JP2023520883A - Ｒｎａウイルス感染症、特にｃｏｖｉｄ－１９を処置するための抗ウイルス化合物および方法 - Google Patents

Ｒｎａウイルス感染症、特にｃｏｖｉｄ－１９を処置するための抗ウイルス化合物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ヒトにおいてRNAウイルス感染症、特にCOVID-19を処置するための化合物また方法を提供する。化合物は、特定の三環式化合物である。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、2020年3月30日出願の米国仮特許出願63/001,723、2020年7月20日出願の米国仮特許出願63/053,908の優先権を主張し、これらの全内容は引用により本明細書に包含される。
（発明の分野）
本発明は、RNAウイルス感染症、特にCOVID-19を処置することができる抗ウイルス化合物に関する。
RNAウイルスは、リボ核酸（RNA）をその遺伝物質とするウイルスである。RNAウイルスによるヒトの疾患には、コロナウイルス科、フラビウイルス科、ピコルナウイルス科、カリシウイルス科、トガウイルス科、アルテリウイルス科、アストロウイルス科またはヘペウイルス科（Hepeviridae）のRNAウイルスによる感染症が含まれる。
1960年代に初めて確認されたヒトコロナウイルスは、ほとんどの人が人生のある時期に感染し、一般に軽度から中程度の上気道疾患や消化管疾患を引き起こす一般的なウイルスであり、2012年にサウジアラビアで最初に報告された「中東呼吸器症候群コロナウイルス」（MERS-CoVまたはMERS）とも称されるものである。重症急性呼吸器症候群（SARS）の原因となる重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス(SARS-CoV)は、2002年に中国で初めて認知された。
コロナウイルスのうち、新型コロナウイルス症2019（COVID-19）は、2019年に中国・武漢で初めて確認され、世界的に広がっている重症急性呼吸器症候群コロナウイルス2（SARS-CoV-2）による新型感染症である。世界保健機関（WHO）の発表によると、2021年3月7日現在、世界で1億1000万人以上の患者が確認されており、コロナウイルスCOVID-19の流行により250万人以上が死亡している。支持療法は、現在の標準的な治療法である。コロナウイルス感染症を処置できる可能性がある化合物または分子が報告されているが、ヒトでCOVID-19を処置できる保証された治療法はない。
従って、コロナウイルス感染症、特にCOVID-19を処置するための効率的なアプローチを開発することが望まれる。
したがって、本発明は、RNAウイルス感染症を処置するための方法および化合物を提供する。
一態様において、本発明は、ヒトまたは動物においてリボ核酸(RNA)ウイルス感染症を処置する方法であって、該ヒトまたは動物に式(Ｉ):
Figure 2023520883000002
 ［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり；
部分：
Figure 2023520883000003
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520883000004
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく；
部分：
Figure 2023520883000005
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2は、Cであり;
Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sかた選択されるリンカーであり;R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、
ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、ここで、同一原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;
各R基、および2つのR基がともに結合することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、
ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は=Oである場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;R4およびR5は、それらが同一の原子または隣接して結合する原子上にある場合、場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
Xは、極性置換基である;そして、
mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステル治療有効量のを提供する。
本発明の一実施態様において、化合物は、式(II):
Figure 2023520883000006
 ［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
部分：
Figure 2023520883000007
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520883000008
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
部分：
Figure 2023520883000009
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2はCであり;R1およびR2はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、
ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;各R基、および2つのR基がともに結合することにより形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキルまたはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は=Oである場合があり、または同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
Xは、極性置換基であり;mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
式(I)のいくつかの実施態様において、化合物は、式(I-A)または(I-B):
Figure 2023520883000010
 ［式中、A、Z1、Z2、L、W、X、R1、R2およびmは、式(I)に定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
本発明のいくつかの実施態様において、式(II)で示される化合物は、式(II-A)または(II-B)：
Figure 2023520883000011
 ［式中、A、Z1、Z2、W、X、R1、R2およびmは、式(I)に定義されている通りである］
の構造を有する。
化合物の好ましい実施態様において、化合物は、以下の化合物:
Figure 2023520883000012
 からなる群から選択される1つである。
他の態様において、本発明は、ヒトまたは動物における抗RNAウイルス医薬組成物であって、上記化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明において、本発明の医薬組成物は、本明細書に記載の化合物および少なくとも1つの薬学的に許容できる担体または賦形剤、あるいはまたは1つまたはそれ以上の薬学的に許容できる担体および/または賦形剤を含む。
さらなる一態様において、本発明は、RNAウイルス感染症症、特にCOVID-19を処置するための医薬を製造するための1つまたはそれ以上のこれらの化合物の使用を提供する。
本発明の一実施態様において、ウイルスSARS-CoV-2である。
本発明の別の実施態様において、ウイルスはSARSである。
本発明の特定の一実施態様において、ウイルス感染症は、SARS-CoV-2によるCOVID-19である。
また、他の活性物質と組み合わせて上記分子を含む組成物、および1つまたはそれ以上の他の抗ウイルス物質と組み合わせてそのような分子を使用する方法が提供される。
前述の一般的な説明と以下の詳細な説明の両方は、例示的かつ説明的なものに過ぎず、本発明を限定するものではないことを理解すべきである。
前述の概要、および本発明の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むと、よりよく理解されるであろう。本発明を説明する目的で、現在好ましいとされる実施態様が図面に示されている。しかしながら、本発明はこの実施態様に限定されるものではないことを理解すべきである。
図1は、様々な濃度の化合物A、B、CおよびEを有するVero E6細胞を一晩かけて調製し、その細胞にSARS-CoV-2（MOI=0.01）を2日間感染させたものを示す。ウイルス感染は、SARS-CoV-2 Nタンパク質の発現により定量化した。SARS-CoV-2 N蛋白の発現と化合物の細胞毒性はCCK-8アッセイにより測定した。
図2は、化合物Aは抗SARS-CoV-2活性を与え、IC50が2.743μMで、CC50＞5μMであったことを示す。
図3は、化合物Bは抗SARS-CoV-2活性を与え、IC50が126.3nMで、CC50が5.897μMであったことを示す。
図4は、化合物Cは抗SARS-CoV-2活性を与え、IC50が97nMで、CC50が4.215μMであったことを示す。
図5は、化合物Cは抗SARS-CoV-2活性を提供し、IC50が0.8304μMで、CC50＞5μMであったことを示す。
図6は、肺組織病理学用臨床的スコアリングの図表を示す。
図7は、SARS-CoV-2に感染したトランスジェニックマウスにおける肺の組織病理学的変化を示す。
図8は、SARS-CoV-2感染後5日目における、溶媒対照および化合物Aで処理したAAV/hACE2マウスの臨床的スコアリングを示す。
本発明の詳細な説明
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、この発明が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
本発明のこれらおよび他の実施態様は、以下の説明で説明する。
発明の実施の態様
便宜上、標準的な命名法とは関係なく、式（I）および式（II）の二環式コア部分上の基の位置を説明する必要がある場合、環位置は以下の番号スキームを用いて番号で識別される：
Figure 2023520883000013
このスキームにおいて、1位～4位は下側（フェニル）環にあり、5位（窒素）～8位は第2の環にある。従って、例えば、フェニル環上の極性置換基Xの位置は、その基が第2の環のNに結合しているフェニル環炭素に隣接する非置換炭素に結合している場合、4位と記載することができる。また、便宜上、この構造および本願を通じて、フェニル環をC環と標識し、Nを含む第2の環をB環と称する。B環およびC環の二環式構造を共有する他の化合物についても同じ相対的な番号スキームを使用するが、この二環式基に縮合したZ1-Z2を含む追加の環は、本明細書ではA環と称する。
本明細書で使用される用語「置換されていてよい」とは、非水素置換基を有しない特定の基または基（複数）、あるいは1つまたはそれ以上の非水素置換基を有する基または基（複数）を意味する。特に指定がない場合、存在し得るそのような置換基の総数は、記載される基の非置換形態上に存在するH原子の数に等しい。任意の置換基がカルボニル酸素（=O）のような二重結合を介して結合している場合、該基は利用可能な2つの原子価を取るため、含まれ得る置換基の総数は利用可能な原子価の数に応じて減少する。
本発明の化合物は、塩として調製することができるように、イオン化可能な基を有することが多い。その場合、化合物に言及されるところでは、薬学的に許容できる塩も使用され得ることが当技術分野で理解されている。これらの塩は、無機酸または有機酸が関与する酸付加塩であってもよく、または塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合、無機塩基または有機塩基から調製されてもよい。しばしば、化合物は、薬学的に許容できる酸または塩基の付加生成物として調製される薬学的に許容できる塩として調製または使用される。適当な薬学的に許容できる酸および塩基は当技術分野でよく知られており、例えば、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、または酒石酸、および塩基性塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどである。適切な塩を調製する方法は、当該技術分野において十分に確立されている。場合によっては、化合物は酸性官能基および塩基性官能基の両方を含んでもよく、その場合、それらは2つのイオン化基を有し、なおかつ正味の電荷を有しないことがある。
場合によっては、本発明の化合物は1つまたはそれ以上のキラル中心を含む。本発明は、単離された立体異性体のそれぞれ、およびラセミ混合物を含む様々な程度のキラル純度の立体異性体の混合物を含む。また、形成され得る様々なジアステレオマーおよび互変異性体も包含する。本発明の化合物はまた、1つを超える互変異性形態で存在し得て；本明細書における1つの互変異性体の描写は便宜上のものであり、示された形態の他の互変異性体をも包含するものとも理解される。
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」、「アルケニル」および「アルキニル」は、直鎖、分枝鎖および環状の一価ヒドロカルビル基、ならびにこれらの組み合わせを含み、これらは非置換の場合CおよびHのみを含む。例として、メチル、エチル、イソブチル、シクロヘキシル、シクロペンチルエチル、2-プロペニル、3-ブチニルなどがある。本明細書では、このような各基における炭素原子の総数を記載することがあり、例えば、基が10個までの炭素原子を含むことができる場合には、1-10Cと示すことができ、あるいはC1-C10またはC1-10と示すことができる。ヘテロアルキル基のように炭素原子をヘテロ原子（典型的にはN、OおよびS）に置き換えることが許される場合、基を記述する数字は、依然として例えばC1-C6と記載されるが、基中の炭素原子の数に加えて、記述される環または鎖の骨格における炭素原子の代わりとして含まれるこのようなヘテロ原子の数の合計を示す。
典型的には、本発明のアルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、1-10C（アルキル）または2-10C（アルケニルまたはアルキニル）を含む。好ましくは、それらは1-8C（アルキル）または2-8C（アルケニルまたはアルキニル）を含む。時々、それらは1-4C（アルキル）または2-4C（アルケニルまたはアルキニル）を含む。単一の基は、1種類を超える多重結合、または1つを超える多重結合を含むことができ；このような基は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む場合、用語「アルケニル」の定義内に含まれ、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む場合、用語「アルキニル」内に含まれる。
アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基は、そのような置換が化学的に意味をなす程度に、置換されていることが多い。典型的な置換基には、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR、=NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR2、OOCR、CORおよびNO2が含まれ、ここで、Rはそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリールであり、各Rは、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、C CR’、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリールである。アルキル、アルケニルおよびアルキニル基はまた、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリールによって置換されていてもよく、これらはそれぞれ、特定の基に適切な置換基によって置換されていてもよい。2つのRまたはR'が同一の原子（例えば、NR2）上、またはともに結合している隣接する原子（例えば、-NR-C(O)R)上に存在する場合、2つのR基またはR'基は、それらが結合している原子と一緒になって5-8員環を形成することができ、これは、C1-C4アルキル、C1-C4アシル、ハロ、C1-C4アルコキシなどによって置換されていてもよく、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含むことができる。
「アセチレン」置換基は、置換されていてよいC2-C10アルキニル基であり、および式-C C-Ra［式中、Raは、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルまたはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、各Ra基は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキルまたはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;ここで、2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができる］で示されるものある。いくつかの実施態様において、-C C-RaのRaは、HまたはMeである。2つのRまたはR’が同一の原子(例えば、NR2)上、またはともに結合している隣接する原子(例えば、-NR-C(O)R)上に存在する場合、2つのR基またはR’基は、それらが結合している原子と一緒になって5-8員環を形成することができ、これは、C1-C4アルキル、C1-C4アシル、ハロ、C1-C4アルコキシなどにより置換されていてもよく、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含むことができるる。
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」および「ヘテロアルキニル」などは、対応するヒドロカルビル（アルキル、アルケニルおよびアルキニル）基と同様に定義されるが、用語「ヘテロ」は、骨格残基内に1～3のO、SまたはNのヘテロ原子またはその組み合わせを含む基を意味し；したがって、対応するアルキル、アルケニル基またはアルキニル基の少なくとも1つの炭素原子が、指定されたヘテロ原子の1つによって置き換えられてヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基またはヘテロアルキニル基を形成する。アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基のヘテロ形態に関する典型的なサイズおよび好ましいサイズは、一般に対応するヒドロカルビル基の場合と同じであり、ヘテロ形態上に存在し得る置換基は、ヒドロカルビル基について上述したものと同じである。化学的安定性の理由から、特に指定しない限り、このような基は、ニトロ基またはスルホニル基のようにNまたはS上にオキソ基が存在する場合を除き、2つを超える連続するヘテロ原子を含まないことも理解される。
本明細書で使用される「アルキル」はシクロアルキル基およびシクロアルキルアルキル基を含むが、本明細書では、用語「シクロアルキル」を、環炭素原子を介して結合されている炭素環式非芳香族基を説明するために使用してもよく、「シクロアルキルアルキル」を、アルキルリンカーを介して分子と結合されている炭素環式非芳香族基を説明するために使用してもよい。同様に、「ヘテロシクリル」は、環構成員として少なくとも1つのヘテロ原子を含み、CまたはNであってもよい環原子を介して分子に結合される非芳香族環状基を説明するために使用されてもよく、「ヘテロシクリルアルキル」は、リンカーを介して別の分子に結合されているような基を説明するために使用されてもよい。シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロシクリルアルキル基に適したサイズおよび置換基は、アルキル基について上述したものと同じである。本明細書で使用される場合、これらの用語は、環が芳香族でない限り、二重結合を1つまたは2つ含む環も含む。
本明細書で使用する場合、「アシル」は、カルボニル炭素原子の利用可能な2つの原子価位置の1つに結合しているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキル基を含む基を包含し、ヘテロアシルは、カルボニル炭素以外の少なくとも一つの炭素がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子によって置き換えられている該当基を意味する。したがって、ヘテロアシルは、例えば、-C(=O)ORおよび-C(=O)NR2ならびに-C(=O)-ヘテロアリールを含む。
アシル基およびヘテロアシル基は、カルボニル炭素原子の開放原子価を介して、それらが結合している任意の基または分子に結合している。典型的には、ホルミル、アセチル、ピバロイルおよびベンゾイルを含むC1-C8アシル基、ならびにメトキシアセチル、エトキシカルボニルおよび4-ピリジノイルを含むC2-C8ヘテロアシル基である。アシル基またはヘテロアシル基を含むヒドロカルビル基、アリール基、およびこのような基のヘテロ形態は、アシル基またはヘテロアシル基の対応する各成分に対して一般に適当な置換基としてここに記載の置換基によって置換されていてもよい。。
「芳香族」部分または「アリール」部分とは、芳香族性のよく知られている特徴を有する単環式または縮合二環式部分を意味し、例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。同様に、「ヘテロ芳香族」および「ヘテロアリール」とは、環構成員としてO、SおよびNから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む単環式または縮合二環式環系を意味する。ヘテロ原子を含むことで、5員環および6員環に芳香族性を有することを可能にする。典型的なヘテロ芳香族系は、単環式C5-C6芳香族基、例えばピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリル、ならびにこれらの単環基の1つとフェニル環またはヘテロ芳香族単環基のいずれかと縮合してC8-C10二環式基、例えばインドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ピラゾロピリジル、キナゾリニル、キノキサリン、シノリニルなどを形成することにより形成される縮合二環式部位を含む。単環式または縮合環の二環系で、環系全体の電子分布の観点から芳香族性の特徴を有するものは、この定義に含まれる。また、少なくとも分子の残部に直接結合している環が芳香族性の特徴を有する二環式基も含まれる。典型的には、環系は5～12個の環構成員原子を含む。好ましくは、単環式ヘテロアリールは5～6個の環構成員を含み、二環式ヘテロアリールは8～10個の環構成員を含む。
アリールおよびヘテロアリール部分は、C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル、C5-C12アリール、C1-C8アシルおよびこれらのヘテロ形態を含む様々な置換基よって置換されていてよく、これらはそれぞれ、それ自体がさらに置換されていてよく;アリールおよびヘテロアリール部分の他の置換基は、ハロ、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、C CR、COOR、CONR2、OOCR、CORおよびNO2を含み、ここで、Rはそれぞれ独立して、H、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルまたはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、各Rは、アルキル基について上述したように置換されていてよい。2つのRまたはR’が同一の原子(例えば、NR2)、またはともに結合している隣接する原子(例えば、-NR-C(O)R)上に存在する場合、該2つのR基またはR’基は、それらが結合している原子と一緒になって5-8員環を形成すことができ、これは、C1-C4アルキル、C1-C4アシル、ハロ、C1-C4アルコキシなどによって置換されていてもよく、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を含むことができる。
アリール基またはヘテロアリール基上の置換基は、当然ながら、かかる置換基の種類ごと、または置換基の構成要素ごとに適した本明細書に記載の基によってさらに置換されていてもよい。従って、例えば、アリールアルキル置換基は、アリール部分において、アリール基に対して典型的なものとして本明細書に記載の置換基によって置換されていてもよく、また、アルキル部分において、アルキル基に対して典型的または適当なものとして本明細書に記載の置換基によってさらに置換されていてもよい。
同様に、「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」とは、置換または非置換、飽和または不飽和、環状または非環状リンカーを含むアルキレンなどの結合基を介してその結合点に結合している芳香族およびヘテロ芳香環系を意味する。典型的には、リンカーは、C1-C8アルキルまたはそのヘテロ形態である。これらのリンカーは、カルボニル基を含むこともでき、したがって、アシルまたはヘテロアシル部分として置換基を与えることを可能とする。
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基中のアリールまたはヘテロアリール環は、アリール基について上述したのと同一の置換基によって置換されていてもよい。 好ましくは、アリールアルキル基は場合により、アリール基について上記で定義した基によって置換されているフェニル環および、非置換であるかまたは1つもしくは2つのC1-C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基によって置換されているC1-C4アルキレンを含み、ここで、アルキル基またはヘテロアルキル基は、場合により環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。同様に、ヘテロアリールアルキル基は、好ましくは、場合によりアリール基上に典型的な置換基として上述した基によって置換されているC5-C6単環式ヘテロアリール基および、非置換であるかまたは1つもしくは2つのC1-C4アルキル基もしくはヘテロアルキル基によって置換されているC1-C4アルキレンを含むか、あるいは置換されていてよいフェニル環、または非置換または1つもしくは2つのC1-C4アルキルまたはヘテロアルキル基によって置換されているC5-C6単環式ヘテロアリールおよびC1-C4ヘテロアルキレンを含み、ここで、アルキル基またはヘテロアルキル基は、場合により環化してシクロプロパン、ジオキソランまたはオキサシクロペンタンなどの環を形成することができる。
アリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基が置換されていてよいと記載されている場合、置換基はその基のアルキルまたはヘテロアルキル部分上またはアリールまたはヘテロアリール部分上のいずれかに存在し得る。場合によりアルキルまたはヘテロアルキル部分上に存在する置換基は、アルキル基一般について上述したものと同じであり；場合によりアリールまたはヘテロアリール部分上に存在する置換基は、アリール基一般について上述したものと同じである。
本明細書で使用される「アリールアルキル」基は、無置換であればヒドロカルビル基であり、環およびアルキレンまたは同様のリンカー中の炭素原子の総数で記載される。したがって、ベンジル基は、C7-アリールアルキル基であり、フェニルエチルは、C8-アリールアルキルである。
上記の「ヘテロアリールアルキル」とは、結合基を介して結合しているアリール基を含む部分であり、アリール部分の少なくとも1つの環原子または結合基中の1つの原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子である点で「アリールアルキル」と異なるものである。本明細書において、ヘテロアリールアルキル基は、環およびリンカーを組み合わせた原子の総数に従って記載され、これらは、ヘテロアルキルリンカーを介して結合しているアリール基；アルキレンなどのヒドロカルビルリンカーを介して結合しているヘテロアリール基；およびヘテロアルキルリンカーを介して結合しているヘテロアルキル基を含む。したがって、例えば、C7-ヘテロアリールアルキルには、ピリジルメチル、フェノキシおよびN-ピロリルメトキシを含むだろう。
本明細書で使用される「アルキレン」とは、二価のヒドロカルビル基を意味し、それは二価であるので、2つの他の基を一緒に結合することができる。典型的には、それは-(CH2)n-を意味し、ここで、nは1～8であり、好ましくは、nは1～4であるが、指定する場合、アルキレンはまた他の基によって置換されていてもよく、他の長さであり得、オープン原子価は鎖の反対の端である必要はない。したがって、-CH(Me)-および-C(Me)2-もアルキレンと称することができ、シクロプロパン-1,1-ジイルのような環状基も同様である。アルキレン基が置換されている場合、その置換基は、本明細書に記載のアルキル基上に一般に存在する置換基を含む。
一般に、置換基に含まれる任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリールまたはアリールアルキル基、またはこれらの基のいずれかの任意のヘテロ形態は、それ自体が場合により追加の置換基によって置換されていてもよい。これらの置換基の性質は、置換基が他に記載されていない場合、一次置換基自体に関して記載されているものと同様である。したがって、例えばR7がアルキルである実施態様の場合、このアルキルは、R7の実施態様として列挙した残りの置換基によって置換されていてもよく、ただしこれが化学的に意味を持ち、これがアルキルそれ自体に対して提供されるサイズ制限を損なわない限りであり、例えば、アルキルまたはアルケニルによって置換されているアルキルは単に、これらの実施態様に対する炭素原子の上限を拡張するものであり、含まれない。しかし、アリール、アミノ、アルコキシ、=Oなどによって置換されているアルキルは、本発明の範囲内に含まれることになり、これらの置換基の原子は、説明されるアルキル、アルケニルなどの基を説明するために用いられる数にカウントされない。置換基の数が指定されていない場合、そのようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、またはアリール基はそれぞれ、その利用可能な原子価に応じた数の置換基によって置換されていてもよく；特に、これらの基はいずれも、例えば、その利用可能な原子価のいずれかまたはすべてでフッ素原子によって置換されていてもよい。
本明細書で使用される「ヘテロ形態」とは、アルキル、アリール、またはアシルなどの基の誘導体であって、指定された炭素環式基の少なくとも1つの炭素原子がN、OおよびSから選択されるヘテロ原子によって置換されているものを意味する。したがって、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリールおよびアリールアルキルのヘテロ形態はそれぞれ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアシル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルである。オキソ基がNまたはSに結合してニトロ基またはスルホニル基を形成する場合を除き、通常、2つを超えるN、OまたはS原子が順次結合されないことが理解される。
本明細書で使用される「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。フルオロおよびクロロが好ましいことが多い。
本明細書で使用される「アミノ」とはNH2を意味するが、アミノが「置換」または「置換されていてよい」と記載される場合、この用語はNR’R”を含み、ここで、R’およびR”はそれぞれ独立して、Hであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはアリールアルキル基またはこれらの基の1つのヘテロ形態であり、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシル、アリール、またはアリールアルキル基またはこれらの基の1つのヘテロ形態はそれぞれ場合により、対応する基に適しているとして本明細書に記載される置換基によって置換されている。この用語には、R’およびR”がともに結合して、飽和、不飽和または芳香族であってよい、環構成員としてN、OおよびSから独立して選択される1～3のヘテロ原子を含む3-8員環を形成し、これは場合により、アルキル基に対して適当であるとして記載されている置換基によって置換されているか、NR’R”が芳香族の場合、これは場合により、ヘテロアリール基に対して典型として記載されている置換基によって置換されている、形態も含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「炭素環」とは、環内に炭素原子のみを含む環状化合物を意味し、一方、「ヘテロ環」とは、ヘテロ原子を含む環状化合物を意味する。炭素環式構造およびヘテロ環式構造は、単環式、二環式または多環式の環系を有する化合物を包含する。本明細書で使用される場合、これらの用語は、環が芳香族でない限り、二重結合を1つまたは2つ含む環も含む。
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄などの炭素または水素でないいずれかの原子を意味する。
ヘテロ環の例示的な例としては、テトラヒドロフラン、1,3-ジオキソラン、2,3-ジヒドロフラン、ピラン、テトラヒドロピラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、1,3ジヒドロ-イソベンゾフラン、イソオキサゾール、4,5-ジヒドロイソオキサゾール、ピペリジン、ピロリジン、ピロリジン-2-オン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、オクタヒドロ-ピロロ[3,4 b]ピリジン、ピペラジン、ピラジン、モルホリン、チオモルホリン、イミダゾール、イミダゾリジン2,4-ジオン、1,3-ジヒドロベンズイミダゾール-2-オン、インドール、チアゾール、ベンゾチアゾール、チアジアゾール、チオフェン、テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド、ジアゼピン、トリアゾール、グアニジン、ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2,3,4,4a,9,9a-ヘキサヒドロ-1H--カルボリン、オキソラン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、ラクトン、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、ラクタムがあるが、これらに限定されなく、ヘテロアリールも包含し得る。ヘテロアリールの他の例示的な例としては、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ベンゾイミダゾールおよびトリアゾールがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、用語「無機置換基」とは、炭素を含まないか、または水素以外の元素に結合する炭素（例えば、元素状炭素、一酸化炭素、二酸化炭素、および炭酸塩）を含む置換基を意味する。無機置換基の例としては、ニトロ、ハロゲン、アジド、シアノ、スルホニル、スルフィニル、スルホン酸塩、リン酸塩などがあるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される用語「極性置換基」とは、電気双極子、および場合により双極子モーメントを有する任意の置換基を意味する（例えば、非対称の極性置換基は双極子モーメントを有し、対称の極性置換基は双極子モーメントを有しない）。極性置換基には、水素結合を受容または供与する置換基、および生理的pHレベルの水溶液中で少なくとも部分的に正または負の電荷を担うと思われる基が含まれる。特定の実施態様において、極性置換基は、別の化学部分との非共有結合的水素結合において電子を受容または供与することができるものである。
特定の実施態様において、極性置換基は、約7～8以上のpHで陰イオンとして主に存在するカルボキシ、カルボキシバイオアイソスターまたは他の酸由来の部分から選択される。他の極性置換基には、OHまたはNH、エーテル酸素、アミン窒素、酸化硫黄または窒素、カルボニル、ニトリル、および芳香族または非芳香族にかかわらず窒素含有または酸素含有のヘテロ環式環が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施態様において、極性置換基(Xで示される)は、カルボキシレートまたはカルボキシレートバイオアイソスターである。
本明細書で使用される「カルボキシレートバイオアイソスター」または「カルボキシバイオアイソスター」とは、生理的pHで実質的な程度まで負に帯電していることが予想される部分を意味する。特定の実施態様において、カルボキシレートバイオアイソスターは、
Figure 2023520883000014
 ［式中、R7はそれぞれ独立して、H、またはC1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10ヘテロアルキル、C3-8炭素環式環、および場合により追加の置換されていてよい炭素環式環またはヘテロ環式環に縮合するC3-8ヘテロ環式環からなる群から選択される置換されていてよい構成員であるか;または、R7は、置換されていてよいC3-8炭素環式環またはC3-8ヘテロ環式環によって置換されているC1-10アルキル、C2-10アルケニル、またはC2-10ヘテロアルキルである］
からなる群から選択される部分または前記の塩類である。
特定の実施態様において、前記極性置換基は、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボキサミド、テトラゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、オキソチアジアゾール、チアゾール、アミノチアゾール、ヒドロキシチアゾールおよびカルボキシメタンスルホンアミドからなる群から選択される。本明細書に記載の化合物のいくつかの実施態様において、存在する少なくとも1つの極性置換基は、カルボン酸またはその塩、またはエステルもしくはバイオアイソスターである。特定の実施態様において、存在する少なくとも1つの極性置換基は、カルボン酸含有置換基またはその塩、エステルもしくはそのバイオアイソスターである。後者の実施態様において、極性置換基は、例えば、カルボン酸（またはその塩、エステルもしくはバイオアイソスター）に結合するC1-C10アルキルまたはC1-C10アルケニルであってよい。
本明細書で使用される用語「solgroup」または「溶解度増強基」とは、そうでなければ比較的低い溶解度を有する化合物の生理的溶解度を増強する能力のために選択される分子断片を意味する。水または任意の生物学的媒体中における任意の特定の分子の溶解を促進することができる任意の置換基は、溶解度増強基として機能することができる。可溶化基の例としては、0～14の範囲のpHで水中でイオン化されやすい基を含む任意の置換基；塩を形成しやすい任意のイオン化可能な基；または高い双極子モーメントを有し、水の分子と強い相互作用を形成することができる任意の高極性置換基があるが、これらに限定されない。可溶化基の例としては、置換アルキルアミン、置換アルキルアルコール、アルキルエーテル、アリールアミン、ピリジン、フェノール、カルボン酸、テトラゾール、スルホンアミド、アミド、スルホニルアミド、スルホン酸、スルフィン酸、ホスフェート、スルホニル尿素があるが、これらに限定されない。
この目的に適した基としては、例えば、式-A(CH2)0-4-G［式中、Aは、不存在、OまたはNRであり、ここで、Rは、HまたはMeであり；そして、Gは、カルボキシ基、カルボキシバイオアイソスター、ヒドロキシ、ホスホネート、スルホネートまたは式-NRy 2もしくはP(O)(ORy)2の基であり得、ここで、Ryはそれぞれ独立して、Hまたは、これらの基：NH2、OH、NHMe、NMe2、OMe、ハロ、または=O(カルボニル酸素)の1つまたはそれ以上（一般に、最大3つ）によって置換されていてもよいC1-C4アルキルであり；そして、そのような基中の2つのRyはともに結合して、場合により追加のヘテロ原子（N、OまたはS）を環構成員として含み、場合によりC1-C4アルキルによって置換されており、これ自体はこれらの基：NH2、OH、NHMe、NMe2、OMe、ハロ、または=O(カルボニル酸素)の1つまたはそれ以上（一般に、最大3つ）によって置換されていてもよい5員-7員環を形成することができる］で示される基を含む。
本発明のいくつかの実施態様において、前記化合物は、式(Ｉ):
Figure 2023520883000015
 ［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
部分：
Figure 2023520883000016
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520883000017
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
Figure 2023520883000018
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2は、Cであり;
Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sから選択されるリンカーであり;R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は=Oである場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;R4およびR5、それらが同一の原子または隣接して結合する原子上にある場合、場合によりともに結合して3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
Xは、極性置換基であり;そして、
mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルの1つである。
いくつかの実施態様において、前記化合物は、式(I-A)または(I-B)：
Figure 2023520883000019
 ［式中、A、Z1、Z2、L、W、X、R1、R2およびmは、式(I)で定義されている通りである］
の構造を有する式(Ｉ)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
他の実施態様において、前記化合物は、式(I-C)、(I-D)または(I-E)
Figure 2023520883000020
 ［式中、A、L、W、X、R1、R2およびmは、式(I)で定義されている通りである］
の構造を有する式(Ｉ)で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
別の態様において、本発明は、式(II):
Figure 2023520883000021
 ［式中、
Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
部分：
Figure 2023520883000022
 は、単結合または二重結合を示し;
部分：
Figure 2023520883000023
 が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
部分：
Figure 2023520883000024
 が二重結合を示す場合、Z1およびZ2は、Cであり;
R1およびR2はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、
ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;
各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、N、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;
R1は、=Oである場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は、場合によりともに結合して3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
Xは、極性置換基であり;そして
mはそれぞれ独立して、0～3である］
で示される化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルを提供する。
いくつかの実施態様において、式(II)で示される化合物は、式II-AまたはII-B:
Figure 2023520883000025
 ［式中、A、Z1、Z2、W、X、R1、R2およびmは、式(II)で定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
他の実施態様において、式(II)で示される化合物は、式(II-C)、(II-D)または(II-E)：
Figure 2023520883000026
 ［式中、A、W、X、R1、R2およびmは、式(II)で定義されている通りである］
の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルである。
本明細書に記載されるように、式(I)で示される化合物および実施態様は、式(I-A)、(I-B)、(I-C)、(I-D)および(I-E)で示される化合物を含み、式IIで示される化合物は、式(II-A)、(II-B)、(II-C)、(II-D)および(II-E)で示される化合物を含む。
式(I)および(II)の化合物において、Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環である。A環は、飽和または部分的に飽和の炭素環式環またはヘテロ環式環であってよく、そのような基が化学的に意味を有する程度まで基R1によって置換されていてもよい。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、そして
部分：
Figure 2023520883000027
 は、単結合を示し、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく。
式(I)および(II)の他の実施態様において、Z1およびZ2は、Cであり、そして
部分：
Figure 2023520883000028
 は、二重結合を示す。
式(I)および(II)で示される化合物において、A-環は、置換されていてよい5-7員環を含む。いくつかの実施態様において、A-環は、置換されていてよい5-7員環炭素環式環である。例えば、環Aは、置換されていてよいシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘプタンまたはシクロヘプテン環である。
他の実施態様において、A-環は、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む置換されていてよい5-7員ヘテロ環式環を含む。いくつかのこのような実施態様において、Z1およびZ2の1つはNであり、A-環内に追加のヘテロ原子はない。他の実施態様において、Z1およびZ2の1つはNであり、A-環内にO、NおよびSから選択される追加のヘテロ原子を有する。特定の実施態様において、環Aは、置換されていてよいジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロピロール、ピロリジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、チオピラン、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、イミダゾリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロオキサゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、アゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン環、ホモモルホリン、ホモチオモルホリン、ジアゼピン(dizaepine)、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、ヘキサヒドロジアゼピン環、オキセパン、またはチオオキセパン環である。
時には、含有するA-環は、
Figure 2023520883000029
 ［式中、Z3は、CR1 2、NR1、S(=O)pまたはOであり;nは、1～3であり;そして、pは、0～2である］
からなる群から選択される。
式(Ｉ)で示される化合物において、Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sから選択されるリンカーである。Lが2原子リンカーである場合、それはどちらかの端を介して環系に結合することができ、すなわち、CR3R4-NR5、CR3R4-O-およびCR3R4-Sの炭素原子またはヘテロ原子のいずれかが環に結合し、他の原子がLに結合することができる。いくつかの実施態様において、Lは、結合、または-N(R3)-、-O-、-S-、-CH2-N(R3)、-N(R3)-CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-S-、-S-CH2-、-CMe2N(R3)-、-CMe2-O-、-N(R3)-CMe2、-O-CMe2-などを含む1-2原子リンカーである。別の実施態様において、Lは、結合、NH、NMe、およびCH2-N(R3)-または-N(R3)-CH2-から選択され、ここで、R3は、HまたはMeである。
式(I)のいくつかの実施態様において、Lは、NHまたはNMeである。他の実施態様において、LはNAcであり得、ここで、Acは、C1-C10アシル基を示し、すなわち、Lは、式N-C(=O)-Rz［式中、Rzは、H、またはC1-C9置換されていてよいアルキル基である］で示される基である。これらは、LがNHである化合物のプロドラッグとして機能することができる。さらに他の実施態様において、Lは結合であり；これらの実施態様において、Wは、置換されていてよりアリールまたはヘテロアリールであることが多い。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Wは、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいシクロアルキル、置換されていてよいヘテロシクリル、置換されていてよいアリールアルキルおよび置換されていてよいヘテロアリールアルキルから選択される。例えば、Wは、置換されていてよいフェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはピラジニル基;またはナフチル、インドール;ベンゾフラン、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリンまたはキノキサリン基であり得る。これらの基の適当な置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニルまたはアルキニル、CN、OMe、COOMe、COOEt、CONH2、CF3、などを含むが、これらに限定されなく、一般的に、アリール基は、これらの基の最大2つによって置換されている。特定の好ましい実施態様において、Wがアリールまたはヘテロアリールである場合、これは、非置換であるか、または1つまたは2つの置換基によって置換されている。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Wは、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロシクリル、または置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロアルキル、置換されていてよいヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシおよび-NR”2からなる群から選択される少なくとも1つの構成員によって置換されているC1-C4アルキルであり、ここで、R”はそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり;2つのR”は、それらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、飽和、不飽和または芳香族であり得る。
いくつかのそのような化合物において、Wは、式-(CH2)p-NRx 2［式中、pは、1～4であり、Rxは、それぞれの出現で独立して、Hまたは置換されていてよいアルキルであり;2つのRxは、それらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、飽和、不飽和または芳香族であり得る］で示される少なくとも1つの基を含む。
いくつかの実施態様において、Wは、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロ環式(例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン)、またはヘテロアリール(例えば、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾールなどであり得て、これらはそれぞれ、置換されていてもよい。いくつかのそのような実施態様において、それは、フェニル、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどから選択される。他の実施態様において、Wは、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり得、ここで、これらの基のアリールおよびヘテロアリール部分は、C1-6、好ましくはC1-4のアルキレンまたはヘテロアルキレン部分に結合する、上記の基から選択される。Wは、さまざまな置換基によって置換されていてもよい。特定の実施態様において、Wは、式-(CH2)0-4-NRx 2［式中、Rxはそれぞれ、HまたはC1-C4アルキルであり得、置換されていてもよく、ここで、2つのRxは、場合により環化して環にすることができる］で示される基によって置換されているアリール環である。いくつかの実施態様において、この基は、式-(CH2)0-4-Az［式中、Azは、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、チオモルホリン、ピロールなどのアザ環状基を示す］で示される。いくつかの実施態様、この基は、-(CH2)1-3-Az［式中、Azは、4-モルホリニル、1-ピペラジニル、1ピロリジニルまたは1-ピペリジニルである］であり;-CH2-CH2-Az［ここで、Azは4-モルホリニルである］は、Wが置換されている場合、Wの例示的置換基の1つである。
式(I)および(II)のいくつかの実施態様において、Xは、COOR9、C(O)NR9-OR9、トリアゾール、テトラゾール(好ましくは、テトラゾール環の炭素原子を介してフェニル環に結合される)、CN、イミダゾール、カルボキシレート、カルボキシレートバイオアイソスター、
Figure 2023520883000030
 ［式中、R9はそれぞれ独立して、H、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換されていてよい構成員であり、
同一のまたは隣接する原子上の2つのR9は場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;
R10は、ハロ、CF3、CN、SR、OR、NR2またはRであり、ここで、Rはそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり、同一のまたは隣接する原子上の2つのRは場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;そして、Bは、NまたはCR10である］からなる群から選択される。
式(I)および(II)の化合物において、少なくとも1つの極性置換基Xは、フェニル環（C-環）上のどの位置にあってもよく、環は1つ、2つ、3つまたは4つの極性置換基を含み得る。式(I-A)、(I-B)、(II-A)および(II-B)で示される化合物において、分子は構造で示される位置に少なくとも1つの極性基Xを含み、環は1つ、2つ、3つまたは4つの極性置換基を含み得る。特定の実施形態において、極性基Xは1つであり、各R2はHであるか、または最大2つのR2は、H以外の本明細書に記載の置換基、例えばMe、Et、ハロ（特にFまたはCl）、MeO、CF3、CONH2、またはCNのみである。極性基は、フェニル環上のいずれかの位置にあることができる。いくつかの実施態様において、フェニル環は、本明細書の式(I)の配向と一致するように配向され、極性置換基Xの位置を示す以下の選択肢
Figure 2023520883000031
 ［式中、Xは、極性置換基であり、R2はそれぞれ独立して、式(I)および(II)で示される化合物について定義されている通り、R2置換基から選択される］から選択される。
上記化合物のいくつかの実施態様において、極性置換基Xは、フェニル環上の4位に位置する。代替の実施態様において、極性置換基Xは、フェニル環上の3位に位置する。特定の実施態様において、極性置換基は、カルボン酸またはテトラゾールであり、そして、フェニル環上の3位または4位にある。
これらの化合物のいくつかの実施態様において、フェニル環（すなわち、C-環）は、極性置換基Xに加えて、最大3つの追加の置換基によって置換されている。フェニルに対する適当な置換基は、上述した通りである。いくつかの実施態様において、これらの置換基は、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、C1-C4アルコキシ、アミノ、C1-C4アルキルチオおよびCNから選択される。いくつかの実施態様において、そのような置換基は1つだけであり（すなわち、mは1である）、または極性置換基X以外に追加の置換基はなく、すなわち、mは0である。
式(I)のいくつかの実施態様において、-L-Wは、
Figure 2023520883000032
Figure 2023520883000033
Figure 2023520883000034
Figure 2023520883000035
Figure 2023520883000036
 ［式中、Raはそれぞれ独立して、H、ClまたはFであり;
Rbはそれぞれ独立して、Me、F、またはClであり;
Rはそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルキルから選択され、同一または隣接して結合する原子上の2つのR基は場合によりともに結合して、3-8員環を形成することができ;
各Bは、NまたはCRであり;そして
各Solgroupは、溶解度-増強基である］から選択される。
最も好ましい化合物は、化合物A（米国特許第9,062,043号に開示）、化合物B（米国特許第8,575,177号に開示）および化合物C（米国特許第8,575,177号に開示）としても知られるSilmitasertib、またはその医薬的に許容できる塩またはエステルである：
Figure 2023520883000037
Figure 2023520883000038
一態様において、本発明は、ヒトにおけるRNAウイルス感染症を処置するための方法であって、これらの化合物の1つまたはその組み合わせの治療有効量を該ヒトに投与することを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、RNAウイルス感染症を処置するための医薬組成物を提供する。医薬組成物は、少なくとも1つの薬学的に許容できる賦形剤または担体と混和された、本明細書に記載のいずれかの式で示される化合物を含むことができる。組成物は、少なくとも2つの薬学的に許容できる賦形剤または担体を含むことが多い。
さらなる態様において、本発明は、ヒトまたは動物におけるRNAウイルス感染症を処置するための医薬を製造するための、これらの化合物の1つの使用を提供する。
本発明において、いくつかのウイルス感染症は、本明細書に記載のこれらの化合物を用いて処置できることが確認された。
特にRNAウイルスについては、コロナウイルス科によるウイルス感染症である。
本発明において、用語「コロナウイルス科ウイルス」または「コロナウイルス」とは、エンベロープ型、プラス・センス、一本鎖RNAウイルスのファミリーを意味し、これには中東呼吸器症候群関連コロナウイルス（MERS-CoV）、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス（SARS-CoV）、SARS-COV-2（COVID-19と関連）、229E、NL63、ヒトコロナウイルスOC43（HCoV-OC43）、およびCoV-HKUlが含まれるがこれらに限定されない。本発明の1つの特定の実施態様において、本発明の化合物は、COVID-19感染症の処置に有効である。
本明細書で使用される用語「処置する（treat）」および「処置する（treating）」とは、コロナウイルス感染症による疾患または状態の症状を改善、緩和、軽減、および除去することを意味する。本明細書に記載の候補分子または化合物は、製剤または医薬中の治療有効量であってよく、これは、例えば、抗ウイルス効果などの生物学的効果につながり得る量、または疾患または症状の改善、緩和、軽減、または除去につながり得る量である。
製剤化および投与経路
上述した化合物のいずれかの適当な製剤は、投与のために調製することができる。経口、非経腸、静脈内、筋肉内、経皮、局所および皮下経路を含むがこれらに限定されない、いずれかの適当な投与経路を使用することができる。処置される対象、投与様式、および所望の処置の種類、例えば、予防、予防法、治療に応じて、化合物はこれらのパラメーターに適合する方法で製剤化される。各投与経路に適した製剤の調製は、当技術分野で知られている。そのような製剤化方法および技術の概要は、Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton, PA（引用により本明細書に包含される）に記載されている。各物質または2つの物質の組み合わせの製剤は、一般に、希釈剤、ならびに場合によりアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。投与される物質は、リポソーム組成物またはマイクロエマルションでも投与することができる。
注射の場合、製剤は、液体溶液または懸濁液として、あるいは注射前の液体への溶液または懸濁液に適した固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。適当な賦形剤には、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが含まれる。このような組成物は、一定量の無毒な補助物質、例えば湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンラウリン酸モノエステルなども含むことができる。
薬物のための様々な徐放システムも考案されており、本発明の化合物に適用することができる。例えば、米国特許第5,624,677（その方法は引用により本明細書に包含される）を参照すること。
全身投与はまた、坐薬、経皮パッチ、経粘膜送達および経鼻投与の使用のような比較的非侵襲的な方法を含むことができる。経口投与もまた、本発明の化合物に適している。適当な形態としては、当技術分野で理解されているように、シロップ、カプセル、錠剤がある。
動物またはヒト対象への投与の場合、上述の化合物の適切な投与量は、0.01～15mg/kgであることが多く、場合によっては0.1～10mg/kgである。投与量レベルは、状態の性質、薬効、患者の状態、施術者の判断、および投与の頻度および様式に依存するが、このようなパラメーターの最適化は、当業者の通常のレベルの範囲内である。
これらの材料の各々の投与する量は、投与経路、対象の状態、対象に適用されている他の処置、および他のパラメーターによって変動する。本発明の治療物質は、もちろん、複数の所望の効果を引き起し得て；治療物質と組み合わせて使用するモジュレーターの量は、これらの所望の効果の1つまたはそれ以上を増大させる量であるべきである。ある量は、本明細書で使用される場合、治療物質単独の所望の効果の少なくとも1つを少なくとも約25％増大させる場合、「治療物質の所望の効果を向上するのに有効な」量である。好ましくは、治療物質の所望の効果を少なくとも50％または少なくとも100％増大させる量である（すなわち、治療物質の有効活性を2倍にする）。いくつかの実施態様において、治療物質の所望の効果を少なくとも200％増大させる量である。
本発明の化合物または組成物を別の薬剤または治療物質と組み合わせて使用する場合、本発明は、例えば、同時、時差、または交互の処置を提供する。したがって、本発明の化合物は、抗ウイルス物質または追加の治療物質と同時に、同一の医薬組成物で投与されてもよく；本発明の化合物は、他の薬剤と同時に、別々の医薬組成物で投与されてもよく；本発明の化合物は、他の物質の前に投与されてもよく、他の物質は、例えば、秒、分、時間、日または週の時間差で、本発明の化合物の前に投与されてもよい。
本発明の化合物および追加の治療物質は、同一の投与形態で投与されてもよく、例えば、両方とも静脈内溶液として投与されてもよく、あるいは異なる投与形態で投与されてもよく、例えば、一方の化合物は局所的に投与され、他方は経口的に投与されてもよい。当業者であれば、薬剤の特定の特性および関与する癌に基づいて、どの薬剤の組み合わせが有用であるかを識別することができるであろう。
本発明の化合物と組み合わせて治療するのに有用な追加の治療物質は、以下の種類の薬剤および阻害物質を含む。
本発明の化合物は、当業者の通常の技術水準と方法に基づいて、利用可能な方法と試薬を用いて調製することができる。WO2009061131、US7,956,064、US9,062,043およびUS8,575,177に先に記載されているような化合物の調製が挙げられる。
抗ウイルス活性に関する実験
材料および方法
化合物
以下の化合物について試験した:
化合物A
化合物B
化合物C
化合物E:レムデシビル (陽性対照化合物)
化合物はDMSOに溶解してストック溶液とした。
実験1. SARS-CoV-2感染および免疫蛍光アッセイ(IFA)
Vero E6細胞を、様々な濃度の指定化合物で、37℃で20時間前処理し、次に、SARS-CoV-2（台湾CDCのTCDC#4）をMOI=0.01で2日間感染させた。細胞を10％ホルマリンで固定し、PBS中の0.5％トリトンX-100で透過処理した。細胞をヒト抗SARS-CoV-2 Nタンパク質モノクローナル抗体（Genomics Research Center, Academia Sinica, Taipei, TaiwanのDr. An-Suei Yangから提供）およびヤギ抗ヒトIgG-Alexa Fluor 488(A11013,Invitrogen)で染色した。細胞核をDAPI(D1306,Invitrogen)で染色した。シグナルは免疫蛍光顕微鏡で観察し、撮影した。ウイルス感染を定量化するために、ImageXpress Micro XLS Widefield High-Content分析システム(Molecular Devices)を用いて画像を取得し、分析した。細胞生存率試験のために、Vero E6細胞を、様々な希釈率の指定化合物で37℃で1日処理した。細胞生存率は、セルカウンティングキット-8（Cell Counting Kit-8(CCK-8)）により測定した。50％阻害濃度（IC50）および50％細胞毒性濃度（CC50）は、Prismソフトウェアにより算出した。
実験2．SARS-CoV-2プラーク減少中和試験（PRNT）
Vero E6細胞を、様々な濃度の指定化合物で、37℃で20時間前処理した。この細胞を、37℃で2日間、MOI=0.01 TCID50でSARS-CoV-2に感染させた。細胞を10％ホルマリンで固定し、0.5％トリトンX-100で透過させた。細胞を抗SARS-CoV-2 N蛋白質抗体と抗ヒトIgG-488（緑色）で染色した。核はDAPI(青色)で染色した。Nタンパク質の発現を、ハイコンテンツ画像解析システムを用いて測定した。IC50およびCC50はPrismソフトウェアにより算出した。
細胞生存率試験では、Vero E6細胞を指定希釈倍率での各化合物で、37℃で2日間処理した。細胞生存率は、セルカウンティングキット-8により測定した。
結果
化合物の抗ウイルスの潜在性を評価するために、様々なな濃度の化合物A、B、CおよびEを有するVero E6細胞を一晩調製し、その細胞にSARS-CoV-2（MOI＝0.01）を2日間感染させた。ウイルス感染は、SARS-CoV-2 Nタンパク質の発現により定量化し（図1参照）、化合物の細胞毒性はCCK-8アッセイにより測定した。4つの化合物のうち、C(IC50 97nM、CC50 4.215μM、図4参照)とB(IC50 126.3nM、CC50 5.897μM、図3参照)は良好な抗SARS-CoV-2活性を示したが、A(IC50 2.743μM、CC50>5μM、図2参照）と対照E(IC50 0.8304μM、CC50>5μM、図5参照)はあまり効果がなかった。化合物A、化合物BおよびCは、1.25μMでプラーク形成の75％を減少させると結論付けられた。
化合物の結果を提供する図2～5に示すように、各化合物の抗SARS-CoV-2活性データを以下に挙げる：
Figure 2023520883000039
実験3．マウスチャレンジ実験
AAV6/CB-hACE2およびAAV9/CB-hACE2は、Academia SinicaのAAV Core facilityで作製した。8～10週齢のC57BL/6マウスを、アトロピン（0.4mg/ml）/ケタミン（20mg/ml）/キシラジン（0.4％）の混合物の腹腔内注射により麻酔した。次に、マウスに生理食塩水50μLで3×1011（vg）のAAV6/hACE2のウイルスゲノムを気管内注射した。肺外の臓器に導入するために、生理食塩水100μLで1×1012vgのAAV9/hACE2をマウスに腹腔内注射した。AAV6/CB-hACE2およびAAV9/CB-hACE2を10～14日間形質導入した後、マウスはウイルス感染の準備ができた。実験設計を以下に示す：
Figure 2023520883000040
SARS-CoV-2でチャレンジさせたマウス
AAV/hACE2マウスをZoletil 50で腹腔内麻酔し、8×104PFUのSARS-CoV-2 TCDC#4(Taiwan Centers of Disease Controlから得られたhCoV-19/Taiwan/4/2020)(lot:IBMS20200819, 8.0E+05PFU/ml)100μL容量で経鼻的にチャレンジさせた。マウスチャレンジ実験は、Academia SinicaのIACUCによって評価・承認された。実験から生存していたマウスは、二酸化炭素を用いて安楽死させた。
組織病理学
マウスの血液試料を心臓から採取した後、マウスの左肺を分離し、4％パラホルムアルデヒドで固定した。4％パラホルムアルデヒドで1週間固定した後、肺をトリミングし、処理し、埋め込み、切片化し、ヘマトキシリンとエオシン（H＆E）で染色し、次いで顕微鏡的試験を行った。肺の切片は、肺組織病理学的スコアリングシステムで評価した。切片は図6に示すように9つの領域に分け、番号を付けた。各領域の肺組織は、下表のスコアリングシステムを用いてスコアリングした。これらの9つの領域の平均スコアを、その動物のスコアを表すのに使用する。
Figure 2023520883000041
統計分析
体重変化、肺ウイルスRNA力価、肺ホモジネートからの組織培養感染量（TCID50）、および肺組織病理学の結果は、中央値で棒グラフとして示す。ヘマトロジーCBC分析および血漿中サイトカイン多重アッセイについては、結果を平均値で示した。動物の実験群間の差は、一元ANOVAにより分析した。* p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001
結果
臨床スコアを図7および図8に示す。その結果、化合物Aを50mg/kg投与したマウスは、有意差をもって肺組織病理学の臨床スコアを2以下（5点満点中2点）に減少させることが示された。
複数の作用機序を介してウイルスを阻害することにより、化合物は、HCVおよびHDVなどの他のRNA ウイルスを処置するための広域スペクトルの抗ウイルス薬を開発できるはずであることが、結果から明確に予測される。
結論として、化合物A、化合物Bまたは化合物Cの各々は、良好な抗ウイルス性能を有していることが確認された。また、これらの化合物は、広いスペクトルの抗ウイルス薬を開発するのに有効であることが示唆された。
上記で引用した全ての出版物、特許、および特許文書は、引用により個々に本明細書に包含される。
本発明は、様々な具体的かつ好ましい実施態様および技術を参照して説明された。しかしながら、当業者であれば、本発明の精神および範囲内に留まりながら、多くの変形および修正を行うことができることを理解するであろう。

Claims (39)

  1. ヒトにおいてRNAウイルス感染症を処置する方法であって、
    式(I):
    Figure 2023520883000042
     ［式中、
    Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
    部分：
    Figure 2023520883000043
     は、単結合または二重結合を示し;
    部分：
    Figure 2023520883000044
     が単結合を示す場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は
    は同時にNであることはなく;
    部分：
    Figure 2023520883000045
     が二重結合である場合、Z1およびZ2は、Cであり;
    Lは、結合、NR3、O、S、CR4R5、CR4R5-NR3、CR4R5-O-およびCR4R5-Sから選択されるリンカーであり;R1、R2、R3、R4およびR5はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRはともに結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;
    各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、
    ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oから選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;R1は=Oである場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;R4およびR5は、それらが同一の原子または隣接して結合する原子上にある場合、場合によりともに結合して3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
    Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
    Xは、極性置換基であり;そして
    mはそれぞれ独立して、0～3である］
    の構造を有する化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルの治療有効量を投与することを含む方法。
  2. Lが、NHまたはNMeである、請求項1に記載の方法。
  3. Wが、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいシクロアルキルおよび置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  4. Z1およびZ2がCであり、そして
    部分：
    Figure 2023520883000046
     が二重結合を示す、請求項1に記載の方法。
  5. Z1がNであり、Z2がCであり、そして
    部分：
    Figure 2023520883000047
     が単結合を示す、請求項1に記載の方法。
  6. Z1がCであり、Z2がNであり、そして
    部分：
    Figure 2023520883000048
     が単結合を示す、請求項1に記載の方法。
  7. Wが、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロシクリル、または、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロアルキル、置換されていてよいヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシおよび-NR”2からなる群から選択される少なくとも1つの構成員によって置換されているC1-C4アルキルであり、ここで、R”はそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり;2つのR”はそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができる、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る、請求項1に記載の方法。
  8. Lが、NHまたはNMeである、請求項1に記載の方法。
  9. Wが、式-(CH2)p-NRx 2［式中、pは、1～4であり、Rxはそれぞれの出現で独立して、Hまたは置換されていてよいアルキルであり;2つのRxは、それらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る］で示される基を少なくとも1つ含む、請求項7に記載の方法。
  10. Aが、
    Figure 2023520883000049
     ［式中、Z3は、CR1 2、NR1、S(=O)p、またはOであり;nは、1～3であり;そして、pは、0～2である］
    からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  11. Xが、COOR9、C(O)NR9-OR9、トリアゾール、テトラゾール、CN、イミダゾール、カルボキシレート、カルボキシレートバイオアイソスター、
    Figure 2023520883000050
     ［式中、R9はそれぞれ独立して、H、または、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換されていてよい構成員であり、同一または隣接する原子上の2つのR9は、場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;R10は、ハロ、CF3、CN、SR、OR、NR2またはRであり、ここで、Rはそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり、同一または隣接する原子上の2つのRは、場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;そして
    Bは、NまたはCR10である］からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
  12. 極性置換基Xが、フェニル環の3位に位置する、請求項1に記載の方法。
  13. 極性置換基Xが、フェニル環の4位に位置する、請求項1に記載の方法。
  14. -L-Wが、
    Figure 2023520883000051
    Figure 2023520883000052
    Figure 2023520883000053
     ［式中、Raはそれぞれ独立して、H、ClまたはFであり;
    Rbはそれぞれ独立して、Me、F、またはClであり;Rはそれぞれ独立して、H、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4アルコキシおよびC1-C4ハロアルキルから選択され、
    同一または隣接して結合する原子上の2つのR基は、場合によりともに結合して3-8員環を形成することができ;
    Bはそれぞれ、NまたはCRであり;Solgroupはそれぞれ、溶解度-増強基である］から選択される、請求項1に記載の方法。
  15. 化合物が、式(II):
    Figure 2023520883000054
     ［式中、
    Aは、飽和または部分的に飽和の置換されていてよい5員環、6員環または7員環であり;
    部分：
    Figure 2023520883000055
     は、単結合または二重結合を示し;
    部分：
    Figure 2023520883000056
     が単結合である場合、Z1およびZ2は独立して、NまたはCであり、但し、Z1およびZ2は同時にNであることはなく;
    部分：
    Figure 2023520883000057
     が二重結合である場合、Z1およびZ2は、Cであり;
    R1およびR2はそれぞれ独立して、H、または、C1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C12ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキルおよびC6-C12ヘテロアリールアルキル基からなる群から選択される置換されていてよい構成員、またはハロ、OR、NR2、NROR、NRNR2、SR、SOR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCSNR2、NRC(=NR)NR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR、またはNO2であり、
    ここで、Rはそれぞれ独立して、HまたはC1-C8アルキル、C2-C8ヘテロアルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8ヘテロアルケニル、C2-C8アルキニル、C2-C8ヘテロアルキニル、C1-C8アシル、C2-C8ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-C12アリールアルキル、またはC6-C12ヘテロアリールアルキルであり、
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのRは結合して、場合により1つまたはそれ以上のN、OまたはSを含む3-8員環を形成することができ;各R基、および2つのR基がともに結合することによって形成される各環は、ハロ、=O、=N-CN、=N-OR’、=NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’CSNR’2、NR’C(=NR’)NR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’およびNO2から選択される1つまたはそれ以上の置換基によって置換されていてよく、ここで、R’はそれぞれ独立して、H、C1-C6アルキル、C2-C6ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C2-C6ヘテロアシル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリール、C7-12アリールアルキル、またはC6-12ヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-C4アルキル、C1-C4ヘテロアルキル、C1-C6アシル、C1-C6ヘテロアシル、ヒドロキシ、アミノおよび=Oからなる群から選択される1つまたはそれ以上の基によって置換されていてよく;
    ここで、同一の原子または隣接する原子上の2つのR’は結合して、場合によりN、OおよびSから選択されるヘテロ原子を最大3つ含む3-7員環を形成することができ;R1は、=Oである場合があり、または、同一の原子または隣接して結合する原子上の2つのR1基は、場合によりともに結合して、3-8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、これらは置換されていてよく;
    Wは、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、これらはそれぞれ置換されていてよく;
    Xは、極性置換基であり;そして
    mはそれぞれ独立して、0～3である］
    の構造を有し、またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルでる、請求項1に記載の方法。
  16. Wが、置換されていてよいアリール、置換されていてよいヘテロアリール、置換されていてよいシクロアルキルおよび置換されていてよいヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
  17. Z1およびZ2がCであり、そして
    部分：
    Figure 2023520883000058
     が二重結合を示す、請求項15に記載の方法。
  18. Z1がNであり、Z2がCであり、そして
    部分：
    Figure 2023520883000059
     が単結合を示す、請求項15に記載の方法。
  19. Z1がCであり、Z2がNであり、そして
    部分：
    Figure 2023520883000060
     が単結合を示す、請求項15に記載の方法。
  20. Wが、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロシクリル、または、置換されていてよいフェニル、置換されていてよいヘテロアルキル、置換されていてよいヘテロアリール、ハロ、ヒドロキシおよび-NR”2からなる群から選択される少なくとも1つの構成員によって置換されていてよいC1-C4アルキルであり、
    ここで、R”はそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり;
    2つのR”はそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を形成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことがき、また飽和、不飽和または芳香族であり得る、請求項15に記載の方法。
  21. Wが、式-(CH2)p-NRx 2［式中、pは、1～4であり、
    Rxは、それぞれの出現で独立して、Hまたは置換されていてよいアルキルであり;
    2つのRxはそれらが結合しているNと一緒になってともに結合して、置換されていてよい3-8員環を構成することができ、これは、環構成員としてN、OおよびSから選択される別のヘテロ原子を含むことができ、また飽和、不飽和または芳香族であり得る］で示される基を少なくとも1つ含む、請求項20に記載の方法。
  22. Aが、
    Figure 2023520883000061
     ［式中、Z3は、CR1 2、NR1、S(=O)p、またはOであり;nは、1～3であり;そして、
    pは、0～2である］からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
  23. Xが、COOR9、C(O)NR9-OR9、トリアゾール、テトラゾール、CN、イミダゾール、カルボキシレート、カルボキシレートバイオアイソスター、
    Figure 2023520883000062
     ［式中、R9はそれぞれ独立して、H、または、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択される置換されていてよい構成員であり、
    同一または隣接する原子上の2つのR9は場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;R10は、ハロ、CF3、CN、SR、OR、NR2、またはRであり、ここで、Rはそれぞれ独立して、Hまたは置換されていてよいC1-C6アルキルであり、同一または隣接する原子上の2つのRは場合によりともに結合して、環構成員としてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子をさらに含むことができる置換されていてよい環を形成することができ;そして
    Bは、NまたはCR10である］からなる群から選択される、請求項15に記載の方法。
  24. 極性置換基Xが、フェニル環の3位に位置する、請求項23に記載の方法。
  25. 極性置換基Xが、フェニル環の4位に位置する、請求項23に記載の方法。
  26. 化合物が、
    Figure 2023520883000063
     からなる群から選択され、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の方法。
  27. 化合物が、
    Figure 2023520883000064
     の構造を有する化合物Aである、請求項1に記載の方法。
  28. 化合物が、
    Figure 2023520883000065
     の構造を有する化合物Bである、請求項1に記載の方法。
  29. 化合物が、
    Figure 2023520883000066
     の構造を有する化合物Cである、請求項1に記載の方法。
  30. RNAウイルスが、重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルス(SARS-CoV)、またはSARS-CoV-2である、請求項1に記載の方法。
  31. RNAウイルス感染症が、COVID-19である、請求項1に記載の方法。
  32. RNAウイルス感染症を処置するための医薬組成物であって、請求項1～29のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
  33. 化合物が、化合物Aである、請求項32に記載の医薬組成物。
  34. 化合物が、化合物Bである、請求項32に記載の医薬組成物。
  35. 化合物が、化合物Cである、請求項32に記載の医薬組成物。
  36. RNAウイルスが、SARS-CoV-2である、請求項32に記載の医薬組成物。
  37. RNAウイルス感染症が、COVID-19である、請求項32に記載の医薬組成物。
  38. RNAウイルス感染症を処置するための医薬の調製における、請求項1～29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩もしくはエステルの使用。
  39. RNAウイルス感染症が、COVID-19である、請求項38に記載の使用。
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