用Ψ因因犮熄mfCNS)甲4组焓（2丨0乂297公|) -30 - 經濟部+央標準局兵工消費合作社印製 五、發明説明（2g) 在1 8〇mg 1 —苯酯基吲哞啉一5-羧酸中加入 1. 5mP亞磺醯氯，成為懸濁液，再於此懸濁液中添加 解媒量之二甲基甲醯胺，於室溫攪拌2小時。其次，在減 壓下濃縮乾固。溶解所得固體於4m 二氣甲烷中，在此 溶液中加入15〇mgN5—苯甲醛基一L一鳥胺酸甲酯 ，750mg碩酸鈣，再加入水，於室溫用力攪拌 12小時，繼而將反應液倒入水中，以氣仿萃取，再以1 N—塩酸溶液沖洗氯仿層，以硫酸納乾燥之。減壓下皤去 溶劑，以矽膠柱靥析術精製所得殘渣，使用氣彷：甲醇= 1〇〇:3做為溶離溶劑，得140mg目的物 'H-NMR (C D C d 3 , δ ) ·· 1 . 6 2 — 2 .2 ( 4 Η , m ), 3 . 1 5 ( 2 Η , t 9 J = 8 . 8 H z ), 3 . 5 6 ( 2 Η , m ) 9 3 . 7 8 ( 3 Η , s ) » 4 . 1 0 ( 2 Η , t , J = 8 . 8 H z ), 4 . 8 2 ( 1 Η , m ) i 5 . 2 7 ( 2 Η , s ) 9 6 . 7 〇 ( 1 Η , m ) 9 6 . 8 9 ( 1 Η , d » J = 8 . 8 H z ), 7 . 2 0 (8 Η , m ) t 7 . 6 8 ( 2 Η , m ) 9 7 . 8 0 ( 2 Η , m ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太饫袼；？泞m中S1固玄媳驻姐焓（210x297公修） 一 31 - A6 __B6_ 五、發明説明（2g) 袞者例7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 合成_NK_ (蚓眹啉一 5_嫌某）一ISM-荣甲酿某一 L —島胺酴田酯 在含有1 50mg酚之2mi? 30%溴化氫一醋酸溶 液中加入140mg參考例6之化合物，於室溫攪拌4小 時。其次，加入大量乙醚於反應液中。結果沈澱出紅褐色 油狀物質。除去大部份乙醚層，使油狀物質懸浮於氯彷中 ，以飽和碩酸氫鈉水溶液沖洗此懸濁液，以氯彷萃取之。 以硫酸鈉乾燥氣彷層，減壓下皤去溶劑，得50mg目的 物。 i H-NMR (CDC^a , δ ): 1.6 — 2.1 ( 4 Η , m ) » 3 . 0 2 (2 Η , t * J = 8 . 8 H z ), 3 . 5 6 ( 2 Η , m ) t 3 . 6 2 ( 2 Η t, J : =8 .8 H z ), 3 . 7 5 ( 3 Η s ) 9 4 . 7 9 ( 1 Η , m ) 9 6 . 5 5 ( 1 Η , d » J = 7 . 8 H z ) 6 . 8 6 ( 2 Η , m ) f 6 . 9 9 ( 1 Η， m ) 7 . 1 — 7 • 6 5 H f m ), 7 . 8 2 ( 2 Η， m ) 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 官掄例5 太蚯张KΨ因因宏捃维（015)咿4採格（210乂297公贷） _ 32 - 20022b 五、發明説明（3〇) 合成N «- f ( 1 — f ( 2 . 4 -二胺基_ 6 —碟啶某） 甲某Ί 一吲眭瞅一 5 —撖某]一 N8—苯甲醯基一L 一良 胺酴电酯 在1 m j二甲基乙醯胺中懸濁5 〇m g參考例7之化 合物與44mg之6 —溴甲基一2, 4 —二胺基碟啶溴化 氫酸塩異丙醇加戊物，於50〜55Ό攪拌4小時，冷卻 後在反應液中加入含有22mg三乙胺之3mP水，並予 攪拌，其次，再以氯仿萃取之。以硫酸銷乾燥氣仿層後， 減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析術精製所得殘渣，以氱彷 :甲醇=10:1之混合溶剤做為溶離溶劑，後34ms 目的物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製 I Η 一 Ν MR (C D c 5 3 ，δ ) * 1 • 6 — 2 . 2 ( 4 H t m )， 3 〇 7 (2 Η » d * J =8 . 8 H z ), 3 5 0 (2 Η t m ) 3 5 6 (2 Η 9 t s J =8 . 8 H z ), 3 7 9 (3 Η t s ) ， 4 5 3 (2 Η i s ) 4 7 6 (1 Η i s ) 6 5 2 (1 Η » d 9 J =8 . 3 H 2 ), 7 1 9 (1 Η ί d i J =7 . 6 H 2 ), 7 4 5 (3 Η » m ) 1 7 6 2 (2 Η 9 m ) 7 • 8 0 (2 Η f m ) $ ，町- 線- 太疳iA m Φ® Μ宏媿洪規格〔210乂297公分） -33 - 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 A6 _B6_ 五、發明説明（31) 8 . 7 6 ( 1 Η , s ) 奮施例6 合成Ntt- f (1—「（2. 4_二胺基_6—碟啶基） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂- 線. 甲基1 一吲眭啉一 5 —锶基1 — NS—茏甲醗基一L —島 ,. ------ 胺酸/甲酯/(化合物2 ) ...' / 溶> 34m g實施例5之化合物於5m β乙醇中，加 入 〇 • 1 m il 1 Ν — 氳 氧化鈉水溶液 I 於 3 5 Ό 攪拌 4 • 5 小 時。 於 2 5 攪拌 2 0小時後加入 1 m 又水於反 應 液 中 9 減壓 下乾 固 此反應 液 。這時使外溫不至 於超過 3 〇 °C 〇 溶解所得 蒸 黃 色固 體 物於5 m 9. 水 ，以 1 N -塩 酸 調 整 為 ρ Η 3 • 7 9 放置 於冰箱中 2 小 時 。濾取析出之 沈 澱 物 » 得2 6 m 8 巨 的物 〇 1 Η — N M R (D Μ s 0 - d δ ) : 1 6 4 (2 Η 9 m ) 9 1 8 3 (2 Η * m ) f 2 9 8 (2 Η 9 t 9 J = 8 .3 Η z ) f 3 5 7 (2 Η 9 t t J = 8 .3 Η z ) 9 4 3 6 (1 Η 9 m ) 4 5 3 (2 Η > s ) » 6 6 4 (2 Η > m ) 9 7 4 5 (3 Η 9 m ) 9 7 5 9 (2 Η * m ) 9 7 8 2 (2 Η f m ) » 太紙袼R泞这m Ψ因因玄熄雄·（CNS)中4银格（210x297公贷） -34 - 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 A 6 ___B_6__ 五、發明説明（32) 8. 12 ( 1 Η , d, J = 8 . 6 H z )， 8 . 4 3 ( 1 H , m ), 8 . 6 9 ( 1 H , s ) mp· 1 7 9 - 1 8 3 ¾ (dec). 參者例8 合成N8—酞醯基一 Ntt —笨酯某一彘胺酸甲醋 在2. OgN5—酞酵基一L一鳥胺酸之70 mi二氣甲烷溶液中加入2. 45g酞酐，繼而加入70 m又水，1. 12g磺酸鉀，於室溫攪拌15小時。減壓 下濃縮反應液至60mi2,以1N —塩酸調整為pH3, 嫌取析出之沈澱，予以真空乾燥。溶解所得白色固雔於 8〇mi2低水份甲醇中，冷卻此溶液至一 301C,攪拌 1 ◦分鐘。繼而於同溫度，慢慢滴下2m)2亞磺醛氣。使 反應液慢慢恢復至室溫，再予回流2小時。減壓下皤去溶 劑。以矽膠柱層析術精製所得殘渣，以氣仿：甲醇== 100:1混合溶劑做為溶離溶劑，得2.16g目的物 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) Λχ Η C 4 D ( m m Co,, ( · Η Η R 2 5 1 Μ -(( Ν 2 9 ο 6 ο I 6 6 2 0 7 PC·«··· i 1 3 4 5 5 m \—/ \—/

s m Η Η 2 1 /IV 太紙珞βΦ因國^:过迆（CNS)甲4组格（210乂297公妤） -35 - 經濟部屮央標準局β工消費合作社印製 S〇G如 A6 _B6 五、發明説明（33) 7 . 2 9 ( 5 H , m ), 7 . 6 6 ( 2 Η , m ), 7 . 8 1 ( 2 Η , m ) 參者例9 合成ISM —酞醯某一良胺酴甲酯 溶解2. 16g參考例8之化合物於10〇m5甲醇 溶液中，加入500g 1 0%把一碩後，於氫氣氛下，在 室溫下擭拌20小時。使用矽藻土（商品名：celite)滅 去鼦一碩，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析術精製所得殘 渣，以氯仿：甲醇=100:3混合溶劑做為溶離溶劑， 得223mg目的物。 2 H-NMR (CDCi?3 , δ )： 1 . 17-2. 1 ( 4 Η , m), 3 . 7 5 ( 2 Η , m ), 3 . 8 3 ( 3 Η , s ), 7 . 7 6 ( 2 Η , m ), 7 . 8 4 ( 2 Η , m ) 兹者例1 Ο 仝成一 Μ —荣酷某吲眭蝴：一 5 —锻基）一INM- 酞酿甚一島胺酪甲酯 在297mg 1 —苯酯基蚓跺啉一 5 —羧酸中加入 2. 5m{亞磺醛氮，成為懸濁液，再於此慜濁液中添加 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 太啟络尺泞这用屮囷团玄搮進（CNS)中4規格（210乂297公货） -36 - A 6 Β6 五、發明説明 (34) 觸媒量之二甲基甲醯胺，於室溫攪拌2小時。其次，在減 壓下濃縮乾固。溶解所得固體於7m5二氯甲烷，在此溶 液中加入250mg參考例9之化合物，640mg硪酸 鉀，再加入7mJ2水，於室溫用力攪拌12小時，繼而將 反應掖倒入水中，以氯仿萃取，再以1N—塩酸沖洗氯仿 層，以硫酸鈉乾燥之，減壓下皤去溶劑。以矽腠柱層析精 製所得殘渣，使用氛仿：甲醇=100:3做為溶離溶劑 ，得330mg目的物。 i H-NMR (CDC53 , δ )： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 1 . 6 — 2 • 1 (4 H t m ), 3 . 1 2 ( 2 Η , t t J = 8 . 8 H z ), 3 . 7 2 ( 2 Η , m ) t 3 . 7 6 ( 3 Η , s ) f 4 . 0 8 (2 Η , t t J = 8 . 8 H z )， 4 . 8 4 ( 1 Η , m ) 9 5 . 2 7 ( 2 Η , s ) 9 6 . 8 0 ( 1 Η , d f J = 7 . 8 H z )， 7 . 1 — 7 * 5 (6 H t m ), 7 . 5 一 7 9 (6 H t m ) 參者例1 1 合成N ( 口引跺啉一5 -羰某）一N $ -狀醯棊一鳥胺酸 甲酯 在含有3 0 0m g酣之8m又3 漠化氩_醋酸溶 裝· -訂- -37 - A 6 B6 五、發明説明（35) 液中加入33〇mg參考例10之化合物，於室溫攪拌4 小時。其次，加入大置乙醚於反應液中。結果沈澱出紅褐 色油狀物質。除去大部份乙醚層，使油狀物質懸浮於氣仿 中，以飽和硪酸氩鈉水溶液沖洗此懸濁液，以氣仿萃取之 。以硫酸鈉乾燥氣仿層，減壓下餾去溶劑，得147mg 目的物。 2 Η — Ν Μ R (C D c 9. 3 9 δ ) * 1 6 — 2 • 1 ( 4 H t m ) > 3 0 4 ( 2 Η , t t J = 8 .3 H z ), 3 6 2 (2 Η , t $ J = 8 .3 H 2 ), 3 7 2 ( 2 Η， m ) t 3 7 5 ( 3 Η , s ) f 4 8 6 ( 1 Η， m ) » 6 5 — 6 • 7 (2 H 9 m ) 7 5 2 ( 2 Η , m ) t 7 6 8 ( 2 Η， m ) t 7 8 2 ( 2 Η , m ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝- -線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 窨旃例7 合成Νκ-「（1一「（2. 4—二胺基一6 —碟啶基） 甲基Ί —吲掐瞅一 5 —羰基]—NS —酞醯基一鳥胺酸甲iL 在lmi?二甲基乙醯胺中懸濁146mg參考例1 1 之化合物與115mg之6—溴甲基一2， 4一二胺基碟 -38 - A 6 B6 1 4 0 m g 巨 的物 Ο 1 Η — N Μ R (c D c 3 t δ ) « « 1 • 7 — 2 • 2 ( 4 H * m ) t 3 • 0 6 (2 Η , t 9 J 8 • 3 H z ) 3 • 5 6 ( 2 Η , t 9 J = 8 • 3 H z ) 3 « 7 2 ( 2 Η , m ) t 3 « 7 6 ( 3 Η , s ) f 4 • 5 3 ( 2 Η , s ) t 4 • 8 8 ( 1 Η , m ) 6 ♦ 4 5 一 6 .6 2 ( 2 H 9 m ) > 7 • 5 6 ( 2 Η , m ) t 7 « 7 1 ( 2 Η， m ) 9 7 φ 8 4 ( 2 Η , m ) 9 8 8 2 ( 1 Η , s ) 五、發明説明（36) 啶溴化氫酸塩異丙醇加成物，於5 0〜5 5t：攪拌4小時 ,冷卻後在反應液中加入含有3〇mg三乙胺之4mi水 ，並予攪拌，其次，再以氯仿萃取之。以硫酸鈉乾燥氱彷 層後，減壓下皤去溶劑，以矽膠柱層析術精製所得殘渣， 以氣仿：甲醇=10:1之混合溶劑做為溶離溶劑，後 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局具工消费合作社印製 奮施例8 会成「Μ —「（2· 4—二胺基一6-碟啶基） 甲甚Ί _吲眭啉一 F； —镅某1 _NS —半酞醯某一島胺酴 (化合物3 )_ 太《•帒尺/?说/?1中囷國玄找谁（0?^)甲<1组格（2丨0父297公分） _ 39 - 五、發明説明（37) 將140mg實施例7之化合物懸濁於1 Omi? 2N —氫氣化鈉水溶液中，於30¾攪拌12小時。減壓下乾 固此反應液。溶解所得蒸黃色固體物於5mi?水，以1N 一塩酸調整為pH=3. 7，放置於冰箱中2小時。濾取析 出之沈澱物，以矽膠柱層柱術精製黄色固餹，以氱仿：甲 醇 2 8 % 氨 水 = 5 4 * 1 之混合溶劑做為溶離溶剤 得 2 0 m g 冃 的 物 0 1 Η — N M R ( D M s 〇 — d 6 $ δ )： 1 5 — 2 • 1 ( 4 H t m ) 9 3 1 4 ( 2 Η > t 9 J = 8 • 3 Hz), 3 5 8 (2 Η 9 t t J = 8 • 3 Hz), 4 3 8 ( 1 Η t m ) 9 4 5 4 ( 2 Η 9 s ) * 6 7 1 ( 1 Η 9 m ) 1 7 3 — 7 • 6 (4 H » m ) f 7 6 — 7 • 8 ( 3 H 9 m ) f 8 • 〇 8 ( 1 Η s m ) 9 8 * 7 1 ( 1 Η » s ) m Ρ 9 1 9 5 一 1 9 9 V ( d 0 c • 經濟部+央標準局员工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參者例1 2 合成NS — （3 —甲氤糖基苯甲酿基）一 Νκ—苯酯基一鳥 胺酴甲酯 在2. 4gN5 —酞醯基一 L -鳥胺酸之40mJ?二 太蚯伐泞iA用中困K宠:炫芈（CNS)甲4捃格ί2〗0乂297公货） 一 40 — 經濟部屮央標準局員工消費合作社印製 A6 __B6__ 五、發明説明（38) 氯甲烷溶液中加入2. lg氣化異酞酞酐，逛而加入40 mi水，2. 4g碩酸鉀，於室溫攪拌15小時。減壓下 濃缩反應液至30mi2,以1N —塩酸諝整為pH3,濾 取析出之沈澱，予以真空乾燥。溶解所得白色固體於 lOOmi?低水份甲醇中，冷卻此溶液至一301C,攪拌 10分鐘。繼而於同溫度，慢慢滴下3m5亞磺醯氯。使 反應液慢慢恢復至室溫，再予回流2小時。減壓下餾去溶 劑。以矽膠柱層析術精製所得殘渣，以氣彷：甲醇= 100:1混合溶劑做為溶離溶劑，得600mg目的物 〇 ^ H-NMR (CDCia , δ ): 1.6-2.0(4H,m), 3.46 ( 2 Η , m ), 3 . 7 0 ( 3 Η , s ), 3 . 8 9 ( 3 Η , s ), 4 . 3 4 ( 1 Η , m ), 5 . Ο 8 ( 2 Η , s ), 5. 88 ( 1 Η , d, J = 7 . 8 Η ζ ), 7 . 3 1 ( 5 Η , s ), 7 . 4 5 ( 1 Η , m ), 8 . Ο 5 ( 2 Η , m ), 8 . 4 1 ( 1 Η , s ) 參者例1 3 ’ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太紙後尺泞ΐΛ玥Ψ因因宏炫淮探格ί210χ297公货） -41 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明 (39) 合成N5— （3 —甲氣撖基茏甲醅某）一爲胺酸甲醮 溶解600mg參考例1 2之化合物於1 OOmi?甲 醇溶液中，加入1 OOg 1 〇%鼦_碩後，於氫氣氛下， 在室溫下攪拌2 0小時。使用矽藻土（商品名：ce lit e) 過濾去耙一碳，減壓下餾去溶剤。以矽膠柱層析術精製所 得殘渣，以氣仿：甲醇=1 ◦〇 : 3混合溶劑做為溶離溶 劑，得360mg目的物。 ^ H-NMR (CDC^a, δ)： 1. 6-2. 0 (4Η, m), 3 . 5 0 ( 3 Η , m ), 3 . 7 2 ( 3 Η , s ), 3 . 9 2 ( 3 Η , s ), 7 . 4 9 ( 1 Η , t , J = 7 . 8 Η ζ ), 7 . 6 3 ( 1 Η , m ), 8 . 0 ~ 8 . 2 ( 2 Η , m ), 8.43 ( 1 Η s ) 參者例1 4 会成一 Νκ - Μ -茱酯某吲眭瞅一 5 —锻某）一ISM — —甲氬撖甚茏甲醯基一鳥胺酸甲酯 在350mg1—苯酯基吲跺啉一5—羧酸中加入 5mβ亞磺醛氯，成為懸濁液，再於此懸濁液中添加觸媒 量之二甲基甲醯胺，於室溫攪拌2小時。其次，在減壓下 濃縮乾固。溶解所得固體於二氯甲烷，在此溶液中 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 太紙张；？泞这闲申因B3 ^:熄谁组格（210乂297公你) -42 - ο A 6 Β6 五、發明説明（ 加入360mg參考例13之化合物，65〇mg磺酸鉀 ,再加入7mi水，於室溫用力攪拌12小時，繼而將反 應液倒入水中，以氯仿萃取，再以1N-塩酸沖洗氮仿層 ，以硫酸紡乾燥之，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析精製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 所得 殘 渣， 使用 氯仿 甲 醇 = 1 0 0 :3做為溶離溶劑 得 3 9 0 m g 百 的物 0 1 Η — N M R ( CD c 9. 3 t δ ) ： 1 • 6 -2 . 1 (4 H t m ) 1 3 • 0 8 (2 Η ，t 9 J = 8 • 3 H z ), 3 5 2 (2 Η ,τη ) t 3 7 5 (3 Η ,s ) t 3 8 8 (3 Η ,s ) 9 4 〇 6 (2 Η ，t J = 8 • 3 H z ), 4 7 8 (1 Η ,m ) 9 5 2 6 (2 Η ,b s ) 9 7 1 6 (1 Η ，d J = 7 « 3 H z ), 7 2 -7 . 6 (7 H 9 m ) 7 • 6 5 (2 Η 1 m ) ί 7 • 9 —8 . 1 (2 H 1 m ) » 8 4 3 (1 Η » s ) 參老例1 5 合成Νκ—(蚓跺啉一·5 —羰基）一NS- (3 —甲氣羰基 笨申膝某一島胺酴甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f 裝< 訂' 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 一 43 - 2062^5 A 6 B6 五、發明説明 (41) 在含有0. 5g苯甲醚之6ιηβ30%溴化氫一醋酸 溶液中加入39〇mg參考例14之化合物，於室溫攪拌 4小時。其次，加入大量乙醚於反應液中。結果沈澱出紅 褐色油狀物質。除去大部份乙醚層，使油狀物質懸浮於氣 仿中，以飽和硪酸氫鈉水溶液沖洗此懸濁液，以氣仿萃取 之。以硫酸鈉乾燥氱仿層，減壓下餾去溶劑，得1 92 m g目的物。 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 1 Η —— Ν Μ R (C D c 0. 3 ,δ ) ♦ • 1 * 7 —— 2 * 1 ( 4 H f m ), 3 0 5 ( 2 Η , t t J = 8 . 3 H z ), 3 5 3 ( 2 Η , m ) f 3 6 7 ( 2 Η , t , J = 8 . 3 H z )， 3 7 5 ( 3 Η , s ) f 3 8 9 ( 3 Η , s ) t 4 7 5 ( 1 Η , m ) 6 7 3 ( 1 Η , d f J == 7 . 8 H z ), 7 1 6 ( 1 Η , d 9 J = 7 . 8 H z ), 7 4 7 ( 1 Η , m ) 7 5 5 ( 2 Η , m ) t 8 • 〇 9 ( 2 Η , m ) t 8 4 5 ( 1 Η , s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 奮旃例9 会成Ntt— Γ1—「2· 4—二胺基一6 —碟症基）甲基 太皈疳诮用中因03玄炫纸（CNS) Ψ4規格（210x297公处） -ΑΑ - 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（42) 1 一吲跺啉一 5 —糖基Ί — Ng- (3 —甲氧辦苓荣甲醯-某）一麁胺酸甲酯 在2. 5mj?二甲基乙酵胺中懸濁192mg參考例 15之化合物與142ms之6 —溴甲基一 2, 4_二胺 基碟啶溴化氫酸塩，於5 0〜5 5t：攪拌4小時，冷卻後 在反應液中加入含有30mg三乙胺之5m)2水，並予携 拌，其次，再以氣仿萃取之。以硫酸鈉乾燥氯仿層後，減 壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析術精製所得殘渣，以氯仿： 甲醇=10:1之混合溶劑做為溶離溶劑，得1l〇mg 目的物。 1 Η —- Ν Μ R (CD C 9. 3 $ δ ) 1 1 7 — 2 • 1 (4 Η I m ) » 3 〇 6 (2 Η ,t 9 J = 8 .3 Η ζ ), 3 5 5 (4 Η ,m ) 9 3 7 8 ( 3 Η ,S ) » 3 9 3 ( 3 Η ,S ) > 4 5 2 ( 2 Η ,S ) 9 4 7 9 ( 1 Η ,m ) 6 5 1 ( 1 Η ,d 9 J = 7 .8 Η ζ )， 7 〇 5 ( 1 Η ,d > J — 7 .8 Η ζ ), 7 4 — 7 • 7 (3 Η » m ) 9 8 〇 — 8 • 2 (2 Η 9 m ) ί 8 4 5 ( 1 Η ,m ) > 8 . 7 7 ( 1 H , s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

太蚯张K /iiA用Φ因H «jtsm(CNS) 描.格〖210x297公修） -45 - 經濟部中央標準局员工消f合作社印製 A 6 __B6__ 五、發明説明（43) 奮施例1 Ο 合成Ng— Γ ( 1 ~「（2· 4 -二胺基一 6 -碟症基） 甲某Ί 一吲描瞅_5 —镅基Ί -IVM —異酞酪某一 L 一鳥 胺酴 溶解1 1 Omg實施例9之化合物於14m)2乙醇中 ，加人0. 48mi2 1N —氫氧化鈉水溶液中，於35它 攪拌4. 5小時。於25C攪拌20小時後加入lmi水 於反應液中，減壓下乾固此反應液。這時使外溫壓至於超 過301C,溶解所得蒸黃色固鳆物於水，以1N-塩酸調整為PH3. 7,放置於冰箱中2小時。濾取析出 之沈澱物，得78mg目的物。 1 H-NMR (DMSO-de , δ )： 1. 5-2. 0 (4H,m), 3. 0 0 ( 2 Η , t , J = 8 . 8 Η ζ ), 3 . 3 2 ( 2 Η , m ), 3. 59 ( 2 Η , t , J = 8 . 8 Η ζ ), 4.40 ( 1 Η , m ), 4 . 5 6 ( 2 Η , s ), 6. 69 ( 1 Η , d , J = 8 . 3 Η ζ ), 7 . 5 6 ( 1 Η , m ), 7 . 6 3 ( 2 Η , m ) 8. 0 — 8. 2 ( 2 Η , m ), 8.44 ( 1 Η , s ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太敁汰R疳这ffl伞团因定熄規格乂297公分） ~ 46 ~ 經濟部+央標準局员工消費合作社印製 2002^5 A6 _BJ__五、發明説明（44) 8 . 6 5 ( 1 H , m ), 8 . 7 3 ( 1 Η , s ) 參老例1 6 合成N丨一（4 _兩氣撖某苯甲酿某）一N κ—苯齷羰基一 鳥胺酸甲酯 在2. OgN5_酞醯基一 L 一烏胺酸之60m)2二 氯甲烷溶液中加入3. Og氯化四酞酸一甲酯，繼而加入 60mi水，4. 8g碩酸郵，於室溫攪拌15小時。減 壓下濃縮反應液至60m5,以1N —塩酸調整為PH3 ，濾取析出之沈濺，予以真空乾燥。溶解所得白色固體於 l〇0mi?低水份甲醇中，冷卻此溶液至_30t：，攪拌 1 0分鐘。瀵而於同溫度，慢慢滴下3mi?亞磺醛氛。使 反應液慢慢恢復至室溫，再予回流2小時。減壓下皤去溶 劑，矽膠柱層析術精製所得殘渣，使用氯仿：甲醇= 1 0 0 : 1做為溶離溶劑，得7 1 ◦ m g目的物。 ^ H-NMR (CDCia , δ ): 1. 6-2. 1 ( 4 H , m ), 3 . 5 1 ( 2 Η , m ), 3 . 7 4 ( 3 Η , s ), 3 . 9 4 ( 3 Η , s ), 4 . 4 3 ( 1 Η , s ), 5 . 1 1 ( 2 Η , s ), 5 . 5 3 ( 1 Η , m ), 太蚯/iiiffl Φ囷团宅熄迆（CNS)甲4姐格（210x297公修） ，門 -47 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- A 6 B 6 五、發明説明（45) 6 . 6 3 (1 Η , b s ) $ 7 . 3 4 (5 Η , s ) * 7 . 8 3 (2 Η , d , j =8 . 8 Η ζ ), 8 . 0 8 (2 Η , d , j =8 . 8 Η ζ ) 參者例1 7 会成Nδ— （4一甲氩耨某荣甲醅基）一鳥胺酸甲酯 溶解7 1 Omg參考例1 6之化合物於1 OOmJ?甲 醇溶液中，加入1〇〇s1〇%鼦一碩後•於氫氣氛下， 在室溫下攪拌2 ◦小時。使用矽藻土（商品名：celite) 過濾去耙一硪，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析術精製所 得殘渣，以氯仿：甲醇=1〇〇:3做為溶離溶劑，得 410mg目的物。 i H-NMR (CDC^3 , δ ) ·· 1.6-2. 1 ( 4 Η , m ), 3 . 4 9 ( 3 Η , m ), 3 . 7 3 ( 3 Η , s )， 3.94( 3 Η， s )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 線- 經濟部屮央標準局员工消t合作社印製 7 . 2 〇 ( 1 Η , m ) > 7 . 8 4 ( 2 Η , d , j =8 . 3 Η Ζ ), 8 . 0 9 ( 2 Η , d , j =8 . 3 Η ζ ),

參者例1 8 合成一 Νκ— (1 —茏酯基吲除啉一 5 —羰基）一NS 太紙帒R麽iii m Φ团囷宅拽m(CNS)中4探.格（2丨0><：297公货） -48 — 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 £062^0 A 6 ________B6_ 五、發明説明（46) (4一甲氩羰基笨甲醯基）一良胺酸田酯 在2 6 Om g 1 —苯醋基〇3丨晚琳一 5 —矮酸中加入 2. 5mi亞磺醯氯，成為懸濁液，再於此懸灌液中添加 觸媒量之二甲基甲醯胺，於室溫攪拌2小時。其次，在減 壓下濃縮乾固。溶解所得固體於6mi2二氛甲烷，在此溶 液中加入245mg參考例17之化合物，812msi« 酸鉀，再加入6m)2水，於室溫用力攪拌12小時，饑而 將反應液倒入水中，以氣仿萃取，再以1N—埴酸沖洗氱 仿層，以硫酸鈉乾燥之，減壓下餾去溶薄I。以矽謬柱層析 精製所得殘渣，使用氯仿：甲醇=1〇〇:3做為溶離溶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂· -線· 劑 9 得 3 1 0 m s 目的物 o 1 Η — Ν Μ R (c DC 9. 3 ,δ ) ： 1 • 7 — 2 • 2 ( 4 H t m ), 3 • 1 6 ( 2 H » t , J = 8 . 3 H z ), 3 • 6 1 ( 1 H t m ) f 3 • 7 9 ( 3 H > s ) t 3 * 9 4 ( 3 H f s ) > 4 • 1 1 ( 2 H » t , J = 8 . 3 H z ), 4 • 8 3 ( 1 H t m ) 9 5 * 2 9 ( 2 H t s ) f 6 ♦ 8 9 ( 1 H i d , J = 7 . 3 H z ), 7 • 〇 2 ( 1 H $ m ) 9 7 • 4 0 ( 5 H i m ) » 7 « 6 6 (2 Η I d , J = 7 . 3 H z ) 太汶诎ffl申困因宅找雄短.格（210x297公 206^^0 A6 ______B6 五、發明説明（47) 7 . 9 0 (1 Η , d , J =8 . 8 H z ) 8 . 0 8 (2 Η， d , J =8 . 8 H z ) 袞者例1 9合成Ntt— （吲跺啉一 5 —撖某）一 NS— (4 —甲氣嫌基 苯甲醯基一鳥胺酴田酯 在含有1. Og酚之10mJ230%溴化氫一醋酸溶 液中加入400mg參考例18之化合物，於室溫攪拌4 小時。其次，加入大量乙醚於反應液中。結果沈澱出紅 褐色油狀物質。除去大部份乙醚層，使油狀物質懸浮於氣 仿中，以飽和碩酸氫鈉水溶液沖洗此懸濁液，以氯仿萃取 目的物。以硫酸鈉乾燥氯仿層，減壓下皤去溶侧。以正己 烷一氯仿一甲醇使所得白色固體，得145mg目的物。 ^ H-NMR (CDCJ23 , δ ): 1.6 — 2. 1 ( 4 H , m ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 . 0 5 (2 H , t 9 J =8 . 3 H z ), 3 . 4 8 (2 H， m ) f 3 . 6 2 (2 H , t * J =8 . 3 H z ), 3 . 7 6 (3 H， s ) 9 3 . 9 4 (3 H , s ) f 4 . 7 5 (1 H , m ) 6 . 5 7 (1 H , d 9 J =7 . 8 H z ), 7 . 1 9 (1 H , d 1 J =7 . 8 H z ), 7 . 5 5 (2 H , m ) 太蚯ί& K疳iA ffl Φ团K玄iSm(CNS) V4規格（210x297公货） -50 - 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 A6 __B6_ 五、發明説明（48) 7. 89 ( 2 H , d, J = 8 . 3 Η z )， 8. 07 ( 2 Η , d , J = 8 . 3 Η ζ ) 奮施例1 1 合成Ntt—「1 — Γ2. 4 —二胺某一 6 —碟游某）甲基 Ί —吲協瞅一5 —锻某Ί — NS- (4· —甲氣羰苯甲醯基 )一鳥胺酸甲酯 在2 0mi2二甲基乙醯胺中懸濁1 40mg參考例 19之化合物與105mg之6—溴甲基一2,4—二胺 基碟啶溴化氫酸塩異丙醇加成物，於5 0〜5 51C攪拌4 小時，冷卻後在反應液中加入含有32mg三乙胺之4 mi?水，並予攪拌，其次，再以氛仿萃取之。以硫酸納乾 燥氯仿層後，減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析術精製所得 殘渣，以氣仿：甲醇=10:1之混合溶劑做為溶離溶劑 ，得180mg目的物。 ;H-NMR (CDC53 , δ)： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝< 1 . 6 一 2 • 1 (4 Η ί m ), 3 . 0 8 ( 2 Η ，t 9 J = 8 . 8 Hz), 3 . 4 — 3 • 7 (4 Η t m ), 3 . 7 9 ( 3 Η ,s ) f 3 . 9 4 (3 Η ,s ) 9 4 . 5 4 (2 Η ,S ) t 4 . 8 3 ( 1 Η ,m ) 6 . 5 2 ( 1 Η ,d 9 J 8 . 3 Hz), -51 - A 6 B6 五、發明説明（49) 6 . 7 9 ( 1 Η , d t J =6 . 8 H Z ) 7 . 1 7 ( 1 Η , m ) > 7 . 5 9 ( 2 Η , m ) * 7 . 9 2 ( 2 Η , d 1 J =8 . 3 H z ) 8 . 0 9 ( 1 Η , d 9 J =8 . 3 H z ) 8 . 8 1 ( 1 Η , s ) 奮旃例1 2 合成Nκ—「（ 1 _ f ( 2 . 4 -二胺某一 β —湛啶某） 甲基]—网丨除瞅_5 —羰基]—NS—對酞醅某一良胺酸 溶解150ms實施例1 1之化合物於24m)2乙醇 中，加入0. 8m)2 1N —氫氣化鈉水溶液中，於35*0 攪拌4. 5小時。於25t!攪拌20小時後加入lmi水 於反應液中，減壓下乾固此反應液。這時使外溫壓至於超 過30t：，溶解所得蒸黃色固體物於5mP水，以1N — 塩酸調整為PH3. 7,放置於冰箱中2小時。濾取析出 之沈澱物，得109mg目的物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 1 H — N M R ( CD c 父 3 > δ) « 1 . 5 — 2 • 0 (4 H t m ) * 3 . 0 0 ( 2 H ,t 9 J =8 .8 Hz), 3 . 3 0 (2 H ,m ) 9 3 . 5 8 ( 2 H ,t 9 J =8 .8 Hz), 4 . 3 6 ( 1 H ,m ) f 4 . 5 4 ( 2 H ,s ) f 泞iA 闲屮因 H 規格（210乂297公； 經濟部中央標準局貞工消費合作社印製 A6 ___ B6 五、發明説明（5〇) 6 . 6 8 ( 1 Η , d t J = 8 . 8 H z ), 7 . 6 2 ( 2 Η , m ) 9 7 . 9 1 ( 2 Η , d 9 J = 8 . 3 H z ), 7 . 9 9 ( 2 Η , d > J = 8 . 3 H z ), 8 . 1 〇 ( 1 Η , d $ J = 7 . 8 H z ), 8 . 6 1 ( 1 Η , m ) f 8 . 7 1 ( 1 Η , s ) 參者例2 0 合成一 N —第三丁氣羰基一 7 —酿替茏胺L _麩胺酴α — 茱甲乙酯 在一 20Ϊ：,氮氣氛下，在2. 2gN —第三丁氣羰 基_L—麩胺酸α—苯甲乙酯與0. 92m$三乙胺之8 mi?四氫呋喃溶液中，加入0. 8mJ2氣化碩酸異丁酯之 2m)2四氫呋喃溶液，攪拌30分鐘。繼而加入〇. 5m 苯胺後，攪拌1小時。缓缓恢復至室溫，再攪拌20小 時。減壓下餾去溶劑，以氣仿溶解所得殘渣。以飽和碩酸 氫鈉水溶液洗淨氣仿層，以硫酸鈉乾燥後，減壓下，濃縮 之，以矽膠柱層析術精製所得殘渣，用氣仿：甲醇=99 :1做為溶離溶劑，得1 . 7 g目的物。 i H-NMR (CDC^3 , δ ): 1 . 4 4 ( 9 Η , s ), 1. 7 9 - 1. 97 ( 1 Η , m )， 2. 27-2. 40 ( 2 Η , m )， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太蚯祛R泞iA ffl申Η因^:熄m(CNS) 規格f 210x297公货） 一 53 -

66 AB 五、發明説明（51) 4 . 3 2 — 4 • 4 4 ( 1 H 9 m ) « 5 . 1 6 ( 2 Η s ) » 5 . 2 2 — 5 • 3 8 ( 1 H 9 m ) $ 7 . 0 8 ( 1 Η I t f J = 7 • 3 H z ), 7 . 2 6 一 7 • 3 3 (7 H 9 m ) 9 7 . 5 5 ( 2 Η > d 9 J = 7 • 8 H 2 ), 8 . 4 2 ( 1 Η 9 s ) t 參者例2 1会成N7 —酴替荣胺一 L —麩胺酸α-荣甲酯 冰冷下在8mi2三氟代醋酸中溶解1. 7g參考例 20之化合物。減壓下餾去溶劑，溶解殘渣於氛仿。以飽 和碩酸氫鈉水溶液沖洗氯仿層後，以硫酸銷乾燥，減壓下 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製 餾去溶劑 9 得 1 • 3 s 巨 的物 ο 2 Η — N Μ R ( C D C 3 * δ ) * 1 8 6 — 2 • 〇 〇 ( 1 Η , m ) 1 2 1 7 — 2 ♦ 3 8 ( 1 Η , m ) > 2 4 2 一 2 - 5 3 ( 2 Η , m ) 9 3 5 3 一 3 • 6 〇 ( 1 Η , m ) 9 5 1 5 ( 2 Η 9 s ) 9 7 〇 7 ( 1 Η 9 t s J =7 * 3 Hz), 7 2 9 — 7 • 3 5 ( 7 Η , m ) 9 7 4 8 ( 2 Η t d f J =7 • 8 Hz), 8 2 7 ( 1 Η 9 b s ) 線. -54 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 20G如 A6 ____B6_ 五、發明説明（52) 參者例2 2 合成N — (1—（1一荣酯基网丨雎瞅一5 —嫌某）一7 — 醯茱胺一 L 一麩胺酴α —荣甲酯 在4 1 9mg 1 —苯酯基吲跺啉一 5 -羧酸中加入2 mJ?亞磺醒氣，於室溫攪拌2小時。其次，在減壓下濃缩 乾固反應液。溶解所得固體物於2m)2二氯甲烷中，於冰 冷，氮氣氛下加入400mg參考例21之化合物舆 0. 2 1mj?三乙胺之2mi2二氯甲烷溶液於此溶液中， 並攪拌一晚。依序以1N -塩酸，飽和硪酸氫鈉水溶液， 水予以洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。以矽膠 柱層析術精製所得殘渣，使用二氯甲烷，瀵而以氯仿做為 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 溶離溶劑 ，得3 1 7 m g 目的物 O 7 Η — Ν MR ( C D C Si 3 9 δ ) ♦ • 2 . 1 0 -2 • 2 0 ( 1 H t m ) ， 2 . 2 9 -2 • 5 1 ( 3 H 9 m ) f 3 . 0 5 (2 Η t t * J r= 8 • 8 H z ), 4 . 0 6 (2 Η $ t 9 J = 8 • 8 H z ), 4 . 7 6 -4 • 8 8 ( 1 H > m ) f 5 . 1 8 (2 Η I s ) » 5 . 2 8 (2 Η i b S ) > 7 . 0 5 (1 Η » t 9 J = 7 • 3 H z ), 7 . 1 8 (1 Η * d J = 7 « 8 H z ), 7 . 2 3 一 7 3 0 (2 H » m ) * 太蚯從K疳ίΛ ffl Ψ因困定規格（2]0乂297公發） -55 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20G挪 A 6 ______B6__ 五、發明説明（53) 7 . 3 3 ( 5 Η , s ), 7 . 3 9 ( 5 Η , s )， 7. 43-7. 66 (4H, m), 7.80-7.48 ( 1 H , m )， 8.57(lH,bs), 參者例2 3 合成N — (1— (1 -苯酯基蚓眭瞅一F； —锻某）_<y — 醆#笼昤一 I. 一软胺酴 溶解5 8 0 m g參考例2 g之化合物於3 0 m艾氣仿 :甲醇=1:2之混合溶劑中，加入0. 98mi1N— 氣氣化鈉水溶液，於室溫攪拌一晩。保持水浴溫度於30 Ό以下，一邊於於減壓下餾去溶劑。溶解所得殘渣於水， 以1N_塩酸使其成為酸性後，使用氱仿淬取之。以硫酸 鈉乾燥氣化層後，減壓下餾去溶劑。得413mg目的物 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J Η — N Μ R (c DC 9. 3 » δ ) ♦ • 2 . 1 7 —— 2 .2 9 ( 2 H f m ) 9 2 . 5 2 一 2 .5 6 ( 2 H 9 m ) f 2 . 7 9 (2 Η , t , J = 7 • 8 Hz ), 3 . 8 1 ( 2 Η , t , J = =7 . 8 H z ), 4 . 5 1 — 4 .6 1 ( 1 H m ) f 5 . 1 7 ( 2 Η , s ) t 6 . 9 4 ( 2 Η， t , J — 7 • 3 Hz ), 太K疳功ffl申团团宅ilUtMCNS)甲4组格（210x297公烚） £002^0 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 A 6 _ B6 五、發明説明（54) 7 . 1 3 (1 Η 9 t t J = 7 .8 Η ζ ), 7 . 3 4 (1 Η 9 s ) 9 7 . 4 3 —7 * 6 5 ( 5 Η m ) 9 8 . 0 3 (1 Η » b s ) $ 9 . 0 2 (1 Η I s ) $ 參者例2 4 合成N - (1 _ 荣酷某两丨戚啉 —5 羰某）— Ί — 醯替荣 胺一 L 联胺酿 a 甲酯 溶解4 7 〇 m i?參考例2 3之化合物於2 0 m β乾燥 甲醇中 » 加人2 m 9. 二 甲基矽烷基重氮甲烷， 攪拌 1 0小 時。 再加入3 m i?三甲基矽烷基重氮甲烷，攪拌2 0小時 。減壓下餾去溶劑後 9 以矽膠柱層術精製所得殘渣 ，以氣 仿， 繼而以氯仿 甲醇 = 1 9 9 : 1做為溶離溶劑 ，得 2 5 2 m g目的物 Ο 』Η 一 N MR (c D c 3 » δ ) 2 . 0 6 -2 * 2 1 ( 1 Η 9 m ) $ 2 . 3 1 -2 * 5 6 (3 Η 9 m ) t 3 . 〇 8 (2 Η f t » J = 8 .8 Η ζ ), 3 . 7 7 (3 Η t s ) 9 4 . 0 8 (2 Η » t $ J = 8 .8 Η Ζ ), 4 . 7 7 -4 * 8 7 ( 1 Η » m ) s 5 . 2 8 (2 Η » s ) » 7 · 〇 7 (1 Η J t J = 7 .3 Η ζ )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 太圾镂R ffl Φ S S3宅掂迆（CNS)平4頫格m〇x297公婊） -57 - b 2. 6 ο 66 ΑΒ 五、發明説明（55) 7 . 1 5 (1 Η f d ,J = 7 • 8 H 2 ), 7 . 2 8 (2 Η » t ，J = 7 • 8 H Z )， 7 . 3 7 -7 • 4 3 (5 H $ m ) 1 7 . 5 8 (5 Η I d ,J = 7 • 8 H Z ), 7 · 6 2 -7 • 6 8 (2 H f m ) f 7 . 8 6 (1 Η 9 b s ) 8 . 6 7 (1 Η 9 b s ) 參者例2 5 合成N-(吲協啉一5 —羰基）一7_酴替笨胺一L —麩 胺酸α —甲酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂' 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 太紙镥Κ泞m Ψ囷Η宅搵rn(CNS)帘4規格（210x297公修） -58 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 20CA6 __B_6__ 五、發明説明（S6) 溶解250mg參考例24之化合物之1〇me甲醇 溶液中，加入5〇g10%耙一碩後，於氫氣氛下，在室 溫下攪拌1 5小時。使用矽藻土（商品名：ce lit e)過濾 去耙一硪，減壓下皤去溶劑。以矽膠柱層析術精製所得殘 渣，使用氯仿：甲醇=99:1再用氦仿：甲醇=19: 啻掄例1 3 合成N —〔1_「（2. 4 —二胺基一 6—碟症基）_SL 基1 一网丨腺琳一 FS—辦基]一 7 -酿替苯胺—L 一黎胺酸__ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 1 做為溶 離 溶劑 > 得 1 7 2 m s 百 的物。 1 Η — Ν Μ R ( C D C 9. 3 * δ ) ： 1 • 9 9 — 2 * 1 3 ( 1 H 9 m ) » 2 • 3 6 — 2 * 5 5 ( 3 H 9 m ) t 3 • 0 3 ( 2 Η d t J = 8 • 8 H z )， 3 • 6 4 ( 2 Η， t , J = =8 . 8 H z ) 3 • 7 7 ( 3 Η 9 s ) f 4 • 〇 8 ( 1 Η i b s ) 9 4 * 7 9 — 4 • 8 8 ( 1 H f m ) * 6 * 5 5 ( 1 Η > d > J = 8 * 3 H z )， 6 • 9 2 ( 1 Η $ d 9 J = 7 • 3 H z ), 7 ♦ 0 8 ( 1 Η 9 t S J — 7 * 3 H z )， 7 . 3 〇 (2 Η t t 9 J = 7 • 8 H z )， 7 * 5 3 — 7 • 6 5 ( 4 H , m ) 9 9 0 1 ( 1 Η 9 b s ) 太级帒K /iifi闲Ψ因03¾:燸rn(CNS)中4規格（210父297公货） -59 - A 6 B6 經濟部中央櫺準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（57) α —甲酯 將 1 6 9 m g 參 考 例2 5 之 化合物與2 2 3 m g 6 — 溴甲 基 一 2 * 4 — 二 胺 基碟啶溴化 氫 酸塩異丙醇 加成物懸 濁於 5 m 又 二 甲 基 乙 醛 胺， 於 室 溫攪拌2 4小時 。以矽膠 柱層析術 精 製反 應 液 f 以醋 酸 乙 酯 9 繼而以氣仿 :甲醇= 19 • 1 做為溶 離 溶劑 ，後 8 2 m g 目的物。 1 Η — N Μ R (C D C t δ ) 2 . 0 1 *— 2 - 〇 9 ( 1 Η $ m ) 1 2 . 3 9 — 2 ♦ 4 8 ( 3 Η 9 m ) 9 3 . 〇 4 ( 2 Η t t » J = 8 • 8 Η z ), 3 . 5 8 ( 2 Η , t , J = =8 . 8 Η z ), 3 . 7 8 (3 Η 9 s ) f 4 . 5 3 ( 2 Η f s ) 9 4 . 7 9 一 4 • 8 9 ( 1 H f m ) f 6 . 4 8 ( 1 Η s d * J = 7 • 8 Η Z ), 6 . 8 7 ( 1 Η 9 d 9 J = 7 • 8 Η Z ), 7 . 0 8 ( 1 Η f t 9 J = 7 • 8 Η 2 ), 7 . 2 6 — 7 • 3 2 ( 2 H 9 m ) f Ί · 5 9 一 7 6 4 ( 4 H , m ) t 8 . 8 1 ( 1 Η , s ) 奮施例1 4· 合成Ν— Γ1 — Γ (2. 4 —二胺某一R —谍啶某）一 ]~~D4丨除琳一 5_锻基]一 ύ—酿替苯胺甚一I. 一糖胺酸- 太蚯铬K ϋί用Ψ团囷玄摁m(CNS)甲4捋格（210x297公你） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 装- 線. _ 60 _ SOG細 A 6 B 6 五、發明説明（58) 溶液82mg實施例1 3之化合物於1 5mi?乙醇： 水=2:1之混合溶劑中，加入〇. 15milN —氫氧 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 化鈉水溶液， 於 室 溫攪拌 6 0 小 時 ο 保持水浴溫度於3 0 t:以下 > 一邊 於於 減 壓下餾去溶劑 Ο 溶解所得殘渣於飽和 碩酸鈉溶液， 以 1 Ν — ik 酸 使其成為 Ρ Η 3 . 7，濾得析 出之橙 色沈澱 物 9 得 6 1 m g 巨 的物 0 1 Η - Ν MR ( D Μ S 0 — d 6 9 δ ) • 1 . 9 9 -2 • 2 3 (2 H 9 m ) f 2 . 4 2 -2 • 5 1 ( 2 H 9 m ) 9 2 . 9 8 (2 Η 9 t 9 J = 7 • 8 Η Ζ ) » 3 . 5 9 (2 Η 1 t t J = 8 « 3 Η Ζ ) t 4 . 3 2 一 4 • 4 3 ( 1 H 9 m ) t 4 . 5 6 (2 Η 9 s ) » 6 . 7 〇 (1 Η 9 d f J = 7 • 8 Η Ζ ) $ 6 . 9 〇 (2 Η 1 b s ) 3 7 . 0 0 (1 Η > t 9 J = 7 • 8 Η Ζ ) > 7 . 2 6 (2 Η 9 t 9 J = 7 « 8 Η Ζ ) 參 7 . 5 5 -7 • 6 6 ( 4 H » m ) 9 7 . 7 2 -7 • 8 5 ( 1 H， m ) ί 7 . 8 9 -7 ♦ 9 7 ( 1 H m ) > 8 - 2 0 (1 Η 9 d * J == 7 • 3 Η Ζ ) > 8 . 7 5 (1 Η » s ) f 9 . 9 3 (1 Η > s ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂· 線. 太紙張Κ /ίϋί用Φ因囷宅审4規格（210x297公烙） -61 一 A6 B6 五、發明説明（59) 參者例2 6 合成N-第三丁氣锻基一 7 — (2 —申氣羰某酴荣胺） L-麩胺酸ct —签甲酷 在冰冷，氮氣氛下，加入262mgN, —幾基 眯唑於496mgN—第三丁氧羰基_L一麩胺酸α—苯 甲酯之5mi2四氫呋喃溶液中，攪拌1小時。繼而加入 0.19mJ鄰一胺基苯甲酸甲酯之2mi四氫呋喃溶液 後，攪拌5小時。缓缓恢復至室溫，再攪拌48小時。減 壓下餾去溶劑，用氯仿為溶離溶劑，矽膠柱層析所得殘渣 ·············· (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局员工消#合作社印製 9 得 2 7 3 m S 目的物 O 1 Η — Ν Μ R (c D c 兑 3 t δ ) * 1 * 4 1 ( 9 H * s ) f 2 • 0 4 — 2 - 1 8 ( 1 H 9 m ) 9 2 • 2 0 — 2 * 3 2 ( 1 H f m ) f 2 4 8 一 2 * 5 7 ( 2 H , m ) f 3 • 9 2 ( 3 Η , s ) s 4 • 3 4 一 4 * 4 7 ( 1 H S m ) t 5 * 1 8 ( 2 H » s ) * 5 . 1 9 一 5 • 2 7 ( 1 H f m ) i 7 • 0 8 ( 1 H 9 t t J = 7 .8 H z ), 7 * 3 4 (5 H S s ) t 7 • 5 3 ( 1 H $ t * J = 7 .3 H z ), 8 ♦ 0 2 ( 1 H 9 d t J = 7 .8 H z ), 8 6 8 ( 1 H i d i J = 7 .8 H z ), 裝· -緣· 太级帒K疳ffl Φ囷固屮4姐焓（210x297公烺） 一 62 - V經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 A 6 _____ Β6_ 五、發明説明（6C)) 11.〇 6 ( 1 H , s ) 參者例2 7 合成7_ (2_甲氬粳某醅替荣胺）一L_麩胺酴α—荣 甲酷 冰冷下在4. 5m5三氟代醋酸中溶解632mg參 考例26之化合物攪拌90分鐘。減壓下餾去溶剤，溶解 .............f.........裝.....玎· ： ·線：f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 殘 渣 於 氣 仿 〇 以飽和碩 酸 氩 鈉水溶液沖洗氣仿層後，以硫 酸 鈉乾 燥 9 減 壓下餾去 溶 劑 9 以 矽 膠 柱層析術精製所得殘 渣 9 以 氣 仿 9 繼 而以 氛 仿 « 甲 醇 = 9 7 3做為溶離溶劑 9 得 4 8 6 m S 巨 的物 Ο 1 Η — Ν Μ R (C D C 3 » δ ) • • 1 • 9 1 — 2 • 0 2 ( 1 Η 9 m ) 9 2 * 2 0 一 2 • 3 0 ( 1 Η m ) 9 2 • 5 5 — 2 • 6 4 ( 2 Η * m ) f 3 • 5 6 — 3 * 6 2 ( 1 Η 9 s ) f 3 • 9 2 ( 3 Η i s ) f 5 - 1 7 ( 2 Η * s ) t 7 • 0 7 ( 1 Η $ t • J = 8 • 3 H z ) f 7 * 3 5 ( 5 Η i s ) 9 7 * 5 3 ( 1 Η 9 t » J = 8 • 8 H z ) t 8 • 〇 2 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 • 3 H z ) 9 8 * 6 9 ( 1 Η f d > J = 8 « 8 H z ) f 1 1 〇 8 ( 1 H f b S ) 太紙後尺疳ii ffl ΦΗ团玄摞谁痴.格（210乂297公浓） -63 - A 6 B6 五、發明説明（gd參者例2 8 合成N -〔 1 -〔_LE—4 -二胳苹一6—樓啶某）田甚 〕一吲跺啉一5—羰基]一？ -羧蜷替苯胺）-Τι — 麩胺酸將87mg 1 —苯酯基"§丨跺啉—5 —羧酸與1 36 mg 6 —漠甲基一 2，4一二胺基碟啶漠化氫酸塩1/2 異丙醇加成物懸濁於2mj?二甲基乙醯胺，於55t!攙拌 (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁} 經濟部中央樑準局員工消费合作社印製 4小 時 0 加入 2 0 mi? 水於反應液 中 ，放於冰箱中一晩， 使用 1 N — 墙 酸調 整為 pH 6 . 5 O 濾取析出之褐色沈澱 物， 得 5 6 m g目 的物 〇 i Η 一 N Μ R (D MS 0 — d « 9 δ )： 3 . 〇 1 ( 2 Η , t， J = 8 . 8 Η ζ ), 3 . 6 4 ( 1 Η , t , J = 8 . 8 Η Ζ ), 4 . 6 0 ( 2 Η， s ) 9 6 . 6 8 ( ] L Η , d , J = =8 .3 H z )， 7 . 1 6 ( 2 Η , b s ), 7 . 5 8 ( 2 Η , s ) 9 7 . 6 5 ( 1 Η , d , J = 8 . 3 Η Ζ ), 8 . 0 9 ( 1 Η , b s ), 8 . 2 5 ( 1 Η , b s ) * 8 . 7 7 ( 1 Η , s ) 奮施例1 5 -裝· 訂_ 太紙帒R泞泣ffl Ψ @3囷玄棵m(CNS) 規栘（210x29/公修） -64 - 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 五、發明説明（62) 合成N —_〔1一〔（2, 4 —二胺基一 6 —碟_華）甲基 〕一吲跺啉一 5 —羰基]—/ (2 -甲Μ櫞某醯链芸胺、 一乙一麩胺酴（^一茏申酷 如134mg參考例28之化合物與1〇8mg1_ 羥基苯并三唑之5mP二甲基甲醒胺懸濁液中，於冰冷， 氮氣氛下加入1 23mg二環己基羰二醯亞胺之1 5mi2 二甲基甲醯胺溶液，攪拌30分鐘。繼而加入1. 5m5 參考例27之化合物的二甲基甲醯胺溶液後，缓缓恢復至 室溫，攪拌24小時。以醋酸乙酯，繼而以氣仿：甲醇= 19:1做為溶物溶劑，以矽膠柱層析反應液，得29 m g目的物。 1 Η — Ν MR ( C D C 5 3 > δ ) ♦ ♦ 2 • 3 2 -2 • 4 6 ( 2 H m ) 9 2 ♦ 4 6 -2 • 7 0 ( 2 H t m ) 1 2 • 9 6 (2 Η 9 t > J = 8 • 8 H z ), 3 ♦ 4 9 (2 Η $ t t J = 8 • 3 H z ), 3 ♦ 8 9 (3 Η f s ) f 4 • 4 6 (2 Η , s ) > 4 • 8 3 -4 • 9 〇 ( 1 H t m ) 1 5 • 2 0 (2 Η 9 s ) 9 6 • 4 0 (1 Η > d * J = 8 • 3 H z ), 7 * 0 5 (1 Η f t > J = 8 • 3 H z ), 7 ♦ 1 4 (1 Η 9 d t J — 7 • 8 H z ), 7 « 3 4 (5 Η f s ) t .............-*%· ···· ^#· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 太《•银K /iiisffl Φβΐ困《:找迆（0旧）平4規.格（210><297公资） -65 - A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（63) 7.41-7. 59 ( 3 Η , m )， 7 . 96 ( 1 Η , d, J = 8 . 3 H z )， 8. 64 ( 1 H , d, J = 8 . 3 H z )， 8 · 7 7 ( 1 H , s ) 奮旃例1 R 合成N - Γ 1 ~ C (2，4 —二胺基一 碟膝基）甲基 ]—吲0¾瞅一 5 —锥某1 一 γ (2 —雜醯善茱胺）一L — 麩胺酸 懸濁28mg實施例15之化合物於2. 5mi2甲醇 中，加入0. 41m$lN—氫氧化鈉水溶液中，於10 t：攪拌5小時。一邊保持水浴之溫度為3 Ot?以下，一邊 於減壓下餾去溶劑，溶解所得殘渣於飽和硪酸氫鈉水溶液 ，使用1Ν —塩酸調整為ΡΗ = 3. 7濾取所析出之橙色 沈澱物，得21m目的物。 1 H-NMR (DMSO-d®, δ )： 1. 95-2. 25 (2Η, m), 2. 39-2. 58 ( 2 Η , m ), 2 . 98 ( 2 Η , t , J = 8 . 3 h Ζ )， 3.59( 2 Η , t , J = 8 . 3 Η ζ ), 4 . 38-4. 50 (1Η, m), 4.57( 2 Η , s ), 6.69( 1Η, d, J = 8. 3Ηζ), 7. 12 ( 1 Η , t, J = 7 . 8 Η ζ ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂_ 太板祺κ疳诎用Ψ团Η玄炫迆（CNS) ¥4锊格（2U1X297公分） 一 66 一 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A 6 _____B6_ 五、發明説明（） 64 7· 2 4 — 7. 35 ( 2 Η , m )， 7 . 51—7. 6 4 ( 3 Η , m )， 7. 96 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 Η ζ ), 8. 04-8. 39 (4Η, m), 8. 4 7 ( 1 Η , d , J = 7 . 8 Η ζ ), 8 . 7 8 ( 1 Η , s )， 11. 2 5 ( 2 Η , s ) 參老例2 9 合成一 Ν_第三丁氫羰某一L 一麩胺酴α —申某π —茱甲 二酯 在5. 0gΝ—第三丁氣羰基_L一麩胺酸7—苯甲 酯之75mi2二甲基甲醯胺溶液中懸濁2. 5g碩酸氫鈉 後，加入10. 52g甲基碘之75m)2二甲基甲醛胺溶 液，於室溫攪拌24小時。減壓下濃縮反應液後，加入 70m5水，以醋酸乙酯：正己烷=1:1溶液萃取之。 以水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。以 矽膠柱層析所得殘渣，使用醋酸乙酯：正己烷=1:2得 (請先閱讀背面之注意事項再璜寫本頁) 5 . 2 g 目的物 ο 1 Η — N MR ( c D C 9. 3 * δ ) 1 . 4 3 (9 Η t s )， 1 . 9 2 一 2 . 〇 1 (1 Η , m ) 2 . 1 1 —2 . 3 7 (1 Η , m) 2 . 4 2 一 2 · 5 1 (2 Η , m ) 本紙張尺度逍用中國圉家標準（CNS) T4規格(210x297公藿） 一 67 — ο A6 B6 五、發明説明（ 65 3 . 7 3 (3 Η , S ), 4 . 2 3 -4 .4 〇 (1 Η 5 . 1 2 (2 Η , S ), 7 . 3 5 (5 Η , S ) 袞者例3 ◦ 会成一N—第三丁氣羰基_L_麩胺酸α_甲酯 溶解5. 2g參考例29之化合物於30mi2甲醇溶 液中，加入1 . 1 g 1 〇%耙一碳後，於氫氣氛下，在室 溫下搜拌1 5小時。使用矽藻土（商品名：celite)過猫 去耙一碩，減壓下餾去溶劑。以飽和碩酸氫鈉水溶液溶解 所得殘渣，以氯仿洗淨。分取水層後，使用5%檸檬酸， 調整為PH4。以氯仿萃取之。以硫酸鈉乾燥氣仿層得， 減壓下餾去溶液劑，得3. 9g目的物。 1 H-NMR (CDCj?3 , δ ): (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 . 4 4 ( 9 Η , S ) P 1 . 8 9 — 2 . 0 4 ( 1 H , m ), 2 . 0 9 — 2 . 2 7 ( 1 H , m ), 3 . 7 5 ( 3 Η , S ) t 4 . 3 4 ( 1 Η , m ) 9 5 . 1 7 — 5 . 2 1 ( 1 H , m ), 9 . 3 8 ( 1 Η , b s ) 參者例3 1 S紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） -68 - A 6 B6 五、發明説明（） 66 合成一N-第三丁氣 一7- （3-π氩镅某酿替茏胺 )一 L —麩胺酸ct_甲酯 在冰冷，氮氣氛下，將1. 5s二環己基碩化二醛亞 胺之5mi2二氣甲烷溶液加入1. 6g參考例30之化合 物與0. 8g1-羥基苯并三唑之10mβ二氣甲烷懸濁 液中，攪拌30分鐘。继而加入1. 5g間胺基苯甲酸乙 酯後，慢慢恢復至室溫，攪拌20小時。減壓下餾去溶劑 ,所得殘渣中加入醋酸乙酯濾去白色不溶物。減壓下濃縮 濾液，以矽膠柱層析術精製所得殘渣，用氣仿：甲醇== 99 : 1做為溶離溶劑，得2. 5g目的物。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 Η — Ν Μ R ( C D c 又 3 , δ ) • 1 * 3 8 ( 3 Η > t > J =7 .1 H z ), 1 * 4 7 (9 Η 9 s ) f 1 * 8 2 — 2 争 〇 ( 1 H ,m ), 2 • 2 0 一 2 ♦ 3 9 ( 1 H , m ) $ 2 ♦ 4 5 — 2 * 5 1 ( 2 ：H , m ) f 3 • 7 4 ( 3 Η 9 s ) t 4 • 3 2 — 4 * 4 2 ( 1 H， m ) f 4 - 3 7 ( 2 Η 9 q s J =7 .1 H z ), 5 * 3 7 ( Η 9 b d t J =7 .3 H z ), 7 • 4 〇 ( 1 Η 9 t f J =7 .8 H z ), 7 « 7 8 ( 1 Η 9 d 1 J =7 .8 H z ), 7 • 9 6 ( 1 Η 9 d t J =9 .3 H z ), 8 « 1 3 ( 1 Η 9 s ) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公茇） -69 - Λ 6 Β6 五、發明説明（） 67 8 . 8 3 ( 1 Η , b s ) 參者例2 2 合成7— —乙氬锄某醅巷荣胺）一L-麩胺酴α—甲

SL 冰冷下在15mi2三氟代醋酸中溶解2. 5s參考例 3 1之化合物。減壓下餾去溶劑，溶解殘渣於氱仿。以飽 和碩酸氫鈉水溶液沖洗氯彷層後，以硫酸鈉乾燥，減壓下 餾去溶劑用氯仿：甲醇=19:1做為溶離溶劑，矽膠柱 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 層析所得殘渣 9 得 1 * 6 g目的物 〇 2 Η — Ν MR ( C D c 9. 3 , δ ) « « 1 . 3 9 (3 Η ， t » J = 7.1 H z ), 1 . 7 4 (2 Η > s ) 9 1 . 8 2 一 1 • 9 ( 1 H ,m ), 2 . 1 5 -2 • 3 2 ( 1 H , m ) f 2 . 5 2 一 2 • 6 2 ( 2 ：H , m ) t 3 . 5 4 -3 « 6 0 ( 1 H , m ) t 3 . 7 4 (3 Η 9 s ) » 4 . 3 7 (2 Η 1 q 9 J = 7.1 H z ), 7 . 3 9 (1 Η » t t J = 7.8 H z ), 7 . 7 7 (1 Η 9 d » J = 7.3 H z ), 7 . 9 4 (1 Η i d ί J = 7.8 H z ), 7 . 9 9 (1 Η 9 ) 9 8 . 6 3 (1 Η ί b s ) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -70 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 2〇G2^：b A 6 ___B6_ 五、發明説明（） 68 參者例3 3 合成N -（1 一苯酷基口4丨除嚇一 5 -锻某）—y — (3 — 乙氣镅甚酴替荣胺）一L 一麩胺酴α —甲酯 在6 1 2mg 1 —苯酯基吲跺啉—5 —羧酸中加入4 mJ2亞磺醯氯，於室溫攪拌2小時。其次，在減壓下濃縮 乾固反應。溶解所得固體於4m)2二氱甲烷，於冰冷，氮 氣氛下加入529mg參考例32之化合物，0. 36 mg三乙胺之4mi2二氯甲烷溶液於此溶液中，並攪拌一 晚。依序以2N -塩酸，飽和碩酸氫鈉水溶液，水予以洗 淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析術 精製所得殘渣，用氣仿，繼而用氣仿：甲醇=99 : 1做 為溶離溶劑，得870mg目的物。 2 H-NMR (CDC53 , δ )： 1. 37 ( 3 H , t , J = 7 . 1 Η z ), 2. 0 8 - 2. 22 ( 1 Η , m ), 2. 36 — 2. 5 7 ( 3 Η , m ), 3.06 ( 2 Η , t , J = 8 . 8 H z ), 3 . 7 7 ( 3 H , s )， 4. 0 7 ( 2 H , t，J = 8. 8 H z ), 4. 30— 4. 40 (2H, q, J = 7. 1 H z ), 4. 7 8 - 4. 87 ( 1 H , m ), 5 . 2 8 ( 2 H , b s ) 7 . 13 ( 1 H , d , J = 7 . 8 H z ), 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- -71 - A 6 B 6 五、 發明説明 () 69 7 .3 0 -7 • 4 3 (6 H > m ) 9 7 .6 〇 -7 • 6 7 (2 H » m ) 9 7 .7 4 (1 Η » d ，J = 7 .8 H z ), 7 .8 9 (1 Η t d ,J 7 .8 H z ), 8 .1 2 (1 Η » b s ) t 8 .9 6 (1 Η $ b s ) 參者例3 4 N (°¾丨换琳一 5 —截某）一*y (3 —乙氣毅某酷替采胺 )—L —麩胺酸α —申酯 溶解842mg參考例33之化合物於1 lm)2甲醇 溶液中，加入0.17g10%耙一碩後，於氫氣氛下， 在室溫下攪拌1 5小時。使用矽藻土（商品名：celite) 過濾去耙一磺，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析術精製所 得殘渣，以氯仿：甲醇=99 : 1混合溶劑做為溶離溶劑 ，得448mg目的物。 1 H-NMR (CDCj?3 , δ )： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 1 2 2 2 2 3 3 6 3 t 5 ,2 Η . 3 2 7 5 5 3 7 r 2 2 9 5 7 2 2 Η Η 2 2 Η 3 8 4 8 4 Η .m Z Η 1Χ

m , Η rH m Η 2 ζ ζ Η Η 8 8 • · 8 8 本紙張尺度逍用中S國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） -72 - Λ 6 Β6

五、發明説明（7(J 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 . 1 8 ( 1 Η ί b s ) > 4 . 3 4 ( 2 Η t , ( i , J =7 . 1 Η 乙） 1 4 . 7 3 一 4 * 8 4 ( 1 Η 9 m ) » 6 . 4 6 ( 1 Η 9 d 9 J 二 8 « 8 Η ζ ) 1 7 . 1 6 ( 1 Η i d > J = 7 • 8 Η 2 ) 9 7 . 3 2 ( 1 Η $ t 負 J = 7 • 8 Η Ζ ) f 7 . 5 〇 — 7 • 5 3 ( 2 Η * m ) $ 7 . 7 3 ( 1 Η » d f J = 7 • 8 Η Ζ ) 9 7 . 8 7 ( 1 Η 9 d t J == 7 • 3 Η Ζ ) t 8 . 1 9 ( 1 Η t s ) t 9 . 3 9 ( 1 Η f b s ) 曹旃例 1 7 合成N _ Γ ( 1 Γ ( ( 2 I 4 _ 二 胺荸 一 6 一 碟啶基 ) )甲某 1 吲 哞 啉 5 辨 華 1 Ί -( 3 乙 氬羰甚 醯 替苯胺 ) L ψ 胺 酹 a 甲 醋 在 4 4 8 m 9. 參 考 例 3 4 之 化合物與 5 8 7 m g 6 — 溴甲基 — 2 4 — 二 胺 基 碟 啶溴化 氫 酸塩 異 丙 醇 加成物懸 濁於5 m 又 二 甲 基 乙 m 胺 t 於 室 溫 攪拌3 6 小 時 。以矽 膠 柱層析術精製 反 應 液 « 以 醋 酸 乙 酯 % 繼而 以 氛 仿 :甲醇 = 9 ： 1 做為溶 離 溶劑 t 得 6 5 3 m g 目的物 〇 2 Η - N Μ R (D Μ s 〇 — d 6 , δ) ； 1 . 3 4 ( 3 Η 1 t ， j = 6 * 8 Η z ) 9 1 . 9 6 — 2 • 3 2 ( 2 Η » m ) 9 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -73 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 A 6 —_ B6 五、發明説明（） 71 2 • 3 2 — 2 * 5 9 (2 H 1 m ) 1 3 0 〇 ( 2 Η , t , cl : =7 . 3 H z ) 9 3 5 6 一 3 * 6 6 ( 5 H , s ) I 4 3 2 ( 2 Η I q » J = 6 • 5 H Z ) ί· 4 4 0 一 4 • 5 6 ( 3 H f m ) 1 6 6 6 一 6 • 7 1 ( 3 H 参 b s ) > 7 3 9 ( 1 Η t 9 J = 7 • 8 H z ) t 7 6 3 一 7 • 6 7 ( 3 H 9 m ) t 7 8 4 ( 1 Η d 1 J = 7 « 3 H z ) 9 8 2 2 ( 1 Η s ) » 8 3 2 ( 1 Η d t J = 7 • 3 H z ) 9 8 7 3 ( 1 Η » s ) j 1 0 • 1 1 ( 1 Η s ) 實 旅例 1 8 合 成 N _ ( 1 -- r ( ( p, 4 二 胺 荸 一 β —碟啶基） ) 甲基Ί 羰基] 7 ( 3 一筠轆#茱胺） L mmm 溶解3〇3mg實施例1 7之化合物於1 〇mi?甲醇 中，加入1. 06mi?lN —氫氣化鈉水溶液，在室溫攪 拌12小時。加入lmj?於水，再攪拌2小時。一邊保持 水浴之溫度於3 Οΐ：以下，一邊在減壓下餾去溶劑。溶解 所得殘渣於飽和碩酸氫納水溶液中，使用1Ν—塩酸諝整 為ΡΗ3. 7,濾取析出之橙色沈澱物，得157mg目 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< 訂 線- -74 - \〇 c'i G ο 66 ΛΒ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、 發明説明 ( ) 72 的物 〇 1 Η — N Μ R ( D Μ S 〇 — d 6 9 δ )： 1 - 9 7 — 2 • 2 5 ( 2 H t m ) 3 2 * 4 2 一 2 • 5 8 (2 H » m ) 9 2 * 9 9 ( 2 Η f t t J = 8 * 8 Η z ) 1 3 * 5 9 ( 2 Η 9 t 9 J = 8 * 8 Η z ) » 4 * 3 3 - 4 * 4 5 ( 1 H 9 m ) » 4 • 5 9 (2 Η s s ) 9 6 • 7 1 ( 1 Η 9 d 9 J = 8 • • 3 Η z ) 9 6 - 9 3 ( 2 Η t b s ) » 7 * 3 9 ( 1 Η t $ J = 7 • 8 Η z ) f 7 * 5 7 — 7 • 8 2 ( 5 H t m ) 7 • 8 8 一 8 • 〇 4 ( 1 H t m ) * 8 * 〇 6 — 8 • 1 2 ( 1 H 9 m ) 8 * 1 5 一 8 • 2 6 ( 2 H 9 m ) 8 • 7 5 ( 1 Η 9 s ) 9 1 〇 * 1 2 ( 1 Η 9 s ) 签 考 例 3 5 成 Ν _ 苯 酯 華 __ 7 _ N « N - 一 二甲 荸 醯胺 -L — 酸 a — 苯 甲 盥 在 5 0 8 m g N — 苯 酯 基 — L — 麩胺 酸 α — 苯甲 酯與 〇 . 1 9 m 又 三 乙 胺 之 2 m 又 四 氫 呋 喃溶 液 中， 於2 〇 V 氣 氛 下 9 加入 〇 • 1 4 m 又 氯 化碩酸 乙 酯， 攪拌 3 0 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公¢) _ 75 一 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Λ 6 B 6 五、發明説明（） 73 分鐘。繼而加入112mg二甲基塩酸塩與0. 19m^ 三乙胺之3mi?二氯甲烷溶液後，攪拌1小時。缓缓恢復 至室溫，再攪拌24小時。減壓下餾去溶劑。溶解所得殘 渣於氯彷中。以飽和硪氫鈉溶液，1N_埴酸洗淨氯仿層 t 以硫 酸 鈉乾 燥 後 9 減 壓下餾去溶劑。以矽膠 渣 » 用 氣 仿： 甲 醇 = 4 9 ： 1做為溶離溶劑， m S 百 的物。 1 Η 一 Ν MR ( C D C 9. 3 ,δ )： 1 9 7 -2 • 3 7 ( 4 Η ,m ), 2 8 6 (3 Η f s ) 9 2 9 〇 (3 Η f s ) t 4 3 9 -4 * 4 1 ( 1 Η , m ), 5 1 0 (2 Η， s ) 9 5 1 7 (2 Η * s ) 9 5 8 6 -5 • 8 9 ( 1 Η ,m ), 7 3 4 (1 0 Η » s ) 參 考 例 3 6 合成 Ν 一 茏酯基 一 7 一 Ν —二申某醅胺 溶解4 5 0m g參考例3 5之化合物於5m ί甲醇中 ，加入1. 15mJ2 1N —氣氧化鈉水溶液，於室溫攪拌 一晚。保持水浴溫度於3 0 t：以下，一邊於於減壓下餾去 溶劑。溶解所得殘渣於水，以1N-塩酸使其成為酸性後 良纸張尺度逍用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ -76 - ____136 2062^0 A 6 五、發明説明（） 74 ，使用氦仿淬取之。以硫酸紡乾燥氦化層後，減壓下膪去 溶劑 〇 得 3 4 1 m g 巨 的物。 1 Η — Ν Μ R ( C D c k 3 1 δ ) 1 9 3 一 2 * 〇 6 ( 1 Η , m ), 2 2 1 一 2 * 3 3 ( 1 Η , m ), 2 4 2 —- 2 * 5 6 ( 1 Η , m ), 2 7 6 — 2 * 8 4 ( 1 Η , m ) 2 9 8 ( 3 Η , s ) f 3 〇 0 ( 3 Η s ) « 4 1 9 一 4 • 2 7 ( 1 Η , m ), 5 0 9 ( 2 Η 9 s ) 9 6 0 4 — 6 • 〇 6 ( 1 Η , m ) 7 3 7 ( 1 〇 H $ S ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 參者例3 7 合成N —苯酷甚—γ-Ν. Ν' —二甲某酿胺一L —糖胺 酸α —甲酷 溶解3 5 3m g參考例3 6之化合物於4m j?乾燥甲 醇中，加入5mi?三甲基矽烷基重氮甲烷，攪拌2小時。 減壓下餾去溶劑。得338mg目的物。 1 H-NMR (CDCp3 , δ)： 1. 96-2. 43 (4Η, m), 2· 92 ( 3 Η , s ), 2.95(3 Η , s )， 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公煃） -77 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 __B_6_ 五、發明説明（） 75 3 . 7 4 ( 3 H , s ), 4.28-4.40( 1 Η , m ), 5 . 1 〇（2 Η，s )， 5 . 8 0 ( 1 Η , m ), 7 . 3 5 ( 5 Η , s ) 參者例3 8 会成γ _N. N / —二甲某醯胺一 L—麩胺酸ct —甲酯 溶解580mg參考例37之化合物於10m5甲醇 溶液中，加入70s 10%耙一硪後，於氫氣氛下，在室 溫下攪拌1 5小時。使用矽藻土（商品名：celite)濾去 耙一碩，減壓下蹓去溶劑。以矽膠柱層析術精製所得殘瘡 ，以氯仿：甲醇=19 : 1混合溶劑做為溶離溶劑，得1 6〇mg目的物。 'H-NMR (CDCj?3 , δ ): 1. 7 4 - 1. 92 ( 1 H , m ), (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) ί 裝. 訂- 線_ 2 . 〇 6 — 2 . 2 3 (1 .Η ,m ), 2 . 4 7 ( 2 Η , j t , J =7 .3 Η ζ ) 2 . 9 5 ( 3 Η , S ) 3 . 〇 2 ( 3 Η , S ) 9 3 . 4 9 — 3 . 5 6 (1 Η ,m ), 3 . 7 3 ( 3 Η , S ) 衮者例 3 9 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） _ 78 - 識 A 6 B6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明（y 会1成N— (1 -苯醋某吲除瞅一 5 —羰某）一7 — Ν· Ν β —二甲醅胺一 L-栋胺酴α —甲酯 在295mg 1_苯酯基蚓跺啉一5 —羧酸中加入2 mi?亞磺醯氣，於室溫攪拌2小時。其次，在減壓下濃縮 乾固反應液。溶解所得固體物於二氣甲烷中，於冰 冷，氮氣氛下加人160mg參考例38之化合物與 0. 18m)2三乙胺之2. 5mJ2二氣甲烷溶液於此溶液 中，並攪拌一晚。依序以1N —塩酸，飽和碩酸氫鈉水溶 液，水予以洗淨，以硫酸鈉乾燥後，減壓下皤去溶劑。以 矽膠柱層析術精製所得殘渣，使用氣仿，繼而用氣仿：甲 醇=99 : i做為溶離溶劑，得359mg旬的物。 2 H-NMR (CDCJ23 , δ )： 2. 22-2. 32 ( 2 Η , m ), 2. 43-2. 55 ( 2 Η , m ), 2 . 9 4 ( 3 Η , s ), 2 . 9 8 ( 3 Η , s ), 3.15(2H,t,J = 8.8Hz), 3 . 7 6 ( 3 Η , s ), 4. 1 0 ( 2 Η , t , J = 8 . 8 Η ζ ), 4 . 58-4. 68 ( 1 Η , m ), 5 . 2 8 ( 2 Η , s ) 7. 36 — 7. 41 ( 6 Η , m ), 7 . 7 1 ( 1 Η , s ), 7. 90 ( 1 Η , d , J = 5 . 9 Η ζ ) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .f '裝- 訂' 線- -79 ~ Λ 6 p____ B6 _ 五、發明説明（） 77 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 參者例 合成N—(吲跺啉一5—羰甚）一7_Ν, Ν'-二申醅 胺一L-麩胺酴α—甲酯 溶解3 5 9mg參考例3 9之化合物於5mi2甲醇溶 液中，加入70g10%耙一硪後，於氫氣氛下，在室溫 下攪拌1 5小時。使用矽藻土（商品名：celite)濾去耙 一碩，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析術精製所得殘渣， 以氣仿：甲醇=99 : 1做為溶離溶劑，得131mg目 的物。 1 Η — Ν Μ R (c D C 3 9 δ )： 2 1 9 一 2 * 3 0 (2 H 9 m ), 2 4 4 — 2 ♦ 5 3 ( 2 H t m ), 2 9 3 (3 Η t s ) t 2 9 7 ( 3 Η , s ) f 3 0 4 ( 2 Η , t , J = 8 . 3 H z ), 3 6 2 ( 2 Η 3 t f J = 8 • 3 H z ), 3 7 5 ( 3 Η S s ) » 4 1 4 ( 1 Η 1 b s ) 1 4 6 〇 — 4 - 7 0 ( 1 H 9 m ) 6 • 5 6 ( 1 Η f d f J = 7 • 8 H z ), 7 * 5 1 一 7 6 2 ( 3 H $ m ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 奮施例1 9 本紙張尺細中國困家標準_甲讎(21_7_ 66 ΛΒ 五、發明説明（） 78 合成N - 〔 1 —_〔 （ 2 . 4 —二胺基一6 —碟啶某）甲基 1一0引跺啉一5—羰某'1_7—^，.1^/_二甲某酿胺 —L—糖胺酸oc —甲_ 將1 3 lmj?參考例40之化合物與233mg 6 — 漠甲基一2,4—二胺基碟啶溴化氫酸塩異丙醇加成物懸 濁於4m5二甲基乙醯胺，於室溫攪拌24小時。以矽膠 柱層析術精製反應液，以醋酸乙酯，繼而以氯仿：甲醇= 9:1做為溶離溶劑，得95mg目的物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局w工消費合作社印製 1 Η — Ν Μ R (C D C 9. 3 $ δ ) • 1 * 9 8 — 2 * 1 7 ( 2 H 9 m ) 9 2 * 4 2 ( 2 Η > t 9 J = 6 - 8 H z ), 2 * 8 4 ( 3 Η » S ) t 2 • 9 4 (3 Η 9 S ) 1 3 • 〇 〇 ( 2 Η 9 t f J = 8 • 3 H z ), 3 • 5 9 ( 2 Η $ t * J = 8 * 3 H z ), 3 • 6 4 ( 3 Η » s ) » 4 • 3 〇 — 4 • 4 2 ( 1 H « m ) f 4 * 5 5 ( 2 Η 9 s ) 6 • 6 8 ( 1 Η ί d i J = 7 • 3 H z ), 7 • 6 〇 一 7 • 6 4 ( 2 H f m ) 9 8 * 3 4 ( 1 Η $ d > J = 7 * 3 H z ), 8 7 1 ( 1 Η $ s )

富施例U 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) -81 - A 6 B 6 五、發明説明 (79) 合成Ν — Γ 1 — ί (2. 4 —二胺基）—6 —碟淀基）甲 某Ί 一吲脍瞅一 5 —撖基]一 γ — Ν>. Ν/ —二甲酪胺 一 L 一麩胺酴 溶解70mg實施例1 9之化合物於5mJ2甲醇中， 加入1. 15m5 1N_氫氧化鈉水溶液，在室溫攪拌 12小時。加入2mJ2於水，再攪拌5小時。一邊保持水 浴之溫度於3 Ot：以下，一邊在減壓下餾去溶剤。溶解所 得殘渣於飽和碩酸氫鈉水溶液中，使用1N—塩酸調整為 PH3. 7，濾取析出之之橙色沈澱物，得16mg目的 物。 ^ H-NMR (DMSO-de , δ )： 1. 9 6-2. Ο 8 ( 2 Η , m ), 2. 41 ( 2 Η , t , J = 7 . 1 Η ζ ), 2 . 8 2 ( 3 Η , s )， 2 . 9 2 ( 3 Η , s )， 3. 〇l(2H,t,J = 7.8Hz)， (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製 3 .6 2 ( 2 Η I t f J = 7 • 8 H z ), 4 • 2 7 一 4 • 3 7 ( 1 H $ m ) 9 4 .6 2 ( 2 Η 9 S ) f 6 .7 2 ( 1 Η 1 d 1 J = 8 • 8 H z ), 7 .6 1 一 7 • 6 4 ( 2 H s m ) 1 8 .2 4 ( 1 Η $ d t J =： 6 • 8 H z ), 8 .8 7 ( 1 Η » s ) t 1 2 . 4 6 ( 1 Η f b s ) 太蚯张Κ /ί ifi ffl Ψ Η Η «:熄洪（CNS) Ψ4規核（210x297公婊） 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 2〇G2^b A6 __B_6_五、發明説明（8〇) 參者例4 1 会成1 一 Γ (2. 4 —二胺某一6 —碟啶某）甲某1 1 . 2. 3.4. —四氩某一6—晻啉羧酸 將178mg 6 —溴甲基一 2, 4 —二胺基碟啶溴化 氫酸塩。異丙醇加成物與55mg合成1, 2, 3, 4, —四氫基_ 6 —晻啉羧酸懸濁於3m ί二甲基乙醯胺中， 於60〜651C攪拌一夜。冷卻後加入ΙΟιηί水於反應 液中，冰一水冷卻下，以1N_塩酸調整反應液為pH 3. 5，在冷處放置一夜。濾取析出之沈澱物，得70 m g目的物。 7 H-NMR (DMS0-de , δ ): 2. 0 8 ( 2 H , t , J = 8 Η z ), 2. 88 ( 2 Η , t , J = 8 Η z ), 3. 68 ( 2 H , t, J = 8 H z ), 4 . 7 2 ( 2 H , s ), 6.62( 1H, d, J = 9Hz), 7 . 4 8 ( 2 H , m ), 8 . 5 1 ( 1 H , s ) 奮施例2 1 合成4 一 fl 一「（2. 4 —二胺基一 6—碟症基）甲基 1一1. 2, 3,4. —四氣基一6—晻啉羰基Ί-L- 栋胺酸二乙酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -83 - 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 工 消 货 合 作 社 印 製 A 6 __B_6_____ 五、發明説明（81) 將6 Om g三乙胺與9 8m g氰逐滕酸二乙醋懸濁於 6ιηβ二甲基甲醒胺中，再加60mg參考例4 1之化合 物並攪拌之。溶解後，於8 ◦*0攪拌反應液3分鐘，再恢 復至室溫，攪拌後10分鐘。瀵而加入20mg三乙胺與 40mg麩胺酸二乙酯塩酸塩，於80¾攪拌2小時。反 應後於減壓下餾去溶劑，加入氣仿於殘渣中，以飽和硪酸 氫鈉水沖洗氯仿層，以硫酸鎂乾燥氛仿層後，減壓下餾去 溶劑，以矽膠柱層析所得殘渣，使用氯仿：甲醇=1〇: 1之混合溶劑做為溶離溶劑，得50mg目的物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 Η — Ν Μ R (D Μ S 0 — d 6 , δ ) 1 1 — 1 • 4 (6 Η ,m ), 1 8 — 2 • 4 (4 Η ，m )， 2 4 〇 ( 2 Η , t , J = 8 Η ζ ) 2 8 2 ( 2 Η ,t , J = 8 Η ζ ) 3 5 1 ( 2 Η ,t , J = 8 Η ζ ) 4 0 — 4 • 3 (4 Η ，m )， 4 6 4 ( 1 Η， m ) » 4 7 5 ( 2 Η， s ) 9 6 6 5 ( 1 Η , d , J = 9 Η ζ ) 7 4 7 ( 2 Η , m ) * 8 6 5 ( 1 Η , s ) 啻施例2 2合成1一 Γ1_ Γ (2. 4_二胺基_6—碟啶基）甲基 太认张R疳这用Φ因®定锶迆（CNS)V4頫格（210x297公帑） -84 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ___Β6_ 五、發明説明（土 1 1. 2. 3，4. 一四氣某—6 -瞎椒激基]—L —软 胺酸 溶解50mg實施例21之化合物於1Omi乙醇中 ，於35¾加入0. 24mi? 1N —氫氣化鈉水溶液，在 同溫度攪拌4. 5小時。再於251C繼缠攪拌20小時後 ，加入Imp水於反應液中。於冰一水冷卻下以1N—塩 酸調整反應液於PH3. 7,在冷處放置一夜。濾取析出 之沈澱物，得27mg目的物。 'H-NMR (DMS〇-dfi , δ )： 1.8-2.2(4H,m), (請先閲讀背面之注意事項再場寫本頁) 2 . 3 1 (2 Η , t $ J = 8 H z ) i 2 . 7 5 ( 2 Η , t 9 J = 8 H z ) 9 3 . 6 〇 ( 2 Η , t i J = 8 H z ) t 4 . 3 6 ( 1 Η , m ) » 4 . 7 0 ( 2 Η , s ) f 6 . 6 2 ( 1 Η , d 9 J = 9 H z ) t 7 . 5 1 ( 2 Η , m ) * 8 . 6 2 ( 1 Η , s ) m p 9 2 0 4 -20 8 Ό ( d e c ♦ ) 參者例4 2 合成4 — Γ (2* 4 —二胺基一 6 —碟啶基）甲甚1 2 1 4. _二氣基一2H— 1, 4_苯并噁嗪一7 —羧酴甲酯 將4 1 Omg 6 —溴甲基_2, 4 —二胺基碟啶溴化 衣紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公煃） 裝· -85 - Λ6 B6 五、發明説明（） 83 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 氫酸塩。異丙醇加成物與200mg合成3,4, —二氫 基一 2H—1, 4_苯并噁嗪一 7 —羧酸甲酯於l〇m义 二甲基乙醯胺中，浴溫65Ϊ：下攪拌4小時，90*0下攛 拌19小時。冷卻後，於減壓下濃縮二甲基乙醛胺，加入 氯仿與碩酸氫鈉水溶液。濾去析出物後，水洗有機靥，乾 燥硫酸鎂後，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析殘渣，以氛 仿：甲醇=97:3之混合溶溶離，得lOOmg目的物 1 Η 一 Ν Μ R ( C D C il 3 ：C D 3 O D = 3 * 6 3 ( 2 Η 9 b r t ) 9 3 8 4 ( 3 Η 9 s ) f 4 3 2 ( 2 Η * b r t ) * 4 7 2 (2 Η 9 s ) f 6 6 8 ( 1 Η » d 9 J = 9 . 0 Hz), 7 4 7 ( 1 Η s ) 7 5 0 ( 1 Η > d f J = 9 . 0 Hz), 8 7 1 ( 1 Η t s ) 1,5) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 參者例4 3 合成4一 Γ (2. 4 —二胺基一6—碟症基）甲華1 3. 4.—二氣基一2H-1, 4 —苯并噁嗪一 7 —羧辦 將60mg參考例42之化合物懸濁於20mp in —氫氧化鈉水溶液與2 0m J2甲醇之混合溶劑中，加熱回 流2. 5小時。冷卻後，餾去溶劑，加入水，以1N —塩 •紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） Λ 6 B 6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 (ώ 酸調整 Ρ Η 5 (懸濁時）。 放 置 冷處一 晩後， 過濾取得， 經乾燥得 6 0 .8 m g目的物 〇 1 Η - Ν MR (D M S 0 - d 6 ,δ) * 3 . 6 3 (2 Η , m ), 4.2 2 (2 Η， m ), 4 . 7 1 (2 Η , s ), 7 . 2 1 (1 Η， s ), 8 . 2 9 (1 Η , s ) 實施例 2 3 合成Ν 一 [4 -ί (2.4 — 二 胺基） 一 6 一 碟啶甚）田 基]— 3 ,4 一二 氣基一 2 Η 1 . 4 _ 苯并噁腠 一 7 — 羰某Ί — L - 麩胺 酸二乙酯 在 6 4 u i?氰 逐隣酸二 苯酷 ,6 0 U 又三 乙胺 ,5 m 5乾燥 二甲 基甲 醯胺之溶 液 中加入5 0 m g 參考例4 3 之化合物 ，氮 氣氛 下，於8 0 t： 攪拌5 分 鐘。 冷卻 至室溫 ，加入 2 0 u 又三 乙胺與3 4 m s魅胺 酸 二乙 酯， 再加熱 至8〇 t： ，攪拌2 .5小時 〇 冷卻後， 以氯仿萃取 ，以碩 酸氫鈉水 溶液 ，食塩水沖洗 f 以硫酸鎂 乾 燥後 ，餾去溶劑 。以矽 膠 柱層 析術 處理殘渣 f 以 氣仿： 甲 醇= 19 :1的 混合溶 劑予以 溶離 ，得1 0 m g 目的物 〇 1 Η - N MR (C D C 5 3 C D = 9 1 , δ ) ： 1 . 2 3 (3 Η , t，J = 6 * 8 Η z ) > 1 . 2 9 (3 Η， t , J = 6 • 8 Η ζ ) > (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4^(210X297^) Λ 6 Β6 五、 發明説明 ( 3 .6 〇 (2 H , m ) f 4 .1 1 ( 2 H , q 9 J =6 • 8 4 .2 2 ( 1 Η , d > J =6 • 8 4 .3 2 (2 Η , m ) $ 4 .7 1 ( 2 Η , s ) t 6 .6 9 ( 1 Η , d > J =1 0 ♦ 7 .2 9 ( 1 Η , d 1 J =1 0 ♦ 7 .3 6 ( 1 Η , s ) t 8 .7 〇 ( 1 Η , s ) 蓄施例2 4· 合成Ν- f4_「（2. 4 -二胺甚一 6 —碟啶基）甲-基· ]一3. 4 —二氩某一 2H—1 . 4· -茱并噁嗪一 7 —羰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 基Ί — I, _麩胺酸 溶解9mg實施例23之化合物於3mi乙醇中，加 入1N —氫氧鈉水溶液，於室溫攪拌4天。餾去溶劑，以 矽膠柱層析術處理，於氣仿：甲醇：氨水=5 : 4 ; 1之 混溶劑中溶離，收集含有目的物之餾份，餾去溶劑。加入 2〇〇wi飽和碩酸氫鈉水溶敵，使之溶解，滴下1N— 塩酸，調整pH為約4 (懸濁時），放置冷處一夜，濾取 析出物並予乾燥，得2. 8mg目的物。 2 H-NMR (DMS0-d6 , δ )： 1 . 8 6 —1 . 9 5 ( 1 H , m ), 1 . 9 5 一 2 · 〇 3 ( 1 H , m ), 本紙張尺度逍用中國Β家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（丄 2. 2 4 - 2. 38 ( 2 H , m ), 3. 67 ( 2 Η , t , J = 3 . 8 H z ), 4 . 25 ( 2 H , t , J = 3 . 8 H z ), 4 . 3 0 ( 1 H , m ), 4 . 7 0 ( 2 H , s ), 6. 83 ( 1 H , d , J = 8. 6 H z ), 7 . 2 6 ( 1 H , s ), 7. 3 0 ( 1 H , d , J = 8 . 6 H z ), 8 . 0 9 ( 1 Η , τη), 8 . 7 0 ( 1 H , s ) 富施例2 5 会成N — Γ1—〔（2. 4—二胺基）一6 —碟啶基）甲 某1 β丨戚啦一！^一锻基]一 DL — 2 —胺基一 4 一丁代睡 酸甲酯 將2 7 2m g三乙胺與44 Om g氣基膦酸二乙酯懸 濁於30m5二甲基甲醯胺中。繼而加入303mg 1 — 〔（2, 4 —二胺基）一 6 —碟啶基）甲基〕4丨跺啉一 5 一羰基於該溶液中，於室溫攪拌一夜（溶液A)。另一方 面，於Ot：，在5mP無水甲醇中使DL — 2胺基一 4 一 丁代勝酸溶解，於同溫度下慢慢加入1 mi?亞磺醯氯。再 恢復至室溫攪拌一夜後，於減壓下餾去溶劑。溶解所得殘 渣於無水二甲基甲醯胺中（溶液B)。其次合併溶液A與 溶液B。再於此混合溶液中加入505mg三乙胺，於室 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公货) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ 訂- -89 - ,06加 Λ6 _______B6_ 五、發明説明（义 溫攪拌3天後，減壓下餾去溶劑，得700mg殘渣。使 用所得殘渣中之lOOmg,施予高速液體層析（柱： YMC—A323)之分離，以水：乙睛：三氟化醋酸= 8. 75:12. 5:1做為展開溶劑.得2mg目的物 Ο 1 Η - N M R ( D 2〇 , δ ): 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1 7 一 2 暑 3 ( 4 H 9 m ) t 3 〇 6 ( 2 Η t t J = 8 Η Ζ ) f 3 5 8 (2 Η t 9 J = 8 Η z ) » 3 8 4 ( 3 Η s ) 9 4 3 6 ( 1 Η m ) f 4 7 0 ( 2 Η s ) 9 6 6 3 ( 1 Η d * J = 8 • 6 Η Z ), 7 6 0 (2 Η m ) 9 8 7 8 ( 1 Η s ) 參 考例 4 4 △ 成 4 胺 華 _ 3 —— 抨 華 一 苯 甲 酹 甲 酯 將 5 3 6 g 4 — 胺 基 一 3 一 羥 基一苯 甲 酸 懸 濁於 甲 醇 中 ί 在此 懸 濁 液 中通入 1 〇 分 鐘 之氯化氫 氣 體 » 於室 溫 攪拌 6 小 時 〇 濾取析 出 之 沈 澱 9 以 乙 醚沖洗 三 次 後 ，真 空 乾 燥 得 4 * 1 5 g 百 的 物 0 1 Η — Ν Μ R ( C D c 9. 3 9 δ ) * 3 * 8 3 (3 Η s ) 1 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) —90 ^ 0 b ^ ο A6 ____B6_ 五、發明説明（^ 6. 68 ( 1 Η , d , J = 8 Η z )， 7.41 ( 2 H , m ), 參者例4 5 合成4 一甲氩羰某一 2 —锊基一氛乙轆替荣胺 溶解1. 〇g參考例44之化合物與4. Omi?三乙 胺於30mi2二氯甲烷中，使其成為0Ό。於氮氣流下花 8分鐘之時間滴下1. Omi?氯化乙醯基氯之二氦 甲烷溶液，於同溫度攪拌1小時。繼而加入飽和氛化銨水 溶液於反應液中，濾取析出之沈澱。以氣仿一丙酮予以再 結晶，得0. 83gg的物。 ^ H-NMR (CDC^a , δ )： 3 . 9 0 ( 3 Η , s ), 4 . 2 5 ( 2 Η , s ), 7. 52 (2H, m), 8. 37 ( 1 H , d , J = 8 H z ), 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 參者例4 6 合成3—璧:基一3, 4 -二氩甚一 2H — 1. 4 —笨并暌 嗪一7 —羧酸甲酯 懸濁6. 〇g參考例45之化合物於300mi2乙醇 中，在該懸濁液中加入5.〇g醋酸鉀，氮氣流下回流 90分鐘。冷卻反應液後，濾取沈澱，進行真空乾燥，得 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) -91 - Λ 6 Β6 2〇G 泣0 五、發明説明（么 5 · 2 g目的物。 i H-NMR (DMSO-de, δ )： 3 . 8 Ο ( 3 Η , s )， 4 . 6 3 ( 2 Η , s ), 6 . 9 5 ( 1 Η，m ), 7.43 ( 1 Η , m )， 7 . 5 6 ( 1 Η , m ) 參者例4 7 合成3, 4-二氣基—2Η-1, 4 —茱并暌睦一 7 —雜 酸甲酯 於01C,氮氣流下，將1M溶液之10mJ2甲氩呋喃 ♦甲硼烷錯合物與440mg參考例46之化合物加入 30mJ?四氫呋喃中，於室溫攪拌15分鐘，其後回流4 小時。冷卻反應液至室溫，加入2. 7mi?6N_塩酸。 減壓下濃縮反應溶液後，倒入水中，以2N-氫氧化銷水 溶液使其成為鹼性。繼而以醋酸乙酯萃取目的物，以食塩 水洗淨所得有機層後，以硫酸_乾燥之。減壓下餾去溶劑 後，以矽膠柱層析術，使用己烷：醋酸乙酯=3 : 2的混 合溶液做為展開溶劑溶離殘渣，得3 1 Omg目的物。 1 Η 一 Ν Μ R (C D c Si 3 , δ )： 3 . 4 6 ( 2 Η , m ) 9 3 . 8 4 ( 3 Η， S ) s 4 . 2 2 ( 2 Η , t 9 J =4 . 4 H z ), 冬紙張尺度逍用中囷Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公世） (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) { 裝. '訂 線. 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -92 - A 6 B6

五、發明説明U 4 . 3 〇 ( 1 Η， m ) 9 6 . 5 3 ( 1 Η , d 9 J = 9 . 8 Η z )， 7 . 4 5 ( 1 Η , s ) f 7 . 4 7 ( 1 Η， J = 9 . 8 H z ) 參者例4 8 合成N—茱酯某一3. 4 —二氩某一2H— 1, 4—茱并 暌嗪一7—羧酴甲酯 溶解1. 4g參考例47之化合物於50mi四氩呋 喃中，慢慢加入7Omg氫化鈉於該溶液中，於室溫攪拌 3〇分鐘。繼而加入3mi2苯酯基氯於反應溶液中，攪拌 一夜。加入數滴水於反應溶液，倒入冷水中，使用醋酸乙 酯萃取目的物。以硫酸鈉乾燥所得有機層後，減壓下餾去 溶。自己烷一醋酸乙酯再結晶殘渣，得1. 79g目的物

1 Η - N M R (CDC ,δ ) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 3 4 5 7 7 7 8 5 ( 3 Η , s ) 9 1 ( 2 Η , m ) 2 5 ( 2 Η，m ) 3 4 ( 2 Η , s ) 3 5 ( 5 Η , m ) 5 3 ( 2 Η , m ) 9 9 ( 1 Η , m ) 木紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公¢) -93 - Λ6 B6 五、發明説明（d 銮老例4 9 佥成N —笨酯基一 3. 4 —二氣基—2H-1 . 4 —茏并 噁腠一 7 —雜酴 懸濁1. 79g參考例48之化合物於50mi2乙醇 中，在懸濁液中加入8. 1N —氫氧化鈉水溶液， 攪拌一夜。減壓下餾去溶劑後，溶解所得殘渣於20mi 水中。繼而慢慢加入IN -塩酸，使之成為pH 2,濾取 析出之沈澱，進行真空乾燥，得1. 39g目的物。 ^ H-NMR (CDCi?3 , δ ): 3 . 8 2 ( 2 H , m ), 4 . 14 ( 2 Η , m ), 5 . 1 3 ( 2 Η , s )， 7.2-7.7(2H,m), 7 . 9 5 ( 1 Η , m ) 參者例5 Ο 合成Ν— （3.4—二氣基一2Η-1.4_苯并矂腠一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 7—撖某）一L一胺某一己二酸二申酯 懸濁800mg參考例49之化合物於5ιηβ亞磺醛 基氣後加入觸媒量之二甲基甲醯胺，於室溫攪拌2小時。 繼而於減壓下餾去過量之亞磺醯基氯，以己烷碾裂殘渣。 濾取所得結晶後，溶解於20m5二氯甲烷，在冰一水冷 下將此二氯甲烷溶液滴入20mV含有1. OgL — α — 胺基一己二酸二甲酯塩酸塩與1. Og三乙胺水溶液中。 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)曱4規格(210x297公發） A 6 B 6 五、發明説明（9)2 於室溫攪拌一夜，減壓下餾去溶劑後，在冰一水冷卻下加 入醋酸乙酯與稀塩酸混合液於殘渣中。攪拌5分鐘後，分 取有機層，繼而以飽和碩酸氫鈉水溶液洗淨有機層。以硫 酸鎂乾燥後，減壓下餾去溶剤。溶解所得殘渣於80mi 乙醇中，加入40〇mg 10%耙一碩後，氫氣氛下，於 室溫攪拌一夜。使用矽藻土（商品名Cellite)濾去耙一 碩，減壓下餾去溶劑。使用氯仿：甲醇=100:1之混 合溶做為溶離溶劑，矽膠柱層析殘渣，得230mg目的 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物 〇 1 Η — Ν Μ R ( C D c 3 ,δ ) ： 1 6 2 — 2 • 1 ( 4 H , m ) 2 3 8 ( 2 Η 9 t f J = 6 . 8 H 3 4 6 ( 2 Η f m ) ♦ 3 6 8 ί 3 Η f s ) > 3 7 7 ( 3 Η t s ) 9 4 2 4 ( 2 Η 9 m ) » 4 7 2 ( 1 Η 9 m ) t 6 5 9 ( 1 Η 9 d $ J = 8 . 3 H 7 3 3 ( 2 Η > m ) 奮施例2 6 合成N —〔1 —「（2. 4 —二胺基）一 6 —碟啶基）甲 某1 一 3, 4· -二氪某一 2H-1, 4 —苯并矂嗪_7-_ 羰基Ί - L_ nr —胺基一己二酸二甲酯 木紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公¢) 裝· 訂- 線. 95 -

五、發明説明（& 懸濁200mg參考例50之化合物與226mg 6 一溴甲基_2, 4—二胺基碟啶溴化氫酸·異丙醇加成物 於3mi2二甲基乙醛胺中，於60¾攪拌6小時。冷卻後 *將反應液倒入飽和硝酸氫銷水溶液，以氦仿萃取三次。 以硫酸鎂乾燥有機層後，減壓下皤去溶劑。使用氯仿：甲 醇=10:1之混合溶劑做為溶離溶劑，矽膠柱層析殘渣 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 9 得 2 6 0 m g目的物 〇 1 Η — Ν Μ R (CD 3 0 D f δ ) • ， 1 • 6 — 2 . 〇 (4 H 9 m ), 2 • 3 6 ( 2 H， t > J — 6 . 8 H z ), 3 • 5 8 ( 2 H , m ) » 3 • 6 6 ( 3 H , s ) f 3 • 7 6 ( 3 H , s ) » 4 * 3 9 ( 2 H , m ) * 4 • 6 7 (2 H , b s ) 9 4 • 7 3 ( 1 H , m ) 6 * 6 6 ( 1 H , d 9 J 8 . 3 H z ), 6 • 9 9 ( 1 H， d 9 J = 7 . 3 H z ), 7 * 2 9 (2 H， m ) t 8 . 7 0 ( 1 H， s ) 奮施例2 7 合成 N —「Μ —「（（2. 4— 二胺基）_ 二 )甲某1 — 3. 4 —二氣某- 2H-1, 4—毫并暖陵- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS) f 4規格（210X297公龙) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝· 訂- 線. -96 - ^06¾^ A 6 B 6 五、發明説明（么 7 -镅某 Ί — I 溶解2 6 0 m 中，於3 5 t：加入 同溫渡攪拌4 . 5 ，加入0 . 5 m $ 得殘渣於6mi?水 整反應液於P Η 3 澱物，得1 7 6 m 2 Η - N M R ( 〇 1.5-2.0( 2 3 4 4 6 7 8 8 1 4 ( 2 Η 6 8 ( 2 Η 2 8 ( 3 Η 7 1 ( 2 Η 8 Ο ( 1 Η 3 1 ( 2 Η 1 3 ( 1 Η 7 1 ( 1 Η -SL—胺基一R二酴 g實施例26之化合物於12mi乙醇 〇. 45mJ2 1N_氫氣納水溶液，於 小時。再於25它瀵續攪拌20小時後 水於反應液中。減®下餾去乙醇。溶解 中，於冰一水冷卻下，以1N—塩酸諝 .7,在冷處放置一夜。濾取析出之沈 g目的物。 M S Ο - d « , δ ): 4 Η , m ) > t , J = 6 · 8 Η z ), m ), m ), b s ), d , J = 8 - 3 H z ), m ), d , J = 7 - 3 H z ), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 装· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 s 參者例5 1 合成一 N —第三丁氩撖甚一 L·二胺酸0{一甲棊7一苯里·ϋ_ 在5. OgN—第三丁氧嫉基_L_魅胺酸7—苯甲 酯之75m5二甲基甲醛胺溶液中懸濁2. 58硝酸氫鈉 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) -97 -

五、發明説明（d 後，加入10. 5g甲基碘之75mi?二甲基甲胺溶液， 於室溫攪拌24小時。減壓下濃縮反應液後，加入7 0 mi?水，以醋酸乙酯：正己烷=1 : 1混合溶液萃取之。 以水沖洗有機層，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。以 矽膠柱層析所得殘渣，使用醋酸乙酯：正己烷=1 : 2得 5 . 2 g 巨 的物 0 1 Η — N Μ R ( c D c 9. 3 ,δ ): 1 . 4 3 ( 9 Η t s ) $ 1 . 9 2 — 2 * 0 1 ( 1 Η ,m ), 2 . 1 1 — 2 • 3 7 ( 1 Η ,m ), 2 . 4 2 — 2 * 5 1 (2 Η ,m ), 3 . 7 3 ( 3 Η , s ) 9 4 . 2 3 — 4 • 4 0 ( 1 Η ，m ), 5 . 1 2 ( 2 Η f s ) > 7 . 3 5 ( 5 Η 9 s ) 參考 例 5 2 合成 一 N — 第 三 T 氧 置 華 一 L - 麩胺酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 溶解5. 2g參考例5 1之化合物於30mi^甲醇溶 液中，加入1.1g1◦%耙一碩後，於氫氣氛下，在室 溫攪拌1 5分鐘。使用矽藻土（商品名Celite)濾去耙 一硪，減壓下餾去溶劑。溶解所得殘渣於飽和碩酸氫銷水 溶液中，以氣仿洗淨。分取水層後，使用5%檸樣酸，調 整為pH=4,以氯仿萃取之。以硫酸鈉乾燥氯彷層後， 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙) -98 - ο 66 ΑΒ 五、發明説明（9)6 減壓下餾去溶液，得3. 9g目的物。 1 Η 一 Ν Μ R (C D C 5 3 , δ ) 1 4 4 ( 9 Η 9 s ), 1 8 9 一 2 • 〇 4 (1 H， m ), 2 〇 9 — 2 * 2 7 (1 H , m ), 2 3 3 — 2 * 5 9 (2 H , m ), 3 7 5 ( 3 Η » s ), 4 2 4 — 4 • 4 4 (1 H， m ), 5 1 7 一 5 * 2 1 (1 H , m ) 9 3 8 ( 1 Η f b s ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 參者例5 3 会成4 一胺甚一TF 丁酴申酷掐酴捺 在20mi含有1. Og4—胺基一正丁酸之甲醇溶 液中通入氯化氫氣體1〇分鐘，於室溫攪拌5小時。減壓 餾去溶劑，得1. 5g目的物。 i H-NMR (DMSO-de , δ ): 1. 83-2. 24 ( 2 Η , m ), 2. 32 — 2. 6 Ο ( 2 Η , m ), 2. 7 6 - 3. 26 ( 2 Η , m ), 3 . 6 1 ( 3 Η , s )， 8 . 2 6 ( 1 Η，b s ) 參者例5 4 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) -99 - Μ 五、發明説明（义 N —第丁氧稞革一 7 — (3 —甲氣瑭甚丙酴胺）一 L — 麩胺酸oc —甲酷 在518mg參考例52之化合物與〇. 33m又三 乙胺之5mi?四氫呋喃溶液中，於一 2〇<^，氮氣氛下加 入〇.3 1mJ2氯化碩酸異丁酯之四氫呋喃溶液， 攪拌30分鐘。繼而加入366mg參考例53之化合物 與0. 33m5三乙胺之5mi2。四氫呋喃懸濁液後，攪 拌1小時，缓缓恢復至室溫，再攪拌24小時。減壓下餾 去溶劑，溶解所得殘渣於醋酸乙酯。依序以5%檸檬酸水 溶液。飽和碩酸氩鈉水溶液，水洗淨醋酸乙酯靥，以硫酸 鈉乾燥後，減壓下餾去溶劑。以氯彷：甲醇=99 : 1做 為溶離溶劑，矽膠柱層析所得殘渣，得575mg目的物 〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η — Ν MR ( C D C 父 3 » δ ) • • 1 • 4 4 (9 Η » S ) 9 1 * 7 8 —1 • 9 9 (3 H 9 m ) f 2 1 6 -2 • 1 9 ( 1 H t m ) » 2 2 2 -2 • 3 1 ( 2 H > m ) 9 2 3 9 (2 Η 9 t t J = 7 • 1 H z )， 2 7 0 (2 Η 9 q 9 J = 6 ♦ 5 H z ), 3 6 8 (3 Η 9 s ) $ 3 7 4 (3 Η f s ) t 4 1 4 -4 * 3 1 ( 1 H » m ) 9 5 ♦ 3 5 (1 Η » b S ) $ 本紙張尺度遑用中國g家標準（CNS)甲4規格（210x297公*) 一 1〇〇 _ A 6 B6 五、發明説明（土 6.43 ( 1 H , b s ) 參者例5 5 会成γ — ( 3 —甲氩羰某丙醯胺）一 L —麩胺酴《 —田酷 三氩代酷酸馅 冰冷下溶解7 2 6m g參考例5 4之化合物於2m β 三氟代醋酸中，攪拌1小時。減壓下餾去溶劑，得754 m g目的物。 2 0 ： 1 , δ 1 Η — Ν Μ R (C D C 9. 3 ： c D 3 〇 D = ) • • 〇 • 9 2 (2 Η 9 quit $ J = 6 * 3 H 2 0 4 — 2 • 4 2 ( 4 Η m ) 9 2 5 0 ( 2 Η » t • J = 6 • 3 H z ), 3 1 7 — 3 • 2 4 ( 2 Η , m ) f 3 6 7 ( 3 Η » S ) 9 3 8 1 ( 3 Η 9 S ) i 4 0 9 — 4 • 1 5 ( 1 Η » m ) * 7 4 4 ( 1 Η 9 d * J = 6 〇 H z ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 參者例5 6 合成Ν — (1 —苯酷某蚓雎啉一 5 —锻基）一γ — (3_ 甲氬羰某丙醅胺）一L一麩胺酸α_甲酯 在599mg1—苯氧羰基吲睬_5—羧酸中加入5 mi?亞磺醯氣，於室溫攪拌2小時。其次，在減壓下濃縮 乾固。溶解所得固體於7m5二氯甲烷中，於室溫下在此 私紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） -101 - 20622b A 6 B6 五、發明説明（^ 溶液中加入3m又之7 54m g參考例5 5之化合物與 534mg碩酸氩納之水溶液，攪拌15小時，加入碩酸 氫鈉至反應液成為pH=8為止，使用矽藻土濾去不溶物 後，分取二氯甲烷層，依序以1N —塩酸，水沖洗二氣甲 烷層，以硫酸銷乾燥之。減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 術精製 所得殘 渣 $ 使用 氯 仿 ·· 甲 醇 =9 9 : 1做為溶離溶 劑， 得 4 7 4 m g 巨 的物 0 2 Η - Ν MR ( C D C 9. 3 » δ ) * 1 . 8 1 (2 Η 9 qu • in t • J = =7 . 0 Η z ), 2 . 〇 9 -2 • 2 7 ( 4 H f m ) 9 2 . 3 4 (2 Η 9 t % J = 7 • 3 Hz ), 3 . 1 5 (2 Η , t , J = =9 . OH : 乙）, 3 . 2 7 (2 Η 9 t t J — 5 ♦ 4 Hz ), 3 . 6 5 (3 Η » s ) » 3 . 7 7 (3 Η 9 s ) » 4 . 1 0 (2 Η f t » J = 8 ♦ 8 Hz ), 4 . 6 5 -4 * 7 5 ( 1 H t m ) 5 . 2 8 (2 Η t s ) t 6 . 3 8 -6 • 4 5 ( 1 H 9 m ) f 7 . 3 6 -7 • 4 6 ( 6 H t m ) t 7 . 6 6 —7 * 6 8 ( 2 H 9 m ) 參者例 5 7 合成Ν 一 Λ3. 哞啉 一 5 一 羰華 ) 一 7 — (3 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} -102 - A6 B6 五、發明説明（ 麩胺酴rr 一甲醅 甲氬撖某丙醯胺）一 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) i容解470ms參考例56之化合物於1 〇mi?甲醇 溶液中，加人9〇mg1把一磺後，於氫氣氛下，在 室 溫攪拌 1 5 分 鐘 ο 使用 矽 藻 土 ( 商品名 Celite)濾去耙 — 碩 9 減 壓下餾去溶劑， 得 3 5 O m g目 的物。 1 Η — Ν Μ R ( C D C 9. 3 f δ ) 1 • 6 6 — 2 • 4 8 (8 Η f m ) 9 2 8 1 — 3 • 3 〇 (4 Η ί m ) t 3 5 0 ( 2 Η 9 t ,J 二 6 • 0 H z ) f 3 6 4 ( 3 Η ) s ), 3 7 3 ( 3 Η > s ), 4 4 9 一 4 • 8 1 (1 Η » m ) 1 6 5 1 (2 Η f d ,J = 9 * 0 H z ) f 6 6 2 — 6 • 8 4 (1 Η 9 m ) t 7 2 1 一 7 • 3 3 (1 Η m ) 7 4 2 — 7 • 5 7 (2 Η m ) 菁 施例 2 8 合成 Ν r 1 一 Γ ( 2 , 4 二 胺 華 )- 6 —碟啶基）甲 華 ] 吲 哞啉 5 — 羰基Ί •Μ·· 7 . ( 3 一甲 氬糖某丙醅胺） —L-麩胺酴α —甲酯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將350mg參考例5 7之化合物與4 1 4mg 6 — 溴甲基一 2，4 —二胺基碟啶溴化氫酸塩。異丙醇加成物 懸濁於7mi2二甲基乙醯胺中，於室溫攪拌24小時，加 表紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；¢) -103 - 2 9Ϊ G ο οώ 66 ΛΒ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明 ( 入0 • 2 9 m 三 乙 胺於反 應 液中予以攪拌 1 0分鐘。 以 醋酸 乙 酯 » 繼而用氛仿 * 甲 醇 =9 ： 1 做為溶離溶劑， 付 予矽 膠 柱層析 f 得 2 6 3 m g 目的物 0 1 Η 一 N Μ R ( D Μ s 0 — d 6 $ C D c 3=7:3 % δ ) • • 1 • 6 7 (2 H f qu i t ，J = 6 • 9 Η Z ), 1 . 9 1 — 2 « 1 4 ( 2 H 9 m ) 9 2 . 1 9 一 2 • 3 3 ( 4 H 1 m ) 9 2 . 9 7 一 3 • 1 3 ( 4 H , m ) t 3 . 5 6 一 3 • 5 9 ( 5 H , m ) f 3 . 6 5 ( 3 Η f s ) 9 4 . 3 4 — 4 • 4 4 ( 1 H » m ) 9 4 . 5 5 (2 Η 9 s ) ί 6 . 6 7 ( 1 Η * d f J = 8 .3 H z ) 7 . 3 2 ( 4 Η f b s ) t 7 . 6 2 一 7 • 6 6 ( 2 H f m ) > 7 . 8 4 ( 1 Η t t $ J = 8 .3 H z ) 9 8 . 3 3 ( 1 Η 9 d * J 一 7 .3 H z ) t 8 . 7 1 ( 1 Η t s ) 奮施例 2 9 合成 N _ r 1 __ r ( 2 « 4 二胺 華 ) 一 6 _ 碟啶基） 甲 基Ί 口引 哚啉 5 w 華 1 7 一（ 3 羧丙醯胺）一 L _ 麩胺 酹 在 2 5 0 m 實 施例 2 8 之化合物的 5 m i?甲醇溶液 裝- 訂 -線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)曱4規格（210x297公釐) -104 - A 6 ____B6_ 五、發明説明（ 中，加入0. 95mJ? IN —氫氧化鈉水溶液，於室溫攪 拌2 0小時。一邊保持水浴溫度為3 ◦度以下，一邊於減 壓下餾去溶劑。以氣仿：甲醇：28%氨水=5 : 4 : 1 做為溶離溶劑，矽膠柱層析所得殘渣得到褐色固醱。溶解 所得固體於水，濾去不溶物後，使用1N—埴酸調整為p Η = 3 . 7。濾取析出之褐色沈澱物，得144mg目的 物。 2 Η — N Μ R ( D Μ so — d 6 1 C D C i? 3 = 9 ：] δ ) • 1 • 6 1 (2 H , qu i n it ，J = 7 . OH ζ ), 1 . 8 9 一 2 - 0 8 (2 H 9 m ) » 2 . 1 3 一 2 • 3 0 (4 H 9 m ) t 2 . 9 5 一 3 * 1 0 (4 H , m ) 9 3 . 5 8 (2 Η t ,J = 8 • 〇 Η ζ ) 9 4 . 2 5 一 4 • 3 8 (1 H t m ) » 4 . 5 5 ( 2 Η 9 S ), 6 . 7 0 ( 1 Η 9 d ，J = 8 • 3 Η ζ ) t 7 . 6 1 一 7 * 6 5 (2 H 9 m ) 7 . 8 5 ( 1 Η 9 t ，J = 5 • 8 Η ζ ) 9 8 . 2 1 ( 1 Η 9 d ,J = 7 • 3 Η ζ ) 9 8 . 7 3 ( 1 Η 9 s ) 實施例 3 0 合成 N -- r 1 _ Γ ( 2 l 4 一 二 胺棊 ) 一 fi —碟啶基 華Ί 5 _ 羰基1 高半胱胺酴銨煸 經濟部中央標竿局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇) -105 - Λ 6 B6 五、發明説明（ 在氮氣氛下，於330mP高半胱胺酸溴化氩酸塩之 6mi2苯之懸濁液中，加入870m5三乙胺，630 w 5氣三甲基矽烷，於室溫攪拌3天。濾別沈澱，灌縮濾 液，得到被矽烷化之450mg高半胱胺酸。氮氣氛下， 溶解213w5氤化瞵酸二乙酯，172//J2三乙胺於 18mi2二甲基甲醯胺中，於室溫下逐以少量添加170 mgl_〔（2, 4 —二胺基）一6_碟啶基）甲基〕一 蚓跺啉一 5 —羰酸，同溫度下攪拌3小時。在此溶液中加 入4 5 〇m ί被矽烷化之高半胱胺酸的2m ί二甲基甲醛 胺溶液，於室溫攪拌二天後，加入1 ιηβ水於反應液中， 減壓下餾去溶劑。加入3 %磺酸氫銨水溶液，濾別不溶物 後，以DEAE—纖維素柱處理，以水洗淨後，以3%磺 酸氫銨水溶液溶離，得1 8 m目的物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 Η — Ν Μ R ( D 2〇 δ )： 2 0 — 2 * 4 ( 2 H m ), 3 1 5 ( 4 Η 9 m ) 3 4 9 ( 2 Η t m ) 4 3 4 ( 1 Η 9 m ) 4 4 9 ( 2 Η 9 s ) 6 6 6 ( 1 Η f m ) 7 5 5 ( 2 Η f m )， 8 6 9 ( 1 Η f s ) 參 考 5 8 線_ 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） -106 - A 6 ____B6_ 五、發明説明（） 104 合成3. 4-二氣某一2H—1. 4-茱并晡臃雜酸甲酯 在氮氣氛下，使15g, 2—胺基苯并睡唑一6—羧 酸，22g氫氣化鉀，22g水之混合物回流3小時。冷 卻反應溶液至室溫，加入20m)2水，40mil, 2 — 二溴乙烷，3g十六烷基三丁基溴化鏵，回流6小時。冷 卻反應液至室溫，加入水，氯仿，傾析並除去不溶物，以 塩酸使水層為pH=3,分取氣仿層。以飽和食水洗淨所 得氣仿層後，以無水硫酸鈉乾燥之。減壓下餾去溶劑，溶 解所得殘渣於甲醇中，通人10分鐘氱化氱氫氣體於該溶 液中，於室溫攪拌一夜。減壓下餾去溶劑，加入水，醋醋 乙酯於所得殘渣中，以1N氫氣化鈉水溶液使水層為pH 5,再以醋酸乙酯萃取。以飽和食塩水洗淨所得有機層後 ，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾去溶劑後，以醋酸乙酯： 乙烷=1:4做為溶離溶劑，以矽膠柱層析殘渣，得72 1 m g目的物。 2 H-NMR ( C Ό C ίί 3 , δ )： 2.9-3.1 ( 2 Η , m ), 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 3. 6 — 3 . 9 ( 2 H , m )， 3 . 8 3 ( 3 H , s ), 4.0-5.0( 1 H , b r ), 6.39( 1H, d, J = 8. 4Hz), 7.45-7. 75 ( 2 H , m ) 珐老例5 9 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) -107 - 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 喊 ’。 Λ 6 ____136__ 五、發明説明（） 105 合成N —笨酯某一 3. 4_二氳某一2H — 1 . 4·—苯并 睐睦一 7 —筠酴 溶解313mg參考例58之化合物於1Omi四氫 呋喃中，缓缓加入180mg氫化鈉於該溶液中，於室溫 攪拌20分鐘。繼而加入1. 3mi2苯酯基氯於反應溶液 中，攪拌一夜。加水予反應液後，使用醋酸乙酯萃取之。 以無水硫酸鈉乾燥所得有機層，減壓下餾去溶劑。以醋酸 乙酯··己烷=1:10做為溶離溶劑，以矽膠柱靥析殘渣 ，將所得N—苯酯基一3, 4 —二氫基一 2H, 1，4一 苯并噁嗪一7 —羧酸甲酯懸濁於15m5乙醇中，加入 1. 9mJ?lN —氫氣化鈉水溶液於該懸濁液中，攪拌一 夜。減壓下餾去溶劑後，溶解所得殘渣於2 0mJ2水中。 繼而慢慢加入1N—塩酸，使其成為pH3,以氣彷萃取 之。以飽和食塩水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓皤去溶劑，以氯仿：甲醇=95 : 5做為溶離溶劑，矽 膠柱層析所得殘渣，得208mg目的物。 i H-NMR (CDC53：CD3 OD = 9： 1, δ)： 3.0 — 3.3(2H,m), 3. 8 — 4. 1 ( 2 Η , m ), 5 . 2 5 ( 2 Η , s ), 7. 3-7. 9 ( 8H,m) 參者例6 Ο 合成Ν— (3. 4 —二氩基一2Η—1· 4—苯并睡嗪一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度逍用中國圉家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐) -108 - 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 2〇G^^_ 五、發明説明（ 7 -羰甚）一K 一麩胺酸二乙酯 在2〇8mg參考例59之化合物，151mgL-麩胺酸二乙酯塩酸塩，90mg1—羥基苯并三唑，70 —甲基嗎啉之5m又二甲基甲醯胺溶液中，於冰冷 下加入145mg二環己基羰二醯亞胺，於同溫度攪拌1 小時後，於室溫攪拌一夜。加入醋酸乙酷於皮應液中，嫌 別沈澱，以磺酸氫鈉水溶液，飽和食塩水洗淨濾液後，以 無水硫酸鈉乾燥之。減壓下餾去溶劑所得之殘渣傜經由矽 膠柱層析術，以醋酸乙酯：己烷=1:2做為溶離溶劑， 將所得之N —〔N< —苯酯基一 3, 4 —二氧基一2H — 1 , 4 一苯并噁嗪一7 —羰基〕一L 一麩胺酸二乙酯溶解 於20mj乙醇，加入700ms10%耙一硝後，於氫 氣氛下，在室溫下攪拌5小時。使用矽藻上（商品名·· Celite)過濾耙一磺，減壓下餾去溶劑。以矽膠柱層析精 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ( 裝- 訂 線· 製所得 殘 渣 使用醋酸 乙 酯 :己烷=2:3之混合溶劑， 做為溶 離 溶 劑 9 得8 3 m g 目的物。 i Η — N Μ R ( CD C 父 3 C D 3 0 D = 9 ： 1 , δ ) 1 . 2 5 ( 6 Η ,m ) 9 2 . 〇 一 2 * 7 (4 H t m ), 2 . 9 一 3 * 1 (2 H $ m ), 3 . 6 — 3 - 8 (2 H t m ), 3 . 9 — 4 - 4 (5 H 9 m ), 6 . 4 5 ( 1 Η .d » J = 8.0Hz), 7 . 2 _ 7 6 (2 H 9 m ) 本紙張尺度逍用中國國家標毕(CNS)甲4規格(210X297公龙) -109 - 2〇G2^b Λ 6 B 6 会成N —〔1 一 f (2. 4 五、發明説明％

奮旆例S 眩甚）一 6 —碟啶基）甲 基Ί 一 3. 4 —二氣某—2H - 1. 4 —苯并暖膀一 7 — 羰基1 —I，一麩胺酴二乙酯 將83mg參考例6 ◦之化合物與85mg 6 —溴甲 基-2, 4 -二胺基碟啶溴化氫酸塩•異丙醇加成物懸濁 於3m5二甲基乙齷胺中，於60t!攛拌3小時後再於 1〇〇°C攪拌3 ◦分鐘，冷卻後，將反應液倒入飽和硪酸 氫鈉水溶液中，以氯仿萃取三次。以硫酸鎂乾燥有機層後 於減壓下餾去溶劑，以矽膠柱層析精製所得殘渣，使用氱 仿：甲醇=93 : 7之混合溶劑做為溶離溶劑，得2 1 m g目的物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局03：工消費合作社印製 2 Η — Ν MR (C D C 3 ：c 1 • 2 6 (6 H， m ) > 2 • 〇 — 2 . 3 (2 H 9 m ), 2 • 4 6 (2 H， m ) f 3 * 1 2 (2 Η ,m ) $ 3 • 9 1 (2 Η .m ) f 4 • 1 — 4 . 3 (4 H $ m ), 4 • 6 2 (1 H , m ) 9 4 ♦ 7 8 (2 H , s ) » 6 ♦ 6 9 (1 H , d , J = 8 . 7 • 4 0 (1 H， m ) f 表紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;¢) -110 - Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（ 7. 6 Ο ( 1 Η , d, J = 2 . 2 Η ζ ), 8 . 6 6 ( 1 Η , s ) 官施例3 2 合成Ν— [1- ί (2,4-二胺基）一6-碟症基）甲 基]一 3，4一二氣基—2H— 1, 4 -苯并嚼睦—7 — 羰基1 — L-麩胺酸 將20mg實施例31之化合物與2m5乙醇中，於 35t：加入17〇/ii2 1N —氫氧化鈉水溶液，於同溫度 攪拌4小時。再於2 5Ό繼缠攪拌2 0小時後，加入 0. 5m5水於反應液中。減壓下餾去乙醇。溶解所得殘 渣於6m5水中，於冰一水冷卻下以1N—塩酸調整反應 液PH3. 7,在冷處放置一夜。濾取析出之沈澱物，得 1 8 m g目的物。 7 H-NMR (DMS〇-d«, δ )： 1. 8 — 2. 2 ( 2 Η , m ), 2 . 3 Ο ( 2 Η , m ), 3 . 18 ( 2 Η , m ), 3 . 9 5 ( 2 Η , m ), 4 . 3 7 ( 1 Η , m ), 4 . 7 6 ( 2 Η , s ), 6. 79 ( 1 Η , d , J = 8 . 8 Η ζ ), 7.42 ( 1 Η , m ), 7. 59 ( 1 Η , d . J = 2 . Ο Η ζ ), (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公茇） -111 - ο A 6 B6 五、發明説明（ 8 . 2 2 ( 1 Η，d，J 8 . 6 7 ( 1 H , s ) 7 . 3 H z ) 啻旃例3 3 合成N- 〔1— 〔 （2, 4—二胺基）一6—碟腚甚）甲 _—3, 4 - 二氣基一 2H—1. 4—架# 瞬睦一7 — 羰某Ί 一麩胺酸 懸濁1 〇mg實施例32之化合物於lmi?水中，加 入1N氫氣化鈉水溶液，使之溶解。冰令後加入50 0. 5M偏高碘酸鈉，於同溫度攪拌5小時。以IN塩酸 使之成為PH3. 5,濾取析出之沈澱，得4mg目的物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇 1 Η — Ν Μ R ( D Μ s 〇 一 d 6 » δ ) • 1 8 — 2 • 2 ( 2 H t m ) ， 2 3 3 ( 2 Η t m ) 9 2 9 — 3 * 3 (2 Η , m ) $ 3 8 — 4 « 0 ( 1 H 9 m ) 1 4 2 一 4 - 5 ( 2 H 9 m ) t 4 8 3 ( 1 Η f d 9 J = 1 7 . 1 H Z ) 5 1 9 ( 1 Η 9 d > J = 1 7 . 1 H z ) 7 0 7 ( 1 Η » d J = 9 .3 H Z z ) 7 7 — 7 * 9 ( 1 H 9 m ) » 8 1 — 8 • 2 ( 1 H t m ) t 8 4 2 ( 1 Η 9 m ) t 表紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） -112 - A 6 ---- -Β6 五、發明說明（） Q ^ 110 8 · 7 2 ( 1 H , S ) 1 R (KBr) vmaX2800-3600, 1 6 4 4 ，i6〇8，1552，1504及 lOOScm — FAB MS515 (M+l) # 參者例R 1 一第三丁氬镅某一 N 5 —甲磋酴某麩胺茏甲酯 溶解13. 6gN, N< —羰基二咪唑與25g 〔N 一第二丁氣玻基）黎胺酸〕_α —苯甲酯於268mi?四 氫呋喃中，冰冷下攪拌1小時。繼而於冰冷下滴入132 m艾含有20. 5g甲磺醯胺與32. 9gl, 8—重氣 環〔5, 4, 0〕一 7 —十一磺烯之四氫呋喃溶液於該溶 液中。滴完後恢得至室溫，攪拌4天。加入5〇OmJ2 1 N塩酸於反應液中後，使用氣仿萃取之。以無水硫酸鎂乾 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 装· 訂_ 線. 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 燥有機層後 9 減 壓下餾去溶劑， 得30mg目的物。 1 Η 一 Ν Μ R ( C D c ίί 3 t δ )： 1 ♦ 4 2 ( 9 Η 9 s ) 1 • 8 — 2 • 8 ( 4 H ,m ), 3 • 2 5 ( 3 Η f s ) 1 4 « 3 2 ( 1 Η f m ) f 5 • 1 4 ( 1 Η 9 m ) 9 7 ♦ 4 0 (5 Η 1 s ) 9 衮者例6 2 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） -113 - Λ 6 Β6 五、發明説明（ lil 合成N3 —甲磺醯基麩胺荣甲酯♦三氩代醋酴惊 溶解4. 65g參考例6 1之化合物於6〇mi?三氟 代醋於室溫下攪拌1小時。繼而於室溫攪拌1小時。繼而 於30¾濃縮反應溶液，加入醚予以碾製，得4. 5g目 的。 x H-NMR (CDCi?3 , δ )： 1. 8 — 2. 8 (4H, m), 3 . 2 0 ( 3 Η , s ), 4 . 5 0 ( 1 Η , m ), 5 . 2 8 ( 2 Η , s ), 7 . 4 2 ( 5 Η , s ) 啻旆例3 4 合成N 2 - 〔 1 - 〔 （ 2，4 一二胺某）—6 —碟啶基） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} { 裝- 訂_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲基Ί 一吲眭瞅一 5 —掷甚Ί -Ν3 —甲碏轆麩胺茱甲酷 於氮氣氛下，將213/ui氰基瞵酸二乙酯與172 //又三乙胺於18rnj?二甲基甲醯胺中，於室溫下，逐以 少量加入160mgl —〔（2，4一二胺基）一6 —碟 淀基）甲基〕一吲跺啉一 5 —羰基於同溫度攩拌3小時。 此溶液中加入3πιί含有450mg參考例62之化合物 與180；ui2三乙胺之二甲基甲醯胺溶液，於室溫攪拌三 天後，加入lmi?水，減壓下餾去溶劑，以氯仿：甲醇： 氨水=15:5:1做為溶離溶劑，矽膠柱層析所得殘渣 ，得60mg目的物。 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙） -114 - Λ6 -- B6 五、 發明説明 ( ) 112 1 Η Ν Μ R ( D Μ s 0 —d 6 9 δ ) : 1 * 9 — 2 * 1 ( 2 H 9 m ), 2 3 一 2 * 5 ( 2 H 9 m ), 2 9 8 (2 Η % t % J =8 . 6 H z ), 3 2 8 ( 3 Η ί S ) t 3 5 5 ( 2 Η i t » J =8 . 6 H z ), 4 2 1 ( 1 Η % m ) » 4 5 3 ( 2 Η ) s ) > 5 0 4 ( 2 Η S s ) t 6 7 1 ( 1 Η » d i J =8 . 6 H z ), 7 3 4 ( 5 Η > s ) » 7 5 5 ( 2 Η > m ) 8 7 2 ( 1 Η > s ) 曹施例3 5 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 合成 N 3 （2· 4·-二胺基）一 6 -盛啶某） 甲,..1〕一 口引應5 -锻甚Ί - N3 -甲磋醅某麩胺 懸濁25mg實施例34之化合物於5m)2乙醇中， 加人2 0 0 w j? 1 N —氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌一夜 。再加人0. 5mj?水於反應液中。減壓下餾去乙醇。溶 解所得殘渣於6mi水中，於冰一水冷卻下以1N—塩酸 調整反應液PH3. 7,在冷處放置一夜。濾取析出之沈 潑物，得20mg目的物。 1 H-NMR (DMS〇-d«, δ)： 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗0χ297公;¢) -115 - ΰ o b 66 ΛΒ 明 説 明 #·.......... 、-1233344678 五 3 /1 14H H .2 3 2 2() I I 〇 9 9 2 0 1 Η H , } 22 t s m m t m s d m s THX ΤΗ* THX THX THX THX THX THX THX THX THX THX 2 12 12 1 ✓iv /fv /IN /l\ /(V /lx 0 5 6 0 3 5 6 3 5 7 6 7

J

J 8 8 z Z Η Η 6 6 z H 6 • 8 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(2〗0父297公贽) _ 116 -

Claims (1)

1. 〇62^b A 7 B7 C7 D7 六、申访專利範圊 修β . 本年月 補充 3i,⑽， 附件2Α.第80106328號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國81年9月修正 .一種化合物，其特微為以一般式（I)

   CH,N COOR" A-C^H(CH,)nR3 ...(1) {熗先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •R. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式中R2僳表示選自CH2 , CH2 CH2， CH2〇, CH2 S及CH2 SO所成群中之一種； R2係表示氫原子或磺數1〜4之低级烷基或苯甲基 η傜表示1〜4之整數； R3傜表示一般式C00R4 (在此R4傺表示氫原 子或碩數1〜4之低级烷基）或一般式NHC0R5 (在 此R3偽表示苯基（無取代）或可被羧基取代之苯基或一 般式C0NRe R7 (在此R6係表示氫原子或碩數1〜 4之烷基；R7傺表示碩數1〜4之低级烷基，苯基（無取 代），可被羧基取代之苯基，羧烷基或低级烷磺醯基）或以 P 0 3 H 2 , S〇3 Η所表示之基；所表示之化合物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為一 般式C00R4 (R4係如申請專利範圍第1項所定義） 本紙張尺度適中《«家標準（CNS)甲4规格(2丨0 X297公釐） “0G 此。 AI B： c: D* 六、申專利範s 或 P〇3H2 或 SO：T H。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中為一 般式NHC〇R5 (R5係如申請專利範圍第1項所定義 4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為一 般式CONReR7 (R6及R7像如申請專利範圍第1項 所定義）。 5. —種抗風濕病用醫藥組成物，其特徽為含有申請 專利範圍第1項之化合物為有效成份者。 6. —種治療牛皮癣用醫藥組成物，其待徽為)含有申 請專利範圍第1項之化合物為有效成份者。 7. —種抗癌用醫藥組成物，其特擻為含有申請專利 範圍第1項之化合物為有效成份者。 8 . —種以一般式（I ) {J4先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   1—RJ ch2n —(/ -CONH COOR 人 (CH9)nR- ⑴ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 (式中，，R2 ，R3 ,及n係如申請專利範圍第1 項所定義）所表示化合物之裂法，其特徵為藉由一般之醯 胺合成法使一般式（I) — 1 V COOH (I) 木紙張尺度適Η家栉苹（CMS) 规格（210x297公货）-2 ~ LOG^o A" B： Cl D" 六、申請4利.苑園 (式中，R』僳如申諳專利範圍第1項所定義，A1 ^ 表示保護基）與一般式（1) -2 COOR2 (CH2)nR3 ---- (1)-2 (式中，R2 , R3及η僳如申請專利範圍第1項所定義 )予以反應成為一般式（I) 一 3

   (式中，R:, R2 , R3及η係如申請專利範圍第1項 所定義，Α1僳為保護基） 經由去保護後，再與一般式（1) 一 4 (锖先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) “" 經濟部中央標準局員工消費合作杜印"

   i~~ R1

   /丁 V CON'H •綵· C〇〇r2 ·· (I) (CH?)nR] (式中，R 2 , R 2，R 3，及n係如申請專利範圍第 木紙诋尺度適扣t « W家標準（CNS)»P4规格(210x297公货）-3 _

   ch2x AT B7 c? D? 六、申請專利.苑圊 項所定義）所表示化合物之製法，其持激為使一般式（ )一 4 ——(I) (式中，X係如申請專利範圍第1項所定義） 與一般式（I ) — 5 (請先聞讀背面之注意事項再瑱寫本頁)

   COOR1 ----(I) - 5 k· (式中，R2僳如申請專利範圍第〗項所定義，R'僳氬 原子或低级烷基） 相反應，成為一般式（I) 一 6 -訂— 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 费 合 作 杜 印 V/

   COOR' (I) (式中，R2偽如申請專利範圍第1項所定義，偽氫 原子或低级烷基）為氫原子以外時，則予以水解，再 與一般式（I ) 一 2 本紙张尺度逋)丨〗中raw宋櫺苹（CNS)f4规格(210><297公埜）_ 4 _ •06灿 A7 B7 C7 D7 六 '申請專利.苑園 COOR: …（I) H2N/\ (CH2)nR3 (式中，R2, R3及η僳如申諳專利範圍第1項所定義） 相反應。/ Λ 10. —種以一般式（I )1

   (式中，RZ , R2及Π#如申請專利範圍第1項所定義 ，傜如申諳專利範圍第9項所定義）所表示化合物之 製法，其特擻為使一般式（I) 一 7 a2nh coor2人 (cH2)mVH2 CD - 7 {請先閱讀背面之注意事項再填窍本頁) .打— 經濟部中央標準局員工消#合作杜印製 (式中，R 2及η俗如申請專利範圍第1項所定義，A2 係表示保護基）與一般式（I) _8

   (I) - 8 相反應成為一般式（I) 一 9 木紙張尺度適川tw «家標準（CNS)f4iii格(210><297公茇）-5 - A7 B7C7D7

   六、申請專利範圍 ____ (I) - 9 (式中，R2及η係如申請專利範藺第1項所定義，八2 像表示保護基），經由去保護後藉由一般醯胺合成法使與 一般式（I ) - 1 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)

   COOH ....(I) - 1 丨裝， 訂· (式中，Rz像如申請專利範圍第1項所定義，A』僳如 申請專利範圍第8項所定義），相反應成為一般式（I) 一 1 0' 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 費 合 作 社 印 製

   ,係如申請專利範圍第8項所定義）再與一般 式（I ) 一 4

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 x 297么Ί令 (I) - a 81.9.10,000 Λ /» I 2. ο ο Γ^ ό A B c D 六、申#專利見圊 (式中，X俗如申諳專利範圍第8項所定義）相反應後， 經由開環所成者。 (沆先聞讀背面之注意事項再填寫本頁 .打： .哚· 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -7 - 本紙張尺度適川•丨，W W家櫺準（CNS) Ψ4規格(210><297公釐）