WO2023056933A1 - 包含衣壳蛋白抑制剂和逆转录酶抑制剂的药物组合 - Google Patents

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WO2023056933A1
WO2023056933A1 PCT/CN2022/123799 CN2022123799W WO2023056933A1 WO 2023056933 A1 WO2023056933 A1 WO 2023056933A1 CN 2022123799 W CN2022123799 W CN 2022123799W WO 2023056933 A1 WO2023056933 A1 WO 2023056933A1
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WO
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pharmaceutically acceptable
acceptable salt
tenofovir
compound
entecavir
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PCT/CN2022/123799
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English (en)
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徐中南
霍丹丹
张弘
于雅楠
王翔
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正大天晴药业集团股份有限公司
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
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    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the application belongs to the field of medicinal chemistry and relates to a drug combination comprising a capsid protein inhibitor and a reverse transcriptase inhibitor. Specifically, it relates to a compound of formula I as a capsid protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or tenofovir, or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof combination, or its use in the treatment of hepatitis B virus infection.
  • HBV hepatitis B virus
  • cccDNA a stable covalently closed circular DNA, cccDNA, is formed in the nucleus of the host's liver cells, which serves as a template for the continuous replication of HBV.
  • All subgenomic RNAs (sgRNAs) and pregenomic RNAs (pgRNAs) are transcribed from cccDNA. After leaving the nucleus, sgRNA is translated into X protein and three other envelope proteins, and pgRNA is translated into core protein and viral polymerase. Under the action of polymerase, pgRNA and core protein self-assemble to form RNA wrapped in nucleocapsid.
  • nucleocapsid In the nucleocapsid, pgRNA is reverse-transcribed into negative-strand DNA, and thus further synthesizes DNA positive-strand to form rcDNA.
  • the rcDNA wrapped by the nucleocapsid re-unshells and enters the nucleus to further amplify the cccDNA; on the other hand, it re-combines with the envelope protein and releases the cell through the endoplasmic reticulum to form new HBV.
  • the synthesis of nucleocapsid is a key step in the replication process of HBV genome, and the synthesis of viral DNA can only specifically occur inside the nucleocapsid.
  • nucleocapsid Assembly of the nucleocapsid is an evolutionarily constrained process that limits HBV diversity and is highly sensitive to even subtle molecular perturbations. Targets acting on the synthesis and degradation of nucleocapsids are very promising for the development of new therapies against different HBV genotypes and drug-resistant strains.
  • nucleoside (acid) compounds and interferon.
  • Nucleoside (acid) drugs such as entecavir and tenofovir, can inhibit HBV DNA replication.
  • the present application provides a pharmaceutical combination, which includes a capsid protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other therapeutic drugs.
  • the capsid protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the present application is selected from compounds in WO2019185016, WO2019165374, WO2019241292, WO2021119081, or WO2020156494 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the capsid protein inhibitors or pharmaceutically acceptable salts thereof in the present application are selected from specific compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof in WO2019185016, WO2019165374, WO2019241292, WO2021119081, or WO2020156494.
  • the one or more other therapeutic drugs described in this application are selected from nucleotide compounds or interferon.
  • the one or more other therapeutic drugs described in this application are selected from reverse transcriptase inhibitors or interferon.
  • One or more other therapeutic drugs described in the application are selected from reverse transcriptase inhibitors (nucleotide compounds) or interferon (such as short-acting interferon or long-acting interferon, specifically such as interferon ⁇ 1b, interferon ⁇ 2a , interferon alpha 2b).
  • reverse transcriptase inhibitors nucleotide compounds
  • interferon such as short-acting interferon or long-acting interferon, specifically such as interferon ⁇ 1b, interferon ⁇ 2a , interferon alpha 2b.
  • One or more other therapeutic drugs described in this application are selected from reverse transcriptase inhibitors (nucleotide compounds).
  • the reverse transcriptase inhibitor is selected from the group consisting of entecavir, tenofovir, lamivudine, telbivudine, adefovir, clavudine, CMX157, AGX-1009, zidovudine Dine, didanosin, zalcitabine, stavudine, emtricitabine, abacavir, D-D4FC, alovudine, amdosovir, effitabine, delavirdine, Efavirenz, nevirapine, capravirine, calanolide A, TMC278, BMS-561390, and DPC-083, or their pharmaceutically acceptable prodrugs, their pharmaceutically acceptable salts, or their solvates.
  • the reverse transcriptase inhibitor is selected from entecavir or tenofovir, pharmaceutically acceptable prodrugs thereof, pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof. In some embodiments, the reverse transcriptase inhibitor is selected from entecavir, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. In some embodiments, the reverse transcriptase inhibitor is selected from tenofovir, a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. In another aspect, the present application provides a pharmaceutical combination, which includes the capsid protein inhibitor described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and,
  • the present application also provides the use of the pharmaceutical combination of the present application in the preparation of medicines for treating hepatitis B virus infection.
  • the present application also provides a method for treating hepatitis B virus infection, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical combination of the present application to an individual in need.
  • the present application also provides a drug combination for treating hepatitis B virus infection.
  • the present application also provides the use of the pharmaceutical combination of the present application for treating hepatitis B virus infection.
  • the pharmaceutical combination described in the present application includes the capsid protein inhibitor described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof. In some embodiments, the pharmaceutical combination described herein includes the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a monohydrate thereof. In some embodiments, the pharmaceutical combination described herein includes the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir-maleate monohydrate.
  • the pharmaceutical combination described in the present application includes the capsid protein inhibitor described in the present application or its pharmaceutically acceptable salt and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable Salt.
  • the drug combination described in the application includes the capsid protein inhibitor described in the application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir alafenamide or tenofovir disoproxil or its equivalent Medicinal salt.
  • the pharmaceutical combination described in the application includes the capsid protein inhibitor described in the application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide Amine fumarate.
  • the capsid protein inhibitor of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination can be administered once a day, twice a day, three times a day, or every two days Once, every three days, every four days, every five days, every six days, every week, every two weeks, or every three weeks.
  • the capsid protein inhibitor described in the application of the pharmaceutical combination or its pharmaceutically acceptable salt is administered with 10mg-500mg, 10-100mg or 10-50mg specification dose (based on free compound weight) each time. calculate).
  • each dose of the capsid protein inhibitor described in the present application of the pharmaceutical combination or a pharmaceutically acceptable salt thereof is 10 mg-500 mg, 10-100 mg or 10-50 mg specification dose (as free calculated by compound weight).
  • the capsid protein inhibitor of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 0.0001 to 20 mg/kg weight (calculated by free compound weight) per administration.
  • each dose of the capsid protein inhibitor of the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 0.0001 to 20 mg/kg weight (calculated by free compound weight).
  • the capsid protein inhibitor of the application or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is administered at 1-2000 mg, 2-1500 mg, 2-1000 mg, 3-800 mg, 3- 600mg, 4-550mg, 5-500mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg.
  • each dose of the capsid protein inhibitor or the pharmaceutically acceptable salt thereof of the application of the pharmaceutical combination is 1-2000mg, 2-1500mg, 2-1000mg, 3-800mg, 3-600mg, 4-550mg, 5-500mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9- 340mg or 10-320mg.
  • the capsid protein inhibitor of the present application or the pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is administered at 1-1500 mg or 10-1000 mg (calculated by free compound weight) each time, and the replacement
  • the average daily dose of nofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is 0.05 mg to 500 mg (calculated by weight of tenofovir).
  • each dose of the capsid protein inhibitor described in the application or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 1-1500 mg or 10-1000 mg (calculated by free compound weight), so The average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is 0.05 mg to 500 mg (calculated by weight of tenofovir).
  • the average daily average daily The dose ratio (based on the weight unit of the corresponding free compound, capsid protein inhibitor compound: tenofovir) is selected from 500:1 to 1:1000.
  • the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt and the ratio of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt average daily dosage (with corresponding The weight unit of free compound) is selected from 500:1, 450:1, 400:1, 350:1, 300:1, 250:1, 200:1, 150:1, 100:1, 95:1, 90 :1, 85:1, 80:1, 75:1, 70:1, 65:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 39:1, 38:1 , 37:1, 36:1, 35:1, 34:1, 33:1, 32:1, 31:1, 30:1, 29:1, 28:1, 27:1, 26:1, 25 :1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:
  • the average daily average daily The dose ratio (based on the molar ratio of the free compound) is selected from 100:1 to 1:100.
  • the ratio of the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt to tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt average daily dose (in moles of free compound Ratio, capsid protein inhibitor compound: tenofovir) selected from: 100:1, 98:1, 96:1, 94:1, 92:1, 90:1, 88:1, 86:1, 84:1, 82:1, 80:1, 78:1, 76:1, 74:1, 72:1, 70:1, 68:1, 66:1, 64:1, 62:1, 60: 1, 58:1, 56:1, 54:1, 52:1, 50:1, 48:1, 46:1, 44:1, 42:1, 40:1, 38:1, 36:1, 34:1, 32:1, 30:1, 28:1, 26:1, 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21
  • the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt (the capsid protein inhibitor compound is calculated as a free compound) and tenofovir disoproxil
  • the ratio of the average daily dose of fumarate (in weight units) is selected from 1:300 to 1500:300 or 10:300 to 1000:300.
  • the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt (capsid protein inhibitor compound is calculated as free compound) and tenofovir disoproxil fumarate in the drug combination
  • the ratio of the average daily dose (in weight units) is selected from 10:300, 20:300, 30:300, 40:300, 50:300, 60:300, 70:300, 80:300, 90:300, 100 :300, 110:300, 120:300, 130:300, 140:300, 150:300, 160:300, 170:300, 180:300, 190:300, 200:300, 210:300, 220:300 ,230:300,240:300,250:300,260:300,270:300,280:300,290:300,300:300,310:300,320:300,330:300,340:300,350 :300, 360:300, 370:300, 380:300, 390:300, 400:300, 410:300, 420:300, 430:300, 440:300,
  • the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt (the capsid protein inhibitor compound is calculated as a free compound) and tenofovir alafenamide
  • the ratio of the average daily dose is selected from 1:25 to 1500:25 or 10:25 to 1000:25.
  • the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt (the capsid protein inhibitor compound is calculated as free compound) and the average daily dose of tenofovir alafenamide ( In weight units) the ratio is selected from 10:25, 20:25, 30:25, 40:25, 50:25, 60:25, 70:25, 80:25, 90:25, 100:25, 110 :25, 120:25, 130:25, 140:25, 150:25, 160:25, 170:25, 180:25, 190:25, 200:25, 210:25, 220:25, 230:25 , 240:25, 250:25, 260:25, 270:25, 280:25, 290:25, 300:25, 310:25, 320:25, 330:25, 340:25, 350:25, 360 :25, 370:25, 380:25, 390:25, 400:25, 410:25, 420:25, 430:25
  • the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt (the capsid protein inhibitor compound is calculated as a free compound) and tenofovir alafenamide
  • the ratio of the average daily dose of fumarate is selected from 1:28 to 1500:28 or 10:28 to 1000:28.
  • the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt (capsid protein inhibitor compound is calculated as free compound) and tenofovir alafenamide fumarate in the drug combination
  • the ratio of the average daily dose (in weight units) is selected from 10:28, 20:28, 30:28, 40:28, 50:28, 60:28, 70:28, 80:28, 90:28, 100 :28, 110:28, 120:28, 130:28, 140:28, 150:28, 160:28, 170:28, 180:28, 190:28, 200:28, 210:28, 220:28 , 230:28, 240:28, 280:28, 260:28, 270:28, 280:28, 290:28, 300:28, 310:28, 320:28, 330:28, 340:28, 350 :28, 360:28, 370:28, 380:28, 390:28, 400:28, 410:28, 420
  • the capsid protein inhibitor or the pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or the pharmaceutically acceptable prodrug or the pharmaceutically acceptable salt thereof in the drug combination are respectively Administration in single or multiple dose forms.
  • the capsid protein inhibitor of the application or the pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is administered 1-1500 mg, 2-1000 mg, 3-800 mg, 3-600 mg, 4- 550mg, 5-500mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg,
  • the average daily dose of Entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is 0.005 mg to 10.0 mg.
  • each dose of the capsid protein inhibitor described in the application or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 1-1500 mg, 2-1000 mg, 3-800 mg, 3-600 mg, 4-550mg, 5-500mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-
  • the average daily dose of entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is 0.005 mg to 10.0 mg.
  • the ratio of the average daily dose of the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt to entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate in the pharmaceutical combination is selected from 1000:1 to 1:1000.
  • the ratio of the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt to the average daily dose of entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate selected from 1000:1, 950:1, 900:1, 850:1, 800:1, 750:1, 700:1, 650:1, 640:1, 630:1, 620: 1, 610:1, 600:1, 550:1, 500:1, 450:1, 400:1, 350:1, 300:1, 250:1, 200:1, 150:1, 100:1, 90:1, 80:1, 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 1:0.01, 1:0.02, 1:0.03, 1: 0.04, 1:0.05, 1:0.06, 1:0.07, 1:0.08, 1:0.09, 1:0.1, 1:0.5, 1:0.6, 1:0.7, 1:0.8, 1:0.9, 1:1, 1:10, 1:20, 1:30, 1:40,
  • the ratio of the average daily dose of the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt to entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate in the pharmaceutical combination is selected from 300:1 to 1:100.
  • the ratio of the capsid protein inhibitor described in the application or its pharmaceutically acceptable salt to the average daily dose of entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate (based on the molar ratio of the free compound, capsid protein Inhibitor compound: Entecavir) selected from: 300:1, 290:1, 280:1, 270:1, 260:1, 250:1, 240:1, 235:1, 230:1, 225:1, 220 :1, 215:1, 210:1, 205:1, 200:1, 190:1, 180:1, 170:1, 160:1, 150:1, 140:1, 130:1, 120:1 , 110:1, 100:1, 98:1, 96:1, 94:1, 92:1, 90:1, 88:1, 86:1, 84:1, 82:1, 80:1, 78 :1, 76:1, 74:1, 72:1, 70:1, 68:1, 66:1, 64:1, 62:1, 60:1, 58:1, 56:1, 54:1 , 52
  • the capsid protein inhibitor described in the present application or its pharmaceutically acceptable salt is calculated as a free compound
  • the average daily dose of entecavir monohydrate ( (in weight units) ratio is selected from 1:0.5 to 1500:0.5 or 10:0.5 to 1000:0.5.
  • the capsid protein inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof is calculated as a free compound
  • the average daily dose of entecavir monohydrate (in weight units) in the drug combination ) ratio is selected from 10:0.5, 20:0.5, 30:0.5, 40:0.5, 50:0.5, 60:0.5, 70:0.5, 80:0.5, 90:0.5, 100:0.5, 110:0.5, 120 :0.5, 130:0.5, 140:0.5, 150:0.5, 160:0.5, 170:0.5, 180:0.5, 190:0.5, 200:0.5, 210:0.5, 220:0.5, 230:0.5, 240:0.5 ,250:0.5,260:0.5,270:0.5,280:0.5,290:0.5,300:0.5,310:0.5,320:0.5,330:0.5,340:0.5,350:0.5,360:0.5,370 :0.5, 380:0.5, 390:0.5, 400:0.5, 410:0.5, 420:0.5, 430:0.5, 440:0.5, 450:0.5,
  • the capsid protein inhibitor or the pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other therapeutic drugs in the pharmaceutical combination are administered in a single dose or multiple doses, respectively.
  • the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt described in the present application and entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate in the said pharmaceutical combination are in single dose or multi-dose form respectively medication.
  • the drug combination is a fixed combination.
  • the fixed combination is in the form of a solid pharmaceutical composition.
  • the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more other therapeutic drugs in the fixed combination are present in the same solid pharmaceutical composition.
  • the capsid protein inhibitor or pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof in the fixed combination are present in the same solid pharmaceutical composition.
  • the capsid protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof in the fixed combination are present in the same solid pharmaceutical composition.
  • the drug combination is a non-fixed combination.
  • the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition.
  • the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the non-fixed combination are each in a solid form Pharmaceutical composition form.
  • the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the non-fixed combination are each in a solid form Pharmaceutical composition form, and the solid pharmaceutical composition of capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt described in the application and the solid pharmaceutical composition of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt present in the same pouch.
  • the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the non-fixed combination are each in a solid form Pharmaceutical composition form, and the solid pharmaceutical composition of capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt described in the application and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt solid pharmaceutical composition are not present in the same pouch.
  • the capsid protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition, and
  • the capsid protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition, and
  • the solid pharmaceutical composition of the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt and the solid pharmaceutical composition of entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate described in this application do not exist in the same medicine bag.
  • the solid pharmaceutical composition is selected from tablets or capsules.
  • the present application also provides the use of the pharmaceutical combination of the present application in the preparation of medicines for treating hepatitis B virus infection.
  • the drug combination is as described above.
  • the present application also provides a method for treating hepatitis B virus infection, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical combination of the present application to an individual in need.
  • the drug combination is as described above.
  • the present application also provides the pharmaceutical combination of the present application for treating hepatitis B virus infection.
  • the drug combination is as described above.
  • the application also provides the use of the drug combination of the application for treating hepatitis B virus infection.
  • the drug combination is as described above.
  • the present application also provides a kit for treating hepatitis B virus infection, comprising: (a) containing the capsid protein inhibitor described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active and (b) a second pharmaceutical composition comprising a reverse transcriptase inhibitor or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; and Optional (c) Description of the joint use of the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt and reverse transcriptase inhibitor or its pharmaceutically acceptable prodrug, its pharmaceutically acceptable salt or its solvate described in this application .
  • the reverse transcriptase inhibitor or its pharmaceutically acceptable prodrug, its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is as described above.
  • the present application provides a capsid protein inhibitor comprising the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof Application as an active ingredient in the preparation of a drug for the treatment of hepatitis B virus infection, wherein the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable The salts are prepared into pharmaceutical compositions respectively.
  • the present application also provides a kit for treating hepatitis B virus infection, comprising: (a) containing the capsid protein inhibitor described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active A first pharmaceutical composition of ingredients; and (b) a second pharmaceutical composition containing tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient; and optionally (c) Description of the combined use of the capsid protein inhibitor or its pharmaceutically acceptable salt and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt described in the application.
  • the present application provides a preparation comprising the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the treatment of hepatitis B virus infection
  • a preparation comprising the capsid protein inhibitor described herein or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof for the treatment of hepatitis B virus infection
  • the present application also provides a kit for treating hepatitis B virus infection, comprising: (a) containing the capsid protein inhibitor described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active and (b) the second pharmaceutical composition containing entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate as an active ingredient; and optionally (c) the shell described in the present application
  • a kit for treating hepatitis B virus infection comprising: (a) containing the capsid protein inhibitor described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active and (b) the second pharmaceutical composition containing entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate as an active ingredient; and optionally (c) the shell described in the present application
  • a protein inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof comprising: (a) containing the capsid protein inhibitor described in the present application or a pharmaceutically acceptable salt thereof as the active and (b) the second pharmaceutical composition containing
  • the capsid protein inhibitor described in the present application or its pharmaceutically acceptable salt is selected from the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt
  • the application provides a pharmaceutical combination, which includes a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a reverse transcriptase inhibitor or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof,
  • the reverse transcriptase inhibitor or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof is selected from entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof, or an alternative Nofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the present application provides a pharmaceutical combination, which comprises a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • the present application provides a pharmaceutical combination comprising a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present application also provides the use of the pharmaceutical combination of the present application in the preparation of medicines for treating hepatitis B virus infection.
  • the present application also provides a method for treating hepatitis B virus infection, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical combination of the present application to an individual in need.
  • the present application also provides a drug combination for treating hepatitis B virus infection.
  • the present application also provides the use of the pharmaceutical combination of the present application for treating hepatitis B virus infection.
  • the entecavir solvate is selected from entecavir hydrate.
  • the Entecavir hydrate is selected from Entecavir 0.5-2 hydrate.
  • the entecavir hydrate is selected from entecavir monohydrate.
  • the pharmaceutically acceptable salt of entecavir is selected from maleate. In some embodiments of the present application, the pharmaceutically acceptable salt of entecavir is selected from monomaleate.
  • entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is selected from entecavir-maleate, entecavir monohydrate, or entecavir-maleate monohydrate.
  • the pharmaceutical combination described in the present application includes the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
  • the pharmaceutical combination described herein includes the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a monohydrate thereof.
  • the pharmaceutical combination described in this application comprises the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir monomaleate monohydrate.
  • the pharmaceutically acceptable prodrug of tenofovir includes tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide or amitenofovir.
  • the pharmaceutically acceptable salt of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug is selected from fumarate, orotate, disulfonate, phosphate, succinic acid or aspartate. In some embodiments of the present application, the pharmaceutically acceptable salt of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug is selected from fumarate.
  • tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is selected from tenofovir, tenofovir alafenamide fumarate, tenofovir Tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir disoproxil orotate, tenofovir disoproxil hemidisulfonate, tenofovir disoproxil phosphate, tenofovir disoproxil Fovir disoproxil succinate, tenofovir disoproxil aspartate, or amitenofovir disoproxil fumarate.
  • the tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is selected from tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir aira Phenylamine fumarate. In some embodiments of the present application, tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is selected from tenofovir disoproxil fumarate.
  • tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is selected from the following structures:
  • the pharmaceutical combination described in the present application includes the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical combination described in this application includes the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir alafenamide or tenofovir disoproxil or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical combination described in the present application includes the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide fumarate.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination can be administered once a day, twice a day, three times a day, once every two days, or every three days Once, every four days, every five days, every six days, every week, every two weeks, or every three weeks.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is administered at a standard dose of 10 mg or 50 mg (calculated by the weight of the compound of formula I) each time.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is selected from a standard dose of 10 mg or 50 mg (calculated by the weight of the compound of formula I).
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is 0.0001 to 20 mg/kg weight (calculated by the weight of the compound of formula I) per administration.
  • the dose of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is 0.0001 to 20 mg/kg weight (calculated by the weight of the compound of formula I) each time.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 1-1500 mg, 2-1000 mg, 3-800 mg, 3-600 mg, 4-550 mg, 5-500 mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg.
  • the dosage of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is 1-1500 mg, 2-1000 mg, 3-800 mg, 3-600 mg, 4-550 mg, 5- 500mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg.
  • tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of said pharmaceutical combination can be administered once a day, administered twice a day, or administered once every two days, or The administration is once every three days, or once every four days, or once every five days, or once every six days, or once every seven days.
  • tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination may be administered once a day.
  • tenofovir disoproxil fumarate is 300 mg per administration. In some embodiments of the present application, tenofovir alafenamide 25 mg or tenofovir alafenamide fumarate 28 mg per administration.
  • the dose of tenofovir disoproxil fumarate is 300 mg each time. In some embodiments of the present application, the dose of tenofovir alafenamide is 25 mg each time or the dose of tenofovir alafenamide fumarate is 28 mg each time.
  • the average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical combination is 0.05 mg to 500 mg (calculated by weight of tenofovir). In some embodiments of the present application, the average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical combination is 0.1 mg to 400 mg (calculated by weight of tenofovir). In some embodiments of the present application, the average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical combination is 1 mg to 300 mg (calculated by weight of tenofovir).
  • the average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical combination is 5 mg to 200 mg (calculated by weight of tenofovir). In some embodiments of the present application, the average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical combination is 8 mg to 190 mg (calculated by weight of tenofovir). In some embodiments of the present application, the average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical combination is 10 mg to 185 mg (calculated by weight of tenofovir). In some embodiments of the present application, the average daily dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt of the pharmaceutical combination is 14 mg to 140 mg (calculated by weight of tenofovir).
  • the entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof of the pharmaceutical combination can be administered once a day, twice a day, or once every two days.
  • the Entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate of the pharmaceutical combination is administered at a standard dose of 0.5 mg or 1.0 mg (calculated by the weight of Entecavir) each time.
  • the dose of entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate of the pharmaceutical combination is 0.5 mg or 1.0 mg standard dose (calculated by weight of entecavir) each time.
  • the average daily dose of entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the pharmaceutical combination is 0.005 mg to 10.0 mg. In some embodiments of the present application, the average daily dose of entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the pharmaceutical combination is 0.05 mg to 5.0 mg. In some embodiments of the present application, the average daily dose of entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the pharmaceutical combination is 0.10 mg to 2.0 mg. In some embodiments of the present application, the average daily dose of entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the pharmaceutical combination is 0.25 mg to 2.0 mg. In some embodiments of the present application, the average daily dose of entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof of the pharmaceutical combination is 0.5 mg to 1.0 mg.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 1-1500 mg or 10-1000 mg (calculated by the weight of the compound of formula I) for each administration, and the tenofovir or its The average daily dose of the pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is 0.05 mg to 500 mg (calculated by weight of tenofovir).
  • the dose of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 1-1500 mg or 10-1000 mg (calculated by the weight of the compound of formula I) each time, and the tenofovir
  • the average daily dose of its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is 0.05 mg to 500 mg (calculated by weight of tenofovir).
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical combination is selected from 500:1 to 1:1000.
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is selected from 500:1, 450:1, 400:1, 350:1, 300:1, 250:1, 200:1, 150:1, 100:1, 95: 1, 90:1, 85:1, 80:1, 75:1, 70:1, 65:1, 60:1, 55:1, 50:1, 45:1, 40:1, 39:1, 38:1, 37:1, 36:1, 35:1, 34:1, 33:1, 32:1, 31:1, 30:1, 29:1, 28:1, 27:1, 26: 1, 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16:1, 15:1, 10:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1: 9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:1
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical combination selected from 100:1 to 1:100.
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt selected from: 100:1, 98:1, 96:1, 94:1, 92:1, 90:1, 88:1, 86:1, 84:1, 82:1 , 80:1, 78:1, 76:1, 74:1, 72:1, 70:1, 68:1, 66:1, 64:1, 62:1, 60:1, 58:1, 56 :1, 54:1, 52:1, 50:1, 48:1, 46:1, 44:1, 42:1, 40:1, 38:1, 36:1, 34:1, 32:1 , 30:1, 28:1, 26:1, 25:1, 24:1, 23:1, 22:1, 21:1, 20:1, 19:1, 18:1, 17:1, 16 :1, 15:1, 14:1, 13:1, 12:1, 11:1, 10:1, 9:1,
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt (compound of formula I is calculated as free compound) and tenofovir disoproxil fumarate average daily dose (by weight) in the pharmaceutical combination Unit) The ratio is selected from 1:300 ⁇ 1500:300 or 10:300 ⁇ 1000:300.
  • the average daily dose of tenofovir disoproxil fumarate (in weight units) between the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof (compound of formula I is calculated as a free compound) in the pharmaceutical combination
  • the ratio is selected from 10:300, 20:300, 30:300, 40:300, 50:300, 60:300, 70:300, 80:300, 90:300, 100:300, 110:300, 120:300 ,130:300,140:300,150:300,160:300,170:300,180:300,190:300,200:300,210:300,220:300,230:300,240:300,250 :300, 260:300, 270:300, 280:300, 290:300, 300:300, 310:300, 320:300, 330:300, 340:300, 350:300, 360:300, 370:300 ,380:300,390:300,400:300,410:300,420:300,430:300,440:300,450:
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical combination, is calculated as a free compound and the average daily dose of tenofovir alafenamide (in weight units) The ratio is selected from 1:25 to 1500:25 or 10:25 to 1000:25. In some schemes, the ratio of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt (compound of formula I is calculated as free compound) to the average daily dose of tenofovir alafenamide (in units of weight) is selected from 10 in the pharmaceutical combination.
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt is calculated as free compound
  • the average daily dose of tenofovir alafenamide fumarate by weight) in the pharmaceutical combination Unit
  • the ratio is selected from 1:28 ⁇ 1500:28 or 10:28 ⁇ 1000:28.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is calculated as a free compound
  • the average daily dose of tenofovir alafenamide fumarate (in units of weight) in the drug combination The ratio is selected from 10:28, 20:28, 30:28, 40:28, 50:28, 60:28, 70:28, 80:28, 90:28, 100:28, 110:28, 120:28 , 130:28, 140:28, 150:28, 160:28, 170:28, 180:28, 190:28, 200:28, 210:28, 220:28, 230:28, 240:28, 280 :28, 260:28, 270:28, 280:28, 290:28, 300:28, 310:28, 320:28, 330:28, 340:28, 350:28, 360:28, 370:28 , 380:28, 390:28, 400:28, 410:28, 420:28
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical combination are administered in single dose or multiple doses respectively medicine.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination is 1-1500 mg, 2-1000 mg, 3-800 mg, 3-600 mg, 4-550 mg, 5-500 mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg, the entecavir or its
  • the average daily dose of the pharmaceutically acceptable salt or its solvate is 0.005 mg to 10.0 mg.
  • the dosage of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical combination is 1-1500 mg, 2-1000 mg, 3-800 mg, 3-600 mg, 4-550 mg, 5- 500mg, 5-450mg, 5-400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg, the entecavir or
  • the average daily dose of its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is 0.005 mg to 10.0 mg.
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate (in the weight unit of the free compound) in the pharmaceutical combination is selected from From 1000:1 to 1:1000.
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is selected from From 1000:1, 950:1, 900:1, 850:1, 800:1, 750:1, 700:1, 650:1, 640:1, 630:1, 620:1, 610:1, 600 :1, 550:1, 500:1, 450:1, 400:1, 350:1, 300:1, 250:1, 200:1, 150:1, 100:1, 90:1, 80:1 , 70:1, 60:1, 50:1, 40:1, 30:1, 20:1, 10:1, 1:0.01, 1:0.02, 1:0.03, 1:0.04, 1:0.05, 1 :0.06, 1:0.07, 1:0.08, 1:0.09, 1:0.1, 1:0.5, 1:0.6, 1:0.7, 1:0.8, 1:0.9, 1:1, 1:10, 1:20 , 1:30, 1:40, 1
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate (based on the molar ratio of the free compound) in the pharmaceutical combination is selected from From 300:1 to 1:100.
  • the ratio of the average daily dose of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt to entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is selected from From: 300:1, 290:1, 280:1, 270:1, 260:1, 250:1, 240:1, 235:1, 230:1, 225:1, 220:1, 215:1, 210:1, 205:1, 200:1, 190:1, 180:1, 170:1, 160:1, 150:1, 140:1, 130:1, 120:1, 110:1, 100: 1, 98:1, 96:1, 94:1, 92:1, 90:1, 88:1, 86:1, 84:1, 82:1, 80:1, 78:1, 76:1, 74:1, 72:1, 70:1, 68:1, 66:1, 64:1, 62:1, 60:1, 58:1, 56:1, 54:1, 52:1, 50: 1, 48:1, 46:1, 44:1, 42
  • the ratio of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt (calculated as free compound) to the average daily dose of entecavir monohydrate (in units of weight) in the pharmaceutical combination is selected from 1 :0.5 ⁇ 1500:0.5 or 10:0.5 ⁇ 1000:0.5.
  • the ratio of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt (the compound of formula I is calculated as free compound) and the average daily dose of entecavir monohydrate (in units of weight) in the pharmaceutical combination is selected from 10:0.5, 20 :0.5, 30:0.5, 40:0.5, 50:0.5, 60:0.5, 70:0.5, 80:0.5, 90:0.5, 100:0.5, 110:0.5, 120:0.5, 130:0.5, 140:0.5 , 150:0.5, 160:0.5, 170:0.5, 180:0.5, 190:0.5, 200:0.5, 210:0.5, 220:0.5, 230:0.5, 240:0.5, 250:0.5, 260:0.5, 270 :0.5, 280:0.5, 290:0.5, 300:0.5, 310:0.5, 320:0.5, 330:0.5, 340:0.5, 350:0.5, 360:0.5, 370:0.5, 380:0.5, 390:0.5 ,400:0.5,410:0.5,420:0.5,430:0.5,440:0.5,450:0.5
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate in the pharmaceutical combination are administered in a single dose or multiple doses respectively.
  • the drug combination is a fixed combination.
  • the fixed combination is in the form of a solid pharmaceutical composition.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the fixed combination are present in the same solid pharmaceutical composition.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof in the fixed combination are present in the same solid pharmaceutical composition.
  • the drug combination is a non-fixed combination.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition, and
  • the solid pharmaceutical composition of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and the solid pharmaceutical composition of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt exist in the same medicine bag.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition, and
  • the solid pharmaceutical composition of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and the solid pharmaceutical composition of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt do not exist in the same medicine bag.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition, and the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the solid pharmaceutical composition of pharmaceutically acceptable salt and the solid pharmaceutical composition of entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate exist in the same medicine bag.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof in the non-fixed combination are each in the form of a solid pharmaceutical composition, and the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the solid pharmaceutical composition of pharmaceutically acceptable salt and the solid pharmaceutical composition of entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate do not exist in the same medicine bag.
  • the solid pharmaceutical composition is selected from tablets or capsules.
  • the present application also provides the use of the pharmaceutical combination of the present application in the preparation of medicines for treating hepatitis B virus infection.
  • the drug combination is as described above.
  • the present application also provides a method for treating hepatitis B virus infection, which comprises administering an effective amount of the pharmaceutical combination of the present application to an individual in need.
  • the drug combination is as described above.
  • the present application also provides the pharmaceutical combination of the present application for treating hepatitis B virus infection.
  • the drug combination is as described above.
  • the application also provides the use of the drug combination of the application for treating hepatitis B virus infection.
  • the drug combination is as described above.
  • the present application also provides a kit for the treatment of hepatitis B virus infection, comprising: (a) the first medicament containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient composition; and (b) a second pharmaceutical composition comprising a reverse transcriptase inhibitor or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient; and optionally (c) Description of the combined use of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a reverse transcriptase inhibitor or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof.
  • the reverse transcriptase inhibitor or its pharmaceutically acceptable prodrug, its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is as described above.
  • the present application provides a compound comprising formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients in the preparation of therapeutic
  • a compound comprising formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof as active ingredients in the preparation of therapeutic
  • the application in medicine for hepatitis B virus infection, wherein the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt are prepared into pharmaceutical composition respectively.
  • the present application also provides a kit for the treatment of hepatitis B virus infection, comprising: (a) the first medicament containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient composition; and (b) the second pharmaceutical composition containing tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient; and optionally (c) a compound of formula I or its Instructions for the combined use of pharmaceutically acceptable salts and tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrugs or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present application provides the use of a compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate in the preparation of a medicament for treating hepatitis B virus infection, wherein the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt and entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate are respectively prepared into a pharmaceutical composition.
  • the present application also provides a kit for the treatment of hepatitis B virus infection, comprising: (a) the first medicament containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient composition; and (b) the second pharmaceutical composition containing entecavir or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient; and optionally (c) a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or Instructions for the combined use of its pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof.
  • the compound of formula I belongs to the prior art, and its chemical name is (S)-N-(3-cyano-4-fluorophenyl)-1,2,4-trimethyl-5-(2-oxo -2-((1,1,1-trifluoroprop-2-yl)amino)acetyl)-1H-pyrrole-3-carboxamide, which has the following structural formula:
  • the pharmaceutical composition of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from solid pharmaceutical compositions, preferably from tablets or capsules.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the form of a pharmaceutical composition
  • the single dose of the pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition of 1 mg to 1000 mg, preferably a single dose of a pharmaceutical composition of 1 mg to 400 mg , preferably from a single dose of 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 31mg, 32mg, 33mg, 34mg, 35mg, 36mg, 37mg, 38mg, 39mg, 40mg, 41mg, 42mg, 43mg, 44mg, 45mg, 46mg, 47mg, 48mg, 49mg, 50mg, 51mg
  • the entecavir chemical name is 2-amino-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-hydroxymethyl-2-methylenecyclopentyl]-1,9- Dihydro-6H-purin-6-one, which has the following structural formula:
  • the entecavir used may be its pharmaceutically acceptable salt, and the pharmaceutically acceptable salt is selected from maleate. In some schemes, the pharmaceutically acceptable salt of Entecavir is selected from monomaleate.
  • the entecavir used may be a solvate thereof, and the solvate is selected from entecavir hydrate.
  • the Entecavir hydrate is selected from Entecavir 0.5-2 hydrate.
  • the entecavir hydrate is selected from entecavir monohydrate.
  • the entecavir is selected from entecavir-maleate, entecavir monohydrate, or entecavir-maleate monohydrate.
  • entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition is selected from solid pharmaceutical compositions.
  • the solid pharmaceutical composition is preferably selected from tablets or capsules.
  • the pharmaceutical composition of Entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is selected from pharmaceutical compositions with a single dose of 0.01 mg to 5 mg, preferably from a single dose of 0.01 mg, 0.02 mg, and 0.05 mg. , 0.08mg, 0.1mg, 0.2mg, 0.3mg, 0.4mg, 0.5mg, 0.6mg, 0.7mg, 0.8mg, 0.9mg, 1.0mg, 1.1mg, 1.2mg, 1.3mg, 1.4mg, 1.5mg, 1.6 mg, 1.7mg, 1.8mg, 1.9mg, 2.0mg, 2.1mg, 2.2mg, 2.3mg, 2.4mg, 2.5mg, 2.6mg, 2.7mg, 2.8mg, 2.9mg, 3.0mg, 3.1mg, 3.2mg, 3.3mg, 3.4mg, 3.5mg, 3.6mg, 3.7mg, 3.8mg,
  • the entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate, or its pharmaceutical composition can be selected from commercially available products (such as entecavir dispersible tablets: ).
  • Tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt described in this application or its pharmaceutical composition comprises tenofovir free compound, or its prodrug, or pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition.
  • the tenofovir chemical name is R-9-(2-methoxypropyl phosphate) adenine, which has the following structural formula:
  • the tenofovir used may be its prodrug.
  • the pharmaceutically acceptable prodrug of tenofovir is selected from tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil or amitenofovir.
  • the tenofovir used may be its free compound or a pharmaceutically acceptable salt of a prodrug.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir free compound or prodrug comprises fumarate, orotate, disulfonate, phosphate, succinate or aspartate.
  • the tenofovir used may be a pharmaceutically acceptable salt of its prodrug.
  • the pharmaceutically acceptable salt of tenofovir prodrug is selected from tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamide fumarate or amitenofovir Wei fumarate.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is selected from tenofovir alafenamide fumarate.
  • the number ratio of tenofovir alafenamide to fumaric acid molecules in the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is 2:1.
  • the tenofovir alafenamide fumarate is selected from the following structures
  • the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is selected from tenofovir disoproxil fumarate.
  • the number ratio of tenofovir disoproxil to fumaric acid molecules in the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is 1:1.
  • the tenofovir disoproxil fumarate is selected from the following structures
  • the pharmaceutically acceptable salt of the prodrug of tenofovir is selected from ami tenofovir fumarate.
  • the number ratio of tenofovir to fumaric acid molecules in the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is 1:1.
  • the ami tenofovir fumarate is selected from the following structures
  • the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is selected from tenofovir disoproxil orotate.
  • the number ratio of tenofovir disoproxil to orotic acid molecules in the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is 1:1.
  • the tenofovir disoproxil orotate is selected from the following structures
  • the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is selected from tenofovir disoproxil succinate.
  • the number ratio of tenofovir disoproxil to succinic acid molecules in the pharmaceutically acceptable salt of the tenofovir prodrug is 1:1.
  • the tenofovir disoproxil succinate is selected from the following structures
  • tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof is in the form of a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition is selected from solid pharmaceutical compositions.
  • the solid pharmaceutical composition is preferably selected from tablets or capsules.
  • the tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is selected from the pharmaceutical composition with a single dose of 0.05 mg to 500 mg (calculated as tenofovir free compound), preferably From a single dose of 0.1mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 60mg, 65mg, 70mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg, 95mg, 100mg, 105mg, 110
  • the pharmaceutical composition of tenofovir disoproxil fumarate is selected from pharmaceutical compositions with a single dose of 300 mg.
  • the pharmaceutical composition of tenofovir alafenamide is selected from pharmaceutical compositions with a single dose of 25 mg.
  • the pharmaceutical composition of tenofovir alafenamide fumarate is selected from pharmaceutical compositions with a single dose of 28 mg.
  • the tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt can be selected from commercially available products (such as tenofovir disoproxil fumarate tablets: Tenofovir alafenamide fumarate: ).
  • the individual is selected from a previously treated individual or a previously untreated individual.
  • the subject is selected from subjects previously treated with entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the individual is selected from previously treatment-na ⁇ ve individuals. In some embodiments, the individual is selected from previously treated individuals.
  • the individual is selected from serum virology criteria: serum HBsAg positive for more than 6 months or evidence of chronic hepatitis B for 6 months, 1000IU/ml ⁇ HbsAg quantitative ⁇ 40000IU/ml.
  • the individual is selected from individuals who have received treatment before, and the following conditions need to be met:
  • HBV DNA suppression in medical history records 6 months before enrollment ⁇ the lower limit of normal detection, and HBV DNA suppression during the screening period was defined as ⁇ LLOQ;
  • the individual is selected from a previously untreated individual subject to the following conditions:
  • HBeAg-positive chronic hepatitis B patients HBV DNA>10 5 copies/mL (or>20,000IU/mL); or HBeAg-negative patients, HBV DNA>10 4 copies/mL (or>2,000IU/mL);
  • the compound of formula I includes its non-salt form (for example, free acid or free base), and also includes its pharmaceutically acceptable salt, and the non-salt or salt are all included in the protection scope of this application.
  • the entecavir includes its non-solvate form and its solvate form, and the non-solvate or solvate are all included in the protection scope of the present application.
  • the ratio of the amount of the compound to the solvent can be selected from 1:0.5, 1:1, 1:1.5, 1:2 or the range formed by any endpoint, such as 1:0.5 ⁇ 1:2 , 1:0.5 ⁇ 1:1.5, or 1:1 ⁇ 1:1.5.
  • the entecavir is in unsolvated form.
  • the entecavir is in the form of a hydrate.
  • the entecavir is in the form of a monohydrate.
  • the tenofovir includes its prodrug form, and also includes its prodrug salt form, and the tenofovir, its prodrug or its salt are all included in the protection scope of this application.
  • by weight refers to the weight of the free form of the compound of formula I, entecavir or tenofovir.
  • administering means physically introducing a composition comprising a therapeutic agent into a subject using any of a variety of methods and delivery systems known to those skilled in the art.
  • treatment generally refers to obtaining a desired pharmacological and/or physiological effect.
  • the effect may be therapeutic in terms of partial or complete stabilization or cure of the disease and/or side effects due to the disease.
  • treatment encompasses any treatment of a disease in a patient, including: (a) inhibiting the symptoms of the disease, ie arresting its development; or (b) relieving the symptoms of the disease, ie causing regression of the disease or symptoms.
  • the term "effective amount” means (i) treating or preventing a particular disease, condition or disorder, (ii) alleviating, ameliorating or eliminating one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder, or (iii) preventing or delaying the The amount of a compound of the application for the onset of one or more symptoms of a particular disease, condition or disorder described in .
  • the amount of a compound of the present application that constitutes a “therapeutically effective amount” will vary depending on the compound, the disease state and its severity, the mode of administration, and the age of the mammal to be treated, but can be routinely determined by a person skilled in the art according to its own knowledge and this disclosure.
  • the term "individual” or “subject” includes mammals. In some embodiments, the “individual” or subject is a mouse. In some embodiments, the “individual” or subject is a human.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered by any suitable route and method, such as orally or parenterally (eg, intravenously).
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes, but is not limited to, from about 0.0001 to 20 mg/kg weight/day, such as from 0.001 to 10 mg/kg weight/day.
  • the dosage frequency of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is determined by the needs of the individual patient, including severity, response of the disease, any treatment-related toxicity, age and health status of the patient, for example once or twice a day, or once a day more times.
  • Dosing may be intermittent, for example, wherein the subject receives a daily dose of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, over a period of several days, followed by a period of several or more days in which the patient does not receive the compound of formula I Daily dosage of Compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Entecavir or its pharmaceutically acceptable salts or solvates thereof can be administered by various routes including but not limited to oral, parenteral, intraperitoneal, intravenous, intraarterial, transdermal, sublingual, intramuscular, rectal , buccal, intranasal, by inhalation, vaginal, intraocular, topical, subcutaneous, intrafat, intra-articular, intraperitoneal and intrathecal.
  • the administration is orally.
  • the amount of entecavir administered can be determined according to the severity of the disease, the response of the disease, any toxicity associated with the treatment, the age and state of health of the patient. For example, entecavir may be administered at a daily dose of 0.005 mg to 10.0 mg.
  • Entecavir can be administered one or more times daily. In some embodiments, entecavir is administered once daily as an oral solid formulation.
  • Tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered by a variety of routes including, but not limited to, oral, parenteral, intraperitoneal, intravenous, intraarterial, transdermal, lingual Subcutaneously, intramuscularly, rectally, transbuccally, intranasally, by inhalation, vaginally, intraocularly, topically, subcutaneously, intrafatally, intraarticularly, intraperitoneally, and intrathecally. In some specific embodiments, the administration is orally.
  • the amount of tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or pharmaceutically acceptable salt thereof to be administered can be determined according to the severity of the disease, the response of the disease, any treatment-related toxicity, the age and state of health of the patient.
  • the daily dosage of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt can be administered from 0.05 mg to 500 mg.
  • Tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered one or more times daily.
  • tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once daily in an oral solid formulation.
  • pharmaceutical combination refers to the simultaneous, parallel or sequential use of two or more active ingredients.
  • fixed combination means that the active ingredients (such as a compound of formula I or entecavir or tenofovir) are administered to a subject simultaneously in a fixed total dose or dose ratio, or in the form of a single entity, pharmaceutical composition or formulation. In some embodiments, for example, in the same tablet or the same capsule or the same sachet.
  • non-fixed combination refers to the simultaneous, concurrent or sequential administration of two or more active ingredients to an individual as separate entities (e.g. pharmaceutical composition, pharmaceutical preparation) without specific time limitation, wherein the active ingredients administered to the individual achieve therapeutically effective level.
  • examples that may be cited of non-fixed combinations are cocktail therapy, eg administration of 2, 3 or more active ingredients.
  • the individual active ingredients may be packaged, sold or administered as entirely separate pharmaceutical compositions.
  • the "non-fixed combination” also includes the combined use of "fixed combinations” or "fixed combinations” with any one or more independent entities of active components.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture of one or more compounds of the present application or a pharmaceutical combination or salt thereof and pharmaceutically acceptable auxiliary materials.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate administration of a compound of the present application, or a pharmaceutical combination thereof, to a subject.
  • pharmaceutically acceptable excipients refers to those excipients that have no obvious stimulating effect on the organism and will not impair the biological activity and performance of the active compound. Suitable excipients are well known to those skilled in the art, such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or water-swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be prepared by combining the compound of the present application with suitable pharmaceutically acceptable excipients, for example, it can be formulated into solid preparations such as tablets, pills, capsules and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present application can be produced by methods well known in the art, such as conventional mixing methods, dissolving methods, granulating methods, dragee-making methods, pulverizing methods, emulsifying methods, freeze-drying methods and the like.
  • pharmaceutically acceptable refers to those compounds, materials, compositions and/or dosage forms which, within the scope of sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and animal tissues without excessive Toxicity, irritation, allergic reaction or other problems or complications, commensurate with a reasonable benefit/risk ratio.
  • Solid oral compositions can be prepared by conventional methods of mixing, filling or tabletting. It can be obtained, for example, by mixing the active compound with solid excipients, optionally milling the resulting mixture, adding other suitable excipients if desired, and processing the mixture into granules to obtain tablets Or the core of the sugar coating.
  • Suitable auxiliary materials include but are not limited to: binders, diluents, disintegrants, lubricants, glidants, sweeteners or flavoring agents, etc.
  • pharmaceutically acceptable salt or “pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the present application that falls within the definition of "pharmaceutically acceptable”.
  • single dose refers to the smallest packaging unit containing a certain amount of medicine.
  • a box of medicine has seven capsules, and each capsule is a single dose; or each bottle of injection is a single dose.
  • multiple dose consists of a number of single doses.
  • free compound means that the compound of the present application exists in a free state, specifically means and
  • solvate refers to a substance formed by combining a compound of the present application with a pharmaceutically acceptable solvent.
  • Pharmaceutically acceptable solvents include water, alcohols and the like. Solvates include stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates.
  • prodrug is intended to include any covalently bound carrier which, when administered to a mammalian subject, releases the active parent drug of the invention in vivo.
  • the prodrugs of the present invention are prepared by modifying functional groups present on the compounds in such a way that the modifications are cleaved to the parent compound during routine manipulation or in vivo.
  • nucleoside (acid) analogue or “nucleoside (acid) drug” (nucleos(t)ide analogue, NA) can be used to treat hepatitis B.
  • NA includes, but is not limited to, entecavir, tenofovir, lamivudine, adefovir, telbivudine, and the like.
  • the active components in the pharmaceutical combination of the present application can be formulated separately, or part or all of them can be formulated together.
  • the pharmaceutical combination of the present application can be formulated as a pharmaceutical composition suitable for single or multiple administrations.
  • the active components in the pharmaceutical combination of the present application can be administered alone, or part or all of them can be administered together.
  • the components in the pharmaceutical combination of the present application may not be administered substantially at the same time, or some or all of them may be administered substantially at the same time.
  • the active ingredients in the pharmaceutical combination of the present application can be administered independently, or some or all of them can be administered together by suitable various routes, including but not limited to oral or parenteral (by intravenous, intramuscular, topical or subcutaneous routes) ).
  • the active components of the pharmaceutical combination of the present application can be administered independently, or some or all of them can be administered orally or by injection, such as intravenous injection or intraperitoneal injection.
  • the active components in the pharmaceutical combination of the present application can be each independently, or some or all of them can be suitable dosage forms together, including but not limited to: tablets, buccal tablets, pills, capsules (such as hard capsules, soft capsules, Enteric-coated capsules, microcapsules), elixirs, granules, syrups, injections (intramuscular, intravenous, intraperitoneal), powders, emulsions, suspensions, solutions, dispersions and for oral or parenteral administration The dosage form of sustained-release preparations.
  • the active components in the pharmaceutical combination of the present application may each independently, or part or all of them jointly contain pharmaceutically acceptable carriers and/or excipients.
  • the pharmaceutical combinations of the present application may also contain additional therapeutic agents.
  • the additional therapeutic agent may be a therapeutic agent known in the art to treat hepatitis B virus infection.
  • effective doses of the compound of formula I of the present application or its pharmaceutically acceptable salt and entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate can be administered to individuals in need simultaneously, sequentially or at intervals.
  • an effective amount of the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and entecavir or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof may be administered to an individual in need in the same or different dosage regimens.
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered three times a day, twice a day, once a day, once every two days, once every three days, once every four days, Administration is once every five days, every six days, every week, every two weeks, or every three weeks.
  • the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt is administered 1-1500mg, 2-1000mg, 3-800mg, 3-600mg, 4-550mg, 5-500mg, 5-450mg, 5-400mg each time , 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg dosage, preferably 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 31mg, 32mg, 33mg, 34mg, 35mg, 36mg, 30m
  • the dosage of the compound of formula I or its pharmaceutically acceptable salt is 1-1500mg, 2-1000mg, 3-800mg, 3-600mg, 4-550mg, 5-500mg, 5-450mg, 5 - a dose of 400mg, 5-480mg, 5-460mg, 5-450mg, 5-430mg, 6-400mg, 7-380mg, 8-360mg, 9-340mg or 10-320mg, preferably 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 31mg, 32mg, 33mg, 34mg, 35mg, 30m
  • the compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered once a day, and each administration is 1 to 320 mg.
  • the entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is administered three times a day, twice a day, once a day, once every two days, once every three days, once every four days Administration is once, every five days, every six days, every week, every two weeks, or every three weeks.
  • the entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is administered at a dose of 0.005 mg to 5.0 mg each time, preferably 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6mg, 0.7mg, 0.8mg, 0.9mg, 1.0mg, 1.1mg, 1.2mg, 1.3mg, 1.4mg, 1.5mg, 1.6mg, 1.7mg, 1.8mg, 1.9mg, 2.0mg, 2.1mg, 2.2mg, 2.3mg, 2.4mg, 2.5mg, 2.6mg, 2.7mg, 2.8mg, 2.9mg, 3.0mg, 3.1mg, 3.2mg, 3.3mg, 3.4mg, 3.5mg, 3.6mg, 3.7mg, 3.8mg , 3.9mg, 4.0mg, 4.1mg, 4.2mg, 4.3mg
  • the dose of Entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is 0.005 mg to 5.0 mg per dose, preferably 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg , 0.5mg, 0.6mg, 0.7mg, 0.8mg, 0.9mg, 1.0mg, 1.1mg, 1.2mg, 1.3mg, 1.4mg, 1.5mg, 1.6mg, 1.7mg, 1.8mg, 1.9mg, 2.0mg, 2.1 mg, 2.2mg, 2.3mg, 2.4mg, 2.5mg, 2.6mg, 2.7mg, 2.8mg, 2.9mg, 3.0mg, 3.1mg, 3.2mg, 3.3mg, 3.4mg, 3.5mg, 3.6mg, 3.7mg, 3.8mg, 3.9mg, 4.0mg, 4.1mg, 4.2mg, 4.3mg, 4.4m
  • the entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is administered once a day, with a dose of 0.10 mg to 2.0 mg per administration.
  • the entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate can be administered once a day, with a dose of 0.5 mg each time.
  • the compound of formula I is administered once a day, with a dose of 1 mg to 100 mg each time; the entecavir or its pharmaceutically acceptable salt or its solvate is administered once a day, with 0.10 mg to 2.0 mg each time. mg dose.
  • the tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is administered once a day, twice a day, or once every two days, or once every three days, or once every three days. It is administered once every four days, or once every five days, or once every six days, or once every seven days. In some embodiments of the present application, tenofovir or a pharmaceutically acceptable prodrug or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the pharmaceutical combination may be administered once a day.
  • the dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is administered every time from 0.05mg to 500mg, preferably 0.1mg, 0.5mg, 1mg, 2mg, 3mg, 4mg, 5mg, 6mg, 7mg, 8mg, 9mg, 10mg, 11mg, 12mg, 13mg, 14mg, 15mg, 16mg, 17mg, 18mg, 19mg, 20mg, 21mg, 22mg, 23mg, 24mg, 25mg, 26mg, 27mg, 28mg, 29mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 56mg, 57mg, 58mg, 59mg, 60mg, 65mg, 66mg, 67mg, 68mg, 70mg, 71mg, 72mg, 73mg, 74m
  • the dose of tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is 0.05 mg to 500 mg per administration, preferably 0.1 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg . , 29mg, 30mg, 35mg, 40mg, 45mg, 50mg, 55mg, 56mg, 57mg, 58mg, 59mg, 60mg, 65mg, 66mg, 67mg, 68mg, 70mg, 71mg, 72mg, 73mg, 74mg, 75mg, 80mg, 85mg, 90mg , 91mg, 92mg, 93mg, 94mg, 95mg, 100mg, 101mg, 102mg, 103mg, 104mg, 105mg, 110mg, 111mg, 112mg, 113mg, 114mg, 115mg, 120mg, 125
  • the tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is administered once a day, with a dose of 10 mg to 150 mg per administration. In some regimens, the tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt can be administered once a day, with a dose of 15 mg or 135.5 mg per administration.
  • tenofovir disoproxil fumarate was administered once a day, 300 mg per administration.
  • tenofovir alafenamide is administered once daily, 25 mg per administration.
  • tenofovir alafenamide fumarate is administered once daily, 28 mg per administration.
  • the compound of formula I is administered once a day, with a dose of 1 mg to 320 mg each time; the tenofovir or its pharmaceutically acceptable prodrug or its pharmaceutically acceptable salt is administered once a day, each time Doses of 10 mg to 150 mg are administered at a time.
  • the drug combination of the present application can significantly reduce the level of HBV DNA or relieve other HBV indicators; and compared with the single drug, the drug combination of the present application shows a strengthening effect and is well tolerated. It shows that the drug combination of the present application has good medicinal value.
  • Single-drug administration process dilute the compound with DMSO to 100 times of the highest detection concentration, then dilute 8 points in a 3-fold gradient with DMSO, add 2 ⁇ L of the compound to each well, mix well, discard the old medium and add mix well 100 ⁇ L of complete medium containing compounds.
  • a1b1 represents the administration concentration of the compound of formula I (a) in group 1 and the administration concentration of entecavir (b) in group 1 in the compound of formula I combined with entecavir group. Others and so on.
  • nucleic acid release agent 5 ⁇ L of nucleic acid release agent to each well of the 8-tube tube, and then add 5 ⁇ L of quality control standard, quantitative standard and drug-treated cell culture supernatant sample for 6 days to each well, pipette and mix 5 times after adding, and store at room temperature Place for 10min;
  • PCR mixture 38 ⁇ L PCR reaction solution + 2 ⁇ L enzyme mixture + 0.2 ⁇ L internal standard
  • Detection channel FAM channel (sample detection channel, Reportere:: FAM, Quencher:: None), VIC channel (internal standard detection channel, Reportere:: VIC, Quencher:: None), ROX channel (reference detection channel: Passive Reference ::ROX).
  • DAS software was used to analyze the experimental data and calculate the joint index. Combination indices for 50%, 75%, 90% and 95% inhibition were calculated, respectively, and the mean combination index (CIwt) was calculated.
  • An average combination index of 0.9-1.1 indicates additivity; a combination index of ⁇ 0.9 indicates synergy; a combination index of >1.1 indicates antagonism.
  • the average anti-HBV combination index of the compound of formula I combined with entecavir is 0.695, showing a synergistic effect.
  • Embodiment 2 AAV/HBV mouse model experiment
  • rAAV8-1.3HBV source: Beijing Wujiahe Institute of Molecular Medicine, titer: 1 ⁇ 1012 v.g/ml
  • AAV/HBV mouse model serum: male, C57BL/6
  • Dissolve the compound of formula I in DMSO add PEG-400 to make a 1 mg/ml clear solution, then gradually dilute to 0.3, 0.1, 0.03 mg/ml with solvent, and store at room temperature after preparation.
  • Dissolve entecavir in DMSO to make 1mg/ml then gradually dilute 1000 times to 0.001mg/ml with normal saline (NS), divide into 1ml/tube as stock solution and store in -20°C refrigerator, take 1 tube every day Then it was diluted 10 times with NS to obtain the required concentration of 0.0001 mg/ml for daily administration.
  • NS normal saline
  • rAAV8-1.3HBV (Type D, ayw) was purchased from Beijing Wujiahe Gene Technology Co., Ltd., with a titer of 1 ⁇ 10 12 vg/mL.
  • Hepatitis B virus nucleic acid assay kit (Sunshine Biotechnology), high-speed refrigerated centrifuge (Sorvall Legend), real-time fluorescent quantitative PCR instrument (TL988).
  • AAV-HBV mouse model rAAV8-1.3HBV was pre-prepared into a solution with a concentration of 5 ⁇ 10 11 vg/ml in sterile PBS before injection. Each mouse was injected with 200 ⁇ L through the tail vein, that is, each mouse was injected with 1 ⁇ 10 11 vg.
  • Blood collection before grouping On the 14th day after virus injection, ⁇ 100 ⁇ L blood was collected from all infected mice through the orbital vein for serum collection. After the whole blood was allowed to stand at room temperature for 30 minutes, it was centrifuged at 3000 rpm at 4°C for 10 minutes to collect serum. Serum was stored at -80°C for detection of HBV DNA, HBeAg and HBsAg.
  • mice All mice were intragastrically administered with vehicle or compound.
  • the day of the first administration was set as the 0th day of the experiment, and the duration of the administration was from the 0th to the 27th day.
  • Entecavir is administered once a day (QD)
  • the compound of formula I is administered once a day (QD, and the administration interval is 8hr-16hr).
  • the dosing volume was 10 mL/kg.
  • Non-endpoint blood collection On days 7, 14, 21, 28, and 35, ⁇ 100 ⁇ l of serum was collected through orbital vein blood collection for HBV DNA detection.
  • mice i-iii, v were euthanized on day 28.
  • the experimental endpoint for groups iv and vi was at day 42.
  • Serum was collected from the mice through cardiac blood collection for HBV DNA detection.
  • hepatitis B virus nucleic acid assay kit For the experimental method, refer to the instructions of the hepatitis B virus nucleic acid assay kit. Add 5 ⁇ L of nucleic acid release agent to each PCR reaction tube, then add 5 ⁇ L of serum to be tested, negative control, positive control and quantitative reference, and lyse for 10 minutes; then add 40 ⁇ l of PCR- mix, a total of 50 ⁇ l system. Reaction conditions: 50°C ⁇ 2min, 1 cycle; 94°C ⁇ 5min, 1 cycle; 94°C ⁇ 15s, 57°C ⁇ 30s, 45 cycles; 25°C ⁇ 10s, 1 cycle.
  • Compound of formula I prepared as 10 mg and 50 mg capsules.
  • Entecavir Entecavir tablet, specification 0.5mg/tablet (such as Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. ).
  • Placebo A placebo of a compound of formula I.
  • Tenofovir tenofovir disoproxil fumarate, specification 300mg/tablet; tenofovir alafenamide fumarate, specification 25mg/tablet.
  • Serum virology criteria Serum HBsAg positive for more than 6 months or evidence of chronic hepatitis B for 6 months. 1000IU/ml ⁇ HBsAg quantitative ⁇ 40000IU/ml;
  • Subjects must receive the same dose of the same NA treatment (ETV/TAF) for ⁇ 12 months before screening;
  • ⁇ Received HBV antiviral drugs (NA) or IFN drugs (not used regularly) within 3 months from the first use of the study drug, or
  • NA No HBV antiviral drug
  • HBeAg-positive chronic hepatitis B patients HBV DNA>10 5 copies/mL (or>20,000IU/mL); or HBeAg-negative patients, HBV DNA>10 4 copies/mL (or>2,000IU/mL);
  • the formula I compound capsule/placebo is administered once a day, administered on an empty stomach (at least 2 hours before or after meals), and the time of each administration should be roughly similar.
  • Entecavir administered once a day, Entecavir is administered on an empty stomach (at least 2 hours before or after meals), and the time of each dose should be roughly similar.
  • Tenofovir is administered once a day, and tenofovir is administered after a meal (within 1 hour after a meal), and the time of each dose should be roughly similar.
  • Indicators include HBV markers (HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, anti-HBc, HBV DNA quantification, HBV RNA and HBcrAg).

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Abstract

属于医药化学领域，涉及包含衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、或其可药用盐或其溶剂合物的药物组合。具体而言，涉及衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与恩替卡韦或替诺福韦、或其可药用的前药、或其可药用盐或其溶剂合物的药物组合，或其在治疗乙型肝炎病毒感染中的用途。该药物组合具有良好的抗乙型肝炎病毒感染作用。

Description

包含衣壳蛋白抑制剂和逆转录酶抑制剂的药物组合
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年10月08日向中国国家知识产权局提交的第202111172126.3号中国专利申请的优先权和权益，所述申请公开的内容通过援引整体并入本文中。
技术领域
本申请属于医药化学领域，涉及包含衣壳蛋白抑制剂和逆转录酶抑制剂的药物组合。具体而言，涉及作为衣壳蛋白抑制剂的式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或替诺福韦、或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物的药物组合，或其在治疗乙型肝炎病毒感染中的用途。
背景技术
据世界卫生组织统计，全球约有2.57亿人感染有乙肝病毒(HBV)。如果肝炎病人无法得到救治，他们将面临长期致命的疾病，例如肝衰竭、肝硬化和肝癌等。
HBV感染的病人，在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA，即cccDNA，作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后，sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白，pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装，形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内，pgRNA逆转录成负链的DNA，并由此进一步合成出DNA正链，形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核，进一步使cccDNA扩增；另一方面重新与包膜蛋白结合，通过内质网释放出细胞，形成新的HBV。在HBV的复制循环中，核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步，病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程，即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法，作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。
目前被许可用于治疗慢性乙肝的常规药物包括核苷(酸)类化合物和干扰素两类。核苷(酸)类药物，如恩替卡韦和替诺福韦，可以抑制HBV DNA复制。
尽管对乙型肝炎病毒感染患者而言有许多治疗选择，仍需要更为有效的治疗剂以供临床使用。
发明内容
一方面，本申请提供药物组合，其包括衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和一种或多种其他治疗药物。
本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐选自WO2019185016、WO2019165374、WO2019241292、WO2021119081、或WO2020156494中的化合物或其药学上可接受的盐。本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐选自WO2019185016、WO2019165374、WO2019241292、WO2021119081、或WO2020156494中的具体化合物或其药学上可接受的盐。
本申请所述一种或多种其他治疗药物选自核苷酸类化合物或干扰素。本申请所述一种或多种其他治疗药物选自逆转录酶抑制剂或干扰素。
本申请所述一种或多种其他治疗药物选自逆转录酶抑制剂(核苷酸类化合物)或干扰素(例如短效干扰素或长效干扰素，具体如干扰素α1b,干扰素α2a,干扰素α2b)。
本申请所述一种或多种其他治疗药物选自逆转录酶抑制剂(核苷酸类化合物)。
在一些实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、替比夫定、阿德福韦、克拉夫定、CMX157、AGX-1009、齐多夫定、地达诺新、扎西他滨、司他夫定、恩曲他滨、阿巴卡韦、D-D4FC、阿洛夫定、氨多索韦、艾夫他滨、地拉夫定、依法韦仑、奈韦拉平、卡普韦林、胡桐内酯A、TMC278、BMS-561390、以及DPC-083，或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物。
在一些实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自恩替卡韦或替诺福韦、其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物。在一些实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自恩替卡韦、其可药用盐或其溶剂合物。在一些实施方案中，所述逆转录酶抑制剂选自替诺福韦、其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物。再一方面，本申请提供药物组合，其包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐，以及，
1)恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物；或/和
2)替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。本申请还提供治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本申请的药物组合。本申请还提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合。本申请还提供本申请的药物组合用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其水合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其一水合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦一马来酸盐一水合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦二吡呋酯或其可药用的盐。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐可以每一天施用一次、每一天施用两次、每一天施用三次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐每次施用10mg-500mg、10-100mg或10-50mg规格剂量(以游离化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的每次剂量是10mg-500mg、10-100mg或10-50mg规格剂量(以游离化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐每次施用0.0001到20mg/kg重量(以游离化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的每次剂量是0.0001到20mg/kg重量(以游离化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐每次施用1-2000mg、2-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的每次剂量是1-2000mg、2-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐每次施用1-1500mg或10-1000mg(以游离化合物重量计算)，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是0.05mg至500mg(以替诺福韦重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的每次剂量是1-1500mg或10-1000mg(以游离化合物重量计算)，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是0.05mg至500mg(以替诺福韦重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比(以对应的游离化合物的重量单位计，衣壳蛋白抑制剂化合物：替诺福韦)选自500:1～1:1000。在一些方案中，所述本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比(以对应的游离化合物的重量单位计)选自500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、39:1、38:1、37:1、36:1、35:1、34:1、33:1、32:1、31:1、30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计)选自100:1～1:100。在一些方案中，本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计，衣壳蛋白抑制剂化合物：替诺福韦)选自：100:1、98:1、96:1、94:1、92:1、90:1、88:1、86:1、84:1、82:1、80:1、78:1、76:1、74:1、72:1、70:1、68:1、66:1、64:1、62:1、60:1、58:1、56:1、54:1、52:1、50:1、48:1、46:1、44:1、42:1、40:1、38:1、36:1、34:1、32:1、30:1、28:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:38、1:40、1:42、1:44、1:46、1:48、1:50、1:52、1:54、1:56、1:58、1:60、1:62、1:64、1:66、1:68、1:70、1:72、1:74、1:76、1:78、1:80、1:82、1:84、1:86、1:88、1:90、1:92、1:94、1:96、1:98、1:100或任选上述比例形成的范围。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与替诺福韦二吡呋酯富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:300～1500:300或10:300～1000:300。在一些方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与替诺福韦二吡呋酯富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:300、20:300、30:300、40:300、50:300、60:300、70:300、80:300、90:300、100:300、110:300、120:300、130:300、140:300、150:300、160:300、170:300、180:300、190:300、200:300、210:300、220:300、230:300、240:300、250:300、260:300、270:300、280:300、290:300、300:300、310:300、320:300、330:300、340:300、350:300、360:300、370:300、380:300、390:300、400:300、410:300、420:300、 430:300、440:300、450:300、460:300、470:300、480:300、490:300、500:300、510:300、520:300、530:300、540:300、550:300、560:300、570:300、580:300、590:300、600:300、610:300、620:300、630:300、640:300、650:300、660:300、670:300、680:300、690:300、700:300、710:300、720:300、730:300、740:300、750:300、760:300、770:300、780:300、790:300、800:300或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:25～1500:25或10:25～1000:25。在一些方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:25、20:25、30:25、40:25、50:25、60:25、70:25、80:25、90:25、100:25、110:25、120:25、130:25、140:25、150:25、160:25、170:25、180:25、190:25、200:25、210:25、220:25、230:25、240:25、250:25、260:25、270:25、280:25、290:25、300:25、310:25、320:25、330:25、340:25、350:25、360:25、370:25、380:25、390:25、400:25、410:25、420:25、430:25、440:25、450:25、460:25、470:25、480:25、490:25、500:25、510:25、520:25、530:25、540:25、550:25、560:25、570:25、580:25、590:25、600:25、610:25、620:25、630:25、640:25、650:25、660:25、670:25、680:25、690:25、700:25、710:25、720:25、730:25、740:25、750:25、760:25、770:25、780:25、790:25、800:25或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:28～1500:28或10:28～1000:28。在一些方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:28、20:28、30:28、40:28、50:28、60:28、70:28、80:28、90:28、100:28、110:28、120:28、130:28、140:28、150:28、160:28、170:28、180:28、190:28、200:28、210:28、220:28、230:28、240:28、280:28、260:28、270:28、280:28、290:28、300:28、310:28、320:28、330:28、340:28、350:28、360:28、370:28、380:28、390:28、400:28、410:28、420:28、430:28、440:28、450:28、460:28、470:28、480:28、490:28、500:28、510:28、520:28、530:28、540:28、550:28、560:28、570:28、580:28、590:28、600:28、610:28、620:28、630:28、640:28、650:28、660:28、670:28、680:28、690:28、700:28、710:28、720:28、730:28、740:28、750:28、760:28、770:28、780:28、790:28、800:28或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐分别以单剂量或多剂量形式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐每次施用1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.005mg至10.0mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的每次剂量是1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.005mg至10.0mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的重量单位计)选自1000:1～1:1000。在一些方案 中，本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的重量单位计，衣壳蛋白抑制剂化合物：恩替卡韦)选自1000:1、950:1、900:1、850:1、800:1、750:1、700:1、650:1、640:1、630:1、620:1、610:1、600:1、550:1、500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计)选自300:1～1:100。在一些方案中，本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计，衣壳蛋白抑制剂化合物：恩替卡韦)选自：300:1、290:1、280:1、270:1、260:1、250:1、240:1、235:1、230:1、225:1、220:1、215:1、210:1、205:1、200:1、190:1、180:1、170:1、160:1、150:1、140:1、130:1、120:1、110:1、100:1、98:1、96:1、94:1、92:1、90:1、88:1、86:1、84:1、82:1、80:1、78:1、76:1、74:1、72:1、70:1、68:1、66:1、64:1、62:1、60:1、58:1、56:1、54:1、52:1、50:1、48:1、46:1、44:1、42:1、40:1、38:1、36:1、34:1、32:1、30:1、28:1、26:1、24:1、22:1、20:1、18:1、16:1、14:1、12:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:32、1:34、1:36、1:38、1:40、1:42、1:44、1:46、1:48、1:50、1:52、1:54、1:56、1:58、1:60、1:62、1:64、1:66、1:68、1:70、1:72、1:74、1:76、1:78、1:80、1:82、1:84、1:86、1:88、1:90、1:92、1:94、1:96、1:98、1:100或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与恩替卡韦一水合物平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:0.5～1500:0.5或10:0.5～1000:0.5。在一些方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐(衣壳蛋白抑制剂化合物以游离化合物计)与恩替卡韦一水合物平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:0.5、20:0.5、30:0.5、40:0.5、50:0.5、60:0.5、70:0.5、80:0.5、90:0.5、100:0.5、110:0.5、120:0.5、130:0.5、140:0.5、150:0.5、160:0.5、170:0.5、180:0.5、190:0.5、200:0.5、210:0.5、220:0.5、230:0.5、240:0.5、250:0.5、260:0.5、270:0.5、280:0.5、290:0.5、300:0.5、310:0.5、320:0.5、330:0.5、340:0.5、350:0.5、360:0.5、370:0.5、380:0.5、390:0.5、400:0.5、410:0.5、420:0.5、430:0.5、440:0.5、450:0.5、460:0.5、470:0.5、480:0.5、490:0.5、500:0.5、510:0.5、520:0.5、530:0.5、540:0.5、550:0.5、560:0.5、570:0.5、580:0.5、590:0.5、600:0.5、610:0.5、620:0.5、630:0.5、640:0.5、650:0.5、660:0.5、670:0.5、680:0.5、690:0.5、700:0.5、710:0.5、720:0.5、730:0.5、740:0.5、750:0.5、760:0.5、770:0.5、780:0.5、790:0.5、800:0.5或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与和一种或多种其他治疗药物分别以单剂量或多剂量形式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物分别以单剂量或多剂量形式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些实施方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式。
在一些实施方案中，所述固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和一种或多种其他治 疗药物存在于同一固体药物组合物。
在一些实施方案中，所述固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐存在于同一固体药物组合物。
在一些实施方案中，所述固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物存在于同一固体药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物各自呈固体药物组合物形式。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式，且本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的固体药物组合物和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的固体药物组合物存在于同一个药袋。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式，且本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的固体药物组合物和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐固体药物组合物不存在于同一个药袋。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物各自呈固体药物组合物形式，且本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的固体药物组合物和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的固体药物组合物存在于同一个药袋。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物各自呈固体药物组合物形式，且本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐的固体药物组合物和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的固体药物组合物不存在于同一个药袋。
在本申请的一些实施方案中，所述固体药物组合物选自片剂或胶囊。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。所述药物组合如前所述。
另一方面，本申请还提供治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本申请的药物组合。所述药物组合如前所述。
另一方面，本申请还提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的本申请的药物组合。所述药物组合如前所述。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途。所述药物组合如上所述。
在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其中包含：(a)含有本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物作为活性成分的第二种药物组合物；和任选的(c)本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物联合使用的说明。
在本申请的一些实施方案中，逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物如前所述。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐两者作为活性成分在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用，其中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐被分别制备成药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其中包含：(a)含有本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐作为活性成分的第二种药物组合物；和任选的(c)本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐联合使用的说明。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了包括本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用，其中本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物被分别制备成药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其中包含：(a)含有本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物作为活性成分的第二种药物组合物；和任选的(c)本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物联合使用的说明。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐选自式I化合物或其可药用盐
Figure PCTCN2022123799-appb-000001
另一方面，本申请提供药物组合，其包括式I化合物或其可药用盐和逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、或其可药用盐或其溶剂合物，
Figure PCTCN2022123799-appb-000002
在一些实施方案中，所述逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、或其可药用盐或其溶剂合物选自恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或替诺福韦或其可药用的前药或其可药用的盐。
再一方面，本申请提供药物组合，其包括式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物。
再一方面，本申请提供药物组合，其包括式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。本申请 还提供治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本申请的药物组合。本申请还提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合。本申请还提供本申请的药物组合用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途。
在本申请的一些实施方案中，所述恩替卡韦溶剂合物选自恩替卡韦水合物。在一些实施方案中，所述恩替卡韦水合物选自恩替卡韦0.5～2水合物。在一些实施方案中，所述恩替卡韦水合物选自恩替卡韦一水合物。
在本申请的一些实施方案中，所述恩替卡韦的可药用盐选自马来酸盐。在本申请的一些实施方案中，所述恩替卡韦的可药用盐选自一马来酸盐。
在本申请的一些实施方案中，恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物选自恩替卡韦一马来酸盐、恩替卡韦一水合物、或恩替卡韦一马来酸盐一水合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其水合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其一水合物。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦一马来酸盐一水合物。
本申请的一些实施方案中，所述替诺福韦可药用的前药包括替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或艾米替诺福韦。
在本申请的一些实施方案中，所述替诺福韦或其可药用前药的可药用盐选自富马酸盐、乳清酸盐、二磺酸盐、磷酸盐、琥珀酸或天冬氨酸盐。在本申请的一些实施方案中，所述替诺福韦或其可药用前药的可药用盐选自富马酸盐。
在本申请的一些实施方案中，替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐选自替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯乳清酸盐、替诺福韦二吡呋酯半二磺酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯天冬氨酸盐或艾米替诺福韦富马酸盐。在本申请的一些实施方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐选自替诺福韦二吡呋酯富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在本申请的一些实施方案中，替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐选自替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。
在本申请的一些实施方案中，替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐选自以下结构：
Figure PCTCN2022123799-appb-000003
Figure PCTCN2022123799-appb-000004
在本申请的一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括式I化合物或其可药用盐和替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦二吡呋酯或其可药用的盐。在一些实施方案中，本申请所述的药物组合包括式I化合物或其可药用盐和替诺福韦二吡呋酯富马酸盐或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐可以每一天施用一次、每一天施用两次、每一天施用三次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐每次施用10mg或50mg规格剂量(以式I化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐选自10mg或50mg规格剂量(以式I化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐每次施用0.0001到20mg/kg重量(以式I化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐的剂量是每次0.0001到20mg/kg重量(以式I化合物重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐每次施用1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐的剂量是每次1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可以每天施用一次、每天施用两次、或每两天施用一次、或每三天施用一次、或每四天施用一次、或每五天施用一次、或每六天施用一次、或每七天施用一次。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可以每天施用一次。
在本申请的一些实施方案中，对于肾功能损害患者，在肌酐清除率(mL/min)≥50的患者，每24小时一次替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐；在肌酐清除率(mL/min)≥30-49的患者，每48小时一次替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐；在肌酐清除率(mL/min)≥10-29的患者，每72～96小时一次替 诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐；对于血液透析患者，每7天一次或共透析约12小时后给予替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐。
在本申请的一些实施方案中，每次施用替诺福韦二吡呋酯富马酸盐300mg。在本申请的一些实施方案中，每次施用替诺福韦艾拉酚胺25mg或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐28mg。
在本申请的一些实施方案中，替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的剂量是每次300mg。在本申请的一些实施方案中，替诺福韦艾拉酚胺的剂量是每次25mg或替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的剂量是每次28mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是0.05mg至500mg(以替诺福韦重量计算)。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是0.1mg至400mg(以替诺福韦重量计算)。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是1mg至300mg(以替诺福韦重量计算)。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是5mg至200mg(以替诺福韦重量计算)。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是8mg至190mg(以替诺福韦重量计算)。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是10mg至185mg(以替诺福韦重量计算)。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是14mg至140mg(以替诺福韦重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物可以每天施用一次、每天施用两次、或每两天施用一次。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每次施用0.5mg或1.0mg规格剂量(以恩替卡韦重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的剂量是每次0.5mg或1.0mg规格剂量(以恩替卡韦重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.005mg至10.0mg。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.05mg至5.0mg。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.10mg至2.0mg。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.25mg至2.0mg。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.5mg至1.0mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐每次施用1-1500mg或10-1000mg(以式I化合物重量计算)，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是0.05mg至500mg(以替诺福韦重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐的剂量是每次1-1500mg或10-1000mg(以式I化合物重量计算)，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是0.05mg至500mg(以替诺福韦重量计算)。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比(以对应的游离化合物的重量单位计，式I化合物：替诺福韦)选自500:1～1:1000。在一些方案中，所述式I化合物或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比 (以对应的游离化合物的重量单位计，式I化合物：替诺福韦)选自500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、39:1、38:1、37:1、36:1、35:1、34:1、33:1、32:1、31:1、30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计)选自100:1～1:100。在一些方案中，所述式I化合物或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计，式I化合物：替诺福韦)选自：100:1、98:1、96:1、94:1、92:1、90:1、88:1、86:1、84:1、82:1、80:1、78:1、76:1、74:1、72:1、70:1、68:1、66:1、64:1、62:1、60:1、58:1、56:1、54:1、52:1、50:1、48:1、46:1、44:1、42:1、40:1、38:1、36:1、34:1、32:1、30:1、28:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:31、1:32、1:33、1:34、1:35、1:36、1:38、1:40、1:42、1:44、1:46、1:48、1:50、1:52、1:54、1:56、1:58、1:60、1:62、1:64、1:66、1:68、1:70、1:72、1:74、1:76、1:78、1:80、1:82、1:84、1:86、1:88、1:90、1:92、1:94、1:96、1:98、1:100或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与替诺福韦二吡呋酯富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:300～1500:300或10:300～1000:300。在一些方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与替诺福韦二吡呋酯富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:300、20:300、30:300、40:300、50:300、60:300、70:300、80:300、90:300、100:300、110:300、120:300、130:300、140:300、150:300、160:300、170:300、180:300、190:300、200:300、210:300、220:300、230:300、240:300、250:300、260:300、270:300、280:300、290:300、300:300、310:300、320:300、330:300、340:300、350:300、360:300、370:300、380:300、390:300、400:300、410:300、420:300、430:300、440:300、450:300、460:300、470:300、480:300、490:300、500:300、510:300、520:300、530:300、540:300、550:300、560:300、570:300、580:300、590:300、600:300、610:300、620:300、630:300、640:300、650:300、660:300、670:300、680:300、690:300、700:300、710:300、720:300、730:300、740:300、750:300、760:300、770:300、780:300、790:300、800:300或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:25～1500:25或10:25～1000:25。在一些方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:25、20:25、30:25、40:25、50:25、60:25、70:25、80:25、90:25、100:25、110:25、120:25、130:25、140:25、150:25、160:25、170:25、180:25、190:25、200:25、210:25、220:25、230:25、240:25、250:25、260:25、270:25、280:25、290:25、300:25、310:25、320:25、330:25、340:25、350:25、360:25、370:25、380:25、390:25、400:25、410:25、420:25、430:25、440:25、450:25、460:25、470:25、480:25、490:25、500:25、510:25、520:25、530:25、540:25、550:25、560:25、570:25、580:25、590:25、600:25、610:25、620:25、630:25、640:25、650:25、660:25、670:25、680:25、690:25、700:25、710:25、720:25、730:25、740:25、750:25、760:25、 770:25、780:25、790:25、800:25或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:28～1500:28或10:28～1000:28。在一些方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:28、20:28、30:28、40:28、50:28、60:28、70:28、80:28、90:28、100:28、110:28、120:28、130:28、140:28、150:28、160:28、170:28、180:28、190:28、200:28、210:28、220:28、230:28、240:28、280:28、260:28、270:28、280:28、290:28、300:28、310:28、320:28、330:28、340:28、350:28、360:28、370:28、380:28、390:28、400:28、410:28、420:28、430:28、440:28、450:28、460:28、470:28、480:28、490:28、500:28、510:28、520:28、530:28、540:28、550:28、560:28、570:28、580:28、590:28、600:28、610:28、620:28、630:28、640:28、650:28、660:28、670:28、680:28、690:28、700:28、710:28、720:28、730:28、740:28、750:28、760:28、770:28、780:28、790:28、800:28或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐分别以单剂量或多剂量形式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐每次施用1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.005mg至10.0mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的式I化合物或其可药用盐的剂量是每次1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量是0.005mg至10.0mg。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的重量单位计)选自1000:1～1:1000。在一些方案中，所述式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的重量单位计，式I化合物：恩替卡韦)选自1000:1、950:1、900:1、850:1、800:1、750:1、700:1、650:1、640:1、630:1、620:1、610:1、600:1、550:1、500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计)选自300:1～1:100。在一些方案中，所述式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物平均日剂量之比(以游离化合物的摩尔比计，式I化合物：恩替卡韦)选自：300:1、290:1、280:1、270:1、260:1、250:1、240:1、235:1、230:1、225:1、220:1、215:1、210:1、205:1、200:1、190:1、180:1、170:1、160:1、150:1、140:1、130:1、120:1、110:1、100:1、98:1、96:1、94:1、92:1、90:1、88:1、86:1、84:1、82:1、80:1、78:1、76:1、74:1、72:1、70:1、68:1、66:1、64:1、62:1、60:1、58:1、56:1、54:1、52:1、50:1、48:1、46:1、44:1、42:1、40:1、38:1、36:1、34:1、32:1、30:1、28:1、26:1、24:1、22:1、20:1、18:1、16:1、14:1、12:1、10:1、8:1、6:1、4:1、2:1、1:1、1:2、1:4、1:5、1:6、1:7、 1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:32、1:34、1:36、1:38、1:40、1:42、1:44、1:46、1:48、1:50、1:52、1:54、1:56、1:58、1:60、1:62、1:64、1:66、1:68、1:70、1:72、1:74、1:76、1:78、1:80、1:82、1:84、1:86、1:88、1:90、1:92、1:94、1:96、1:98、1:100或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与恩替卡韦一水合物平均日剂量(以重量单位计)之比选自1:0.5～1500:0.5或10:0.5～1000:0.5。在一些方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐(式I化合物以游离化合物计)与恩替卡韦一水合物平均日剂量(以重量单位计)之比选自10:0.5、20:0.5、30:0.5、40:0.5、50:0.5、60:0.5、70:0.5、80:0.5、90:0.5、100:0.5、110:0.5、120:0.5、130:0.5、140:0.5、150:0.5、160:0.5、170:0.5、180:0.5、190:0.5、200:0.5、210:0.5、220:0.5、230:0.5、240:0.5、250:0.5、260:0.5、270:0.5、280:0.5、290:0.5、300:0.5、310:0.5、320:0.5、330:0.5、340:0.5、350:0.5、360:0.5、370:0.5、380:0.5、390:0.5、400:0.5、410:0.5、420:0.5、430:0.5、440:0.5、450:0.5、460:0.5、470:0.5、480:0.5、490:0.5、500:0.5、510:0.5、520:0.5、530:0.5、540:0.5、550:0.5、560:0.5、570:0.5、580:0.5、590:0.5、600:0.5、610:0.5、620:0.5、630:0.5、640:0.5、650:0.5、660:0.5、670:0.5、680:0.5、690:0.5、700:0.5、710:0.5、720:0.5、730:0.5、740:0.5、750:0.5、760:0.5、770:0.5、780:0.5、790:0.5、800:0.5或任选上述比例形成的范围。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合中式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物分别以单剂量或多剂量形式给药。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些实施方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式。
在一些实施方案中，所述固定组合中的式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐存在于同一固体药物组合物。
在一些实施方案中，所述固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物存在于同一固体药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些实施方案中，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物各自呈固体药物组合物形式。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式，且式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的固体药物组合物存在于同一个药袋。在一些实施方案中，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式，且式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐固体药物组合物不存在于同一个药袋。
在一些实施方案中，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物各自呈固体药物组合物形式，且式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的固体药物组合物存在于同一个药袋。在一些实施方案中，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物各自呈固体药物组合物形式，且式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的固体药物组合物不存在于同一个药袋。
在本申请的一些实施方案中，所述固体药物组合物选自片剂或胶囊。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。所述药物组合如前所述。
另一方面，本申请还提供治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的本申请的药物组合。所述药物组合如前所述。
另一方面，本申请还提供用于治疗乙型肝炎病毒感染的本申请的药物组合。所述药物组合如前所述。
另一方面，本申请还提供本申请的药物组合用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途。所述药物组合如上所述。
在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其中包含：(a)含有式I化合物或其可药用盐作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物作为活性成分的第二种药物组合物；和任选的(c)式I化合物或其可药用盐和逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物联合使用的说明。
在本申请的一些实施方案中，逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物如前所述。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了包括式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐两者作为活性成分在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用，其中式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐被分别制备成药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其中包含：(a)含有式I化合物或其可药用盐作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐作为活性成分的第二种药物组合物；和任选的(c)式I化合物或其可药用盐和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐联合使用的说明。
在本申请的一些实施方案中，本申请提供了包括式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用，其中式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物被分别制备成药物组合物。
在本申请的一些实施方案中，本申请还提供了用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其中包含：(a)含有式I化合物或其可药用盐作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物作为活性成分的第二种药物组合物；和任选的(c)式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物联合使用的说明。
WO2019185016中示例性的具体化合物(1～60)或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022123799-appb-000005
Figure PCTCN2022123799-appb-000006
Figure PCTCN2022123799-appb-000007
Figure PCTCN2022123799-appb-000008
WO2019165374中示例性的具体化合物(1～56)或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022123799-appb-000009
Figure PCTCN2022123799-appb-000010
Figure PCTCN2022123799-appb-000011
Figure PCTCN2022123799-appb-000012
WO2019241292中示例性的具体化合物(化合物1～759)或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022123799-appb-000013
Figure PCTCN2022123799-appb-000014
Figure PCTCN2022123799-appb-000015
Figure PCTCN2022123799-appb-000016
Figure PCTCN2022123799-appb-000017
Figure PCTCN2022123799-appb-000018
Figure PCTCN2022123799-appb-000019
Figure PCTCN2022123799-appb-000020
Figure PCTCN2022123799-appb-000021
Figure PCTCN2022123799-appb-000022
Figure PCTCN2022123799-appb-000023
Figure PCTCN2022123799-appb-000024
Figure PCTCN2022123799-appb-000025
Figure PCTCN2022123799-appb-000026
Figure PCTCN2022123799-appb-000027
Figure PCTCN2022123799-appb-000028
Figure PCTCN2022123799-appb-000029
Figure PCTCN2022123799-appb-000030
Figure PCTCN2022123799-appb-000031
Figure PCTCN2022123799-appb-000032
Figure PCTCN2022123799-appb-000033
Figure PCTCN2022123799-appb-000034
Figure PCTCN2022123799-appb-000035
Figure PCTCN2022123799-appb-000036
Figure PCTCN2022123799-appb-000037
Figure PCTCN2022123799-appb-000038
Figure PCTCN2022123799-appb-000039
Figure PCTCN2022123799-appb-000040
Figure PCTCN2022123799-appb-000041
Figure PCTCN2022123799-appb-000042
Figure PCTCN2022123799-appb-000043
Figure PCTCN2022123799-appb-000044
Figure PCTCN2022123799-appb-000045
Figure PCTCN2022123799-appb-000046
Figure PCTCN2022123799-appb-000047
Figure PCTCN2022123799-appb-000048
Figure PCTCN2022123799-appb-000049
Figure PCTCN2022123799-appb-000050
Figure PCTCN2022123799-appb-000051
Figure PCTCN2022123799-appb-000052
Figure PCTCN2022123799-appb-000053
Figure PCTCN2022123799-appb-000054
Figure PCTCN2022123799-appb-000055
WO2021119081中示例性的具体化合物(1～188)或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022123799-appb-000056
Figure PCTCN2022123799-appb-000057
Figure PCTCN2022123799-appb-000058
Figure PCTCN2022123799-appb-000059
WO2020156494中示例性的具体化合物(1～18)或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022123799-appb-000060
Figure PCTCN2022123799-appb-000061
Figure PCTCN2022123799-appb-000062
或其药学上可接受的盐。
式I化合物或其可药用盐
所述式I化合物属于现有技术，其化学名为(S)-N-(3-氰基-4-氟苯基)-1,2,4-三甲基-5-(2-氧代-2-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)乙酰基)-1H-吡咯-3-甲酰胺，其具有如下结构式：
Figure PCTCN2022123799-appb-000063
式I化合物或其可药用盐的制备方法和化学性质可参考WO2019185016A1。
在部分方案中，所述式I化合物或其可药用盐的药物组合物选自固体药物组合物，优选自片剂或胶囊。
在部分方案中，所述式I化合物或其可药用盐呈药物组合物形式，所述药物组合物单剂量为1mg～1000mg的药物组合物，优选自单剂量为1mg～400mg的药物组合物，优选自单剂量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、 36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg或上述任意值形成的范围的药物组合物。
恩替卡韦或其可药用盐、其溶剂合物，或其药物组合物
如本申请所用，所述恩替卡韦化学名为2-氨基-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-1,9-二氢-6H-嘌呤-6-酮，其具有如下的结构式：
Figure PCTCN2022123799-appb-000064
在部分方案中，使用的所述恩替卡韦可以是其可药用盐，所述可药用盐选自马来酸盐。在部分方案中，所述恩替卡韦的可药用盐选自一马来酸盐。
在部分方案中，使用的所述恩替卡韦可以是其溶剂合物，所述溶剂合物选自恩替卡韦水合物。在部分方案中，所述恩替卡韦水合物选自恩替卡韦0.5～2水合物。在部分方案中，所述恩替卡韦水合物选自恩替卡韦一水合物。
在部分方案中，所述恩替卡韦选自恩替卡韦一马来酸盐、恩替卡韦一水合物、或恩替卡韦一马来酸盐一水合物。
在部分方案中，恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物呈药物组合物形式。优选地，所述药物组合物选自固体药物组合物。所述固体药物组合物优选选自片剂或胶囊。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的药物组合物选自单剂量为0.01mg～5mg的药物组合物，优选自单剂量为0.01mg、0.02mg、0.05mg、0.08mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg或上述任意值形成的范围的药物组合物。
如本申请所用，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或其药物组合物可选自市售产品(如恩替卡韦分散片：
Figure PCTCN2022123799-appb-000065
)。
替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐，或其药物组合物
本申请所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐 ，或其药物组合物包括替诺福韦游离化合物、或其 前药、或药学上可接受的盐，或其药物组合物。
如本申请所用，所述替诺福韦化学名为R-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，其具有如下的结构式：
Figure PCTCN2022123799-appb-000066
在部分方案中，使用的所述替诺福韦可以是其前药。在部分方案中，所述替诺福韦可药用前药选自替诺福韦艾拉酚胺、替诺福韦二吡呋酯或艾米替诺福韦。
在部分方案中，使用的所述替诺福韦可以是其游离化合物或前药的可药用盐。在部分方案中，所述替诺福韦游离化合物或前药的可药用盐包括富马酸盐、乳清酸盐、二磺酸盐、磷酸盐、琥珀酸或天冬氨酸盐。
在部分方案中，使用的所述替诺福韦可以是其前药的可药用的盐。在部分方案中，替诺福韦前药的可药用的盐选自替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐或艾米替诺福韦富马酸盐。
在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐选自替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐。在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用盐中替诺福韦艾拉酚胺与富马酸分子个数比为2:1。在部分方案中，所述替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐选自以下结构
Figure PCTCN2022123799-appb-000067
在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐选自替诺福韦二吡呋酯富马酸盐。在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐中替诺福韦二吡呋酯与富马酸分子个数比为1:1。在部分方案中，所述替诺福韦二吡呋酯富马酸盐选自以下结构
Figure PCTCN2022123799-appb-000068
在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐选自艾米替诺福韦富马酸盐。在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐中艾米替诺福韦与富马酸分子个数比为1:1。在部分方案中，所述艾米替诺福韦富马酸盐选自以下结构
Figure PCTCN2022123799-appb-000069
在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐选自替诺福韦二吡呋酯乳清酸盐。在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐中替诺福韦二吡呋酯与乳清酸分子个数比为1:1。在部分方案中，所述替诺福韦 二吡呋酯乳清酸盐选自以下结构
Figure PCTCN2022123799-appb-000070
在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐选自替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐。在部分方案中，所述替诺福韦前药的可药用的盐中替诺福韦二吡呋酯与琥珀酸分子个数比为1:1。在部分方案中，所述替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐选自以下结构
Figure PCTCN2022123799-appb-000071
在部分方案中，替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐呈药物组合物形式。优选地，所述药物组合物选自固体药物组合物。所述固体药物组合物优选选自片剂或胶囊。
在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐选自(以替诺福韦游离化合物计)单剂量为0.05mg～500mg的药物组合物，优选自单剂量为0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或上述任意值形成的范围的药物组合物。
在部分方案中，替诺福韦二吡呋酯富马酸盐的药物组合物选自单剂量为300mg的药物组合物。
在部分方案中，替诺福韦艾拉酚胺的药物组合物选自单剂量为25mg的药物组合物。
在部分方案中，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐的药物组合物选自单剂量为28mg的药物组合物。
如本申请所用，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可选自市售产品(如富马酸替诺福韦二吡呋酯片：
Figure PCTCN2022123799-appb-000072
富马酸丙酚替诺福韦片：
Figure PCTCN2022123799-appb-000073
)。
在一些实施方案中，所述个体选自既往接受过治疗的个体或既往未接受过治疗的个体。在一些实施方案中，所述个体选自既往接受过恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或者替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐治疗的个体。在一些实施方案中，所述个体选自既往未接受过治疗的个体。在一些实施方案中，所述个体选自既往接受过治疗的个体。
在部分方案中，所述个体选自血清病毒学标准：血清HBsAg阳性持续6个月以上或有6个月慢性乙型肝炎的证据，1000IU/ml≤HbsAg定量≤40000IU/ml。
在部分方案中，所述个体选自既往接受过治疗的个体，需满足以下条件：
1)受试者必须在筛选前接受相同剂量的相同NA治疗(ETV/TDF)≥12个月；
2)入组6个月前病史记录HBV DNA抑制<正常检测下限，筛选期HBV DNA抑制定义为<LLOQ；
3)ALT≤5×ULN。
在部分方案中，所述个体选自既往未接受过治疗的个体，需满足以下条件：
1)筛选时受试者必须未接受任何CHB治疗，即
1.1从未接受过HBV抗病毒药物(NA)或干扰素(IFN)药物治疗，或者
1.2接受过HBV抗病毒药物(NA)或IFN药物(未规律使用)治疗距首次使用研究药物不超过3个月，或者，
1.3在筛选前6个月内未接受过HBV抗病毒药物(NA)或IFN药物治疗；
2)HBeAg阳性慢性乙肝患者，HBV DNA>10 5copies/mL(或者>20,000IU/mL)；或者HBeAg阴性患者HBV DNA>10 4copies/mL(或者>2,000IU/mL)；
3)1.0×ULN≤ALT≤5×ULN。
定义和说明
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。
如本申请所用，所述式I化合物包括其非盐形式(例如，游离酸或游离碱)，也包括其可药用盐，所述非盐或盐都纳入本申请的保护范围内。
如本申请所用，所述恩替卡韦包括其非溶剂合物形式，也包括其溶剂合物形式，所述非溶剂合物或溶剂合物都纳入本申请的保护范围内。当选自溶剂合物形式时，化合物与溶剂的物质的量之比可选自1:0.5、1:1、1:1.5、1:2或任意端点形成的范围，例如1:0.5～1:2、1:0.5～1:1.5、或1:1～1:1.5。例如，所述恩替卡韦是非溶剂合物的形式。例如，所述恩替卡韦是水合物的形式。例如，所述恩替卡韦是一水合物的形式。
如本申请所用，所述替诺福韦包括其前药形式，也包括其前药的盐形式，所述替诺福韦、其前药或其盐都纳入本申请的保护范围内。
如本申请所用，除非另有指明，“以重量计”指以式I化合物、恩替卡韦或替诺福韦的游离形式的重量计。
术语“施用”或“给予”或“给药”表示，使用本领域技术人员已知的多种方法和递送系统中的任一种，向主体物理引入包含治疗剂的组合物。
术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(b)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
术语“有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“个体”或“受试者”包括哺乳动物。在部分实施方案中，所述“个体”或受试者是小鼠。在部分实施方案中，所述“个体”或受试者是人。
如本申请所用，所述式I化合物或其可药用盐可以通过任何适用的途径和方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式I化合物或其可药用盐的治疗有效量为包括但不限于从约0.0001到20mg/kg重量/天，例如从0.001到10mg/kg重量/天。式I化合物或其可药用盐的剂量频率由患者个体的需求决定，包括严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态，例如每天1次或2次，或每天更多次。给药可以是间歇的，例如，其中在若干天的期间内，受试者接受式I化合物或其可药用盐的每日剂 量，接着在若干天或更多天的期间，患者不接受式I化合物或其可药用盐的每日剂量。
恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物可通过多种途径给药，该途径包括但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。给予恩替卡韦的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予恩替卡韦的日剂量可为0.005mg至10.0mg。恩替卡韦可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，恩替卡韦以口服固体制剂每天给药一次。
替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一些特定的实施方案中，通过口服给药。给予替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。例如，给予替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的日剂量可为0.05mg至500mg。替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐以口服固体制剂每天给药一次。
术语“约”应理解为包括在平均值的三个标准偏差内或特定领域中的标准公差范围内。在某些实施方式中，约应理解为不超过0.5的变异。“约”修饰其后所有列举的值。例如，“约1、2、3”表示“约1”、“约2”、“约3”。
术语“药物组合”指两种以上活性组分同时、并行或依序组合使用。
术语“固定组合”指活性组分(例如式I化合物或恩替卡韦或替诺福韦)以固定总剂量或剂量比例，或以单一实体、药物组合物或制剂的形式同时给予受试者。在部分实施方案中，例如存在于同一片剂或同一胶囊或同一药袋中。
术语“非固定组合”指两种以上活性组分作为独立的实体(例如药物组合物、药物制剂)同时、并行或依序且无具体时间限制地给予个体，其中所述给予个体的活性成份达到治疗有效量水平。非固定组合可列举的实例是鸡尾酒疗法，例如给予2种、3种或以上的活性组分。在非固定组合中，所述各个活性组分可以作为完全独立的药物组合物进行包装、销售或给药。所述“非固定组合”也包括“固定组合”之间、或“固定组合”与任一种或多种活性组分的独立实体的联合使用。
术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药物组合或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对受试者给予本申请的化合物或其药物组合。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂等。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发 症，与合理的利益/风险比相称。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
术语“药学上可接受的盐”或“可药用盐”是指在“药学上可接受的”的定义范围内的本申请的化合物的盐。
除非另外特别说明，否则单数术语涵盖复数术语，并且复数术语涵盖单数术语。除非另外特别说明，否则词语“一个”或“一种”意指“至少一个”或“至少一种”。除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。
在本文中，除非另有说明，否则术语“包含、包括和含有”或等同物为开放式表述，意味着除所列出的要素、组分和步骤外，还可涵盖其它未指明的要素、组分和步骤。
术语“单剂量”是指含有一定量药品的最小包装单元，例如一盒药有七粒胶囊，则每个胶囊为单剂量；或者每瓶注射液为单剂量。术语“多剂量”由多个单剂量组成。
术语“游离化合物”是指本申请化合物以游离态存在，具体是指
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及
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术语“溶剂合物”是指本申请化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，醇等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂合物和非化学计算量的溶剂合物。
术语“前药”旨在包括任何共价结合的载体，当给予哺乳动物受试者这种前药时，该载体在体内释放本发明的活性母体药物。本发明的前药通过以这样一种方式修饰化合物中存在的官能团制备，使得该修饰物在常规操作中或在体内断裂成母体化合物。
术语“核苷(酸)类似物”或“核苷(酸)类药物”(nucleos(t)ide analogue，NA)可用于治疗乙型肝炎。示例性地，NA包括但不限于恩替卡韦、替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、替比夫定等。
为了描述和公开的目的，以引用的方式将所有的专利、专利申请和其它已确定的出版物在此明确地并入本文。这些出版物仅因为它们的公开早于本申请的申请日而提供。所有关于这些文件的日期的声明或这些文件的内容的表述是基于申请者可得的信息，并且不构成任何关于这些文件的日期或这些文件的内容的正确性的承认。而且，在任何国家，在本中对这些出版物的任何引用并不构成关于该出版物成为本领域的公知常识的一部分的认可。
施用方式
下述内容并非限制本申请药物组合的施用方式。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。在一个实施方案中，本申请的药物组合可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合中的组分可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的各种途径施用，包括但不限于口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括但不限于：片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌内、静脉内、腹腔内)、粉末、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。
本申请的药物组合中的活性组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同含有药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的药物组合还可以包含另外的治疗剂。在一个实施方案中，所述另外的治疗剂可以是本领域已知的治疗乙型肝炎病毒感染的治疗剂。
在部分方案中，可以同时、顺序或间隔向有需要的个体施用有效量的本申请的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物。
在部分方案中，可以相同或不同的给药方案向有需要的个体施用有效量的所述式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物。
在部分方案中，所述式I化合物或其可药用盐每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
在部分方案中，所述式I化合物或其可药用盐每一次施用1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg的剂量，优选1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg或上述任意值形成的范围的剂量。
在部分方案中，所述式I化合物或其可药用盐的剂量是每次1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg的剂量，优选1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、 11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、31mg、32mg、33mg、34mg、35mg、36mg、37mg、38mg、39mg、40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、61mg、62mg、63mg、64mg、65mg、66mg、67mg、68mg、69mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、79mg、80mg、81mg、82mg、83mg、84mg、85mg、86mg、87mg、88mg、89mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、96mg、97mg、98mg、99mg、100mg、120mg、140mg、160mg、180mg、200mg、220mg、240mg、260mg、280mg、300mg、320mg、340mg、360mg、380mg、400mg或上述任意值形成的范围的剂量。
在部分方案中，所述式I化合物或其可药用盐每一天施用一次，每一次施用1至320mg。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每一次施用0.005mg至5.0mg的剂量，优选0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg或上述任意值形成的范围的剂量。在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每一次施用0.05mg至5.0mg、0.10mg至2.0mg、0.25mg至2.0mg、0.5mg至1.0mg的剂量。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的剂量是每次0.005mg至5.0mg的剂量，优选0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg或上述任意值形成的范围的剂量。在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的剂量是每次0.05mg至5.0mg、0.10mg至2.0mg、0.25mg至2.0mg、0.5mg至1.0mg的剂量。
在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每天施用一次，每次施用0.10mg至2.0mg的剂量。在部分方案中，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物可以每天施用一次，每次施用0.5mg的剂量。在部分方案中，所述式I化合物每一天给药一次，每次施用1mg～100mg的剂量；所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每天施用一次，每次施用0.10mg至2.0mg的剂量。
在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐每天施用一次、每天施用两次、或每两天施用一次、或每三天施用一次、或每四天施用一次、或每五天施用一次、或每六天施用一次、或每七天施用一次。在本申请的一些实施方案中，所述药物组合的替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可以每天施用一次。
在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐每一次施用0.05mg至500mg的剂量，优选0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、 29mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、65mg、66mg、67mg、68mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、80mg、85mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、120mg、125mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或上述任意值形成的范围的剂量。在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐每一次施用0.05mg至200mg、0.10mg至190mg、1mg至160mg、10mg至150mg的剂量。
在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的剂量是每次施用0.05mg至500mg的剂量，优选0.1mg、0.5mg、1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg、15mg、16mg、17mg、18mg、19mg、20mg、21mg、22mg、23mg、24mg、25mg、26mg、27mg、28mg、29mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、56mg、57mg、58mg、59mg、60mg、65mg、66mg、67mg、68mg、70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、80mg、85mg、90mg、91mg、92mg、93mg、94mg、95mg、100mg、101mg、102mg、103mg、104mg、105mg、110mg、111mg、112mg、113mg、114mg、115mg、120mg、125mg、130mg、131mg、132mg、133mg、134mg、135mg、136mg、137mg、138mg、139mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、181mg、182mg、183mg、184mg、185mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg或上述任意值形成的范围的剂量。在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的剂量是每次0.05mg至200mg、0.10mg至190mg、1mg至160mg、10mg至150mg的剂量。
在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐每天施用一次，每次施用10mg至150mg的剂量。在部分方案中，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可以每天施用一次，每次施用15mg或135.5mg的剂量。
在部分方案中，替诺福韦二吡呋酯富马酸盐每天施用一次，每次施用300mg。
在部分方案中，替诺福韦艾拉酚胺每天施用一次，每次施用25mg。
在部分方案中，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐每天施用一次，每次施用28mg。
在部分方案中，所述式I化合物每一天给药一次，每次施用1mg～320mg的剂量；所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐每天施用一次，每次施用10mg至150mg的剂量。
技术效果
本申请的药物组合可以显著降低HBV DNA水平或缓解其他HBV指标；并且与单药相比，本申请的药物组合表现出增强作用，且耐受性好。其说明本申请的药物组合具有良好的药用价值。
具体实施方式
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本申请，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例1 HepG2.2.15细胞实验
1.1试验方法
1)96孔细胞培养板中铺HepG2.2.15细胞2×10 4个每孔，每孔100μl细胞完全培养基。
2)在37℃，5％CO 2细胞培养箱中培养过夜。
3)在第0天，在新的96孔板加入含不同化合物的新鲜完全培养基。
4)化合物配制和细胞处理：
单药给药过程：将化合物用DMSO稀释至最高检测浓度的100倍，再用DMSO以3倍梯度稀释8个点，将化合物每孔加2μL，混合均匀，弃掉旧的培养基加入混合均匀的含化合物的完全培养基100μL。
联合给药过程：将化合物用DMSO稀释至最高检测浓度的200倍，再用DMSO以3倍梯度稀释8个点，将两种化合物相应浓度每孔各加1μL，混合均匀，弃掉旧的培养基加入混合均匀的含化合物的完全培养基100μL。
5)在第6天收集细胞上清，取5μL上清做病毒DNA的qPCR检测。在原有96孔板加入CCK8反应液(每孔按100μL培养基+10μL CCK配置)110μl/孔，37℃细胞培养箱孵育0.5h，450nm，630nm检测波长，测OD值。
6)给药浓度见表1。
表1化合物浓度分布(nM)
Figure PCTCN2022123799-appb-000077
注：a1b1表示式I化合物联合恩替卡韦组中采用式I化合物(a)第1组的给药浓度和恩替卡韦(b)第1组的给药浓度。其他依次类推。
7)上清DNA检测
先取出圣湘生物HBV DNA定量测定试剂盒(一步法)平衡至室温，待试剂盒中试剂完全融化后，混匀后瞬时离心；
再向8联管中每孔加入5μL核酸释放剂，再向孔中分别加入5μL的质控标准品、定量标准品和药物处理6d的细胞培养上清样品，加入后吹打混匀5次，室温放置10min；
再按照孔的数量配置PCR混合液(38μL PCR反应液+2μL酶混合液+0.2μL内标)，并按40μL/孔的量加入孔中；
瞬时离心后放入天隆TL988qPCR仪中，进行qPCR检测；
反应体系：5μL提取液+5μL样品+40μL PCR混合液(38μL PCR反应液+2μL酶混合液+0.2μL内标)
检测通道：FAM通道(样品检测通道，Reportere:：FAM，Quencher:：None)，VIC通道(内标检测通道，Reportere:：VIC，Quencher:：None)，ROX通道(参比检测通道：Passive Reference:：ROX)。
8)数据处理
HBV DNA抑制率(％)＝(1-化合物给药组(IU/ml)/溶媒对照组(IU/ml))×100
应用DAS软件对试验数据进行分析并计算联合指数。分别计算了50％、75％、90％和95％抑制率的联合指数，并计算平均联合指数(CIwt)。
平均联合指数(CIwt)＝【1×CI50+2×CI75+3×CI90+4×CI95】/10
平均联合指数在0.9-1.1时表示相加作用；联合指数在<0.9时表示协同作用；联合指数在>1.1表示拮抗作 用。
9)结果见表2。
表2联合用药CI指数
Figure PCTCN2022123799-appb-000078
式I化合物与恩替卡韦联合用药抗HBV平均联合指数为0.695，显示协同效应。
实施例2 AAV/HBV小鼠模型实验
2.1实验材料
2.1.1动物
rAAV8-1.3HBV(来源：北京五加和分子医学研究所，滴度：1×1012v.g/ml)建立AAV/HBV小鼠模型(种类：雄性，C57BL/6)，随机分组。
2.1.2受试化合物处理
溶剂：1％DMSO+99％PEG-400。
化合物：式I化合物、恩替卡韦。
将式I化合物溶于DMSO中，加入PEG-400，配置成1mg/ml澄清液，再用溶媒逐步稀释至0.3、0.1、0.03mg/ml，配好后保存于室温。
将恩替卡韦溶解于DMSO中，配制成1mg/ml，再用生理盐水(NS)逐步稀释1000倍至0.001mg/ml，分装1ml/管作为储备液保存在-20℃冰箱中，每天取1管再用NS稀释10倍得到给药需要浓度0.0001mg/ml，用于每天的给药。
2.1.3rAAV8-1.3HBV
rAAV8-1.3HBV(D型，ayw)购于北京五加和基因科技有限公司，滴度1×10 12v.g/mL。
2.1.4试剂及仪器
乙型肝炎病毒核酸测定试剂盒(圣湘生物)、高速冷冻离心机(Sorvall Legend)、实时荧光定量PCR仪(TL988)。
2.2试验方法
AAV-HBV小鼠模型：rAAV8-1.3HBV在注射前预先用无菌PBS配制成浓度为5×10 11v.g/ml溶液。每只小鼠经尾静脉注射200μL，即每只小鼠注射1×10 11v.g。
分组前采血：病毒注射后第14天，所有感染的小鼠通过眼眶静脉采血～100μL用于收集血清。全血置于室温静置30分钟后，3000rpm，4℃离心10分钟收集血清。血清保存于-80℃，用于HBV DNA、HBeAg和HBsAg检测。
化合物处理：所有小鼠用溶剂或化合物进行灌胃给药。首次给药当天设为实验第0天，给药持续时间是第0-27天。恩替卡韦每天给药一次(QD)，式I化合物每天给药一次(QD，给药间隔时间为8hr～16hr)。给药体积为10mL/kg。
表3给药方案
Figure PCTCN2022123799-appb-000079
注：i.g.：灌胃；QD：每日给药一次。BID：每日给药两次。联用组给药方法和单药组给药方法保持一致。
非终点采血：在第7，14，21，28和35天，通过眼眶静脉采血～100μl收集血清，用于HBV DNA检测。
实验终点：组i-iii、v在第28天进行小鼠安乐死。组iv和vi的实验终点在第42天。小鼠经心脏采血收集血清，用于HBV DNA检测。
2.3样品分析
实验方法参考乙型肝炎病毒核酸测定试剂盒说明书，每个PCR反应管中加入5μL核酸释放剂，再加入5μL待测血清、阴性对照、阳性对照以及定量参考品，裂解10min；再加入40μl PCR-mix，共50μl体系。反应条件：50℃×2min，循环1次；94℃×5min，循环1次；94℃×15s，57℃×30s，循环45次；25℃×10s，循环1次。
2.4结果表4-1及表4-2。
表4-1小鼠血清中HBV DNA检测结果
Figure PCTCN2022123799-appb-000080
表4-2小鼠血清中HBV DNA检测结果
Figure PCTCN2022123799-appb-000081
注：*平均值±标准误差。与溶剂组比较， *P<0.05， **P<0.01， ***P<0.001。
上述结果说明，与溶剂组相比，式I化合物与恩替卡韦联合用药对血清HBV DNA抑制效果显著，且显著优于单药。
实施例3
1.试验药物
式I化合物：制备成规格10mg和50mg胶囊。
恩替卡韦：恩替卡韦片剂，规格0.5mg/片(比如正大天晴药业集团股份有限公司的
Figure PCTCN2022123799-appb-000082
)。
安慰剂：式I化合物的安慰剂。
替诺福韦：替诺福韦二吡呋酯富马酸盐，规格300mg/片；替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐，规格25mg/片。
2.入组受试者
需满足以下标准：
1)18-75岁(包括边界值)，男女不限；
2)血清病毒学标准：血清HBsAg阳性持续6个月以上或有6个月慢性乙型肝炎的证据。1000IU/ml≤HBsAg定量≤40000IU/ml；
3)经研究者判断无明显肝硬化。
经治患者需满足以下条件：
4)受试者必须在筛选前接受相同剂量的相同NA治疗(ETV/TAF)≥12个月；
5)入组6个月前病史记录HBV DNA抑制<正常检测下限，筛选期HBV DNA抑制定义为<LLOQ；
6)ALT≤5×ULN；
初治患者需要满足以下条件：
7)筛选时受试者必须未接受任何CHB治疗，即
◆从未接受过HBV抗病毒药物(NA)或干扰素(IFN)药物治疗，或者
◆接受过HBV抗病毒药物(NA)或IFN药物(未规律使用)治疗距首次使用研究药物不超过3个月，或者
◆在筛选前6个月内未接受过HBV抗病毒药物(NA)或IFN药物治疗
注：如果受试者在筛选前接受抗HBV药物治疗时间超过3个月，则应联系申办方就该情况进行讨论。
8)HBeAg阳性慢性乙肝患者，HBV DNA>10 5copies/mL(或者>20,000IU/mL)；或者HBeAg阴性患者HBV DNA>10 4copies/mL(或者>2,000IU/mL)；
9)1.0×ULN≤ALT≤5×ULN。
3.给药方案
式I化合物胶囊/安慰剂，每天给药一次，空腹(餐前或餐后至少2小时)条件下给药，每次服药时间应大致相近。
恩替卡韦，每天给药一次，恩替卡韦空腹(餐前或后至少2小时)条件下给药，每次服药时间应大致相近。
替诺福韦，每天给药一次，替诺福韦餐后(餐后1小时内)条件下给药，每次服药时间应大致相近。
4.有效性指标
指标包括HBV标志物(HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、抗-HBc、HBV DNA定量、HBV RNA和HBcrAg)。

Claims (21)

  1. 药物组合，其包括衣壳蛋白抑制剂或其可药用盐和逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、或其可药用盐或其溶剂合物。
  2. 药物组合，其包括式I化合物或其可药用盐和逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、或其可药用盐或其溶剂合物，
    Figure PCTCN2022123799-appb-100001
  3. 如权利要求2所述的药物组合，所述逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、或其可药用盐或其溶剂合物选自恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或替诺福韦或其可药用的前药或可药用的盐。
  4. 如权利要求3所述的药物组合，其特征在于，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物选自恩替卡韦马来酸盐、恩替卡韦一马来酸盐、恩替卡韦水合物、恩替卡韦0.5～2水合物、或恩替卡韦一水合物；任选地，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物选自恩替卡韦一马来酸盐一水合物。
  5. 如权利要求3或4所述的药物组合，其特征在于，所述式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的平均日剂量之比以游离化合物的重量计选自1000:1～1:1000；任选地，所述式I化合物或其可药用盐与恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物的平均日剂量之比以游离化合物的重量计选自1000:1、950:1、900:1、850:1、800:1、750:1、700:1、650:1、640:1、630:1、620:1、610:1、600:1、550:1、500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、90:1、80:1、70:1、60:1、50:1、40:1、30:1、20:1、10:1、1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06、1:0.07、1:0.08、1:0.09、1:0.1、1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1、1:10、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000或任选上述比例形成的范围。
  6. 如权利要求3-5任一项所述的药物组合，其特征在于，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物可以每一天施用三次、每一天施用两次、每一天施用一次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
  7. 如权利要求3-6任一项所述的药物组合，其特征在于，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每一次施用0.005mg至5.0mg的剂量；任选地，所述恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物每一次施用0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg、0.7mg、0.8mg、0.9mg、1.0mg、1.1mg、1.2mg、1.3mg、1.4mg、1.5mg、1.6mg、1.7mg、1.8mg、1.9mg、2.0mg、2.1mg、2.2mg、2.3mg、2.4mg、2.5mg、2.6mg、2.7mg、2.8mg、2.9mg、3.0mg、3.1mg、3.2mg、3.3mg、3.4mg、3.5mg、3.6mg、3.7mg、3.8mg、3.9mg、4.0mg、4.1mg、4.2mg、4.3mg、4.4mg、4.5mg、4.6mg、4.7mg、4.8mg、4.9mg、5.0mg或上述任意值形成的范围的剂量。
  8. 如权利要求3所述的药物组合，所述替诺福韦可药用的前药包括替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或艾米替诺福韦；
    任选地，所述替诺福韦或其可药用前药的可药用盐选自富马酸盐、乳清酸盐、二磺酸盐、磷酸盐、琥珀酸或天冬氨酸盐；
    任选地，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐选自替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯富马酸盐、替诺福韦二吡呋酯乳清酸盐、替诺福韦二吡呋酯半二磺酸盐、替诺福韦二吡呋酯磷酸盐、替诺福韦二吡呋酯琥珀酸盐、替诺福韦二吡呋酯天冬氨酸盐或艾米替诺福韦富马酸盐。
  9. 如权利要求3或8所述的药物组合，所述式I化合物或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比以对应的游离化合物的重量单位计选自500:1～1:1000；任选地，所述式I化合物或其可药用盐与替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量之比以对应的游离化合物的重量单位计选自500:1、450:1、400:1、350:1、300:1、250:1、200:1、150:1、100:1、95:1、90:1、85:1、80:1、75:1、70:1、65:1、60:1、55:1、50:1、45:1、40:1、39:1、38:1、37:1、36:1、35:1、34:1、33:1、32:1、31:1、30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、10:1、5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19、1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300、1:350、1:400、1:450、1:500、1:550、1:600、1:650、1:700、1:750、1:800、1:850、1:900、1:950、1:1000或任选上述比例形成的范围。
  10. 如权利要求3、8或9任一项所述的药物组合，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐可以每天施用一次、每天施用两次、或每两天施用一次、或每三天施用一次、或每四天施用一次、或每五天施用一次、或每六天施用一次、或每七天施用一次。
  11. 如权利要求3、8-10任一项所述的药物组合，所述替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐平均日剂量是0.05mg至500mg；或者，所述平均日剂量是0.1mg至400mg；或者，所述平均日剂量是1mg至300mg；
    或者，所述平均日剂量是5mg至200mg；或者，所述平均日剂量是8mg至190mg；或者，所述平均日剂量是10mg至185mg；或者，所述平均日剂量是14mg至140mg；
    任选地，每次施用替诺福韦二吡呋酯富马酸盐300mg；
    或者，每次施用替诺福韦艾拉酚胺25mg；
    或者，替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐28mg。
  12. 如权利要求1-11任一项所述的药物组合，其特征在于，所述式I化合物或其可药用盐可以每一天施用一次、每一天施用两次、每两天施用一次、每三天施用一次、每四天施用一次、每五天施用一次、每六天施用一次、每一周施用一次、每两周施用一次、或每三周施用一次。
  13. 如权利要求1-12任一项所述的药物组合，其特征在于，所述式I化合物或其可药用盐每一次施用1-1500mg、2-1000mg、3-800mg、3-600mg、4-550mg、5-500mg、5-450mg、5-400mg、5-480mg、5-460mg、5-450mg、5-430mg、6-400mg、7-380mg、8-360mg、9-340mg或10-320mg的剂量。
  14. 如权利要求1-13任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合是固定组合；任选地所述固定组合呈固体药物组合物形式；任选地，所述固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐存在于同一固体药物组合物。
  15. 如权利要求1-14任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合是非固定组合；
    任选地，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式；
    任选地，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式，且式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的固体药物组合物存在于同一个药袋；
    任选地，所述非固定组合中的式I化合物或其可药用盐和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐各自呈固体药物组合物形式，且式I化合物或其可药用盐的固体药物组合物和恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物、或和替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐的固体药物组合物不存在于同一个药袋。
  16. 如权利要求1-15任一项所述的药物组合在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
  17. 治疗乙型肝炎病毒感染的方法，其包括向有需要的个体施用有效量的如权利要求1-15任一项所述的药物组合。
  18. 用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合，所述药物组合选自权利要求1-15任一项所述的药物组合。
  19. 权利要求1-15任一项所述的药物组合用于治疗乙型肝炎病毒感染的用途。
  20. 用于治疗乙型肝炎病毒感染的试剂盒，其中包含：(a)含有式I化合物或其可药用盐作为活性成分的第一种药物组合物；和(b)含有逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物作为活性成分的第二种药物组合物；和任选的(c)式I化合物或其可药用盐和逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物联合使用的说明，
    Figure PCTCN2022123799-appb-100002
  21. 如权利要求20所述的试剂盒，所述逆转录酶抑制剂或其可药用的前药、其可药用盐或其溶剂合物选自：恩替卡韦或其可药用盐或其溶剂合物；或者替诺福韦或其可药用前药或其可药用的盐。
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