CN115245569A - 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 - Google Patents

一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN115245569A
CN115245569A CN202110465175.XA CN202110465175A CN115245569A CN 115245569 A CN115245569 A CN 115245569A CN 202110465175 A CN202110465175 A CN 202110465175A CN 115245569 A CN115245569 A CN 115245569A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
hepatitis
nitazoxanide
inhibitors
hbv
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110465175.XA
Other languages
English (en)
Inventor
李瑛颖
陈明键
仇思念
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
China Israel Hyde Artificial Intelligence Drug Research And Development Co ltd
Original Assignee
China Israel Hyde Artificial Intelligence Drug Research And Development Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by China Israel Hyde Artificial Intelligence Drug Research And Development Co ltd filed Critical China Israel Hyde Artificial Intelligence Drug Research And Development Co ltd
Priority to CN202110465175.XA priority Critical patent/CN115245569A/zh
Publication of CN115245569A publication Critical patent/CN115245569A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本申请提供了一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物，包括IAP抑制剂或拮抗剂，和硝唑尼特和/或其类似物，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的应用，以及用于制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。

Description

一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物
技术领域
本申请涉及抗病毒药物技术领域，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液传播。
乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN-α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBeAg和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBeAg和HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。
上述逆转录酶抑制剂虽然可以使患者控制乙肝病毒水平，但是随之产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题也不容小觑。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、达到功能性治愈的药物。
凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein，IAP)广泛存在于病毒、细菌、酵母、昆虫和哺乳动物中，其编码蛋白对细胞凋亡具有较强的抑制作用。人类IAP基因家族成员分别定位于不同染色体上。IAPs家族蛋白主要定位于细胞浆，部分IAP蛋白分子，如Livin和Survivin定位于细胞核。
硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，其实际的作用机制虽尚未弄清，但被认为与抑制丙酮酸盐，铁氧化还原蛋白氧化还原酶的酶依赖性电子转移反应有关，后者对厌氧能量代谢至为重要。本品除了对隐孢子虫和肠贾第鞭毛虫之外，还对许多肠寄生虫，如贝氏等孢子虫、阿米巴原虫、人蛔虫、钩虫、毛首鞭虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫和肝片吸虫均有活性。
目前IAP的抑制剂被广泛发现可以用来治疗肿瘤等疾病，但其在治疗或预防病毒性肝炎上的应用研究较少，而硝唑尼特已经被美国FDA批准用于治疗多种病毒和寄生虫感染药物。
发明内容
本申请提供了一种药物组合物，包括IAP抑制剂或拮抗剂，以及硝唑尼特和/或其类似物，及其用于制备治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述药物组合物特别用于降低HBsAg水平。
发明人意外发现，IAP抑制剂或拮抗剂，与硝唑尼特和/或其类似物的组合能够产生协同作用，特别是在降低HBsAg水平方面，产生了强于二者任何一个，并且优于二者叠加的效果。特别是在当前抗乙肝药物核苷类似物所不能降低的s抗原方面，本申请的组合物有希望清除s抗原，达到清除乙肝病毒的效果，甚至达到完全治愈。
在一个实施方式中，所述IAP抑制剂或拮抗剂包括SMAC模拟物，所述SMAC模拟物优选选自Birinapant、APG1387、GDC-0152、AT406(SM-406)、ASTX660、AZD5582、BV-6中的至少一种。
Birinapant、APG1387、GDC-0152、AT406(SM-406)、ASTX660、AZD5582和BV-6的分子式分别如下所示：
Birinapant：
Figure BDA0003043183380000031
APG1387：
Figure BDA0003043183380000032
GDC-0152：
Figure BDA0003043183380000041
AT406(SM-406)：
Figure BDA0003043183380000042
ASTX660：
Figure BDA0003043183380000043
AZD5582：
Figure BDA0003043183380000051
BV-6
Figure BDA0003043183380000052
在一个实施方式中，所述硝唑尼特的类似物包括替唑尼特和氘代的硝唑尼特。
氘代的硝唑尼特的实例包括但不限于如下几种及其氘代方案组合：
Figure BDA0003043183380000053
Figure BDA0003043183380000061
在一个实施方式中，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自干扰素、PEG化的干扰素或者核苷类似物中的至少一种，其中所述核苷类似物优选选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。进一步联合现有药物的联合用药，有希望更进一步加快治愈的过程。
在一个实施方式中，所述药物组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
在一个实施方式中，所述药物组合物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
在一个实施方式中，所述IAP抑制剂或拮抗剂为Birinapant或APG1387。
在另一个实施方式中，所述IAP抑制剂或拮抗剂为AT406(SM-406)或ASTX660。
本申请还提供了上述药物组合物在制备治疗病毒性肝炎的药物中的用途。
在一个实施方式中，所述病毒性肝炎为乙型肝炎或丁型肝炎，所述用途优选为降低乙型肝炎患者的HBsAg水平的用途。
本申请的技术方案具有以下有益效果：
1.将IAP抑制剂和硝唑尼特的组合物，特别是Birinapant和硝唑尼特，或APG1387和硝唑尼特应用于治疗或预防病毒性肝炎，从而提供了一种新颖的病毒性肝炎治疗选项。
2.IAP抑制剂和硝唑尼特的组合物，能够有效降低乙型肝炎病毒HBsAg水平，能够弥补现有技术中常用核苷类似物治疗乙肝时不能有效针对HBsAg的缺陷。
3.作为市面上常见的IAP抑制剂，以及已经被FDA批准的硝唑尼特，具有优异的临床安全性和药代动力学性质，具有较好的成药性。
4.IAP抑制剂和硝唑尼特的组合物，能够显著提高清除乙肝病毒的作用，具有较好的协同增效。
附图说明：
图1：HD120和HD117及其组合对于HBsAg的抑制结果。
图2：HD121和HD117及其组合对于HBsAg的抑制结果。
图3：HD120和HD117协同作用分析。
图4：HD121和HD117协同作用分析。
具体实施方式
本申请的发明人通过多次实验，筛选出了具有乙肝治疗效果的组合物，进一步通过生物学实验的验证，该组合物具有潜在清除HBsAg和HBeAg的效果，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。
在一个方面中，本申请提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的IAP抑制剂或拮抗剂，以及治疗有效量的硝唑尼特和/或其类似物，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，所述组合物特别用于降低HBsAg水平。
在一个优选的实施方式中，所述硝唑尼特类似物包括替唑尼特和氘代硝唑尼特。
在一个优选的实施方式中，所述IAP抑制剂选自Birinapant、APG1387、GDC-0152、AT406(SM-406)、ASTX660、AZD5582、BV-6中的一种或几种。
在一个更优选的实施方式中，所述IAP抑制剂为Birinapant或APG1387。
在一个更优选的实施方式中，所述IAP抑制剂为AT406(SM-406)或ASTX660。
在一个优选实施方式中，所述病毒性肝炎为乙型肝炎或丁型肝炎。
在一个优选实施方式中，所述组合物能够降低乙型肝炎病毒HBsAg水平。
在一个优选实施方式中，所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。
在一个优选实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素、PEG化的干扰素或者核苷类似物。
在一个优选实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
在一个优选实施方式中，所述组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
在一个优选实施方式中，所述组合物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis protein，IAP)广泛存在于病毒、细菌、酵母、昆虫和哺乳动物中，其编码蛋白对细胞凋亡具有较强的抑制作用。人类IAP基因家族成员分别定位于不同染色体上。IAPs家族蛋白主要定位于细胞浆，部分IAP蛋白分子，如Livin和Survivin定位于细胞核。硝唑尼特(Nitazoxanide，NTZ)是一种硝噻柳酸酰胺的衍生物，其实际的作用机制虽尚未弄清，但被认为与抑制丙酮酸盐，铁氧化还原蛋白氧化还原酶的酶依赖性电子转移反应有关，后者对厌氧能量代谢至为重要。本品除了对隐孢子虫和肠贾第鞭毛虫之外，还对许多肠寄生虫，如贝氏等孢子虫、阿米巴原虫、人蛔虫、钩虫、毛首鞭虫、牛肉绦虫、短膜壳绦虫和肝片吸虫均有活性。目前IAP的抑制剂被广泛发现可以用来治疗肿瘤等疾病，但其在治疗或预防病毒性肝炎上的应用研究较少，而硝唑尼特已经被美国FDA批准用于治疗多种病毒和寄生虫感染药物。
病毒性肝炎
病毒性肝炎的病原学分型，目前已被公认的有甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒，分别写作HAV、HBV、HCV、HDV、HEV，除乙型肝炎病毒为DNA病毒外，其余均为RNA病毒。
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。
乙型病毒性肝炎的病原为乙型肝炎病毒，缩写为HBV，乙型肝炎病毒为DNA病毒。基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是病毒的外膜或称衣膜，其内层为核心部分，核蛋白即是核心抗原(HBcAg)，不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒，直径为22nm的圆形和丝状颗粒，还有较少的直径为42埃的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。
乙型肝炎的标志检测如下：①HBsAg与抗-HBs：HBsAg阳性示HBV目前处于感染阶段，抗-HBs为免疫保护性抗体阳性示已产生对HBV的免疫力。慢性HBsAg携带者的诊断依据为无任何临床症状和体征、肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上者。②HBeAg与抗-HBe：HBeAg阳性为HBV活跃复制及传染性强的指标，被检血清从HBeAg阳性转变为抗-HBe阳性表示疾病有缓解感染性减弱。③HBcAg与抗-HBc：HBcAg阳性提示存在完整的HBV颗粒直接反应，HBV活跃复制由于检测方法复杂临床少用。抗-HBc为HBV感染的标志，抗-HBc IgM阳性提示处于感染早期，体内有病毒复制。在慢性轻度乙型肝炎和HBsAg携带者中HBsAg、HBeAg和抗-HBc三项均阳性具有高度传染性指标难以阴转。
另外的治疗剂或预防剂
在一个优选实施方式中，所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂。在一个优选实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自干扰素或者核苷类似物。在一个优选实施方式中，所述核苷类似物选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
在一些实施方式中，所述另外的治疗剂或预防剂选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或多种，例如选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的一种或选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺中的至少两种。
恩替卡韦(Entecavir)的化学名为2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊烷]-6H-嘌呤-6-酮，其结构式如下：
Figure BDA0003043183380000101
美国专利US5206244公开了恩替卡韦及其治疗乙肝病毒的用途；WO9809964中公开了新的恩替卡韦合成方法；WO0164421公开了低剂量的恩替卡韦固体制剂。
恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，由美国施贵宝公司在20世纪90年代研发，具有较强的抗HBV作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15h。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。
富马酸替诺福韦二吡呋酯(英文名：Tenofovir disoproxil fumarate，TDF；化学名为(R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]膦酸二异丙氧羰基甲酯富马酸盐)是替诺福韦的酯类前体，属于新型核苷酸类逆转录酶抑制剂，具有抑制HBV病毒活性。
TDF是美国吉利德公司继阿德福韦酯后成功开发的另一个新型开环膦酸核苷类化合物于2001年10月首次在美国上市，目前已经在欧洲、澳大利亚和加拿大等国家上市。
TDF在体内可通过竞争性地结合于天然脱氧核糖底物来抑制病毒聚合酶，并通过插入DNA中终止DNA链的合成。其主要作用机制为口服后水解为替诺福韦，替诺福韦被细胞激酶磷酸化，生成具有药理活性的代谢产物替诺福韦二磷酸，后者与5’-三磷酸脱氧腺苷酸竞争，参与病毒DNA的合成，进入病毒DNA后，由于缺乏3’-OH基团，导致DNA延长受阻，进而阻断病毒的复制。临床应用表明，TDF具有显著的抗HBV病毒疗效，并且毒副作用较小，因而具有较大的临床应用前景。
替诺福韦艾拉酚胺(Tenofovir Alafenamide，TAF)，是由美国吉利德科学公司开发的一种新核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)替诺福韦(Tenofovir)的前体药物。与上一代的抗乙肝类似药物替诺福韦二吡呋酯TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性为其10倍，在血浆中的稳定性为其200倍，半衰期较其提高了225倍。与TDF相比，替诺福韦艾拉酚胺只需要十分之一的TDF给药剂量，即可实现与TDF相同的抗病毒疗效。因此替诺福韦艾拉酚胺用于乙型肝炎病毒(HBV)感染的预防或/和治疗，具有更好的疗效、更高的安全性和更低的耐药性。
但是，这些核苷类似物最大的问题是不能清除乙肝病毒，只能长期服药来阻断病毒的复制，其对于HBsAg和HBeAg都没有清除的效果。
除了上述活性药物外，本文所述的药物或药物组合物还可任选地包含一种或多种另外的用于治疗HBV的其他药物，其例如但不限于3-双加氧酶(IDO)抑制剂，靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸，载脂蛋白A1调节剂，精氨酸酶抑制剂，B-和T-淋巴细胞减毒剂抑制剂，Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，CCR2趋化因子拮抗剂，CD137抑制剂，CD160抑制剂，CD305抑制剂，CD4激动剂和调节剂，靶向HBcAg的化合物，靶向乙型肝炎核心抗原(HBcAg)的化合物，共价闭合环状DNA(cccDNA)抑制剂，亲环蛋白抑制剂，细胞因子，细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂，DNA聚合酶抑制剂，核酸内切酶调节剂，表观遗传修饰剂，法尼醇X受体激动剂，基因修饰剂或编辑物，HBsAg抑制剂，HBsAg分泌或组装抑制剂，HBV抗体，HBV DNA聚合酶抑制剂，HBV复制抑制剂，HBV RNA酶抑制剂，HBV疫苗，HBV病毒进入抑制剂，HBx抑制剂，乙型肝炎大包膜蛋白调节剂，乙型肝炎大包膜蛋白刺激剂，乙型肝炎结构蛋白调节剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)抑制剂，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)分泌或组装抑制剂，乙型肝炎病毒E抗原抑制剂，乙型肝炎病毒复制抑制剂，肝炎病毒结构蛋白抑制剂，HIV-1逆转录酶抑制剂，透明质酸酶抑制剂，IAP抑制剂，IL-2激动剂，IL-7激动剂，免疫球蛋白激动剂，免疫球蛋白G调节剂，免疫调节剂，吲哚胺-2，核糖核苷酸还原酶抑制剂，干扰素激动剂，干扰素α1配体，干扰素α2配体，干扰素α5配体调节剂，干扰素α配体，干扰素α配体调节剂，干扰素α受体配体，干扰素β配体，干扰素配体，干扰素受体调节剂，白介素-2配体，ipi4抑制剂，赖氨酸脱甲酶抑制剂，组蛋白脱甲酶抑制剂，KDM5抑制剂，KDM1抑制剂，杀伤细胞凝集素样受体亚家族G成员1抑制剂，淋巴细胞活化基因3抑制剂，淋巴毒素β受体激活剂，微RNA(miRNA)基因治疗剂，Axl调节剂，B7-H3调节剂，B7-H4调节剂，CD160调节剂，CD161调节剂，CD27调节剂，CD47调节剂，CD70调节剂，GITR调节剂，HEVEM调节剂，ICOS调节剂，Mer调节剂，NKG2A调节剂，NKG2D调节剂，OX40调节剂，SIRPα调节剂，TIGIT调节剂，Tim-4调节剂，Tyro调节剂，Na+-牛磺酸盐协同转运多肽(NTCP)抑制剂，天然杀伤细胞受体2B4抑制剂，NOD2基因刺激剂，核蛋白抑制剂，核蛋白调节剂，PD-1抑制剂，PD-L1抑制剂，PEG-干扰素λ，肽基脯氨酰异构酶抑制剂，磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，重组清道夫受体A(SRA)蛋白，重组胸腺素α-1，维甲酸诱导基因1刺激物，逆转录酶抑制剂，核糖核酸酶抑制剂，RNA DNA聚合酶抑制剂，短干扰RNA(siRNA)，短合成发夹RNA(sshRNA))，SLC10A1基因抑制剂，SMAC模拟物，Src酪氨酸激酶抑制剂，干扰素基因刺激物(STING)激动剂，NOD1刺激物，T细胞表面糖蛋白CD28抑制剂，T细胞表面糖蛋白CD8调节剂，胸腺素激动剂，胸腺素α1配体，Tim-3抑制剂，TLR-3激动剂，TLR-7激动剂，TLR-9激动剂，TLR9基因刺激剂，toll样受体(TLR)调节剂，病毒核糖核苷酸还原酶抑制剂，锌指核酸酶或合成核酸酶(TALEN)及其组合。
如本文中所使用，“治疗有效量”或“有效量”是指在剂量下有效并且持续所需时间周期以实现期望的治疗结果的量。乙肝治疗剂的治疗有效量将取决于障碍或症状的性质并取决于特定的试剂，且可以通过本领域技术人员已知的标准临床技术确定。
治疗结果可以是，如，减轻症状、延长存活、提高移动性等。治疗结果不需要是“治愈”。治疗结果也可以是预防性的。
给药途径
本公开的药物或药物组合物通过适合于待治疗病症的任何途径施用。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括口腔和舌下)、阴道和肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。在某些实施方式中，本文公开的药物或药物组合物通过静脉内注射施用。将会理解，优选途径可根据例如接受者的状况而变化。本公开药物或药物组合物的一个优点在于，它们是口服生物可利用的并且可以口服施用。
在一个优选实施方式中，所述组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
在一个优选实施方式中，所述组合物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
本公开的药物组合物可以用常规载体和赋形剂(其将根据通常的实践选择)配制。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式制备，并且当用于通过非口服施用递送时，通常是等渗的。所有制剂将任选地含有赋形剂，例如“Handbook ofPharmaceutical Excipients”(1986)中所述的赋形剂。赋形剂包括抗坏血酸和其它抗氧化剂，螯合剂如EDTA，碳水化合物如葡聚糖，羟基烷基纤维素，羟基烷基甲基纤维素，硬脂酸等。制剂的pH范围为约3至约11，但通常为约7至10。在一些实施方式中，制剂的pH范围为约2至约5，但通常为约3至4。
制剂包括适用于前述施用途径的制剂。制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域熟知的任何方法制备。技术和制剂通常在Remington’s PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。这样的方法包括使活性成分与由一种或多种辅助成分构成的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀地和紧密地结合在一起，然后根据需要使产品成形，来制备制剂。
适用于口服施用的本申请的制剂可以作为以下形式存在：各自含有预定量活性成分的离散单元，如胶囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
片剂通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制而制成。压制片剂可以通过以下来制备：在合适的机器中压制自由流动形式如粉末或颗粒的活性成分，其任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。片剂可任选地包衣或刻痕，并任选地配制，以便自其提供活性成分的缓释或控释。
用于口服使用的制剂也可以呈现为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如磷酸钙或高岭土混合，或呈现为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
本公开的药物组合物也可以是无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据已知技术使用上面提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液，或制备成冻干粉末。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。可以使用的可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液和高渗氯化钠溶液。
在查阅了下面的实施例之后，本申请的另外的目的、优势和新特征对本领域普通技术人员将变得显而易见。
实施例
应用PHH细胞(冻存的人原代肝细胞)评价硝唑尼特和IAP抑制剂的体外抗HBV活性
1.化合物
硝唑尼特(编号HD117)和IAP抑制剂购自上海陶素生物科技有限公司，在此我们选择AT406(编号HD120)和ASTX660(编号HD121)两个IAP抑制剂为例。
化合物配制方法如下：
以配制20mM浓度为例，溶剂DMSO的体积(μl)＝样品质量(mg)×纯度÷分子量÷20×106
对照化合物为恩替卡韦(ETV，批号：P1214012；99.0％纯度)，购自上海泰坦科技股份有限公司。以上化合物的母液浓度均为20mM，并在-20℃下保存。
2.细胞和培养基
PHH细胞来源：(批次号：RAS)由上海药明康德新药开发有限公司提供
冻存PHH培养培养基：主要是含10％胎牛血清(FBS，Hyclon货号SV3008703)和1％青霉素-链霉素的DMEM培养基(Gibco货号11960051)，主要用于细胞的培养。
冻存PHH铺板培养基：主要是含10％胎牛血清(FBS，Hyclon货号SV3008703)和1％青霉素-链霉素InvitroGRO CP Medium(BIOIVT货号S03316)，主要用于细胞的铺板。
病毒感染培养基：主要是含1％青霉素-链霉素Williams'Medium E(SIGMA货号W1878)，主要用于HBV病毒感染。
3.主要试剂
所用的主要其他试剂和病毒见表1。
表1.主要试剂和病毒
Figure BDA0003043183380000171
4.实验方案
铺细胞和化合物处理
第0天，复苏冻存的人原代肝细胞，将细胞密度调整为6×105个细胞/mL，并铺种到96孔板中，每孔加100μL(6×104个细胞)。
第1天，先加入带有预定浓度的化合物的培养液预处理细胞2小时，然后加入D型HBV病毒感染PHH细胞，在感染的同时加入带有预定浓度的化合物的培养液。同时设置仅含DMSO不含化合物的空白对照，3复孔测试。测试化合物各测试浓度见表2，排布见表3，另外，为了测试协同作用，还设计了各个浓度下的药物组合。
表2.各化合物的测试浓度
Figure BDA0003043183380000172
第2、4、6和8天更换一次含化合物的新鲜的含2％DMSO的细胞培养基。
第10天，收集上清，将收集的细胞上清用ELISA法检测HBeAg和HbsAg水平，用qPCR法检测HBV DNA水平。实验流程参见表4。
表3：实验流程
Figure BDA0003043183380000181
样品检测
1)qPCR法检测细胞培养上清中HBV DNA的含量
参照QIAamp 96DNA Blood Kit说明书，提取细胞培养上清中的DNA。通过qPCR方法检测HBV DNA的含量。PCR反应：95℃，10min；95℃，15sec；60℃，1min，40个循环。
2)ELISA法检测细胞培养上清中HBeAg和HBsAg的含量
方法参照试剂盒说明书，方法简述如下：分别取50μl的标准品、样品和对照品加入到检测板中，然后每孔加入50μl酶结合物，37℃孵育60分钟，用洗液洗板后吸干，然后加入50μl预混发光底物，室温避光孵育10分钟，最后酶标仪测定发光值。
数据分析
HBV DNA抑制率(％)＝(1-化合物组样品的HBV拷贝数/DMSO对照组的HBV拷贝数)×100％
HBsAg抑制率(％)＝(1-样品的HBsAg值/DMSO对照组HBsAg值)×100％
HBeAg抑制率(％)＝(1-样品的HBeAg值/DMSO对照组HBeAg值)×100％
％细胞活力＝(样品的信号值-培养基对照的信号值)/(DMSO对照的信号值-培养基对照的信号值)×100％
数据分析
用联合指数分析Combination Index(CI)软件CompuSyn softeware V1.0.软件，以Non-Constant Combo方法分析硝唑尼特和IAP抑制剂的协同作用。
结果分析
检测结果参见表4-7和图1-2，硝唑尼特与IAP抑制剂单独使用时分别对HBsAg具有抑制作用，并且当二者联用时，具有明显的协同作用或加成效应。
为了更加清楚地分析其协同作用，采用联合指数分析Combination Index(CI)软件CompuSyn softeware V1.0.软件对一系列数据进行了分析，结果参见表6-7和图1-2。
表4 HD117、HD120分别对HBsAg抑制率
Figure BDA0003043183380000191
表5 HD117、HD121分别对HBsAg抑制率
Figure BDA0003043183380000192
表6 HD117+HD120对HBsAg抑制率协同作用分析
Figure BDA0003043183380000201
表7 HD117+HD121对HBsAg抑制率协同作用分析
Figure BDA0003043183380000202
以上试验结果显示，HD117和IAP抑制剂(HD120和HD121)联用时能有效降低HBsAg，并有明显的协同作用或加成效应。
根据上述结果可知，治疗有效量的硝唑尼特和治疗有效量的IAP抑制剂的组合能够产生协同作用或加成效应，有望成为新的乙肝药物治疗组合。
虽然已参照特定实施方式对本申请进行了说明，但本领域技术人员应认识到的是，在不偏离本申请主旨和范围的情况下，可对所述实施方案进行改变或改进，本申请范围通过所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.一种药物组合物，包括IAP抑制剂或拮抗剂，还包括硝唑尼特和/或其类似物。
2.权利要求1所述的药物组合物，所述IAP抑制剂或拮抗剂包括SMAC模拟物，优选所述IAP抑制剂或拮抗剂选自Birinapant、APG1387、GDC-0152、AT406(SM-406)、ASTX660、AZD5582、BV-6中的至少一种。
3.权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述硝唑尼特的类似物包括替唑尼特和氘代的硝唑尼特。
4.权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂或预防剂，其中所述另外的治疗剂或预防剂优选选自干扰素、PEG化的干扰素或者核苷类似物中的至少一种，其中所述核苷类似物优选选自恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯和替诺福韦艾拉酚胺。
5.权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物经配制通过选自以下的途径施用：口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外。
6.权利要求5所述的药物组合物，其中所述药物组合物经配制通过口服施用，优选为片剂或胶囊的形式。
7.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述IAP抑制剂或拮抗剂为Birinapant或APG1387。
8.权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述IAP抑制剂或拮抗剂为AT406(SM-406)或ASTX660。
9.权利要求1-8中任一项所述的药物组合物在制备治疗病毒性肝炎的药物中的用途。
10.权利要求9所述的用途，其中所述病毒性肝炎为乙型肝炎或丁型肝炎，所述用途优选为降低乙型肝炎患者的HBsAg水平的用途。
CN202110465175.XA 2021-04-28 2021-04-28 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物 Pending CN115245569A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110465175.XA CN115245569A (zh) 2021-04-28 2021-04-28 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110465175.XA CN115245569A (zh) 2021-04-28 2021-04-28 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115245569A true CN115245569A (zh) 2022-10-28

Family

ID=83697130

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110465175.XA Pending CN115245569A (zh) 2021-04-28 2021-04-28 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115245569A (zh)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112933085B (zh) 一种化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的应用
EP3166615B1 (en) Chelated phosphorotiotated nucleic acid polymers for use in combination with a hbv polymerase inhibitor for the treatment of hepatitis b and hepatitis d virus infections
CN114073699A (zh) 雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用
CN114832023B (zh) 老鹳草有效成分用于治疗或预防病毒性肝炎的应用
CN114159572B (zh) 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物
CN114423423B (zh) 一种用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物及其应用
CN115944629A (zh) 雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用
CN114949216A (zh) PI3K和mTOR抑制剂用于治疗或预防病毒性肝炎的应用
CN114903891B (zh) 沙奎那韦在治疗或预防乙型肝炎中的应用
CN114224888B (zh) 兰索拉唑在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的用途
CN115245569A (zh) 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物
CN114099517B (zh) 苯并咪唑类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用
CN114073702B (zh) 喹诺酮类化合物在治疗或预防乙型肝炎中的应用
WO2022179575A1 (zh) 雷帕霉素在治疗或预防乙型肝炎中的应用
CN113440504A (zh) 二巯丁二钠在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的用途
CN114948949A (zh) Hsp90抑制剂用于治疗或预防病毒性肝炎的应用
CN115337310A (zh) 一种抗炎剂在制备治疗或预防病毒性肝炎药物的应用
CN114053293A (zh) 杂环基化合物在制备治疗或预防病毒性肝炎药物中的应用
CN114533743A (zh) 一种用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物
CN114681439A (zh) 芬维a胺在制备治疗或预防病毒性肝炎用药物中的用途
CN115429808A (zh) 环氧化酶2抑制剂用于治疗或预防病毒性肝炎的应用
CN114209706A (zh) 维生素d类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用
CN116173219A (zh) 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物
CN114681614A (zh) 苯并噁嗪酮类化合物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用
CN116407638A (zh) 一种用于治疗病毒性肝炎的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication