CN115212191A - 3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在治疗病毒性肝炎中的应用 - Google Patents

Abstract

3,7,11‑三甲基‑2,6,10‑十二烷三烯‑1‑醇在治疗或预防病毒性肝炎中的应用。本申请提供了3,7,11‑三甲基‑2,6,10‑十二烷三烯‑1‑醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途。本申请还提供了用于治疗或预防病毒性肝炎特别是乙型肝炎的药物组合物，其包含3,7,11‑三甲基‑2,6,10‑十二烷三烯‑1‑醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯，任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂。

Description

3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在治疗病毒性肝炎 中的应用

技术领域

本申请涉及抗病毒性肝炎药物领域，具体涉及3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在治疗或预防病毒性肝炎中的应用。

背景技术

人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝病毒携带者人口基数大，防治乙肝仍然是公共健康问题的重点。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液和体液传播。

乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。

核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括：拉米夫定、泛昔洛韦、阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。

这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。

在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝患者来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。

发明内容

本申请提供了3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在预防或治疗病毒性肝炎，特别是乙型肝炎中的用途，所述化合物能够同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平，特别是能够降低HBsAg水平和/或HBeAg水平这一点，弥补了主流抗乙肝药物核苷类似物的缺陷，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。

在一个方面，本申请提供了3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗或预防病毒性肝炎，特别是乙型肝炎的药物中的用途。

在一个实施方式中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇为氘代化合物。氘取代的化合物能够在复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓该化合物的代谢过程，从而增加药效。

在一个实施方式中，所述药物用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。

在一个实施方式中，所述药物用于同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平。

在一个实施方式中，所述药物用于同时降低HBsAg水平和HBeAg水平。

在一个实施方式中，所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。

在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

式A

在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

在一个实施方式中，所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。

在一个实施方式中，所述药物为口服制剂。

在一个实施方式中，所述药物为片剂或胶囊的形式。

在另一个方面，本申请还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯，任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

式A

其中所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

在本申请中，所述药学上可接受的盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。

在另一个实施方式中，所述化合物被氘取代或被同位素标记。氘取代的化合物能够在复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓该化合物的代谢过程。

在一个实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防乙型肝炎。

在一个实施方式中，所述药物组合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。

在一个实施方式中，所述药物组合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平。

本申请的技术方案具有以下有益效果：

1、将3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯应用于治疗或预防乙型肝炎，从而提供了一种新颖的乙型肝炎治疗选项。

2、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯能够同时有效降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平，甚至能够清除HBsAg和HBeAg，有望达到功能性治愈乙型肝炎的效果。

3、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在与现有的核苷类似物药物联用的情况下，有望清除乙型肝炎病毒，治愈乙型肝炎，避免终身服药的痛苦。

4、3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯能够与一种或多种另外的治疗剂或预防剂进行组合，特别是与能够降低病毒滴度但是不能完全清除病毒、不能降低HBsAg和/或HBeAg水平的药物进行组合，从不同方面清除乙型肝炎病毒，并具有协同增效的可能性，从而为后续的组合给药设计提供了广阔的思路。

附图说明

图1为不同浓度的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、0.1nM的恩替卡韦(ETV)、20 μM3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和0.1nM ETV的联合用药对于HBVDNA的抑制结果。

图2为不同浓度的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、0.1nM的ETV、20 μM3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和0.1nM ETV的联合用药对于HBsAg的抑制结果。

图3为不同浓度的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、0.1nM的ETV、20 μM3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和0.1nM ETV的联合用药对于HBeAg的抑制结果。

图4为不同浓度的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、0.1nM的ETV、20 μM3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和0.1nM ETV的联合用药的细胞毒性检测结果。

具体实施方式

本申请的发明人意外地发现本申请所述的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯具有抑制乙型肝炎病毒的潜在活性，尤其是具有降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平的作用，可用于预防和治疗乙型肝炎。

3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯

本申请的发明人发现了可以用于治疗或预防乙型肝炎的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇具有以下式1：

式1

在一个实施方式中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇为氘代化合物。氘代化合物在能够复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓该化合物的代谢过程。

3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇可以在任何期望的原子位置处进行氘代。氘代化合物可以通过本领域中已知的方法来制备，例如，用氘交换氢，或者用氘代起始原料或中间体来合成该化合物。

在另一个实施方式中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇被同位素标记。可以用于本申请的化合物中的同位素包括H、C、O的各种同位素、如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁸O和¹⁷O。

本申请所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇包含上述这些同位素标记的化合物的范围。

在一个实施方式中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇或其氘代物的药学上可接受的盐的实例包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。

在一个实施方式中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇或其氘代物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于：醋酸酯、己二酸酯、藻酸酯、天冬氨酸酯、苯甲酸酯、苯磺酸酯、丁酸酯、柠檬酸酯、樟脑酸酯、樟脑磺酸酯、环戊烷丙酸酯、二葡萄糖酸酯、十二烷基硫酸酯、乙磺酸酯、延胡索酸酯、葡庚酸酯、甘油磷酸酯、半硫酸酯、庚酸酯、己酸酯、2-羟基乙烷磺酸酯、乳酸酯、苹果酸酯、马来酸酯、甲磺酸酯、2-萘磺酸酯、烟酸酯、甲苯磺酸酯和十一烷酸酯。

3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯 的用途

本申请提供了3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途。

在一个实施方式中，本申请提供了3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平的药物中的用途。

在一个实施方式中，本申请提供了3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平的药物中的用途。

在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于降低HBsAg水平和/或HBeAg水平的药物中的用途。

在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于同时降低HBsAg水平和HBeAg水平的药物中的用途。

在一个实施方式中，本申请提供了如上所定义的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于清除HBsAg和/或HBeAg的药物中的用途。

在一个实施方式中，所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。所述一种或多种另外的治疗剂或预防剂可以是如下文“另外的治疗剂或预防剂”部分中所述的任何一种或多种另外的治疗剂或预防剂。

在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

式A

在一个实施方式中，硝唑尼特的类似物包括但不限于CN102803203B中公开的那些类似物，例如式I的化合物：

，

其中，R₁为羟基或C₁-C₃烷酰氧基；R₂至R₅是H；R₆为CF₃；X为N，W为S，Y为CH。

在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

在一个实施方式中，所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外等。在一个实施方式中，所述药物通过口服施用。在一个实施方式中，所述药物通过静脉内注射施用。

在一个实施方式中，所述药物为口服制剂。在一个实施方式中，所述药物为片剂或胶囊的形式。

在本申请的药物中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯与另外的治疗剂或预防剂可以制成一种剂型，也可以分别制成独立的剂型，作为组合产品按顺序或同时施用。

药物组合物

本申请还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯，任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂。

在一个实施方式中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇为氘代化合物。氘代化合物在能够复制原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期，延迟或减缓该化合物的代谢过程。

在一个实施方式中，本申请所述的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇或其氘代物的药学上可接受的盐的实例包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。

在一个实施方式中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇或其氘代物的药学上可接受的酯的实例包括但不限于：醋酸酯、己二酸酯、藻酸酯、天冬氨酸酯、苯甲酸酯、苯磺酸酯、丁酸酯、柠檬酸酯、樟脑酸酯、樟脑磺酸酯、环戊烷丙酸酯、二葡萄糖酸酯、十二烷基硫酸酯、乙磺酸酯、延胡索酸酯、葡庚酸酯、甘油磷酸酯、半硫酸酯、庚酸酯、己酸酯、2-羟基乙烷磺酸酯、乳酸酯、苹果酸酯、马来酸酯、甲磺酸酯、2-萘磺酸酯、烟酸酯、甲苯磺酸酯和十一烷酸酯。

在一个实施方式中，可以用于本申请所述药物组合物中的另外的治疗剂或预防剂可以是如下文“另外的治疗剂或预防剂”部分中所述的任何一种或多种另外的治疗剂或预防剂。

在一个实施方式中，可以用于本申请所述药物组合物中的另外的治疗剂或预防剂可以选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

式A

在一个实施方式中，硝唑尼特的类似物包括但不限于CN102803203B中公开的那些类似物，例如如下所述的式I的化合物：

，

其中，R₁为羟基或C₁-C₃烷酰氧基；R₂至R₅是H；R₆为CF₃；X为N，W为S，Y为CH。

在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇以及药学上可接受的载体。

在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和核苷类似物，以及药学上可接受的载体。

在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇，任选地进一步包括选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺的一种或多种核苷类似物，以及药学上可接受的载体。

在一个实施方式中，本申请提供了一种药物组合物，其包含3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和恩替卡韦，以及药学上可接受的载体。

在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够用于治疗或预防乙型肝炎。

在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。

在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平。

在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够降低HBsAg水平和/或HBeAg水平。

在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够同时降低HBsAg水平和HBeAg水平。

在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够清除HBsAg和/或HBeAg。

在一个实施方式中，本申请所述的药物组合物能够同时清除HBsAg和HBeAg。

因此，本申请还提供了所述药物组合物在制备用于治疗或预防乙型肝炎的药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制备用于降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平的药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制备用于同时降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg水平和HBeAg水平的药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制备用于同时降低HBsAg水平和HBeAg水平的药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制备用于清除HBsAg和/或HBeAg的药物中的用途。在一个实施方式中，本申请提供了所述药物组合物在制备用于同时清除HBsAg和HBeAg的药物中的用途。

在本申请的药物组合物中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯与另外的治疗剂或预防剂可以制成一种剂型，也可以分别制成独立的剂型，作为组合产品按顺序或同时施用。

病毒性肝炎

病毒性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎病毒为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。

乙型病毒性肝炎的病原为乙型肝炎病毒，缩写为HBV，乙型肝炎病毒为DNA病毒。基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是病毒的外膜或称衣膜，其内层为核心部分，核蛋白即是核心抗原(HBcAg)，不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒：直径为22nm的圆形颗粒和丝状颗粒，还有较少的直径为42埃的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。

乙型肝炎的标志检测如下：①HBsAg与抗-HBs：HBsAg阳性表示HBV目前处于感染阶段，抗-HBs为免疫保护性抗体阳性示已产生对HBV的免疫力。慢性HBsAg携带者的诊断依据为无任何临床症状和体征、肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。②HBeAg与抗-HBe：HBeAg阳性为HBV活跃复制及传染性强的指标，被检血清从HBeAg阳性转变为抗-HBe阳性表示疾病有缓解，感染性减弱。③HBcAg与抗-HBc：HBcAg阳性提示存在完整的HBV颗粒直接反应，HBV活跃复制由于检测方法复杂临床少用。抗-HBc为HBV感染的标志，抗-HBc IgM阳性提示处于感染早期，体内有病毒复制。在慢性轻度乙型肝炎和HBsAg携带者中HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项均阳性具有高度传染性指标难以转阴。

另外的治疗剂或预防剂

在一个实施方式中，包含本申请所述的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的药物或药物组合物还可以包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。

在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂可以选自干扰素、PEG化的干扰素、硝唑尼特或其类似物、式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

式A

在一个实施方式中，硝唑尼特的类似物包括但不限于CN102803203B中公开的那些类似物，例如如下所述的式I的化合物：

，

其中，R₁为羟基或C₁-C₃烷酰氧基；R₂至R₅是H；R₆为CF₃；X为N，W为S，Y为CH。

在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素或者核苷类似物。

在一个实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自核苷类似物。

在一个实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

在一些实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或多种，例如选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的至少两种。

恩替卡韦(Entecavir，ETV)的化学名为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下：

美国专利US5206244A公开了恩替卡韦及其治疗乙肝病毒的用途；WO9809964A1中公开了新的恩替卡韦合成方法；WO0164421A1公开了低剂量的恩替卡韦固体制剂。

恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发，具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1) HBV多聚酶的启动；(2) 前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3) HBV DNA正链的合成。

富马酸替诺福韦二吡呋酯(Tenofovir disoproxil fumarate，TDF)的化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基甲酯富马酸盐，是替诺福韦的酯类前体，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抑制HBV病毒活性。

TDF是美国吉利德公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物，于2001年10月首次在美国上市，目前已经在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家上市。

TDF在体内可通过竞争性地结合于天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚合酶，并通过插入DNA中终止DNA链的合成。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。临床应用表明，TDF具有显著的抗HBV病毒疗效，并且毒副作用较小，因而具有较大的临床应用前景。

替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide)，是由美国吉利德科学公司开发的一种新核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦(Tenofovir)的前体药物。与上一代的抗乙肝类似药物替诺福韦二吡呋酯TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了225倍。与TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺只需要十分之一的TDF给药剂量，即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。

在一些实施方式中，可以用于本文所述的药物或药物组合物中的另外的治疗剂或预防剂还可以包括一种或多种另外的用于治疗HBV感染的其他药物，其例如但不限于3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA (cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA (miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na⁺-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A (SRA)蛋白，重组胸腺素α-1，维甲酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA (siRNA)，短合成发夹RNA (sshRNA)，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。

给药途径

本申请的药物或药物组合物可以通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道和肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外等途径。本领域技术人员将会理解，具体的给药途径可根据例如药物剂型、接受者的状况而变化。

在一个实施方式中，本申请的药物或药物组合物可以通过静脉内注射施用。

本申请的药物或药物组合物的一个优点在于，它们是口服生物可利用的并且可以口服施用。因此，在一个实施方式中，本申请的药物或药物组合物可以通过口服施用。在一个实施方式中，本申请的药物或药物组合物可以以片剂或胶囊的形式口服施用。

药物组合物或药物的制剂和配制

在某些实施方式中，在药物组合物中施用3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯。本申请的药物组合物可以用常规载体和赋形剂(其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时，通常是等渗的。本文所述的药物组合物或药物或其所有制剂将任选地含有赋形剂，例如“Handbook of PharmaceuticalExcipients” (1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方式中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。

制剂包括适用于前述给药途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington’s PharmaceuticalSciences (Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起，然后根据需要使产品成形，来制备制剂。

适用于口服施用的本申请的制剂可以作为以下形式存在：各自含有预定量活性成分的离散单元，如胶囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。

片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以通过以下来制备：在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并任选地配制，以便自其提供活性成分的缓释或控释。

用于口服施用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。

本申请的药物组合物或药物也可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。

在本申请的药物或药物组合物中，所述3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯与另外的治疗剂或预防剂可以制成一种剂型，也可以分别制成独立的剂型，作为组合产品按顺序或同时施用。

定义

本文中所用的“治疗有效量”或“有效量”是指在剂量下有效并且持续所需时间周期以实现期望的治疗结果的量。治疗有效量将取决于乙型肝炎或其症状的性质和严重程度、特定的治疗剂、接受者的总体状况(身高、体重、年龄和身体状况)等因素，且可以通过本领域技术人员已知的标准临床技术确定。

本文中所用的“治疗”可以是指，例如，减轻症状、延长存活、改善生活质量等。治疗不需要是“治愈”。治疗也可以是指功能性治愈和清除乙肝病毒。

本文中所用的“降低乙型肝炎病毒(HBV)载量”是指降低可检测到的患者血液中乙肝病毒DNA的量。

本文中所用的“降低HBsAg水平和/或HBeAg水平”是指降低可检测到的患者血液中乙肝病毒HBsAg和/或HBeAg的量。HBsAg和/或HBeAg的量通常与乙肝功能性治愈密切相关。

本文中所用的“药学可接受的”是指不影响本申请化合物的生物活性或性质的物质，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不会造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。

本文中所用的“载体”是指相对无毒的物质，其有助于将本申请的化合物引入到细胞或组织中。

以下实施例只是示例目的而非对本申请的限制。在阅读了下面的实施例之后，本申请的另外的目的、优势和新特征对本领域普通技术人员将变得显而易见。

实施例

实施例1：应用HepG2-NTCP细胞评价3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇的体外抗HBV活性

化合物配制方法如下：

以配制20 mM浓度为例，溶剂DMSO的体积(μl)=样品质量(mg)×纯度÷分子量÷20×10⁶

3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇购自上海陶素生化科技有限公司。对照化合物为恩替卡韦(ETV，批号：P1214012；99.0%纯度)，购自上海泰坦科技股份有限公司。以上化合物的母液浓度均为20 mM，并在-20℃下保存。

HepG2-NTCP细胞购自上海药明康德新药开发有限公司。细胞传代培养基是含10%胎牛血清(FBS，ExCell货号FSP500)、500μg/ml G418、1%谷氨酰胺、1% NEAA (非必需氨基酸)、1mM丙酮酸钠、1%青霉素-链霉素的DMEM培养基(Gibco货号11960051)，主要用于细胞的传代培养。细胞铺板培养基是含2%胎牛血清(FBS，ExCell货号FSP500)、500μg/ml G418、1%谷氨酰胺、1% NEAA (非必需氨基酸)、1mM丙酮酸钠、1%青霉素-链霉素的DMEM培养基(Gibco货号11960051)，主要用于细胞的铺板和加药换液。

本实施例中所用的主要其他试剂和病毒见表1。

表1. 主要试剂和病毒

实验方案

铺细胞和化合物处理

第0天，将在细胞铺板培养基中的HepG2-NTCP接种到48孔板中(7.5×10⁴个细胞/孔)。

第1天，更换为含2% DMSO的细胞铺板培养基。

第2天，先加入带有预定浓度的化合物的培养液预处理细胞2小时，然后加入D型HBV病毒感染HepG2-NTCP细胞，在感染的同时加入带有预定浓度的化合物的培养液。受试化合物3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇设置3个单药浓度：20μM、10 μM和1μM，以及1个联合用药浓度：20 μM +0.1 nM ETV。对照化合物ETV设置1个单药浓度：0.1 nM。同时设置仅含DMSO不含化合物的空白对照。2复孔测试。

第3、5和7天更换一次含化合物的新鲜的含2% DMSO的细胞铺板培养基。

第9天，收集上清，将收集的细胞上清用ELISA法检测HBeAg和HbsAg水平，用qPCR法检测HBV DNA水平。同时，CellTiter-Glo检测细胞活力，实验流程参见表2。

表2：实验流程

天数	细胞处理
		0	细胞铺板
2	加药预处理2小时，感染病毒(同时加药)
		3	化合物处理
5	化合物处理
		7	化合物处理
9	收集细胞，CellTiter-Glo检测细胞活力，检测HBV DNA、HBeAg和HBsAg

样品检测

1) qPCR法检测细胞培养上清中HBV DNA的含量

参照QIAamp 96 DNA Blood Kit说明书，提取细胞培养上清中的DNA。通过qPCR方法检测HBV DNA的含量。PCR反应：95°C，10 min；95°C，15 sec；60°C，1 min，40个循环。

2) ELISA法检测细胞培养上清中HBeAg和HBsAg的含量

方法参照试剂盒说明书，方法简述如下：分别取50 μl的标准品、样品和对照品加入到检测板中，然后每孔加入50 μl酶结合物，37°C孵育60分钟，用洗液洗板后吸干，然后加入50 μl预混发光底物，室温避光孵育10分钟，最后酶标仪测定发光值。

数据计算

HBV DNA抑制率(%) = (1-化合物组样品的HBV拷贝数/DMSO对照组的HBV拷贝数)× 100%

HBsAg抑制率(%) = (1-样品的HBsAg值/ DMSO对照组HBsAg值) ×100%

HBeAg抑制率(%) = (1-样品的HBeAg值/DMSO对照组HBeAg值) ×100%

结果分析

检测结果参见表3-5和图1-4。

表3 测试化合物的HBV DNA抑制率

* 该值属于实验数值的波动，该浓度点无抑制作用。

表4 测试化合物的HBsAg抑制率

表5 测试化合物的HBeAg抑制率

图4为不同浓度的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、0.1nM的ETV、20 μM3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和0.1nM ETV的联合用药的细胞毒性检测结果。可见不同浓度的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、0.1nM的ETV、20 μM3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和0.1nM ETV的联合用药的细胞毒性都小于10%，甚至小于7%和2%，属于可以耐受的剂量。其在这些剂量下的对于HBV DNA、HBsAg和HBeAg的抑制率可以采信。

如表3及图1所示，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇对HBV DNA具有显著的抑制作用。20 µM、10 µM的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在HepG2-NTCP细胞中表现出对HBV DNA的显著抑制，抑制率分别达到了25.78%、5.15%。

如表4及图2所示，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇对HBsAg具有显著的抑制作用。20 µM、10 µM和1µM的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在HepG2-NTCP细胞中对HBsAg的抑制率分别达到了45.37%、27.71%和14.71；20 µM的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇+0.1nM的ETV对HBsAg的抑制率更是达到了48.17%。而0.1nM的对照化合物ETV对HBsAg的抑制率仅为0.88%。3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇与ETV联用具有一定的协同作用。

与ETV对HBsAg无显著抑制作用相比，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇对HBsAg的抑制作用显著，而且呈现一定的剂量依赖性。值得注意的是，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇联合ETV使用时，对HBsAg的抑制率相比于3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇及ETV单用时均具有显著的提升，表明二者具有协同作用。

如表5及图3所示，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇对HBeAg具有显著的抑制作用。20 µM 、10 µM和1µM的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在HepG2-NTCP细胞中对HBeAg的抑制率分别达到了35.98%、19.76%和15.19%；20 µM的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇+0.1nM的ETV对HBeAg的抑制率也达到了33.76%。而0.1nM的对照化合物ETV对HBeAg几乎未表现出抑制作用。

与ETV对HBeAg无抑制作用相比，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇对HBeAg的抑制作用显著，并且呈现一定的剂量依赖性。

以上试验结果显示，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇能有效降低HBV病毒载量，在降低HBV DNA达25.78%的情况下，还能够同时降低HBsAg和HBeAg分别达到45.37%和35.98%。而对照化合物恩替卡韦(ETV)正如文献中报道的一样，仅仅能够降低HBV DNA，对于降低HBeAg和HBsAg基本没有效果。

值得注意的是，联合施用3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇和恩替卡韦时，呈现更高的降低HBsAg的作用，达到48.17%，明显高于二者单用时的抑制率，表明二者具有协同作用。

可见，3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇与恩替卡韦相比，能够同时降低HBV病毒载量、HBeAg和HBsAg，从而有望清除乙肝病毒，达到功能性治愈。特别是3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇在与能够降低HBV滴度但是不能降低HBsAg和HBeAg水平的现有技术中的核苷类似物如恩替卡韦联用时，能体现出更好的清除乙肝病毒的效果。

虽然已参照特定实施方式对本申请进行了说明，但本领域技术人员应认识到，在不偏离本申请主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改变或改进，本申请范围通过所附权利要求书限定。

Claims (8)

1.式1化合物3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途：

式1：

2.权利要求1所述的用途，其中所述病毒性肝炎为乙肝。

3.权利要求2所述的用途，其中所述药物用于降低乙型肝炎病毒载量、HBsAg水平和/或HBeAg水平。

4.权利要求3所述的用途，其中所述药物用于同时降低乙型肝炎病毒载量、HBsAg水平和HBeAg水平。

5.权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述药物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂选自：3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na⁺-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素α-1，维甲酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA(sshRNA)，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)，干扰素，PEG化的干扰素，硝唑尼特或其类似物，式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

式A

6.权利要求5所述的用途，其中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

7.权利要求1-6中任一项所述的用途，其中所述药物通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外，优选地，所述药物为口服制剂，更优选为片剂或胶囊的形式。

8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的3,7,11-三甲基-2,6,10-十二烷三烯-1-醇、其氘代物或其药学上可接受的盐或酯，任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体/赋形剂：

其中所述另外的治疗剂或预防剂选自：3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na⁺-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素α-1，维甲酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA(sshRNA)，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)，干扰素，PEG化的干扰素，硝唑尼特或其类似物，式A所示的化合物或者核苷类似物中的至少一种，

式A

其中所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。

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