KR100310121B1

KR100310121B1 - 티아조푸린및리바비린을사용하는종양질환의치료방법

Info

Publication number: KR100310121B1
Application number: KR1019950705126A
Authority: KR
Inventors: 죠오지웨버
Original assignee: 어드밴스드 리서치 앤드 테크놀로지 인스티튜트
Priority date: 1993-05-18
Filing date: 1994-05-05
Publication date: 2001-12-28
Also published as: EP0707479B1; JPH08510450A; KR960702313A; RU2149004C1; NZ266359A; EP0707479A1; EP0707479A4; ATE208201T1; DE69428995T2; JP2951407B2; AU6782794A; AU679531B2; CA2161970C; DE69428995D1; HK1011614A1; CA2161970A1; ES2164703T3; US5405837A; WO1994026281A1; BR9406534A

Abstract

본발명은 티아조푸린과 리바비린의 연속투여를 사용하여 온혈동물의 종양질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 티아코푸린은 고 투여량므로 먼저 투여되어 IHP DH 활성의 급격한 감소를 촉진한다. 이들 증진은 혈액 레벨이 안정화되고 잔해가 달성될 때까지 티아조푸린의 계속적인 투여에 의해 강화된다. 일단 환자가 관해되면 리바비린은 티아코푸린의 이로운 효과가 남아있는 최소 투여량에 도달할때까지 점차 감소과는 투여량으로 투여된다. IMP DH 활성, 농도 및 혈액학적 데이터를 치료전채애 걸릭서 계속해서 모니터하여 투여량을 조정한다.

Description

[발명의 명칭]

티아조푸린 및 리바비린을 사용하는 종양질환의 치료방법

[도면의 간단한 설명]

제1도 및 제2도는 리바비린이 단독 투여될때 낮은 투여량에서는 티아조푸린보다 덜 효과적이라는 것을 나타내는 그래프도이고,

제3도 내지 제5도는 하기 실시예에 설명된 일정한 실험에서 얻어진 데이터의 그래프도이다.

[발명의 상세한 설명]

[발명의 배경]

[발명의 분야]

본발명은 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드 및 1- β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 또는 약학적으로 허용가능한 그것의 염의 연속 투여를 통하여 백혈병과 충실성 종양을 포함하는 종양질환의 생체내 치료에 관한 것이다.

[발명의 배경]

종양 질환을 치료하기 위한 화학요법 약제의 창고는 수많은 임상적으로 유용한 약제를 포함하고 있지만 온혈동물의 암 제어는 여전히 더 목표를 찾고 있다.

암 세포는 고수준의 이노신 일인산염 탈수소효소(IMP DH) 활성의 특징이 있다.

IMP DH는 구아노신 삼인산염(GTP) 생분해의 속도제한 효소이며, 따라서 화학요법의 민감한 표적이다. Weber, G., IMP Dehydrogenase and GTP as Targets in Human Leukemia Treatment Adv. Exp. Med. Biol. 309B: 287-292 (1991) 참조.

합성 C-뉴클레오시드 유사체인 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드(티아조푸린)는 선택적으로 IMP DH 활성을 차단하고 구아닌 뉴클레오시드 푸울을 고갈시켜 암을 관해(寬解) 시키는 것을 나타났다. Weber, G., Critical Issues in Chemotherapy with Tiazofurin, Adv. Enzyme Regul, 29: 75-95 (1989) 참조.

IMP DH의 티아조푸린 억제 이면의 메카니즘은 널리 공지되어 있다.

티아조푸린은 그것의 활성 대사물질, 티아졸-4-카르복사미드 아데닌 디뉴클레오티드(TAD)로 전환되며, TAD는 IMP DH의 NAD-NADH 부위에서 효소를 억제한다.

Yamada, Y. et al., IMP Dehydrogenase: Inhibition by the Antileukemic Drug, Tiazofurin, Leuk. Res. 13(2): 179-184 (1989) 참조. 효소에 대한 TAD의 친화성은 천연 대사물질보다 크다.

리바비린은 주로 강력한 브로드한 스펙트럼 항균제로서 사용되지만, 또한 IMP DH를 억제하는 것으로도 나타난다. Yamada, Y. et al., Action of the Active Metabolites of Tiazofurin and Rivavirin on Purified IMP Dehydrogenase, Biochem. 27: 2193-2196(1988) 참조. 그것은 티아조푸린과는 다른 메카니즘하에서 진행하며, 효소 분자상의 상이한 부위에서 작용한다. 그것은 그것의 활성 대사물질, 리바비린-일인산염(RMP)으로 전환되며, IMP DH의 IMP-XMP 부위에서 효소를 억제한다.

티아조푸린과 마찬가지로 효소에 대한 그것의 활성형태의 친화성은 천연 대사물질보다 크다.

리바비린이 단독 투여될때 낮은 투여량에서는 티아조푸린보다 덜 효과적이다(제1도 및 제2도 참조). 어떤 경우에서는 항종양 효과가 적거나 없는 것으로 나타났다. Bekesi, J.G. et al., Treatment of Spontaneous Leukemia in AKR Mice with Chemotherapy, Immunotherapy, or Interferon, Cancer Research 36: 631-639(1976)참조.

국립 암 연구소(NCI)는 환자가 골수내에 5% 미만의 아세포의 혈액을 가진 것으로 관해를 정의한다. 이것은 대충 10% 미만의 활성의 IMP DH 활성과 20% 미만의 GTP 레벨에 해당한다. 티아조푸린이 양성 암환자의 치료에서 테스트되었지만 연구자들은 그 화합물을 사용하여 환자의 지속적인 관해 또는 암세포의 말단 구분을 아직까지도 달성하지 못하고 있다. Tricot et al., Tiazofurin: Biological Effects and Clinical Uses, Int'l J.Cell Clon. 8: 161-170 (1990) 참조. 티아조푸린의 주입후 1 내지 3주내에 관해 매개변수는 주입전(pre-infusion) 값으로 되돌아 간다. 따라서 화합물의 매일 주입이 필요하다. 트리아조푸린의 매일 주입은 독성반응 또는 약제에 대한 내성의 발생문제를 초래할 수 있다.

이와같이, 관해를 연장하고 만성상태의 환자를 유지시키기 위하여 티아조푸린은 제2화합물과 함께 투여해야할지도 모른다고 인식되고 있다.

Weber, G., Critical Issues in Chemotherapy with Tiazofurin, Adv. Enzyme Reg. 29: 75-95 (1989). 연구자들은 티아조푸린의 투여에 의해 달성되는 증진(gain)을 이용하고 만성 또는 관해 상태의 환자를 유지하는데 필요한 약리학적 성질을 가진 화합물을 발견하기 위해 많은 노력을 기울여 왔다.

이 방법은 효율성, 독성 및 적당한 프로토콜을 밝히기 위한 포괄적인 조사와 테스트를 수반 한다.

개시된 본발명은 이제까지 연구자들이 알지못했던 이점을 얻기위한 방법을 제공한다.

티아조푸린의 연속주입의 필요성이 없이 티아조푸린- 유도관해의 강화된 증진을 유지하는 방법을 개시한다. 그 결과 환자는 장기간의 입원 스트레스 및 비용과 티아조푸린의 반복주입과 관련된 위험을 경감할수 있다.

대신에 그들은 집으로 돌아가서 삶을 즐길수 있다.

환자의 생물학적 요구에 따른 투약을 지음으로써 부작용을 최소화하는 독특한 개별화 치료 계획을 제공한다. 생물학적 요구는 GTP 농도, IMP DH 활성, 및 아세포 카운트의 변화를 사용하여 모니터한다. 이것은 만성상태의 환자의 삶의 질을 좋게 유지하지 위한 환자의 투여량을 정확하게 미세 튜닝할수 있게 한다.

현재의 암 화학요법은 모든 종양질환을 성공적으로 제어할수 없다는 관점에서 새로운 추가의 암 화학요법약제와 사용방법에 대한 필요성이 존재한다.

[발명의 개요]

본발명은 티아조푸린 및 리바비린의 연속투여를 사용하여 온혈 동물의 백혈병 및 충실성 종양을 포함하는 종양 질환의 치료에 관한 것이다.

티아조푸린은 먼저 고투여량으로 투여하여 IMP DH 활성과 GTP 농도의 뚜렷한 감소를 유발할 수 있다. 이들 증진은 관해가 안정화될때까지 티아조푸린의 매일 주입에 의해 강화될수 있다. 일단 환자가 관해되면 리바비린은 티아조푸린의 유익한 효과를 보유하는 리바비린이 최소 투여량에 도달할때까지 계속해서 감소하는 투여량으로 투여된다 최소 가능한 투여량은 치료동안내내 IMP DH 활성, GTP 농도, 또는 혈액학적 데이터의 계속적인 모니터링에 의하여 결정된다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명을 설명하기 위하여, 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 상호 교환가능하게 (a) 티아조푸린(United States Adopted Names Council에 의해 채택된 비상표명) 또는 (b) 상기 그것의 화학명으로 언급된다.

1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 상호 교환가능하게 (a) 리바비린(United States Adopted Names Council에 의해 채택된 비상표명) 또는 (b) 상기 그것의 화학명으로 언급된다.

[A. 티아조푸린 및 리바비린의 제조]

티아조푸린은 여기서 참고로 포함되는 미국특허 제4,680,285호 또는 미국특허 제4,451,648호에 기술된 바와같이 제조될수 있다. 리바비린은 여기서 참고로 포함되는 미국특허 제4,138,547호 또는 미국특허 제3,991,078호에 기술된 바와같이 제조될수 있다. 또한 리바비린은 Viratek, Inc. 제의 상표명 비라졸(Virazole)로 시중구입할수 있다.

[B. 티아조푸린 및 투여방식]

티아조푸린은 주사, 바람직하게는 주입에 의해서 투입될수 있다.

주사는 정맥내, 근육내, 뇌내, 피하 또는 복강내일수 있다.

주입은 환자내에 카테테르의 외과 이식을 통하여 달성될 수 있다.

삽입된 카테테르는 티아조푸린의 투여를 위한 "영구적 라인" 을 제공한다. 주입은 여기서 참고로 포함되는 Jayaram, H, et at., Clinical Pharmokinetic Study of Tiazofurin Administered as a One Hour Infusion, Int. J. Cancer 51(2): 182-188(1992)에 기술된 바와같이 60분 주기에 걸쳐서 실행되는 것이 바람직하다.

주사 또는 주입을 위해서 , 티아조푸린은 용액 또는 현탁액의 형태이다.

전체 조성물의 적어도 0,1중량%의 농도로 존재하도록 약리학적으로 상용성인 용액에 용해되거나 현탁된다. 바람직하게는, 전체 조성물의 약 10중량% 내지 약 90중량%의 농도로 약학적 담체에 존재한다.

[C. 리바비린의 투여방식]

리바비린은 주사, 바람직하게는 경구투여될수 있다. 투여방식에 따라서 화합물은 적당한 희석제와 담체로 조제되어 화합물 약 0.01중량% 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 10중량%를 가진 연고, 크림, 포말 및 용액을 형성할 수 있다.

주사용 리바비린은 약 10mg/mℓ내지 약 1500mg/mℓ로 약리학적으로 상용성인 용액에 용해되거나 현탁된 용액 또는 현탁액 형태이다. 주사는 정맥내, 근육내, 뇌내, 피하 또는 복강내일수 있다.

경구 투여용 리바비린은 캡슐, 정제, 경구 현탁액 또는 시럽형태일수 있다. 정제 또는 캡슬은 약 10 내지 500mg의 리바비린을 함유한다. 바람직하게는 그것은 약 300mg의 리바비린을 함유한다. 캡슐은 통상의 젤라틴 캡슐이고 상기 기재된 양의 리바비린외에도 소량, 예를들면 5중량% 미만의 스테아르산 마그네숨 또는 기타 부형제를 함유한다. 통상적으로 당의정은 상기 양의 화합물과 결합제를 함유하며, 젤라틴용액, 수중 전분 페이스트, 폴리비닐피롤리돈, 수중 폴리비닐알코올등일수 있다.

시럽은 시럽 5mℓ당 약 50mg 내지 200mg 리바비린을 함유한다.

[D. 치료방법]

치료는 세가지 명백한 단계로 나뉜다 "유도단계"는 환자의 IMP DH 활성이 티아조푸린의 고 투여량에 의해 크게 감소되는 기간을 말한다.“강화단계”는 유도단계에서 달성된 증진을 강화하는 기간을 말하며, 모든 관해의 매개변수가 완전히 성취된다. “유지단계”는 환자가 관해가 유지되는 단계를 말한다. “관해”는 10% 미만인 IMP DH 레벨, 20% 미만인 GTP레벨, 또는 골수내 아세포가 5% 미만인 혈액으로 정의된다.

유도단계는 IMP DH 활성을 크게 감소하도록 설계된 티아조푸린의 초기 고투여량을 특징으로 한다. 이것은 4,400mg/㎡ 이상의 화합물을 투여함으로써 달성된다. 바람직하게는 투여량은 4,400mg/㎡이다.

이 티아조푸린의 고투여량은 IMP DH 활성이 0 내지 10% 범위로 감소할때까지 투여된다.

바람직하게는 0 내지 5% 범위이다. IMP DH 활성은 Ikegami, T. et al., Direct Assay method for Inosine 5'-monophosphate Dehydrogenase Activity, Anal. Biochem. 150: 155-160(1985)에 기술된 방법을 사용하여 모니터하는 것이 바람직하다. 투여량과 시간은 변할수도 있지만 바람직한 범위는 4,400mg/㎡의 1일 투여량으로 투여될 때 대략 2일내에 달성된다.

원하는 IMP DH 활성이 얻어지면 치료는 강화상으로 접어든다.

이상은 환자가 관해가 안정화될때까지 투여되는 티아조푸린의 저투여량을 특징으로 한다. 그 기간은 변할수도 있지만 이는 5 내지 12일내에 달성된다.

강화단계에서 티아조푸린의 효과적인 양은 1100 내지 3300mg/㎡의 범위가 통상적이다. 바람직하게는 투여량은 약 2200mg/㎡이다. 어떤 경우, 실제량은 혈액학적 및 IMP DH 활성데이터가 가리키는 바와같이 유도상의 증진을 강화하기 위한 약제의 효율적인 양을 제공하는데 충분해야 하며, 이 모든것은 이 분야의 전문가의 능력내에서 여기서 소정 명세를 결정하기 쉬을 것이다.

강화단계후에 치료는 제3의 최종단계, 유지단계로 접어든다. 유지단계는 전략적으로 리바비린을 사용하여 환자가 관해를 유지하도록 설계된다. 리바비린은 통상적으로 1,100 내지 3,300mg/㎡의 범위로 고투여량으로 초기에 투여된다.

바람직하게는 투여량은 약 2,200mg/㎡일수 있다. 그 다음 이 투여량은 고통받는 동물이 관해를 유지하기 위한 최소한의 가능한 투여량을 소비할때까지 점진적으로 감소시킨다. 보통, 투여량은 100mg 증가량내에서 미세튜닝된다.

투약 성공은 IMP DH 활성분석, GTP 농도, 또는 아세포 카운트의 주의깊은 사용에 의해 탐지된다. 투여량은 개체 환경에 따라서 분명히 변하지만 관해에 필요한 최소투여량은 보통 900mg/㎡ 정도에서 달성된다.

어떤 경우, 실제량은 1 내지 20% 범위의 IMP DH를 유지하는데 충분해야 한다. 바람직하게는 1 내지 10% 범위의 IMP DH 활성 또는 5% 미만의 아세포 카운트를 유지해야 한다. 이 분야의 전문가의 능력내에서 여기서 개시된 것은 쉽게 얻을 것이다.

[실시예 1]

본 실시예에서 피하 이식된 간암 3924A를 가진 ACI/N 래트를 티아조푸린(상표명 티아졸, Viratek, Inc.)의 1일 복강내 주사액 150mg/kg을 2일 동안 투여하였다. 그 다음 래트를 두 그룹: 1일 복강내 염수주사액을 투여한것, 추가로 2일 동안 100mg/kg 리바비린(상표명 비라졸, Virateck, Inc.)을 투여한 것으로 나누었다.

티아조푸린은 IMP DH 활성을 10%로 감소시켰으며 리바비린은 컨트를 값의 20 내지 30%에서 IMP DH 활성의 억제를 유지시켰다. 염수처리된 래트내 IMP DH 활성을 미치료 레벨로 복귀시켰다(제1도 내지 제5도 참조)

[실시예 2]

아세포 발증의 만성 과립구 백혈병 환자를 티아조푸린(상표명 티아졸, Viratec, Inc,) 2일 주사액 4,400mg/㎡로 2일동안 치료하고 이어서 티아조푸린 1일 2,200mg/㎡ 투여량으로 12-13일간 치료하였다. 이 치료는 2,200mg/㎡에서 시작하여 900mg/㎡으로 떨어뜨리는 1일 경사 투여량의 리바비린(상표명 비라졸, Viratek, Inc.)으로 이어졌다. 요산 레벨을 조절하기 위하여 알로푸리놀을 6 내지 8 투여량으로 24시간에 걸쳐서 총 800mg을 투여하였다. 이것은 플라스마내 하이포크산틴을 증가시키는 역할도 한다. 아세포내 IMP DH 분석에 의해 모니터하는 상수는 의사가 리바비린 투여량을 감소시키고 환자에게서 관해를 계속 유지시킬수 있도록 한다.

[실시예 3]

난소암 환자를 티아조푸린(상표명 티아졸, Vlratek, Inc.) 2일 주사액 4,400mg/㎡로 2일 동안 치료하고, 이어서 티아조푸린 1일 2,200mg/m2 투여량으로 12-13일간 치료하였다.

이 치료는 2,200mg/㎡에서 시작하여 900mg/㎡으로 떨어뜨리는 1일 경사 투여량의 리바비린(상표명 비라졸, Viratek, Inc,)으로 이어졌다.

요산 레벨을 조절하기 위하여 알로푸리놀을 6 내지 8 투여량으로 24시간에 걸쳐서 총 800mg을 투여하였다. 이것은 플라스마내 하이포크산틴을 증가시키는 역할도 한다.

IMP DH 분석과 GTP 농도에 의해 모니터하는 상수는 의사가 리바비린 투여량을 감소시키고 환자에게서 관해를 계속 유지시킬수 있도록 한다.

상술된 구체예는 단지 예시하기 위한 것이며 그것의 변형은 이 분야의 전문가에게 명백할 것이라는 것은 물론이다. 따라서, 본발명은 여기에 개시된 구체예에 한정되는 것이 아니라 단지 첨부된 특허청구의 범위에 정의된 것으로서 한정된다.

Claims

활성성분으로서 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 치료하는데 효과적인 투여량의 제1약학 조성물을 포장하는 단계; 활성성분으로서 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 치료하는데 효과적인 투여량의 제2약학 조성물을 포장하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조방법으로서, 암세포의 IMP DH 활성을 1 내지 10%의 범위로 감소시키기에 충분한 투여량으로 제1약학 조성물을 투여하고, 제1약학 조성물에 이어서 10% 미만의 IMP 땐 레벨, 20% 미만의 GTP 레벨, 및 골수내 5% 미만의 아세포를 가진 혈액중 적어도 하나로부터 선택되는 생리적 특성을 유지하는데 충분한 투여량으로 제2약학 조성물을 투여하는 것에 대한 취급지시서를 포장 단계에 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물의 제조방법.
제1항에 있어서, 제1약학 조성물 및 제2약학 조성물중 적어도 하나가 캅셀로서 포장되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 제1약학 조성물 및 제2약학 조성물중 적어도 하나가 정제로서 포장되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 제1약학 조성물 및 제2약학 조성물중 적어도 하나가 타임릴리스 형태로 포장되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 제1약학 조성물 및 제2약학 조성물의 공동포장이 제1약학 조성물의 포장과 제2약학 조성물의 포장을 더 큰 패키지로 조합시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
활성성분으로서 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 치료하는데 효과적인 투여량의 제1약학 조성물, 및 활성성분으로서 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2약학 조성물을 포함하는 키트로서, 제1약학 조성물의 고 유도 투여량을 환자의 IMP DH 활성이 5 내지 10%의 범위로 떨어질때까지 투여하고 이어서 제1약학 조성물의 저 강화 투여량을 환자의 IMP DH 활성이 5% 이하로 떨어질때까지 투여하고, 이어서 제2약학 조성물을 투여하는 섭생법에 따라 제1 및 제2약학 조성물을 투여하는 것에 대한 취급지시서를 포함하거나 또는 참조사항을 부착한 것을 특징으로 하는 키트.
활성성분으로서 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 치료하는데 효과적인 투여량의 제1약학 조성물; 및 활성성분으로서 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2약학 조성물을 포함하는 키트로서, 제1약학 조성물의 고 유도 투여량을 환자의 IMP DH 활성이 0 내지 10%의 범위로 떨어질때까지 투여하고 이어서 제2약학 조성물을 투여하는 섭생법에 따라 제1 및 제2약학 조성물을 투여하는 것에 대한 취급지시서를 포함하거나 또는 참조사항을 부착한 것을 특징으로 하는 키트.
활성성분으로서 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 치료하는데 효과적인 투여량의 제1약학 조성물; 및 활성성분으로서 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2약학 조성물을 포함하는 키트로서, 제1약학 조성물의 적어도 4400mg/㎡의 고 유도 투여량을 환자에게 투여하고, 이어서 제1약학 조성물의 적어도 1100mg/㎡의 저 강화 투여량을 투여하고, 이어서 제2약학 조성물을 투여하여 IMP DH 활성을 1 내지 5%에서 유지시키는 것에 대한 취급지시서를 포함하거나 또는 참조사항을 부착한 것을 특징으로 하는 키트.
활성성분으로서 2-β-D-리보푸라노실티아졸-4-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는, 치료하는데 효과적인 투여량의 제1약학 조성물; 및 활성성분으로서 1-β-D-리보푸라노실-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 제2약학 조성물을 포함하는 키트로서, 제1약학 조성물의 적어도 3500mg/㎡의 고 유도 투여량을 환자에게 2일동안 투여하고, 이어서 제1약학 조성물의 적어도 1800mg/㎡의 저 강화 투여량을 환자에게 10일동안 투여하고, 이어서 제2약학 조성물의 적어도 900mg/㎡를 투여하는 것에 대한 취급지시서를 포함하거나 또는 참조사항을 부착한 것을 특징으로 하는 키트.