CN114728006A - 治疗冠状病毒感染的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗患有病毒感染，特别是冠状病毒感染的患者的方法，其中该方法包括向患者施用治疗有效量的式(I)‑(VI)中任一项的化合物或化合物1、2、3、4或5，或其药学上可接受的盐。
Description
发明领域
本发明涉及治疗冠状病毒感染患者的方法，包括患有冠状病毒病2019(COVID-19)的患者。
发明背景
冠状病毒是一大类病毒，其特征在于从其表面突出的棒状刺突、异常大的RNA基因组和独特的复制策略。Fehr等人，Methods Mol.Biol.，2015，1282：1-23。冠状病毒通常在哺乳动物和鸟类中引起从轻度到中度上呼吸道疾病不等的多种疾病，包括由冠状病毒229E、NL63、OC43和HKU1引起的疾病。常见的人类冠状病毒，疾病控制和预防中心，可在https：//www.cdc.gov/coronavirus/general-information.html(上次访问时间为2020年4月27日)。然而，在过去的二十年里，新的冠状病毒从动物宿主中出现，导致人类严重而广泛的疾病和死亡。冠状病毒，美国国家过敏和传染病研究所，可在https：//www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/coronaviruses获取(上次访问时间为2020年4月27日)。
在2002年和2003年，高致病性严重急性呼吸系统综合症冠状病毒(SARS-CoV)的爆发在全球造成了8000多例病例，死亡率约为10％。2012年，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)造成2500例确诊病例，病死率为36％。Wit等，Nature Reviews Microbiology，2016，14，523-534。
2019年，出现了一种名为SARS-CoV-2的新型冠状病毒，并在人类中引起了称为2019冠状病毒病(COVID-19)的急性呼吸综合征。世界卫生组织于2020年3月11日宣布全球大流行。冠状病毒，美国国家过敏和传染病研究所，可在https：//www.niaid.nih.gov/diseases-conditions/coronaviruses(上次访问时间为2020年4月27日)。截至2020年4月26日，共有2,992,970例确诊的COVID-19病例和207,518例确诊的SARS-CoV-2死亡病例。约翰霍普金斯大学冠状病毒资源中心，可在https：//coronavirus.jhu.edu/map.html获取(上次更新时间为2020年4月27日上午10：31：17)。
迫切需要治疗冠状病毒感染，尤其是COVID-19。然而，到目前为止，还没有临床上可用的抗病毒药物可以有效治疗由SARS-CoV、SARS-CoV-2或MERS-CoV引起的疾病。一种有效的药物发现方法是测试现有的抗病毒药物或候选药物的新适应症。考虑到新产品的开发时间和制造要求，重新利用现有药物或候选药物是解决新出现病毒引起的暴发的有吸引力的解决方案。
发明内容
一方面，本发明涉及一种治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物1；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物2；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物3：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物4；
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物5：
或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，病毒感染是由冠状病毒引起的。
在某些实施方案中，病毒感染是由冠状病毒引起的冠状病毒感染。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43或HKUl引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV-2。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由中东呼吸综合征冠状病毒引起的。
在某些实施例中，本发明提供了一种治疗患有COVID-19的患者的方法。
在某些实施例中，COVID-19是由SARS-CoV-2引起的。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的包含化合物1或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的包含化合物2或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的包含化合物3或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的包含化合物4或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物。
在某些实施方案中，本发明提供了用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的包含化合物5或其药学上可接受的盐的药物或药物组合物。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物1或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物2或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物3或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物4或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的药物中的用途。
在某些实施方案中，本发明涉及化合物5或其药学上可接受的盐在制备用于治疗病毒感染，特别是冠状病毒感染的药物中的用途。
附图说明
图1显示了化合物2对HepG2.2.15肝癌细胞系中凋亡诱导、IAPs表达以及HBV复制和基因表达的影响。
图2表明化合物2在C57BL/6J小鼠的pAAV-HBV 1.3模型中促进病毒清除。
图3显示化合物2特异性诱导小鼠HBV模型的HBV感染(HBsAg+)肝细胞凋亡。
图4显示化合物2促进了HBV模型肝组织中IFN-γ和TNF-α的表达，以及CD4+和CD8+T细胞的数量。
图5显示了使用SARS-CoV-2免疫荧光测定(IFA)测试化合物1和化合物2的抗病毒活性的程序。伊马替尼、瑞德西韦、氯喹和洛匹那韦用作参考。
图6显示了使用SARS-CoV-2免疫荧光测定(IFA)的化合物1和化合物2的抗病毒活性结果。伊马替尼、瑞德西韦、氯喹和洛匹那韦用作参考。
图7显示了抑制与流感病毒诱导的细胞因子风暴相关的细胞因子的方法。
图8显示了与流感病毒诱导的细胞因子风暴相关的细胞因子的抑制结果。
图9显示了用化合物1或参考化合物(波纳替尼、奥司他韦)处理的流感病毒(IFV)感染小鼠的存活率。
图10显示了化合物1和普纳替尼在RIPK1激酶测定中的结果。GSK2982772被用作参考。
发明详述
在此引用的所有已发表的文件通过引用整体并入本文。
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开内容所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“大约”在本文中用于表示大约、在该范围内、大致或大约。当术语“约”与数值范围结合使用时，它通过扩展规定数值之上和之下的边界来修改该范围。通常，术语“约”在本文中用于将高于和低于规定值的数值修改为10％。
术语“包括”是指“包括但不限于”。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗”和“治疗”是指逆转、减轻、延迟疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其进展，包括但不限于治疗益处。在一些实施方案中，治疗在一种或多种症状出现后进行。在一些实施方案中，治疗可以在没有症状的情况下进行。例如，可以在症状出现之前对受试者进行治疗(例如，根据症状史和/或根据遗传或其他易感因素)。在症状消退后也可以继续治疗，例如预防或延迟复发。
治疗益处包括根除和/或改善正在治疗的潜在疾病，例如癌症；它还包括根除和/或改善与潜在病症相关的一种或多种症状，从而在受试者中观察到改善，尽管受试者可能仍受潜在病症的折磨。在一些实施方案中，“治疗”或“治疗”包括以下一种或多种：(a)抑制病症(例如，减轻由病症引起的一种或多种症状，和/或减轻病症的程度)；(b)减缓或阻止与疾病相关的一种或多种症状的发展(例如，稳定疾病和/或延缓疾病的恶化或进展)；和/或(c)缓解疾病(例如，导致临床症状消退、改善疾病、延缓疾病进展和/或提高生活质量)。
如本文所用，“施用”或“施用”式(I)或式(I-A)化合物或其医药上可接受的盐包括向患者递送化合物或其医药上可接受的盐，或其前药或其他医药上可接受的衍生物，使用任何合适的制剂或给药途径，如本文所述。
如本文所用，术语“治疗有效量”或“有效量”是指可有效引发所需生物或医学反应的量，包括化合物的量，当向受试者施用以治疗障碍，足以实现这种障碍的治疗。有效量将根据病症、其严重程度以及待治疗对象的年龄、体重等而变化。有效量可以是一剂或多剂(例如，可能需要单剂或多剂以达到期望的治疗终点)。如果与一种或多种其他药剂联合，可以或已经达到期望的或有益的结果，则可以认为以有效量给予有效量。由于化合物的联合作用、加成或协同作用，任何共同给药的化合物的合适剂量可以任选地降低。
如本文所用，预期给药的“患者”包括但不限于人类(即任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成年受试者(例如，青年、中年或老年)和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)。
如本文所用，“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指化合物、盐、组合物、剂型和其他材料，其可用于制备适用于兽医或人类药物用途的药物组合物。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应的那些盐等，并与合理的收益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人，J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1–19.中详细描述了药学上可接受的盐。化合物1的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸或通过使用本领域中使用的其他方法例如离子交换。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡糖硫酸盐、葡糖庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，十二烷基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等，尽管药学上可接受的抗衡离子将优选用于制备药物制剂，但其他阴离子作为合成中间体是完全可接受的。因此，当这些盐是化学中间体时，它可能是药学上不希望有的阴离子，例如碘化物、草酸盐、三氟甲磺酸盐等。
术语“药学上可接受的载体”在本文中用于指与受体受试者，优选哺乳动物，更优选人类相容的材料，并且适合于将活性剂递送至靶位点而不终止代理的活动。如果有的话，与载体相关的毒性或副作用优选与活性剂的预期用途的合理风险/收益比相称。
术语“口服”是指施用旨在被摄入的组合物。口服形式的实例包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液或混悬剂以及滴剂。这种形式可以整个吞服或可以咀嚼形式。
术语“烷基”是指具有特定碳原子数的支链或直链烷基。例如，“C1-C5烷基”中“C1-C5”的定义是指具有1、2、3、4或5个碳原子的直链或支链烷基。例如，“C1-C5烷基”包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基等。
术语“环烷基”是指具有特定碳原子数的特定单饱和环烷基。例如，“环烷基”包括环丙基-、甲基-环丙基-、2,2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等。
术语“杂环”是指含有5-6个原子的芳香环或非芳香环，其中含有1-4个杂原子如O、N、S。“杂环”包括上述杂芳环；它还包括二氢和四氢类似物。“杂环”进一步包括但不限于：咪唑基、吲哚基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四噻唑啉基、三噻唑啉基、三唑啉基、1,4-烷基-二噁唑基、烷基吡咯烷基、二氢-咪唑基、二氢-异噁唑基、二氢-异噻唑基、二氢-噁二唑基、二氢-噁唑基、二氢-吡嗪基、二氢-吡唑基、二氢-吡啶基、二氢-嘧啶基、二氢-吡咯基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、亚甲基二氧二苯甲酮酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基及其N-氧化物等。杂环取代基的连接可通过C原子实现或杂原子。在一个实施方案中，杂环选自咪唑基、吡啶基、1-吡咯烷酮、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、噻吩基、噁唑基、三唑基、异噁唑基等。
术语“芳基”是指单环或多环芳族基团，优选单环或双环芳族基团，例如苯基或萘基。除非另有说明，芳基可以未被取代或被一个或多个，尤其是一到四个基团取代，包括例如卤素、烷基、烯基、-OCF3、-CF3、-NO2、-CN、-NC、-OH、烷氧基、氨基、烷基氨基、-CO2H、-CO2烷基、-OCO烷基、芳基和杂芳基。
术语“杂芳基”是具有最多六个原子的稳定单环或其中每个环含有最多六个原子的稳定双环。至少一个环是含有1-4个选自O、N或S的原子的芳环。杂芳基包括但不限于：咪唑基、三唑基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基，嘧啶基，吡咯基。关于杂芳基的定义，还应添加任何含有N原子的杂芳基N-氧化衍生物。当杂芳基取代基团为双环且两个环之一为非芳香族或非含杂原子的环时，该双环通过芳香族环或杂原子稠合。
术语“卤素”或“卤素”是指氯、氟、溴和碘。
在一个方面，本公开内容涉及在有需要的人中治疗包括冠状病毒感染在内的病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(1)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
R1是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基或苯基；和
R2是氢、C1-4烷基、C3-6环烷基或卤素。
在式(I)化合物的一个实施方案中，R1是氢或C1-4烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R1是氢。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R2是氢或C1-4烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R2是C1-4烷基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R2是甲基或是乙基，在另一个实施方案中，R2是甲基。
在式(I)化合物的另一个实施方案中，R1是氢和R2是C1-4烷基。
在一个实施例中，式(I)化合物是化合物1：
或其药学上可接受的盐。
式(I)和化合物1为Abelson酪氨酸激酶(ABL)的小分子抑制剂。在为重新利用现有化合物治疗冠状病毒感染而筛选的药物或候选药物中，ABL抑制剂通过多种作用机制显示出了对抗冠状病毒(包括SARS-CoV和MERS-CoV)的良好活性。
据报道，第一代和第二代ABL抑制剂伊马替尼和达沙替尼在VeroE6细胞中以低细胞毒性抑制SARS-CoV和MERS-CoV。Dyall等人，Antimicrob Agents Chemother，58(8)，4885-93.
在关于伊马替尼抗冠状病毒作用的另一项研究中，伊马替尼对VeroE6和Calu-3细胞中的SARS-CoV或VeroE6和MRC5细胞中的MERS-CoV显示出抑制作用。Coleman等人，Journal of Virology，90(19)，8924-33.
也有报道称伊马替尼可以抑制病毒膜融合。Coleman等人，Journal of Virology，90(19)，8924-33。由于病毒复制需要病毒通过与细胞膜融合进入宿主细胞，阻断冠状病毒刺突蛋白诱导的融合可以抑制病毒复制并治疗冠状病毒感染。
自COVID-19爆发以来，有报道称，一部分COVID-19重症患者似乎患有细胞因子风暴综合征(CSS)，这是导致死亡的主要原因。Mehta等人，The Lancet，395，10229，1033-1034。细胞因子风暴是由免疫系统释放的过多或不受控制的细胞因子水平引起的。它会激活更多的免疫细胞并导致过度炎症。这会严重伤害甚至杀死患者。因此，导致免疫抑制的治疗选择包括选择性细胞因子阻断可能是有益的。
据报道，ABL激酶抑制剂Nitotinib和普纳替尼可抑制多种促炎细胞因子的产生。陈等人，Front.Immunol.10：1393。在研究报告说，Nitotinib和普纳替尼抑制三种重要细胞因子的产生，即白介素8(IL-8)、干扰素γ诱导蛋白10(IP-10)和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)，所有这些都与流感引起的细胞因子风暴有关。
作为第三代ABL激酶抑制剂，普纳替尼进一步证明了在动物模型中延长了致命流感感染小鼠的生存时间。陈等人，Front.Immunol.10：1393.。ABL抑制剂通过抑制细胞因子风暴，抑制细胞因子产生，延长生存期，进一步表明ABL抑制剂在COVID-19重症患者治疗中的应用潜力。
在另一项研究中，普纳替尼显示出对受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1(RIPK1)的抑制作用。Gordon等人，BioRxiv，2020.03.22，002386。在这项研究中，SARS-CoV-2-人类蛋白-蛋白相互作用图谱已将RIPK1鉴定为SARS-CoV-2蛋白Nsp12的相互作用物。由于普纳替尼是RIPK1的抑制剂，因此提出普纳替尼可以重新用作治疗COVID-19的潜在抗病毒药物。
不希望受上述ABL抑制剂对冠状病毒和病毒感染的作用机制的束缚，本公开提供了用式(I)或化合物1或其药学上可接受的盐治疗冠状病毒感染的方法，它们是有效的ABL抑制剂，因此是治疗冠状病毒感染的潜在抗病毒化合物。
化合物1的化学名称是3-(2-(1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基)乙炔基)-4-甲基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-苯甲酰胺。
如本文所用，式(I)化合物和化合物1包括任何互变异构体形式。作为非限制性实例，互变异构可发生在吡唑和嘧啶基团中。
式(I)化合物或化合物1或其药学上可接受的盐可以根据2014年9月30日授权的美国专利号8,846,671B2中描述的生产方法获得，该专利以引用方式并入本文中，整体和用于所有目的，或类似的方法。
在某些实施方案中，病毒感染是由冠状病毒引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由冠状病毒引起的，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-Cov、229E、NL63、OC43和HKU1。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由包括SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV在内的冠状病毒引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
在某些实施方案中，患者患有COVID-19。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由MERS-CoV引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒复制被抑制。
在某些实施方案中，冠状病毒聚合酶被抑制。
在某些实施方案中，冠状病毒膜融合被抑制。
在某些实施方案中，ABL信号通路被抑制。
在某些实施方案中，ABL2特异性信号通路被抑制。
在某些实施方案中，受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1(RIPKl)被抑制。
在某些实施方案中，该方法用于治疗患有细胞因子风暴综合征的患者。
在某些实施方案中，患者的细胞因子产生被抑制。
在某些情况下，患者IL-8、IP-10和MCP-1的产生受到抑制。
在某些实施方案中，抑制是体外或体内的。
与普纳替尼相似，本发明的化合物1是第三代ABL抑制剂，同样抑制ABL1和ABL2激酶，并且与包括伊马替尼、达沙替尼、尼托替尼和普纳替尼在内的其他ABL抑制剂相比具有更大的效力。表1显示化合物1对ABL激酶的抑制活性。
表1.化合物1激酶抑制活性
下表2显示了化合物1与其他ABL抑制剂相比具有更大的抗ABL激酶效力，表明化合物1作为抗冠状病毒包括SARS-CoV-2的抗病毒化合物可能具有更大的潜力。
表2.化合物1的活性
在另一方面，本公开涉及一种在有需要的人中治疗包括冠状病毒感染在内的病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
X选自-C(＝O)-，-C(＝S)-，-C(＝NH)-，和-SO2-；
Y选自-NH-，-O-，-S-，和不存在
R选自
-C3-6脂族环
R1选自
-(CH2)1-3CH＝CH-(CH2)1-3-
Z是O，S或是NH；
n是0，1或是2；
环A是C4-8脂肪环；和
环B是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基或嘧啶基，而且环B是任选取代的。
在式(II)化合物的一个实施方案中，X是C＝O或是-SO2-。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，X是-SO2-。
在式(II)化合物的一种实施方式中，Y是不存在。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R是
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R是
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1选自-(CH2)4-10-，
--(CH2)1-3CH＝CH-(CH2)1-3-，和
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1是-(CH2)4-10-，
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R1是
在式(II)化合物的另一个实施方案中，n是0或是1.
在式(II)化合物的另一个实施方案中，环A是C5-6脂肪族环。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，环B是苯基、吡啶基、吡嗪基、吡嗪基或嘧啶基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，B环是苯基或吡啶基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，B环是苯基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，R是
R1是
和B环是苯基。
在式(II)化合物的另一个实施方案中，X是C＝O或是-SO2-；Y是不存在；R是
R1是
B环是苯基或吡啶基。
在一实施例中，式(II)化合物为化合物2：
或其药学上可接受的盐。
式(II)化合物和化合物2是凋亡蛋白抑制剂(IAPs)蛋白质的小分子抑制剂。细胞凋亡，或程序性细胞死亡，是一个对体内平衡、正常发育和宿主防御至关重要的细胞过程。细胞凋亡的错误调控与许多人类疾病有关，包括病毒感染。D.W.Nicholson，Nature 2000，407，810-816。Campbell GR等人，2019，Autophagy，15(4)：744-746。因此，针对关键的凋亡调节因子对于开发治疗病毒感染的新方法具有巨大潜力。
一类细胞凋亡调节剂是IAP。此类包括蛋白质，例如XIAP、cIAP1、cIAP2、ML-IAP、HIAP、KIAP、TSIAP、NAIP、survivin、livin、ILP-2、apollon和BRUCE。IAP蛋白有效抑制细胞凋亡。在IAP中，细胞IAP1(cIAP1)和cIAP2在调节死亡受体介导的细胞凋亡中起关键作用，而X-linked IAP(XIAP)通过结合并抑制半胱天冬酶来抑制死亡受体介导和线粒体介导的细胞凋亡。3/7和caspase-9，三种对执行细胞凋亡至关重要的半胱氨酸蛋白酶。G.S.Salvesen等人，Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.2002，3，401-410。
IAP抑制剂因此是阐明IAP的抗细胞凋亡功能的有用工具。据报道，IAP抑制剂对包括HIV和乙型肝炎病毒(HBV)感染在内的病毒感染具有有希望的活性。
在最近的研究中，据报道IAP抑制是病毒清除的新靶点。Campbell GR等人，2019，2019，Autophagy，15(4)：744-746。结果表明IAP抑制剂选择性地杀死HIV-1感染的静息记忆CD4+T细胞，而不是未感染的TCM，导致仅感染的HIV-TCM选择性凋亡，同时在没有病毒感染的情况下保留未感染的旁观者细胞。
也有报道称IAP抑制剂选择性地杀死HBV感染的肝细胞。在一项研究中，在两种小鼠模型中诱导HBV感染，以检查宿主因素在控制感染中的相关性。埃伯特G等。Proc NatlAcad Sci U S A，2015，112(18)：5797-5802。结果显示cIAP限制了受感染肝细胞的死亡并允许HBV病毒持续存在。与野生型小鼠相比，具有肝脏特异性cIAP1和总cIAP2缺陷的动物可有效控制HBV感染，表明拮抗cIAPs的功能可能促进HBV感染的清除。
在另一项研究中，cIAP的抑制剂显示出治疗HBV感染和其他细胞内感染的潜在功效。埃伯特G等，Proc Natl Acad Sci U S A，2015，112(18)：5803–5808。在这项研究中，慢性HBV感染的免疫活性小鼠模型用于检查cIAP抑制剂在治疗HBV感染中的体内疗效。数据显示，小分子IPA抑制剂Birinapant能够快速降低血清HBV DNA和血清HBV表面抗原，促进清除含有HBV核心抗原的肝细胞。
在不希望受到上述IAP抑制剂作用机制约束的情况下，本发明提供了一种用式(II)或式(2)化合物或其药学上可接受的盐(有效IAP抑制剂)治疗冠状病毒感染的方法，因此是治疗冠状病毒感染的潜在抗病毒化合物。
化合物2的化学名称为(5S,5'S,8S,8'S,10aR,10a'R)-3,3'-(1,3-苯二磺酰基)双(N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲氨基)丙酰胺基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二佐辛-8-甲酰胺)。
如本文所用，式(II)化合物和化合物2包括任何互变异构体形式。作为非限制性实例，互变异构可发生在吡唑和嘧啶基团中。
式(II)化合物或化合物2或其医药上可接受的盐可根据2014年11月11日发布的第8883771B2号美国专利中所述的生产方法获得，该专利以引用方式全部并入本文并用于所有目的，或类似于此的方法。
在某些实施方案中，病毒感染是由冠状病毒引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由冠状病毒引起的，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43和HKU1。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由冠状病毒引起的，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
在某些实施例中，患者患有COVID-19。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由MERS-CoV引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒复制被抑制。
在某些实施方案中，冠状病毒聚合酶被抑制。
在某些实施方案中，IAP蛋白被抑制。
在某些实施方案中，cIAP蛋白被抑制。
在某些实施方案中，冠状病毒感染的细胞中的细胞凋亡被选择性诱导。
在某些实施方案中，实现了冠状病毒清除。
在某些实施方案中，通过增强T细胞介导的抗病毒免疫来实现冠状病毒清除。
在某些实施方案中，抑制是体外或体内的。
与上述IAP抑制剂类似，本发明的化合物2是一种有效的IAP抑制剂，可以促进细胞凋亡，因此可能是治疗冠状病毒感染的潜在抗病毒化合物。图1A-1C显示了化合物2对HepG2.2.15肝癌细胞系中的凋亡诱导、IAPs表达以及HBV复制和基因表达的影响。
如图1所示，化合物2以剂量依赖性方式抑制IAP的表达。化合物2和TNF-α的组合显着激活细胞凋亡途径。如图1D所示，低浓度的化合物2和Birinapant通过抑制cIAP2表达增加病毒复制，而高浓度的化合物2和birinapant通过下调其他IAP蛋白抑制细胞增殖来削弱病毒复制的增强。
化合物2的注射还促进C57BL/6J小鼠的pAAV-HBV 1.3模型中的病毒清除，如图2A-2D所示。
图3A-3D显示化合物2特异性诱导小鼠HBV模型的HBV感染(HBsAg+)肝细胞凋亡。
图4A-4E显示化合物2促进了HBV模型的肝组织中IFN-γ和TNF-α的表达，以及CD4+和CD8+T细胞的数量。
在另一方面，本公开涉及一种治疗病毒感染(包括需要其的人的冠状病毒感染)的方法，包括向患者提供治疗有效量的配方(III)、(IV)或(V)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
其中A环是
X，取代或是未取代，选自亚烷基，亚烯基，环亚烷基，环亚烯基，杂环亚烷基；
Y选自(CH2)n-N(Ra)2和
Q选自O，O(CH2)1-3，NRc，NRc(C1-3亚烷基)，OC(＝O)(C1-3亚烷基)，C(＝O)O，C(＝O)O(C1-3亚烷基)，NHC(＝O)(C1-3alkylene)，C(＝O)NH，and C(＝O)NH(C1-3亚烷基)；
Z是O或是NRc；
R1和R2，独立选自H，CN，NO2，卤素，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，OR'，SR'，NR'R”，COR'，CO2R'，OCOR'，CONR'R”，CONR'SO2R”，NR'COR”，NR'CONR”R”'，NR'C＝SNR”R”'，NR'SO2R”，SO2R'，andSO2NR'R”；
R3选自氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，OR'，NR'R”，OCOR'，CO2R'，COR'，CONR'R”，CONR'SO2R”，C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH，SO2R'，和SO2NR'R”；
R'，R”，和R”'，独立地是氢，烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，C1-3亚烷基杂环烷基，或杂环烷基；
R'和R”，或R”和R”'，可以与它们所连接的原子一起形成3-7元环；
R4是氢，卤素，C1-3烷基，CF3，或CN；
R5是氢，卤素，C1-3烷基，取代的C1-3烷基，羟基烷基，烷氧基，或取代的烷氧基；
R6选自H，CN，NO2，卤素,烷基，环烷基，烯基，环烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环烷基，OR'，SR'，NR'R”，CO2R'，OCOR'，CONR'R”，CONR'SO2R”，NR'COR”，NR'CONR”R”'，NR'C＝SNR”R”'，NR'SO2R”，SO2R'，和SO2NR'R”；
R7，取代或未取代，选自氢，烷基，烯基，(CH2)0-3环烷基，(CH2)0-3环烯基，(CH2)0-3杂环烷基，(CH2)0-3芳基，和(CH2)0-3杂芳基；
R8选自氢，卤素，NO2，CN，CF3SO2，和CF3；
Ra选自氢，烷基，杂烷基，烯基，羟基烷基，烷氧基，取代烷氧基，环烷基，环烯基和杂环烷基；
Rb是氢或烷基；
Rc选自氢，烷基，取代烷基，羟基烷基，烷氧基和取代烷氧基和
n，r，和s，独立地是1，2，3，4，5，或6；
在式(III)、(IV)或(V)化合物的一个实施方案中，环A是
在式(III)、(IV)或(V)化合物的一个实施方案中，X是亚烷基。在另一个实施例中，X是C1-4亚烷基。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的一个实施方案中，Y是
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，Q是C(＝O)O(C1-3亚烷基)。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，Z是O。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R1是SO2R'，和R'是烷基，在另一个实施例中，R1是SO2Me。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R2是烷基，在另一个实施例中，SO2是甲基、丙基或异丙基，在另一个实施例中，SO2是甲基。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R3是氢或是烷基，在另一个实施例中，R3是C1-C4烷基，在另一个实施例中，R3是甲基、丙基或异丙基。在另一个实施例中，R3是异丙基。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R4是氢，或卤素，在另一个实施例中，R4是卤素，在另一个实施例中，R4是Cl或F。在另一个实施例中，R4是Cl。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R5是氢、或是卤素。在另一个实施例中，R5是卤素。在另一个实施例中，R5是Cl或是F。在另一个实施例中，R5是F。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R6是H或是烷基，在另一个实施例中，R6是H。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R7是氢或是烷基，在另一个实施例中，R7是氢。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，R8是氢，卤素或CF3SO2，在另一个实施例中，R8是CF3SO2。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，n，r，和s独立地是1或2。在另一个实施例中，n，r，和s是2，在另一个实施例中，n是1；和r和s是2。
在式(III)、(IV)或(V)化合物的另一个实施方案中，Rb是氢。
在一个实施例中，式(III)或(IV)的化合物是化合物3：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物3。
在另一方面，本公开涉及一种在有需要的人中治疗包括冠状病毒感染在内的病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的式(VI)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
SO21是SO2SO2',
SO22是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基或异丙基，
SO23是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基或异丙基，
SO24是卤素，优选氟、氯，
SO25是卤素，优选氟、氯，
SO26是H、卤素、烷基，优选氟、氯、C1-C4烷基，更优选甲基、丙基、异丙基
SO21b是H或烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基或异丙基，
n2、SO2和s2独立地为1、2、3、4、5或6，更优选地，SO2和s2均为2且n2为3、4或5，更优选地，n2、SO2和s2均为2，和
SO2'是烷基，优选C1-C4烷基，更优选甲基、丙基或异丙基。
在式(VI)化合物的一个实施方案中，SO21是SO2(C1-C4烷基)。在另一个实施方案中，SO21是SO2Me。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO22是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，SO22是甲基。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO23是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，SO23是异丙基。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO24是氟或氯。在另一个实施方案中，SO24是氯。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO25是氟或氯。在另一个实施方案中，SO25是氟。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO26是H或C1-C4烷基。在另一个实施方案中，SO26是H。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO21b是H.
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，n2、SO2和s2各自独立地为1或2。在另一个实施方案中，n2、SO2和s2为2。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO21是SO2(C1-C4烷基)；SO22是C1-C4烷基；SO23是C1-C4烷基。在另一个实施方案中，SO21是SO2Me；SO22是甲基；SO23是异丙基。
在式(VI)化合物的另一个实施方案中，SO24是-Cl，和SO25是–F.
在一个实施例中，式(VI)化合物包括化合物4：
或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物4。
在另一方面，本发明涉及一种治疗患者病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物5。
式(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物、化合物3、化合物4和化合物5是BCL-2蛋白的抑制剂。BCL-2蛋白作为细胞凋亡的关键调节因子发挥作用。D.T.Chao等人，Annu RevImmunol1998；16：395-419。Bcl-2蛋白可作为细胞凋亡的检查手段，使健康和有用的细胞得以存活。该蛋白家族包括抗凋亡蛋白，如BCL-2、BCL-xL和MCL-1，以及促凋亡分子，包括Bid、Bim、Bad、Bak和Bax。包括冠状病毒、甲型流感病毒(IAV)、HBV、HCV和HIV在内的几种重要人类微生物的复制依赖于BCL-2-、BCL-xL-和BCL-w介导的线粒体启动的细胞凋亡。Geng等人，Proc Natil Acad Sci U S A 2012；109：18471–18476。Park J等人，Hepatology 2012；56：831–840.。Busca A等人，J Biol Chem 2012；287：15118–15133。Tan等人，J Virol.2007，81：6346-6355.。
BCL-xL抑制剂，例如ABT-737及其可口服的类似物ABT-236，据报道可加速病毒感染细胞的细胞凋亡。因此，BCL-xL抑制剂可能是治疗病毒感染的潜在抗病毒化合物。
在另一项研究中，发现ABT-263通过激活半胱天冬酶介导的细胞凋亡途径加速病毒感染细胞的细胞凋亡，从而引发甲型流感病毒(IAV)感染细胞的死亡。Kakkola等人，细胞死亡和疾病，2013年，4，e742。
在不希望受到BCL-xL抑制剂的上述作用机制约束的情况下，本发明提供了一种用式(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或化合物3、化合物4或化合物5或其药学上可接受的盐(它们是有效的BCL-xL抑制剂)治疗冠状病毒感染的方法，因此是治疗冠状病毒感染的潜在抗病毒化合物。
化合物3的化学名称为(R)-2-(1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基))5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯硫基)丁基)哌啶-4-羰基氧基)乙基膦酸。
化合物4的化学名称为(R)-1-(3-(4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基)-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-(三氟甲基磺酰基)苯基氨基)-4-(苯硫基)丁基)哌啶-4-羧酸。
化合物5的化学名称为(S)-N-((4-(((1,4-二噁烷-2-基)甲基)氨基)-3-硝基苯基)磺酰基)-2-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基)-4-(4-((6-(4-氯苯基)螺[3.5]壬-6-烯-7-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
如本文所用，式(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物以及化合物3、4和5包括任何互变异构体形式。作为非限制性实例，互变异构可发生在吡唑和嘧啶基团中。
式(III)、(IV)或(V)化合物以及化合物3和4或其医药上可接受的盐可根据2015年8月4日发布的第9096625B2号美国专利中所述的生产方法获得，该专利以引用方式全部并入本文并用于所有目的，或采用类似方法。
化合物5或其药学上可接受的盐可以根据2019年3月5日授权的美国专利No.10,221,174B中描述的生产方法获得，该专利以全文引用的方式并入本文并用于所有目的，或类似的方法。
在某些实施方案中，病毒感染由冠状病毒引起。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由冠状病毒引起的，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43和HKU1。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由冠状病毒引起的，包括SARS-CoV-2、SARS-CoV和MERS-CoV。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
在某些实施例中，患者患有COVID-19。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由SARS-CoV引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒感染是由中东呼吸综合征冠状病毒引起的。
在某些实施方案中，冠状病毒复制被抑制。
在某些实施方案中，冠状病毒聚合酶被抑制。
在某些实施方案中，BCL-2蛋白被抑制。
在某些实施方案中，BCL-xL蛋白被抑制。
在某些实施方案中，冠状病毒感染的细胞中的细胞凋亡被选择性诱导。
在某些实施方案中，半胱天冬酶介导的细胞凋亡途径被激活。
在某些实施方案中，抑制是体外或体内的。
本文还提供了药物组合物和剂型，其包含式(I)-(VI)化合物或化合物1-5或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文提供的组合物和剂型还可包含一种或多种额外的活性成分。式(I)-(VI)化合物或化合物1-5或其药学上可接受的盐可以作为所述药物组合物的一部分给药。
本公开的化合物可以通过任何合适的途径给药，例如通过口服、口腔、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内通过腰椎穿刺、经尿道、鼻、经皮，即经皮，或肠胃外(包括静脉内、肌肉内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、球后、肺内注射和/或特定部位的手术植入)给药。可以使用针头和注射器或使用高压技术完成肠胃外给药。
药物组合物包括其中以有效量施用本公开的化合物以实现其预期目的的那些。确切的制剂、给药途径和剂量由个体医师根据诊断的病症或疾病确定。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的本公开化合物的水平。
本公开的化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中的标准制药程序来确定，例如用于确定化合物的最大耐受剂量(MTD)，其定义为最高剂量对动物没有毒性。最大耐受剂量与治疗效果(例如抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。剂量可在此范围内变化，这取决于所采用的剂型和所采用的给药途径。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
用于治疗的本公开化合物的治疗有效量随着所治疗病症的性质、所需活性的时间长度以及受试者的年龄和病症而变化，并且是最终由主治医师决定。可以单独调整剂量和间隔以提供足以维持所需治疗效果的本公开化合物的血浆水平。所需剂量可以单剂量给药，或以适当间隔给药的多剂量给药，例如每天一、二、三、四或更多个亚剂量。经常需要或需要多次剂量。例如，本公开的化合物可以以下频率给药：四次给药，以四天间隔(q4d x 4)每天一剂给药；四剂，每天一剂，间隔三天(q3d x 4)；每天一剂，间隔五天(qd x 5)；每周一剂，持续三周(qwk3)；每天五剂，休息两天，另外每天五剂(5/2/5)；或者，确定适合该情况的任何剂量方案。
在一些实施方案中，本公开的化合物通常与药物载体混合给药，以产生根据预期给药途径和标准药学实践选择的药物组合物。
根据本公开内容使用的药物组合物使用一种或多种生理学可接受的载体以常规方式配制，所述载体包括促进本公开内容的化合物的加工的赋形剂和/或助剂。
这些药物组合物可以通过例如常规混合、溶解、制粒、糖衣丸制造、乳化、包囊、包埋或冻干过程制造。适当的配方取决于所选择的给药途径。当口服施用治疗有效量的本公开的化合物时，组合物通常为片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式给药时，组合物还可含有固体载体，例如明胶或佐剂。片剂、胶囊剂和粉剂含有约0.01％至约95％，优选约1％至约50％的本公开化合物。当以液体形式给药时，可以加入液体载体，例如水、石油或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步包含生理盐水溶液、葡萄糖或其他糖溶液、或二醇。当以液体形式给药时，该组合物含有约0.1％至约90％，优选约1％至约50％重量的本公开的化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性成分与至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或填充剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂，如甘油；d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)石蜡等溶解阻滞剂；f)吸收促进剂，如季铵化合物；g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂，例如磷酸盐或碳酸盐。
固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物制剂领域众所周知的其他包衣。它们可以任选地含有遮光剂并且也可以是这样的组合物，使得它们仅或优选地在肠道的特定部分中，任选地以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的例子包括聚合物和蜡。
在固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种剂型也可以按照常规做法包含惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
活性成分也可以是具有一种或多种上述赋形剂的微囊形式。
当治疗有效量的本公开的化合物通过静脉内、皮肤或皮下注射给药时，组合物是无热原的、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的此类肠胃外可接受的溶液的制备在本领域技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选组合物通常包含等渗载体。
本公开的化合物可以容易地与本领域公知的药学上可接受的载体组合。雷明顿制药科学，麦克出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，第19版本中描述了标准药物载体，1995年。此类载体能够将活性剂配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，供待治疗的受试者口服摄取。
口服药物制剂可通过将本公开的化合物加入固体赋形剂中，任选研磨所得混合物，并在加入合适的助剂后加工颗粒混合物，如果需要，获得片剂或糖衣丸核心。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制剂。如果需要，可以加入崩解剂。
本公开的化合物可以配制用于通过注射例如通过推注或连续输注进行肠胃外给药。注射制剂可以以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，并添加防腐剂。组合物可以采用油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液等形式，并且可以包含配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。此外，本公开的化合物的悬浮液可以制备为合适的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物溶解度并允许制备高浓度溶液的试剂。或者，本发明的组合物可以是粉末形式，用于在使用前用合适的载体例如无菌无热原水配制。
本公开的化合物还可以配制成直肠组合物，例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规栓剂基质。除了先前描述的制剂之外，本公开的化合物还可以配制成长效制剂。这种长效制剂可以通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，本公开的化合物可以与合适的聚合物或疏水材料(例如，作为可接受油中的乳液)或离子交换树脂一起配制.
特别地，本公开的化合物可以以含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式或胶囊或胚珠的形式口服、含服或舌下给药，单独或与赋形剂混合，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式存在。这种液体制剂可以用药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂来制备。本公开的化合物还可以肠胃外注射，例如静脉内、肌肉内、皮下或冠状动脉内注射。
]对于肠胃外给药，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，该水溶液可以包含其他物质，例如盐或单糖，例如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。.
在某些实施方案中，将式(I)-(VI)的化合物或化合物1-5或其药学上可接受的盐口服给予需要此类治疗的患者。
在某些实施方案中，将式(I)-(VI)化合物或化合物1-5或其药学上可接受的盐静脉内给予需要此类治疗的患者。
在本公开的方法中使用的本公开的化合物可以以每剂约0.005至约500毫克、每剂约0.05至约250毫克或每剂约0.5至约100毫克的量给药。剂量。例如，本公开的化合物可以以每剂约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500毫克，包括0.005和500毫克之间的所有剂量。
包含本公开的化合物的组合物或包含其的组合物的剂量可以为约1μg/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。
在某些实施例中，式(I)-(VI)或化合物1-5的化合物，或药物上可接受的其盐，每天给药一次，一天两次，一天三次，每隔一天一次(QOD)，或每三天一次。给药量从0.5毫克到100毫克，最好从1mg到80mg，最好从1mg到60mg。在最优选的实施方案中，其量为约1mg，2mg，4mg，6mg，8mg，10mg，12mg，14mg，16mg，18mg，20mg，22mg，24mg，26mg，28mg，30mg，32mg，34mg，36mg，38mg，40mg，42mg，44mg，46mg，48mg，50mg，52mg，54mg，56mg，58mg或是60mg。
在某些实施方案中，式(I)-(VI)化合物或化合物1-5为固体剂型。
在某些实施方案中，本发明涉及式(I)-(VI)或化合物1-5的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
本发明描述了各种实施例。审查本发明的本领域普通技术人员将容易地认识到，各种实施例可以在任何变体中组合。例如，本发明的实施例包括各种疾病的治疗、患者群体、各种剂量的剂型给药、各种不良事件的最小化以及各种疗效措施的改进等。各种实施例的任何组合都在本发明的范围内。
实施例
实施例1通过免疫荧光的剂量反应曲线(DRC)分析
为每种药物产生十点DRC。在实验前24小时，将Vero细胞以每孔1.2×104个细胞接种在DMEM中，补充有2％FBS和1×抗生素-抗真菌剂溶液(Gibco)，在黑色384孔μClear板(Greiner Bio-One)中。产生了十点DRC，化合物浓度范围为0.1至50μM。对于病毒感染，将板转移到BSL3收容设施中，并以0.0125的感染复数(MOI)添加SARS-CoV-2。细胞在感染后24小时(hpi)用4％PFA固定并通过免疫荧光分析。使用内部软件分析获得的图像以量化细胞数量和感染率，并将抗病毒活性标准化为每个测定板中的阳性(模拟)和阴性(0.5％DMSO)对照。DRC由S型剂量反应模型拟合，具有以下等式：Y＝底部+(顶部-底部)/[1+(IC50/X)Hillslope],使用XLfit 4软件或Prism7。
从归一化的活性数据集拟合曲线计算IC50值。所有IC50和50％细胞毒性浓度(CC50)值均重复测量，每个测定的质量由Z'因子和百分比变异系数(％CV)控制。
按照上述程序，使用瑞德西韦、氯喹和洛匹那韦作为参考，在针对伊马替尼的SARS-CoV-2免疫荧光测定(IFA)中测试化合物1和化合物2。程序和结果显示在表3、图5和图6A-6F中。
表3
实施例2与流感病毒诱导的细胞因子风暴相关的细胞因子的抑制
以下方法记载在Front Immunol.2019June 21；1393和Am.J.Physiol.，Lung CellMol.Physiol.315：L52-L58，2018。U937细胞以0.1的MOI感染流感病毒并用指定浓度的化合物1和化合物2处理。处理24小时后收集细胞上清液并使用Luminex测定法测定指定细胞因子的产生。方法和结果显示在下面的图7和图8A-8C中。流感病毒(IFV)感染小鼠的存活率显示在表4和图9A-9B中。
如实施例1和实施例2所示，化合物1在Vero细胞中诱导SARS-CoV-2感染，抑制与流感诱导的细胞因子风暴相关的细胞因子的产生，并且在5mg/kg或10mg/kg，它提高了流感病毒感染小鼠的存活率。
实施例1和实施例2进一步表明化合物2抑制与流感诱导的细胞因子风暴相关的细胞因子的产生。
实施例3R1PK1激酶测定的抑制。
按照RIPK1激酶系统试剂盒(Promega，V6930)的制造商说明书中描述的方法，测定化合物1和普纳替尼对RIPK1激酶活性的抑制作用。GSK2982772，一种RIPK1选择性抑制剂，用作阳性对照。图10显示了测定结果。结果表明，化合物1在无细胞试验中抑制RIPK1的激酶活性，IC50值为54nM，比普纳替尼更有效(IC50值为231nM)。
为了清楚和理解的目的，已经通过说明和示例的方式更详细地描述了前述公开。已经参考各种具体的和优选的实施例和技术描述了本发明。然而，应当理解，在保持在本发明的精神和范围内的情况下，可以进行许多变化和修改。对本领域技术人员来说显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内进行改变和修改。因此，应当理解，以上描述旨在说明性而非限制性。
因此，本发明的范围不应参考以上描述来确定，而是应参考以下所附权利要求以及这些权利要求所赋予的等效物的完整范围来确定。
Claims (68)
1.一种在有需要的患者中治疗病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物1：
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的方法，其中所述病毒感染是由冠状病毒引起的。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述病毒感染为由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43或HKUl引起的冠状病毒感染。
4.权利要求3的方法，其中冠状病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者患有COVID-19。
6.权利要求3的方法，其中冠状病毒感染是由SARS-CoV引起的。
7.如权利要求3所述的方法，其中所述冠状病毒感染是由MERS-CoV引起的。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中该方法抑制冠状病毒聚合酶。
9.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该方法抑制Abelson激酶。
10.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该方法抑制冠状病毒膜融合。
11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中该方法抑制受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1。
12.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中所述患者患有细胞因子风暴综合征。
13.如权利要求12所述的方法，其中该方法抑制患者细胞因子的产生。
14.如权利要求1-13中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐是口服给药的。
15.前述权利要求1-14任一项的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐每天一次、每天两次或每天三次给药。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为0.5mg至100mg、1mg至80mg或1mg至60mg。
17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中化合物1为固体剂型。
18.一种用于治疗有需要的人的冠状病毒感染的药物组合物，包含化合物1或其药学上可接受的盐。
19.化合物1或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人冠状病毒感染。
20.化合物1或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人的SARS-CoV-2感染。
21.化合物1或其药学上可接受的盐在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
22.一种在有需要的患者中治疗病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物2：
或其药学上可接受的盐。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述病毒感染是由冠状病毒引起的。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述病毒感染为由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43或HKUl引起的冠状病毒感染。
25.如权利要求24所述的方法，其中冠状病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法，其中所述患者患有COVID-19。
27.如权利要求24所述的方法，其中冠状病毒感染是由SARS-CoV引起的。
28.如权利要求24所述的方法，其中冠状病毒感染是由MERS-CoV引起的。
29.如权利要求22-28中任一项所述的方法，其中该方法抑制冠状病毒聚合酶。
30.如权利要求22-28中任一项所述的方法，其中该方法抑制凋亡蛋白抑制剂。
31.如权利要求22-28中任一项所述的方法，其中该方法抑制细胞凋亡蛋白抑制剂。
32.如权利要求22-28中任一项所述的方法，其中该方法选择性地诱导冠状病毒感染细胞的凋亡。
33.如权利要求22-28中任一项所述的方法，其中该方法实现了冠状病毒的清除。
34.前述权利要求22-33任一项的方法，其中化合物2或其药学上可接受的盐是口服给药的。
35.前述权利要求22-34中任一项的方法，其中化合物2或其药学上可接受的盐在治疗周期期间每天一次、每天两次或每天三次给药。
36.如权利要求22-34中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为0.5mg至100mg、1mg至80mg或1mg至60mg。
37.如权利要求22-36中任一项所述的方法，其中化合物2为固体剂型。
38.一种用于治疗有需要的人的冠状病毒感染的药物组合物，包含化合物2或其药学上可接受的盐。
39.化合物2或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人冠状病毒感染。
40.化合物2或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人的SARS-CoV-2感染。
41.化合物2或其药学上可接受的盐在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
42.一种在有需要的患者中治疗病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物3：
或其药学上可接受的盐。
43.一种在有需要的患者中治疗病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物4：
或其药学上可接受的盐。
44.一种在有需要的患者中治疗病毒感染的方法，包括向患者施用治疗有效量的化合物5：
或其药学上可接受的盐。
45.权利要求42-44任一项的方法，其中病毒感染是由冠状病毒引起的。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述病毒感染为由SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV、229E、NL63、OC43或HKU1引起的冠状病毒感染。
47.如权利要求46所述的方法，其中冠状病毒感染是由SARS-CoV-2引起的。
48.如权利要求42-47中任一项所述的方法，其中该患者患有COVID-19。
49.如权利要求46所述的方法，其中冠状病毒感染是由SARS-CoV引起的。
50.如权利要求46所述的方法，其中冠状病毒感染是由MERS-CoV引起的。
51.如权利要求42-50中任一项所述的方法，其中该方法抑制冠状病毒聚合酶。
52.如权利要求42-50中任一项所述的方法，其中该方法抑制BCL-2蛋白。
53.如权利要求42-50中任一项所述的方法，其中该方法抑制BCL-xL蛋白。
54.如权利要求42-50中任一项所述的方法，其中该方法选择性地诱导冠状病毒感染细胞的凋亡。
55.前述权利要求42-54任一项的方法，其中化合物3、化合物4或化合物5或其药学上可接受的盐是口服给药的。
56.前述权利要求42-55中任一项的方法，其中在治疗周期期间每天一次、每天两次或每天三次施用化合物3、化合物4或化合物5或其药学上可接受的盐。
57.如权利要求42-56中任一项所述的方法，其中所述治疗有效量为0.5mg至100mg、1mg至80mg或1mg至60mg。
58.如权利要求42-57中任一项所述的方法，其中化合物3、化合物4或化合物5为固体剂型。
59.一种用于治疗有需要的人的冠状病毒感染的药物组合物，包含化合物3、化合物4或化合物5或其药学上可接受的盐。
60.化合物3或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人冠状病毒感染。
61.化合物4或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人冠状病毒感染。
62.化合物5或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人冠状病毒感染。
63.化合物3或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人的SARS-CoV-2感染。
64.化合物4或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人的SARS-CoV-2感染。
65.化合物5或其药学上可接受的盐或酯，用于治疗人的SARS-CoV-2感染。
66.化合物3或其药学上可接受的盐在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
67.化合物4或其药学上可接受的盐在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
68.化合物5或其药学上可接受的盐在制备治疗冠状病毒感染的药物中的用途。
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