CN1731992A - 用于治疗和预防高脂血症的hypoestoxides、其衍生物及激动剂 - Google Patents

用于治疗和预防高脂血症的hypoestoxides、其衍生物及激动剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗和预防高脂血症(包括高甘油三脂血症和高胆固醇血症)的方法。该方法包括给宿主施用治疗或预防有效量的二萜化合物如hypoestoxide。

Description

用于治疗和预防高脂血症 的HYPOESTOXIDES、其衍生物及激动剂
本申请要求根据35U.S.C.§119提交于2002年10月28日的临时美国申请系列号60/421,533的优先权，其全部内容引入本文以供参考，如同完全阐述。
发明领域
本发明涉及使用二萜化合物，尤其是hypoestoxides、其衍生物和激动剂，用于治疗和预防高脂血症，包括高胆固醇血症和高甘油三脂血症。
发明背景
高脂血症是血浆脂质、脂蛋白、和/或胆固醇水平异常的病症，包括高胆固醇血症和高甘油三脂血症。高脂血症通常加速动脉粥样硬化，使个体倾向于冠心病。高脂血症可以是遗传病症，或者是生活方式的结果，包括过量饮食、体重增加和少量或没有剧烈运动。(Jay H.Stein等人，Eds.，Internal Medicine，5th Ed.，1998，p.1892.)提供关于高脂血症的背景信息的相关参考包括：Foxton等人，Hyperlipidemia，NursingStandard(June 13，1998)12：49-56和Krauss，Triglycerides andAtherogenic Lipoproteins：Rationale for Lipid Management，The AmericanJournal of Medicine(July 6，1998)105：58S-62S。本文参考的所有出版物、专利、和专利文件均全文引入本文以供参考，如同完全阐述。
血浆脂质胆固醇和甘油三脂在水溶液中是不溶的，因此不能在血浆中自由循环。相反，它们与名为载脂蛋白、或脱辅基蛋白质的特异性蛋白质络合。脂质-脱辅基蛋白质络合物叫做脂蛋白，由肠和肝产生，但在血浆中被大量修饰。脂蛋白的主要功能是传递脂质。
高甘油三脂血症(HTG)是一种人体常见的遗传性脂质代谢失调，其特征为致动脉粥样硬化(proatherogenic)脂蛋白分布图，包括增加的血浆甘油三酯和极低密度的脂蛋白(VLDL)，以及通常降低的高密度脂蛋白(HDL)。虽然在普通人群中其发病率仅为约1％(1)，但在经历过心肌梗死的患者中约5％发生HTG，显示出增加的动脉粥样硬化的危险。HTG也可能是饮食因素(过量摄入总卡路里、碳水化合物和酒精)、疾病(如糖尿病和慢性肾衰竭)和药物(如口服避孕药和β-受体阻滞剂)的结果。(Jay H.Stein等人，Eds.，Internal Medicine，5th Ed.，1998，pp.1894-1895.)
此外，动脉粥样硬化斑块的主要组分是胆固醇；据信该胆固醇主要来自血浆胆固醇。高胆固醇血症被定义为高的血浆胆固醇水平。患有高胆固醇血症的个体分布图包括升高的总胆固醇水平和升高的低密度脂蛋白(LDL)水平。具有严重高胆固醇血症(总胆固醇超过300mg/dl，LDL超过220mg/dl)的个体面临冠心病的危险，其危险是普通人群基线危险的至少四倍。(Jay H. Stein等人，Eds.，Internal Medicine，5th Ed.，1998，PP.1892-1894.)
此外，高脂血症是器官移植后的重要并发症，会促使产生移植后的加速性冠心病。成功的人体器官移植要求施用药理学免疫抑制剂以预防急性器官排斥。现在环孢菌素A(CsA)和他克莫司被常规用于所有实质器官的移植和骨髓移植。但是，这些药剂是移植后高血压、高脂血症、和糖尿病的重要诱因，所有这些疾病会导致移植受体的发病和死亡。(参见，例如Akhlaghi等人，Risk Factors for the Development andProgression of Dyslipidemia After Heart Transplantation，Transplantation(2002)73：1258-1264.)
因为它们与血管疾病的联系，开发了许多控制高脂血症的方法。这些方法包括改变生活方式，例如改善饮食并增强锻炼、以及药物治疗。发现可用于控制血浆脂类分布图的药物包括：胆汁酸结合树脂、烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂(抑制素)和纤维酸衍生物(如吉非贝齐)。
虽然开发了上述方法，但仍存在识别高脂血症的新治疗方法的需要。
使用二萜化合物(如hypoestoxides)治疗和预防各种病症的例子包括美国专利5,801,193(发炎、移植排斥、移植物抗宿主病和T细胞调节的自身免疫失调)、美国专利6,242,484(抗寄生虫治疗和预防)、美国专利5,994,328(抑制肿瘤生长)和美国专利6,001,871(抗病毒治疗)，其内容均全文引入本文以供参考，如同完全阐述。
发明概述
本领域以前从未公开过使用hypoestoxides和其他二萜化合物治疗和预防高脂血症。因此，本发明提供了用hypoestoxides、其衍生物和激动剂治疗患有高脂血症的宿主如人的方法，该高脂血症来自胆固醇、甘油三酯和/或脂蛋白如VLDL的血浆水平升高，从而这些病理性病症被改良。此外，提供了预防通常在实质器官或骨髓移植受体中观察到的高脂血症产生的方法。因此，该方法包括给患病宿主或移植受体施用治疗或预防有效量的具有式I的化合物或其可药用的盐：
其中R为：
a)H或乙酰基，
b)P(O)(OH)2，
c)P(O)(OH)(OM)，其中M选自碱金属盐和碱土金属盐，
d)P(O)OM2，其中M分别独立地选自碱金属盐和碱土金属盐，
e)具有1至12个碳原子、含0至6个双键的烷基，所述烷基选自取代的、未取代的、直链和支链烷基，
f)(CH2)n吗啉，其中n＝1-4，
g)吗啉代甲基苯基，邻-氨基苯基或邻-羟基苯基，
h)(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4，其中R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基，或
i)COR1，其中R1选自H、(CH2)nCH3，其中n＝0-6、(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4、和(CH2)nN+(R3)4，其中n＝1-4，R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基，
其中有效量是足以改善所述疾病的至少一种症状的量，化合物可以单独使用，或与其他化疗药物组合使用。
发明详述
提供了治疗患有高脂血症的宿主的方法。在所述方法中，将有效量的如上所述的药剂施用给患病的宿主，其量足以改善高脂血症定义下相关的或包括的至少一种病症。用于本文时，术语“宿主”或“受体”是指人以及其他动物。术语“改善”是指改善、减轻严重性或减少。还提供了如下方法，其使用上述药剂结合标准化疗药物如CyA或他克莫司，预防性地治疗有高脂血症病症危险的宿主患者，如移植患者。该方法包括给患病宿主或宿主患者施用治疗或预防有效量的具有式I的化合物或其可药用的盐：
Figure A20038010786000101
其中R为：
a)H或乙酰基，
b)P(O)(OH)2，
c)P(O)(OH)(OM)，其中M选自碱金属盐和碱土金属盐，
d)P(O)OM2，其中M分别独立地选自碱金属盐和碱土金属盐，
e)具有1至12个碳原子、含0至6个双键的烷基，所述烷基选自取代的、未取代的、直链和支链烷基，
f)(CH2)n吗啉，其中n＝1-4，
g)吗啉代甲基苯基，邻-氨基苯基或邻-羟基苯基，
h)(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4，其中R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基，或
i)COR1，其中R1选自H、(CH2)nCH3，其中n＝0-6、(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4、和(CH2)nN+(R3)4，其中n＝1-4，R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基，
其中有效量是指足以改善所述疾病的至少一种症状的量，化合物可以单独使用，或与其他化疗药物组合使用。
本发明的优选实施方案是式I的化合物，其中R＝H或R＝乙酰基(hypoestoxide)。
治疗或预防高脂血症时，式I化合物的预防或治疗剂量的大小可以随疾病的进展、化疗药物或使用的其它治疗、以及给药途径而变化。剂量和可能的剂量频率也可以根据个体患者的年龄、体重、和反应而变化。通常，对本文所述的病症，式I化合物的总每日剂量范围为约0.5mg至约5000mg，可单剂量给药或分剂量给药。优选地，每日剂量范围可以是约1mg至约4000mg，单剂量给药或分剂量给药。在治疗患者时，可以低剂量开始治疗，随后根据患者的整体反应增加剂量。包括但不限于婴儿、儿童、超过65岁的患者、和那些肾或肝功能损伤者的患者开始可以接受较低的剂量。这些患者的剂量可以根据整体反应和血液水平用滴定法测量。在一些情况下，可以使用这些范围之外的剂量。此外，已知对临床或治疗医师来说，根据个体患者的反应怎样和何时中断、调整或终止治疗是显而易见的。术语“有效量”是指包括上述剂量和剂量频率计划。
可以使用任何合适的给药途径为患者提供有效量的式I化合物。可以使用例如并且不限于：口服、直肠、肠胃外(皮下、静脉、肌内)、鞘内、透皮、和相似的给药形式。剂型可以包括片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊和贴剂。可以在进行其他化学治疗之前、同时、或之后、或连续(也就是，以每日剂量，在化疗方案如CsA方案的全部或部分中)施用化合物。在一些情况下，化合物可以与用于递送其他化疗药物的相同载体或赋形剂组合。
因此，本发明的化合物可以全身给药(例如，与可药用的赋形剂如惰性稀释剂或可摄取食用的载体组合口服)。本发明的化合物可以包在硬或软壳明胶胶囊中、可以压入片剂、或者可以直接包含在患者进食的食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，尤其以如下形式使用：可摄取片剂、口含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆剂或糯米纸囊剂。这些组合物和制剂可以包含至少0.1％的本发明活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变，可以便利地占给定单位剂型的约2wt％至约60wt％。在这些可用于治疗或预防的组合物中活性化合物的量是可以获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸、胶囊等也可以包含以下成分：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉和海藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或矫味剂如薄荷、冬青油、或樱桃香精。当单元剂型为胶囊时，除了上述类型的材料外，它还可以包含液体载体如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以作为包衣存在或另外改变固体单元剂型的物理形式。例如，片剂、丸、或胶囊可以特别地用明胶、蜡、虫胶或糖包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的羟苯甲酸甲酯和羟苯甲酸丙酯、染料和矫味剂如樱桃或橙香精。当然，用于制备任何单元剂型的任何材料都应是可药用的，在所用量下基本上无毒。此外，活性化合物可以包括在缓释制剂和装置中。
活性化合物也可以通过输注或注射以静脉内或腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可以在水中、任选地与无毒的表面活性剂混合而制备。分散剂也可以在甘油、液体聚乙二醇、三醋精、其混合物和油中制备。在普通的贮藏和使用条件下，这些制剂可以包含防腐剂，以防止微生物生长。
适合注射或输注的药用剂型可包括含活性成分的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末，它们适合于即时制备无菌可注射的或可输注的溶液或分散剂，任选地包在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应该在制备和贮藏条件下是无菌的、可流动的和稳定的。液体载体或工具可以是溶剂或液体分散介质，包括：例如水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯、及其合适的混合物。可以通过例如形成脂质体、保持在分散体中所需的粒度、或使用表面活性剂以保持适当的流动性。可以用各种抗菌剂和抗真菌剂(如对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸和硫柳汞)防止微生物的活动。在很多情况下，优选包括等渗剂如糖、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的药剂如单硬脂酸铝和明胶，可以实现注射组合物的延长吸收。
本发明化合物的无菌可注射溶液可以这样制备：将所需量的活性化合物和所需的上述各种其他成分包括在合适的溶剂中，然后过滤灭菌。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生了在前面的无菌过滤溶液中存在的活性成分和任何额外所需成分的粉末。
式I化合物的有用剂量可以通过比较它们在动物模型中的体内活性而确定。从小鼠和其他动物的有效剂量外推到人类的有效剂量的方法在本领域是已知的(参见例如美国专利4,938,949)。
实施例
在一个实施例中，给一只2岁的雌性猎兔犬(beagle dog)口服hypoestoxide，剂量为30mg/kg，每日一次，给药七天。在第1、3、7和14天分别获得血清，测定血液胆固醇和甘油三酯水平。由商业实验室(Antech Diagnostics，Irvine，CA)按照标准比色法测定含量。施用hypoestoxide显著降低了血液胆固醇和甘油三酯水平，如表1所示。
表1：犬口服hypoestoxide对血液胆固醇和甘油三酯水平的影响
  日期→   -1   1   3   7   14   正常参考范围
  胆固醇(mg/dl)   308   122   130   124   134   (92-324)
  甘油三酯(mg/dl)   300   296   70   33   51   (29-291)
在另一个实施例中，一年中每天作为饮食补充，口服hypoestesrosea shrub(hypoestoxide的亲本植物)的干燥叶粉末的1g胶囊，这显著降低了人受体中血液胆固醇和甘油三脂水平，如表2所示。
表2：人口服含0.1％hypoestoxide的hypoestes rosea shrub干燥叶粉末的影响
  年→   -1   1   正常参考范围
  胆固醇(mg/dl)   215   206   (50-200)
  甘油三酯(mg/dl)   103   96   (30-210)
虽然上面的描述参照了本发明的具体实施方案，但对于本领域的普通技术人员显而易见的是，在不背离其精神的情况下，可以进行许多修改。所附权利要求书旨在覆盖这些落入本发明真正的精神和范围内的修改。因此，在所有方面，现在公开的实施方案应被认为是说明性的和非限制性的，本发明的范围由所附的权利要求书说明，而非前面的描述。在与权利要求书等价的意义和范围之内发生的所有变化都被打算包括在其中。

Claims (15)

1.一种治疗患有高脂血症的宿主的方法，该方法包括给宿主施用有效量的具有下式的化合物及其可药用的盐：
Figure A2003801078600002C1
其中R选自：
a)H或乙酰基，
b)P(O)(OH)2，
c)P(O)(OH)(OM)，其中M选自碱金属盐和碱土金属盐，
d)P(O)OM2，其中M分别独立地选自碱金属盐和碱土金属盐，
e)具有1至12个碳原子、含0至6个双键的烷基，所述烷基选自取代的、未取代的、直链和支链烷基，
f)(CH2)n吗啉，其中n＝1-4，
g)吗啉代甲基苯基，邻-氨基苯基、或邻-羟基苯基，
h)(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4，其中R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基，和
i)COR1，其中R1选自H、(CH2)nCH3，其中n＝0-6、(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4、和(CH2)nN+(R3)4，其中n＝1-4，R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其中化合物与其它化疗药物组合使用。
3.如权利要求1所述的方法，其中R选自H和乙酰基。
4.如权利要求3所述的方法，其中高脂血症选自高甘油三脂血症和高胆固醇血症。
5.如权利要求1所述的方法，其中化合物的每日剂量范围为约0.5mg至约5000mg。
6.如权利要求1所述的方法，还包括将化合物包含在选自以下的剂型中：片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、贴剂、糖浆剂、酏剂和糯米纸囊剂。
7.如权利要求6所述的方法，其中剂型包含至少0.1wt％的化合物。
8.一种保护宿主防止产生高脂血症的方法，该方法包括给宿主施用有效量的具有下式的化合物及其可药用的盐：
Figure A2003801078600003C1
其中R选自：
a)H或乙酰基，
b)P(O)(OH)2，
c)P(O)(OH)(OM)，其中M选自碱金属盐和碱土金属盐，
d)P(O)OM2，其中M分别独立地选自碱金属盐和碱土金属盐，
e)具有1至12个碳原子、含0至6个双键的烷基，所述烷基选自取代的、未取代的、直链和支链烷基，
f)(CH2)n吗啉，其中n＝1-4，
g)吗啉代甲基苯基，邻-氨基苯基、或邻-羟基苯基，
h)(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4，其中R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基，和
i)COR1，其中R1选自H、(CH2)nCH3，其中n＝0-6、(CH2)nCOOR2，其中n＝1-4，R2分别选自H、碱金属盐、碱土金属盐、NH4+和N+(R3)4、和(CH2)nN+(R3)4，其中n＝1-4，R3分别独立地选自H和具有1至4个碳原子的烷基。
9.如权利要求8所述的方法，其中化合物与其它化疗药物组合使用。
10.如权利要求9所述的方法，其中其他化疗药物选自环孢菌素A和他克莫司。
11.如权利要求8所述的方法，其中R选自H和乙酰基。
12.如权利要求8所述的方法，其中所述宿主由于近期的实质器官或骨髓移植而面临产生高脂血症的危险。
13.如权利要求8所述的方法，其中化合物的每日剂量范围为约0.5mg至约5000mg。
14.如权利要求8所述的方法，还包括将化合物包含在选自以下的剂型中：片剂、锭剂、分散剂、悬浮剂、溶液、胶囊、贴剂、糖浆剂、酏剂和糯米纸囊剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中剂型包含至少0.1wt％的化合物。
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