JP2023547150A - カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せ - Google Patents
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Abstract
カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せである。具体的には、カプシドタンパク質阻害剤と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は薬学的に許容される塩から選ばれるヌクレオシド類似体との医薬組合せ、及びB型肝炎ウイルス感染の治療における上記医薬組合せの使用に関する。当該医薬組合せは、良好な抗B型肝炎ウイルス感染作用を有する。
Description
本出願は、医薬化学分野に属し、カプシドタンパク質阻害剤及びヌクレオシド類似体を含む医薬組合せに関する。具体的に言えば、カプシドタンパク質阻害剤としての式I化合物とエンテカビル又はテノホビルとの医薬組合せ、又はB型肝炎ウイルス感染の治療におけるその使用に関する。
世界保健機関の統計によると、全世界で約2.57億人がB型肝炎ウイルス(HBV)に感染している。肝炎患者が治療を受けられない場合、肝不全、肝硬変、及び肝癌などの長期的な致命的な疾患に直面することになる。
HBV感染の患者は、宿主の肝細胞核内でHBVの絶えず複製の鋳型として安定な共有結合閉鎖環状DNA、即ちcccDNAを形成する。全てのサブゲノムのRNA(sgRNA)及びプレゲノムのRNA(pgRNA)はいずれもcccDNAの転写によって形成される。核外に出ると、sgRNAはXタンパク質及び他の3つのエンベロープタンパク質に翻訳され、pgRNAはコアタンパク質及びウイルスポリメラーゼに翻訳される。pgRNAはコアタンパク質とポリメラーゼの作用下で自己組織化し、ヌクレオカプシドで被覆されたRNAを形成する。ヌクレオカプシド内で、pgRNAはマイナス鎖のDNAに逆転写され、そこからさらにDNAプラス鎖を合成し、rcDNAを形成する。ヌクレオカプシドで被覆されたrcDNAは一方では再び脱殻して細胞核に入り、さらにcccDNAを増幅させ、他方では再びエンベロープタンパク質と結合し、小胞体を介して細胞を放出し、新たなHBVを形成する。HBVの複製サイクルにおいて、ヌクレオカプシドの合成はHBVゲノム複製過程中の肝心なステップの1つであり、ウイルスDNAの合成は特異的にヌクレオカプシドの内部でしか発生しない。ヌクレオカプシドのの組み立てはHBVの多様性を制限する進化的制約過程であり、微細な分子干渉に対しても非常に敏感である。異なるB型肝炎ウイルスの遺伝子型及び薬剤耐性菌株に対する新しい治療法の開発に対して、ヌクレオカプシドの合成及び分解過程に作用する標的は非常に有望である。
現在、慢性B型肝炎の治療に使用が許可されている一般的な薬物にはヌクレオシド(ヌクレオチド)系化合物とインターフェロンの2種類がある。エンテカビルやテノホビルなどのヌクレオシド(ヌクレオチド)系薬物は、HBV DNA複製を阻害することができる。
B型肝炎ウイルス感染患者に対する治療の選択肢は多いが、依然としてより有効な治療剤が臨床使用に必要である。
いくつかの実施形態では、前記逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は薬学的に許容される塩から選ばれる。
さらに別の態様では、本出願は、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを含む、医薬組合せを提供する。
さらに別の態様では、本出願は、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とを含む、医薬組合せを提供する。
別の態様では、本出願は、B型肝炎ウイルス感染を治療するための薬物の製造における本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。本出願は、有効量の本出願の医薬組合せを、それを必要とする個体に投与することを含む、B型肝炎ウイルス感染を治療する方法をさらに提供する。本出願は、B型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬組合せをさらに提供する。本出願は、B型肝炎ウイルス感染の治療における本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。
本出願のいくつかの実施形態では、前記エンテカビル溶媒和物は、エンテカビル水和物から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル0.5~2水和物から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル一水和物から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、モノマレイン酸塩から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル一水和物、又はエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその水和物とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその一水和物とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビルモノマレイン酸塩一水和物とを含む。
本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグは、テノホビルジソプロキシル(tenofovir disoproxil)、テノホビルアラフェナミド(tenofovir alafenamide)又はテノホビルアラフェナミド(tenofovir amibufenamide)を含む。
本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、オロト酸塩、ジスルホン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩又はアスパラギン酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミジスルホン酸塩、テノホビルジソプロキシルリン酸塩、テノホビルジソプロキシルコハク酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。本出願のいくつかの実施形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルジソプロキシル又はその薬学的に許容される塩とを含む。いくつかの実施形態では、本出願にかかる医薬組合せは、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩とを含む。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回、1日に2回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、週に1回、2週間に1回、又は3週間に1回投与されてもよい。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり10mg又は50mgの規格用量(式I化合物の重量で計算)で投与される。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり0.0001から20mg/kgの重量(式I化合物の重量で計算)で投与される。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり1~1500mg又は10~1000mgで投与される。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回、1日に2回、又は2日に1回、又は3日に1回、又は4日に1回、又は5日に1回、又は6日に1回、又は7日に1回投与されてもよい。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回投与されてもよい。
本出願のいくつかの実施形態では、腎機能障害患者に対して、クレアチニンクリアランス(mL/min)が50以上の患者には、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を24時間に1回投与し、クレアチニンクリアランス(mL/min)が30以上49未満の患者には、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を48時間に1回投与し、クレアチニンクリアランス(mL/min)が10以上29未満の患者には、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を72~96時間に1回投与し、血液透析患者に対して、7日に1回、又は透析合計約12時間後に、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を投与する。
本出願のいくつかの実施形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mgを1回当たり投与する。本出願のいくつかの実施形態では、テノホビルアラフェナミド25mg又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩28mgを1回当たり投与する。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、0.05mgから500mg(テノホビルの重量で計算)である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、0.1mgから400mg(テノホビルの重量で計算)である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、1mgから300mg(テノホビルの重量で計算)である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、5mgから200mg(テノホビルの重量で計算)である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、8mgから190mg(テノホビルの重量で計算)である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、10mgから185mg(テノホビルの重量で計算)である。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、14mgから140mg(テノホビルの重量で計算)である。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1日に1回、1日に2回、又は2日に1回投与されてもよい。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は1回当たり0.5mg又は1.0mgの規格用量(エンテカビルの重量で計算)で投与される。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均1日用量は、0.005mgから10.0mgである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均1日用量は、0.05mgから5.0mgである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均1日用量は、0.10mgから2.0mgである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均1日用量は、0.25mgから2.0mgである。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せのエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均1日用量は、0.5mgから1.0mgである。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり1~1500mg又は10~1000mg(式I化合物の重量で計算)で投与され、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、0.05mgから500mg(テノホビルの重量で計算)である。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均1日用量の比(対応する化合物の重量単位で計算、式I化合物:テノホビル)は、500:1~1:1000から選ばれる。いくつかの形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均1日用量の比(重量単位で計算)は、500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、79:1、78:1、77:1、76:1、75:1、74:1、73:1、72:1、71:1、70:1、69:1、68:1、67:1、66:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均1日用量の比(遊離化合物のモル比で計算)は、100:1~1:100から選ばれる。いくつかの形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均1日用量の比(遊離化合物のモル比で計算、式I化合物:テノホビル)は、100:1、98:1、96:1、94:1、92:1、90:1、88:1、86:1、84:1、82:1、80:1、78:1、76:1、74:1、72:1、70:1、68:1、66:1、64:1、62:1、60:1、58:1、56:1、54:1、52:1、50:1、48:1、46:1、45:1、44:1、43:1、42:1、41:1、40:1、39:1、38:1、37:1、36:1、35:1、34:1、33:1、32:1、31:1、30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、18:1、16:1、14:1、12:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:38、1:40、1:42、1:44、1:46、1:48、1:50、1:52、1:54、1:56、1:58、1:60、1:62、1:64、1:66、1:68、1:70、1:72、1:74、1:76、1:78、1:80、1:82、1:84、1:86、1:88、1:90、1:92、1:94、1:96、1:98、1:100又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との平均1日用量(重量単位で計算)の比は、1:300~1500:300又は10:300~1000:300から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とテノホビルジソプロキシルフマル酸塩との平均1日用量(重量単位で計算)の比は、10:300、20:300、30:300、40:300、50:300、60:300、70:300、80:300、90:300、100:300、110:300、120:300、130:300、140:300、150:300、160:300、170:300、180:300、190:300、200:300、210:300、220:300、230:300、240:300、250:300、260:300、270:300、280:300、290:300、300:300、310:300、320:300、330:300、340:300、350:300、360:300、370:300、380:300、390:300、400:300、410:300、420:300、430:300、440:300、450:300、460:300、470:300、480:300、490:300、500:300、510:300、520:300、530:300、540:300、550:300、560:300、570:300、580:300、590:300、600:300、610:300、620:300、630:300、640:300、650:300、660:300、670:300、680:300、690:300、700:300、710:300、720:300、730:300、740:300、750:300、760:300、770:300、780:300、790:300、800:300又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とテノホビルアラフェナミドとの平均1日用量(重量単位で計算)の比は、1:25~1500:25又は10:25~1000:25から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とテノホビルアラフェナミドとの平均1日用量(重量単位で計算)の比は、10:25、20:25、30:25、40:25、50:25、60:25、70:25、80:25、90:25、100:25、110:25、120:25、130:25、140:25、150:25、160:25、170:25、180:25、190:25、200:25、210:25、220:25、230:25、240:25、250:25、260:25、270:25、280:25、290:25、300:25、310:25、320:25、330:25、340:25、350:25、360:25、370:25、380:25、390:25、400:25、410:25、420:25、430:25、440:25、450:25、460:25、470:25、480:25、490:25、500:25、510:25、520:25、530:25、540:25、550:25、560:25、570:25、580:25、590:25、600:25、610:25、620:25、630:25、640:25、650:25、660:25、670:25、680:25、690:25、700:25、710:25、720:25、730:25、740:25、750:25、760:25、770:25、780:25、790:25、800:25又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とテノホビルアラフェナミドフマル酸塩との平均1日用量(重量単位で計算)の比は、1:28~1500:28又は10:28~1000:28から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とテノホビルアラフェナミドフマル酸塩との平均1日用量(重量単位で計算)の比は、10:28、20:28、30:28、40:28、50:28、60:28、70:28、80:28、90:28、100:28、110:28、120:28、130:28、140:28、150:28、160:28、170:28、180:28、190:28、200:28、210:28、220:28、230:28、240:28、280:28、260:28、270:28、280:28、290:28、300:28、310:28、320:28、330:28、340:28、350:28、360:28、370:28、380:28、390:28、400:28、410:28、420:28、430:28、440:28、450:28、460:28、470:28、480:28、490:28、500:28、510:28、520:28、530:28、540:28、550:28、560:28、570:28、580:28、590:28、600:28、610:28、620:28、630:28、640:28、650:28、660:28、670:28、680:28、690:28、700:28、710:28、720:28、730:28、740:28、750:28、760:28、770:28、780:28、790:28、800:28又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ単回用量又は複数回用量の形態で投薬される。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり1~1500mg又は10~1000mg投与され、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の平均1日用量は、0.005mgから10.0mgである。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均1日用量の比(重量単位で計算)は、1000:1~1:1000から選ばれる。いくつかの形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均1日用量の比(重量単位で計算、式I化合物:エンテカビル)は、1000:1、950:1、900:1、850:1、800:1、750:1、700:1、650:1、600:1、550:1、500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:1.、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均1日用量の比(遊離化合物のモル比で計算)は、100:1~1:100から選ばれる。いくつかの形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均1日用量の比(遊離化合物のモル比で計算、式I化合物:エンテカビル)は、100:1、98:1、96:1、94:1、92:1、90:1、88:1、86:1、84:1、82:1、80:1、78:1、76:1、74:1、72:1、70:1、68:1、66:1、64:1、62:1、60:1、58:1、56:1、54:1、52:1、50:1、48:1、46:1、44:1、42:1、40:1、38:1、36:1、34:1、32:1、30:1、28:1、26:1、24:1、22:1、20:1、18:1、16:1、14:1、12:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:6、1:8、1:10、1:12、1:14、1:16、1:18、1:20、1:22、1:24、1:26、1:28、1:30、1:32、1:34、1:36、1:38、1:40、1:42、1:44、1:46、1:48、1:50、1:52、1:54、1:56、1:58、1:60、1:62、1:64、1:66、1:68、1:70、1:72、1:74、1:76、1:78、1:80、1:82、1:84、1:86、1:88、1:90、1:92、1:94、1:96、1:98、1:100又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とエンテカビル一水和物との平均1日用量(重量単位で計算)の比は、1:0.5~1500:0.5又は10:0.5~1000:0.5から選ばれる。いくつかの形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩(式I化合物は遊離化合物で計算)とエンテカビル一水和物との平均1日用量(重量単位で計算)の比は、10:0.5、20:0.5、30:0.5、40:0.5、50:0.5、60:0.5、70:0.5、80:0.5、90:0.5、100:0.5、110:0.5、120:0.5、130:0.5、140:0.5、150:0.5、160:0.5、170:0.5、180:0.5、190:0.5、200:0.5、210:0.5、220:0.5、230:0.5、240:0.5、250:0.5、260:0.5、270:0.5、280:0.5、290:0.5、300:0.5、310:0.5、320:0.5、330:0.5、340:0.5、350:0.5、360:0.5、370:0.5、380:0.5、390:0.5、400:0.5、410:0.5、420:0.5、430:0.5、440:0.5、450:0.5、460:0.5、470:0.5、480:0.5、490:0.5、500:0.5、510:0.5、520:0.5、530:0.5、540:0.5、550:0.5、560:0.5、570:0.5、580:0.5、590:0.5、600:0.5、610:0.5、620:0.5、630:0.5、640:0.5、650:0.5、660:0.5、670:0.5、680:0.5、690:0.5、700:0.5、710:0.5、720:0.5、730:0.5、740:0.5、750:0.5、760:0.5、770:0.5、780:0.5、790:0.5、800:0.5又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ単回用量又は複数回用量の形態で投薬される。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せは、固定組合せである。いくつかの実施形態では、前記固定組合せは、固体医薬組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、前記固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、同じ固体医薬組成物に存在する。
いくつかの実施形態では、前記固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、同じ固体医薬組成物に存在する。
本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せは、非固定組合せである。いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ固体医薬組成物の形態である。
いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式I化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在する。いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式I化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在しない。
いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式I化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在する。いくつかの実施形態では、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ式I化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在しない。
本出願のいくつかの実施形態では、前記固体医薬組成物は、錠剤又はカプセルから選ばれる。
別の態様では、本出願は、B型肝炎ウイルス感染を治療するための薬物の製造における本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。前記医薬組合せは、前述したとおりである。
別の態様では、本出願は、有効量の本出願の医薬組合せを、それを必要とする個体に投与することを含む、B型肝炎ウイルス感染を治療する方法をさらに提供する。前記医薬組合せは、前述したとおりである。
別の態様では、本出願は、B型肝炎ウイルス感染を治療するための本出願の医薬組合せをさらに提供する。前記医薬組合せは、前述したとおりである。
別の態様では、本出願は、B型肝炎ウイルス感染を治療するための本出願の医薬組合せの使用をさらに提供する。前記医薬組合せは、上述したとおりである。
本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、(a)式I化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第1医薬組成物と、(b)逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物を活性成分として含有する第2医薬組成物と、場合により、(c)式I化合物又はその薬学的に許容される塩と逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との併用の説明とを含む、B型肝炎ウイルス感染を治療するためのキットをさらに提供する。
本出願のいくつかの実施形態では、逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、前述したとおりである。
本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、B型肝炎ウイルス感染を治療する薬物の製造における式I化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との使用において、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ医薬組成物として製造される上記の使用を提供する。
本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、(a)式I化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第1医薬組成物と、(b)テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第2医薬組成物と、場合により、(c)式I化合物又はその薬学的に許容される塩とテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との併用の説明とを含む、B型肝炎ウイルス感染を治療するためのキットをさらに提供する。
本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、B型肝炎ウイルス感染を治療する薬物の製造における式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との使用において、式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とは、それぞれ医薬組成物として製造される上記の使用を提供する。
本出願のいくつかの実施形態では、本出願は、(a)式I化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含有する第1医薬組成物と、(b)エンテカビル又はその溶媒和物を活性成分として含有する第2医薬組成物と、場合により、(c)式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との併用の説明とを含む、B型肝炎ウイルス感染を治療するためのキットをさらに提供する。
式I化合物又はその薬学的に許容される塩
前記式I化合物は、従来技術に属し、その化学名は、2-((1r,4r)-4-(2-(6-クロロ-7-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリン-5-イル)-2-オキサリルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)酢酸であり、下記構造式を有する。
前記式I化合物は、従来技術に属し、その化学名は、2-((1r,4r)-4-(2-(6-クロロ-7-((3,4,5-トリフルオロフェニル)カルバモイル)-2,3-ジヒドロ-1H-ピロリン-5-イル)-2-オキサリルアミノ)-4-メチルシクロヘキシル)酢酸であり、下記構造式を有する。
式I化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法及び化学的性質は、WO2019223791を参照することができる。
一部の形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物は、固体医薬組成物から選ばれ、好ましくは錠剤又はカプセルから選ばれる。
一部の形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の形態であり、前記医薬組成物の単回用量が1mg~100mgの医薬組成物であり、好ましくは単回用量が1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg又は上記任意の値で形成される範囲内の医薬組成物から選ばれる。
エンテカビル又はその薬学的に許容される塩、その溶媒和物、又はその医薬組成物
本出願にかかるエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその任意の組合せを含む。
本出願にかかるエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物、又はその任意の組合せを含む。
本出願で使用されるように、前記エンテカビルの化学名は、2-アミノ-9-[(1S,3R,4S)-4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシメチル-2-メチレンシクロペンチル]-1,9-ジヒドロ-6H-プリン-6-オンであり、下記構造式を有する。
一部の形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、マレイン酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記エンテカビルの薬学的に許容される塩は、モノマレイン酸塩から選ばれる。
一部の形態では、前記エンテカビルの溶媒和物は、エンテカビル水和物から選ばれる。一部の形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル0.5~2水和物から選ばれる。一部の形態では、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル一水和物から選ばれる。
一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩の溶媒和物は、エンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル一水和物、又はエンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる。
一部の形態では、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、医薬組成物の形態である。好ましくは、前記医薬組成物は、固体医薬組成物から選ばれる。前記固体医薬組成物は、好ましくは錠剤又はカプセルから選ばれる。
一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物の医薬組成物は、単回用量が0.01mg~5mgの医薬組成物から選ばれ、好ましくは単回用量が0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.08mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg又は上記任意の値で形成される範囲内の医薬組成物から選ばれる。
本出願で使用されるように、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、又はその医薬組成物は、市販の製品(例えばエンテカビル分散錠:潤衆(登録商標))から選ばれることができる。
テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩
本出願にかかるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル遊離化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を含む。
本出願にかかるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル遊離化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容可能な塩、又はその医薬組成物を含む。
一部の形態では、前記テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグは、テノホビルアラフェナミド、テノホビルジソプロキシル又はテノホビルアラフェナミドから選ばれる。
一部の形態では、前記テノホビル遊離化合物又はプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、オロト酸塩、ジスルホン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩又はアスパラギン酸塩を含む。
一部の形態では、テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。
一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルアラフェナミドとフマル酸との分子数比は、2:1である。一部の形態では、前記テノホビルアラフェナミドフマル酸塩は、以下の構造から選ばれる。
一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルジソプロキシルとフマル酸との分子数比は、1:1である。一部の形態では、前記テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、以下の構造から選ばれる。
一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルアラフェナミドとフマル酸との分子数比は、1:1である。一部の形態では、前記テノホビルアラフェナミドフマル酸塩は、以下の構造から選ばれる。
一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルジソプロキシルとオロト酸との分子数比は、1:1である。一部の形態では、前記テノホビルジソプロキシルオロト酸塩は、以下の構造から選ばれる。
一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩は、テノホビルジソプロキシルコハク酸塩から選ばれる。一部の形態では、前記テノホビルプロドラッグの薬学的に許容される塩におけるテノホビルジソプロキシルとコハク酸との分子数比は、1:1である。一部の形態では、前記テノホビルジソプロキシルコハク酸塩は、以下の構造から選ばれる。
一部の形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、医薬組成物の形態である。好ましくは、前記医薬組成物は、固体医薬組成物から選ばれる。前記固体医薬組成物は、好ましくは錠剤又はカプセルから選ばれる。
一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、(テノホビル遊離化合物で計算)単回用量が0.05mg~500mgの医薬組成物から選ばれ、好ましくは単回用量が0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg又は上記任意の値で形成される範囲内の医薬組成物から選ばれる。
一部の形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩の医薬組成物は、単回用量が300mgの医薬組成物から選ばれる。
一部の形態では、テノホビルアラフェナミドの医薬組成物は、単回用量が25mgの医薬組成物から選ばれる。
一部の形態では、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩の医薬組成物は、単回用量が28mgの医薬組成物から選ばれる。
本出願で使用されるように、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、市販の製品(例えばフマル酸テノホビルジソプロキシル錠:晴衆(登録商標)、フマル酸プロノールテノホビル錠:ベムリディ(登録商標))から選ばれることができる。
いくつかの実施形態では、前記個体は、過去に治療を受けた個体又は過去に治療を受けていない個体から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記個体は、過去にエンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩による治療を受けた個体から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記個体は、過去に治療を受けていない個体から選ばれる。いくつかの実施形態では、前記個体は、過去に治療を受けた個体から選ばれる。
一部の形態では、前記個体は、血清HBsAg陽性が24週間以上持続するか又は24週間慢性B型肝炎の証拠があり、1000IU/ml≦HbsAg定量≦40000IU/mlである血清ウイルス学的基準から選ばれる。
一部の形態では、前記個体は、過去に治療を受けた個体から選ばれ、以下の条件を満たす必要がある。
1)被験者はスクリーニングの前に、48週間以上、同じ用量の同じNA治療(ETV/TDF)を受けなければならない。
2)登録24週間前の病歴によればHBV DNA阻害<正常検出下限と記録され、スクリーニング期間におけるHBV DNA阻害が<LLOQと定義される。
3)ALT≦5×ULN。
1)被験者はスクリーニングの前に、48週間以上、同じ用量の同じNA治療(ETV/TDF)を受けなければならない。
2)登録24週間前の病歴によればHBV DNA阻害<正常検出下限と記録され、スクリーニング期間におけるHBV DNA阻害が<LLOQと定義される。
3)ALT≦5×ULN。
一部の形態では、前記個体は、過去に治療を受けていない個体から選ばれ、以下の条件を満たす必要がある。
1)治療ナイーブ個体でなければならず、即ち
1.1 HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による薬物治療を受けたことがないか、又は
1.2 HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による治療を受けたことがあるが既に24週間以上中止した。
2)HBeAg陽性慢性B型肝炎患者、HBV DNA>105copies/mL(又は>20,000IU/mL)、或いは、
HBeAg陰性患者、HBV DNA>104copies/mL(又は>2,000IU/mL)。
3)1.0×ULN≦ALT≦5×ULN。
1)治療ナイーブ個体でなければならず、即ち
1.1 HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による薬物治療を受けたことがないか、又は
1.2 HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による治療を受けたことがあるが既に24週間以上中止した。
2)HBeAg陽性慢性B型肝炎患者、HBV DNA>105copies/mL(又は>20,000IU/mL)、或いは、
HBeAg陰性患者、HBV DNA>104copies/mL(又は>2,000IU/mL)。
3)1.0×ULN≦ALT≦5×ULN。
定義及び説明
特に説明がない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。特定の用語は、特に定義されていない限り、不確定又は不明と見なされるべきではなく、当業者の一般的な意味に従って理解されるべきである。
特に説明がない限り、本出願で使用される以下の用語は、以下の意味を有する。特定の用語は、特に定義されていない限り、不確定又は不明と見なされるべきではなく、当業者の一般的な意味に従って理解されるべきである。
本出願で使用されるように、本出願にかかる逆転写酵素阻害剤化合物がその溶媒和物の形態から選ばれる場合、化合物と溶媒との物質量の比は、1:0.5、1:1、1:1.5、1:2又は任意の端点によって形成される範囲、例えば1:0.5~1:2、1:0.5~1:1.5、又は1:1~1:1.5から選ばれることができる。例えば、前記エンテカビルは、非溶媒和物の形態である。例えば、前記エンテカビル溶媒和物は、エンテカビル水和物であってもよい。例えば、前記エンテカビル水和物は、エンテカビル一水和物であってもよい。
本出願で使用されるように、特に指示がない限り、「重量で計算」は、式I化合物、エンテカビル又はテノホビルの遊離形態の重量で計算されることを指す。
用語「投与」又は「与える」又は「投薬」は、当業者に知られている複数の方法及び送達システムのいずれかを用いて、治療剤を含む組成物を対象に物理的に導入することを意味する。
用語「治療」とは、一般に、所望の薬理学的及び/又は生理学的効果を得ることを指す。この効果は、疾患及び/又は疾患による副作用の部分的又は完全な安定化又は治癒に応じて、治療的であってもよい。本明細書で使用される「治療」は、患者の疾患に対するいかなる治療を包含し、(a)疾患の症状を阻害し、即ちその発展を阻止すること、又は(b)疾患の症状を緩和し、即ち、疾患又は症状の退化を引き起こすことを含む。
用語「有効量」は、(i)特定の疾患、病状又は障害を治療又は予防し、(ii)特定の疾患、病状又は障害の1種類以上の症状を軽減、改善又は解消し、又は(iii)本明細書に記載の特定の疾患、病状又は障害の1種類以上の症状の発症を予防又は遅延させる本出願の化合物の用量を意味する。「治療有効量」を構成する本出願の化合物の量は、当該化合物、疾患状態及びその重症度、投薬方式並びに治療対象の哺乳動物の年齢に応じて変化するが、当業者によってきまり通り自身の知識及び本開示の内容に基づいて決定することができる。
用語「個体」は、哺乳動物であってもよい。一部の実施形態では、前記被験者は、マルスである。一部の実施形態では、前記被験者は、ヒトである。
本出願で使用されるように、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、任意の適切な経路及び方法によって投薬され得、例えば経口又は非経口(例えば、静脈内)によって投薬される。式I化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量は、約0.0001から20mg/kg重量/日を含むが、これらに限定されず、例えば0.001から10mg/kg重量/日である。式I化合物又はその薬学的に許容される塩の用量頻度は、重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態を含む患者個体の必要性によって決定され、例えば1日に1回又は2回、又はそれ以上である。投薬は、例えば、数日の期間にわたって、被験者が式I化合物又はその薬学的に許容される塩の1日用量を受け、次いで数日以上の期間にわたって、患者が式I化合物又はその薬学的に許容される塩の1日用量を受けないように、間欠的であってもよい。
エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬側、鼻腔内、吸入、膣内、眼内、局所投薬、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、及び髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって投薬されてもよい。いくつかの特定の実施形態では、投薬は、経口による。エンテカビルを与える量は、疾患の重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定されてもよい。例えば、エンテカビルを与える1日量は、0.005mgから10.0mgであってもよい。エンテカビルは、1日に1回又は複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、エンテカビルは、経口固体製剤で1日に1回投薬される。
テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸、頬側、鼻腔内、吸入、膣内、眼内、局所投薬、皮下、脂肪内、関節内、腹腔内、及び髄腔内を含むがこれらに限定されない様々な経路によって投薬されてもよい。いくつかの特定の実施形態では、投薬は、経口による。テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を与える量は、疾患の重症度、疾患の応答、任意の治療関連毒性、患者の年齢及び健康状態に応じて決定されてもよい。例えば、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩を与える1日量は、0.05mgから500mgであってもよい。テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回又は複数回投与されてもよい。いくつかの実施形態では、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、経口固体製剤で1日に1回投薬される。
用語「約」は、平均値の3つの標準偏差内又は特定の分野における標準公差範囲内に含まれるものと理解されるべきである。いくつかの実施形態では、約は、0.5を超えない変動として理解されるべきである。「約」は、その後に列挙される全ての値を修飾する。例えば、「約1、2、3」は、「約1」、「約2」、「約3」を表す。
用語「医薬組合せ」は、2種類以上の活性成分が同時に、並行して、又は順次組み合わせて使用されることを指す。
用語「固定組合せ」は、活性成分(例えば式I化合物又はエンテカビル又はテノホビル)が固定総用量又は用量比率で、又は単一実体、医薬組成物又は製剤の形態で被験者に同時に与えられることを指す。一部の実施形態では、例えば同じ錠剤又は同じカプセル又は同じ薬袋に存在する。
用語「非固定組合せ」は、2種類以上の活性成分が、独立した実体(例えば医薬組成物、医薬製剤)として同時に、並行して、又は逐次的且つ特定の時間制限なしに個体に与えられることを指し、ここで前記個体に与えられた活性成分が治療有効量レベルに達する。非固定組合せの例として、カクテル療法が挙げられ、例えば2種類、3種類又はそれ以上の活性成分が与えられる。非固定組合せにおいて、前記各活性成分は、完全に独立した医薬組成物として、包装、販売又は投薬されてもよい。前記「非固定組合せ」はまた「固定組合せ」の間、又は「固定組合せ」といずれか1つ以上の活性成分の独立実体との併用も含む。
用語「医薬組成物」とは、1つ以上の本出願の化合物又はその医薬組合せ又はその塩と薬学的に許容可能なアジュバントとからなる混合物を指す。医薬組成物の目的は、本出願の化合物又はその医薬組合せを被験者に与えることを容易にすることである。
用語「薬学的に許容可能なアジュバント」とは、有機体に対して明らかな刺激作用がなく、かつ当該活性化合物の生物学的活性及び性能を損なうことのないそれらのアジュバントを指す。適切なアジュバントは、当業者によく知られているものであり、例えば炭水化物、ワックス、水溶性及び/又は水膨潤性ポリマー、親水性又は疎水性材料、ゼラチン、油、溶媒、水などである。
本出願の医薬組成物は、本出願の化合物を適切な薬学的に許容可能なアジュバントと組み合わせることにより製造することができ、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤などの固形製剤に調製することができる。
本出願の医薬組成物は、当分野で周知の方法、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣丸剤製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などを採用して製造することができる。
用語「薬学的に許容可能な」は、それらの化合物、材料、組成物及び/又は剤形について、信頼できる医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激性、アレルギー反応又は他の問題又は合併症を伴わずにヒト及び動物の組織と接触して使用するのに適し、妥当な利益/リスク比に見合う。
固体経口組成物は、従来の混合、充填又は錠剤化方法によって製造されてもよい。例えば、前記活性化合物を固体アジュバントと混合し、場合により得られた混合物を粉砕し、所望により他の適切なアジュバントを加え、次いで当該混合物を顆粒に加工し、錠剤又は糖衣剤のコアを得る方法によって得ることができる。適切なアジュバントは、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤又は矯味剤などを含むが、これらに限定されない。
用語「薬学的に許容可能な塩」又は「薬学的に許容される塩」とは、「薬学的に許容可能な」の定義範囲内での本出願の化合物の塩を指す。
特に断りのない限り、単数形の用語は、複数形の用語を包含し、且つ複数形の用語は、単数形の用語を包含する。特に断りのない限り、単語「1つ」又は「1種類」は、「少なくとも1つ」又は「少なくとも1種類」を意味する。別段の説明がない限り、「又は」の使用は、「及び/又は」を意味する。
本明細書において、特に説明がない限り、用語「包含、含む及び含有」又は均等物は、開放的な表現であり、列挙した要素、成分及びステップに加えて、他の指定されていない要素、成分及びステップを包含し得ることを意味する。
用語「単回用量」とは、一定量の薬剤を含有する最小包装単位を指し、例えば一箱の薬剤が7個のカプセルを有する場合、各カプセルは単回用量であり、又は注射液1本あたりは単回用量である。用語「複数回用量」は、複数の単回用量からなる。
用語「溶媒和物」とは、本出願の化合物が薬学的に許容される溶媒と結合して形成される物質を指す。薬学的に許容される溶媒は、水、アルコールなどを含む。溶媒和物は、化学量論的量の溶媒和物及び非化学量論的量の溶媒和物を含む。
説明及び開示の目的のために、全ての特許、特許出願、及び他の特定の刊行物が、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。これらの刊行物は、それらの開示が本出願の出願日より前であることのみを理由として提供される。これらの文書の日付に関する全ての声明又はこれらの文書の内容の表現は、出願人が入手可能な情報に基づくものであり、これらの文書の日付又はこれらの文書の内容の正しさに関するいかなる承認を構成するものではない。また、いずれの国においても、本明細書におけるこれらの刊行物へのいかなる引用は、当該刊行物が当分野の周知常識の一部であることの認識を構成しないものとする。
投与方式
下記内容は、本出願の医薬組合せの投与方式を限定するものではない。
下記内容は、本出願の医薬組合せの投与方式を限定するものではない。
本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ別々に調製されてもよいか、又はそれらの一部又は全部が一緒に調製されてもよい。一実施形態では、本出願の医薬組合せは、単回又は複数回の投与に適する医薬組成物に調製されてもよい。
本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ単独で投与されてもよいか、又はそれらの一部又は全部が一緒に投与されてもよい。本出願の医薬組合せにおける成分は、実質的に同時に投与されなくてもよく、又はそれらの一部又は全部が実質的に同時に投与される。
本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が経口又は非経口(静脈内、筋肉内、局所又は皮下経路による)を含むが、これらに限定されない適切な様々な経路で一緒に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、本出願の医薬組合せの活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が経口投与又は注射投与、例えば静脈内注射又は腹腔内注射により一緒に投与されてもよい。
本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が一緒に、錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤(例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、腸溶性カプセル剤、マイクロカプセル剤)、エリキシル剤、顆粒剤、シロップ剤、注射剤(筋肉内、静脈内、腹腔内)、粉末、乳剤、懸濁剤、溶液、分散剤、及び経口又は非経口投薬用の徐放性製剤の剤形を含むが、これらに限定されない適切な剤形であってもよい。
本出願の医薬組合せにおける活性成分は、それぞれ独立して、又はそれらの一部又は全部が薬学的に許容可能な担体及び/又は賦形剤を一緒に含んでもよい。
本出願の医薬組合せは、さらに別の治療剤を含んでもよい。一実施形態では、前記別の治療剤は、当分野で知られているB型肝炎ウイルス感染を治療する治療剤であってもよい。
一部の形態では、有効量の本出願の式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを、それを必要とする個体に同時に、逐次的に、又は間隔をおいて投与することができる。
一部の形態では、有効量の前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物とを、同じ又は異なる投薬態様で、それを必要とする個体に投与することができる。
一部の形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、週に1回、2週間に1回、又は3週間に1回投与される。
一部の形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり1~1500mg、又は1~1000mg、又は1~800mg、又は1~600mg、又は1~400mg、又は1~200mg、又は1mg~100mgの用量、好ましくは1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される。
一部の形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回投与され、1回当たり1から400mg、又は1から350mg、又は1から300mg、又は1から250mg、又は1から200mg、又は1から150mg、又は10から150mg、又は20から150mg、又は50から150mg、又は50から100mg投与される。
一部の形態では、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回投与され、1回当たり1から100mg投与される。
一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、週に1回、2週間に1回、又は3週間に1回投与される。
一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1回当たり0.005mgから5.0mgの用量、好ましくは0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される。一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1回当たり0.05mgから5.0mg、0.10mgから2.0mg、0.25mgから2.0mg、0.5mgから1.0mgの用量で投与される。
一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1日に1回投与され、1回当たり0.10mgから2.0mgの用量で投与される。一部の形態では、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1日に1回投与され、1回当たり0.5mgの用量で投与されてもよい。一部の形態では、前記式I化合物は、1日に1回投薬され、1回当たり1mg~100mgの用量で投与され、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1日に1回投与され、1回当たり0.10mgから2.0mgの用量で投与される。
一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日1回、1日2回、又は2日に1回、又は3日に1回、又は4日に1回、又は5日に1回、又は6日に1回、又は7日に1回投与される。本出願のいくつかの実施形態では、前記医薬組合せにおけるテノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回投与されてもよい。
一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり0.05mgから500mgの用量、好ましくは0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、65mg、66mg、67mg、68mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、80mg、85mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、120mg、125mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される。一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり0.05mgから200mg、0.10mgから190mg、1mgから160mg、10mgから150mgの用量で投与される。
一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回投与され、1回当たり10mgから150mgの用量で投与される。一部の形態では、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回投与され、1回当たり15mg又は135.5mgの用量で投与されてもよい。
一部の形態では、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩は、1日に1回投与され、1回当たり300mg投与される。
一部の形態では、テノホビルアラフェナミドは、1日に1回投与され、1回当たり25mg投与される。
一部の形態では、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩は、1日に1回投与され、1回当たり28mg投与される。
一部の形態では、前記式I化合物は、1日に1回投薬され、1回当たり1mg~100mgの用量で投与され、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回投与され、1回当たり10mgから150mgの用量で投与される。
本出願の医薬組合せは、HBV DNAレベルを有意に低下させるか、又は他のHBV指標を緩和することができ、そして、本出願の医薬組合せは、単剤と比較して、増強作用を示し、良好な薬物動態特性を有し、且つ副作用が少なく、耐性に優れる。本出願の医薬組合せは、単剤と比較して、HBVマーカー(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗-HBc、HBV DNA定量、HBV RNAH及びbcrAgなどを含む)レベルをより効果的に低下させることができる。これは、本出願の医薬組合せが良好な薬用価値を有することを示す。
明確にするために、さらに実施例を用いて本出願を説明するが、実施例は本出願の範囲を限定するものではない。本出願で使用される試薬は全て市販されており、さらに精製することなく使用することができる。
実施例1 HepG2.2.15細胞実験
1.1 実験材料
1.1.1 化合物
式I化合物及びエンテカビルを100% DMSOで調製し、母液を窒素キャビネットに保存し、化合物濃度を表1に示す。
1.1.2 細胞株
HepG2.2.15細胞株は、アップテック社から提供される。
1.1.3 試薬
本研究で使用される主な試薬は、CellTiter-Glo(Promega、品番G7573)、FastStart Universal Probe Mast Mix(Roche、品番04914058001)及びQIAamp 96 DNA Blood Kit(12)(Qiagen、品番51162)を含む。
1.1.4 計器
リアルタイム蛍光定量PCR装置(Applied Biosystems、型番7900HT Fast Real-Time PCR System)及びマルチモードプレートリーダー(BioTek、型番Synergy2)。
1.1 実験材料
1.1.1 化合物
式I化合物及びエンテカビルを100% DMSOで調製し、母液を窒素キャビネットに保存し、化合物濃度を表1に示す。
1.1.2 細胞株
HepG2.2.15細胞株は、アップテック社から提供される。
1.1.3 試薬
本研究で使用される主な試薬は、CellTiter-Glo(Promega、品番G7573)、FastStart Universal Probe Mast Mix(Roche、品番04914058001)及びQIAamp 96 DNA Blood Kit(12)(Qiagen、品番51162)を含む。
1.1.4 計器
リアルタイム蛍光定量PCR装置(Applied Biosystems、型番7900HT Fast Real-Time PCR System)及びマルチモードプレートリーダー(BioTek、型番Synergy2)。
1.2 実験方法
HepG2.2.15細胞を60,000細胞/ウェルの密度で96ウェル細胞培養プレートに接種し、そして細胞を5% CO2、37℃条件下で一晩培養した。式I化合物とエンテカビルを8つの異なる濃度で配合し(モル比10:1)、かつ、単剤対照を設定し、化合物を96ウェルプレートに加え、各濃度に3つのウェルを繰り返し、DMSOの終濃度が1%であった。化合物を含む新鮮な培地に交換し、細胞を5% CO2、37℃条件下で3日間培養した。化合物処理後の細胞板上清を収集し、キットQIAamp 96 DNA Blood Kit(12)の説明書に従ってDNAを抽出した。上清を収集した後、CellTiter-Gloを加えて細胞生存能力を検出した。
HepG2.2.15細胞を60,000細胞/ウェルの密度で96ウェル細胞培養プレートに接種し、そして細胞を5% CO2、37℃条件下で一晩培養した。式I化合物とエンテカビルを8つの異なる濃度で配合し(モル比10:1)、かつ、単剤対照を設定し、化合物を96ウェルプレートに加え、各濃度に3つのウェルを繰り返し、DMSOの終濃度が1%であった。化合物を含む新鮮な培地に交換し、細胞を5% CO2、37℃条件下で3日間培養した。化合物処理後の細胞板上清を収集し、キットQIAamp 96 DNA Blood Kit(12)の説明書に従ってDNAを抽出した。上清を収集した後、CellTiter-Gloを加えて細胞生存能力を検出した。
qPCR方法によりHBV DNAを定量する。HBVプラスミドDNAを標準品とし、標準品HBVプラスミドDNA濃度を107 copies/μLから10倍勾配で7点希釈した。各標準品のHBV DNAコピー数及びCT値を用いて検量線をフィッティングし、各検出サンプルにおけるHBV DNAコピー数を計算した。
CellTiter-Gloキットを用いて化合物のHepG2.2.15細胞に対する細胞毒性を検出した。キットの説明書方法に従って、マルチモードプレートリーダーを用いて各細胞ウェルの化学発光強度(RLU)を検出した。
CompuSynソフトウェアを用いて試験データを分析して組合せ指数を計算した。それぞれ50%、75%、90%及び95%阻害率の組合せ指数を計算し、且つ平均組合せ指数(CIwt)を計算した。
平均組合せ指数(CIwt)=[1×CI50+2×CI75+3×CI90+4CI95]/10
平均組合せ指数が0.9~1.1の時に加法効果を示し、組合せ指数が<0.9の時に相乗作用を示し、組合せ指数が>1.1の時に拮抗作用を示す。
化合物細胞毒性データ(細胞生存率%)の計算式及び化合物阻害率(%)の式は以下のとおりである。
細胞生存率%=(化合物ウェルRLU-培養液対照ウェルRLU平均値)/(DMSO対照孔RLU平均値-培養液対照ウェルRLU平均値)×100%
阻害率%=(1-サンプルにおけるHBV DNA含有量/DMSO対照群におけるHBV DNA含有量)×100
CellTiter-Gloキットを用いて化合物のHepG2.2.15細胞に対する細胞毒性を検出した。キットの説明書方法に従って、マルチモードプレートリーダーを用いて各細胞ウェルの化学発光強度(RLU)を検出した。
CompuSynソフトウェアを用いて試験データを分析して組合せ指数を計算した。それぞれ50%、75%、90%及び95%阻害率の組合せ指数を計算し、且つ平均組合せ指数(CIwt)を計算した。
平均組合せ指数(CIwt)=[1×CI50+2×CI75+3×CI90+4CI95]/10
平均組合せ指数が0.9~1.1の時に加法効果を示し、組合せ指数が<0.9の時に相乗作用を示し、組合せ指数が>1.1の時に拮抗作用を示す。
化合物細胞毒性データ(細胞生存率%)の計算式及び化合物阻害率(%)の式は以下のとおりである。
細胞生存率%=(化合物ウェルRLU-培養液対照ウェルRLU平均値)/(DMSO対照孔RLU平均値-培養液対照ウェルRLU平均値)×100%
阻害率%=(1-サンプルにおけるHBV DNA含有量/DMSO対照群におけるHBV DNA含有量)×100
実施例2:AAV/HBVマウスモデル実験
2.1. 実験材料
2.1.1. 動物
雄性C57BL/6 マウス、5週齢、特定病原体なし、上海SLAC実験動物有限公司で購入し、別個の換気ケージ内で飼育した。マウスに3日間の環境適応期間後にAAV/HBVウイルスを注射した。
2.1.2. 溶媒及び化合物
2.1.2.1 溶媒
10% Solutol調製:100mL調製することを例に、90mLのdd.waterを精密に抽出し、そして10mL溶液状のsolutol(予め固体Solutolを70~75℃のオーブンに入れて、完全に溶解するまで15~30分間加熱溶解し、注射器で抽出する)を加え、十分に撹拌混合して10% Solutol水溶液を得、週1回調製した。調製した溶液を2~8℃で保存した。
2.1. 実験材料
2.1.1. 動物
雄性C57BL/6 マウス、5週齢、特定病原体なし、上海SLAC実験動物有限公司で購入し、別個の換気ケージ内で飼育した。マウスに3日間の環境適応期間後にAAV/HBVウイルスを注射した。
2.1.2. 溶媒及び化合物
2.1.2.1 溶媒
10% Solutol調製:100mL調製することを例に、90mLのdd.waterを精密に抽出し、そして10mL溶液状のsolutol(予め固体Solutolを70~75℃のオーブンに入れて、完全に溶解するまで15~30分間加熱溶解し、注射器で抽出する)を加え、十分に撹拌混合して10% Solutol水溶液を得、週1回調製した。調製した溶液を2~8℃で保存した。
2.1.2.2 化合物
式I化合物:適量の式I化合物を秤量し、10% Solutolに溶解し(明らかな顆粒の存在なし)、調製した後に2~8℃で保存した。
エンテカビル:適量のエンテカビルを秤量し、DMSOに溶解し、1mg/mLに調製し、さらに生理食塩水で0.001mg/mLまで1000倍段階的に希釈し、分注後ストック液として-20℃の冷蔵庫に保存し、毎日1チューブを採取して生理食塩水で10倍希釈して投薬必要濃度0.0001mg/mLを得、2~8℃で保存して毎日の投薬に備える。
式I化合物:適量の式I化合物を秤量し、10% Solutolに溶解し(明らかな顆粒の存在なし)、調製した後に2~8℃で保存した。
エンテカビル:適量のエンテカビルを秤量し、DMSOに溶解し、1mg/mLに調製し、さらに生理食塩水で0.001mg/mLまで1000倍段階的に希釈し、分注後ストック液として-20℃の冷蔵庫に保存し、毎日1チューブを採取して生理食塩水で10倍希釈して投薬必要濃度0.0001mg/mLを得、2~8℃で保存して毎日の投薬に備える。
2.1.3 rAAV8-1.3HBV
rAAV8-1.3HBV(D型、ayw)は、北京五加和分子医学研究所で購入した。実験前に無菌PBSで5×1011v.g./mLに希釈した。1匹のマウスに200μLを注射し、即ち1匹のマウスに1×1011v.g.を注射した。
rAAV8-1.3HBV(D型、ayw)は、北京五加和分子医学研究所で購入した。実験前に無菌PBSで5×1011v.g./mLに希釈した。1匹のマウスに200μLを注射し、即ち1匹のマウスに1×1011v.g.を注射した。
2.1.4 試薬及び装置
QIAamp96 DNAキット(品番:Qiagen-51162)、TaqMan(登録商標) Universal PCR Master Mix(品番:Roche-04914058001)、B型肝炎ウイルスe抗原検出キット(品番:Autobio CL 0312)及びB型肝炎ウイルス表面抗原検出キット(品番:Autobio CL 0310)。
遠心分離機(Beckman Allegra X-15R)、プレートリーダー(BioTek-Synergy 2)、定量PCR装置(ABI-7900)及び分光光度計(Thermo-NANODROP 1000)。
QIAamp96 DNAキット(品番:Qiagen-51162)、TaqMan(登録商標) Universal PCR Master Mix(品番:Roche-04914058001)、B型肝炎ウイルスe抗原検出キット(品番:Autobio CL 0312)及びB型肝炎ウイルス表面抗原検出キット(品番:Autobio CL 0310)。
遠心分離機(Beckman Allegra X-15R)、プレートリーダー(BioTek-Synergy 2)、定量PCR装置(ABI-7900)及び分光光度計(Thermo-NANODROP 1000)。
2.2 試験方法
2.2.1 AAV/HBVマウスモデルの確立
AAV/HBV注射:rAAV8-1.3HBVを注射前に予め無菌PBSで濃度が1×1011v.g./200μLの溶液に調製した。マウスに200μL rAAV8-1.3HBV溶液を経尾静脈注射した。
割り付け前採血:ウイルス注射後14及び21日目に、血清を収集するために、感染したマウスは顎下静脈から~120μLの採血を行った。全血を37℃のインキュベーターで30分間インキュベートした後、13,200×g、4℃で3分間遠心分離して血清を収集した。HBV DNA、HBeAg及びHBsAg検出のために、血清を-80℃で保存した。
割り付け:ウイルス注射後27日目、14及び21日目の血清HBV DNA、HBeAg及びHBsAgの結果に基づいて、ランダムに割り付け、各群8匹又は4匹であり、実験設計に基づいて対応する治療処理を施した。
群番号:
i. 溶媒群;
ii. 単剤群:エンテカビル;
iii. 単剤群:式I化合物3mpk;
iv. 併用群(combo):式I化合物3mpk及びエンテカビル;
v. 単剤群:式I化合物10mpk;
vi. 併用群(combo):式I化合物10mpk及びエンテカビル。
2.2.1 AAV/HBVマウスモデルの確立
AAV/HBV注射:rAAV8-1.3HBVを注射前に予め無菌PBSで濃度が1×1011v.g./200μLの溶液に調製した。マウスに200μL rAAV8-1.3HBV溶液を経尾静脈注射した。
割り付け前採血:ウイルス注射後14及び21日目に、血清を収集するために、感染したマウスは顎下静脈から~120μLの採血を行った。全血を37℃のインキュベーターで30分間インキュベートした後、13,200×g、4℃で3分間遠心分離して血清を収集した。HBV DNA、HBeAg及びHBsAg検出のために、血清を-80℃で保存した。
割り付け:ウイルス注射後27日目、14及び21日目の血清HBV DNA、HBeAg及びHBsAgの結果に基づいて、ランダムに割り付け、各群8匹又は4匹であり、実験設計に基づいて対応する治療処理を施した。
群番号:
i. 溶媒群;
ii. 単剤群:エンテカビル;
iii. 単剤群:式I化合物3mpk;
iv. 併用群(combo):式I化合物3mpk及びエンテカビル;
v. 単剤群:式I化合物10mpk;
vi. 併用群(combo):式I化合物10mpk及びエンテカビル。
2.2.2 インビボ試験設計
化合物処理:感染後28日目、全てのマウスに溶媒又は化合物を胃内投薬した。最初の投薬当日を実験0日目とし、投薬持続期間は0~27日目とした。エンテカビルは1日に1回(QD)、式I化合物は1日に2回(BID、投与間隔時間は8hr/16hr)投薬された。投薬体積は10mL/kgであった。
非終点採血:-1、3、7、14、21、28、35又は42日目、HBV DNA検出のために、顎下静脈から~120μLの採血を行って血清を収集した。採血当日に同時に投薬があった場合、採血は当日の最初の投薬後約5時間に行った。
実験終了点:群i~ivは28日目にマウスの安楽死を行った。HBV DNA検出のためにマウスから血清を心臓採血により収集した。群v及びviの実験終了点は42日目であった。
化合物処理:感染後28日目、全てのマウスに溶媒又は化合物を胃内投薬した。最初の投薬当日を実験0日目とし、投薬持続期間は0~27日目とした。エンテカビルは1日に1回(QD)、式I化合物は1日に2回(BID、投与間隔時間は8hr/16hr)投薬された。投薬体積は10mL/kgであった。
非終点採血:-1、3、7、14、21、28、35又は42日目、HBV DNA検出のために、顎下静脈から~120μLの採血を行って血清を収集した。採血当日に同時に投薬があった場合、採血は当日の最初の投薬後約5時間に行った。
実験終了点:群i~ivは28日目にマウスの安楽死を行った。HBV DNA検出のためにマウスから血清を心臓採血により収集した。群v及びviの実験終了点は42日目であった。
2.2.3 サンプル分析
qPCRによるマウス血清中HBV DNAの定量:血清中DNAを抽出し、実験ステップはQIAamp 96 DNA Blood Kit説明書を参照する。qPCR反応条件は95℃、10分間での1サイクル、95℃、15秒、60℃、1分間での40サイクルである。
qPCRによるマウス血清中HBV DNAの定量:血清中DNAを抽出し、実験ステップはQIAamp 96 DNA Blood Kit説明書を参照する。qPCR反応条件は95℃、10分間での1サイクル、95℃、15秒、60℃、1分間での40サイクルである。
2.2.4 統計学的分析
データを平均値±標準誤差で表し、統計学的分析方法はStudent t testを採用した。
データを平均値±標準誤差で表し、統計学的分析方法はStudent t testを採用した。
実施例3
1. 試験薬物
式I化合物:規格10mg及び50mgカプセルに調製した。
エンテカビル:エンテカビル錠剤、規格0.5mg/錠(例えばCHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.の潤衆(登録商標))。
プラセボ:式I化合物のプラセボ。
1. 試験薬物
式I化合物:規格10mg及び50mgカプセルに調製した。
エンテカビル:エンテカビル錠剤、規格0.5mg/錠(例えばCHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.の潤衆(登録商標))。
プラセボ:式I化合物のプラセボ。
2. 登録被験者
以下の基準を満たす必要がある。
1)18~70週歳の年齢(境界値を含む)で、男女問わない。
2)血清ウイルス学的基準:血清HBeAg陽性が6か月以上持続するか又は6か月の慢性B型肝炎の証拠があり、1000IU/mL≦HBsAg定量≦30000IU/mL。
3)以下の方式で、肝硬変なしと確認した。
スクリーニング前に1年以内又はスクリーニング中の肝組織生検に肝硬変は見られなかった(例えばMetavirスコアはF0~F3、GSスコアはS0~S3)。或いは、
スクリーニング前6か月以内のFibroscanスコア<12.4kPaであり、かつ、スクリーニング中のカラードプラ法での腹部超音波検査による肝硬変の発現がなかった。
肝生検結果がある場合は肝生検結果に準ずる。
4)スクリーニングの際に被験者は治療ナイーブ患者でなければならず、即ち、
HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による薬物治療を受けたことがないか、又は
HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による治療を受けたことがあるが既に6か月以上中止した。
5)HBeAg陽性慢性B型肝炎患者、HBV DNA>105 copies/mL(又は>20,000IU/mL)、或いは、HBeAg陰性患者、HBV DNA>104copies/mL(又は>2,000IU/mL)(HBeAg陽性及び陰性慢性B型肝炎患者はいずれもロシュ2世代Cobas Taqmanリアルタイム定量PCR法により測定され、検出下限値は20IU/mL)。
6)1.0×ULN≦ALT≦5×ULN。
7)被験者は、研究者との良好なコミュニケーションを可能にし、本研究の様々な要件を理解して順守でき、インフォームドコンセントを理解して署名した。
以下の基準を満たす必要がある。
1)18~70週歳の年齢(境界値を含む)で、男女問わない。
2)血清ウイルス学的基準:血清HBeAg陽性が6か月以上持続するか又は6か月の慢性B型肝炎の証拠があり、1000IU/mL≦HBsAg定量≦30000IU/mL。
3)以下の方式で、肝硬変なしと確認した。
スクリーニング前に1年以内又はスクリーニング中の肝組織生検に肝硬変は見られなかった(例えばMetavirスコアはF0~F3、GSスコアはS0~S3)。或いは、
スクリーニング前6か月以内のFibroscanスコア<12.4kPaであり、かつ、スクリーニング中のカラードプラ法での腹部超音波検査による肝硬変の発現がなかった。
肝生検結果がある場合は肝生検結果に準ずる。
4)スクリーニングの際に被験者は治療ナイーブ患者でなければならず、即ち、
HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による薬物治療を受けたことがないか、又は
HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による治療を受けたことがあるが既に6か月以上中止した。
5)HBeAg陽性慢性B型肝炎患者、HBV DNA>105 copies/mL(又は>20,000IU/mL)、或いは、HBeAg陰性患者、HBV DNA>104copies/mL(又は>2,000IU/mL)(HBeAg陽性及び陰性慢性B型肝炎患者はいずれもロシュ2世代Cobas Taqmanリアルタイム定量PCR法により測定され、検出下限値は20IU/mL)。
6)1.0×ULN≦ALT≦5×ULN。
7)被験者は、研究者との良好なコミュニケーションを可能にし、本研究の様々な要件を理解して順守でき、インフォームドコンセントを理解して署名した。
3. 投薬態様
式I化合物カプセル/プラセボは、1日に1回投薬し、空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
エンテカビルは、1日に1回投薬し、エンテカビル空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
式I化合物カプセル/プラセボは、1日に1回投薬し、空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
エンテカビルは、1日に1回投薬し、エンテカビル空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
4. 有効性指標
指標は、HBVマーカー(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗-HBc、HBV DNA定量、HBV RNA及びHBcrAgを含む。
指標は、HBVマーカー(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗-HBc、HBV DNA定量、HBV RNA及びHBcrAgを含む。
実施例4
1. 試験薬物
式I化合物:規格10mg及び50mgカプセルに調製した。
エンテカビル:エンテカビル錠剤、規格0.5mg/錠(例えばCHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.の潤衆(登録商標))。
テノホビル:テノホビルジソプロキシルフマル酸塩錠剤、規格300mg/錠(例えばCHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.の晴衆(登録商標))。
テノホビル:テノホビルアラフェナミドフマル酸塩錠剤、規格25mg/錠。
プラセボ:式I化合物のプラセボ。
1. 試験薬物
式I化合物:規格10mg及び50mgカプセルに調製した。
エンテカビル:エンテカビル錠剤、規格0.5mg/錠(例えばCHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.の潤衆(登録商標))。
テノホビル:テノホビルジソプロキシルフマル酸塩錠剤、規格300mg/錠(例えばCHIA TAI TIANQING PHARMACEUTICAL GROUP CO., LTD.の晴衆(登録商標))。
テノホビル:テノホビルアラフェナミドフマル酸塩錠剤、規格25mg/錠。
プラセボ:式I化合物のプラセボ。
2. 登録被験者
以下の基準を満たす必要がある。
1)18~70歳(境界値を含む)で、男女問わない。
2)血清ウイルス学的基準:血清HBsAg陽性が24週間以上持続するか、又は24週間慢性B型肝炎の証拠がある。1000IU/ml≦HbsAg定量≦40000IU/ml。
3)研究者は肝硬変がないと判断した。
4)被験者は、研究者との良好なコミュニケーションを可能にし、本研究の様々な要件を理解して順守でき、インフォームドコンセントを理解して署名した。
治療を受けた患者は以下の条件を満たす必要がある。
5)被験者はスクリーニングの前に同じ用量の同じNA治療(ETV/TDF)を48週間以上受けなければならない。
6)登録24週間前の病歴によればHBV DNA阻害<正常検出下限と記録され、スクリーニング期間におけるHBV DNA阻害が<LLOQと定義される。
7)ALT≦5×ULN。
治療ナイーブ患者は、以下の条件を満たす必要がある。
8)スクリーニングの際に被験者は治療ナイーブ患者でなければならず、即ち、
◆HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による薬物治療を受けたことがないか、あるいは、
◆HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による治療を受けたことがあるが既に24週間以上中止した。
9)HBeAg陽性慢性B型肝炎患者、HBV DNA>105copies/mL(又は>20,000IU/mL)、あるいは、
HBeAg陰性患者、HBV DNA>104copies/mL(又は>2,000IU/mL)。
10)1.0×ULN≦ALT≦5×ULN。
以下の基準を満たす必要がある。
1)18~70歳(境界値を含む)で、男女問わない。
2)血清ウイルス学的基準:血清HBsAg陽性が24週間以上持続するか、又は24週間慢性B型肝炎の証拠がある。1000IU/ml≦HbsAg定量≦40000IU/ml。
3)研究者は肝硬変がないと判断した。
4)被験者は、研究者との良好なコミュニケーションを可能にし、本研究の様々な要件を理解して順守でき、インフォームドコンセントを理解して署名した。
治療を受けた患者は以下の条件を満たす必要がある。
5)被験者はスクリーニングの前に同じ用量の同じNA治療(ETV/TDF)を48週間以上受けなければならない。
6)登録24週間前の病歴によればHBV DNA阻害<正常検出下限と記録され、スクリーニング期間におけるHBV DNA阻害が<LLOQと定義される。
7)ALT≦5×ULN。
治療ナイーブ患者は、以下の条件を満たす必要がある。
8)スクリーニングの際に被験者は治療ナイーブ患者でなければならず、即ち、
◆HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による薬物治療を受けたことがないか、あるいは、
◆HBV抗ウイルス薬(NA)又はインターフェロン(IFN)による治療を受けたことがあるが既に24週間以上中止した。
9)HBeAg陽性慢性B型肝炎患者、HBV DNA>105copies/mL(又は>20,000IU/mL)、あるいは、
HBeAg陰性患者、HBV DNA>104copies/mL(又は>2,000IU/mL)。
10)1.0×ULN≦ALT≦5×ULN。
3. 投薬態様
式I化合物カプセル/プラセボは、1日に1回投薬し、空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
エンテカビルは、1日に1回投薬し、エンテカビルは空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
テノホビルは、1日に1回投薬し、テノホビルは空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
式I化合物カプセル/プラセボは、1日に1回投薬し、空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
エンテカビルは、1日に1回投薬し、エンテカビルは空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
テノホビルは、1日に1回投薬し、テノホビルは空腹(食事前又は後少なくとも2時間)条件下で投薬し、毎回の投薬時間はほぼ同様でなければならない。
4. 有効性指標
指標は、HBVマーカー(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗-HBc、HBV DNA定量、HBV RNA及びHbcrAg)を含む。
指標は、HBVマーカー(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗-HBc、HBV DNA定量、HBV RNA及びHbcrAg)を含む。
Claims (20)
- 前記逆転写酵素阻害剤は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又は薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項1に記載の医薬組合せ。
- 前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビルマレイン酸塩、エンテカビルモノマレイン酸塩、エンテカビル水和物、エンテカビル0.5~2水和物、又はエンテカビル一水和物から選ばれ、
場合により、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビルモノマレイン酸塩一水和物から選ばれる、ことを特徴とする請求項2に記載の医薬組合せ。 - 前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均1日用量の比は、1000:1~1:1000から選ばれ、
場合により、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物との平均1日用量の比は、1000:1、950:1、900:1、850:1、800:1、750:1、700:1、650:1、600:1、550:1、500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:1.、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる、ことを特徴とする請求項2又は3に記載の医薬組合せ。 - 前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1日に3回、1日に2回、1日に1回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、週に1回、2週間に1回、又は3週間に1回投与される、ことを特徴とする請求項2~4のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1回当たり0.005mgから5.0mgの用量で投与され、
場合により、前記エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、1回当たり0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg又は上記任意の値で形成される範囲内の用量で投与される、ことを特徴とする請求項2~4のいずれか一項に記載の医薬組合せ。 - 前記テノホビルの薬学的に許容されるプロドラッグは、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド又はテノホビルアラフェナミドを含み、
場合により、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグの薬学的に許容される塩は、フマル酸塩、オロト酸塩、ジスルホン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩又はアスパラギン酸塩から選ばれ、
場合により、前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、テノホビル、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルジソプロキシルオロト酸塩、テノホビルジソプロキシルヘミジスルホン酸塩、テノホビルジソプロキシルリン酸塩、テノホビルジソプロキシルコハク酸塩、テノホビルジソプロキシルアスパラギン酸塩又はテノホビルアラフェナミドフマル酸塩から選ばれる、請求項2に記載の医薬組合せ。 - 前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均1日用量の比は、500:1~1:1000から選ばれ、
場合により、前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩との平均1日用量の比は、500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、79:1、78:1、77:1、76:1、75:1、74:1、73:1、72:1、71:1、70:1、69:1、68:1、67:1、66:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、35:1、30:1、25:1、30:1、25:1、20:1、15:1、10:1、5:1、1:1、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000又は上記任意の比率で形成される範囲から選ばれる、請求項2又は7に記載の医薬組合せ。 - 前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩は、1日1回、又は1日2回、又は2日に1回、又は3日に1回、又は4日に1回、又は5日に1回、又は6日に1回、又は7日に1回投与される、請求項2、7又は8のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 前記テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の平均1日用量は、0.05mgから500mgであり、又は、平均1日用量は、0.1mgから400mgであり、又は、平均1日用量は、1mgから300mgであり、又は、平均1日用量は、5mgから200mgであり、又は、平均1日用量は、8mgから190mgであり、又は、平均1日用量は、10mgから185mgであり、又は、平均1日用量は、14mgから140mgであり、
場合により、1回当たりテノホビルジソプロキシルフマル酸塩300mg投与され、
又は、1回当たりテノホビルアラフェナミド25mg投与され、
又は、1回当たりテノホビルアラフェナミドフマル酸塩28mg投与される、請求項2、7~9のいずれか一項に記載の医薬組合せ。 - 前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1日に1回、1日に2回、2日に1回、3日に1回、4日に1回、5日に1回、6日に1回、週に1回、2週間に1回、又は3週間に1回投与される、ことを特徴とする請求項1~10のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 前記式I化合物又はその薬学的に許容される塩は、1回当たり1mg~1500mgの用量で投与される、ことを特徴とする請求項1~11のいずれか一項に記載の医薬組合せ。
- 前記医薬組合せは、固定組合せであり、
場合により前記固定組合せは固体医薬組成物の形態であり、
場合により、前記固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、同じ固体医薬組成物に存在する、ことを特徴とする請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組合せ。 - 前記医薬組合せは非固定組合せであり、
場合により、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、
場合により、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ、式I化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在し、
場合により、前記非固定組合せにおける式I化合物又はその薬学的に許容される塩と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩とは、それぞれ固体医薬組成物の形態であり、且つ、式I化合物又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物と、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩の固体医薬組成物とは、同じ薬袋に存在しない、ことを特徴とする請求項1~12のいずれか一項に記載の医薬組合せ。 - B型肝炎ウイルス感染を治療するための薬物の製造における請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組合せの使用。
- 有効量の請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組合せを前記個体に投与することを含む、B型肝炎ウイルス感染を治療する方法。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組合せから選ばれる、B型肝炎ウイルス感染を治療するための医薬組合せ。
- B型肝炎ウイルス感染の治療における請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組合せの使用。
- 前記逆転写酵素阻害剤又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物は、エンテカビル又はその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物、或いは、テノホビル又はその薬学的に許容されるプロドラッグ又はその薬学的に許容される塩から選ばれる、請求項19に記載のキット。
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