CN115381864B - 一种含有硝唑尼特的药物组合及其应用 - Google Patents
一种含有硝唑尼特的药物组合及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本申请涉及一种含有硝唑尼特的药物组合及其应用。具体地，本申请涉及用于同时、独立或相继应用的药物组合，其包含老鹳草以及硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，及其在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及包含硝唑尼特的药物组合及其预防或治疗病毒性肝炎的用途。
背景技术
人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝病毒携带者人口基数大，防治乙肝成为我国公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。
乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。
在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝病人来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。
发明内容
在第一方面，本发明提供用于同时、独立或相继应用的药物组合，其包含老鹳草以及硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在第二方面，本发明提供组合物，其包含老鹳草以及硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在第三方面，本发明提供药物包，其在独立的容器中包含单包装的药物组合物，其在一个容器中包含含有老鹳草的药物组合物，在第二个容器中包含含有硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物的药物组合物。
在第四方面，本发明提供本发明所述的用于同时、独立或相继应用的药物组合、本发明所述的组合物以及本发明所述的药物包在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途。
在第五方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明所述的用于同时、独立或相继应用的药物组合、本发明所述的组合物或本发明所述的药物包。
在第六方面，本发明提供本发明所述的药物组合、本发明所述的组合物以及本发明所述的药物包，其用于治疗或预防个体中病毒性肝炎。
在第七方面，本发明提供老鹳草和硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物联合在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途。
在第八方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向有此需要的个体联合给药治疗有效量的老鹳草和硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在第九方面，本发明提供老鹳草，其联合硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物用于治疗或预防个体中病毒性肝炎。
在第十方面，本发明提供硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，其联合老鹳草用于治疗或预防个体中病毒性肝炎。
在第十一方面，本发明提供老鹳草在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途，其中所述个体已给药硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在第十二方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向已给药硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物的个体给药治疗有效量的老鹳草。
在第十三方面，本发明提供老鹳草，其用于治疗或预防已给药硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物的个体中的病毒性肝炎。
在第十四方面，本发明提供硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途，其中所述个体已给药老鹳草。
在第十五方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向已给药老鹳草的个体给药治疗有效量的硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在第十六方面，本发明提供硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，其用于治疗或预防已给药老鹳草的个体中的病毒性肝炎。
在一些实施方式中，所述老鹳草包括老鹳草全草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒和老鹳草提取物。
在一些实施方式中，所述老鹳草选自汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、糖浆剂的形式。
在一些实施方式中，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。
在一些实施方式中，本发明所述用途为降低个体的HBV DNA、HBeAg和/或HBsAg水平的用途。
附图说明
图1显示腹腔给药硝唑尼特对小鼠血清中HBsAg含量的影响；
图2显示乙肝患者单独给药硝唑尼特以及联合给药硝唑尼特和老鹳草的治疗效果；
图3显示乙肝患者单独给药老鹳草以及联合给药老鹳草和硝唑尼特的治疗效果。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同的含义。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。
在本申请中，除非另有具体说明，否则使用单数时也包括复数。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
在本申请中，术语“药学可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不会造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中，术语“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
在本申请中，术语“水合物”是指化合物与水分子缔合形成的物质。
在本申请中，术语“溶剂化物”是指化合物与溶剂分子缔合形成的物质。
本申请涵盖本申请的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。
在本申请中，术语“治疗有效量”或“有效量”是指在该剂量下有效并且持续所需时间周期以实现期望的治疗结果的量。治疗有效量将取决于乙型肝炎或其症状的性质和严重程度、特定的治疗剂、接受者的总体状况(例如，身高、体重、年龄和身体状况)等因素，且可以通过本领域技术人员已知的标准临床技术确定。
在本申请中，术语“治疗”可以是指，例如，减轻症状、延长存活、改善生活质量等。治疗不需要是“治愈”。治疗也可以是指功能性治愈和清除乙肝病毒。治疗也可以是预防性的。
在本申请中，术语“降低乙型肝炎病毒(HBV)载量”或“降低HBV DNA水平”是指降低可检测到的患者血液中乙肝病毒DNA的量。
在本申请中，术语“降低HBsAg水平和/或HBeAg水平”是指降低可检测到的患者血液中乙肝病毒HBsAg和/或HBeAg的量。HBsAg和/或HBeAg的量通常与乙肝功能性治愈密切相关。
硝唑尼特
在本文中，术语“硝唑尼特”是指[2-[(5-硝基-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]苯基]乙酸酯(CAS登记号：55981-09-4)，其具有以下结构：
。
硝唑尼特是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，其实际的作用机制虽尚未弄清，但被认为与抑制丙酮酸盐，铁氧化还原蛋白氧化还原酶的酶依赖性电子转移反应有关，后者对厌氧能量代谢至为重要。本品除了对隐孢子虫和肠贾第鞭毛虫之外，还对许多肠寄生虫，如贝氏等孢子虫、阿米巴原虫、人蛔虫、钩虫、毛首鞭虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫和肝片吸虫均有活性。目前硝噻柳酸酰胺的衍生物在治疗或预防病毒性肝炎上的应用研究较少，而硝唑尼特已经被美国FDA批准用于治疗多种病毒和寄生虫感染药物。
在本文中，硝唑尼特的类似物包括替唑尼特(Tizoxanide)和氘代的硝唑尼特。另外，替唑尼特通常被认为是硝唑尼特的活性代谢物，其具有下述结构：
。
氘代的硝唑尼特的实例可以包括但不限于如下几种及其氘代方案组合：
对应地，替唑尼特的氘代形式包括如下所示的结构：
。
在本文中，术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒的酸(包括无机或有机酸)制成的盐。本发明的化合物可以是单盐、二盐或三盐，取决于在化合物的游离碱形式中存在的酸性官能团的数目。作为实例，所述酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烷磺酸、富马酸、葡萄糖、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、杏仁酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、草酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。优选地，所述药学上可接受的盐例如为盐酸盐。
老鹳草
老鹳草(学名：Geranium wilfordii Maxim.)是牻牛儿苗科，老鹳草属多年生草本植物，分布于中国东北、华北、华东、华中、陕西、甘肃和四川，其具有抗病毒、抗菌作用；有抗炎作用；可降低血清和肝脏内脂质过氧化物的浓度，使升高的天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶浓度降低；有止咳、抑制诱变作用，对致癌物有抑制作用及抗氧化作用。
中药饮片是指在中医药理论指导下，按照传统加工方法将中药材经炮制成一定规格供中医临床配方使用的制成品。老鹳草饮片的炮制是指例如除去残根及杂质，略洗，切段，干燥。
中药总提取物是指中药材经提取、浓缩、干燥等工艺制得的各类成分的综合提取物。老鹳草总提取物是例如老鹳草(全草或饮片)经提取、浓缩、干燥等工艺制得的含各类成分的综合提取物。
中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成。老鹳草配方颗粒是例如由老鹳草饮片经水提、浓缩、干燥、制粒而成。
病毒性肝炎
病毒性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎病毒为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。
乙型病毒性肝炎的病原为乙型肝炎病毒(HBV)，其为一种DNA病毒，其基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是病毒的外膜或衣膜，其内层为核心部分，核蛋白即是核心抗原(HBcAg)，不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒，直径为22nm的圆形和丝状颗粒，还有较少的直径为42埃的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。
乙型肝炎的标志检测如下所述：①HBsAg与抗-HBs：HBsAg阳性示HBV目前处于感染阶段，抗-HBs为免疫保护性抗体阳性示已产生对HBV的免疫力。慢性HBsAg携带者的诊断依据为无任何临床症状和体征、肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。②HBeAg与抗-HBe：HBeAg阳性为HBV活跃复制及传染性强的指标，被检血清从HBeAg阳性转变为抗-HBe阳性表示疾病有缓解感染性减弱。③HBcAg与抗-HBc：HBcAg阳性提示存在完整的HBV颗粒直接反应，HBV活跃复制由于检测方法复杂临床少用。抗-HBc为HBV感染的标志，抗-HBc IgM阳性提示处于感染早期，体内有病毒复制。在慢性轻度乙型肝炎和HBsAg携带者中HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项均阳性具有高度传染性指标难以阴转。
药物组合、组合物、药物包
申请人意外发现，联合给药硝唑尼特和老鹳草，对于治疗乙型肝炎(降低HBsAg的水平)具有协同作用。
在一方面，本发明提供用于同时、独立或相继应用的药物组合，其包含老鹳草以及硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在一些实施方案中，老鹳草包括老鹳草全草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒和老鹳草提取物。
在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草全草。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草饮片。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草配方颗粒。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草提取物。在优选的实施方案中，老鹳草提取物为总提取物；优选地，老鹳草总提取物为水提物。
在优选的实施方案中，老鹳草选自汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、糖浆剂的形式。
在一些实施方式中，本发明所述的药物组合为组合物的形式。
在一方面，本发明提供组合物，其包含老鹳草以及硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在一些实施方案中，老鹳草包括老鹳草全草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒和老鹳草提取物。
在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草全草。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草饮片。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草配方颗粒。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草提取物。在优选的实施方案中，老鹳草提取物为总提取物；优选地，老鹳草总提取物为水提物。
在优选的实施方案中，老鹳草选自汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、糖浆剂的形式。
在本申请的组合物中，本申请的老鹳草和硝唑尼特可以制成一种剂型，也可以分别制成独立的剂型，作为组合产品按顺序或同时施用。
在一方面，本发明提供药物包，其在独立的容器中包含单包装的药物组合物，其在一个容器中包含含有老鹳草的药物组合物，在第二个容器中包含含有硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物的药物组合物。
在一些实施方案中，老鹳草包括老鹳草全草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒和老鹳草提取物。
在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草全草。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草饮片。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草配方颗粒。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草提取物。在优选的实施方案中，老鹳草提取物为总提取物；优选地，老鹳草总提取物为水提物。
在优选的实施方案中，老鹳草选自汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、糖浆剂的形式。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合、组合物、药物包用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合、组合物、药物包用于降低HBsAg水平和/或HBeAg水平。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合、组合物、药物包用于降低HBsAg水平。
另外的治疗剂或预防剂
在一些实施方案中，本发明的药物组合、组合物、药物包还可以包含一种或多种另外的治疗剂和/或预防剂。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂或预防剂可以选自干扰素、PEG化的干扰素或者核苷类似物中的至少一种。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素或者核苷类似物。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂或预防剂选自核苷类似物。
在一些实施方案中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
在一些实施方案中，所述另外的治疗剂或预防剂选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或多种，例如选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的至少两种。
恩替卡韦(Entecavir，ETV)的化学名为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下：
美国专利US5206244A公开了恩替卡韦及其治疗乙肝病毒的用途；WO9809964A1中公开了新的恩替卡韦合成方法；WO0164421A1公开了低剂量的恩替卡韦固体制剂。
恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发，具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)的化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基甲酯富马酸盐，是替诺福韦的酯类前体，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抑制HBV病毒活性。
TDF是美国吉利德公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物，于2001年10月首次在美国上市，目前已经在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家上市。
TDF在体内可通过竞争性地结合于天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚合酶，并通过插入DNA中终止DNA链的合成。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。临床应用表明，TDF具有显著的抗HBV病毒疗效，并且毒副作用较小，因而具有较大的临床应用前景。
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide)，是由美国吉利德科学公司开发的一种新核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦(Tenofovir)的前体药物。与上一代的抗乙肝类似药物替诺福韦二吡呋酯TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了225倍。与TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺只需要十分之一的TDF给药剂量，即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。
组合物、药物组合物或药物的制剂和配制
在某些实施方式中，本申请的组合物、药物组合物或药物任选地包含一种或多种药学上可接受的载体。本申请的组合物、药物组合物或药物可以用常规载体和赋形剂(其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时，通常是等渗的。本申请的组合物、药物组合物或药物或其所有制剂将任选地含有赋形剂，例如“Handbook of PharmaceuticalExcipients”(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方式中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。
制剂包括适用于前述给药途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起，然后根据需要使产品成形，来制备制剂。
适用于口服施用的本申请的制剂可以作为以下形式存在：各自含有预定量活性成分的离散单元，如胶囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以通过以下来制备：在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并任选地配制，以便自其提供活性成分的缓释或控释。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本申请的组合物、药物组合物或药物也可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
在一些实施方式中，本发明的老鹳草配制成汤剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、糖浆剂的形式。
治疗方法和用途
在一方面，本发明提供本发明所述的用于同时、独立或相继应用的药物组合、本发明所述的组合物以及本发明所述的药物包在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途。
在一方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向有此需要的个体给药治疗有效量的本发明所述的用于同时、独立或相继应用的药物组合、本发明所述的组合物或本发明所述的药物包。
在一方面，本发明提供本发明所述的药物组合、本发明所述的组合物以及本发明所述的药物包，其用于治疗或预防个体中病毒性肝炎。
在一方面，本发明提供老鹳草和硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物联合在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途。
在一方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向有此需要的个体联合给药治疗有效量的老鹳草和硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在一方面，本发明提供老鹳草，其联合硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物用于治疗或预防个体中病毒性肝炎。
在一方面，本发明提供硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，其联合老鹳草用于治疗或预防个体中病毒性肝炎。
在一方面，本发明提供老鹳草在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途，其中所述个体已给药硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在一方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向已给药硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物的个体给药治疗有效量的老鹳草。
在一方面，本发明提供老鹳草，其用于治疗或预防已给药硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物的个体中的病毒性肝炎。
在一方面，本发明提供硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物在制备用于治疗或预防个体中病毒性肝炎的药物中的用途，其中所述个体已给药老鹳草。
在一方面，本发明提供治疗或预防个体中病毒性肝炎的方法，其包括向已给药老鹳草的个体给药治疗有效量的硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。
在一方面，本发明提供硝唑尼特或其类似物或它们的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，其用于治疗或预防已给药老鹳草的个体中的病毒性肝炎。
在一些实施方案中，老鹳草包括老鹳草全草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒和老鹳草提取物。
在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草全草。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草饮片。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草配方颗粒。在一些实施方案中，老鹳草选自老鹳草提取物。在优选的实施方案中，老鹳草提取物为总提取物；优选地，老鹳草总提取物为水提物。
在一些实施方案中，病毒性肝炎为乙型肝炎。在一些实施方案中，乙型肝炎的特征在于HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种的水平高于正常水平(阳性)。在优选的实施方案中，乙型肝炎的特征在于HBsAg的水平高于正常水平(阳性)。
在一些实施方案中，个体中HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种的水平高于正常水平(阳性)。在优选的实施方案按中，个体中HBsAg的水平高于正常水平(阳性)。
在一些实施方案中，个体为HBV DNA、HBsAg和HBeAg中的一种或多种阳性的乙型肝炎个体。在优选的实施方式中，个体为HBsAg阳性的乙型肝炎个体。
在一些实施方案中，本发明所述用途为降低个体的HBV DNA、HBeAg和/或HBsAg水平的用途。在一些实施方案中，本发明所述用途为降低个体的HBV DNA水平的用途。在一些实施方案中，本发明所述用途为降低个体的HBeAg水平的用途。在一些实施方案中，本发明所述用途为降低个体的HBsAg水平的用途。
本发明的化合物或药物的有效量可由本领域技术人员根据本文提供的信息确定。可以单次或分多次给药。
本发明所述的化合物、组合物、药物组合物、剂型、药物包可给药持续适于有效治疗乙型肝炎的任何时间长度。任何适合的剂量和方案可用于所述化合物、组合物、药物组合物、剂型、药物包。合适的方案可由医生来确定。
本发明所述的化合物、组合物、药物组合物、剂型、药物通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中，本文公开的药物或药物组合物通过静脉内注射施用。将会理解，优选途径可根据例如接受者的状况而变化。本公开药物或药物组合物的一个优点在于，它们是口服生物可利用的并且可以口服施用。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物、组合物、药物组合物、剂型、药物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
本申请所述的化合物或药物(例如硝唑尼特化合物、硝唑尼特片、老鹳草、老鹳草饮片、老鹳草配方颗粒或老鹳草总提取物(水提物))可通过商业渠道购买或者已知的方法制得。
本发明通过以下实施例进一步说明，但并不将本发明的范围限制于这些实施例。实施例中使用的检测方法为本领域使用的常规检测方法。
实施例1：硝唑尼特的动物学研究
将6-8周龄的C57BL/6雄性小鼠用于AAVHBV小鼠模型。
一种重组病毒携带1.3个HBV基因组(基因型D)的拷贝，并被包装在AAV血清型8(AAV8)衣壳中。
成年C57BL/6小鼠通过尾静脉注射，注射指定数量的重组病毒(用磷酸盐缓冲盐水稀释)，6-8周后，小鼠被分成两组，接受不同的测试样本剂量。每周监测血清中HBV表面抗原(HBsAg)的水平。
表1腹腔给药试验方案
试验结果见图1，未见HBsAg下降。
表2口服给药试验方案
| 分组 | 药物 | 小鼠给药剂量 | 给药方式 |
| G1 | 赋形剂 | 0(生理盐水) | 口服，每日一次 |
| G2 | 硝唑尼特化合物(NTZ，陶素) | 100mpk | 口服，每日一次 |
试验结果与腹腔给药一致。
实施例2：乙型肝炎患者给药硝唑尼特和老鹳草
诊断患有乙型肝炎的58岁女性患者口服给药硝唑尼特(硝唑尼特片(LUPINLTD.)，每天两次，每次1片，500mg/片)。患者定期检测乙肝表面抗原(HBsAg)水平。单独服用硝唑尼特2个月后，该患者开始口服给药硝唑尼特同时联合给药老鹳草(老鹳草配方颗粒(华润三九)，每天两次，每次1g，每次相当于饮片量10g)，硝唑尼特剂量保持不变。患者的检测结果见图2。从结果可见，单独服用硝唑尼特期间，患者HBsAg水平没有降低，反而升高；硝唑尼特和老鹳草联合用药后，HBsAg水平显著下降。患者用药期间无明显的副作用。
实施例3：乙型肝炎患者给药老鹳草和硝唑尼特
诊断患有乙型肝炎的50岁男性患者口服给药老鹳草(老鹳草配方颗粒(华润三九)，每天两次，每次1g，每次相当于饮片量10g)。患者定期检测乙肝表面抗原(HBsAg)水平。单独服用老鹳草配方颗粒4个月后，该患者开始口服给药老鹳草配方颗粒同时联合给药硝唑尼特(硝唑尼特片(LUPIN LTD.)，每天两次，每次1片，500mg/片)，老鹳草配方颗粒的剂量保持不变。患者的检测结果见图3。从结果可见，单独服用老鹳草配方颗粒期间，患者HBsAg水平没有降低，反而升高；老鹳草和硝唑尼特联合用药后，患者HBsAg水平显著下降。患者用药期间无明显的副作用。
Claims (17)
1.用于同时、独立或相继应用的药物组合，其包含老鹳草以及硝唑尼特或其药学上可接受的盐，其中，所述老鹳草为老鹳草水提物，所述药物组合用于治疗或预防乙型肝炎。
2.权利要求1所述的药物组合，其中所述老鹳草为老鹳草配方颗粒。
3.组合物，其包含老鹳草以及硝唑尼特或其药学上可接受的盐，其中，所述老鹳草为老鹳草水提物，所述组合物用于治疗或预防乙型肝炎。
4.权利要求3所述的组合物，其中所述老鹳草为老鹳草配方颗粒。
5.药物包，其在独立的容器中包含单包装的药物组合物，其在一个容器中包含含有老鹳草的药物组合物，在第二个容器中包含含有硝唑尼特或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中，所述老鹳草为老鹳草水提物，所述药物包用于治疗或预防乙型肝炎。
6.权利要求5所述的药物包，其中所述老鹳草为老鹳草配方颗粒。
7.权利要求1或2的药物组合、权利要求3或4的组合物以及权利要求5或6的药物包在制备用于治疗或预防个体中乙型肝炎的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中所述用途为降低个体的HBsAg水平的用途。
9.权利要求7或8所述的用途，其中所述个体中HBsAg的水平高于正常水平。
10.权利要求7或8所述的用途，其中所述个体为HBsAg阳性的乙型肝炎个体。
11.老鹳草和硝唑尼特或硝唑尼特的药学上可接受的盐联合在制备用于治疗或预防个体中乙型肝炎的药物中的用途，其中，所述老鹳草为老鹳草水提物。
12.权利要求11所述的用途，其中所述老鹳草为老鹳草配方颗粒。
13.权利要求11或12所述的用途，所述用途为降低个体的HBsAg水平的用途。
14.权利要求11或12所述的用途，其中所述个体中HBsAg的水平高于正常水平。
15.权利要求11或12所述的用途，其中所述个体为HBsAg阳性的乙型肝炎个体。
16.权利要求11或12所述的用途，其中所述个体已给药硝唑尼特或其药学上可接受的盐。
17.权利要求11或12所述的用途，其中所述个体已给药老鹳草水提物。
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