BR112021000938A2 - composto sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica e processo para a síntese do dito composto - Google Patents

composto sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero do mesmo, composição farmacêutica e processo para a síntese do dito composto Download PDF

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6alkyl
benzamide
trifluorophenyl
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BR112021000938-8A
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Raffaele De Francesco
Marilenia De Matteo
Luca FERRANTE
Adolfo Prandi
Pietro RANDAZZO
Lorena DONNICI
Luca GUIDOTTI
Matteo Iannacone
Romano Di Fabio
Vincenzo Summa
Leda Ivanova BENCHEVA
Original Assignee
Ospedale San Raffaele S.R.L.
Irbm S.P.A.
Promidis S.R.L.
Istituto Nazionale Di Genetica Molecolare - Ingm
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Abstract

COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, TAUTÔMERO, ISÔMERO, ESTEREOISÔMERO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A SÍNTESE DO COMPOSTOE USO DO COMPOSTO. A presente invenção se refere a compostos que são inibidores de vírus da hepatite B (HBV). Compostos desta invenção são úteis sozinhos ou em combinação com outros agentes para tratar, melhorar, prevenir ou curar infecção HBV e condições relacionadas. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas contendo os ditos compostos.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção COMPOSTO, SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, TAUTÔMERO, ISÔMERO, ESTEREOISÔMERO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA A SÍNTESE DO COMPOSTO E USO
DO COMPOSTO Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a compostos que são inibidores do vírus da hepatite B (HBV).
[0002] Os compostos desta invenção são úteis sozinhos ou em combinação com outros agentes para tratamento, melhora, prevenção ou cura da infecção por HBV e condições relacionadas. A presente invenção também se refere a composições farmacêuticas que contêm os ditos compostos.
Antecedentes da Invenção
[0003] O vírus da Hepatite B (HBV) é um vírus envelopado, de DNA parcialmente de fita dupla (dsDNA) da família hepadnaviridae que se espalha através do contato com sangue e fluidos corporais infectados e causa doenças hepáticas necroinflamatórias agudas e crônicas de gravidades variáveis (Guidotti LG, Chisari FV. Annu Rev Pathol. 2006; 1:23-61). O envelope lipídico de HBV contém 3 proteínas do envelope viral in-frame (grande, médio e pequeno), cada qual possui o determinante do antígeno da superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) (Seeger C, Mason WS.Virology. 2015 May; 479- 480:672-86). Este envelope inclui uma casca de proteína, ou capsídeo, que é composta de 240 monômeros da proteína do núcleo e cada monômero possui o determinante do antígeno do núcleo do vírus da hepatite B (HBcAg ou Cp). O capsídeo, por sua vez, inclui um DNA de forma circular relaxado (rcDNA), parcialmente de fita dupla do genoma viral, bem como uma molécula da polimerase viral. Após entrada nas células suscetíveis (isto é, hepatócitos) através da interação da proteína do envelope grande com receptores específicos na membrana hepatocelular, o capsídeo é liberado no citoplasma e transportado para a membrana nuclear. O rcDNA é, então, liberado no núcleo e reparado pelas polimerases celulares em um “minicromossomo” epissomal, denominado DNA circular covalentemente fechado (cccDNA), o qual representa o modelo de transcrição viral. A cadeia negativa do DNA viral codifica 3,5, 2,4, 2,1 e 0,7 kb de espécies de mRNA que são traduzidas em proteínas estruturais (envelope e núcleo) e não estruturais (polimerase, pré- núcleo e X) do vírus. Após o transporte para o citoplasma, um dos 3,5 kb de RNAs (denominados RNA pré-genômico) é seletivamente empacotado em um capsídeo nascente pela interação com o núcleo e as proteínas polimerase que foram traduzidas a partir de seus respectivos mRNAs. Dentro desses capsídeos, a polimerase viral reversa transcreve o RNA pré-genômico em uma molécula de DNA de fita negativa (-) simples que serve como modelo para a síntese de fita positiva (+) de DNA mediada por polimerase viral e a estrutura coesiva dos intermediários de DNA linear os converte em uma molécula circular relaxada de fita dupla. Uma fração desses capsídeos “maduros” que contêm o DNA do HBV é transportada de volta ao núcleo onde a segunda síntese de fita é completada e as extremidades das duas cadeias são ligadas, levando à amplificação do pool de cccDNA. Outra fração de capsídeos se liga às proteínas do envelope viral que foram independentemente traduzidas e translocadas para membranas de estruturas semelhantes ao retículo endoplasmático (ER). Após ligação, os capsídeos envelopados brotam no lúmen do ER e saem da célula como vírions infecciosos para iniciar novos ciclos de infecção.
[0004] Assim, a proteína do núcleo do HBV e os capsídeos relacionados são componentes essenciais e reguladores do ciclo de vida do HBV. A proteína do núcleo de comprimento total Cp183, ou seu domínio N-terminal Cp149, predominantemente agrupa em capsídeos icosaédricos T = 4. Devido a seus papéis críticos na montagem de capsídeo, empacotamento de RNA pré- genômico e manutenção de cccDNA, não é surpreendente que a proteína do núcleo do HBV e os capsídeos relacionados foram amplamente reconhecidos como alvos antivirais atrativos (Durantel D, Zoulim F; J Hepatol. 2016 Apr;64(1 Suppl):S117-S131).
[0005] De acordo com as estatísticas da Organização Mundial de Saúde (OMS), infecção por HBV é um dos principais flagelos médicos de nosso tempo. Como uma doença sexualmente transmissível, que também é transferida através de abuso de droga intravenosa e da mãe para o filho no nascimento, mais de um terço da população mundial foi infectada por HBV em algum momento de suas vidas (Burns GS, Thompson AJ; Cold Spring Harb Perspect Med. 2014 Oct 30;4 (12)). Enquanto a maioria dessas pessoas eliminou o vírus com sucesso, mais de 250 milhões de pessoas permanecem persistentemente infectadas e quase 900.000 desses indivíduos morrem anualmente das complicações de infecção crônica (isto é, cirrose e/ou carcinoma hepatocelular). Infecção por HBV é altamente endêmica na África subsaariana, no Pacífico e particularmente na Ásia. Regiões com altas taxas de infecção crônica por HBV também incluem o Oriente Médio, o subcontinente Indiano, áreas da América do Sul e Central e partes do sul da Europa Central e Oriental. Nos últimos anos, o número de portadores crônicos também tem aumentado constantemente no mundo ocidental, principalmente por causa do influxo de imigrantes de áreas endêmicas. Adicionalmente, o HBV age como um vírus auxiliar do vírus da hepatite delta (HDV) e deve-se notar que mais de 15 milhões de pessoas coinfectadas com HBV e HDV têm um risco aumentado de progressão rápida para cirrose e descompensação hepática (Hughes, S.A. et al. Lancet 2011, 378, 73-85).
[0006] Vacinas bem toleradas que induzem a neutralização de anticorpos para HBsAg previnem eficientemente infecção de novo por HBV, mas não têm potencial terapêutico para as milhões de pessoas que já estão persistentemente infectadas (Zoulim, Durantel D; Cold Spring Harb Perspect Med. 2015 Apr 1;5(4)). A terapia para esses indivíduos depende principalmente de fármacos antivirais de ação direta (DAA) (por exemplo, tenofovir,
lamivudina, adefovir, entecavir ou telbivudina) que suprimem a produção de vírus, mas não erradicam o HBV do fígado, exigindo tratamento vitalício. Coortes de pacientes ainda recebem uma terapia à base de interferon-α peguilado (PEG-IFN-α), o qual tem as vantagens de duração limitada do tratamento e taxas mais altas de seroconversão de HBsAg, mas a desvantagem relevante de maiores efeitos adversos. Assim sendo, o número de pacientes que recebem PEG-IFN-α está diminuindo progressivamente.
[0007] Diferentes classes químicas de inibidores que visam o processo de encapsidação do HBV (também denominados moduladores de montagem de capsídeo ou CAMs) estão em desenvolvimento e elas incluem heteroarildi- hidropirimidinas (HAPs) e sulfamoilbenzamidas (SBAs). Por exemplo, Novira Therapeutics utilizou recentemente um modelo de camundongo humanizado de infecção por HBV para mostrar que uma combinação de CAM e PEG-IFN-α tem atividade antiviral mais alta do que aquela observada anteriormente com DAAs. NVR3-778, o primeiro membro desta classe de CAM, na Fase 1b, estudos clínicos de prova de conceito mostraram tanto redução significativa no DNA do HBV quanto RNA do HBV sérico. Este composto foi recentemente descontinuado. O composto JNJ-56136379 (ou JNJ-379), desenvolvido pela Janssen, demonstrou recentemente atividade antiviral potente e agora está entrando na Fase 2 do ensaio clínico.
[0008] O documento WO2013/006394, publicado em 10 de janeiro de 2013, refere-se a uma subclasse de sulfamoil-arilamidas que tem a fórmula geral A, útil para o tratamento de infecção pelo vírus da Hepatite B (HBV): (A)
[0009] O documento WO2013/096744, publicado em 26 de junho de 2013,
refere-se a sulfamoil-arilamidas da fórmula B ativa contra HBV: (B)
[0010] O documento WO2014/106019, publicado em 3 de julho de 2014, refere-se a compostos da fórmula C, úteis como inibidores de montagem de nucleocapsídeos para o tratamento de vírus, especialmente, mas não exclusivamente, incluindo inibidores de encapsidação de RNA pré-genômico de HBV para o tratamento de infecção pelo vírus da Hepatite B (HBV) e condições relacionadas: (C)
[0011] O documento WO2014/165128, publicado em 9 de outubro de 2014, o documento WO2015/109130, publicado em 23 de julho de 2015, o documento US2015274652, publicado em 1 de outubro de 2015, todos se referem a compostos de sulfamoil-arilamidas ativos contra HBV.
[0012] O documento WO2015/120178, publicado em 13 de agosto de 2015, refere-se a compostos de sulfamoil-arilamidas usados na terapia de combinação com peginterferon alfa-2a, ou outro interferon análogo para o tratamento de infecção por HBV.
[0013] O documento WO2016/089990, publicado em 9 de junho de 2016, refere-se a compostos de sulfonamida reversa de sulfeto de alquila e piridila para o tratamento de HBV.
[0014] O documento US2016185748, publicado em 30 de junho de 2016, refere-se a sulfonamidas reversas de piridila para tratamento de HBV.
[0015] O documento US2016151375, publicado em 2 de junho de 2016, refere- se a compostos de sulfeto de alquila para o tratamento de HBV.
[0016] O documento WO2017/001655A1, publicado em 5 de janeiro de 2017, refere-se a derivados de sulfamoilarilamida ciclizada.
[0017] O documento JP49040221 (também publicado como GB 1.313.217) descreve o composto 2-amino-N-(4-cloro-2-metilfenil)-5-sulfamoilbenzamida (CAS nº 55455-09-9).
[0018] O documento WO2010/123139 descreve o composto N-(2-metoxifenil)- 2-(metilamino)-5-(piperidin-1-il-sulfonil)benzamida (CAS nº 1253220-93-7).
[0019] Entre os problemas que os antivirais diretos de HBV podem encontrar estão toxicidade, mutagenicidade, falta de seletividade, pouca eficácia, pouca biodisponibilidade, baixa solubilidade e/ou atividade fora do alvo e, até o momento, nenhum composto em nenhuma das classes estruturais identificadas acima foi aprovado como um fármaco para o tratamento de pacientes com HBV.
[0020] Há uma necessidade de inibidores de HBV adicionais que possam superar pelo menos uma dessas desvantagens ou que tenham vantagens adicionais, tais como potência aumentada, biodisponibilidade aumentada ou uma janela de segurança ampliada.
Sumário da Invenção
[0021] A presente invenção fornece fármacos de molécula pequena obtidos através de modificação química dos derivados conhecidos de sulfamoil arilamidas. Do ponto de vista estrutural, a característica distintiva que caracteriza as sulfamoil amidas da invenção é a presença de um grupo amino orto ou para ao grupo sulfamoíla. Este padrão de substituição resulta em inibidores potentes de HBV com propriedades farmacocinéticas melhoradas,
boa solubilidade cinética, estabilidade em hepatócitos de camundongos e humanos, baixa depuração in vivo e concentração hepática-plasmática positiva. Dada a função principal do fígado na regulação metabólica e o fato de que é o tecido principal afetado pela doença da hepatite B, projetar inibidores de HBV com perfis de distribuição hepatosseletiva é uma importante estratégia no desenvolvimento de candidatos a fármacos seguros (Tu M. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866).
Descrição Detalhada da Invenção
[0022] Os compostos da presente invenção são inibidores do vírus da hepatite B (HBV).
[0023] Portanto, é um objetivo da presente invenção um composto da fórmula geral (I): (I) em que: A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; X é H ou NR3R4; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 6alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heteroarila de 5 ou 6 membros e CN ou está ausente; contanto que, quando X for H, Y seja selecionado do grupo que consiste em NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre H, C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7 heterocicloalquila e heteroarila, sendo cada uma da dita C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7 heterocicloalquila ou grupo heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6 alquila, NH(C1-6alquila), C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C3- 7heterocicloalquila, C1-6 hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1- 6alquila, C(=O)OC1-6 alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila;
ou R1 e R2, considerados juntos, formam, com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado entre N, O e S, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila e (CH2)nR5; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H, ou C1-3alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, NH2, NHC1-6alquila, N(C1-6alquila)2, NH(C=O)C1-6alquila, NH(C=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3-10 heterocicloalquila, contanto que NR3R4 não forme um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2,
NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila; ou está ausente; Rf é hidrogênio, halogênio, C1-3alquila; ou está ausente; contanto que o composto não seja 2-amino-N-(4-cloro-2-metilfenil)-5- sulfamoilbenzamida ou N-(2-metoxifenil)-2-(metilamino)-5-(piperidin-1- ilsulfonil)benzamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0024] Preferivelmente, A é fenila. Preferivelmente, B é fenila. Preferivelmente, A e B são ambos fenila.
[0025] Preferivelmente, X é NR3R4, em que, mais preferivelmente, R3 e R4 são ambos H.
[0026] Preferivelmente, Y é selecionado do grupo que consiste em: hidrogênio, halogênio (em particular Cl ou Br), C1-6alquila (em particular metila) e NH2. Em uma outra realização preferencial, X é hidrogênio e Y é NH2.
[0027] Preferivelmente, R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre: hidrogênio, C1-6alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com halogênio, C3-6cicloalquila saturada opcionalmente substituída com OH ou com NH(C=O)OC1-6alquila e C3-6heterocicloalquila opcionalmente substituída com NH(C=O)OC1-6alquila. Em uma realização preferencial, R1 e
R2, considerados juntos, formam, com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico saturado de 4 a 6 membros opcionalmente substituído com OH ou com CH2OH. Mais preferivelmente, R1 é hidrogênio, metila ou é selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , , , e . Também preferivelmente, R2 é H ou metila.
[0028] Preferivelmente, R3 e R4 são ambos H. Preferivelmente, R5 é OH. Preferivelmente, Ra é H. Preferivelmente, Rb e Rd são, cada um, independentemente selecionados do grupo que consiste em: hidrogênio, F, CF3, CN, CHF2, Cl e metila. Preferivelmente, Rc é F. Preferivelmente, Re é hidrogênio ou C1-3alquila, em particular metila. Preferivelmente, Rf é hidrogênio.
[0029] Em uma realização preferencial, o composto da invenção tem a fórmula geral (Ia): (Ia)
em que: A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heteroarila de 5 ou 6 membros e CN ou está ausente; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre H, C1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila e heteroarila, sendo cada uma da dita C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila ou grupo heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6alquila, NH(C1-6alquila), C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C3- 7heterocicloalquila, C1-6hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1- 6alquila, C(=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila;
ou R1 e R2, considerados juntos, formam, com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado entre N, O e S, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, (CH2)nR5; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H ou C1-3alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, NH2, NHC1-6alquila, N(C1-6alquila)2, NH(C=O)C1-6alquila, NH(C=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3-
10heterocicloalquila, contanto que NR3R4 não forme um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e C1- 3alquila; ou está ausente; Rf é hidrogênio, halogênio e C1-3alquila; ou está ausente; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0030] Em uma realização preferencial adicional, a invenção se refere a um composto da fórmula (Ia) em que: A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN ou está ausente; R1 é H, C1-6alquila linear ou ramificada, ciclopropila, ciclobutila,
ciclopentila, ciclohexila, piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidrofuranila, piridinila, a dita C1-6alquila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidrofuranila ou piridinila sendo opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6alquila, NH(C1-6alquila), C1-6hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1-6alquila, C(=O)OC1-6alquila, OC1- 6alquila;
R2 é H ou metila; ou R1 e R2, considerados juntos, formam, com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico selecionado entre piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina e piperazina, o dito anel sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, C 1- 3alquila, OH e CH2R5; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H ou C1-3alquila; em particular hidrogênio ou metila; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, ou está ausente; Rf é hidrogênio ou está ausente; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros,
estereoisômeros destes.
[0031] Em uma realização preferencial, os compostos da invenção têm a fórmula (Ia), em que: A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, ou está ausente; R1 é hidrogênio, metila ou é selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , , , , , , , , , , e ; R2 é H ou metila; ou R1 e R2, considerados juntos, formam, com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em: , , e ; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H ou C1-3alquila; em particular hidrogênio ou metila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente;
Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, ou está ausente; Rf é hidrogênio; ou está ausente; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0032] Preferivelmente, A é fenila ou piridila. Preferivelmente, B é fenila ou piridila. Preferivelmente, A é fenila e B é fenila.
[0033] Preferivelmente, pelo menos um entre Ra, Rb, Rc e Rd é F e o(s) outro(s) é(são) hidrogênio.
[0034] Todas as definições de substituintes, por exemplo, “alquila”, “alcoxi”, “arila”, “heteroarila” e assim por diante, são aqui reportadas abaixo e se aplicam à fórmula (I) e à fórmula (Ia).
[0035] Em uma realização adicional, a invenção se refere a um composto da fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, Rf e Y são conforme definidos acima e A é fenila ou piridila, B é fenila ou piridila; e Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros,
estereoisômeros destes.
[0036] Em uma realização adicional, a invenção se refere a um composto da fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, Rf e Y são conforme definidos acima, e A é fenila, B é fenila; e Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0037] Em uma realização adicional, a invenção se refere a um composto da fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, Rf e Y são conforme definidos acima e A é fenila; B é fenila; pelo menos um entre Ra, Rb, Rc e Rd são F e o(s) outro(s) é(são) hidrogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0038] Em uma realização adicional, a invenção se refere a um composto da fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, Rf e Y são conforme definidos acima e A é fenila; B é fenila; pelo menos dois entre Ra, Rb, Rc e Rd são F e o(s) outro(s) é(são) hidrogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0039] Em uma realização adicional, a invenção se refere a um composto tendo a fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, Rf e Y são conforme definidos acima e A é fenila; B é fenila; pelo menos três entre Ra, Rb, Rc e Rd são F e o(s) outro(s) é(são) hidrogênio; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0040] Em uma realização adicional, a invenção se refere a um composto da fórmula (Ia), em que R1, R2, R3, R4, R5, Re, Rf e Y são conforme definidos acima e A é fenila, B é fenila; Ra, Rc e Rd são, cada um, independentemente, hidrogênio ou F; Rb é selecionado do grupo que consiste em metila, Cl, CF 3, CHF2 e CN; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0041] Em uma realização adicional, a invenção se refere a um composto em que R1, R2, R4, R5, Re, Rf e Y são conforme definidos acima e A é fenila, B é fenila; R3 são, cada um, hidrogênio; e Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0042] Em particular, os compostos preferenciais são selecionados da seguinte lista: - 4-amino-3-(N-metilsulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-N-(3,4-difluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-2-cloro-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-2-bromo-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-N-(4-fluor-3-(trifluorometil)fenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-sulfamoilbenzamida;
- 4-amino-2-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - (R)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)sulfamoil)benzamida; - (S)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)sulfamoil)benzamida; - 4-amino-3-(N-ciclopropilsulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - trans-4-amino-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - cis-4-amino-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - trans-4-amino-5-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - cis-4-amino-3-(N-3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - trans-4-amino-3-(N-3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-(N-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -4-amino-3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-(N-(oxetan-3-il)sulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - terc-butil(S)-3-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato; - 4-amino-3-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-(N-(3-(hidroximetil)oxetan-3-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-(N-((1-hidroxiciclohexil)metil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-5-(N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N-(3,4,5-
trifluorofenil)benzamida; - trans-4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(N-(4- hidroxiciclohexil)sulfamoil)benzamida; - 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-(N-((1r1R,4r4R)-4- hidroxiciclohexil)sulfamoil)benzamida; - trans-4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-(N-(4- hidroxiciclohexil)sulfamoil)benzamida; - 4-amino-3-(N-((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-(N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-((4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - terc-butil((1R,2S)-2-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)ciclopentil)carbamato; - terc-butil((1S,2R)-2-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)ciclopentil)carbamato; -4-amino-3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((4-hidroxipiperidin-1- il)sulfonil)benzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((3-hidroxiazetidin-1- il)sulfonil)benzamida; - 4-amino-3-(N-(2,3-di-hidroxipropil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - trans-4-amino-3-(N-(3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - trans-2-amino-5-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -2-amino-5-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5-
trifluorofenil)benzamida; - (R)-4-amino-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5-(N-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)sulfamoil)benzamida; - (S)-4-amino-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5-(N-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)sulfamoil)benzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida; -4-amino-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2-metil-5- sulfamoilbenzamida; -4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-2-metil-5- sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0043] Em particular, os compostos 4-amino-3-sulfamoil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida e 4-amino-2-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida são preferenciais.
[0044] Os compostos preferenciais exibem uma atividade de inibição percentual de HBV, como definida abaixo, maior que 50% na concentração de teste (preferivelmente maior que 60%, mais preferivelmente maior que 75%) e/ou uma EC50, como definida abaixo, menor que 1 µM. A inibição de HBV indica inibição de expressão e/ou replicação de HBV. A atividade de inibição do composto da invenção pode ser medida conforme descrito daqui em diante.
[0045] É um objetivo da invenção um composto conforme definido acima para uso médico. Preferivelmente, o composto conforme definido acima é para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
[0046] Em uma realização preferencial, o composto para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV tem a fórmula geral (I):
(I) em que: A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; X é H ou NR3R4; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 6alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heteroarila de 5 ou 6 membros e CN ou está ausente; contanto que, quando X for H, Y seja selecionado do grupo que consiste em NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre H, C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila e heteroarila, sendo cada uma da dita C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila ou grupo heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6alquila, NH(C1-6alquila), C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C3- 7heterocicloalquila, C1-6hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1- 6alquila, C(=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila;
ou R1 e R2, considerados juntos, formam, com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado entre N, O e S, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila e (CH2)nR5; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H, ou C1-3alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, NH2, NHC1-6alquila, N(C1-6alquila)2, NH(C=O)C1-6alquila, NH(C=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila, contanto que NR3R4 não forme um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila; ou está ausente; Rf é hidrogênio, halogênio, C1-3alquila; ou está ausente;
e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
[0047] É um objeto adicional da invenção um composto conforme definido acima para uso no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na indução da remissão de lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção latente por HBV.
[0048] Preferivelmente, o composto, conforme definido acima, é para uso em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional. Preferivelmente, o dito uso em combinação compreende a administração de pelo menos um agente terapêutico.
[0049] É um objeto da invenção uma composição farmacêutica que compreende o composto conforme definido acima, sozinho ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0050] Preferivelmente, o pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em: uma vacina terapêutica; um oligonucleotídeo terapêutico/antissentido de RNA de interferência; um imunomodulador; um agonista de STING; um modulador RIG-I; um modulador NKT; um agonista IL; uma interleucina ou outra proteína de ação imunológica; uma vacina terapêutica ou profilática; um modulador/inibidor de ponto de verificação imunológico; um inibidor de entrada de HBV; um modulador de cccDNA; um inibidor de expressão de proteína de HBV; um agente direcionado ao RNA do HBV; um inibidor/modulador de montagem de capsídeo; um agente direcionado ao núcleo ou proteína X; um análogo de nucleotídeo; um análogo de nucleosídeo; um interferon ou um interferon modificado; um antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; um inibidor de ciclofilina; um inibidor de liberação de sAg; um inibidor da polimerase do HBV; um dinucleotídeo; um inibidor de SMAC; um agente direcionado ao HDV; um inibidor de maturação viral; um inibidor de transcriptase reversa e um desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína do HBV; ou uma combinação destes.
[0051] Preferivelmente, a vacina terapêutica é selecionada entre: HBsAG- HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX- 110 (HB-110E), CVI-HBV- 002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA e PepTcell.
[0052] Preferivelmente, a terapêutica de RNA de interferência é um siRNA, um ddRNA ou um shRNA. Preferivelmente, a terapêutica de RNA de interferência é selecionada entre: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB- HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404.
[0053] Preferivelmente, o imunomodulador é um agonista TLR. Preferivelmente, o agonista TLR é um agonista TLR7, TLR8 ou TLR9. Preferivelmente, o agonista TLR7, TLR8 ou TLR9 é selecionado entre: RG7795 (RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi- etoxi)adenina), AZD 8848 (metil [3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-di-hidro-9H- pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato) e ARB-1598.
[0054] Preferivelmente, o modulador RIG-I é SB-9200. Preferivelmente, o agonista IL ou outra proteína de ação imunológica é INO-9112 ou IL12 recombinante. Preferivelmente, o modulador/inibidor de ponto de verificação imunológico é BMS-936558 (Opdivo (nivolumabe)) ou pembrolizumabe. Preferivelmente, o inibidor de entrada de HBV é Myrcludex B, IVIG-Tonrol ou GC-1102.
[0055] Preferivelmente, o modulador de cccDNA é selecionado entre: um inibidor direto de cccDNA, um inibidor de formação ou manutenção de cccDNA,
um modificador epigenético de cccDNA e um inibidor de transcrição de cccDNA.
[0056] Preferivelmente, o inibidor/modulador de montagem de capsídeo, agente direcionado ao núcleo ou proteína X, inibidor direto de cccDNA, inibidor de formação ou manutenção de cccDNA ou modificador epigenético de cccDNA é selecionado entre: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB- V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 e RO7049389.
[0057] Preferivelmente, o interferon ou interferon modificado é selecionado entre: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa peguilado (PEG-IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN- IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA- IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA e interferon alfa biobetter. Particularmente preferidos são: peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, peginterferon beta-la, e peginterferon lambda-1. Mais particularmente preferido é o peginterferon alfa-2a.
[0058] Preferivelmente, o antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido é selecionado entre: AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3- (piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2- metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), análogos destes, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC’ (REP-2139), REP-2165 e HBV-0259.
[0059] Preferivelmente, o inibidor de ciclofilina é selecionado entre: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 e CPI-431-32.
[0060] Preferivelmente, o dito inibidor da polimerase do HBV é selecionado entre: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir. Preferivelmente, tenofovir está em uma forma de sal. Preferivelmente, tenofovir está em uma forma de sal selecionado entre: tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF), tenofovir disoproxil orotato (DA-2802), tenofovir disoproxil aspartato (CKD-390), AGX-1009 e CMX157.
[0061] Preferivelmente, o dinucleotídeo é SB9200. Preferivelmente, o inibidor de SMAC é Birinapant. Preferivelmente, o agente direcionado ao HDV é Lonafamib.
[0062] Preferivelmente, desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína de HBV é RG7834 ou AB-452.
[0063] Preferivelmente, pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente útil no tratamento e prevenção de hepatite B. Preferivelmente, pelo menos um agente terapêutico adicional é um agente anti-HDV, um agente anti- HCV e/ou um agente anti-HIV.
[0064] Preferivelmente, pelo menos um agente terapêutico adicional é selecionado do grupo que consiste em: inibidor da polimerase de HBV, interferon, inibidor de entrada viral, BAY 41-4109, inibidor de transcriptase reversa, um agonista de TLR, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1- il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT-130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3- (piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), e uma combinação destes, em que o inibidor da polimerase de HBV é preferivelmente pelo menos um de Lamivudina, Entecavir, Tenofovir, Adefovir, Telbivudina, Clevudina; e em que o agonista de TLR é preferivelmente selecionado do grupo que consiste em SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi-etoxi)adenina), AZD 8848 (metil [3- ({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-di-hidro-9H-purin-9-il)propil][3-(4- morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato) e uma combinação destes.
[0065] Preferivelmente, o composto da invenção é para uso em combinação com um, dois ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(is) conforme definido acima.
[0066] Preferivelmente, a composição farmacêutica da invenção compreende um, dois ou mais agente(s) terapêutico(s) adicional(is) conforme definido acima.
[0067] A composição farmacêutica definida acima é preferivelmente destinada para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV. Preferivelmente, a composição farmacêutica da invenção é para uso no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou na indução da remissão da lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade desta, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção latente por HBV.
[0068] Em uma realização, a invenção fornece um kit que compreende pelo menos um frasco ou recipiente farmaceuticamente aceitável contendo uma ou mais doses de um composto da invenção ou de uma composição farmacêutica da invenção e opcionalmente a) instruções para uso destes em mamíferos e/ou b) uma bolsa ou recipiente de infusão contendo um diluente farmaceuticamente aceitável.
[0069] É um objeto adicional da invenção um processo para a síntese de um composto da fórmula geral (I) ou (Ia).
[0070] Em particular, é um objeto adicional da invenção um processo para a síntese do composto da fórmula I ou o sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato, isômero ou estereoisômero deste, conforme definido acima, o dito processo compreendendo pelo menos uma das etapas a seguir:
- reagir um composto da fórmula (2) com uma amina da fórmula NHR3R4 para obter um composto da fórmula (3), em que A, B, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Y, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos acima, e Lg é um grupo abandonador tal como Cl ou F; - reagir um composto da fórmula (2) com um sal de amônio tal como NH4OH para obter um composto da fórmula (4), em que A, B, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Y, R1 e R2 são conforme definidos acima, e Lg é um grupo abandonador tal como Cl ou F; NRxRy = NH2, N(CH3)2 ou NH(C1-6)alquila - reagir um composto da fórmula (5) com uma amina da fórmula (CH3)2NH ou (C1-6)alquilNH2 ou com NH4OH para obter um composto da fórmula (6) em que A, B, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R1 e R2 são conforme definidos acima e Lg é um grupo abandonador tal como Cl ou F.
[0071] É um objeto adicional da invenção uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos conforme definidos acima ou um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável deste, sozinho ou em combinação com outros compostos ativos, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0072] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, pró-fármacos dos compostos da fórmula (I) ou (Ia) acima. Em geral, tais pró-fármacos serão derivados funcionais dos compostos da invenção, os quais são prontamente conversíveis in vivo no composto requerido da fórmula (I) ou (Ia). Os procedimentos convencionais para a seleção de derivados adequados de pró- fármacos são descritos, por exemplo, em “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
[0073] Um pró-fármaco pode ser um derivado farmacologicamente inativo de uma substância biologicamente ativa (o “fármaco original” ou “molécula original”) que requer transformação dentro do corpo a fim de liberar o medicamento ativo e que melhorou as propriedades de distribuição sobre a molécula do fármaco original. A transformação in vivo pode ser, por exemplo, como o resultado de algum processo metabólico, tal como hidrólise química ou enzimática de um éster carboxílico, fosfórico ou de sulfato, ou redução ou oxidação de uma função suscetível.
[0074] A invenção também inclui todas as variações isotópicas adequadas de um composto da revelação. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da revelação incluem isótopos tais como 2H, 3H, 13 C, 14 C, 15 N, 17 18 31 32 35 18 36 O, O, P, P, S, Fe Cl, respectivamente. Certas variações isotópicas da revelação, por exemplo, aquelas em que o isótopo radioativo tal como 3H ou 14 C é incorporado, são úteis nos estudos de distribuição de tecido de droga e/ou substrato. Além disso, a substituição com isótopos tais como deutério 2H pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam de maior estabilidade metabólica. As variações isotópicas dos compostos da revelação podem, em geral, ser preparadas através de procedimentos convencionais, tal como pelos métodos ilustrativos ou pelas preparações descritas nos exemplos a seguir usando variações isotópicas apropriadas de reagentes adequados.
[0075] A presente invenção inclui, dentro de seu escopo, solvatos dos compostos da fórmula (I) ou (Ia) ou dos sais relativos, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.
[0076] Os compostos da presente invenção podem ter centros assimétricos, eixos quirais e planos quirais (conforme descrito em: E.L. Eliel and S.H. Wilen, Stereochemistry of Carbon Compounds, John Wiley & Sons, New York, 1994, páginas 1119 a 1190), e ocorrem como racematos, misturas racêmicas e como diastereômeros individuais, com todos os isômeros possíveis e misturas destes, incluindo isômeros óticos, todos esses estereoisômeros estando incluídos na presente invenção.
[0077] As formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica e se destinam a ser englobadas pelo escopo da invenção. Em particular, “forma estereoisomérica pura” ou “estereoisomericamente puro” indica um composto que tem excesso estereoisomérico de pelo menos 80%, preferivelmente de pelo menos 85%. Por exemplo, os enantiômeros podem ser separados um do outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos ou por técnicas cromatográficas que usam fases estacionárias quirais. As formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente. O termo “enantiomericamente puro” deve ser interpretado em uma maneira similar, levando em conta a razão enantiomérica.
[0078] Além disso, os compostos revelados aqui podem existir como tautômeros e todas as formas tautoméricas se destinam a ser englobadas pelo escopo da invenção, apesar de apenas uma estrutura tautomérica ser descrita.
[0079] Os compostos podem existir em diferentes formas isoméricas, todas as quais são englobadas pela presente invenção. Por exemplo, os compostos específicos da invenção podem existir como isômeros geométricos cis e trans, e todos são englobados pela invenção.
[0080] Quando qualquer variável (por exemplo, R3 e R4, etc.) ocorre mais de uma vez em qualquer constituinte, sua definição em cada ocorrência é independente em qualquer outra ocorrência. Também, combinações de substituintes e variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Linhas desenhadas nos sistemas de anel dos substituintes representam que a ligação indicada pode ser anexada a quaisquer dos átomos de anel substituíveis. Se o sistema de anel for policíclico, pretende-se que a ligação seja anexada a quaisquer dos átomos de carbono adequados apenas no anel proximal.
[0081] Entende-se que os substituintes e padrões de substituição nos compostos da presente invenção podem ser selecionados por um técnico no assunto para prover compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser prontamente sintetizados por técnicas conhecidas no estado da técnica, bem como aqueles métodos estabelecidos abaixo, a partir dos materiais de partida prontamente disponíveis. Se um substituinte for ele próprio substituído com mais de um grupo, entende-se que esses múltiplos grupos podem estar no mesmo carbono ou em diferentes carbonos, contanto que resulte uma estrutura estável. A frase “opcionalmente substituído” deve ser considerada equivalente à frase “não substituído ou substituído com um ou mais substituintes” e, em tais casos, a realização preferida terá de zero a três substituintes. Mais particularmente, há de zero a dois substituintes.
[0082] O técnico no assunto prontamente entenderá o significado do termo “ausente” em referência a um dado substituinte. Em particular, será entendido que tal termo se aplica quando o átomo ao qual o substituinte seria ligado alcançou sua valência máxima e, assim, não pode acomodar nenhum substituinte adicional. Por exemplo, um substituinte pode estar ausente quando o átomo ao qual ele seria ligado está envolvido em uma ligação múltipla.
[0083] Entende-se, também, que a expressão “está ausente” (referindo-se a um dado substituinte) significa que o átomo ao qual o substituinte seria ligado é um heteroátomo, preferivelmente nitrogênio, o qual está compreendido em um anel de heteroarila, tal como um anel de piridina ou pirimidina.
[0084] As expressões “um ou mais substituintes” se referem, em particular, a 1, 2, 3, 4 ou mais substituintes, em particular a 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais em particular a 1, 2 ou 3 substituintes.
[0085] Conforme usado aqui, “alquila” se destina a incluir tanto grupos de hidrocarboneto alifático saturado ramificados quanto de cadeia linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por exemplo, “C1-6alquila” é definida para incluir grupos contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. Por exemplo, “C1-6 alquila” especificamente inclui metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, t-butila, i-butila, pentila, hexila e assim por diante. “C1-4alquila” é definida para incluir grupos tendo 1, 2, 3 ou 4 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. “C1-3alquila” é definida para incluir grupos contendo 1, 2 ou 3 carbonos em uma disposição linear ou ramificada. Os grupos alquila preferidos são metila, etila, i-propila ou t-butila.
[0086] Conforme usado aqui, “alcoxi” representa um grupo alquila de número indicado de átomos de carbono anexados através de uma ponte de oxigênio. “Alcoxi”, portanto, engloba as definições de alquila acima. O grupo alcoxi C1-6 é preferivelmente um grupo alcoxi C1-4 linear ou ramificado, mais preferivelmente um grupo alcoxi C1-3, ainda mais preferivelmente um grupo alcoxi C1-2. Exemplos de grupos alcoxi adequados incluem, entre outros, metoxi, etoxi, n- propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi ou t-butoxi. O grupo alcoxi preferido é metoxi.
[0087] Conforme usado aqui, os termos “haloC1-6alquila” e “haloC1-6alcoxi” significam um grupo C1-6alquila ou C1-6alcoxi em que um ou mais (em particular, 1 a 3) átomos de hidrogênio foram substituídos pelos átomos de halogênio, especialmente átomos de flúor e cloro. O grupo haloC1-6alcoxi é preferivelmente um grupo haloC1-4alcoxi linear ou ramificado, mais preferivelmente um grupo haloC1-3alcoxi, ainda mais preferivelmente um grupo haloC1-2alcoxi, por exemplo, OCF3, OCHF2, OCH2F, OCH2CH2F, OCH2CHF2 ou OCH2CF3, e mais especialmente OCF3 ou OCHF2. O grupo haloC1-6alquila é preferivelmente um grupo haloC1-3alquila linear ou ramificado, mais preferivelmente um grupo haloC1-2alquila, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3 ou CH(CH3)CF3, e mais especialmente CF3, CHF2 ou CH(CH3)CF3.
[0088] Conforme usado aqui, o termo “C1-6hidroxialquila” significa um grupo alquila C1-6 em que um ou mais (em particular, 1 a 3) átomos de hidrogênio foram substituídos por grupos hidroxi. Similarmente, o termo “C1-4 hidroxialquila” significa um grupo alquila C1-4 em que um ou mais (em particular, 1 a 2) átomos de hidrogênio foram substituídos por grupos hidroxi. Exemplos ilustrativos incluem, entre outros, CH2OH, CH2CH2OH, CH(CH3)OH e CHOHCH2OH.
[0089] Conforme usado aqui, o termo “arila” significa um anel aromático monocíclico ou policíclico compreendendo átomos de carbono e átomos de hidrogênio. Se indicado, tal anel aromático pode incluir um ou mais heteroátomos, então também referido como “heteroarila” ou “anel heteroaromático”, preferivelmente, 1 a 3 heteroátomos, independentemente selecionados entre nitrogênio, oxigênio e enxofre, preferivelmente nitrogênio. Como é bem conhecido dos técnicos no assunto, os anéis de heteroarila têm caráter menos aromático do que seus correspondentes totalmente de carbono. Assim, para as finalidades da presente invenção, um grupo heteroarila precisa apenas ter algum grau de caráter aromático. Exemplos ilustrativos de grupos arila são fenila opcionalmente substituída. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila, de acordo com a invenção, incluem tiofeno, oxazol, tiazol, tiadiazol, imidazol, pirazol, pirimidina, pirazina e piridina opcionalmente substituídos. Assim, exemplos de arila monocíclica opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo, um ou dois heteroátomos, são um grupo arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros tal como, entre outros, fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, pirrolila, tienila, tiazolila, tiadiazolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, furila, isoxazolila, oxadiazolila e oxazolila. Exemplos de anel aromático policíclico, opcionalmente contendo um ou mais heteroátomos, por exemplo um ou dois heteroátomos, são um grupo arila ou heteroarila de 8 a 10 membros tal como, mas não limitado a, benzimidazolila, benzofurandionila, benzofuranila, benzofurazanila, benzopirazolila, benzotriazolila, benzotienila, benzoxazolila, benzoxazolonila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzodioxolila, benzoxadiazolila, benzoisoxazolila, benzoisotiazolila, indolila, indolizinila, isoindolinila, indazolila, isobenzofuranila, isoindolila, isoquinolila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, quinolizinila, naftila, naftiridinila e ftalazinila. Um anel aromático preferido de acordo com a presente invenção é fenila. Um anel heteroaromático preferido, de acordo com a presente invenção, é piridila.
[0090] Heterociclo, composto heterocíclico ou estrutura de anel é um composto cíclico que tem átomos de pelo menos dois elementos diferentes como membros de seu(s) anel(éis).
[0091] Conforme usado aqui, o termo “anel heterocíclico” é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico não aromático saturado ou parcialmente saturado, de 3 a 10 membros que contém um ou mais heteroátomos selecionados entre N, O ou S. Exemplos incluem, entre outros, azetidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, pirrolidinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila, tiazepanila, azocanila, oxazocanila, hexa-hidrofuro[2,3-b]furanila ou octa-hidrociclopenta[b]pirrol.
[0092] Um substituinte em um heterociclo saturado, parcialmente saturado ou não saturado pode ser anexado a qualquer posição substituível.
[0093] Conforme usados aqui, os termos “C3-7cicloalquila”, “C3-10cilcloalquila respectivamente” significam hidrocarboneto cíclico saturado (cicloalquila) com 3, 4, 5, 6 ou 7 ou com 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 átomos de carbono e são respectivamente genéricos a ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e para ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo- heptila, ciclo-octila, ciclononila ou ciclodecila. O dito anel saturado opcionalmente contém um ou mais heteroátomos (também referido como heterociclila, C3-10heterocicloalquila, anel heterocíclico ou heterocicloalquila), de modo que pelo menos um átomo de carbono seja substituído por um heteroátomo selecionado entre N, O e S, em particular dentre N e O. Dependendo da dimensão do anel, ele pode ser de uma estrutura cíclica ou bicíclica. Exemplos incluem, entre outros, oxetanila, azetidinila, tetrahidro-2H- piranila, piperazinila, piperidinila, tetra-hidrofuranila, morfolinila, tiomorfolinila, tiazolidinila, 1,1-dióxido de tiolano, pirrolidinila, azepanila, diazepanila, oxazepanila, tiazepanila, azocanila ou oxazocanila. São preferidos os hidrocarbonetos cíclicos saturados com 3, 4 ou 5 átomos de carbono e 1 átomo de oxigênio ou 1 de nitrogênio. Exemplos incluem oxetanila, tetra-hidrofuranila, tetrahidro-2H-piranila, piperidinila ou pirrolidinila.
[0094] Deve-se notar que os diferentes isômeros dos vários heterociclos podem existir dentro das definições conforme usadas ao longo da especificação. Por exemplo, pirrolila pode ser 1H-pirrolila ou 2H-pirrolila.
[0095] Deve-se notar, também, que as posições radicais em qualquer porção molecular usada nas definições podem estar em qualquer lugar dessa porção, contanto que esteja quimicamente estável. Por exemplo, piridila inclui 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila.
[0096] Conforme usado aqui, o termo “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo e iodo, dos quais flúor, cloro e bromo são preferidos.
[0097] O termo “heteroátomo” refere-se a um átomo diferente de carbono ou hidrogênio em uma estrutura de anel ou uma estrutura principal saturada, conforme definido aqui. Heteroátomos típicos incluem N(H), O, S.
[0098] Está incluída na presente invenção a base livre dos compostos da fórmula (I) ou (Ia), bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis e estereoisômeros destes. Alguns dos compostos específicos exemplificados aqui são os sais protonados de compostos de amina. Os compostos da fórmula (I) ou (Ia) contendo um ou mais átomos de N podem ser protonados em qualquer um, alguns, ou todos dos átomos de N. O termo “base livre” refere-se aos compostos de amina na forma não salina. Os sais farmaceuticamente aceitáveis envolvidos não apenas incluem os sais exemplificados para os compostos específicos descritos aqui, mas também todos os sais farmaceuticamente aceitáveis típicos da forma livre dos compostos da fórmula (I) ou (Ia). A forma livre dos compostos de sal específicos descritos pode ser isolada usando técnicas conhecidas no estado da técnica. Por exemplo, a forma livre pode ser regenerada pelo tratamento do sal com uma solução de base aquosa diluída adequada, tal como NaOH aquoso diluído, carbonato de potássio, amônia e bicarbonato de sódio. As formas livres podem diferir de suas respectivas formas de sal um pouco em certas propriedades físicas, tais como solubilidade em solventes polares, mas os sais ácidos e básicos são, por outro lado, farmaceuticamente equivalentes a suas respectivas formas livres para fins da invenção.
[0099] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos imediatos podem ser sintetizados a partir dos compostos desta invenção que contém uma porção básica ou ácida pelos métodos químicos convencionais. Geralmente, os sais dos compostos básicos são preparados seja por cromatografia de troca iônica ou por reação da base livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso do ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou várias combinações de solventes. Similarmente, os sais dos compostos ácidos são formados pela reação com a base orgânica ou inorgânica apropriada. Em uma realização preferida, os compostos da invenção têm pelo menos um próton ácido e o sal de sódio ou potássio correspondente pode ser formado, por exemplo, pela reação com a base apropriada.
[0100] Assim, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os sais não tóxicos convencionais dos compostos desta invenção conforme formados pela reação de um composto imediato básico com um ácido orgânico ou inorgânico com uma base orgânica ou inorgânica. Por exemplo, sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico e similares, bem como sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxi-benzoico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etano dissulfônico, oxálico, isetiônico, trifluoracético e similares. Os sais não tóxicos convencionais incluem ainda aqueles derivados de uma base inorgânica, tais como potássio, hidróxido de sódio, magnésio ou hidróxido de cálcio, bem como sais preparados a partir de bases orgânicas, tais como etileno diamina, lisina, trometamina, meglumina e similares. Preferivelmente, um sal farmaceuticamente aceitável desta invenção contém um equivalente de um composto da fórmula (I) ou (Ia) e 1, 2 ou 3 equivalentes de um ácido ou base orgânica ou inorgânica. Mais particularmente, os sais farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são o tartarato, trifluoroacetato ou os sais de cloreto.
[0101] Quando o composto da presente invenção é ácido, os “sais farmaceuticamente aceitáveis” adequados se referem aos sais preparados a partir das bases não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases orgânicas e bases inorgânicas. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, sais mangânicos, manganoso, potássio, sódio, zinco e similares. São particularmente preferidos os sais de amônio, cálcio, magnésio, potássio e sódio. Os sais derivados de bases não tóxicas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas de troca iônica básicas, tais como arginina, betaína cafeína, colina, N,N1-dibenziletilenodiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2- dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina tripropilamina, trometamina e similares.
[0102] A preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis descritos acima e outros sais farmaceuticamente aceitáveis típicos é mais completamente descrita por Berg et al., “Pharmaceutical Salts,” J. Pharm. Sci., 1977:66:1-19.
[0103] Será notado, também que os compostos da presente invenção são sais potencialmente internos ou zwitteríons, uma vez que sob condições fisiológicas, uma porção ácida desprotonada no composto, tal como um grupo carboxila, pode ser aniônica, e esta carga eletrônica pode então ser equilibrada internamente contra a carga catiônica de uma porção básica protonada ou aquilada, tal como um átomo de nitrogênio quaternário.
[0104] Os compostos da presente invenção encontram uso em uma variedade de aplicações para a saúde humana e animal. Os compostos da presente invenção são inibidores do vírus da hepatite B (HBV).
[0105] No contexto da presente invenção, o HBV pode ser qualquer isolado, genótipo, cepa conhecida, etc. do HBV.
[0106] Em particular, o vírus da hepatite B foi classificado em oito genótipos principais (designados de A a H), e dois genótipos adicionais (I e J) foram propostos provisoriamente. Os genótipos de HBV foram separados adicionalmente em diversos subgenótipos que diferem em 4,0 a 7,5% na sequência de nucleotídeo total. Os genótipos de HBV diferem substancialmente em muitos parâmetros virológicos e, provavelmente, alguns parâmetros clínicos; entretanto, o papel preciso dos genótipos de HBV na evolução da infecção permanece controverso. Devido à distribuição geográfica, apenas dois ou três genótipos de HBV cocirculam na maioria das regiões do mundo, limitando assim as comparações de genótipo.
[0107] Os compostos da presente invenção são inibidores do vírus da hepatite B (HBV) úteis para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV. Em particular, os compostos da presente invenção são inibidores da proteína do núcleo (HBc) do vírus da hepatite B vírus (HBV) úteis para o tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV.
[0108] Os compostos, composições e métodos fornecidos aqui são particularmente considerados úteis para tratamento, melhora ou prevenção de infecção por HBV e condições relacionadas, incluindo hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
[0109] Na presente invenção, a expressão “infecção por HBV” compreende todas e quaisquer condições que derivam da infecção por HBV, incluindo, entre outros, hepatite B, preferivelmente hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV.
[0110] A infecção por HBV leva a um amplo espectro de complicações hepáticas, todas essas se destinam a condições relacionadas a uma infecção por HBV. Conforme usada aqui, “condição relacionada a uma infecção por HBV” é preferivelmente selecionada do grupo que consiste em: hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
[0111] Expressões como “tratar, erradicar, reduzir, desacelerar ou inibir uma infecção por HBV” são usadas para indicar a aplicação ou administração de um agente terapêutico, isto é, um composto da invenção (sozinho ou em combinação com outro agente farmacêutico), a um paciente, ou aplicação ou administração de um agente terapêutico a um tecido isolado ou linhagem celular de um paciente (por exemplo, para diagnose ou aplicações ex vivo), que tem uma infecção por HBV, um sintoma de infecção por HBV ou o potencial para desenvolver uma infecção por HBV, com a finalidade de curar, cicatrizar, aliviar, atenuar, alterar, remediar, melhorar, aprimorar ou afetar a infecção por HBV, os sintomas da infecção por HBV, ou o potencial para desenvolver uma infecção por HBV. Tais tratamentos podem ser especificamente adaptados ou modificados, com base no conhecimento obtido no campo da farmacogenômica.
[0112] Eficácia do tratamento pode ser determinada usando quantificação de carga viral ou outra evidência de infecção, tal como através da medição de níveis de HBeAg, HBsAg, DNA de HBV, níveis de atividade ALT, níveis de HBV sérico e similares, permitindo assim ajuste da dose de tratamento, frequência de tratamento e comprimento do tratamento.
[0113] HBeAg significa e-antígeno de hepatite B. Este antígeno é uma proteína do vírus da hepatite B que circula no sangue infectado quando o vírus está ativamente replicando.
[0114] ALT significa Alanina Transaminase e é uma enzima envolvida na transferência de um grupo amino da alanina de aminoácido para ácido alfa- cetoglutárico para produzir glutamato e piruvato. ALT está localizada primariamente no fígado e rim, com menos quantidades no coração e músculo esquelético. ALT é comumente medida clinicamente como parte dos testes de função hepática.
[0115] Os compostos da invenção podem reduzir a carga viral em um indivíduo que sofre de uma infecção por HBV. Em uma realização não limitante, os compostos da invenção resultam em uma redução da carga viral durante a terapia em um indivíduo em necessidade desta a partir de um mínimo de uma diminuição de um ou dois logs a um máximo de cerca de diminuição de oito logs.
[0116] Conforme usada aqui, a expressão “remissão de lesão hepática de uma infecção por HBV” significa que a doença hepática necroinflamatória crônica foi interrompida pelo fato de que os antígenos antivirais desapareceram do órgão (e o sistema imunológico não mais ataca as células do fígado).
[0117] Conforme usado aqui, o termo “tratar profilaticamente" significa nenhum desenvolvimento de distúrbio ou doença, se nenhuma tiver ocorrido, ou nenhum desenvolvimento de distúrbio ou doença adicional, se já houver desenvolvimento do distúrbio ou da doença. Também é considerada a habilidade de impedir alguns ou todos os sintomas associados com o distúrbio ou doença. Um exemplo de tratamento profilático também pode indicar a necessidade de redução de risco de infecção de enxerto de fígado (no caso de transplante de fígado em pacientes cronicamente infectados) ou infecção de recém-nascidos (no caso de mães cronicamente infectadas que passam o vírus no momento do parto).
[0118] Conforme usada aqui, “redução da recidiva de uma infecção por HBV” indica que pacientes podem ter reativação da replicação do HBV e exacerbação de uma condição relacionada a uma infecção por HBV, por exemplo, hepatite, após anos de quiescência. Esses pacientes ainda podem estar em risco de desenvolver uma condição relacionada a uma infecção por HBV, por exemplo, desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. A terapia antiviral também é recomendada como profilaxia para pacientes que são HBsAg‐positivo, bem como pacientes que são HBsAg‐negativo e positivos para anticorpo do núcleo de hepatite B que requer tratamento com terapias imunossupressoras que estão previstas para ter um risco de moderado a alto de reativação do HBV.
[0119] Os compostos desta invenção podem ser administrados a mamíferos, preferivelmente humanos, seja sozinho ou em combinação com transportadores, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, em uma composição farmacêutica, de acordo com a prática farmacêutica padrão. Em uma realização, os compostos desta invenção podem ser administrados em animais. Os compostos podem ser administrados por via oral ou parenteral, incluindo vias de administração intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutânea, retal e tópica.
[0120] A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos desta invenção e um transportador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas que contêm o princípio ativo podem estar em uma forma adequada para uso oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes ou elixires. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido no estado da técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes selecionados do grupo que consiste em agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes, a fim de prover preparações farmaceuticamente elegantes e palatáveis. Os comprimidos contêm o princípio ativo em mistura com excipientes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que são adequados para a fabricação de comprimidos. Esses excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegração, por exemplo, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, amido de milho ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo, amido, gelatina, polivinil- pirrolidona ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para mascarar o sabor desagradável do medicamento ou atrasar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal e, assim, prover uma ação continuada por um período mais longo. Por exemplo, um material solúvel em água que mascara o sabor, tal como hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose, ou um material de atraso do tempo, tal como etilcelulose, acetato butirato celulose, pode ser empregado.
[0121] Formulações para uso oral também podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o princípio ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulim, ou como cápsulas de gelatina macia, em que o princípio ativo é misturado com transportador solúvel em água, tal como polietilenoglicol ou um meio oleoso, por exemplo, óleo de amendoim, parafina líquida ou azeite de oliva.
[0122] Suspensões aquosas contêm o material ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes são agentes de suspensão, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, alginato de sódio,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou umectantes podem ser um fosfatídeo de ocorrência natural, por exemplo, lecitina ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo, estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, heptadecaetilenooxicetanol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tais como mono-oleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo, p- hidroxibenzoato de etila ou n-propila, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame.
[0123] As suspensões oleosas podem ser formuladas pela suspensão do princípio ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, azeite de oliva, óleo de gergelim ou óleo de coco, ou em óleo mineral, tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. Os agentes adoçantes, tais como aqueles estabelecidos acima, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para prover uma preparação oral palatável. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como hidroxianisol butilado ou alfa-tocoferol.
[0124] Os pós e grânulos dispersíveis para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água fornecem o princípio ativo em mistura com um agente dispersante ou umectante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes e umectantes adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes adoçantes, aromatizantes e corantes, também podem estar presentes. Essas composições podem ser conservadas pela adição de um antioxidante, tal como ácido ascórbico.
[0125] As composições farmacêuticas da invenção também podem estar na forma de emulsões óleo em água. A fase oleosa podem ser um óleo vegetal, por exemplo, azeite de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas desses. Os agentes emulsificantes adequados podem ser fosfatídeos de ocorrência natural, por exemplo, lecitina de soja e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, mono-oleato sorbitano, e produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de polioxietileno sorbitano. As emulsões também podem conter agentes adoçantes, aromatizantes, conservantes e antioxidantes.
[0126] Xaropes e elixires podem ser formulados com agentes adoçantes, por exemplo, glicerol, propilenoglicol, sorbitol ou sacarose. Tais formulações também podem conter um demulcente, um conservante, agentes aromatizantes e corantes e antioxidante.
[0127] As composições farmacêuticas podem estar na forma de soluções aquosas injetáveis. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução isotônica de cloreto de sódio.
[0128] A preparação injetável estéril também pode ser uma microemulsão óleo em água injetável estéril, onde o princípio ativo é dissolvido na fase oleosa. Por exemplo, o princípio ativo pode ser dissolvido primeiro em uma mistura de óleo de soja e lecitina. A solução oleosa é, então, introduzida em uma mistura de água e glicerol e processada para formar uma microemulsão.
[0129] As soluções injetáveis ou microemulsões podem ser introduzidas na corrente sanguínea do paciente por injeção de bolus local. Alternativamente, pode ser vantajoso administrar a solução ou microemulsão de tal maneira que mantenha uma concentração circulante constante do composto imediato. A fim de manter tal concentração constante, um dispositivo de distribuição intravenosa contínua pode ser utilizado. Um exemplo de tal dispositivo é a bomba intravenosa Deltec CADD-PLUS™ modelo 5400.
[0130] As composições farmacêuticas podem estar na forma de uma suspensão aquosa ou oleaginosa injetável estéril para administração intramuscular e subcutânea. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com técnicas conhecidas usando aqueles agentes dispersantes ou umectantes adequados, os quais foram mencionados acima. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Além disso, os óleos estéreis, fixos, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esta finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, tais como ácido oleico, encontram uso na preparação de injetáveis.
[0131] Compostos da fórmula (I) ou (Ia) também podem ser administrados na forma de supositórios para administração retal do medicamento. Essas composições podem ser preparadas através da mistura do medicamento com um excipiente não irritante adequado, que seja sólido em temperaturas comuns, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberação do medicamento. Tais materiais incluem manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol.
[0132] Para uso tópico, são empregados cremes, pomadas, géis, soluções ou suspensões, etc., contendo o composto da fórmula (I) ou (Ia). (Para fins desta aplicação, a aplicação tópica deve incluir bochechos e gargarejos.)
[0133] Os compostos para a presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via uso tópico de veículos intranasais adequados e dispositivos de distribuição, ou através de vias transdérmicas, usando aquelas formas de adesivos transdérmicos na pele bem conhecidos dos técnicos no assunto. Para ser administrada na forma de um sistema de distribuição transdérmica, a administração da dosagem será, naturalmente, continua ao invés de intermitente ao longo do regime de dosagem. Os compostos da presente invenção também podem ser distribuídos como um supositório empregando bases, tais como manteiga de cacau, gelatina glicerinada, óleos vegetais hidrogenados, misturas de polietilenoglicóis de vários pesos moleculares e ésteres de ácido graxo de polietilenoglicol.
[0134] Os compostos da invenção podem ser apresentados em um lipossoma ou outro microparticulado ou outra nanopartícula projetada para atingir o composto. Os lipossomas aceitáveis podem ser neutros, carregados negativamente ou positivamente, a carga sendo uma função da carga dos componentes do lipossoma e pH da solução do lipossoma. Os lipossomas podem ser normalmente preparados usando uma mistura de fosfolipídios e colesterol. Os fosfolipídios adequados incluem fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, ácido fosfatídico, fosfotidilglicerol, fosfatidilinositol. Polietilenoglicol pode ser adicionado para melhorar o tempo de circulação do sangue dos lipossomas. As nanopartículas aceitáveis incluem nanopartículas de albumina e nanopartículas de ouro.
[0135] Quando um composto, de acordo com esta invenção, é administrado em um humano, a dosagem diária será normalmente determinada pelo médico prescritor com a dosagem geralmente variando de acordo com a idade, peso, sexo e resposta individual do paciente, bem como a gravidade dos sintomas do paciente.
[0136] Em uma aplicação exemplar, uma quantidade adequada de composto é administrada a um mamífero passando por um tratamento anti-HBV. A administração ocorre geralmente em uma quantidade entre cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,01 mg/kg de peso corporal a cerca de 60 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,1 mg/kg de peso corporal a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal a cerca de 40 mg/kg de peso corporal por dia.
[0137] Os compostos imediatos também são úteis em combinação com agentes terapêuticos conhecidos para administração simultânea, separada ou sequencial.
[0138] Em uma realização, os compostos da presente invenção podem ser usados em combinação com pelo menos um ou mais agentes terapêuticos adicionais, em particular, agentes anti-HBV.
[0139] A indicação de que os compostos da invenção são para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV indica que os compostos são eficazes para tratar, erradicar, reduzir, desacelerar ou inibir uma infecção por HBV.
[0140] O agente terapêutico é qualquer agente comumente usado no tratamento e/ou prevenção e/ou melhora de uma infecção por HBV ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV. O agente terapêutico é conhecido na técnica.
[0141] O termo “agente anti-HBV”, ou mais simplesmente “antiviral(is) HBV”, também inclui compostos que são ácidos nucleicos terapêuticos, anticorpos ou proteínas, seja na sua forma natural ou quimicamente modificada e/ou estabilizada. O termo ácido nucleico terapêutico inclui, entre outros, nucleotídeos e nucleosídeos, oligonucleotídeos, polinucleotídeos, dos quais exemplos não limitantes são oligonucleotídeos antissentido, miRNA, siRNA, shRNA, vetores terapêuticos e componentes de edição de DNA/RNA.
[0142] O termo agente anti-HBV também inclui compostos capazes de tratar infecção por HBV através de imunomodulação, isto é, imunomoduladores ou compostos de imunomodulação. Exemplos de imunomoduladores são interferon-α (IFN-α), interferon-α peguilado ou estimulantes do sistema imunológico inato, tais como agonistas de receptores Toll-like receptor 7 e/ou 8 e vacinas terapêuticas ou profiláticas. Uma realização da presente invenção refere-se a combinações de um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou qualquer subgrupo destes, conforme especificado aqui, com um composto de imunomodulação, mais especificamente um agonista do receptor Toll-like receptor 7 e/ou 8.
[0143] O(s) antiviral(is) HBV adicional(is) pode(m) ser selecionado(s), por exemplo, de vacinas terapêuticas; oligonucleotídeos terapêuticos/antissentido de RNA de interferência (por exemplo, siRNA, ddRNA, shRNA); imunomoduladores (tais como agonistas TLR (por exemplo, agonistas TLR7, TLR8 ou TLR9); agonistas de STING; moduladores de RIG-I; moduladores de NKT; agonistas IL; interleucina ou outras proteínas ativas imunes, vacinas terapêuticas e profiláticas e moduladores de ponto de verificação imunológicos; inibidores de entrada de HBV; moduladores de cccDNA (tais como, por exemplo, inibidores de cccDNA direto, inibidores de formação ou manutenção de cccDNA, modificadores epigenéticos de cccDNA, inibidores de transcrição de cccDNA); inibidores de expressão de proteína de HBV; agentes direcionados o RNA do HBV; inibidores/moduladores de montagem de capsídeo; agentes de direcionamento de núcleo ou proteína X; análogos de nucleotídeo; análogos de nucleosídeo; interferons ou interferons modificados; antivirais HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; inibidores de ciclofilina; inibidores de liberação de sAg; inibidores da polimerase do HBV; dinucleotídeos; inibidores de SMAC; agentes direcionados ao HDV; inibidores de maturação viral; inibidores de transcriptase reversa e desestabilizadores de RNA do HBV e outros inibidores de molécula pequena da expressão de proteína de HBV.
[0144] Em particular, a combinação de agentes anti-HBV previamente conhecidos, tais como interferon-α (IFN-α), interferon-α peguilado, 3TC, tenofovir, lamivudina, entecavir, telbivudina e adefovir ou uma combinação destes, e um composto da fórmula (I) ou (Ia) ou qualquer subgrupo deste, pode ser usado como um medicamento em uma terapia de combinação. Exemplos adicionais de outros agentes terapêuticos que podem ser combinados com os compostos da presente invenção incluem: Zidovudina, Didanosina, Zalcitabina, Stavudina, Abacavir, ddA, Emtricitabina, Apricitabina, Atevirapina, ribavirina, aciclovir, valaciclovir, famciclovir, ganciclovir, valganciclovir, cidofovir,
Efavirenz, Nevirapina, Delavirdina e Etravirina.
[0145] Exemplos particulares de tal(is) antiviral(is) HBV incluem, entre outros: - terapêuticos de RNA de interferência (RNAi): TKM-HBV (também conhecido como ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404; - inibidores de entrada de HBV: Myrcludex B, IVIG-Tonrol, GC-1102; - inibidores/moduladores de capsídeo de HBV, agentes de direcionamento ao núcleo ou proteína X, inibidores diretos de cccDNA, inibidores de formação ou manutenção de cccDNA, ou modificadores epigenéticos de cccDNA: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (também conhecido como W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ- 56136379, ASMB-101 (também conhecido como AB-V102), ASMB-103, CHR- 101, CC-31326, AT-130, RO7049389. - inibidores da polimerase de HBV: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir (em particular, tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF)), tenofovir disoproxil orotato (também conhecido como DA-2802), tenofovir disoproxil aspartato (também conhecido como CKD-390), AGX-1009 e CMX157); - desestabilizadores de RNA de HBV e outros inibidores de molécula pequena de expressão de proteína de HBV: RG7834, AB-452; - inibidores de ciclofilina: OCB-030 (também conhecido como NVP- 018), SCY-635, SCY-575 e CPI-431-32; - dinucleotídeos: SB9200; - compostos de mecanismo distinto ou desconhecido, tais como, mas não limitado a, AT-61 ((E)-N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2- il)benzamida), AT130 ((E)-N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1- il)prop-1-en-2-il)-4-nitrobenzamida), e análogos similares; REP-9AC (também conhecido como REP-2055), REP-9AC’ (também conhecido como REP-2139),
REP-2165 e HBV-0259; - agonistas de TLR (TLR7, 8 e/ou 9): RG7795 (também conhecido como RO-6864018), GS-9620, SM360320 (9-benzil-8-hidroxi-2-(2-metoxi- etoxi)adenina) e AZD 8848 (metil [3-({[3-(6-amino-2-butoxi-8-oxo-7,8-dihidro- 9H-pirin-9-il)propil][3-(4-morfolinil)propil]amino}metil)fenil]acetato); ARB- 1598; - moduladores de RIG-I: SB-9200; - inibidor de SMAC: Birinapant; - inibidores de pontos de verificação imunológicos: BMS-936558 (Opdivo (nivolumabe)), KEYTRUDA® (pembrolizumabe); - vacinas terapêuticas: HBsAG-HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS- 4774, GX-110 (também conhecido como HB-110E), CVI-HBV-002, RG7944 (também conhecido como INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557 HBV MVA, PepTcell; - agonistas IL e proteínas de ação imunológica: INO-9112; IL12 recombinante; - interferons: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN-IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA, interferon alfa biobetter; em particular, peginterferon alfa-2a, peginterferon alfa- 2b, interferon alfa-2b glicosilado, peginterferon beta-la e peginterferon lambda- 1; mais em particular, peginterferon alfa-2a; - agente de direcionamento ao HDV: Lonafamib.
[0146] O termo “administração” e variantes deste (por exemplo, “administrando” um composto) em referência a um composto da invenção significa introduzir o composto ou um pró-fármaco do composto no sistema do animal em necessidade de tratamento. Quando um composto da invenção ou pró-fármaco deste é fornecido em combinação com um ou mais outros agentes ativos (por exemplo, um agente citotóxico etc.), entende-se por “administração” e suas variantes a inclusão de introdução concomitante e sequencial do composto ou pró-fármaco deste e outros agentes.
[0147] Em algumas realizações, a administração pulsada é mais eficaz do que o tratamento contínuo, porque as doses pulsadas totais são frequentemente menores do que seria esperado da administração continua da mesma composição. Cada dose pulsada pode ser reduzida e a quantidade total durante o curso do tratamento é minimizada. Pulsos individuais podem ser distribuídos ao paciente continuamente durante um período de várias horas, tais como cerca de 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 ou 16 horas, ou vários dias, tais como 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 dias.
[0148] Conforme usado aqui, o termo “composição” se destina a englobar um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, da combinação dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
[0149] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme usado aqui, significa a quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal ou humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0150] A presente invenção será descrita por meio dos exemplos não limitantes a seguir e dados biológicos serão apresentados.
Materiais e Métodos Química Geral
[0151] A menos que indicado de outra maneira, os reagentes e solventes comercialmente disponíveis (grau HPLC) foram usados sem purificação adicional.
[0152] Especificamente, as abreviações a seguir podem ter sido usadas nas descrições e métodos experimentais: RMN: Ressonância Magnética Nuclear; 1H: próton; MHz: Megahertz; Hz: Hertz; HPLC: Cromatografia Líquida de Alta Eficiência; LC-MS: Cromatografia líquida- Espectro de Massa de cromatografia; s: segundo(s); min: minuto(s); h: hora(s); mg: miligrama(s); g: grama(s); μL: microlitro(s); mL: mililitro(s); mmol: milimol(es); nm: nanômetro(s) μΜ: micromolar; M: molaridade ou concentração molar; Tr: tempo de retenção em minutos; MW: micro-ondas; Boc: grupo de proteção terc-butiloxicarbonila; DMF: dimetilformamida; DMSO: dimetilsulfoxido; MeOH: metanol; EtOH: etanol; EtOAc: acetato de etila; DCM: diclorometano; MeCN: Acetonitrila; PE: Éter de Petróleo; TFA: ácido trifluoracético; (g): gás; eq.: equivalente(s); TA: temperatura ambiente; DIPEA: N,N-diisopropiletilamina; DIAD: azodicarboxilato de di-isopropila; sat.aq.: solução aquosa saturada; TEA: trietilamina; THF: tetra-hidrofurano; IPA: isopropilamina.; pTSA: ácido para tolueno sulfônico; TBDMS: terc- butildimetilsilila; LiHMDS: bis(trimetilsilil)amida de lítio; TBTU: tetrafluorborato de 2-(1H-Benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio.
[0153] Exceto onde indicado de outra maneira, todas as temperaturas são expressas em ºC (grau Celsius) ou K (Kelvin).
[0154] Os espectros de 1H-RMN foram adquiridos com um espectrômetro Avance II 300 MHz Bruker. Os deslocamentos químicos são expressos em partes por milhão (ppm, unidades δ). As constantes de acoplamento são expressas em Hertz (Hz) e o padrão de divisão são descritos como s (singleto), bs (sinal amplo), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), quint (quinteto), m (multipleto).
[0155] As análises de LC-MS foram realizadas por meio de um Sistema UPLC Acquity Waters equipado com o espectrômetro SQD, detector de massa quadrupolo simples, e um detector TUV, usando a coluna 1: ACQUITY UPLC BEH SHIELD, RP18 (2,1x50 mm, id=1,7 µm); coluna 2: ACQUITY UPLC HSS T3, RP18 (2,1x50 mm, id=1,8 µm) e coluna 3: ACQUITY UPLC BEH SHIELD, RP18 (2,1x100 mm, id=1,7 µm). Temperatura da coluna 40 ºC. Temperatura da amostra 25 ºC. Fase A foi composta por água (HiPerSolv Chromanorm Water VWR para HPLC-MS) + 0,05% de Ácido Trifluoracético; Fase B por CH3CN (VWR Supergradiente de Acetonitrila HiPerSolv Chromanorm, adequado para instrumentos UPLC/UHPLC) + 0,05% de Ácido Trifluoracético; vazão: 0,5 mL/min; detecção de UV (matriz de DIODO) 200 nm; detecção de ESI+ e ESI- na faixa de 100 a 1000 m/z.
[0156] Método 1: coluna 1, tempo de execução: 3 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 2,80 min + 100% de B por 0,2 min, tempo de equilíbrio: 0,8 min, modo de ionização: ESI+.
[0157] Método 2: coluna 2, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 0% de B a 45% de B em 3,5 min + 45% de B a 100% de B em 0,05 min +100% de B por 0,45 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0158] Método 3: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 5 min + 100% de B por 1 min., tempo de equilíbrio: 2 minutos.
[0159] Método 4: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 50% de B em 5 min + 50% de B a 100% de B em 0,2 min, 100% de B por 0,8 min, tempo de equilíbrio: 2 min, modo de ionização: ESI+.
[0160] Método 5: coluna 1, tempo de execução: 3 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 2,80 min + 100% de B por 0,2 min, tempo de equilíbrio: 0,8 min, modo de ionização: ESI+.
[0161] Método 6: coluna 2, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 0% de B a 45% de B em 3,5 min + 45% de B a 100% de B em 0,05 min +100% de B por 0,45 min., tempo de equilíbrio: 0,8 min., modo de ionização: ESI+.
[0162] Método 7: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 5 min + 100% de B por 1 min, tempo de equilíbrio: 2 min, modo de ionização: ESI+.
[0163] Método 8: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 50% de B em 5 min + 50% de B a 100% de B em 0,2 min, 100% de B por 0,8 min, tempo de equilíbrio: 2 min, modo de ionização: ESI+.
[0164] Método 9: coluna 1, tempo de execução: 4 minutos, coluna 1, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 3,00 min + 100% de B por 1 min, tempo de equilíbrio: 0,8 min, modo de ionização: ESI+.
[0165] Método 10: coluna 1, tempo de execução: 4 minutos, gradiente de execução: 5% de B a 100% de B em 3,00 min + 100% de B por 1 min, tempo de equilíbrio: 0,8 min, modo de ionização: ESI-.
[0166] Método 11: coluna 1, tempo de execução: 3 minutos, gradiente de execução: 40% de B a 100% de B em 2,80 min + 100% de B por 0,2 min, tempo de equilíbrio: 0,8 min, modo de ionização: ESI+.
[0167] Método 12: coluna 3, tempo de execução: 6 minutos, gradiente de execução: 25% de B a 70% de B em 5 min + 100% de B por 1 min, tempo de equilíbrio: 2 min, vazão: 0,5 mL/min., modo de ionização: ESI+.
Síntese
[0168] De acordo com um aspecto adicional da invenção, é provido um processo para a preparação de compostos da fórmula (I), (Ia) ou sais destes. Os esquemas a seguir são exemplos de esquemas de sintese que podem ser usados para sintetizar os compostos da invenção. Nos esquemas a seguir, os grupos reativos podem ser protegidos com grupos de proteção e desprotegidos de acordo com as técnicas bem estabelecidas.
[0169] Nos esquemas a seguir, a menos que indicado de outra maneira, A, B, Y, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf são como definidos aqui acima na fórmula (I) ou (Ia).
[0170] Será compreendido pelos técnicos no assunto que certos compostos da invenção podem ser convertidos em outros compostos da invenção de acordo com os métodos químicos padrão.
[0171] A menos que indicado de outra maneira, os compostos da invenção podem ser preparados seguindo os procedimentos gerais de acordo com o Esquema 1: ETAPA A) ETAPA C) ETAPA B) ETAPA D) ETAPA F) ETAPA H) ETAPA E) ETAPA G) Esquema 1 ETAPA A) SOCl2, refluxo; ETAPA B) ArNH2, tolueno, refluxo ou ArNH2, base, tolueno, refluxo; ETAPA C) NH4OH, 1,4-dioxano, 90 a 100 ºC; ETAPA D) NH4OH, 1,4-dioxano, 0 ºC; ETAPA E) NH2CH3, base, DMSO, MeCN; ETAPA F) NHR1R2, MeCN, base, 0 ºC a temperatura ambiente; ETAPA G) NHR3R4. 37% de H2CO aq.; 10% de HCl, 90 ºC; ETAPA H) NH4OH, 90 a 100 ºC.
[0172] Exemplo E36 pode ser preparado de acordo com o Esquema 2:
ETAPA A) ETAPA B) ETAPA C) Esquema 2 ETAPA A) NH4OH, 1,4-dioxano, 0 ºC; ETAPA B) ArNH2, (1M) LiHMDS em THF, temperatura ambiente; ETAPA C) NH4OH, 90 ºC a 120 ºC, 1,4-dioxano
[0173] Exemplos E37 e E58 podem ser preparados de acordo com o Esquema 3 a seguir: ETAPA A) ETAPA B) ETAPA C) ETAPA A') ETAPA B) ETAPA C) Esquema 3
[0174] ETAPA A) NH4OH, 1,4-dioxano, temperatura ambiente ou ETAPA A’) NH2R1, MeCN, base, 0 ºC a temperatura ambiente; ETAPA B) ArNH2 (1M) LiHMDS em THF, temperatura ambiente; ETAPA C) NH4OH, 95 ºC, 1,4- dioxano
[0175] Exemplos E59, E61 e E62 podem ser preparados de acordo como
Esquema 4: ETAPA A) ETAPA B) ETAPA C) ETAPA D) Esquema 4 ETAPA A) SOCl2, refluxo; ETAPA B) ArNH2, tolueno, refluxo ETAPA C) NHR1R2, MeCN, base, 0 ºC a temperatura ambiente; ETAPA D) NH4OH, 1,4- dioxano, 0 ºC.
[0176] Os exemplos a seguir ilustram a preparação de certos compostos da Fórmula (I), (Ia) ou sais destes. As Descrições 1 a 40 ilustram a preparação de intermediários usados para fazer os compostos da invenção ou sais destes. Os Exemplos 1 a 71 ilustram a presente invenção.
[0177] Nos procedimentos que seguem, para referência do material de partida, é tipicamente fornecida nas Descrições ou nos Exemplos. Isso é provido meramente para assistência ao químico técnico no assunto. O material de partida pode não necessariamente ter sido preparado a partir do lote da Descrição ou do Exemplo referido.
Exemplos Descrição 1: cloreto de 3-(clorossulfonil)-4-fluorobenzoíla (D1) (D1)
[0178] Ácido 3-clorossulfonil-4-fluoro-benzoico (Fluorochem, cat. No 037319)
(14,2 g, 59,51 mmol) foi adicionado a cloreto de tionila (80,39 mL, 1106,9 mmol) em uma única porção. A solução amarelada resultante foi aquecida até o refluxo por 4 h, fornecendo uma massa fluida. O solvente foi removido sob vácuo por coevaporação com tolueno, fornecendo o composto de título D1 (15,4 g, 59,91 mmol) na forma de um óleo castanho.
Descrição 2: cloreto de 2-cloro-5-(clorossulfonil)-4-fluorobenzoíla (D2) (D2)
[0179] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto D1, iniciando a partir do ácido 2-cloro-5- clorossulfonil-4-fluoro-benzoico (Enamina, cat. No EN300-01843).
Descrição 3: cloreto de 2-bromo-5-(clorossulfonil)-4-fluorobenzoíla (D3) (D3)
[0180] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D1, iniciando a partir do ácido 2-bromo-5-(clorossulfonil)-4- fluorobenzoico (Enamina, cat. No EN300-52736).
Descrição 4: cloreto de 5-(clorossulfonil)-2,4-difluorbenzoíla (D4) (D4)
[0181] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D1, iniciando a partir do ácido 5-(clorossulfonil)-2,4- difluorobenzoico (Enamina, cat. No EN300-59276).
Descrição 5: cloreto de 3-(clorossulfonil)-4,5-difluorbenzoíla (D5) (D5)
[0182] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D1, iniciando a partir do ácido 3-(clorossulfonil)-4,5- difluorbenzoico (Enamina, cat. No EN300-107773).
Descrição 6: cloreto de 5-(clorossulfonil)-4-fluoro-2-metilbenzoíla (D6) (D6)
[0183] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D1, iniciando a partir do ácido 5-(clorossulfonil)-4-fluoro-2- metilbenzoico (Enamina, cat. No EN300-114063).
Descrição 7: cloreto de 2-fluoro-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)benzenossulfonila (D7) (D7)
[0184] D1 (15,4 g, 59,91 mmol) foi dissolvido em tolueno (140 mL), aquecido até o refluxo e, então, uma solução de 3,4,5-trifluoranilina (8,81 g, 59,91 mmol)
em tolueno (50 mL) foi adicionada por gotejamento durante 10 min. Uma suspensão foi formada e submetida a refluxo por 1 h. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e o bolo obtido foi lavado com uma pequena quantidade de tolueno, fornecendo o composto de título D7 (14,5 g, 39,43 mmol) na forma de sólido quase branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,32 (t, J 9,03 Hz, 1 H) 7,68 - 7,81 (m, 2 H) 7,90 - 8,03 (m, 1 H) 8,30 (dd, J=6,83, 2,43 Hz, 1 H) 10,71 (s, 1 H). Método 1: Tr = 2,43 min., m/z = 368,32 (M+H)+.
Descrição 8: cloreto de 5-((3,4-difluorofenil)carbamoil)-2- fluorobenzenossulfonila (D8) (D8)
[0185] A uma solução de D1 (1,8 g, 7,0 mmol) em tolueno seco (13,5 mL) a 90 ºC, trietilamina (1 mL, 7,175 mmol) e uma solução de 3,4-difluoroanilina (0,904 g, 7,0 mmol) em tolueno seco (3,5 mL) foram adicionadas por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em refluxo por 30 min, então foi deixada resfriar em temperatura ambiente e foi diluída com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e evaporada sob pressão reduzida para fornecer um sólido bege (2,39 g) na forma de produto bruto que foi suspenso em DCM (5 mL) e sonicado. O sólido resultante foi filtrado, lavado com DCM e seco em bomba de vácuo para proporcionar o composto de título D8 na forma de pó branco (1,73 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,26 - 7,48 (m, 3 H) 7,52 - 7,61 (m, 1 H) 7,91 - 7,99 (m, 2 H) 8,30 (dd, J=6,88, 2,38 Hz, 1 H) 10,59 (s, 1 H). Método 1: Tr = 2,43 min, m/z = 350,02 (M+H)+.
Descrição 9: cloreto de 5-[(3-cloro-4-fluorofenil)carbamoil]-2-
fluorobenzeno-1-sulfonila (D9) (D9)
[0186] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D8 iniciando a partir do cloreto de 3-(clorossulfonil)-4- fluorobenzoíla D1 e utilizando 3-cloro-4-fluoroanilina em vez de 3,4- difluoroanilina, para fornecer o composto de título D9. Método 1: Tr = 2,43 min, m/z = 366,01 (M+H)+.
Descrição 10: cloreto de 2-fluoro-5-((4-fluoro-3- (trifluorometil)fenil)carbamoil)benzenossulfonila (D10) (D10)
[0187] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 como material de partida (500 mg, 1,94 mmol) e 4-fluoro-3-(trifluorometil)anilina (0,25 mL, 1,94 mmol) em vez de 3,4,5- trifluoroanilina. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto de título D10 (805 mg) na forma de sólido bege, que foi utilizado diretamente na próxima etapa de síntese.
Descrição 11: cloreto de 5-((3-ciano-4-fluorofenil)carbamoil)-2- fluorobenzenossulfonila (D11)
(D11)
[0188] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 e 5-amino-2-fluorobenzonitrila como materiais de partida em vez de 3,4,5-trifluoroanilina.
Descrição 12: cloreto de 5-((3-(difluorometil)-4-fluorofenil)carbamoil)-2- fluorobenzenossulfonila (D12) (D12)
[0189] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 e 3-(difluorometil)-4-fluoroanilina em vez de 3,4,5-trifluoroanilina como materiais de partida.
Descrição 13: cloreto de 5-((6-cloropiridin-3-il)carbamoil)-2- fluorobenzenossulfonila (D13) (D13)
[0190] D1 (307 mg, 1,19 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,7 mL) e aquecido até 90 ºC. Uma suspensão de 6-cloropiridin-3-amina (153,5 mg, 1,19 mmol) em tolueno (1,2 mL) foi lentamente adicionada e a mistura de reação foi submetida a refluxo a 110 ºC por 20 min. DIPEA (0,31 mL, 1,79 mmol) foi então adicionado e a reação foi submetida a refluxo a 110 ºC por mais 1h e 50 min. A mistura foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto bruto de título D13 (702 mg) na forma de óleo castanho, que foi utilizado diretamente na próxima etapa de síntese. Método 1; Tr = 2,17 min, m/z = 349,00 (M+H)+.
Descrição 14: cloreto de 2-fluoro-4-metil-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)benzenossulfonila (D14) (D14)
[0191] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, iniciando a partir do cloreto de 5-(clorossulfonil)-4-fluoro-2- metilbenzoíla D6 em vez de D1. Método 1; Tr = 2,49 min, m/z = 382,11 (M+H)+.
Descrição 15: cloreto de 2-fluoro-5-((4-fluoro-3- metilfenil)carbamoil)benzenossulfonila (D15) (D15)
[0192] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 e 4-fluoro-3-metilanilina como materiais de partida em vez de 3,4,5-trifluoroanilina. Método 1; Tr = 2,38 min, m/z = 346,17 (M+H)+.
Descrição 16: cloreto de 5-((3,5-difluoro-4-metilfenil)carbamoil)-2- fluorobenzenossulfonila (D16)
(D16)
[0193] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 e 3,5-difluoro-4-metilanilina como materiais de partida em vez de 3,4,5-trifluoroanilina. Método 1; Tr = 2,54 min, m/z = 364,20 (M+H)+.
Descrição 17: cloreto de 2-fluoro-5-((2,3,4- trifluorfenil)carbamoil)benzenossulfonila (D17) (D17)
[0194] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 e 2,3,4-trifluoroanilina como materiais de partida em vez de 3,4,5-trifluoroanilina. Método 1; Tr = 2,29 min, m/z = 368,19 (M+H)+.
Descrição 18: cloreto de 2-fluoro-5-((2,4,5- trifluorofenil)carbamoil)benzenossulfonila (D18) (D18)
[0195] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 e 2,4,5-trifluoroanilina como materiais de partida em vez de 3,4,5-trifluoroanilina. Método 1; Tr = 2,32 min, m/z = 368,39
(M+H)+.
Descrição 19: cloreto de 2-fluoro-5-((2,4,5- trifluorofenil)carbamoil)benzenossulfonila (D19) (D19)
[0196] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D7, utilizando D1 e 2-cloro-4-fluoroanilina como materiais de partida em vez de 3,4,5-trifluoroanilina. Método 1; Tr = 2,32 min, m/z = 366,03 (M+H)+.
Descrição 20: 4-fluoro-3-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (D20) (D20)
[0197] D7 (3 g, 8,16 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (20 mL, 0,23 mol) e adicionado em amônia em uma única porção (10,42 mL, 163,18 mmol) a 0 ºC. A reação foi agitada por 15 min. e então diluída com água e extraída com 2Me- THF. A camada orgânica foi lavada com HCl 6N e evaporada, fornecendo um sólido castanho (2,5 g) que foi triturado com DCM, fornecendo o composto de título D20 (2 g, 5,74 mmol) na forma de sólido quase branco. Método 1; Tr: 1,85 min, m/z: 349,21 (M+H)+.
Descrição 21: 2-cloro-4-fluoro-5-sulfamoil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D21)
(D21)
[0198] Um frasco de 20 mL foi preenchido com 3,4,5-trifluoroanilina (245,4 mg, 1,67 mmol); então uma solução de D2 (221,04 mg, 0,76 mmol) em tolueno (5 mL) foi adicionada em uma única porção. O frasco foi lacrado e a mistura de reação foi agitada por 10 min em temperatura ambiente, resultando em uma massa fluida branca. A reação foi diluída com tolueno (3 mL) e aquecida por irradiação de microondas a 70 ºC por 20 min. A massa fluida de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e despejada em um balão contendo NH4OH aquoso (aproximadamente 30 mL) e agitada vigorosamente em temperatura ambiente de um dia para o outro. A massa fluida branca resultante foi diluída com DCM, tratada com gelo e acidificada com HCl 6M até pH=1. A camada orgânica foi diluída com EtOAc, lavada com HCl 6M duas vezes com salmoura, seca em MgSO4 (seco), filtrada e por fim evaporada, fornecendo o composto de título D21 (250 mg, 0,65 mmol) na forma de sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,13 - 7,30 (m, 1 H) 7,53 - 7,66 (m, 2 H) 7,89 - 8,02 (m, 3 H) 11,05 (s, 1 H). Método 9; Tr: 2,02 min, m/z: 383,05 (M+H)+.
Descrição 22: 2-bromo-4-fluoro-5-sulfamoil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D22) (D22)
[0199] Um frasco de 20 mL foi preenchido com D3 (500 mg, 1,49 mmol), 3,4,5-
trifluoroanilina (437,85 mg, 2,98 mmol) e tolueno (4 mL). O frasco foi lacrado e agitado em temperatura ambiente, fornecendo, após 10 min, uma suspensão branca. A reação foi diluída com tolueno (3 mL) e a mistura de reação foi aquecida por irradiação de microondas a 100 ºC por 15 min, diluída com tolueno (5 mL) e despejada em NH4OH 37% (20 mL). MeCN (2 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 4 h em temperatura ambiente.
[0200] A mistura de reação foi diluída com EtOAc e extraída com EtOAc; a camada orgânica foi seca em MgSO4 (seco), filtrada e evaporada, fornecendo o composto de título D22 (700 mg, pureza de 75%). Este intermediário foi utilizado na próxima etapa sem qualquer purificação. Método 1; Tr: 1,93 min, m/z: 427,16 (M+H)+.
Descrição 23: N-(3-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-3-sulfamoilbenzamida (D23) (D23)
[0201] D9 (200 mg, 0,55 mmol) foi suspenso em MeCN (2 mL), resfriado até 0 ºC com banho de gelo, e então tratado com uma única porção de amônia aquosa (2,18 mL, 10,92 mmol). A reação foi agitada por 5 min. a 0 ºC, fornecendo uma solução amarelada. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo foi diluído com água e extraído com EtOAc. O solvente foi removido sob vácuo, proporcionando o composto de título D23 (200 mg, 0,55 mmol). Método 1; Tr: 1,88 min, m/z: 346,98(M+H)+.
Descrição 24: 4-fluoro-3-(metilsulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (D24)
(D24)
[0202] A uma solução de D7 (150 mg, 0,41 mmol) em MeCN (3,55 mL) resfriada até 0 ºC, DIPEA (217,17 uL, 1,22 mmol) e metanamina (27,54 mg, 0,41 mmol) foram adicionadas e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 1,5 h. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 15 min. DCM (5 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada por mais 15 min. A solução foi filtrada em separador de fase e a camada orgânica foi concentrada sob vácuo para fornecer o composto bruto de título D24 (151 mg) que foi utilizado sem purificação. Método 1; Tr = 2,01 min, m/z = 362,79 (M+H)+.
Descrição 25: (R)-4-fluoro-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)sulfamoil)benzamida (D25) D(25)
[0203] D7 (100 mg, 0,27 mmol) foi suspenso em MeCN (2 mL), DIPEA (0,24 mL, 1,36 mmol) e cloridrato de (2R)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina (81,34 mg, 0,54 mmol) foram adicionados, e a solução resultante foi agitada em TA por 3 h. A reação foi diluída com EtOAc e lavada duas vezes com solução de HCl 3M. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo, para se obter o composto bruto de título D25 (88 mg) que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. Método 1; Tr = 2,32 min, m/z = 445,06 (M+H)+.
Descrição 26: (S)-4-fluoro-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1- trifluoropropan-2-il)sulfamoil)benzamida (D26) (D26)
[0204] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto D25 utilizando cloridrato de (2S)-1,1,1-trifluoro-2- propanamina em vez de cloridrato de (2R)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina. Método 1; Tr = 2,32 min, m/z = 445,13 (M+H)+.
Descrição 27: 3-(N-ciclopropilsulfamoil)-4-fluoro-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D27) (D27)
[0205] Uma suspensão de cloridrato de ciclopropanamina (113,06 μL, 1,63 mmol) em MeCN (1 mL) foi tratada a 0 ºC com DIPEA e, então, com D7 (150 mg, 0,41 mmol). A solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em 1/1 EtOAc/2-metil-THF e despejado em um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com HCl 6M, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e por fim evaporada, fornecendo o composto de título D27 (125 mg) na forma de sólido branco. Método 1; Tr: 2,16 min, m/z:
389,13(M+H)+.
Descrição 28: trans-4-fluoro-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D28) (D28)
[0206] Uma suspensão de cloridrato de trans-4-aminociclohexan-1-ol (80 mg, 0,53 mmol) em MeCN (1 mL) foi tratada a 0 ºC com trietilamina (197,92 uL, 1,43 mmol) e, então, com D7 (150 mg, 0,41 mmol) A solução resultante se tornou uma suspensão branca e foi agitada em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em 1/1 EtOAc/2-metil- THF e despejado em um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com HCl 6M, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e por fim evaporada, fornecendo o composto de título D28 (100 mg) na forma de sólido branco. Método 1; Tr: 1,90 min, m/z: 447,16(M+H)+.
Descrição 29: cis-4-fluoro-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D29) (D29)
[0207] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D25 utilizando cloridrato de cis-4-amino-ciclohexanol em vez de cloridrato de (2R)-1,1,1-trifluoro-2-propanamina. Método 1; Tr = 2,00 min, m/z = 447,22 (M+H)+.
Descrição 30: trans-4-fluoro-5-(N-((4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N- (3,4,5-trifluorofenil)benzamida (D30) (D30)
[0208] D14 (100 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em MeCN (1,3 mL) e resfriado até 0 ºC. Trietilamina (0,13 mL, 0,92 mmol) e cloridrato de trans-4- aminociclohexanol (43,7 mg, 0,29 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada em TA por 1 h. EtOAc e algumas gotas de MeOH foram adicionadas, e a mistura foi lavada com solução de ácido cítrico a 5% e solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo, para se obter D30 bruto (122 mg) na forma de sólido branco. Método 1; Tr: 2,03 min, m/z: 461,34 (M+H)+.
Descrição 31: 4-((2-fluoro-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (D31)
(D31)
[0209] 4-Aminopiperidina-1-carboxilato de terc-butila (245,11 mg, 1,22 mmol) foi suspensa em MeCN (2 mL), resfriada até 0 ºC e tratada com uma única porção de D7 (150 mg, 0,41 mmol). A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em 1/1 EtOAc/2-metil-THF e despejado em um funil de separação. A camada orgânica foi lavada com HCl 6M, solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e por fim evaporada, fornecendo o composto de título D31 (140 mg) na forma de sólido branco. Método 1; Tr: 2,37 min, m/z: 432,23 (M-Boc)+.
Descrição 32: 4-fluoro-3-(N-(piridin-4-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D32) (D32)
[0210] D7 (50 mg, 0,14 mmol) foi suspenso em MeCN (1 mL), tratado com trietilamina (56,55 μL, 0,41 mmol) e piridin-4-amina (40 mg, 0,43 mmol), resultando em uma solução amarelada. A reação foi diluída com 2-metil-THF e EtOAc e acidificada com HCl 1M até pH=1 (em papel), despejada em um funil de separação e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 e extraída com EtOAc; os extratos orgânicos combinados foram evaporados, fornecendo um resíduo contendo o produto bruto (60 mg). O produto bruto foi suspenso em DCM e filtrado fornecendo o composto de título D32 na forma de sólido amarelado. Método 1; Tr: 1,57 min, m/z: 426,15 (M+H)+.
Descrição D33: 4-fluoro-3-(N-(oxetan-3-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D33) (D33)
[0211] Uma solução de D7 (300 mg, 0,82 mmol) em MeCN (2 mL) foi adicionada a 3-oxetanamina (0,06 mL, 0,82 mmol) em uma única porção em temperatura ambiente. A suspensão branca resultante foi agitada na mesma temperatura por 1 h. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 5%, seco em Na 2SO4, filtrado e por fim evaporado, fornecendo o composto de título D33 (300 mg, 0,74 mmol) na forma de sólido branco. Método 1; Tr: 1,99 min, m/z: 405,14 (M+H)+.
Descrição 34: (S)-3-((2-fluoro-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (D34)
(D34)
[0212] Uma solução de D7 (200 mg, 0,54 mmol) em MeCN (2 mL) foi adicionada a (S)-3-aminopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (202,61 mg, 1,09 mmol em uma única porção em temperatura ambiente. A suspensão branca resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1h. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com solução aquosa de ácido cítrico a 5%, seco em Na2SO4, filtrado e por fim evaporado, fornecendo o composto de título D34 (280 mg, 0,54 mmol) na forma de óleo. Método 1; Tr: 2,35 min, m/z: 518,22 (M+H)+.
Descrição 35: 4-fluoro-3-(N-(3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D35) (D35)
[0213] Uma solução de cloridrato de 3-aminociclobutanol (134,44 mg, 1,09 mmol) em MeCN (2 mL) foi tratada com uma única porção de DIPEA (229,33 uL, 1,63 mmol) e, então, com D7 (200 mg, 0,54 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1h. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com solução aquosa de ácido cítrico a
5%, seco em Na2SO4, filtrado e por fim evaporado, fornecendo o composto de título D35 (220 mg, 0,526 mmol) na forma de óleo. Método 1; Tr: 1,89 min, m/z: 419,19 (M+H)+.
Descrição 36: 4-fluoro-3-(N-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N- (3,4,5-trifluorofenil)benzamida (D36) (D36)
[0214] Uma suspensão de cloridrato de (1S,3S)-3-aminociclopentan-1-ol (56,14 mg, 0,410 mmol, cod. I-9981, Advanced ChemBlocks) em MeCN (1,5 mL) foi tratada com N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (198,95 uL, 1,14 mmol) e agitada em temperatura ambiente por 15 min. A solução de reação foi resfriada com banho de gelo e tratada com uma única porção de D7 (100 mg, 0,270 mmol) e agitada por 5 min a 0 ºC e em temperatura ambiente por 10 min, fornecendo uma solução amarela. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi particionado em DCM e ácido cítrico (solução aquosa a 5%). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 (anh.), filtrada e evaporada, fornecendo D36 (105 mg).
Descrição 37: 4-fluoro-3-metil-5-sulfamoilbenzoato de metila (D37) (D37)
[0215] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de D20 utilizando 3-(clorossulfonil)-4-fluor-5-metilbenzoato de metila como material de partida (Enamina, Cat. No EN300-266824). Método 1;
Tr = 1,39 min, m/z = 248,14 (M+H)+.
Descrição 38: Síntese de composto: 4-fluoro-3-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (D38) (D38)
[0216] A uma solução de 4-fluoro-3-metil-5-sulfamoilbenzoato de metila D37 (150 mg, 0,610 mmol) e 3,4,5-trifluoroanilina (116 mg, 0,79 mmol) em THF seco (3 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1M em THF (3,52 mL, 3,52 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA por 3h, então mais 3,4,5-trifluoroanilina (50 mg, 0,340 mmol) e bis(trimetilsilil)amida de lítio 1M em THF (1 mL, 1 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada em TA de um dia para o outro. A reação foi terminada com solução saturada de NH4Cl, e EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com salmoura, então foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com PE para se obter o composto de título D38 (218 mg) na forma de sólido castanho claro que foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr = 1,97 min, m/z = 363,12 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,40 (d, J=2,11 Hz, 3 H) 7,63 - 8,01 (m, 4 H) 8,12 - 8,19 (m, 1 H) 8,19 - 8,25 (m, 1 H) 10,79 (br s, 1 H).
Descrição 39: 6-cloro-5-sulfamoilnicotinato de metila (D39) (D39)
[0217] 6-Cloro-5-(clorossulfonil)nicotinato de metila (Enamina, EN300-41733; 525 mg, 1,94 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (2 mL), amônia aquosa a
33% (2,29 mL, 19,44 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada por 20 min em TA. A reação foi diluída com EtOAc e água, as fases foram separadas, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para se obter o composto bruto de título D39 (285 mg), que foi utilizado sem purificação adicional. Método 1; Tr = 1,20 min, m/z = 250,91 (M+H)+.
Descrição D40: 6-cloro-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)nicotinamida (D40) (D40)
[0218] A uma solução do composto D39 bruto (144 mg, 0,570 mmol) e 3,4,5- trifluoroanilina (109,9 mg, 0,750 mmol) em THF seco (2,5 mL), bis(trimetilsilil)amida de lítio 1M em THF (3,33 mL, 3,33 mmol) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi agitada em TA por 1h. A reação foi terminada com solução saturada de NH4Cl, e EtOAc foi adicionado. A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA) para se obter, após a liofilização, o composto de título D40 (40 mg) na forma de sólido amarelo claro. Método 3; Tr: 3,17 min., m/z: 366,10 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,61 - 7,82 (m, 2 H) 8,01 (s, 2 H) 8,81 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 9,13 (d, J=2,29 Hz, 1 H) 11,00 (s, 1 H).
Exemplo 1: 4-(metilamino)-3-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (E1)
(E1)
[0219] D20 (58 mg, 0,170 mmol) foi dissolvido em DMSO (1 mL, 0,014 mol) e tratado com metanamina (77,59 mg, 2,5 mmol) e trietilamina (346,27 μL, 2,5 mmol). A solução de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Uma segunda porção de metanamina (77,59 mg, 2,5 mmol) foi adicionada seguida de trietilamina (346,27 μL, 2,5 mmol). Após 5h em temperatura ambiente, MeCN (200 μL) foi adicionado e a reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. A reação foi diluída com água e DCM, despejada em um funil de separação e a camada orgânica foi lavada duas vezes com água e salmoura, seca em MgSO 4 (seco), filtrada e por fim evaporada, fornecendo um sólido amarelado (72 mg). DCM (1 mL) foi adicionado e a suspensão branca resultante foi filtrada, resultando no composto de título E1 na forma de sólido branco (33 mg). Método 3; Tr: 3,27 min, MS(ES+) m/z: 360,15 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,93 (d, J=4,86 Hz, 3 H) 6,30 - 6,47 (m, 1 H) 6,86 (d, J=8,89 Hz, 1 H) 7,43 (br s, 2 H) 7,64 - 7,86 (m, 2 H) 8,06 (dd, J=8,76, 2,06 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,41 (br s, 1 H).
Exemplo 2: 4-amino-3-(N-metilsulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (E2) (E2)
[0220] A uma solução de D24 bruto (151 mg), em 1,4-dioxano (1,04 mL), amônia aquosa (517 uL, 13,27 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada em um frasco lacrado a 90 ºC por 2h, e de um dia para o outro em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto (40,06 mg) foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA) para proporcionar, após a liofilização, o composto de título E2 (17,25 mg) na forma de pó branco. O composto bruto de título remanescente foi utilizado sem purificação. Método 3; Tr: 3,23 min, m/z: 360,15 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,44 (d, J=5,10 Hz, 3 H) 6,57 (br s, 2 H) 6,95 (d, J=8,70 Hz, 1 H) 7,50 - 7,59 (m, 1 H) 7,68 - 7,81 (m, 2 H) 0,00 (dd, J=9,80, 2,10 Hz, 1 H) 0,00 (d, J=2,10 Hz, 1 H) 10,36 (br s, 1 H). Exemplo 3: 4-amino-3-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (E3) (E3)
[0221] Um recipiente de pressão foi preenchido com D7 (1,2 g, 3,26 mmol), 1,4-dioxano (6 mL) e amônia aquosa a 33% (4 mL, 34 mmol). O recipiente de pressão foi lacrado e a mistura de reação foi agitada 5 min em TA, então aquecida a 95 ºC por 8h. A reação foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA) para se obter, após a liofilização, o composto de titulo E3 (840 mg) na forma de sólido branco. Método 3; Tr = 3,01 min, m/z = 346,10 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,49 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,62 - 7,81 (m, 2 H) 7,88 (dd, J=8,80, 2,20 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H).
Exemplo 4: 4-amino-N-(3,4-difluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida (E4)
(E4)
[0222] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D8. Método 3; Tr = 2,79 min, m/z = 328,20 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,49 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,62 - 7,81 (m, 2 H) 7,88 (dd, J=8,80, 2,20 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H).
Exemplo 5: 4-amino-2-cloro-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (E5) (E5)
[0223] D21 (250 mg, 0,650 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (0,5 mL), tratado com amônia (2 mL, 117,44 mmol) e aquecido a 90 ºC em um frasco fechado por 12h. A solução de reação amarelada foi despejada, diluída com EtOAc (aproximadamente 20 mL) e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura e HCl 0,2 M (2 mL) e, então, evaporada, fornecendo um resíduo (220 mg). Uma quantidade (20 mg) foi purificada por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA), resultando no composto de título E5 (11 mg) na forma de pó branco. Método 3; Tr: 3,21 min, m/z: 380,15 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,46 (br s, 2 H) 6,96 (s, 1 H) 7,46 (br s, 2 H) 7,53 - 7,70 (m, 2 H) 7,76 (br s, 1 H) 10,69 (br s, 1 H).
Exemplo 6: 4-amino-2-bromo-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida
(E6) (E6)
[0224] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para E5, iniciando a partir de D22, 2-bromo-4-fluoro-5-sulfamoil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida e purificada por HPLC preparativa (H2O,CH3CN, 0,1% HCOOH). Método 3; Tr: 3,24 min, m/z: 424,12 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,42 (s, 2 H) 7,14 (s, 1 H) 7,47 (br s, 2 H) 7,60 (dd, J=10,22, 6,56 Hz, 2 H) 7,71 (s, 1 H) 10,73 (br s, 1 H). Exemplo 7: 4-amino-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3- sulfamoilbenzamida (E7) (E7)
[0225] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto E3, iniciando a partir de D10. Método 3; Tr = 3,16 min, m/z = 378,12 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,47 (s, 2 H) 6,88 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,36 (s, 2 H) 7,50 (t, J=9,90 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=8,67, 2,15 Hz, 1 H) 8,05 - 8,13 (m, 1 H) 8,22 (dd, J=6,69, 2,48 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,34 (s, 1 H).
Exemplo 8: 4-amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida (E8)
(E8)
[0226] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D11. Método 3; Tr = 2,65 min, m/z = 334,95, (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,44 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,53 (t, J=9,17 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J=8,62, 2,11 Hz, 1 H) 7,99 - 8,13 (m, 1 H) 8,25 (dd, J=5,78, 2,66 Hz, 1 H) 8,28 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,36 (s, 1 H).
Exemplo 9: 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3- sulfamoilbenzamida (E9) (E9)
[0227] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3 iniciando a partir de D12 LF_042_097. Método 3; Tr = 2,85, m/z = 360,08 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,45 (br s, 2 H) 6,87 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,01 - 7,45 (m, 4 H) 7,86 - 7,98 (m, 2 H) 8,03 - 8,12 (m, 1 H) 8,28 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,25 (s, 1 H).
Exemplo 10: 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida (E10)
(E10)
[0228] Uma mistura de D23 (200 mg, 0,580 mmol), 1,4-dioxano (2 mL) e amônia aquosa (2,3 mL, 10,38 mmol) foi aquecida em um frasco fechado a 100 ºC por 10h. O solvente foi removido, o resíduo suspenso em DCM e filtrado, fornecendo um sólido quase branco (110 mg). Metade deste produto bruto foi purificada por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA), fornecendo o composto de título E10 (8,4 mg) na forma de sólido quase branco. Método 3; Tr: 2,98 min, m/z: 344,07 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,45 (br s, 2 H) 6,87 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,31 - 7,43 (m, 3 H) 7,64 - 7,77 (m, 1 H) 7,89 (dd, J=8,67, 2,16 Hz, 1 H) 8,05 (dd, J=6,92, 2,52 Hz, 1 H) 8,26 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,20 (s, 1 H).
Exemplo 11: 4-amino-N-(6-cloropiridin-3-il)-3-sulfamoilbenzamida (E11) (E11)
[0229] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3 iniciando a partir de D13. Método 3; Tr = 2,33 min, m/z = 327,05 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,49 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,37 (s, 2 H) 7,50 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,91 (dd, J=8,62, 2,02 Hz, 1 H) 8,23 (dd, J=8,71, 2,75 Hz, 1 H) 8,29 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 8,77 (d, J=2,57 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Exemplo 12: 4-amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-sulfamoilbenzamida (E12)
(E12)
[0230] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D15. Método 3; Tr = 2,83, m/z = 324,14 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,23 (br d, J=1,60 Hz, 3 H) 6,40 (s, 2 H) 6,86 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,10 (t, J=9,26 Hz, 1 H) 7,34 (s, 2 H) 7,50 - 7,60 (m, 1 H) 7,60 - 7,71 (m, 1 H) 7,89 (dd, J=8,62, 2,11 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 9,99 (s, 1 H).
Exemplo 13: 4-amino-N-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-3-sulfamoilbenzamida (E13) (E13)
[0231] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D16 LF_042_134. Método 3; Tr = 3,17, m/z = 342,25 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,11 (s, 3 H) 6,47 (s, 2 H) 6,87 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,36 (s, 2 H) 7,44 - 7,57 (m, 2 H) 7,88 (dd, J=8,67, 2,16 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,25 (s, 1 H).
Exemplo 14: 4-amino-3-sulfamoil-N-(2,3,4-trifluorofenil)benzamida (E14) (E14)
[0232] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D17. Método 3; Tr = 2,65, m/z = 346,17 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,47 (s, 2 H) 6,87 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,22 - 7,47 (m, 4 H) 7,88 (dd, J=8,71, 2,20 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,11 (br s, 1 H).
Exemplo 15: 4-amino-3-sulfamoil-N-(2,4,5-trifluorofenil)benzamida (E15) (E15)
[0233] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D18. Método 3; Tr = 2,68, m/z = 346,17 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,47 (s, 2 H) 6,87 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,22 - 7,47 (m, 4 H) 7,88 (dd, J=8,71, 2,20 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,11 (br s, 1 H).
Exemplo 16: 4-amino-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida (E16) (E16)
[0234] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D19. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,44 (br s, 2 H) 6,87 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,22 - 7,31 (m, 1 H) 7,35 (s, 2 H) 7,47 - 7,62 (m, 2 H) 7,89 (dd, J=8,80, 2,20 Hz, 1 H) 8,27 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 9,85 (s, 1 H).
Exemplo 17: 4-amino-2-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida
(E17) (E17)
[0235] D14 (150 mg, 0,390 mmol) foi suspenso em 1,4-dioxano (1 mL). Amônia aquosa (0,96 mL, 24,6 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC por 8h e de um dia para o outro em TA. Mais amônia aquosa (0,3 mL, 7,69 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC por mais 8h. A reação foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1% TFA) para se obter, após a liofilização, o composto de título E17 (110 mg) na forma de sólido branco. Método 3; Tr = 3,16 min., m/z = 360,22 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,32 (s, 3 H) 6,22 (br s, 2 H) 6,68 (s, 1 H) 7,26 (s, 2 H) 7,56 - 7,70 (m, 2 H) 7,74 (s, 1 H) 10,49 (s, 1 H).
Exemplo 18: (R)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)sulfamoil)benzamida (E18) (E18)
[0236] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D25. Método 3; Tr: 3,75 min, m/z: 442,16 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,88 Hz, 3 H) 3,95 - 4,03 (m, 1 H) 6,56 (br s, 2 H) 6,92 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,58 - 7,80 (m, 2 H) 7,91 (dd, J=8,71, 2,20 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=9,17 Hz,
1 H) 10,35 (s, 1 H).
Exemplo 19: (S)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)sulfamoil)benzamida (E19) (E19)
[0237] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E3, iniciando a partir de D26. Método 3; Tr: 3,75 min, m/z: 442,16 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,06 (d, J=6,88 Hz, 3 H) 3,95 - 4,00 (m, 1 H) 6,57 (br s, 2 H) 6,92 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,63 - 7,78 (m, 2 H) 7,91 (dd, J=8,80, 2,20 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,55 (d, J=9,17 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Exemplo 20: 4-amino-3-(N-ciclopropilsulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E20) (E20)
[0238] Uma solução de D27 (125 mg, 0,32 mmol) em amônia aquosa (0,38 mL, 3,22 mmol) e 1,4-dioxano (1,1 mL, 0,013 mol) foi aquecida a 100 ºC por 8h em um frasco fechado. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi tratado com tolueno e adicionalmente evaporado por bomba de alto vácuo, fornecendo um resíduo (107 mg, sólido quase branco). Uma amostra deste material bruto (24,5 mg) foi purificada por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA) para proporcionar, após a liofilização do composto de título E20 (13,2 mg), um sólido branco. Método 3; Tr: 3,55 min, m/z: 386,23 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,35 - 0,50 (m, 4 H) 2,11 (td, J=6,51, 3,12 Hz, 1 H) 6,54 (br s, 2 H) 6,91 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,64 - 7,80 (m, 2 H) 7,88 (dd, J=8,70, 2,00 Hz, 1 H) 7,95 (dd, J=2,50 Hz, 1 H) 8,25 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,35 (br s, 1 H).
Exemplo 21: trans-4-amino-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E21) (E21)
[0239] Uma solução de D28 (100 mg, 0,22 mmol) em amônia aquosa (801,08 μL, 2,24 mmol) e 1,4-dioxano (1 mL) foi aquecida a 100 ºC por 8h em um frasco fechado. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi tratado com tolueno e adicionalmente evaporado. Os traços de solvente foram removidos por bomba de alto vácuo, fornecendo um resíduo na forma de sólido quase branco (108 mg). A amostra deste material bruto (20 mg) foi purificada por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA), proporcionando o composto de título E21 (9 mg) na forma de sólido branco. Método 3; Tr: 3,11. m/z: 444,25 (M+H)+. 1 H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,87 - 1,35 (m, 4 H) 1,50 - 1,86 (m, 4 H) 2,78 - 2,97 (m, 1 H) 3,20 - 3,34 (m, 2 H) 6,51 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,54 - 7,82 (m, 3 H) 7,89 (dd, J=8,71, 2,11 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,34 (s, 1 H), 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 0,87 - 1,37 (m, 4 H) 1,45 - 1,86 (m, 4 H) 2,79 - 3,01 (m, 1 H) 3,14 - 3,43 (m, 1 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,55 - 7,82 (m, 3 H) 0,00 (dd, J=8,50, 2,20 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H).
Exemplo 22: cis-4-amino-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E22) (E22)
[0240] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto E3, iniciando a partir de D29. Método 3; Tr = 3,24 min., m/z = 444,25 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (m, J=3,30 Hz, 4 H) 1,43 - 1,62 (m, 4 H) 2,82 - 3,08 (m, 1 H) 3,49 - 3,58 (m, 2 H) 6,52 (br s, 2 H) 6,87 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,53 - 7,79 (m, 3 H) 7,88 (dd, J=8,71, 2,29 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H).
Exemplo 23: trans-4-amino-5-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N- (3,4,5-trifluorofenil)benzamida (E23) (E23)
[0241] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto E3, iniciando a partir de D30 LF_042_146. Método 3; Tr = 2,03 min, m/z = 461,34 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0,94 - 1,30 (m, 4 H) 1,54 - 1,83 (m, 4 H) 2,34 (s, 3 H) 2,77 - 2,96 (m, 1 H) 3,20 -
3,41 (m, 1 H) 6,24 (br s, 2 H) 6,68 (s, 1 H) 7,54 (d, J=7,52 Hz, 1 H) 7,58 - 7,70 (m, 2 H) 7,73 (s, 1 H) 10,46 (s, 1 H).
Exemplo 24: cis-4-amino-3-(N-3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E24) (E24)
[0242] Cis-4-fluoro-3-(N-(3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5 trifluorfenil) benzamida foi preparada de acordo com o procedimento descrito para a síntese de D35, utilizando cis-3-aminociclobutanol em vez de 3- aminociclobutanol. O composto intermediário foi ainda reagido com amônia aquosa em 1,4-dioxano de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E10. Método 3; Tr: 3,12 min, m/z: 416,29 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,43 - 1,74 (m, 2 H) 2,11 - 2,26 (m, 2 H) 2,94 - 3,17 (m, 1 H) 3,59 - 3,71 (m, 1 H) 6,55 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=10,64, 6,60 Hz, 2 H) 7,86 - 7,95 (m, 2 H) 8,16 - 8,24 (m, 1 H) 10,33 (s, 1 H). Exemplo 25: trans-4-amino-3-(N-3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E25) (E25)
[0243] Trans-4-fluor-3-(N-(3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorfenil)benzamida foi preparada de acordo com o procedimento descrito para a síntese de D35, utilizando trans 3-aminociclobutanol em vez de 3- aminociclobutanol. O composto intermediário foi ainda reagido com amônia aquosa em 1,4-dioxano de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E10. Método 3; Ta: 3,04. m/z: 416,35 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,88 (br dd, J=7,93, 4,08 Hz, 2 H) 1,92 - 2,04 (m, 2 H) 3,70 (br d, J=7,70 Hz, 2 H) 4,13 (br t, J=3,58 Hz, 1 H) 6,54 (br s, 2 H) 6,88 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,61 - 7,81 (m, 2 H) 7,90 (dd, J=8,71, 2,20 Hz, 1 H) 7,97 (d, J=8,16 Hz, 1 H) 8,19 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,34 (s, 1 H).
Exemplo 26: 4-amino-3-(N-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E26) (E26)
[0244] Uma solução de D36 (105 mg, 0,24 mmol) em amônia aquosa (0,5 mL, 4,6 mmol) e 1,4-dioxano (0,5 mL) foi aquecida por 8h a 100 ºC em um frasco fechado. A solução de reação foi diluída com DCM/EtOAc (cerca de 7/3) e água, então a camada orgânica foi evaporada, fornecendo um resíduo (80 mg) que foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+ 0,1%TFA). Método 3; Tr: 3,11 min, m/z: 430,27 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,12 - 1,36 (m, 2 H) 1,36 - 1,50 (m, 1 H) 1,50 - 1,64 (m, 1 H) 1,64 - 1,90 (m, 3 H) 3,49 - 3,66 (m, 3 H) 3,95 - 4,15 (m, 1 H) 6,53 (br s, 2 H) 6,89 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,66 - 7,77 (m, 3 H) 7,90 (dd, J=8,71, 2,20 Hz, 1 H) 8,23 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Exemplo 27: 4-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)piperidina-1-carboxilato de terc- butila (E27) (E27)
[0245] Uma solução de D31 (147 mg, 0,28 mmol) em amônia aquosa (0,99 mL, 2,77 mmol) e 1,4-dioxano (1,1 mL) foi aquecida a 100 ºC por 8h em um frasco fechado. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi tratado com tolueno e adicionalmente evaporado. Traços de solvente foram removidos por bomba de alto vácuo, fornecendo um resíduo na forma de sólido quase branco (107 mg). Uma amostra deste material bruto (20 mg) foi purificada por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA), proporcionando o composto de título E27 (19,86 mg) na forma de sólido branco. Método 3; Tr: 3,93 min. m/z: 529,09 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,13 - 1,32 (m, 2 H) 1,36 (s, 9 H) 1,47 - 1,65 (m, 2 H) 2,75 - 2,95 (m, 2 H) 3,05 - 3,23 (m, 1 H) 3,67 (br d, J=13,57 Hz, 2 H) 6,53 (br s, 2 H) 6,89 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,64 - 7,78 (m, 2 H) 7,82 (d, J=7,89 Hz, 1 H) 7,90 (dd, J=8,67, 2,15 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,34 (br s, 1 H).
Exemplo 28: 4-amino-3-(N-(piperidin-4-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E28)
(E28)
[0246] Uma solução de E27 em DCM (1 mL) foi tratada em temperatura ambiente com TFA (1 mL). A solução de reação amarela foi agitada magneticamente em temperatura ambiente por 1h. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1‰TFA), proporcionando o composto de título E28 (8,6 mg) na forma de sal de TFA. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,40 - 1,64 (m, 2 H) 1,64 - 1,87 (m, 2 H) 2,78 - 3,03 (m, 2 H) 3,08 - 3,28 (m, 3 H) 6,54 (br s, 2 H) 6,91 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,72 (dd, J=10,59, 6,56 Hz, 2 H) 7,91 (dd, J=8,71, 2,11 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=7,61 Hz, 1 H) 8,17 (br s, 1 H) 8,25 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 8,41 (br s, 1 H) 10,36 (br s, 1 H). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6+TFA) δ ppm 1,43 - 1,64 (m, 2 H) 1,75 (br dd, J=13,75, 3,30 Hz, 2 H) 2,79 - 3,00 (m, 2 H) 3,08 - 3,22 (m, 2 H) 3,22 - 3,38 (m, 1 H) 6,91 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,61 - 7,81 (m, 2 H) 7,91 (dd, J=8,71, 2,20 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=7,52 Hz, 1 H) 8,13 - 8,34 (m, 2 H) 8,35 - 8,60 (m, 1 H) 10,35 (s, 1 H). Método 3; Tr: 2,48 min., m/z: 429,26 (M+H)+.
Exemplo 29: 4-amino-3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E29)
(E29)
[0247] Uma mistura de 4-fluoro-3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (preparada de acordo com o documento WO2013/096744) (50 mg, 0,11 mmol), 1,4-dioxano (150 μL) e amônia aquosa (0,3 mL, 2,29 mmol) foi aquecida a 100 ºC por 8h em um tubo lacrado. A reação foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi seca em Na 2SO4, filtrada e, por fim, evaporada. O resíduo foi suspenso em DCM e filtrado, proporcionando o composto de título E29 (15,5 mg) na forma de sólido branco. Método 3; Tr: 3,26 min. m/z: 430,2 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,30 - 1,52 (m, 2 H) 1,60 - 1,83 (m, 2 H) 2,77 - 2,92 (m, 2 H) 3,25 (br s, 2 H) 3,45 - 3,65 (m, 1 H) 4,67 (d, J=3,76 Hz, 1 H) 6,53 - 6,75 (m, 2 H) 6,93 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,69 (dd, J=10,50, 6,46 Hz, 2 H) 7,81 - 7,98 (m, 1 H) 8,08 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 10,31 (s, 1 H).
Exemplo 30: 3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-4-(metilamino)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E30) (E30)
[0248] Uma mistura de 3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (preparada de acordo com o documento
WO2013/096744) (50 mg, 0,12 mmol), metanamina (1,04 mL, 2,08 mmol) em uma mistura de DMSO (700 μL, 0,010 mol) e MeCN (140 μL, 0,003 mol) foi tratada com trietilamina (480,87 μL, 3,47 mmol) e agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução de reação foi purificada por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA), proporcionando o composto de título E30 (23 mg). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,28 - 1,51 (m, 2 H) 1,58 - 1,81 (m, 2 H) 2,75 - 2,97 (m, 5 H) 3,19 - 3,28 (m, 2 H) 3,46 - 3,65 (m, 1 H) 4,66 (d, J=3,90 Hz, 1 H) 6,72 - 6,81 (m, 1 H) 6,89 (d, J=8,90 Hz, 1 H) 7,63 - 7,77 (m, 2 H) 8,03 - 8,11 (m, 1 H) 8,15 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Exemplo 31: 4-amino-3-(N-(piridin-4-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E31) (E31)
[0249] Um frasco de 5 mL foi preenchido com D32 (100 mg, 0,24 mmol), dioxano (1 mL) e amônia aquosa (2 mL). O frasco foi lacrado e aquecido por 8h a 100 ºC. Os solventes foram removidos por evaporação e o resíduo particionado entre água e EtOAc. O extrato orgânico foi combinado e evaporado, o resíduo foi dissolvido em 1/2 de dioxano/amônia aquosa (2 mL) e aquecido em um frasco fechado por 8h a 100 ºC. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo particionado entre água e EtOAc. O extrato orgânico foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em fase direta (EtOAc/MeOH). As frações contendo o produto foram combinadas e evaporadas proporcionando um resíduo (20 mg) que foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1‰TFA), proporcionando o composto de título E31 na forma de sal de TFA (1,24 mg). Método 3; Tr: 2,63 min. m/z: 423,1 (M+H)+.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,52 (br s, 1 H) 6,82 (d, J=8,62 Hz, 1 H) 7,03 (br d, J=6,88 Hz, 2 H) 7,66 - 7,79 (m, 2 H) 7,83 (dd, J=8,67, 2,16 Hz, 1 H) 8,03 (d, J=6,00 Hz, 2 H) 8,35 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 10,35 (s, 1 H).
Exemplo 32: 4-amino-3-(N-(3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E32) (E32)
[0250] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E10, iniciando a partir de D35. Método 1; Tr: 1,81 min. m/z: 416,40 (M+H)+.
Exemplo 33: 4-amino-3-(N-(oxetan-3-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E33) (E33)
[0251] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação de E10, iniciando a partir de D33. Método 3; Tr: 3,20. m/z: 402,30 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4,23 - 4,43 (m, 3 H) 4,44 - 4,54 (m, 2 H) 6,58 (br s, 2 H) 6,90 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,60 - 7,80 (m, 2 H) 7,90 (dd, J=8,71, 2,20 Hz, 1 H) 8,18 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,66 (br s, 1 H) 10,36 (br s, 1 H).
Exemplo 34: (S)-3-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato de terc- butila (E34) (E34)
[0252] Preparado de modo similar conforme descrito para a preparação de E10 utilizando D34 como material de partida e purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+ 0,1%HCOOH). Método 3; Tr: 3,81 min. m/z: 515,24 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,35 (br d, J=5,69 Hz, 9 H) 1,55 - 1,77 (m, 1 H) 1,78 - 2,00 (m, 1 H) 2,88 - 3,05 (m, 1 H) 3,07 - 3,31 (m, 4 H) 3,64 (br s, 1 H) 6,56 (br s, 2 H) 6,91 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,64 - 7,79 (m, 2 H) 7,92 (dd, J=8,71, 2,11 Hz, 1 H) 8,07 (br s, 1 H) 8,24 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 10,37 (s, 1 H).
Exemplo E35: (S)-4-amino-3-(N-(pirrolidin-3-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E35) (E35)
[0253] Uma solução de E34 (30 mg, 0,06 mmol) em DCM (0,5 mL) foi tratada com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 6,53 mmol) em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob vácuo, fornecendo um resíduo que foi purificado por
HPLC preparativa (H2O/CH3CN 0,1%TFA), fornecendo o composto de título E35 (10 mg) na forma de sólido branco. Método 3; Tr: 2,47 min. m/z: 415,27 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1,61 - 1,85 (m, 1 H) 1,85 - 2,10 (m, 1 H) 2,94 (br s, 1 H) 3,17 (br s, 3 H) 3,57 - 3,88 (m, 1 H) 6,60 (br s, 2 H) 6,95 (d, J=8,71 Hz, 1 H) 7,63 - 7,80 (m, 2 H) 7,95 (dd, J=8,76, 2,16 Hz, 1 H) 8,16 (d, J=6,42 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=2,11 Hz, 1 H) 8,47 - 8,68 (m, 1 H) 8,70 - 9,02 (m, 1 H) 10,38 (s, 1 H).
Exemplo 36: 4-amino-3-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (E36) (E36)
[0254] Um recipiente de pressão foi preenchido com D38 (217 mg, 0,600 mmol), 1,4-dioxano (1,5 mL) e amônia aquosa a 33% (0,75 mL, 6,36 mmol). O recipiente de pressão foi lacrado e a mistura de reação foi aquecida a 95 ºC por 7,5h, e então agitada em TA de um dia para o outro. Mais amônia aquosa a 33% (0,5 mL, 4,24 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 100 ºC por mais 8,5h. A reação foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi triturado com DCM, e então foi purificado por HPLC preparativa (H2O/CH3CN+1%TFA) para se obter, após a liofilização, o composto de título E36 (86 mg) na forma de sólido quase branco. Método 3; Tr = 3,19 min., m/z = 360,15 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,22 (s, 3 H) 6,21 (s, 2 H) 7,41 (s, 2 H) 7,65 - 7,79 (m, 2 H) 7,80 - 7,89 (m, 1 H) 8,19 (d, J=2,02 Hz, 1 H) 10,33 (s, 1 H).
Exemplo 37: 6-amino-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)nicotinamida (E37)
(E37)
[0255] Preparado de modo similar de acordo com o procedimento descrito para a preparação do composto E3, iniciando a partir de D40. Método 3: Tr = 2,82 min., m/z = 347,04 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,07 (br s, 2 H) 7,60 (s, 2 H) 7,65 - 7,81 (m, 2 H) 8,46 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 8,80 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 10,48 (s, 1 H).
[0256] Os exemplos mostrados na Tabela 1 foram preparados de acordo com os métodos de síntese descritos acima. As estratégias gerais de síntese, os materiais intermediários apropriados e as etapas relevantes de reação (quando apropriadas), são indicadas na Tabela 1 com referência ao Esquema correspondente.
Tabela 1 Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação 4-amino-3-(N-(3- (hidroximetil)oxetan- Esquema 1 3-il)sulfamoil)-N- D7  ETAPA E38 432 (3,4,5- F  ETAPA trifluorfenil)benzami H da
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação 4-amino-3-(N-((1- Esquema 1 hidroxiciclohexil)meti D7  ETAPA E39 l)sulfamoil)-N-(3,4,5- 458 F  ETAPA trifluorfenil)benzami
H da 4-amino-N-(4-fluor- Esquema 1 3-metilfenil)-2-metil- D6  ETAPA E40 338 5- B  ETAPA sulfamoilbenzamida C 4-amino-5-(N- ((1r,4r)-4- Esquema 1 hidroxiciclohexil)sulf D14  E41 amoil)-2-metil-N- 458 ETAPA F  (3,4,5-
ETAPA H trifluorfenil)benzami da 4-amino-3-(N-(1- (piridin-2- Esquema 1 il)etil)sulfamoil)-N- D7  ETAPA E42 451 (3,4,5- F  ETAPA trifluorfenil)benzami H da
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação trans-4-amino-N-(3- Esquema 1 cloro-4-fluorofenil)- D9  ETAPA E43 3-(N-(4- 442 F  ETAPA hidroxiciclohexil)sulf
H amoil)benzamida 4-amino-N-(3- (difluorometil)-4- Esquema 1 fluorofenil)-3-(N- D12  E44 458 ((1r,4r)-4- ETAPA F  hidroxiciclohexil)sulf ETAPA H amoil)benzamida trans-4-amino-N-(3- (difluorometil)-4- D15  E46 fluorofenil)-3-(N-(4- 422 ETAPA F  hidroxiciclohexil)sulf ETAPA H amoil)benzamida
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação
4-amino-3-(N- ((1S,3R)-3- Esquema 1 hidroxiciclopentil)sulf D7  ETAPA E47 430 amoil)-N-(3,4,5- F  ETAPA trifluorofenil)benzam H ida
4-amino-3-(N-(1,3- di-hidroxipropan-2- Esquema 1 il)sulfamoil)-N- D7  ETAPA E48 420 (3,4,5- F  ETAPA trifluorofenil)benzam H ida
4-amino-3-(N- ((1R,3S)-3- Esquema 1 hidroxiciclopentil)sulf D7  ETAPA E49 430 amoil)-N-(3,4,5- F  ETAPA trifluorofenil)benzam H ida
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação 4-amino-3-((4- hidroxi-4- Esquema 1 (hidroximetil)piperidi D7  ETAPA E50 n-1-il)sulfonil)-N- 460 F  ETAPA (3,4,5-
H trifluorofenil)benzam ida ((1R,2S)-2-((2- amino-5-((3,4,5- Esquema 1 trifluorofenil)carbam D7  ETAPA E51 529 oil)fenil)sulfonamido) F  ETAPA ciclopentil)carbamat H o de terc-butila ((1S,2R)-2-((2- amino-5-((3,4,5- Esquema 1 trifluorofenil)carbam D7  ETAPA E52 529 oil)fenil)sulfonamido) F  ETAPA ciclopentil)carbamat H o de terc-butila 4-amino-3-((3- Esquema 1 hidroxipirrolidin-1- D7  ETAPA E53 il)sulfonil)-N-(3,4,5- 416 F  ETAPA trifluorofenil)benzam
H ida
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação
4-amino-N-(3-cloro- Esquema 1 4-fluorofenil)-3-((4- D9  ETAPA E54 428 hidroxipiperidin-1- F  ETAPA il)sulfonil)benzamida H
4-amino-N-(3-cloro- Esquema 1 4-fluorofenil)-3-((3- D9  ETAPA E55 400 hidroxiazetidin-1- F  ETAPA il)sulfonil)benzamida H
4-amino-3-(N-(2,3- di- Esquema 1 hidroxipropil)sulfamo 420 D7  ETAPA E56 il)-N-(3,4,5- F  ETAPA trifluorofenil)benzam H ida trans-4-amino-3-(N- (3- Esquema 1 hidroxiciclopentil)sulf D7  ETAPA E57 430 amoil)-N-(3,4,5- F  ETAPA trifluorofenil)benzam H ida
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação trans-6-amino-5-(N- (4- hidroxiciclohexil)sulf E58 445 Esquema 3 amoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)nicotina mida
2-amino-5-sulfamoil- N-(3,4,5- E59 346 Esquema 4 trifluorofenil)benzam ida
4-amino-N-(3-cloro- Esquema 1 4-fluorofenil)-2-metil- D6  ETAPA E60 358 5- B  ETAPA sulfamoilbenzamida C trans-2-amino-5-(N- (4- hidroxiciclohexil)sulf E61 444 Esquema 4 amoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzam ida
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação 2-amino-5-((4- hidroxipiperidin-1- E62 il)sulfonil)-N-(3,4,5- 430 Esquema 4 trifluorofenil)benzam ida (R)-4-amino-2-metil- N-(3,4,5- Esquema 1 trifluorofenil)-5-(N- D14  E63 (1,1,1- 456 ETAPA F  trifluoropropan-2-
ETAPA H il)sulfamoil)benzami da (S)-4-amino-2-metil- N-(3,4,5- Esquema 1 trifluorofenil)-5-(N- D14  E64 (1,1,1- 456 ETAPA F  trifluoropropan-2-
ETAPA H il)sulfamoil)benzami da 4-amino-N-(3-cloro- Esquema 1 4,5-difluorofenil)-2- D6  ETAPA E65 376 metil-5- B  ETAPA sulfamoilbenzamida C 4-amino-N-(6- Esquema 1 cloropiridin-3-il)-2- D6  ETAPA E66 341 metil-5- B  ETAPA sulfamoilbenzamida C
Esquema de Reação, Nome do (ES+) Material Exemplo Estrutura Composto m/z Intermediári o, Etapas de Reação 4-amino-N-(4-fluoro- Esquema 1 3- D6  ETAPA E67 (trifluorometil)fenil)- 392 B  ETAPA 2-metil-5-
C sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(3- Esquema 1 (difluorometil)-4- D6  ETAPA E68 374 fluorofenil)-2-metil-5- B  ETAPA sulfamoilbenzamida C 4-amino-N-(3-ciano- Esquema 1 4-fluorofenil)-2-metil- D6  ETAPA E69 349 5- B  ETAPA sulfamoilbenzamida C Biologia Ensaio Células e condições de cultura
[0257] A linhagem celular HepAD38 (Ladner et al., Antimicrob Agents Chemother, 1997, 41, 1715-20) foi usada para ensaios de inibição de HBV. HepAD38 é um subclone, derivado da linhagem de célula hepatoblastoma HepG2 (ATCC® Número: HB-8065™), que expressa o genoma de HBV sob o controle transcricional de um promotor sensível à tetraciclina em um sistema TET-OFF: adição de tetraciclina (TET) ou doxiciclina suprime a replicação de HBV, enquanto sua remoção altera o processo, permitindo a liberação de partículas virais de HBV no sobrenadante celular. A linhagem celular HepAD38 é mantida em DMEM/F12, suplementada com 10% de soro bovino fetal, 1% de glutamina, 1% de penicilina/estreptomicina, 0,4 mg/mL de G418 e 0,3 μg/mL de tetraciclina. Para o ensaio de inibição de HBV, meio livre de doxiciclina é usado a fim de permitir a produção de vírion.
[0258] As células de hepatoma HepG2 transfectadas com plasmídeos de HBV correspondendo aos diferentes isolados foram usadas para realizar o ensaio antiviral contra os diferentes genótipos de HBV. Os plasmídeos de HBV foram obtidos pela clonagem de fragmentos contendo de 1.1-mer de genoma de HBV nos locais de SacI/SalI de plasmídeo pcDNA3.1zeo(-) (V86520, Thermofisher Scientific). A linhagem celular HepG2 foi mantida em DMEM, suplementada com 10% de FBS, 1% de glutamina e 1% de penicilina/estreptomicina.
[0259] A linhagem celular de hepatoma HepG2-NTCP foi usada para conduzir os experimentos de infecção. HepG2-NTCP foi obtido por expressão ectópica em células de HepG2 do receptor de Polipeptídeo Cotransportador de Taurocolato de Sódio humano (hNTCP) usando um vetor lentiviral que expressa NTCP humano (Seeger et al., Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2014). hNTCP foi recentemente identificado como receptor de HBV (Yan H. et al., Elife. 2012 Nov 13;3). O ciclo de vida viral completo de HBV poderia ser obtido na linhagem celular de HepG2-NTCP. As células de HepG2-NTCP foram mantidas em DMEM, suplementadas com 10% de FBS, 1% de glutamina e 1% de penicilina/estreptomicina.
Atividade anti-HBV in vitro
[0260] A atividade de inibição de HBV in vitro foi realizada em placas de 96 multipoços. Durante a triagem inicial (primária), os compostos foram primeiro testados em triplicatas em concentrações de 0,1 µM, 0,5 µM e 1 µM. Para compostos selecionados, uma curva de dose-resposta de 8 pontos foi obtida usando diluições em série de 1:2 (começando de 2,5 µM, 1,25 µM ou 0,4 µM, dependendo do grau de inibição observado durante a triagem primária). A partir das curvas de dose-resposta, metade da concentração eficaz máxima (EC50) poderia ser calculada (veja também abaixo).
[0261] Em mais detalhes, os compostos – tipicamente dissolvidos em soluções estoque de DMSO – foram diluídos em 2x a concentração desejada final em 100 µL da média acima (sem doxiciclina) e plaqueados em três replicatas em placas de 96 poços.
[0262] Simultaneamente, as células HepAD38 – extensivamente pré-lavadas em meio livre de tetraciclina a fim de induzir a produção de HBV – foram suspensas em 2*104 células em 100 µL de meio livre de tetraciclina e adicionada em cada poço da placa, para render um volume de ensaio final de 200 µL.
[0263] DMSO, usado para soluções de estoque e diluições dos compostos, está sempre presente nos ensaios em uma concentração final de 0,5%.
[0264] As placas foram, então, incubadas por 96h a 37 ºC e então submetidas a ensaios de viabilidade celular e quantificação de HBV extracelular, a fim de avaliar tanto o potencial citotóxico quanto a atividade antiviral dos compostos.
[0265] Citotoxicidade foi avaliada por um ensaio comercial de fluorescência que mede a atividade metabólica das células, diretamente relacionada à viabilidade celular (Cell Titer Blue, Promega). Para cada composto, a citotoxicidade foi avaliada na mesma concentração empregada para avaliar sua atividade anti-HBV.
[0266] A atividade anti-HBV foi avaliada por quantificação de DNA do HBV extracelular com qPCR direto. Em particular, o sobrenadante foi coletado e centrifugado para clarificação de debris celulares, o DNA viral foi extraído dos vírions pela adição de tampão de lise (1,4-ditiotreitol a 1 mM, 0,2% de dodecil sulfato de sódio) e incubado a 95 ºC por 10 min. As amostras foram, então, diluídas de 1:40 e amplificação por PCR em tempo real foi realizada com ensaio SYBR green (Power SYBR™ Green PCR Master Mix-Thermo Fisher Scientific) e iniciador de HBV específico (HBV-DF:5’- (SEQ ID No. 1) -3’ HBV- DR:5’- (SEQ ID No. 2) -3’).
[0267] A atividade de inibição de HBV foi determinada em diferentes genótipos de HBV. Para esta finalidade, os plasmídeos pcDNA3.1Zeo(-)-HBV1.1 que expressam os genótipos de HBV A, B, C, D, E foram transfectados em linhagem celular de HepG2 e a quantificação de HBV extracelular foi realizada por qPCR direto, conforme descrito acima. Em detalhes, as células foram semeadas a 20.000 células/poço em placas de 96 poços de polilisina revestida e 24h depois, os plasmídeos de HBV foram transfectados com lipofecção usando o procedimento do fabricante (Reagente Lipofectamina 3000, Thermofischer Scientific). Cinco horas após a transfecção, as células foram extensivamente lavadas com PBS e os compostos foram adicionados em curva de dose-resposta de 8 pontos em 0,5% de DMSO, conforme descrito acima. Após 4 dias de incubação a 37 ºC, as células foram submetidas a ensaios de viabilidade celular e à quantificação de HBV extracelular, a fim de avaliar tanto o potencial citotóxico quanto a atividade antiviral dos compostos, conforme descrito acima. Para evitar o transporte de plasmídeo durante a detecção de PCR em tempo real, o sobrenadante foi tratado com 1 Unidade de DNAseI (Grau de Amplificação de DNase I, Sigma) por 1h a 37 ºC antes da qPCR direto. A ausência de contaminação de plasmídeo foi verificada por amplificação de PCR em tempo real com iniciadores específicos amp (AMP- F:5’- (SEQ ID No. 3) - 3’, AMP-R:5’- (SEQ ID No. 4) -3’).
[0268] A habilidade dos compostos de inibir o estabelecimento de cccDNA do HBV em células infectadas foi investigada em um modelo in vitro de infecção por HBV. Para esta finalidade, a linhagem celular de HepG2-NTCP, projetada para expressar estavelmente o receptor de polipeptídeo cotransportador de taurocolato de sódio humano (hNTCP) do HBV foi usada e partículas de HBV foram produzidas em HepAD38 seguindo o procedimento padrão publicado (Hepatitis B methods and protocols, Guo H., Cuconati, A.; 2017; Humana press). Em detalhes, os HepG2-NTCP foram semeados em 20.000 células/poço em placas de 96 multipoços revestidas com colágeno. Após 24 h, partículas de HBV, produzidas conforme mencionado acima, foram adicionados em cada poço em 500 mge (multiplicidade de equivalentes de genoma, ou número de genoma para cada célula) em 80 µL de meio completo contendo 4%
de PEG e 2,5% de DMSO. Após 16h, as partículas de HBV foram extensivamente lavadas com PBS e as células foram incubadas em 200 μL de meio completo por 6 dias a 37 ºC. O tratamento com composto foi realizado em curva de dose-resposta de 12 pontos 1:2 diluída, começando de 2 µM em 0,5% de DMSO final, conforme descrito acima. Os compostos estavam presentes durante todos os 6 dias do ensaio, começando 3h antes da adição das partículas virais. A habilidade dos compostos de inibir o estabelecimento do cccDNA de HBV foi avaliada pela quantificação do HBeAg extracelular com ELISA (Kit Elisa HBE.CE. Fabricante: DIA.PRO).
[0269] Todos os dados de inibição de HBV ou atividade antiviral são tipicamente reportados em porcentagem (%) em relação a uma amostra de referência não tratada. Os programas Excel e Graphpad Prism são tipicamente usados para elaboração de dados e cálculo de EC50.
Farmacocinética Estudos de Estabilidade dos Hepatócitos
[0270] O metabolismo hepático é frequentemente um grande contribuinte para a eliminação do medicamento do corpo. Pool de hepatócitos humanos crioconservados (comercialmente disponível, por exemplo, junto à Bioreclamation IVT, LiverPool 20-donor Human Hepatocytes Product. No.X008000) são descongelados e ressuspensos em Meio de Cultura de Hepatócito (HCM) completo (comercialmente disponível, por exemplo, junto à Lonza, HBM Hepatocytes Basal Medium Catalog No. CC-3199 + HCM SingleQuots Catalog No.CC-4182). Os compostos são diluídos na suspensão celular (2,5 μL/2,5 mL, 1 milhão de células/mL) de solução de estoque a 3 mM em DMSO para dar uma concentração de 3 μM (0,1% de DMSO). 150 μL (x2) desta mistura são tirados e transferidos para uma placa de 96 poços profundos contendo um volume igual de solução de terminação (100% de acetonitrila mais 0,1% de ácido fórmico) para tempo 0 de incubação. Então, 1 mL/poço da mistura do composto de suspensão de célula (x2) é dispensado em placas de
24 poços. As incubações são realizadas a 37 ºC em banho de água DUBNOFF, sob baixa agitação. Os compostos são testados em 6 pontos de tempo em duplicado: 0, 30, 60, 120, 180 e 240 min. Em cada ponto de tempo, uma alíquota de 150 μL é tirada, transferida para uma placa de 96 poços profundos e, então, a reação é interrompida pela adição de um volume de 100% de acetonitrila mais 0,1% de ácido fórmico.
[0271] Em 0, 120 e 240 min são realizadas as medições de viabilidade por teste de exclusão por azul tripan.
[0272] As amostras são centrifugadas a 1100 x g por 30 min a +4 ºC e 250 μL do sobrenadante são transferidos a uma nova placa de 96 poços profundos para bioanálise.
Procedimentos analíticos:
[0273] As amostras para procedimentos analíticos são centrifugadas a 4500 g a 4 ºC por 5 minutos e divididas em duas placas de 96 poços profundos.
[0274] As amostras do estudo são ainda diluídas ou secadas n vezes sob nitrogênio a 25 ºC e reconstituídas de acordo com o método analítico desenvolvido. As placas finais são misturadas por 10 min, sonicadas por 5 min e as amostras são injetadas no sistema de LC-MS/MS ou LC-HRMS. As análises da amostra foram realizadas usando um Espectrômetro de Massa API 4000QTrap interfaceado através do Spray de Íon Turbo (ESI) para um sistema LC consistindo em um amostrador automático Gerenciador de Amostra Acquity UPLC e Bomba de Gerenciador de Solvente Binário Acquity UPLC ou um Thermo Scientific Orbitrap QExactive interfaceado a um sistema LC consistindo em um Dionex Ultimated 3000 UHPLC.
Resultados:
[0275] Estabilidade é determinada com base na análise do desaparecimento do composto como uma função do tempo de incubação, usando a razão de área (área de pico do analito vs. área de pico do padrão interno). A constante de eliminação k é calculada traçando os valores médios de desaparecimento em uma escala semilogarítmica e ajustando com uma regressão linear de melhor ajuste. A meia vida (t1/2) expressa em horas é derivada usando Equação 1: t1/2 = ln2/(-k) (1)
[0276] Quando a meia vida não podia ser calculada, os dados foram reportados como: <0,5 ou >4 horas. A depuração intrínseca dada em μL/min/milhão de células é calculada usando a Equação: Clint=KV/N (2) onde K=0,693/t1/2, V= volume de incubação (mL) e N=número de hepatócitos/amostra.
Estudos PK em camundongos
[0277] Os camundongos C57BL/6 são usados para avaliar e exposição plasmática e hepática e parâmetros farmacocinéticos após a administração intravenosa e oral (de 2 a 200 mpk de acordo com o composto testado e a via de administração). 12 (+ 3 sobressalentes) camundongos machos saudáveis C57BL/6N são obtidos junto à Charles River S.p.A. Calco (Como), Itália. Os animais são ordenados pesando de 21 a 27 gramas e aproximadamente 7 semanas de idade. Antes e durante o teste, os animais são alojados em Gaiolas Ventiladas Individuais (IVCs Tecniplast) com serragem como cama (três animais por gaiola). As gaiolas são identificadas por uma etiqueta de código de cor registrando a ID da amostra, número do animal e detalhes do tratamento (via, dose e sexo). Os animais são identificados por número único na cauda através de um marcador permanente. Os controles de sala do animal são definidos para manter a temperatura dentro da faixa de 20 a 24 ºC e umidade relativa dentro da faixa de 40 a 70% e um fluxo de ar diário médio de pelo menos 10 mudanças de ar fresco por hora. As condições reais são registradas. A sala é iluminada por tubos fluorescentes controlados para dar um ciclo artificial de 12 horas de luz e 12 horas de escuro cada dia. Todos os animais são pesados imediatamente antes do teste. Os animais são dosados por via IV em um estado alimentado e por via oral em um estado de jejum.
[0278] Os compostos (de 0,4 a 20 mg/mL de acordo com o composto testado e a via de administração) são dissolvidos em DMSO/PEG400/H2O (20/60/20) para administração IV e 0,5% de Methocel E50 ou 20% de Hidroxipropil-β- ciclodextrina (HP-β-CD) em tampão de citrato pH=5 para administração por vial oral. O volume de dose apropriado do item de teste, calculado para cada animal de acordo com o peso corporal (volume de administração: 5 mL/kg para administração IV ou 5 mL/kg ou 10 mL/kg por vial oral), é administrado por injeção na veia caudal lateralmente usando seringa de 2,5 mL (BD Plasipak) para administração IV e administrado oralmente por gavagem usando seringa de 5 mL (BD Plastipak) para administração por vial oral. A amostra de sangue total (cerca de 0,200 mL) é coletada via seio retro-orbital usando Isoflurano como anestésico. O sangue é coletado em tubos de gel Li-Heparin SartstedR apropriadamente rotulados indicando o número do animal e ponto do tempo. Os tubos são colocados em gelo molhado e, então, centrifugados dentro de 15 minutos a partir da coleta do sangue. A centrifugação é realizada usando um conjunto Heraeus MultifugeR 3S/3S-R, a 2200 x g por 10 minutos, temperatura interna é mantida a 4 ºC. Após a centrifugação, cerca de 100 µL das amostras de plasma são obtidos e imediatamente transferidos para tubos Eppendorf de 1,5 mL e congelados a -20 ºC (24/24 h alarmados). As amostras de sangue total são coletadas em diferentes pontos no tempo (0 – 0,25 – 0,5 – 1 – 2 – 4 – 6 – 8 – 24 horas) após dosagem e mantidas congeladas (-20 ºC) até serem ensaiadas por LC/MS/MS. Os fígados são explantados em diferentes pontos no tempo (0 – 8 – 24 horas), lavados com solução salina, transferidos para tubos Eppendorf e congelados a -80 ºC até serem submetidos à análise por LC/MS/MS.
[0279] Procedimentos analíticos: as amostras de plasma são extraídas usando Liquid Handling Robot Hamilton StarPlus por precipitação de proteína com acetonitrila. Então, as amostras são centrifugadas (3000 rpm x 15 min a 4 ºC) e o sobrenadante transferido e secado sob nitrogênio. As amostras são reconstituídas em água/acetonitrila 90/10 ou 50/50 e então injetadas diretamente em uma coluna UPLC. As análises de amostra são realizadas usando um Espectrômetro de Massa API 4000 e/ou API 5000 e/ou API 4000QTrap interfaceado através do Spray de Íon Turbo (ESI) para um Sistema LC consistindo em um amostrador automático Gerenciador de Amostra Acquity UPLC e Bomba de Gerenciador de Solvente Binário Acquity UPLC. Os resultados são calculados usando regressão linear de Software Analista com 1/x*x de peso. A Precisão do Ensaio é calculada para os Controles de Qualidade pela base de dados Watson Lims.
[0280] Cmax é a concentração máxima do composto da dosagem oral; Tmax é o tempo no qual a Cmax é alcançada; AUC (0-24) é a área sob a curva de concentração vs. tempo de 0 a 24 horas; AUC extrap é a área sob a curva (AUC) extrapolada ao infinito, a partir do tempo de dosagem com base na última concentração observada.
[0281] Análise Farmacocinética: A depuração plasmática (CLp) dos compostos é calculada (usando o programa Watson PK) como a dose dividida pela área sob a curva de concentração plasmática-tempo a partir do tempo zero ao infinito (AUC0-∞). A meia vida aparente é estimada a partir da inclinação da fase terminal dos dados log de concentração plasmática-tempo. O volume de distribuição (Vdss) é determinado usando o seguinte método não compartimental: Vdss = (Dose IV x AUMC)/(AUC0-∞)2 (3) onde AUMC é a área total sob o primeiro momento da curva de concentração-tempo do medicamento do tempo zero ao infinito. A biodisponibilidade é estimada como a razão de AUC0-∞ após a administração oral e intravenosa, normalizada para diferenças na dose.
Resultados
[0282] Os compostos exemplificados descritos aqui foram testados nos ensaios descritos acima. Todos os compostos não exibiram citotoxicidade mensurável na concentração de composto testado.
[0283] Resultados para inibição de HBV são relatados na Tabela 2 a seguir.
[0284] Legenda: A indica inibição de HBV maior que 50% na concentração indicada na tabela ou EC50 menor que 1 μM; B indica inibição de HBV menor que 50% na concentração indicada na tabela ou EC50 maior que 1 μM.
Tabela 2: Resultados da inibição de HBV % de EC50 de inibição de inibição Exemplo Nome do Composto HBV (conc. de HBV µM) (µM) 4-(metilamino)-3-sulfamoil-N-(3,4,5- E1 B (1) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-metilsulfamoil)-N-(3,4,5- E2 A (1) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-sulfamoil-N-(3,4,5- E3 A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-N-(3,4-difluorofenil)-3- E4 A (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-2-cloro-5-sulfamoil-N-(3,4,5- E5 - A trifluorofenil)benzamida 4-amino-2-bromo-5-sulfamoil-N-(3,4,5- E6 A (1) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-N-(4-fluor-3-(trifluorometil)fenil)-3- E7 A (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3- E8 A (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3- E9 A (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3- E10 A (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(6-cloropiridin-3-il)-3- E11 B (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3- E12 A (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(3,5-difluoro-4-metilfenil)-3- E13 B (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-3-sulfamoil-N-(2,3,4- E14 B (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-sulfamoil-N-(2,4,5- E15 B (0,5) - trifluorofenil)benzamida
% de EC50 de inibição de inibição Exemplo Nome do Composto HBV (conc. de HBV µM) (µM) 4-amino-N-(2-cloro-4-fluorofenil)-3- E16 B (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-2-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5- E17 - A trifluorofenil)benzamida (R)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N- E18 (1,1,1-trifluoropropan-2- A (0,5) - il)sulfamoil)benzamida (S)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N- E19 (1,1,1-trifluoropropan-2- A (0,5) - il)sulfamoil)benzamida 4-amino-3-(N-ciclopropilsulfamoil)-N-(3,4,5- E20 A (0,5) - trifluorofenil)benzamida trans-4-amino-3-(N-(4- E21 hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- - A trifluorofenil)benzamida cis-4-amino-3-(N-(4- E22 hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida trans-4-amino-5-(N-(4- E23 hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida cis-4-amino-3-(N-3- E24 hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida trans-4-amino-3-(N-3- E25 hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-((1R,3R)-3- E26 hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-((2-amino-5-((3,4,5- E27 trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)pip B (0,5) - eridina-1-carboxilato de terc-butila 4-amino-3-(N-(piperidin-4-il)sulfamoil)-N- E28 B (0,5) - (3,4,5-trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)- E29 A (0,5) - N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida 3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-4- E30 (metilamino)-N-(3,4,5- B (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-(piridin-4-il)sulfamoil)-N- E31 B (0,5) - (3,4,5-trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-(oxetan-3-il)sulfamoil)-N- E33 A (0,5) - (3,4,5-trifluorofenil)benzamida
% de EC50 de inibição de inibição Exemplo Nome do Composto HBV (conc. de HBV µM) (µM) (S)-3-((2-amino-5-((3,4,5- E34 trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)pirr A (0,5) - olidina-1-carboxilato de terc-butila (S)-4-amino-3-(N-(pirrolidin-3-il)sulfamoil)- E35 B (0,5) - N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5- E36 A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 6-amino-5-sulfamoil-N-(3,4,5- E37 B (0,5) - trifluorofenil)nicotinamida 4-amino-3-(N-(3-(hidroximetil)oxetan-3- E38 il)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-((1- E39 hidroxiciclohexil)metil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5- E40 A sulfamoilbenzamida 4-amino-5-(N-((1R,4R)-4- E41 hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-(1-(piridin-2-il)etil)sulfamoil)- E42 B (0,5) - N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida trans-4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(N- E43 A (0,5) - (4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)benzamida 4-amino-N-(3-(difluormetil)-4-fluorofenil)-3- E44 (N-((1R,4R)-4- A (0,5) - hidroxiciclohexil)sulfamoil)benzamida trans-4-amino-N-(3-(difluorometil)-4- E46 fluorofenil)-3-(N-(4- A (0,5) - hidroxiciclohexil)sulfamoil)benzamida 4-amino-3-(N-((1S,3R)-3- E47 hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-(1,3-di-hidroxipropan-2- E48 il)sulfamoil)-N-(3,4,5- B (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-(N-((1R,3S)-3- E49 hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-3-((4-hidroxi-4- E50 (hidroximetil)piperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida
% de EC50 de inibição de inibição Exemplo Nome do Composto HBV (conc. de HBV µM) (µM) ((1R,2S)-2-((2-amino-5-((3,4,5- E51 trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)cicl A (1) - opentil)carbamato de terc-butila ((1S,2R)-2-((2-amino-5-((3,4,5- E52 trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)cicl A (1) - opentil)carbamato de terc-butila 4-amino-3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)- E53 A (0,5) - N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((4- E54 A (0,5) - hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)benzamida 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((3- E55 A (0,5) - hidroxiazetidin-1-il)sulfonil)benzamida 4-amino-3-(N-(2,3-di- E56 hidroxipropil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida trans-4-amino-3-(N-(3- E57 hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- A (0,5) - trifluorofenil)benzamida trans-6-amino-5-(N-(4- E58 hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- B (0,1) - trifluorofenil)nicotinamida 2-amino-5-sulfamoil-N-(3,4,5- E59 B (0,5) - trifluorofenil)benzamida 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5- E60 - A sulfamoilbenzamida trans-2-amino-5-(N-(4- E61 hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- - A trifluorofenil)benzamida 2-amino-5-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)- E62 - A N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida (R)-4-amino-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)- E63 5-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2- A (0,1) - il)sulfamoil)benzamida (S)-4-amino-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)- E64 5-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2- A (0,5) - il)sulfamoil)benzamida 4-amino-N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-2-metil- E65 A (0,1) - 5-sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(6-cloropiridin-3-il)-2-metil-5- E66 B (0,5) - sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-2- E67 A (0,5) - metil-5-sulfamoilbenzamida 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-2- E68 A (0,1) - metil-5-sulfamoilbenzamida
% de EC50 de inibição de inibição Exemplo Nome do Composto HBV (conc. de HBV µM) (µM) 4-amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metil-5- E69 A (0,5) - sulfamoilbenzamida
[0285] Os resultados na Tabela 2 indicam claramente que o composto da invenção exibe atividade anti-HBV.
[0286] A atividade antiviral do composto E17 foi avaliada contra diferentes genótipos de HBV e em um modelo de infecção in vitro. Os resultados são representados, respectivamente, como EC50 de inibição de HBV e EC50 de inibição de HBeAg nas Tabelas 3 e 4. Os dados são indicados como média e desvio padrão de pelo menos três experimentos independentes.
Tabela 3: Atividade antiviral de E17 contra diferentes genótipos de HBV EC50 de inibição de HBV Genótipo (Média ± StD, µM) A 0,0582 ± 0,0254 B 0,0498 ± 0,0179 C 0,0282 ± 0,0108 D 0,0387 ± 0,0111 E 0,0512 ± 0,0136
[0287] Na Tabela 3 acima, o EC50 de inibição de HBV do composto E17 é reportado para cada genótipo de HBV. Os dados são indicados como média e desvio padrão de pelo menos três experimentos independentes.
Tabela 4: EC50 de inibição de HBeAg por E17 EC50 de inibição de HBeAg* (Média ± StD, µM) Exemplo Nome do Composto *substituto de biogênese de cccDNA
4-amino-2-metil-5-sulfamoil-N- E17 0,147 ± 0,023 (3,4,5-trifluorofenil)benzamida
[0288] Na Tabela 4 acima, é reportado o EC50 de inibição de HBeAg do composto E17. Os dados são indicados como média e desvio padrão de pelo menos três experimentos independentes. É interessante notar que o composto acima exibe atividade conservada entre os diferentes genótipos, mantendo a mesma potência. Curiosamente, usando a liberação de HBeAg como um substituto do estabelecimento de cccDNA, conforme relatado em Zhou T. et al Antiviral Res. 2006, o composto exibe atividade de inibição na biogênese de cccDNA com EC50 de 0,147 µM, mostrando, assim, um efeito importante para a completa erradicação do vírus HBV.
Propriedades in vivo
[0289] Os compostos da invenção foram avaliados em estudos farmacocinéticos in vitro e in vivo. O composto 4-amino-3-sulfamoil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida (E3) é estável em hepatócitos de camundongos e humanos (dados não mostrados). Quando dosado in vivo nos camundongos, o composto mostrou baixa depuração in vivo (10 mL/min/kg).
[0290] Os parâmetros de PK plasmático e as concentrações plasmática e hepática após a administração por vial oral em camundongos a 100 mpk em 0,5% de methocel foram avaliados para o composto E3 e estão resumidos na Tabela 5, Tabela 6 e Tabela 7 abaixo.
Tabela 5: Parâmetros de PK plasmático para o Composto E3 Dose AUC (0-24 Parâmetro Via Cmax Tmax AUC Extrap Original h) Unidades mg/kg µM Horas µM* Horas µM* Horas Sujeito 01 vial oral 100 13,0 2,00 160 161,7 Sujeito 02 vial oral 100 17,2 1,00 171 172,2 Sujeito 03 vial oral 100 17,0 2,00 186 186,4 Média 16 1,7 172 173
Tabela 6: Concentrações plasmásticas (μM) do composto E3 após a administração por vial oral a 100 mpk em 0,5% de methocel. Horas Sujeito 0,25 0,5 1 2 4 6 8 24 01 6,15 7,77 10,2 13,0 10,9 11,9 9,01 0,268 02 5,05 7,23 17,2 10,7 11,2 10,5 10,4 0,184 03 3,95 10,6 9,61 17,0 10,6 9,06 12,1 0,0502 Média 5 9 12 14 11 10 10 0,2 Tabela 7: Concentrações hepáticas (μM) do composto E3 após a administração por vial oral a 100 mpk em 0,5% de methocel. Horas Sujeito 8 24 01 125,87 3,0342 02 119,96 1,8500 03 142,60 0,62717 Média 129 2
[0291] Conforme relatado nas Tabelas 6 e 7, os níveis hepáticos do E3 (8h) após a administração por vial oral são 13 vezes maiores do que no plasma. Os dados representam a proporção entre a concentração hepática e plasmática no mesmo ponto de tempo (8h).
[0292] Os parâmetros de PK plasmático e concentrações hepáticas após a administração por vial oral em camundongos em diferentes doses também foram avaliados para o composto E17. Os resultados são relatados na Tabela 8 abaixo.
Tabela 8: Concentrações hepáticas e concentração hepática/plasmática do composto E17 após a administração por vial oral na dose indicada em 0,5% de methocel.
Dose, via oral (mg/kg) Fígado [mM] [Fígado]/[Plasma] 25 317 15.9 75 747 14.4
150 677 13.8
[0293] A alta concentração hepática-plasmática de E3 e E17 é um fator importante a ser considerado dado que o fígado é o tecido principal afetado pela doença da hepatite B. Os inibidores de HBV com perfis de distribuição hepatosseletiva representam uma importante estratégia no desenvolvimento de candidatos a medicamentos seguros (Tu M. et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 857-866).

Claims (24)

Reivindicações
1. Composto caraterizado por ser de fórmula geral (I): (I) em que, A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; em que B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; X é H ou NR3R4; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 6alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heteroarila de 5 ou 6 membros e CN ou está ausente; contanto que, quando X for H, Y é selecionado do grupo que consiste em NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre H, C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila e heteroarila, sendo cada uma da dita C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila ou grupo heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6alquila, NH(C1-6alquila), C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C3- 7heterocicloalquila, C1-6hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1- 6alquila, C(=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3-
10heterocicloalquila;
ou R1 e R2, considerados juntos, formam com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado entre N, O e S, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila e (CH2)nR5; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H, ou C1-3alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, NH2, NHC1-6alquila, N(C1-6alquila)2, NH(C=O)C1-6alquila, NH(C=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila, contanto que NR3R4 não forme um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente;
Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila; ou está ausente; Rf é hidrogênio, halogênio, C1-3alquila; ou está ausente; contanto que o composto não seja 2-amino-N-(4-cloro-2-metilfenil)-5- sulfamoilbenzamida ou N-(2-metoxifenil)-2-(metilamino)-5-(piperidin-1- ilsulfonil)benzamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser de fórmula (Ia): (Ia) em que, A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heteroarila de 5 ou 6 membros e CN ou está ausente; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre H, C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila e heteroarila, sendo cada uma da dita C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila ou grupo heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6alquila, NH(C1-6alquila), C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C3- 7heterocicloalquila, C1-6hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1- 6alquila, C(=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila;
ou R1 e R2, considerados juntos, formam com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado entre N, O e S, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila, (CH2)nR5; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H ou C1-3alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, NH2, NHC1-6alquila, N(C1-6alquila)2, NH(C=O)C1-6alquila, NH(C=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila, contanto que NR3R4 não forme um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2,
NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e C1- 3alquila; ou está ausente; Rf é hidrogênio, halogênio e C1-3alquila; ou está ausente; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por: A ser um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN ou está ausente; R1 é H, C1-6alquila linear ou ramificada, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidrofuranila, piridinila, a dita C1-6alquila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, tetrahidrofuranila ou piridinila sendo opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6alquila, NH(C1-6alquila), C1-6hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1-6alquila, C(=O)OC1-6alquila, OC1- 6alquila; R2 é H ou metila; ou R1 e R2, considerados juntos, formam com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico selecionado entre piperidina, pirrolidina, morfolina, tiomorfolina e piperazina, o dito anel sendo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre halogênio, C 1- 3alquila, OH e CH2R5;
R3 e R4 são, cada um, independentemente, H ou C1-3alquila; em particular hidrogênio ou metila; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, ou está ausente; Rf é hidrogênio ou está ausente; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por: A ser um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, ou está ausente; R1 é hidrogênio, metila ou é selecionado do grupo que consiste em: , , , , , , ,
, , , , , , , , e ; R2 é H ou metila; ou R1 e R2, considerados juntos, formam com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico selecionado do grupo que consiste em: , , e ; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H ou C1-3alquila; em particular hidrogênio ou metila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, ou está ausente; Rf é hidrogênio; ou está ausente; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por: A ser fenila ou piridila; B é fenila ou piridila; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por A ser fenila e B ser fenila e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por pelo menos um entre Ra, Rb, Rc e Rd ser F e o(s) outro(s) ser(serem) hidrogênio e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser selecionado a partir da seguinte lista: - 4-amino-3-(N-metilsulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-N-(3,4-difluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-2-cloro-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-2-bromo-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-N-(4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-3-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-2-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; -(R)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)sulfamoil)benzamida; -(S)-4-amino-N-(3,4,5-trifluorofenil)-3-(N-(1,1,1-trifluoropropan-2- il)sulfamoil)benzamida; - 4-amino-3-(N-ciclopropilsulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida;
-trans-4-amino-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -cis-4-amino-3-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -trans-4-amino-5-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -cis-4-amino-3-(N-3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -trans-4-amino-3-(N-3-hidroxiciclobutil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -4-amino-3-(N-((1R,3R)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -4-amino-3-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-(N-(oxetan-3-il)sulfamoil)-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; -terc-butil(S)-3-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido)pirrolidina-1-carboxilato; - 4-amino-3-metil-5-sulfamoil-N-(3,4,5-trifluorofenil)benzamida; -4-amino-3-(N-(3-(hidroximetil)oxetan-3-il)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -4-amino-3-(N-((1-hidroxiciclohexil)metil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-N-(4-fluoro-3-metilfenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-5-(N-((1R,4R)-4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-2-metil-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -trans-4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-(N-(4- hidroxiciclohexil)sulfamoil)benzamida; - 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-(N-((1r1R,4r4R)-4- hidroxiciclohexil) sulfamoil)benzamida; - trans-4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorofenil)-3-(N-(4-
hidroxiciclohexil)sulfamoil) benzamida; -4-amino-3-(N-((1S,3R)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -4-amino-3-(N-((1R,3S)-3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - 4-amino-3-((4-hidroxi-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - terc-butil((1R,2S)-2-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido) ciclopentil)carbamato; - terc-butil((1S,2R)-2-((2-amino-5-((3,4,5- trifluorofenil)carbamoil)fenil)sulfonamido) ciclopentil)carbamato; -4-amino-3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((4-hidroxipiperidin-1- il)sulfonil)benzamida; -4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-3-((3-hidroxiazetidin-1- il)sulfonil)benzamida; -4-amino-3-(N-(2,3-di-hidroxipropil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -trans-4-amino-3-(N-(3-hidroxiciclopentil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -trans-2-amino-5-(N-(4-hidroxiciclohexil)sulfamoil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; -2-amino-5-((4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil)-N-(3,4,5- trifluorofenil)benzamida; - (R)-4-amino-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5-(N-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)sulfamoil) benzamida; - (S)-4-amino-2-metil-N-(3,4,5-trifluorofenil)-5-(N-(1,1,1-trifluoropropan- 2-il)sulfamoil) benzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4,5-difluorofenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida;
- 4-amino-N-(4-fluor-3-(trifluorometil)fenil)-2-metil-5- sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-(difluorometil)-4-fluorfenil)-2-metil-5- sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-ciano-4-fluorofenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida; - 4-amino-N-(3-cloro-4-fluorofenil)-2-metil-5-sulfamoilbenzamida; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes.
9. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser para uso médico.
10. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero ou estereoisômero deste, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
11. Composto caracterizado por ser de fórmula geral (I): (I) em que, A é um anel aromático ou heteroaromático de 6 membros; B é uma arila de 6 membros opcionalmente contendo um ou mais átomos de N; X é H ou NR3R4; Y é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 6alquila, NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, heteroarila de 5 ou 6 membros e CN ou está ausente; contanto que, quando X for H, Y é selecionado do grupo que consiste em NH2, NH(C1-6alquila), N(CH3)2, NHC(O)CH3; R1 e R2 são, cada um, independentemente selecionados entre H, C 1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila e heteroarila, sendo cada uma da dita C1- 6alquila linear ou ramificada, C3-7cicloalquila saturada ou parcialmente insaturada, C3-7heterocicloalquila ou grupo heteroarila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, NH2, NH(C=O)OC1-6alquila, NH(C1-6alquila), C1-6alquila, C3-7cicloalquila, C3- 7heterocicloalquila, C1-6hidroxialquila, heteroarila de 5 ou 6 membros, C(=O)C1- 6alquila, C(=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila;
ou R1 e R2, considerados juntos, formam com o átomo de N ao qual estão ligados, um anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente contendo um outro heteroátomo selecionado entre N, O e S, sendo o dito anel heterocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados entre OH, halogênio, C1-6alquila, C1-6haloalquila e (CH2)nR5; cada ocorrência de n é independentemente 0, 1, 2, 3 ou 4; R3 e R4 são, cada um, independentemente, H, ou C1-3alquila linear ou ramificada opcionalmente substituída com um ou mais grupos selecionados entre halogênio, NH2, NHC1-6alquila, N(C1-6alquila)2, NH(C=O)C1-6alquila, NH(C=O)OC1-6alquila, OC1-6alquila, O(CH2)nC3-10cicloalquila e O(CH2)nC3- 10heterocicloalquila, contanto que NR3R4 não forme um anel heterocíclico saturado, parcialmente saturado ou insaturado; R5 é selecionado do grupo que consiste em OH, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, CN, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, anel heterocíclico, arila e heteroarila; Ra é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O) CH3, OH e CN; ou está ausente; Rb é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rc é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Rd é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila, haloC1-3alquila, C1-3alcoxi, haloC1-3alcoxi, NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NHC(O)CH3, OH e CN; ou está ausente; Re é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio, C 1- 3alquila; ou está ausente; Rf é hidrogênio, halogênio, C1-3alquila; ou está ausente; e sais farmaceuticamente aceitáveis, tautômeros, isômeros, estereoisômeros destes, para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
12. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero, estereoisômero deste para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 11, caracterizado pela dita condição relacionada a uma infecção por HBV ser selecionada do grupo que consiste em: hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
13. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero, estereoisômero deste para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo dito uso ser no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na indução da remissão de lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção latente por HBV.
14. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero, estereoisômero deste para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 13, caracterizado pelo dito uso ser em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional.
15. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero, estereoisômero deste para uso de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por pelo menos um agente terapêutico adicional ser selecionado do grupo que consiste em: uma vacina terapêutica; um oligonucleotídeo terapêutico/antissentido de RNA de interferência; um imunomodulador; um agonista de STING; um modulador de RIG-I; um modulador NKT; um agonista IL; uma interleucina ou outra proteína de ação imunológica; uma vacina terapêutica ou profilática; um modulador/inibidor de ponto de verificação imunológico; um inibidor de entrada de HBV; um modulador de cccDNA; um inibidor de expressão de proteína de HBV; um agente direcionado ao RNA do HBV; um inibidor/modulador de montagem de capsídeo; um agente direcionado ao núcleo ou proteína X; um análogo de nucleotídeo; um análogo de nucleosídeo; um interferon ou um interferon modificado; um antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; um inibidor de ciclofilina; um inibidor de liberação de sAg; um inibidor da polimerase do HBV; um dinucleotídeo; um inibidor de SMAC; um agente direcionado ao HDV; um inibidor de maturação viral; um inibidor de transcriptase reversa e um desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína do HBV; ou uma combinação destes.
16. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero, estereoisômero deste para uso de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pela dita vacina terapêutica ser selecionada entre: HBsAG- HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-HBV- 002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA e PepTcell; em que a dita terapêutica de RNA de interferência é selecionada entre: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404; em que o dito imunomodulador é um agonista TLR; em que o dito modulador de RIG-I é SB-9200; em que o dito agonista IL ou outra proteína de ação imunológica é INO-9112 ou IL12 recombinante; em que o dito modulador/inibidor de ponto de verificação imunológico é BMS-936558 (Opdivo (nivolumabe)) ou pembrolizumabe; em que o dito inibidor de entrada de HBV é Myrcludex B, IVIG-Tonrol ou GC-1102; em que o dito modulador de cccDNA é selecionado entre: um inibidor direto de cccDNA, um inibidor de formação ou manutenção de cccDNA, um modificador epigenético de cccDNA e um inibidor de transcrição de cccDNA; em que o dito inibidor/modulador de montagem de capsídeo, agente direcionado ao núcleo ou proteína X, inibidor direto de cccDNA, inibidor de formação ou manutenção de cccDNA ou modificador epigenético de cccDNA é selecionado entre: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 e RO7049389; em que o dito interferon ou interferon modificado é selecionado entre: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa peguilado (PEG-IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN- IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA- IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA e interferon alfa biobetter; em que o dito antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido é selecionado entre: AT-61 ((E)- N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)- N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4- nitrobenzamida), análogos destes, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC’ (REP- 2139), REP-2165 e HBV-0259; em que o dito inibidor de ciclofilina é selecionado entre: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 e CPI-431-32; em que o dito inibidor da polimerase do HBV é selecionado entre: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF), tenofovir disoproxil orotato (DA-2802), tenofovir disoproxil aspartato (CKD-390), AGX-1009 e CMX157; em que o dito dinucleotídeo é SB9200; em que o dito inibidor de SMAC é Birinapant; em que o dito agente direcionado ao HDV é Lonafamib; em que o dito desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína de HBV é RG7834 ou AB-452.
17. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, isômero, estereoisômero desta, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 11, sozinha ou em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada por o pelo menos um agente terapêutico adicional ser selecionado do grupo que consiste em: uma vacina terapêutica; um oligonucleotídeo terapêutico/antissentido de RNA de interferência; um imunomodulador; um agonista de STING; um modulador de RIG-I; um modulador NKT; um agonista IL; uma interleucina ou outra proteína de ação imunológica; uma vacina terapêutica ou profilática; um modulador/inibidor de ponto de verificação imunológico; um inibidor de entrada de HBV; um modulador de cccDNA; um inibidor de expressão de proteína de HBV; um agente direcionado ao RNA do HBV; um inibidor/modulador de montagem de capsídeo; um agente direcionado ao núcleo ou proteína X; um análogo de nucleotídeo; um análogo de nucleosídeo; um interferon ou um interferon modificado; um antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido; um inibidor de ciclofilina; um inibidor de liberação de sAg; um inibidor da polimerase do HBV; um dinucleotídeo; um inibidor de SMAC; um agente direcionado ao HDV; um inibidor de maturação viral; um inibidor de transcriptase reversa e um desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína do HBV; ou uma combinação destes.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pela dita vacina terapêutica ser selecionada entre: HBsAG- HBIG, HB-Vac, ABX203, NASVAC, GS-4774, GX-110 (HB-110E), CVI-HBV- 002, RG7944 (INO-1800), TG-1050, FP-02 (Hepsyn-B), AIC649, VGX-6200, KW-2, TomegaVax-HBV, ISA-204, NU-500, INX-102-00557, HBV MVA e PepTcell; em que a dita terapêutica de RNA de interferência é selecionada entre: TKM-HBV (ARB-1467), ARB-1740, ARC-520, ARC-521, BB-HB-331, REP-2139, ALN-HBV, ALN-PDL, LUNAR-HBV, GS3228836 e GS3389404; em que o dito imunomodulador é um agonista TLR; em que o dito modulador de RIG-I é SB-9200; em que o dito agonista IL ou outra proteína de ação imunológica é INO-9112 ou IL12 recombinante; em que o dito modulador/inibidor de ponto de verificação imunológico é BMS-936558 (Opdivo (nivolumabe)) ou pembrolizumabe; em que o dito inibidor de entrada de HBV é Myrcludex B, IVIG-Tonrol ou GC-1102; em que o dito modulador de cccDNA é selecionado entre: um inibidor direto de cccDNA, um inibidor de formação ou manutenção de cccDNA, um modificador epigenético de cccDNA e um inibidor de transcrição de cccDNA; em que o dito inibidor/modulador de montagem de capsídeo, agente direcionado ao núcleo ou proteína X, inibidor direto de cccDNA, inibidor de formação ou manutenção de cccDNA ou modificador epigenético de cccDNA é selecionado entre: BAY 41-4109, NVR 3-778, GLS-4, NZ-4 (W28F), Y101, ARB-423, ARB-199, ARB-596, AB-506, JNJ-56136379, ASMB-101 (AB-V102), ASMB-103, CHR-101, CC-31326, AT-130 e RO7049389; em que o dito interferon ou interferon modificado é selecionado entre: interferon alfa (IFN-α), interferon alfa peguilado (PEG-IFN-α), interferon alfa-2a, interferon alfa-2a recombinante, peginterferon alfa-2a (Pegasys), interferon alfa-2b (Intron A), interferon alfa-2b recombinante, interferon alfa-2b XL, peginterferon alfa-2b, interferon alfa-2b glicosilado, interferon alfa-2c, interferon alfa-2c recombinante, interferon beta, interferon beta-la, peginterferon beta-la, interferon delta, interferon lambda (IFN-λ), peginterferon lambda-1, interferon ômega, interferon tau, interferon gama (IFN-γ), interferon alfacon-1, interferon alfa-nl, interferon alfa-n3, albinterferon alfa-2b, BLX-883, DA-3021, PI 101 (também conhecido como AOP2014), PEG-infergen, Belerofon, INTEFEN- IFN, proteína de fusão de albumina/interferon alfa 2a, rHSA-IFN alfa 2a, rHSA- IFN alfa 2b, PEG-IFN-SA e interferon alfa biobetter; em que o dito antiviral de HBV de mecanismo distinto ou desconhecido é selecionado entre: AT-61 ((E)- N-(1-cloro-3-oxo-1-fenil-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)benzamida), AT130 ((E)- N-(1-bromo-1-(2-metoxifenil)-3-oxo-3-(piperidin-1-il)prop-1-en-2-il)-4- nitrobenzamida), análogos destes, REP-9AC (REP-2055), REP-9AC’ (REP- 2139), REP-2165 e HBV-0259; em que o dito inibidor de ciclofilina é selecionado entre: OCB-030 (NVP-018), SCY-635, SCY-575 e CPI-431-32; em que o dito inibidor da polimerase do HBV é selecionado entre: entecavir (Baraclude, Entavir), lamivudina (3TC, Zeffix, Heptovir, Epivir e Epivir-HBV), telbivudina (Tyzeka, Sebivo), clevudina, besifovir, adefovir (hepsera), tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato (Viread), tenofovir alafenamida fumarato (TAF),
tenofovir disoproxil orotato (DA-2802), tenofovir disoproxil aspartato (CKD-390), AGX-1009 e CMX157; em que o dito dinucleotídeo é SB9200; em que o dito inibidor de SMAC é Birinapant; em que o dito agente direcionado ao HDV é Lonafamib; em que o dito desestabilizador de RNA do HBV ou outro inibidor de molécula pequena da expressão de proteína de HBV é RG7834 ou AB-452.
20. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 17 a 19, caracterizada por ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
21. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 20, caracterizada pela dita condição relacionada a uma infecção por HBV ser selecionada do grupo que consiste em: hepatite B crônica, coinfecção por HBV/HDV, coinfecção por HBV/HCV, coinfecção por HBV/HIV, inflamação, necrose, cirrose, carcinoma hepatocelular, descompensação hepática e lesão hepática a partir de uma infecção por HBV.
22. Composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindicação 20 ou 21, caracterizada pelo dito uso ser no tratamento, erradicação, redução, desaceleração ou inibição de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da carga viral associada com uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na redução da recidiva de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou na indução da remissão de lesão hepática a partir de uma infecção por HBV em um indivíduo em necessidade deste, e/ou no tratamento profilático de uma infecção por HBV em um indivíduo afetado com uma infecção latente por HBV.
23. Processo para a síntese do composto da fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável, tautômero, solvato, isômero ou estereoisômero deste, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 11, em que o dito processo é caracterizado por compreender pelo menos uma das seguintes etapas:
- reagir um composto da fórmula (2) com uma amina da fórmula NHR3R4 para obter um composto da fórmula (3), em que A, B, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Y, R1, R2, R3 e R4 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 11, e Lg é um grupo de saída, tal como Cl ou F; ou - reagir um composto da fórmula (2) com um sal de amônio, tal como NH4OH para obter um composto da fórmula (4), em que A, B, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Y, R1 e R2 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 11, e Lg é um grupo de saída, tal como Cl ou F; ou NRxRy = NH2, N(CH3)2 ou NH(C1-6)alquila - reagir um composto da fórmula (5) com uma amina da fórmula (CH3)2NH ou (C1-6)alquilNH2 ou com NH4OH para obter um composto da fórmula (6) em que A, B, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R1 e R2 são conforme definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 ou 11, e Lg é um grupo de saída, tal como Cl ou F.
24. Uso do composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16 caracterizado por ser para preparar um medicamento para tratar e/ou prevenir uma infecção por HBV e/ou uma condição relacionada a uma infecção por HBV.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111349056B (zh) * 2020-04-16 2022-08-02 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
CN111393391B (zh) * 2020-04-16 2022-07-26 南京安纳康生物科技有限公司 用于乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂
WO2022206879A1 (zh) * 2021-03-31 2022-10-06 苏州晶云药物科技股份有限公司 氨磺酰基吡咯酰胺类化合物的晶型及其制备方法
CN113801153B (zh) * 2021-10-12 2022-08-26 山东大学 一种含硼酸及硼酸频哪醇酯基团的苯磺酰胺类hbv衣壳蛋白抑制剂及其制备方法与应用
CN115677545B (zh) * 2022-10-28 2024-03-15 潍坊医学院 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4940221B1 (pt) 1970-03-27 1974-10-31
GB1313217A (en) 1969-07-22 1973-04-11 Sumitomo Chemical Co Process for preparing anthranilanilide derivatives
WO2010123139A1 (ja) * 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
CN106166157B (zh) 2011-07-01 2019-08-02 巴鲁·S·布隆伯格研究所 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
TWI622578B (zh) 2011-12-21 2018-05-01 諾維拉治療公司 Ｂ型肝炎抗病毒劑
BR112015004192B1 (pt) * 2012-08-28 2021-02-09 Janssen Sciences Ireland Uc sulfamoíl-arilamidas, composição farmacêutica que os compreende e uso das mesmas no tratamento da hepatite b
SG10201803698UA (en) 2012-12-27 2018-06-28 Univ Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
WO2014165128A2 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
WO2015120178A1 (en) * 2014-02-05 2015-08-13 Novira Therapeutics, Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
DK3227262T3 (da) 2014-12-02 2020-08-10 Novira Therapeutics Inc Sulfidalkyl og pyridyl-revers-sulfonamidforbindelser til hbv-behandling
US9597332B2 (en) 2014-12-02 2017-03-21 Novira Therapeutics, Inc. Sulfide alkyl compounds for HBV treatment
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3608326A1 (en) * 2018-08-10 2020-02-12 Irbm S.P.A. Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

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