CN101756890A - 一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种恩替卡韦的经注射给药的制剂及其制备方法。其特征在于由活性成分恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、pH调节剂、注射用水、渗透压调节剂组成。其中活性成分恩替卡韦的重量百分比为0.001-30％，余量为药用辅料或水。本发明制备的含活性成分恩替卡韦的经注射给药的制剂稳定性好、生物利用度高，解决了恩替卡韦口服给药在治疗病毒急性发作中的不足。特别适合于糖尿病患者在肝炎急性发作时的治疗。

Description

一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，更具体地说是涉及一种含活性成分恩替卡韦、木糖醇的经注射给药的制剂及其制备方法。

背景技术

乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种世界性疾病。发展中国家发病率高，据统计全世界无症状携带者(HBsAg携带者)超过2.8亿，我国占1亿以上。多数无症状，其中1/3出现肝损害的临床表现。特点为起病较缓，以亚临床型及慢性型较常见。无黄疸型HBsAg持续阳性者易慢性化。本病主要通过血液及日常生活密切接触传播，另一方式为母婴传播。乙肝疫苗的应用是控制和预防乙型肝炎的根本措施。我国是个肝炎大国，病毒性肝炎发病数位居法定管理传染病的第一位，仅慢性乙型肝炎病毒感染者就达1.2亿。乙型肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、以肝脏炎性病变为主并可引起多器官损害的一种传染病。本病广泛流行于世界各国，主要侵犯儿童及青壮年，少数患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病，也是我国当前流行最为广泛、危害性最严重的一种传染病。

乙型肝炎无一定的流行期，一年四季均可发病，但多属散发。近年来乙肝发病率呈明显增高趋势，乙肝临床特征约50％患者起病隐匿，临床症状多不典型甚至无症状，仅在体检时发现。患者肝功能异常，血清乙肝表面抗原(HBsAg)、乙肝病毒去氧核糖核酸(HBV-DNA)和去氧核糖核酸聚合酶(DNAP)均为阳性。少数患者病程迁延或转为慢性，有的发展为肝硬化甚至肝癌；还有个别病例病情发展迅猛，肝细胞大片坏死，成为重型肝炎；而相当一部分患者则是无症状的乙肝病毒携带者。

恩替卡韦为鸟嘌呤核苷类似物，其化学名称为2-氨基-9-[(1S，3S，4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物。恩替卡韦对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的所有三种活性：(1)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3)HBV DNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数(Ki)为0.0012μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至于160μM。在转染了野生型乙肝病毒的人类HepG2细胞中，恩替卡韦抑50％病毒DNA合成所需浓度(EC50)为0.004μM。恩替韦对拉米夫定耐药病毒株(rtL180M，rtM204V)的EC50的中位值是0.26μM(范围0.01至0.059μM)，而恩替卡韦对在细胞培养液中生长的1型人类免疫缺陷(HIV)无临床相关活性(EC50＞10μM)。每天或每周一次使用本品能降低北美土拨鼠的长期研究表明，每周口服0.5mg/kg恩替卡韦(相当于人体1.0mg的剂量)能将其中的3只土拨鼠的病毒DNA保持在不可测水平(病毒DNA水平＜200拷贝/ml，PCR法)长达3年之久。研究恩替卡韦与拉米夫定，阿德福韦和特诺福韦的相互作用时，发现恩替卡韦和与其相互作用药物的稳态药代动力学均没有改变。由于恩替卡韦主要通过肾脏清除，服用降低肾功能或竞争性通过主动肾小球分泌的药物的同时，服用恩替卡韦可能增加这两个药物的血药浓度。同时服用恩替卡韦与拉米夫定、阿德福韦、特诺福韦不会引起明显的药物相互作用。同时服用恩替卡韦与其他通过肾脏清除或已知影响肾功能的药物的相互作用尚未研究。患者在同时服用恩替卡韦与此类药物时要密切监测不良反应的发生。

恩替卡韦其抗病毒谱很广，包括乙型肝炎病毒(HBV)，人体免疫缺陷病毒(HIV)和疱疹病毒，并具有长效、强效的抗病毒复制和独特的抗耐药性。在抗HBV方面，本品与其他抗病毒药相比，其特点是对临床上所有HBV均有效，包括拉米夫定耐药病毒，目前还没有发现对恩替卡韦耐药的变异株。面对各种抗HBV药物日益增加的耐药性，这一特点具有很大的临床价值。

木糖醇是糖尿病人的治疗剂、营养剂和最佳甜味剂。木糖醇作为糖类代谢中间体，不需要胰岛素的促进(能促进胰脏分泌胰岛素)，以自己独特的代谢途径，通过葡萄糖醛酸木酮糖和磷酸戊糖支路产生磷酸核糖，进而生成6-磷酸葡萄糖，再合成糖元或进一步氧化代谢获得能量，木糖醇能调整糖代谢异常，在患者缺胰岛素时，木糖醇照常能透过细胞膜，供给细胞营养和能量，起到葡萄糖加胰岛素的功能，服用本品后，病人的“三多”病状减轻，口渴与饥饿基本消失，尿糖减少，长期服用后病症消失，有效地控制了糖尿病并发症的发生。

据统计，约50％以上的糖尿病患者在发生诸如感染、休克、手术等应激情况时，会因输注含葡萄糖的溶液、糖皮质激素等药物，而发生感染恶化、糖尿病酮症酸中毒或非酮症高渗昏迷等意外事故。此外，已知糖尿病患者发生急性并发症，急需补充能量及输液用药，又不宜输注葡萄糖液时，易发生医疗纠纷。因此，寻求非葡萄糖又不依赖胰岛素的供能型载体输注液，具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供适合临床急性肝病治疗要求的注射药物，本发明以恩替卡韦、木糖醇活性成分，发明了注射给药的制剂及其制备方法，尤其是静脉注射给药，解决了糖尿病患者治疗上的需求。

本发明的技术放方案：一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有恩替卡韦、木糖醇的冻干粉针、小针注射液和小输液。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是：

a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50％；

b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml；

c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指恩替卡韦与木糖醇组成的复方注射液。

本发明所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露或吐温；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠盐、磷酸钠或钾或铵盐；增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温80或三羟甲基氨基甲烷；抗氧剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素或1-硫代山梨糖醇。

一种含活性成分恩替卡韦经注射给药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

I、组成

(1)冻干剂：恩替卡韦0.1％-30％，木糖醇0.01％-10％，水溶性填充剂50％-70％，增溶剂0.1％-12％，抗氧剂0.003％-3％，渗透压0.9％；

(2)小针注射液：恩替卡韦0.05％-1.0％，木糖醇0.1％-30％，增溶剂0.1％-8％，抗氧剂0.001％-5％，注射用水70％-90％；

(3)小输液：恩替卡韦0.005-0.1％，木糖醇0.01％-10％，增溶剂0.1％-8％，抗氧剂0.003％-1％，渗透压0.9％，注射用水88％-98％；

II.不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤：

(1)冻干剂：取恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即的；

(2)小针注射液：取恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌；

(3)小输液：取恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至4-10使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。

实施例1

取恩替卡韦3g，木糖醇0.3g，置于容器中，加增溶剂聚乙烯吡咯烷酮0.1g，注射用水80ml，加氢氧化钠0.2g，搅拌使溶解，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7-9.0，加入甘露醇28g、搅拌使溶解，补加水至100ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。

实施例2

取恩替卡韦50g，木糖醇3g，置于容器中，加PEG-6000  2g，注射用水180ml，搅拌使溶解，以1mol/L的盐酸或氢氧化钠调节PH至5.0-9.0，加入甘露醇80g、山梨醇20g，搅拌使溶解，补加水至2000ml。加入0.5g活性碳，在30℃下搅拌20分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支2ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥18小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得恩替卡韦冻干粉针。

实施例3

取恩替卡韦10g，木糖醇0.3g，加入到已溶解5g十二烷基硫酸钠的注射用水440ml中，加入2g硫代硫酸钠搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为5.5-8.5，加入0.5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至500ml，精滤、以每支5ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。

实施例4

取恩替卡韦10g，木糖醇0.3g，三羟甲基氨基甲烷5g的注射用水440ml中，加入2g EDTA-2Na搅拌溶解，加入碳酸氢钠调节PH为7.5-9.0，补加水至500ml，加入5g活性炭，室温搅拌吸附30分钟，除炭，精滤，以每支2ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。

实施例5

取恩替卡韦1g，木糖醇0.1g加入注射用水180ml中，加0.5克NaOH搅拌使溶解，加入3g焦亚硫酸钠，搅拌溶解，调节PH为7.0-9.0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得恩替卡韦注射液。

实施例6

取恩替卡韦5g，木糖醇0.5g加入15g磷酸氢二钠和90g氯化钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为7.5-9.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得恩替卡韦氯化钠注射液。

实施例7

取恩替卡韦10g，加入15g氢氧化钠和1g木糖醇，15g焦亚硫酸钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为5.0-8.0，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得恩替卡韦木糖醇注射液。

实施例8

取恩替卡韦3.0g，木糖醇0.5g，加入PEG-4000 20g，注射用水2000ml，搅拌使溶解，再加入15g磷酸氢二钠和500g低分子右旋糖苷，15gEDTA-2Na，搅拌使溶解，调节PH为7.0-8.5，加入10g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得恩替卡韦低分子右旋糖苷注射液。

实施例9

取恩替卡韦15g，加入25g氢氧化钠和1.5g木糖醇，60g焦亚硫酸钠，再加注射用水2000ml，搅拌使溶解，调节PH为5.0，加入5g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至10000ml，精滤、灌封每瓶100ml，灭菌，即得恩替卡韦木糖醇注射液。

Claims (6)

1.一种含活性成分恩替卡韦经注射给药的制剂，其特征在于由活性成分恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、PH调节剂、增溶剂、抗氧剂、注射用水、渗透压调节剂组成。

2.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是指含有恩替卡韦、木糖醇的冻干粉针、小针注射液和小输液。

3.如权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的制剂是：

a.冻干剂中药物成分与其它药用辅料的重量百分比为0.1-50％；b.小针注射液中药物的浓度为50mg/ml-0.5mg/ml；c.小输液中药物的浓度为1mg/ml-0.02mg/ml。

4.如权利要求3所述的经注射给药的制剂，其特征在于所述的小输液是指恩替卡韦与木糖醇组成的复方注射液。

5.根据权利要求1所述的经注射给药的制剂，其特征在于水溶性填充剂是甘露或吐温；PH调节剂是枸橼酸、磷酸、苹果酸等非挥发性的酸以及氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠或碳酸氢钠盐、磷酸钠或钾或铵盐；增溶剂是聚乙烯吡咯烷酮、PEG6000、PEG4000、泊洛沙姆、卡波姆、吐温80或三羟甲基氨基甲烷；抗氧剂是亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠；有机硫抗氧剂为硫代甘油、硫脲素或1-硫代山梨糖醇。

6.一种含活性成分恩替卡韦经注射给药制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

I、组成

(1)冻干剂：恩替卡韦0.1％-30％，木糖醇0.01％-10％，水溶性填充剂50％-70％，增溶剂0.1％-12％，抗氧剂0.003％-3％，渗透压0.9％；

(2)小针注射液：恩替卡韦0.05％-1.0％，木糖醇0.1％-30％，增溶剂0.1％-8％，抗氧剂0.001％-5％，注射用水70％-90％；

(3)小输液：恩替卡韦0.005-0.1％，木糖醇0.01％-10％，增溶剂0.1％-8％，抗氧剂0.003％-1％，渗透压0.9％，注射用水88％-98％；

II.不同的经注射给药制剂的制备方法包括下列步骤：

(1)冻干剂：取恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液进行分装，采用冷冻干燥法，制得白色疏松块状物，封口即的；

(2)小针注射液：取恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量，调节PH值至4-10使其溶解，加水至刻度，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，精滤、灌封、灭菌；

(3)小输液：取恩替卡韦、木糖醇和水溶性填充剂、增溶剂、抗氧剂、渗透压剂等，加入注射用水适量约20％，调节PH值至4-10使其溶解，加入0.1-0.5％活性炭，在20-50℃下搅拌10-60分钟，脱碳，加水至刻度，精滤、灌封、灭菌。