TW202203914A - 特別用於治療b型肝炎和d型肝炎之抗病毒化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一用於治療人類趨肝性病毒感染（特別是B型肝炎及D型肝炎）之化合物或方法，其中化合物為特定之三環化合物。

Description

特別用於治療B型肝炎和D型肝炎之抗病毒化合物
本發明係有關抗病毒化合物，其能治療特別是由B型與D型肝炎病毒（HBV與HDV）引起的趨肝性病毒感染。
病毒性肝炎為病毒感染引起的肝發炎。病毒性肝炎的最常見原因為由五種趨肝性病毒（A型、B型、C型、D型、及E型肝炎病毒（HAV、HBV、HCV、HDV、及HEV））引起的感染。在該等五種趨肝性病毒中，HAV與HEV主要導致急性感染，並由免疫系統完全清除，而由HBV、HCV、及HDV的感染常會變成慢性。針對該等慢性病毒性肝炎，現今可用的治療僅能治癒C型肝炎，且目前尚無可用的治療可用於治癒B型或D型肝炎。
B型肝炎病毒（HBV）導致人體的急性與慢性病毒性肝炎。 HBV感染常與嚴重的肝疾病相關聯，包括肝硬化與肝細胞癌（HCC）。全球HBV感染的盛行率非常高。儘管25年來已有有效的疫苗可用，但仍有約3.5億人慢性感染。相較於非帶原者，在HBV帶原者中，HCC的相對風險增加約100倍。由於不良作用及耐藥性的出現，越來越多的HBV感染病患無法使用目前核准的抗HBV藥物，包括干擾素α或抑制病毒反轉錄酶的核苷（酸）類似物。
D型肝炎病毒（HDV）感染患有慢性B型肝炎的人。儘管HDV僅可在B型肝炎病毒（HBV）存在下傳播，但同時感染HDV與HBV被視為最嚴重的病毒性肝炎類型，主要是由於其併發症的嚴重性。彼等併發症包括在急性感染時出現肝衰竭的可能性更大，並迅速發展為肝硬化，且在慢性感染時發展為肝癌的風險增加。結合了B型肝炎病毒，使得D型肝炎在所有肝炎感染中有最高的致死率，為20%。
儘管B型肝炎與D型肝炎有一些治療可用，但上述治療皆無法徹底清除病毒。此外，病毒抗藥性與交叉抗藥性常會造成治療失效。因此，需要開發有效、安全、及可負擔的針對HBV與HDV的抗病毒藥劑，以改善治療結果。
據此，本發明提供用於治療趨肝性病毒感染之方法與化合物，其中化合物為CK2抑制劑。CK2抑制劑為一雙重作用藥物，其能同時抑制病毒複製及控制細胞激素平衡。
在一方面，本發明提供一用於治療人類或動物之趨肝性病毒（hepatotropic viruses）感染的方法，其包含投予該人類或動物一治療上有效量之式(I)化合物：
Figure 02_image002
(R2 )m(I) 其中： 為飽和或部分飽和之視需要經取代之5、6、或7元環；----- 代表單鍵或雙鍵； 當----- 代表單鍵時，Z1 與Z2 係獨立地為N或C，其前提為Z1 與Z2 非皆為N；及 當----- 代表雙鍵時，Z1 與Z2 為C； L為選自於一鍵、NR3 、O、S、CR4 R5 、CR4 R5 -NR3 、CR4 R5 -O-、及CR4 R5 -S的連接子；每一R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 係獨立地為H，或視需要經取代之選自於由C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C12 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、及C6 -C12 雜芳基烷基所組成群組之成員，或鹵、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC(=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2 、OOCR、COR、或NO2 ， 其中每一R係獨立地為H或C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基，且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R可連接以形成3至8元環，視需要含有一或多個N、O或S； 且每一R基團，及由連接二個R基團在一起所形成之每一環，係視需要以一或多個選自於鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C（=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 之取代基取代， 其中每一R’係獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 雜烷基、C1 -C6 醯基、C2 -C6 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7-12 芳基烷基、或C6-12 雜芳基烷基，其之每一者係視需要以一或多個選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C6 醯基、C1 -C6 雜醯基、羥基、胺基、及=O之基團取代； 且R1 可為=O，或相同原子上或相鄰連接原子上的二個R1 基團，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代；且R4 與R5 ，當位於相同原子上或相鄰連接原子上時，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代； W為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、或雜芳基烷基，其之每一者可視需要經取代； X為極性取代基；且每一m係獨立地為0至3； 或其醫藥上可接受鹽類或酯類。
在本發明之一具體實施例中，該化合物為式(II)化合物：
Figure 02_image004
(R2 )m    (II) 其中： A為飽和或部分飽和之視需要經取代之5、6、或7元環；----- 代表單鍵或雙鍵； 當----- 代表單鍵時，Z1 與Z2 係獨立地為N或C，其前提為Z1 與Z2 非皆為N；及 當----- 代表雙鍵時，Z1 與Z2 為C；R1 與R2 之每一者係獨立地為H，或視需要經取代之選自於由C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C12 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、及C6 -C12 雜芳基烷基所組成群組之成員，或鹵、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC(=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2 、OOCR、COR、或NO2 ，其中每一R係獨立地為H或C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基，且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R可連接以形成3至8元環，視需要含有一或多個N、O或S；且每一R基團，及由連接二個R基團在一起所形成之每一環，係視需要以一或多個選自於鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C(=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 之取代基取代，其中每一R’係獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 雜烷基、C1 -C6 醯基、C2 -C6 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -12 芳基烷基、或C6 -12 雜芳基烷基，其之每一者係視需要以一或多個選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C6 醯基、C1 -C6 雜醯基、羥基、胺基、及=O之基團取代；及其中相同原子上或相鄰原子上的二個R’可連接以形成3至7元環，係視需要含有至多三個選自於N、O、及S之雜原子； 且R1 可為=O，或相同原子上或相鄰連接原子上的二個R1 基團，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代； W為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、或雜芳基烷基，其之每一者可視需要經取代； X為極性取代基；且每一m係獨立地為0至3； 或其醫藥上可接受鹽類或酯類。
在式(I)之一些具體實施例中，該化合物具有式(I-A)或(I-B)之結構：
Figure 02_image006
或其醫藥上可接受之鹽類或酯類，其中A、Z1 、Z2 、L、W、X、R1 、R2 、及m係如式(I)之定義。
在式(II)之一些具體實施例中，該化合物具有下列式(II-A)或(II-B)之結構：
Figure 02_image008
或其醫藥上可接受鹽類或酯類，其中A、Z1 、Z2 、W、X、R1 、R2 、及m係如式(II)之定義。
在本發明之某些具體實施例中，該化合物係選自於由下列化合物組成之群組，
Figure 02_image010
SH-001;
Figure 02_image012
SH-002；及
Figure 02_image014
SH-003。
在其他方面，本發明提供人類或動物中之抗趨肝性病毒醫藥組合物，其包含如前述之彼等化合物。
在本發明中，本發明之醫藥組合物包含如本文所述之化學式的化合物及至少一醫藥上可接受載體或賦形劑，或一或多個醫藥上可接受載體及/或賦形劑。
在又另一方面中，本發明提供彼等化合物之一或多者的用途，以製造用於治療趨肝性病毒感染（特別是B型肝炎及D型肝炎）的藥劑。
在本發明之一具體實施例中，該病毒感染為由B型肝炎病毒（HBV）引起的B型肝炎。
在本發明之另一具體實施例中，該病毒感染為由D型肝炎病毒（HDV）引起的D型肝炎。
亦提供的是，包含上述分子結合其他試劑的組合物，以及以此類分子結合一或多個其他抗病毒試劑的方法。
應理解的是，前面的一般描述與下面的詳細說明皆僅為示例性與解釋性，且不侷限本發明。
除非另有定義，否則本文使用的所有技術與科學術語具有與本發明所屬領域之技術人員通常理解的相同意義。
在下面描述中說明本發明之彼等與其他具體實施例。
本發明之實施方式
為方便起見，且不考慮標準命名，當需要描述式(I)與式(II)之雙環核心部分上的基團位置時，將使用以下編號格式，藉由編號標識環的位置：
Figure 02_image016
在此圖中，位置1至4係位於下方（苯基）環上，且位置5（氮）至8係位於第二個環上。因此，舉例而言，若極性取代基X連接於未經取代之碳原子（其與第二個環上與N連接之苯環碳原子相鄰），則該基團在苯環上的位置可描述為位置4。同時為方便起見，在此結構及整個申請案中，苯環係標記為C環，而含有N之第二個環則稱作B環。相同之相關編號格式將用於其他具有B與C環之雙環結構化合物，而額外含有與此雙環基團融合之Z1 -Z2 的環在此稱作A環。
本文中使用的「視需要經取代」乙詞意指不具有非氫取代基之特定基或基團，或具有一或多個非氫取代基之特定基或基團。若無另外指明，則可能存在之此類取代基總數等於在所述基團之未經取代形式上存在的H原子數目。當任意之取代基經由雙鍵（如，羰基氧（= O））連接時，該基團佔據二個可用的化合價，從而可包括之取代基總數依據可用的化合價數而減少。
本發明化合物常具有可離子化基團，以便能製成鹽類。在該情況下，不論在何處提及該化合物，在本領域中應理解的是，亦可使用醫藥上可接受鹽類。彼等鹽類可為涉及無機或有機酸之酸加成鹽類，或者在本發明化合物之酸性形式情況下，該鹽類可由無機或有機鹼製備。通常，將化合物製成或用作醫藥上可接受鹽類，製成醫藥上可接受之酸或鹼的加成產物。適用之醫藥上可接受酸與鹼為本領域已知，如鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸、或酒石酸（以形成酸加成鹽類），以及氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡因、各種胺類、及其類似物（以形成鹼性鹽類）。適用之鹽類製備方法為本領域已知。在一些情況下，化合物可同時含有酸性與鹼性官能基，在該情況下，其可具有兩個離子化基團，但沒有淨電荷。
在一些情況下，本發明化合物含有一或多個對掌中心。本發明包括每一經分離之立體異構物形式，以及不同程度之對掌純度的立體異構物混合物，包括外消旋混合物。其亦涵蓋可形成之各種非鏡像異構物與互變異構物。本發明化合物亦存在不止一個互變異構物形式；於此對一互變異構物之描述僅出於方便起見，且亦應理解為涵蓋所示之形式的其他互變異構物。
本文中使用的「烷基」、「烯基」、及「炔基」等詞包括直鏈、支鏈、及環狀單價烴基，以及其組合，當未經取代時僅含有C與H。實例包括甲基、乙基、異丁基、環己基、環戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基、及其類似物。本文中有時描述每一此類基團之碳原子總數，例如，當基團可含有至多十個碳原子時，其可表示成1-10C或表示成C1 -C10 或C1-10 。當容許雜原子（通常是N、O、及S）取代雜烷基中之碳原子時，舉例而言，用以說明該基團之數字（儘管仍寫成諸如C1 -C6 ），代表基團中碳原子數目加上此類雜原子（作為所述之環或鏈骨架中碳原子之替代）數目的總和。
典型而言，本發明之烷基、烯基、及炔基 取代基含有1至10個C（烷基）或2至10個C（烯基或炔基）。較佳地，其含有1至8個C（烷基）或2至8個C（烯基或炔基）。有些時候，其含有1至4個C（烷基）或2至4個C（烯基或炔基）。單一基團可包括一個類型以上的多鍵，或一個以上的多鍵；當此類基團含有至少一碳-碳雙鍵時，其包括在「烯基」乙詞的定義之內，且當其含有至少一碳-碳參鍵時，其包括在「炔基」乙詞之內。
烷基、烯基、及炔基常為視需要經取代之程度，此類取代在化學上有意義。典型之取代基包括但不侷限於，鹵、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2 、SR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC（=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR2 、OOCR、COR、及NO2 ，其中每一R係獨立地為H、C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C6 -C10 芳基、或C5 -C10 雜芳基，且每一R係視需要以鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C（=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C CR’、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 取代，其中每一R’係獨立地為H、C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、或C5 -C10 雜芳基。烷基、烯基、及炔基亦可以C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、或C5 -C10 雜芳基取代，其之每一者可以適合特定基團之取代基取代。其中，二個R或R’係存在於相同原子上（如，NR2 ），或結合在一起之相鄰原子上（如，-NR-C（O）R），該二個R或R’基團可以與其相結合之原子連接在一起以形成5至8元環，其可以C1 -C4 烷基、C1 -C4 醯基、鹵、C1 -C4 烷氧基、及其類似物取代，且可含有額外之選自於N、O、及S的雜原子以作為環成員。
「乙炔」取代基為C2-C10炔基，其係視需要經取代，且化學式為-C C-Ra ，其中Ra 為H或C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基，且每一Ra 基團係視需要以一或多個選自於鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C（=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 之取代基取代，其中每一R’係獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 雜烷基、C1 -C6 醯基、C2 -C6 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基，其之每一者係視需要以一或多個選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C6 醯基、C1 -C6 雜醯基、羥基、胺基、及=O之基團取代；且其中兩個R’可連接以形成3至7元環，係視需要含有至多三個選自於N、O、及S之雜原子。在一些具體實施例中，-C C-Ra 之Ra 為H或Me。若二個R或R’係存在於相同原子上（如，NR2 ），或結合在一起之相鄰原子上（如，-NR-C（O）R），則該二個R或R’基團可以與其相結合之原子連接在一起以形成5至8元環，其可以C1 -C4 烷基、C1 -C4 醯基、鹵、C1 -C4 烷氧基、及其類似物取代，且可含有額外之選自於N、O、及S的雜原子以作為環成員。
「雜烷基」、「雜烯基」與「雜炔基」及其類似物之定義類似於相應之烴基（烷基、烯基、及炔基），但「雜」乙詞意指在骨架殘基內含有1至3個O、S或N雜原子或其組合的基團；因此，相應之烷基、烯基、或炔基之至少一碳原子係以指定之雜原子之一者替代，以形成雜烷基、雜烯基、或雜炔基。烷基、烯基、及炔基之雜形式的典型與較佳大小通常與相應之烴基相同，且可存在於雜形式上的取代基與上述烴基之彼等相同。就化學安定性而言，亦應理解的是，除非另有指明，否則此類基團不包括多於二個連續的雜原子，除非在N或S上存在氧基，如同在硝基或磺醯基的一樣。
儘管本文中使用的「烷基」包括環烷基與環烷基烷基，但本文中可使用「環烷基」乙詞以描述一經由環碳原子連接的碳環非芳族基團，且可以「環烷基烷基」描述一通過烷基連接子與分子連接的碳環非芳族基團。同樣地，可以「雜環基」描述非芳族環狀基團，其含有至少一雜原子以作為環成員，且其通過一環原子（可為C或N）與分子連接；且可以「雜環基烷基」描述一通過連接子與另一分子連接的基團。適用於環烷基、環烷基烷基、雜環基、及雜環基烷基的大小和取代基與上述烷基的相同。本文中使用的彼等術語亦包括含有雙鍵或兩個鍵的環，只要該環不是芳族。
本文中使用的「醯基」包括在羰基碳原子的二個可用價數位置之一者上連接的烷基、烯基、炔基、芳基、或芳基烷基的基團，且雜醯基意指其中羰基碳以外之至少一碳係以選自於N、O、及S之雜原子替代的相應之基團。因此，雜醯基包括，舉例而言，-C（=O）OR與-C（=O）NR2 ，以及-C（=O）-雜芳基。
醯基與雜醯基通過羰基碳原子之開放價與其所連接的任何基團或分子鍵接。典型而言，其為C1 -C8 醯基，包括甲醯基、乙醯基、新戊醯基、及苯甲醯基，以及C2 -C8 雜醯基，包括甲氧基乙醯基、乙氧基羰基、及4-吡啶環基。烴基、芳基、及此類含有醯基或雜醯基之基團的雜形式可以本文所述之取代基取代，其通常適合醯基或雜醯基之相應組分之每一者的取代基。
「芳族」部分或「芳基」部分意指具有已知之芳香性特徵的單環或融合雙環部分；其實例包括苯基與萘基。同樣地，「雜芳基」與「雜芳基」意指此類含有一或多個選自於O、S、及N之雜原子以作為環成員的單環或融合雙環環系統。涵蓋雜原子可使得5元環及6元環具有芳香性。典型之雜芳基系統包括單環C5 -C6 芳基，如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、及咪唑基，以及藉由融合彼等單環基團之一者與苯環或與雜芳基單環基團之任一者以形成C8 -C10 雙環基團的融合雙環部分，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹噁啉基、㖕啉基、及其類似物。任一單環或稠環雙環系統，其在整個環系統的電子分布方面具有芳香性特徵，皆涵蓋於本定義中。其亦包括雙環基團，其中至少直接與分子其餘部分相連之環具有芳香性之特徵。典型而言，環系統含有5至12個環成員原子。較佳地單環雜芳基含有5至6個環成員，且雙環雜芳基含有8至10個環成員。
芳基與雜芳基部分可以多種取代基取代，包括C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C5 -C12 芳基、C1 -C8 醯基、及其雜形式，其之每一者自身可進一步經取代；其他針對芳基與雜芳基部分之取代基包括鹵、OR、NR2 、SR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC（=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR2 、OOCR、COR、及NO2 ，其中每一R係獨立地為H、C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基，且每一R係視需要經取代，如上述之烷基。其中，二個R或R’係存在於相同原子上（如，NR2 ），或結合在一起之相鄰原子上（如，-NR-C（O）R），該二個R或R’基團可以與其相結合之原子連接在一起以形成5至8元環，其可以C1 -C4 烷基、C1 -C4 醯基、鹵、C1 -C4 烷氧基、及其類似物取代，且可含有額外之選自於N、O、及S的雜原子以作為環成員。
芳基或雜芳基上的取代基基團當然可進一步以本文所述之基團取代，其適合每一類型之此類取代基或取代基之每一組分。因此，舉例而言，芳基烷基取代基可在芳基部分上以本文所述之典型上針對芳基的取代基取代，且其可進一步在烷基部分上以本文所描述之典型上或適合烷基之取代基取代。
同樣地，「芳基烷基」與「雜芳基烷基」意指芳基與雜芳基環系統，其通過連接基團（如，伸烷基，包括經取代或未經取代、飽和或不飽和、環狀或非環狀連接子）鍵接至其連接點。典型而言，連接子為C1 -C8 烷基或其雜形式。彼等連接子亦可包括羰基，因此使其能提供取代基以作為醯基或雜醯基部分。
芳基烷基或雜芳基烷基中之芳基或雜芳基環可以上述芳基之相同取代基取代。較佳地，芳基烷基包括苯環，其視需要以上面定義之芳基的基團取代，以及C1 -C4 伸烷基，其係未經取代或以一或二個C1 -C4 烷基或雜烷基取代，其中烷基或雜烷基可視需要環化以形成環，如環丙烷、二氧戊環（dioxolane）、或氧雜環戊烷（oxacyclopentane）。同樣地，雜芳基烷基較佳地包括C5 -C6 單環雜芳基，其視需要以上述之基團取代，作為典型之芳基上之取代基，以及C1 -C4 伸烷基，其係未經取代或以一或二個C1 -C4 烷基或雜烷基取代，或其包括視需要經取代之苯環或C5 -C6 單環雜芳基，以及C1 -C4 雜伸烷基，其係未經取代或以一或二個C1 -C4 烷基或雜烷基取代，其中烷基或雜烷基可視需要環化以形成環，如環丙烷、二氧戊環、或氧雜環戊烷。
若將芳基烷基或雜芳基烷基描述為視需要經取代，則取代基可在基團之烷基或雜烷基部分上或在芳基或雜芳基部分上。視需要存在於烷基或雜烷基部分上之取代基一般而言與上述烷基之彼等相同；視需要存在於芳基或雜芳基部分上之取代基一般而言與上述芳基之彼等相同。
本文中使用的「芳基烷基」，若未經取代，則意指烴基，並以環與伸烷基或類似之連接子之碳原子總數進行描述。因此，苄基為C7 -芳基烷基，且苯基乙基為C8 -芳基烷基。
上述之「雜芳基烷基」意指一含有通過連接子基團連接之芳基的部分，且不同於「芳基烷基」，係因芳基部分之至少一環原子或連接基團之一原子為選自於N、O、及S之雜原子。雜芳基烷基係依據所結合之環與連接子之原子總數進行描述，且其包括通過雜烷基連接子連接的芳基；通過烴基連接子連接之雜芳基諸如伸烷基；且雜芳基通過雜烷基連接子連接。因此，舉例而言，C7 -雜芳基烷基將包括吡啶基甲基、苯氧基、及N-吡咯基甲氧基。
本文中使用的「伸烷基」意指二價烴基；由於其為二價，可將二個其他基團連接在一起。典型上，其意指–（CH2 ）n -，其中n為1至8，且較佳地n為1至4，儘管有特別指明，伸烷基亦可以其他基團取代，且可具有其他長度，且開放價不需要位於鏈的相反兩端。因此，–CH（Me）-與–C（Me）2 -亦可稱作伸烷基，好比環丙烷-1,1-二基之環狀基團亦可。若伸烷基經取代，則取代基包括彼等通常存在於本文所述之烷基上者。
一般而言，任一烷基、烯基、炔基、醯基、或芳基或芳基烷基或含於取代基中之彼等基團之一者之任一雜形式可本身視需要以額外之取代基取代。若取代基沒有另外說明，則彼等取代基之本質類似於彼等所提及之相關主要取代基本身。因此，若諸如R7 之具體實施例為烷基，則此烷基可視需要以所列之作為R7 之具體實施例之其餘取代基取代，其中其在化學上有意義，且其中其不會破壞烷基本身提供之大小限制；舉例而言，以烷基或以烯基取代之烷基將僅針對彼等具體實施例之碳原子上限擴展，且不涵蓋於內。然而，以芳基、胺基、烷氧基、=O、及其類似物取代之烷基將涵蓋在本發明範疇之內，且彼等取代基之原子不計入用於說明所述之烷基、烯基等基團的數目中。若未指定取代基數目，則每一此類烷基、烯基、炔基、醯基、或芳基，依據其可用價數，可以多個取代基取代；特別的是，舉例而言，彼等基團中之任一者，在任一或所有之其可用化合價時，可以氟原子取代。
本文中使用的「雜形式」意指基團之衍生物，如烷基、芳基、或醯基，其中指定之碳環基團之至少一碳原子係以選自於N、O、及S之雜原子替代。因此，烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、及芳基烷基之雜形式分別為雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜醯基、雜芳基、及雜芳基烷基。可以理解的是，通常不會連續地連接二個以上的N、O、或S原子，除了將氧基連接至N或S以形成硝基或磺醯基之外。
本文中使用的「鹵」包括氟、氯、溴、及碘。氟與氯常為較佳。
本文中使用的「胺基」意指NH2 ，但其中胺基描述為「經取代」或「視需要經取代」，該詞包括NR’R”，其中每一R’與R”係獨立地為H或為烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、或芳基烷基，或彼等基團之一者之雜形式，且烷基、烯基、炔基、醯基、芳基、或芳基烷基或彼等基團之一者之雜形式之每一者係視需要以本文所述之適合相應基團之取代基取代。該詞亦包括其中R’與R”相連接之形式，以形成3至8元環，其可為飽和、不飽和、或芳基，且其含有1至3個獨立地選自於N、O、及S以作為環成員的雜原子，且其係視需要以所述之適合烷基之取代基取代，或者若NR’R”為芳基，則其係視需要以所述之雜芳基典型之取代基取代。
本文中使用的「碳環（carbocycle）」乙詞意指環中含有僅碳原子之環狀化合物，而「雜環」意指含有雜原子之環狀化合物。碳環與雜環結構涵蓋具有單環、雙環、或多環系統之化合物。本文中使用的彼等術語亦包括含有一個雙鍵或二個的環，只要環不為芳族。
本文中使用的「雜原子」乙詞意指任一不為碳或氫的原子，如氮、氧、或硫。
雜環類之示例包括但不侷限於，四氫呋喃、1,3-二氧戊環、2,3-二氫呋喃、哌喃、四氫哌喃、苯并呋喃、異苯并呋喃、1,3-二氫異苯并呋喃、異噁唑、4,5-二氫異噁唑、哌啶、吡咯啶、吡咯啶-2-酮、吡咯、吡啶、嘧啶、八氫吡咯并[3,4-b]吡啶、哌嗪、吡并、嗎啉、硫基嗎啉、咪唑、咪唑啶 2,4-二酮、1,3-二氫苯并咪唑-2-酮、吲哚、噻唑、苯并噻唑、噻二唑、噻吩、四氫噻吩 1,1-二氧化物、二氮呯、三唑、胍、二吖雙環[2.2.1]庚烷、2,5- 二吖雙環[2.2.1]庚烷、2,3,4,4a,9,9a-六氫-1H- -咔啉、環氧乙烷、氧呾、四氫哌喃、二噁烷、内酯、氮丙啶、吖呾（azetidine）、哌啶、內醯胺，且亦可包括雜芳基。雜芳基之其他示例包括但不侷限於，呋喃、吡咯、吡啶、嘧啶、咪唑、苯并咪唑、及三唑。
本文中使用的「無機取代基」乙詞意指不含碳或含有結合氫以外元素之碳的取代基（如，元素碳、一氧化碳、二氧化碳、及碳酸酯）。無機取代基之實例包括但不侷限於，硝基、鹵素、疊氮基、氰基、磺醯基、亞磺醯基、磺酸酯、磷酸酯等。
本文中使用的「極性取代基」乙詞意指任一具有電偶極之取代基，且視需要具有偶極矩（如，具有偶極矩之不對稱極性取代基與不具有偶極矩之對稱極性取代基）。極性取代基包括接受或供應氫鍵之取代基，以及在生理pH值之水溶液中帶有至少部分正電荷或負電荷之基團。在特定具體實施例中，極性取代基為一可在非共價氫鍵中以其他化學部分接受或供應電子者。
在特定具體實施例中，極性取代基係選自於羧基、羧基生物類性體、或其他酸基衍生之部分，其在pH約7至8或更高時主要以陰離子形式存在。其他極性取代基包括但不侷限於，含有OH或NH、醚氧、胺氮、氧化硫或氮、羰基、腈、及含氮或含氧雜環（不論是芳族或非芳族）的基團。在一些具體實施例中，極性取代基（以X表示）為羧酸酯或羧酸酯生物類性體。
本文中使用的「羧酸酯生物類性體」或「羧基生物類性體」意指預期在生理pH值時具有實質程度負電荷之部分。在特定具體實施例中，羧酸酯生物類性體為選自於由：
Figure 02_image018
及前述之鹽類組成之群組的部分，其中每一R7 係獨立地為H或視需要經取代之選自於由C1-10 烷基、C2-10 烯基、C2-10 雜烷基、C3-8 碳環、及C3-8 雜環（其視需要融合至額外之視需要經取代之碳環或雜環）所組成群組之成員；或R7 為以視需要經取代之C3-8 碳環或C3-8 雜環取代的C1-10 烷基、C2-10 烯基、或C2-10 雜烷基。
在特定具體實施例中，極性取代基係選自於由羧酸、羧酸酯、羧醯胺、四唑、三唑、噁二唑（oxadiazole）、氧基噻二唑（oxothiadiazole）、噻唑（thiazole）、胺基噻唑、羥基噻唑、及羧基甲磺醯胺組成之群組。在本文所述化合物之一些具體實施例中，所存在之至少一極性取代基為羧酸或其鹽類、酯類、或生物類性體。在特定具體實施例中，所存在之至少一極性取代基為含羧酸取代基或其鹽類、酯類、或生物類性體。在後面的具體實施例中，極性取代基可為，舉例而言，與羧酸（或其鹽類、酯類、或生物類性體）連接之C1 -C10 烷基或C1 -C10 烯基。
本文中使用的「溶基團（solgroup）」或「溶解度增強基團」意指由於可增強溶解度相對較低之化合物之生理溶解度的能力而選擇的分子片段。任何可促進任一特定分子在水或任何生物介質中之溶解的取代基皆可用作溶解度增強基團。增溶基團之實例包括但不侷限於：任何含有易於在pH值範圍0至14之水中離子化之基團的取代基；任何易於形成鹽的可離子化基團；或任何具有高偶極矩且能與水分子形成強交互作用的高度極性取代基。增溶基團之實例包括但不侷限於：經取代之烷基胺類、經取代之烷基醇類、烷基醚類、芳基胺類、吡啶類、酚類、羧酸類、四唑類、碸醯胺類、醯胺類、磺醯胺類、磺酸類、亞磺酸類、磷酸酯類、磺醯脲類。
針對此目的之適用基團包括，舉例而言，化學式-A（CH2 ）0-4 -G之基團，其中A為不存在、O、或NR，其中R為H或Me；且G可為羧基、羧基生物類性體、羥基、膦酸酯、磺酸酯，或者化學式–NRy 2 或P（O）（ORy ）2 之基團，其中每一Ry 係獨立地為H或C1 -C4 烷基，其可以彼等基團：NH2 、OH、NHMe、NMe2 、OMe、鹵、或=O（羰基氧）之一或多者（典型上至多三個）取代；且在一此類基團中之二個Ry 可連接在一起以形成5-7元環，其視需要含有額外之雜原子（N、O或S）以作為環成員，且視需要以C1 -C4 烷基取代，其本身可以彼等基團：NH2 、OH、NHMe、NMe2 、OMe、鹵、或=O（羰基氧）之一或多者（典型上至多三個）取代。
在本發明之一些具體實施例中，該化合物為式(I)化合物之一者：
Figure 02_image020
(R2 )m(I) 其中： A為飽和或部分飽和之視需要經取代之5、6、或7元環；----- 代表單鍵或雙鍵； 當----- 代表單鍵時，Z1 與Z2 係獨立地為N或C，其前提為Z1 與Z2 非皆為N；及 當----- 代表雙鍵時，Z1 與Z2 為C； L為選自於一鍵、NR3 、O、S、CR4 R5 、CR4 R5 -NR3 、CR4 R5 -O-、及CR4 R5 -S的連接子；每一R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 係獨立地為H，或視需要經取代之選自於由C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C12 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、及C6 -C12 雜芳基烷基所組成群組之成員，或鹵、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC（=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2 、OOCR、COR、或NO2 ， 其中每一R係獨立地為H或C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基， 且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R可連接以形成3至8元環，視需要含有一或多個N、O或S；且每一R基團，及由連接二個R基團在一起所形成之每一環，係視需要以一或多個選自於鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C（=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 之取代基取代，其中每一R’係獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 雜烷基、C1 -C6 醯基、C2 -C6 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7-12 芳基烷基、或C6-12 雜芳基烷基，其之每一者係視需要以一或多個選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C6 醯基、C1 -C6 雜醯基、羥基、胺基、及=O之基團取代； 且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R’可連接以形成3至7元環，係視需要含有至多三個選自於N、O、及S之雜原子； 且R1 可為=O，或相同原子上或相鄰連接原子上的二個R1 基團，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代；且R4 與R5 ，當位於相同原子上或相鄰連接原子上時，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代； W為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、或雜芳基烷基，其之每一者可視需要經取代； X為極性取代基； 且每一m係獨立地為0至3； 或其醫藥上可接受鹽類或酯類。
在一些具體實施例中，該化合物為具有式(I-A)或(I-B)之結構的式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類或酯類：
Figure 02_image022
其中A、Z1 、Z2 、L、W、X、R1 、R2 、及m係如式(I)之定義。
在其他具體實施例中，該化合物為具有式(I-C)、(I-D)或(I-E)之結構的式(I)化合物，或其醫藥上可接受之鹽類或酯類：
Figure 02_image024
其中A、L、W、X、R1 、R2 、及m係如式(I)之定義。
在本發明較佳之具體實施例中，該化合物係選自於由下列化合物組成之群組：
Figure 02_image026
SH-001；
Figure 02_image028
SH-002；及
Figure 02_image030
SH-003。
在另一方面，本發明提供式(II)化合物：
Figure 02_image032
其中： A為飽和或部分飽和之視需要經取代之5、6、或7元環；----- 代表單鍵或雙鍵； 當----- 代表單鍵時，Z1 與Z2 係獨立地為N或C，其前提為Z1 與Z2 非皆為N；及 當----- 代表雙鍵時，Z1 與Z2 為C； R1 與R2 之每一者係獨立地為H，或視需要經取代之選自於由C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C12 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、及C6 -C12 雜芳基烷基所組成群組之成員，或鹵、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC（=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2 、OOCR、COR、或NO2 ， 其中每一R係獨立地為H或C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基， 且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R可連接以形成3至8元環，視需要含有一或多個N、O或S； 且每一R基團，及由連接二個R基團在一起所形成之每一環，係視需要以一或多個選自於鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C（=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 之取代基取代，其中每一R’係獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 雜烷基、C1 -C6 醯基、C2 -C6 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -12 芳基烷基、或C6 -12 雜芳基烷基，其之每一者係視需要以一或多個選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C6 醯基、C1 -C6 雜醯基、羥基、胺基、及=O之基團取代； 且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R’可連接以形成3至7元環，係視需要含有至多三個選自於N、O、及S之雜原子； 且R1 可為=O，或相同原子上或相鄰連接原子上的二個R1 基團，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代； W為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、或雜芳基烷基，其之每一者可視需要經取代； X為極性取代基； 且每一m係獨立地為0至3； 或其醫藥上可接受鹽類或酯類。
在一些具體實施例中，式(II)化合物具有式(II-A)或(II-B)之結構：
Figure 02_image034
或其醫藥上可接受之鹽類或酯類，其中A、Z1 、Z2 、W、X、R1 、R2 、及m係如式(II)之定義。
在其他具體實施例中，式(II)化合物具有式(II-C)、(II-D)、或(II-E)之結構，或其醫藥上可接受之鹽類或酯類：
Figure 02_image036
Figure 02_image038
其中A、W、X、R1 、R2 、及m係如式(II)之定義。
應理解的是，本文所述之式(I)化合物與具體實施例可包括式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)、或(I-E)化合物，且式(II)化合物包括式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)、及(II-E)化合物。
在式(I)與(II)化合物中，A為飽和或部分飽和之視需要經取代之5、6、或7元環。A環可為飽和或部分飽和之碳環或雜環，且可以基團R1 取代至彼等基團具有化學意義之程度。
在式(I)與(II)之一些具體實施例中，Z1 與Z2 係獨立地為N或C，且----- 代表單鍵，其前提為Z1 與Z2 兩者不為N。
在式(I)與(II)之其他具體實施例中，Z1 與Z2 為C，且----- 代表雙鍵。
在式(I)與(II)化合物中，A環包含視需要經取代之5至7元環。在一些具體實施例中，A環為視需要經取代之5至7元環碳環。舉例而言，環A為視需要經取代之環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環庚烷、或環庚烯環。
在其他具體實施例中，A環包含視需要經取代之5至7元雜環，其含有至少一選自於N、O、及S之雜原子。在一些此類具體實施例中，Z1 與Z2 之一者為N，且在A環中沒有額外之雜原子。在其他此類具體實施例中，Z1 與Z2 之一者為N，且在A環中有額外之選自於O、N、及S之雜原子。在特定具體實施例中，環A為視需要經取代之二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫吡咯、吡咯啶、二氫哌喃、四氫哌喃、哌喃、二氫硫基哌喃、四氫硫基哌喃、硫基哌喃、哌啶、二氫吡啶、四氫吡啶、咪唑啉、四氫噻唑、噁唑啶、二氫噻唑、二氫噁唑、嗎啉、硫基嗎啉、哌嗪、二氫嘧啶、氮呯、二氫氮呯、四氫氮呯、六氫氮呯環、同質嗎啉、同質硫基嗎啉、二氮呯、二氫二氮呯、四氫二氮呯、六氫二氮呯環、噁庚環、或硫基噁庚環。
有些時候，所含之A環係選自於由：
Figure 02_image040
Figure 02_image042
其中Z3 為CR1 2 、NR1 、S（=O）p 、或O；n為1至3；且p為0至2。
在式(I)化合物中，L為選自於一鍵、NR3 、O、S、CR4 R5 、CR4 R5 -NR3 、CR4 R5 -O-、及CR4 R5 -S之連接子。若L為二原子連接子，則其可通過任一端連接至環系統，亦即，CR3 R4 -NR5 、CR3 R4 -O-、及CR3 R4 -S之碳原子或雜原子可連接至環，且其他原子係連接至L。在一些具體實施例中，L為一鍵或1-2個原子之連接子，包括–N（R3 ）-、-O-、-S-、-CH2 - N（R3 ）、- N（R3 ）-CH2 -、-O-CH2 -、-CH2 -O-、-CH2 -S-、-S-CH2 -、-CMe2 N（R3 ）-、-CMe2 -O-、- N（R3 ）-CMe2 、-O-CMe2 -、及其類似物。在特定具體實施例中，L係選自於一鍵、NH、NMe、及CH2 - N（R3 ）-或- N（R3 ）-CH2 -，其中R3 為H或Me。
在式(I)之一些具體實施例中，L為NH或NMe。在其他具體實施例中，L可為NAc，其中Ac代表C1 -C10 醯基，亦即，L為化學式N-C（=O）-Rz 之基團，其中Rz 為H或視需要經取代之C1 -C9 烷基。彼等可作為化合物之前驅藥，其中L為NH。在又其他具體實施例中，L為一鍵；在彼等具體實施例中，W常為芳基或雜芳基，其係視需要經取代。
在式(I)與(II)之一些具體實施例中，W係選自於視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之環烷基、視需要經取代之雜環基、視需要經取代之芳基烷基、及視需要經取代之雜芳基烷基。舉例而言，W可為視需要經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；或萘基、吲哚；苯并呋喃、苯并吡唑、苯并噻唑、喹啉、異喹啉、喹唑啉、或喹噁啉基。彼等基團之適用取代基包括但不侷限於，鹵、C1 -C4 烷基、C2 -C4 烯基或炔基、CN、OMe、COOMe、COOEt、CONH2 、CF3 、及其類似物，且典型上芳基係以至多彼等基團之二者取代。在特定較佳之具體實施例中，當W為芳基或雜芳基時，其係未經取代，或其係以1或2個取代基取代。
在式(I)與(II)之一些具體實施例中，W為視需要經取代之苯基、視需要經取代之雜環基、或以至少一選自於由視需要經取代之苯基、視需要經取代之雜烷基、視需要經取代之雜芳基、鹵、羥基、及-NR”2 （其中每一R”係獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基）所組成群組之成員取代之C1 -C4 烷基；且二個R”可一同與其所接之N連接在一起以形成視需要經取代之3至8元環，其可含有另一選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員，且可為飽和、不飽和、或芳族。
在一些此類化合物中，W包含化學式–（CH2 ）p -NRx 2 之至少一基團，其中p為1至4，Rx 在每次出現時係獨立地為H或視需要經取代之烷基；且二個Rx 可一同與其所接之N連接在一起以形成視需要經取代之3至8元環，其可含有另一選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員，且可為飽和、不飽和、或芳族。
在一些具體實施例中，W可為芳基（如，苯基）、雜環（如，吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌嗪、硫基嗎啉）、或雜芳基（如，吡咯、吡啶、吡嗪、嘧啶、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、噻二唑、噁唑、異噁唑、咪唑、吡唑、三唑、三嗪、四唑、及其類似物，其之每一者可經取代。在一些此類具體實施例中，其係選自於苯基、吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉、及其類似物。在其他具體實施例中，W可為芳基烷基或雜芳基烷基，其中彼等基團之芳基與雜芳基部分係選自於上述之基團，其連接至C1-6 ，且較佳地為C1-4 伸烷基或雜伸烷基部分。W可以多個取代基取代。在特定具體實施例中，W為以化學式–（CH2 ）0-4 -NRx 2 之基團取代之芳基環，其中每一Rx 可為H或C1 -C4 烷基，且可經取代，且其中二個Rx可視需要環化成環。在一些具體實施例中，此基團為化學式–（CH2 ）0-4 -Az，其中Az代表氮環（azacyclic）基，如吡咯啶、哌啶、嗎啉、哌嗪、硫基嗎啉、吡咯、及其類似物。在一些具體實施例中，此基團為-（CH2 ）1-3 -Az，其中Az為4-嗎啉基、1-哌嗪基、1-吡咯啶基、或1-哌啶基；-CH2 -CH2 -Az，其中Az為4-嗎啉基，當W經取代時，其為W之一示例性取代基。
在式(I)與(II)之一些具體實施例中，X係選自於由COOR9 、C（O）NR9 -OR9 、三唑、四唑（較佳地經由四唑環之碳原子連接至苯環）、CN、咪唑、羧酸酯、羧酸酯生物類性體組成之群組，
Figure 02_image044
其中每一R9 係獨立地為H或視需要經取代之選自於由烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、及雜芳基烷基所組成群組之成員， 且相同原子上或相鄰原子上的二個R9 可視需要連接在一起以形成視需要經取代之環，其亦可含有額外之選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員； R10 為鹵、CF3 、CN、SR、OR、NR2 、或R，其中每一R係獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，且相同原子上或相鄰原子上的二個R可視需要連接在一起以形成視需要經取代之環，其亦可含有額外之選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員；且B為N或CR10 。
在式(I)與(II)化合物中，至少一極性取代基X可在苯環（C環）上的任一位置，且該環可包括一、二、三、或四個極性取代基。在式(I-A)、(I-B)、(II-A)、及(II-B)之化合物中，在結構指示之位置處，該分子含有至少一極性基團X，且該環可包括一、二、三、或四個極性取代基。在特定具體實施例中，有一極性基團X，且每一R2 為H，或至多二個R2 為本文所述之H以外的取代基，例如，僅Me、Et、鹵（尤其是F或Cl）、MeO、CF3 、CONH2 、或CN。極性基團可在苯環上的任何位置。在一些具體實施例中，苯環係選自於下列選項，其位向符合本文中式I之位向，且說明極性取代基X之位置：
Figure 02_image046
其中X為極性取代基，且每一R2 係獨立地選自於R2 取代基，如前面關於式(I)與(II)化合物之定義。
在上述化合物之一些具體實施例中，極性取代基X係位於苯環上的位置4。在另外之具體實施例中，極性取代基X係位於苯環上的位置3。在特定具體實施例中，極性取代基為羧酸或四唑，且位於苯環上的位置3或4。
在彼等化合物之一些具體實施例中，苯環（亦即，C環）係以至多三個額外之取代基取代，極性取代基X除外。苯基之適用取代基如上述。在一些具體實施例中，彼等取代基係選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 烷氧基、胺基、C1 -C4 烷基硫基、及CN。在一些具體實施例中，僅有一此類取代基（亦即，m為1），或除了極性取代基X以外，沒有額外之取代基，亦即，m為0。
在式(I)之一些具體實施例中，–L-W係選自於：
Figure 02_image048
Figure 02_image050
Figure 02_image052
Figure 02_image054
Figure 02_image056
Figure 02_image058
Figure 02_image060
Figure 02_image062
其中每一Ra 係獨立地為H、Cl或F； 每一Rb 係獨立地為Me、F、或Cl； 每一R係獨立地選自於H、鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、及C1 -C4 鹵烷基，且相同原子上或相鄰連接原子上的二個R基團可視需要連接在一起以形成3至8元環； 每一B為N或CR； 且每一溶基團（solgroup）為溶解度增強基團。
在一態樣中，本發明提供一用於治療人類趨肝性病毒感染之方法，其包含投予該人一治療上有效量之彼等化合物之一者或其組合。
考量目前使用中之更新藥物及其作用機制，發現抗發炎藥物亦可用於治療HBV。明顯地，需要雙重作用藥物、抗病毒藥物、及抗發炎藥物。出人意料地發現，彼等化合物作為CK2抑制劑（其為雙重作用藥物），可同時提供抑制病毒複製及控制細胞激素平衡的功效。
在另一態樣中，本發明提供一用於治療肝炎病毒感染的醫藥組合物。醫藥組合物可包含本文所述之任何化學式的化合物，其與至少一醫藥上可接受賦形劑或載體混合。通常，組合物包含至少二個醫藥上可接受賦形劑或載體。
在一進一步態樣中，本發明提供彼等化合物之一者的用途，以製造一用於治療人類或動物之肝炎病毒感染的藥劑。
在本發明中，確定使用本文所述之彼等化合物可治療一些病毒感染。
特別是肝炎病毒，該病毒感染為由肝炎病毒引起。
在本發明中，「肝炎病毒」乙詞意指趨肝性病毒，其包括但不侷限於，A型肝炎病毒（HAV）、B型肝炎病毒（HBV）、C型肝炎病毒（HCV）、D型肝炎病毒（HDV）、及E型肝炎病毒（HEV）。在本發明之一特定具體實施例中，本發明之化合物可有效治療HBV感染。在本發明之另一特定具體實施例中，本發明之化合物可有效治療HDV感染。
本文中使用的「治療」或「處理」等詞意指改善、減輕、降低、及消除肝炎病毒感染引起之疾病或病症症狀。本文所述之候選分子或化合物可以一治療上有效量存在於製劑或藥劑中，舉例而言，其為可導致生物學作用（如，抗病毒作用），或導致改善、減輕、降低、或消除疾病或病症之症狀的量。
在較佳之具體實施例中，該化合物是本文提供的化合物列表之一中描述的式(I)或(II)的化合物，或該些化合物之一或的醫藥上可接受之鹽類。最佳之化合物為西米塔替尼（Silmitasertib），亦稱作SH-001（揭示於美國專利號9,062,043）、SH-002（揭示於美國專利號8,575,177）、及SH-003（揭示於美國專利號8,575,177）：
Figure 02_image026
SH-001；
Figure 02_image028
SH-002；及
Figure 02_image030
SH-003。
製劑與投予途徑
可製備上述化合物之任一適用製劑以進行投予。可使用任一適用投予途徑，包括但不侷限於，口服、非經口、靜脈、肌內、經皮、局部、及皮下途徑。取決於欲治療之個體、投予方式、及所需之治療類型，例如，防止、預防、治療；化合物之配製應符合彼等參數。用於每一投予途徑之適用製劑的製備係本領域中已知。在Remington's Pharmaceutical Sciences ，最新版，Mack Publishing Co.，Easton，PA中可找到此類製劑方法與技術的概述，其在此併入本案以作為參考資料。每一物質或兩物質組合之製劑通常將包括稀釋劑，以及在一些情況下，亦有佐劑、緩衝劑、防腐劑、及其類似物。欲投予之物質亦可以脂質體組合物或以微乳狀液形式投予。
針對注射，製劑可以常規形式製成液體溶液或懸浮液，或適合注射前之液體溶液或懸浮液的固體形式，或乳劑。適用之賦形劑包括，舉例而言，水、鹽水、右旋糖、甘油、及其類似物。此類組合物亦可包含一定量的無毒輔助物質，如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑、及其類似物，舉例而言，醋酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯（sorbitan monolaurate）等。
亦設計用於藥物之各類緩釋系統，且可應用於本發明之化合物。參見，舉例而言，美國專利號5,624,677，其方法在此併入本案以作為參考資料。
全身性投予亦可包括相對非侵入性方法，如使用栓劑、透皮貼劑、透黏膜遞送、及鼻內投予。口服投予亦適用於本發明化合物。適用之形式包括糖漿劑、膠囊劑、片劑，如本領域中所知。
針對投予動物或人類個體，上述化合物之適用劑量常為0.01至15 mg/kg，且有時為0.1至10 mg/kg。劑量取決於病症性質、藥物療效、病患病症、醫師判斷、及投予頻率與方式；然而，此類參數之優化落於本技術領域之普通水平內。
欲投予之彼等材料之每一者的量將因投予途徑、個體狀況、投予個體之其他治療、及其他參數而變。當然，本發明治療劑可引起多個所需效果；且欲使用之調節劑與治療劑所結合的量，應為增加彼等所需效果之一或多者的量。若本文中使用的量使得單獨治療劑之所需效果之至少一者增加至少約25%，則該量係「有效增強治療劑之所需效果」。較佳地，該量可使治療劑之所需效果增加至少50%或至少100%（亦即，其使得治療劑之有效活性加倍）。在一些具體實施例中，其量可使治療劑之所需效果增加至少200%。
當本發明之化合物或組合物與另一藥劑或治療劑組合使用時，本發明提供，例如，同時、交錯、或交替治療。因此，在同一醫藥組合物中，本發明化合物可與抗病毒劑或額外之治療劑同時投予；在分開之醫藥組合物中，本發明化合物可與其他藥劑同時投予；本發明化合物可在其他藥劑之前投予，或其他藥劑可在本發明化合物之前投予，舉例而言，時差為數秒、數分鐘、數小時、數天、或數週。
本發明之化合物與額外之治療劑可以相同劑型投予，例如，兩者以靜脈注射液形式投予，或其亦可以不同劑型投予，例如，一化合物以局部方式投予，另一者以口服方式投予。基於藥物與所涉及之癌症的特定特徵，本領域普通技術人員將能辨別何類藥劑組合適用。
與本發明化合物結合以用於治療之額外治療劑包括以下類型之藥劑與抑制劑：
基於本領域技術人員之普遍程度與方法，可使用可用之方法與試劑製備本發明化合物。化合物之製備如前述之WO2009061131、US7,956,064、US9,062,043、及US8,575,177。
抗病毒活性實驗
材料與方法
化合物
測試下列化合物： SH-001 SH-002 SH-003
細胞株與 DNA 轉染
a）HepG2.2.15細胞
在以ayw亞型之HBV基因體穩定轉染的HepG2.2.15細胞（RRID:CVCL_L855）中可達到持續性HBV增殖。將HepG2.2.15細胞維持在Dulbecco改良Eagle培養基（DMEM；Invitrogen）中，其中補充10%熱失活胎牛血清（FBS；Thermo）加上每毫升100個單位的青黴素與100 μg的鏈黴素（兩者購自Invitrogen）。
欲測試化合物對HBV複製的效果，將指定濃度的化合物添加至培養基中，並培養48小時。隨後，從上清液中收集病毒。利用Q-PCR檢測HBV DNA，以作為HBV複製的效率指標。接下來，利用ELISA試驗檢查HBV HbsAg與HBeAg。
b）HuS-E/2細胞 將長期培養後保留初代肝細胞特徵的HuS-E/2細胞用於HDV感染。針對HDV感染，以1% DMSO將HuS-E/2細胞分化5-7天，並添加HDV病毒顆粒，以在HuS-E/2細胞（MOI=10）中感染與複製，如Huang等人所述（J Virol. 2012 Sep;86(17):9443-53. Epub 2012 Jun 27)。HuS-E/2細胞可用於檢測HDV的感染性及篩選抗HDV藥劑。
在以HDV感染18小時的過程中，將指定濃度之化合物添加至培養基中，隨後將感染的細胞進一步培養在含有化合物的培養基中48小時。進行即時PCR以檢測HDV RNA，以作為HDV感染的效率指標。
試驗
a ） 細胞存活試驗
將HepG2.2.15與HuS-E/2細胞（1×104 個細胞/孔）種植在96孔培養盤中20小時，隨後細胞以不同濃度（0-500 μM）的測試化合物處理48小時。在處理之後，以MTT [3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四氮唑]試驗（Sigma Chemical Co.）檢查細胞存活力。簡言之，將最終濃度0.5 mg/ml MTT添加至各孔中，且樣本在37ºC下培養1小時，隨後吸出上清液。將代謝上存活細胞形成的MTT-甲䐶臘晶體溶解在70 μl的DMSO中，並在微盤讀儀上測量550 nm處的吸光度。
b ）收集 HBV 顆粒以檢測 HBV DNA 、 HbeAg 、及 HBsAg
藉由在4°C下以1,000 Xg 離心10分鐘，將來自化合物處理之HepG2.2.15細胞的培養基澄清，隨後使上清液在20%蔗糖墊（20%蔗糖、20 mM HEPES，pH 7.4、0.1%牛血清白蛋白[BSA]）頂部分層，並在4°C下以197,000 Xg 離心3小時，以粒化HBV顆粒。隨後，將顆粒濃縮100倍，以檢測HBV DNA。
c ） DNA 與 RNA 分離、反轉錄反應、及即時 PCR
以基因體DNA分離套組（Nexttec Biotechnologie，Germany）萃取總DNA。利用TRIzol® 試劑（Invitrogen），從培養的細胞中分離出總RNA。利用RNA模板、AMV反轉錄酶（Roche）、及寡-dT引子進行反轉錄反應。以特定基因的引子組與SYBR Green PCR Master Mix（Bio-Rad）進行產物的即時PCR。HBV DNA與HDV RNA所使用的引子組係如Huang等人所述（J Virol. 2012 Sep;86(17):9443-53. Epub 2012 Jun 27）。以iCycler iQ即時PCR檢測系統（Bio-Rad）分析結果。製備10倍稀釋（2×104 - 2×109 個拷貝子/毫升）的質體p1.3HBcl，以在平行PCR反應中產生標準曲線。
d ）酵素結合免疫吸附試驗（ ELISA ）
利用HBsAg與HBeAg ELISA套組（General Biologicals Corp.）檢測B型肝炎表面抗原（HBsAg）與B型肝炎e-抗原（HBeAg），並使用製造商建議的步驟。
統計分析
所有的數值皆以平均值 ± S.E.表示。各值為每一化合物的體外實驗中至少三個實驗的平均值。以Student’st 檢定進行統計比較。*表示數值與對照組具有顯著差異（*,P ＜ 0.05；**,P ＜ 0.01；***,P ＜ 0.001）。
實驗 1 ：以化合物進行細胞存活測試
所使用的化合物為SH-001、SH-002、及SH-003。在測試其對HBV與HDV感染的潛在抗病毒效果之前，發明人首先以0至320 μM的指定濃度檢查其對VeroE6細胞、HepG2.2.15細胞、及HuS-E/2永生化人類初代肝細胞的毒性。發明人的結果顯示，在VeroE6細胞中，SH-001的CC50 大於204.7 μM、SH-002的CC50 大於61.3 μM、及SH-003的CC50 大於204.7 μM（圖1）。在HepG2.2.15細胞中，SH-001的CC50 大於194.9 μM且SH-002的CC50 大於164.1 μM（圖2）。在HuS-E/2細胞中，SH-001的CC50 大於194.9 μM且SH-002的CC50 大於164.1 μM（圖3）。
實驗 2 ： SH-001 與 SH-002 對 HepG2.2.15 細胞內 HBV 複製的抑制效果
欲測試化合物對HBV複製的效果，將指定濃度的SH-001與SH-002添加至細胞培養基中並培養48小時，隨後從上清液中收集病毒。進行Q-PCR以檢測HBV DNA，以作為HBV複製的效率指標。此外，利用ELISA試驗檢查HBV HBsAg與HBeAg。ELISA試驗的結果顯示，於SH-001與SH-002存在下，培養基上清液中的HBsAg（圖4A與5A）及HBeAg（圖4B與5B）含量（其反映出HBV顆粒的分泌量）明顯減少。此外，如圖4C與5C所示，HBV DNA在SH-001與SH-002以劑量依賴性方式的治療中亦受到抑制。總之，結果顯示，SH-001與SH-002皆抑制HepG2.2.15細胞中的HBV複製。
在以10 μM SH-001與10 μM SH-002處理HepG2.2.15細胞後，HBsAg含量分別降至39.85 ± 1.78%與52.01 ± 3.05%（圖4A與5A），且半最大抑制濃度（IC50 ）估計分別為6.63與11.82 μM。如圖4B與5B所示，當使用10 μM SH-001與10 μM SH-002時，HBeAg含量分別降至53.66 ± 3.02%與61.18 ± 6.43%，且IC50 估計分別為12.0與167.6 μM。亦觀察到培養基中HBV DNA含量顯著的劑量依賴性下降：於10 μM SH-001與10 μM SH-002存在下，藥物處理之細胞中HBV DNA的量從未處理之細胞的每毫升3.43×105 個拷貝子，分別降至每毫升5.51×104 個拷貝子與每毫升3.13×104 個拷貝子（圖4C與5C）。
實驗 3 ： SH-001 與 SH-002 對 HuS-E/2 細胞內 HDV 複製的抑制效果
欲探討化合物對HDV感染的效果，HuS-E/2細胞在以HDV感染18小時的過程中，將指定濃度之SH-001與SH-002分別添加至培養基中。隨後，洗滌感染的細胞，並進一步培養在含有測試化合物的培養基中48小時，且以即時PCR檢測HDV mRNA，以作為HDV感染的效率指標。結果顯示，SH-001與SH-002顯著抑制HuS-E/2人類肝細胞中的HDV複製。
相較於不使用SH-001，使用2.5與5 μM SH-001時，HDV RNA含量分別降至28.8 ± 22.8%與8.7 ± 1.3%（圖6A），且半最大抑制濃度（IC50 ）估計約為0.1457 μM。相較於不使用SH-002，使用0.1與0.2 μM SH-002時，HDV RNA含量分別降至53.1 ± 16.8%與40.8 ± 18.6%，且IC50 估計約為0.069 μM（圖6B）。
由結果可明確預測，通過多種作用方式抑制病毒，使得彼等化合物應能開發成廣效抗病毒藥物以治療其他病毒，如HAV、HCV、及HEV。
體外實驗顯示，由SH-001與SH-002所證實的CK2抑制劑具有低至0.005 uM的IC50 值，而拉米夫定（Lamifudine）（一種常用的HBV藥物）的IC50 值為0.358 uM，其皆以相同的人類肝細胞株作為宿主。效力差異是顯著的。總之，SH-001與SH-002兩者具有良好的抗病毒表現。亦顯示出，彼等化合物具有發展成廣效抗病毒藥物的潛力。
前面引用之所有出版品、專利、及專利文件在此皆併入本案以作為參考資料，如同通過引用將其單獨併入的一樣。
本發明係參考各種特定與較佳之具體實施例與技術進行說明。然而，本領域技術人員將理解的是，可進行許多變化與改良，同時仍落於本發明之精神與範疇之內。
無
前述發明內容以及下述本發明的詳細說明將藉由與所附附圖一起閱讀來獲得更佳的理解。為了說明本發明，於圖式中顯示了目前較佳的具體實施例。然而應理解的是，本發明並不侷限於該實施例。
圖1顯示三個化合物（SH-001、SH-002、及SH-003）對細胞存活力的效果；其中Vero E6細胞如所示以0-320 μM的測試化合物處理48小時，隨後進行MTT試驗以檢測細胞存活力。*,P ＜0.05；**,P ＜0.01；***,P ＜0.001。
圖2顯示二個化合物（SH-001與SH-002）對細胞存活力的效果；其中HepG2.2.15細胞以0-320 μM的測試化合物處理48小時，隨後進行MTT試驗以檢測細胞存活力。*,P ＜0.05；**,P ＜0.01；***,P ＜0.001。
圖3顯示二個化合物（SH-001與SH-002）對細胞存活力的效果；其中HuS-E/2細胞以0-320 μM的測試化合物處理48小時，隨後進行MTT試驗以檢測細胞存活力。*,P ＜0.05；**,P ＜0.01；***,P ＜0.001。
圖4顯示SH-001對HepG2.2.15細胞中HBV複製的抑制效果；其中HepG2.2.15細胞以不同濃度的SH-001培養48小時，隨後收集培養基，以ELISA測量HBV HBsAg (A)、HBeAg (B)，並以即時PCR測量HBV DNA (C)。在平行PCR反應中，以質體p1.3HBcl（其含有1.3-倍HBV基因體(ayw亞型)作為標準品。將結果表示為非藥物處理之陽性對照組（NT）的百分比，並以平均值± SD顯示三個獨立實驗的結果。IC50 的數據顯示於下方圖中。*,P ＜0.05；**,P ＜0.01；***,P ＜0.001。
圖5顯示SH-002對HepG2.2.15細胞中HBV複製的抑制效果；其中HepG2.2.15細胞以不同濃度的SH-002培養48小時，隨後收集培養基，以ELISA測量HBV HBsAg (A)、HBeAg (B)，並以即時PCR測量HBV DNA (C)。在平行PCR反應中，以質體p1.3HBcl（其含有1.3倍的HBV基因體ayw亞型）作為標準品。將結果表示為非藥物處理之陽性對照組（NT）的百分比，並以平均值 ± SD顯示三個獨立實驗的結果。IC50 的數據顯示於下方圖中。*,P ＜0.05；**,P ＜0.01；***,P ＜0.001。
圖6顯示SH-001與SH-002抑制以HDV感染的HuS-E/2細胞；其中在指定濃度的SH-001或SH-002存在下，將HuS-E/2細胞暴露在MOI為20的HDV中18小時，隨後洗滌細胞以移除HDV，接著以SH-001或SH-002進一步處理48小時。利用RT-PCR測量HDV基因體，且非藥物處理之對照組（NT）的值以百分比表示。針對作為裝載對照組的內源性GAPDH mRNA進行對照組PCRs。IC50 的數據顯示於下方圖中。以平均值 ± SD顯示三個獨立實驗的結果。IC50 的數據顯示於下方圖中。*,P ＜ 0.05；**,P ＜ 0.01；***,P ＜ 0.001。
無
Figure 110109839-A0101-11-0001-1

Claims (31)

  1. 一種一化合物用於製備治療一趨肝性病毒對於人類感染的醫藥組合物之用途，其中該化合物具有式(I)之結構：
    Figure 03_image067
    其中： A為飽和或部分飽和之視需要經取代之5、6、或7元環；----- 代表單鍵或雙鍵； 當----- 代表單鍵時，Z1 與Z2 係獨立地為N或C，其前提為Z1 與Z2 非皆為N；及 當----- 代表雙鍵時，Z1 與Z2 為C； L為選自於一鍵、NR3 、O、S、CR4 R5 、CR4 R5 -NR3 、CR4 R5 -O-、及CR4 R5 -S的連接子；每一R1 、R2 、R3 、R4 、及R5 係獨立地為H，或視需要經取代之選自於由C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C12 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、及C6 -C12 雜芳基烷基所組成群組之成員，或鹵、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC（=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2 、OOCR、COR、或NO2 ，其中每一R係獨立地為H或C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基， 且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R可連接以形成3至8元環，視需要含有一或多個N、O、或S； 且每一R基團，及由連接二個R基團在一起所形成之每一環，係視需要以一或多個選自於鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C（=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 之取代基取代， 其中每一R’係獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 雜烷基、C1 -C6 醯基、C2 -C6 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7-12 芳基烷基、或C6-12 雜芳基烷基，其之每一者係視需要以一或多個選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C6 醯基、C1 -C6 雜醯基、羥基、胺基、及=O之基團取代；且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R’可連接以形成3至7元環，係視需要含有至多三個選自於N、O、及S之雜原子；且R1 可為=O，或相同原子上或相鄰連接原子上的二個R1 基團，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代；且R4 與R5 ，當位於相同原子上或相鄰連接原子上時，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代； W為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、或雜芳基烷基，其之每一者可視需要經取代； X為極性取代基； 且每一m係獨立地為0至3； 或其醫藥上可接受鹽類或酯類。
  2. 如請求項1之用途，其中L為NH或NMe。
  3. 如請求項1之用途，其中W係選自於由視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之環烷基、及視需要經取代之雜環基組成之群組。
  4. 如請求項1之用途，其中Z1 與Z2 為C，且----- 代表雙鍵。
  5. 如請求項1之用途，其中Z1 為N，Z2 為C，且----- 代表單鍵。
  6. 如請求項1之用途，其中Z1 為C，Z2 為N，且----- 代表單鍵。
  7. 如請求項1之用途，其中W係視需要經取代之苯基、視需要經取代之雜環基、或以至少一選自於由視需要經取代之苯基、視需要經取代之雜烷基、視需要經取代之雜芳基、鹵、羥基、及-NR”2 （其中每一R”係獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基）所組成群組之成員取代之C1 -C4 烷基；且二個R”可一同與其所接之N連接在一起以形成視需要經取代之3至8元環，其可含有另一選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員，且可為飽和、不飽和、或芳族。
  8. 如請求項1之用途，其中L為NH或NMe。
  9. 如請求項7之用途，其中W包含化學式–（CH2 ）p -NRx 2 之至少一基團，其中p為1至4，Rx 在每次出現時係獨立地為H或視需要經取代之烷基；且二個Rx 可一同與其所接之N連接在一起以形成視需要經取代之3至8元環，其可含有另一選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員，且可為飽和、不飽和、或芳族。
  10. 如請求項1之用途，其中A係選自於由：
    Figure 03_image069
    組成之群組，其中Z3 為CR1 2 、NR1 、S（=O）p 、或O； n為1至3；且p為0至2。
  11. 如請求項1之用途，其中X係選自於由COOR9 、C（O）NR9 -OR9 、三唑、四唑、CN、咪唑、羧酸酯、羧酸酯生物類性體組成之群組，
    Figure 03_image071
    Figure 03_image073
    其中每一R9 係獨立地為H或視需要經取代之選自於由烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、及雜芳基烷基所組成群組之成員，且相同原子上或相鄰原子上的二個R9 可視需要連接在一起以形成視需要經取代之環，其亦可含有額外之選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員；R10 為鹵、CF3 、CN、SR、OR、NR2 、或R，其中每一R係獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，且相同原子上或相鄰原子上的二個R可視需要連接在一起以形成視需要經取代之環，其亦可含有額外之選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員； 且B為N或CR10 。
  12. 如請求項1之用途，其中該極性取代基X係位於苯環上的位置3。
  13. 如請求項1之用途，其中該極性取代基X係位於苯環上的位置4。
  14. 如請求項1之用途，其中–L-W係選自於：
    Figure 03_image075
    Figure 03_image077
    Figure 03_image079
    Figure 03_image060
    Figure 03_image082
    其中每一Ra 係獨立地為H、Cl或F； 每一Rb 係獨立地為Me、F、或Cl；每一R係獨立地選自於H、鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基，以及 C1 -C4 鹵烷基，且相同原子上或相鄰連接原子上的二個R基團可視需要連接在一起以形成3至8元環； 每一B為N或CR；且每一溶基團（solgroup）為增加溶解度的基團。
  15. 如請求項1之用途，其中化合物具有式(II)結構：
    Figure 03_image084
    其中： A為飽和或部分飽和之視需要經取代之5、6、或7元環；----- 代表單鍵或雙鍵； 當----- 代表單鍵時，Z1 與Z2 係獨立地為N或C，其前提為Z1 與Z2 非皆為N；及當----- 代表雙鍵時，Z1 與Z2 為C； R1 與R2 之每一者係獨立地為H，或視需要經取代之選自於由C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C12 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、及C6 -C12 雜芳基烷基所組成群組之成員，或鹵、OR、NR2 、NROR、NRNR2 、SR、SOR、SO2 R、SO2 NR2 、NRSO2 R、NRCONR2 、NRCSNR2 、NRC（=NR）NR2 、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2 、OOCR、COR、或NO2 ， 其中每一R係獨立地為H或C1 -C8 烷基、C2 -C8 雜烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 雜烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 雜炔基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -C12 芳基烷基、或C6 -C12 雜芳基烷基， 且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R可連接以形成3至8元環，視需要含有一或多個N、O或S；且每一R基團，及由連接二個R基團在一起所形成之每一環，係視需要以一或多個選自於鹵、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2 、SR’、SO2 R’、SO2 NR’2 、NR’SO2 R’、NR’CONR’2 、NR’CSNR’2 、NR’C（=NR’）NR’2 、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2 、OOCR’、COR’、及NO2 之取代基取代，其中每一R’係獨立地為H、C1 -C6 烷基、C2 -C6 雜烷基、C1 -C6 醯基、C2 -C6 雜醯基、C6 -C10 芳基、C5 -C10 雜芳基、C7 -12 芳基烷基、或C6 -12 雜芳基烷基，其之每一者係視需要以一或多個選自於鹵、C1 -C4 烷基、C1 -C4 雜烷基、C1 -C6 醯基、C1 -C6 雜醯基、羥基、胺基、及=O之基團取代； 且其中相同原子上或相鄰原子上的二個R’可連接以形成3至7元環，係視需要含有至多三個選自於N、O、及S之雜原子；且R1 可為=O，或相同原子上或相鄰連接原子上的二個R1 基團，可視需要連接在一起以形成3至8元環烷基或雜環烷基，其係視需要經取代； W為烷基、雜烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、芳基烷基、或雜芳基烷基，其之每一者可視需要經取代； X為極性取代基； 且每一m係獨立地為0至3； 或其醫藥上可接受鹽類或酯類。
  16. 如請求項15之用途，其中W係選自於由視需要經取代之芳基、視需要經取代之雜芳基、視需要經取代之環烷基、及視需要經取代之雜環基組成之群組。
  17. 如請求項15之用途，其中Z1 與Z2 為C，且----- 代表雙鍵。
  18. 如請求項15之用途，其中Z1 為N，Z2 為C，且----- 代表單鍵。
  19. 如請求項15之用途，其中Z1 為C，Z2 為N，且----- 代表單鍵。
  20. 如請求項15之用途，其中W為視需要經取代之苯基、視需要經取代之雜環基、或以至少一選自於由視需要經取代之苯基、視需要經取代之雜烷基、視需要經取代之雜芳基、鹵、羥基、及-NR”2 所組成群組之成員取代之C1 -C4 烷基， 其中每一R”係獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基； 且二個R”可一同與其所接之N連接在一起以形成視需要經取代之3至8元環，其可含有另一選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員，且可為飽和、不飽和、或芳族。
  21. 如請求項20之用途，其中W包含化學式–（CH2 ）p -NRx 2 之至少一基團，其中p為1-4， Rx 在每次出現時係獨立地為H或視需要經取代之烷基； 且二個Rx 可一同與其所接之N連接在一起以形成視需要經取代之3至8元環，其可含有另一選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員，且可為飽和、不飽和、或芳族。
  22. 如請求項15之用途，其中A係選自於由：
    Figure 03_image086
    組成之群組，其中Z3 為CR1 2 、NR1 、S（=O）p 、或O；n為1至3；且p為0至2。
  23. 如請求項15之用途，其中X係選自於由COOR9 、C（O）NR9 -OR9 、三唑、四唑、CN、咪唑、羧酸酯、羧酸酯生物類性體組成之群組，
    Figure 03_image088
    其中每一R9 係獨立地為H或視需要經取代之選自於由烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、芳基烷基、環烷基烷基、雜環烷基烷基、及雜芳基烷基所組成群組之成員， 且相同原子上或相鄰原子上的二個R9 可視需要連接在一起以形成視需要經取代之環，其亦可含有額外之選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員；R10 為鹵、CF3 、CN、SR、OR、NR2 、或R，其中每一R係獨立地為H或視需要經取代之C1 -C6 烷基，且相同原子上或相鄰原子上的二個R可視需要連接在一起以形成視需要經取代之環，其亦可含有額外之選自於N、O、及S之雜原子以作為環成員； 且B為N或CR10 。
  24. 如請求項23之用途，其中該極性取代基X係位於苯環上的位置3。
  25. 如請求項23之用途，其中該極性取代基X係位於苯環上的位置4。
  26. 如請求項1之用途，其中該化合物係選自於由下列化合物所組成之群組：
    Figure 03_image026
    SH-001；及
    Figure 03_image028
    SH-002， 或其醫藥上可接受之鹽類。
  27. 如請求項1之用途，其中該化合物為SH-001，其結構為
    Figure 03_image026
  28. 如請求項1之用途，其中該化合物為SH-002，其結構為
    Figure 03_image028
  29. 如請求項1之用途，其中該趨肝性病毒係選自於HAV，HBV，HCV，HDV及HEV所組成之群組。
  30. 如請求項1之用途，其中該趨肝性病毒為HBV。
  31. 如請求項1之用途，其中該趨肝性病毒為HDV。
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