DE60305727T2

DE60305727T2 - Hypoestoxide, derivate und agonisten davon zur verwendung bei der behandlung und prophylaxe von hyperlipidämie

Info

Publication number: DE60305727T2
Application number: DE60305727T
Authority: DE
Inventors: J. Emeka Morgan Hill NCHEKWUBE; A. Emmanuel Glendora OJO-AMAIZE; B. Howard Escondido COTTAM
Original assignee: Paraquest Inc Bloomington; Paraquest Inc
Current assignee: Paraquest Inc Bloomington; Paraquest Inc
Priority date: 2002-10-28
Filing date: 2003-10-28
Publication date: 2007-05-31
Anticipated expiration: 2023-10-29
Also published as: WO2004039362A3; US20040087553A1; EP1558240B1; EP1558240A2; CN1731992A; ATE327749T1; BR0306632A; AU2003286721A1; DE60305727D1; CA2509834A1; WO2004039362A2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung betrifft die Verwendung von Hypoestoxiden, Derivaten derselben zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien einschließlich Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Hyperlipidämien sind Gesundheitszustände anormaler Plasmalipide, Lipoproteine und/oder Cholesterinspiegel und umfassen Hypercholesterinämie und Hypertriglyceridämie. Hyperlipidämien beschleunigen im Allgemeinen die Atherosklerose und machen Individuen für koronäre Herzkrankheit anfälliger. Bei Hyperlipidämien kann es sich um vererbte Zustände handeln oder sie können von einer Lebensführung herrühren, die übermäßige Nahrungsmittelaufnahme, erhöhtes Körpergewicht und kaum eine oder keine energische Körperbewegung umfasst (Jay H. Stein et al., Verfasser, Internal Medicine, 5. Ausgabe, 1998, Seite 1892). Literaturangaben, die von Interesse sind und Hintergrundinformationen bezüglich Hyperlipidämie bieten, umfassen: Foxton et al., Hyperlipidemia (Hyperlipidämie), Nursing Standard (13. Juni 1998) 12:49-56 und Krauss, Triglycerides and Atherogenic Lipoproteins: Rationale for Lipid Management (Triglyceride und atherogene Lipoproteine: Gründe für Lipidmanagement), The American Journal of Medicine (6. Juli 1998) 105:58S-62S. Alle Veröffentlichungen, Patente und Patentdokumente, auf die hier Bezug genommen wird, werden hier in ihrer Gesamtheit, wie voll aufgeführt, summarisch eingefügt.
Die Plasmalipide Cholesterin und Triglyceride sind in wässrigen Lösungen unlöslich und können deshalb nicht frei im Plasma zirkulieren. Statt dessen werden sie mit spezifischen Proteinen, Apolipoproteine oder Apoproteine genannt, komplexiert. Lipidapoproteinkomplexe werden Lipoproteine genannt und durch den Darm und die Leber erzeugt, jedoch im Blut stark modifiziert. Die Hauptaufgabe von Lipoproteinen besteht darin, Lipide zu transportieren.
Die Hypertriglyceridämie (HTG) ist ein häufig vererbter pathologischer Zustand des Lipidstoffwechsels bei Menschen, der durch ein proatherogenes Lipoproteinprofil, einschließlich erhöhter Plasmatriglyceride und Lipoproteine sehr geringer Dichte (VLDL) und oft reduzierte Lipoproteine hoher Dichte (HDL) gekennzeichnet ist. Während die Häufigkeit des Auftretens bei der Bevölkerung im Allgemeinen etwa 1 % (1) beträgt, kommt die HTG bei etwa 5 % der Patienten, die einen Herzinfarkt überlebt haben, vor, was auf ein erhöhtes Risiko der Atherosklerose hinweist. Die HTG kann auch aus Ernährungsfaktoren (übermäßige Aufnahme von Gesamtkaloriemengen, Kohlehydraten und Alkohol), Krankheiten (z.B. Diabetes mellitus und chronischem Nierenversagen) und Medikamenten (z.B. oralen Verhütungsmitteln und Betablockern) herrühren (Jay H. Stein et al., Verfasser, Internal Medicine, 5. Ausgabe, 1998, Seite 1894-1895).
Außerdem ist eine Hauptkomponente der atherosklerotischen Plaque Cholesterin; man denkt, dass dieses Cholesterin größtenteils aus dem Plasmacholesterin deriviert ist. Die Hypercholesterinämie wird als hoher Plasmacholesterinspiegel definiert. Das Profil von Individuen mit Hypercholesternämie umfasst einen erhöhten Gesamtcholesterinspiegel und einen erhöhten Spiegel von Lipoproteinen niedriger Dichte (LDL). Bei Individuen mit starker Hypercholesterinämie (gesamtes Cholesterin über 300 mg/dl und LDL über 220 mg/dl) besteht ein Risiko von koronärer Herzkrankheit, das mindestens vier Mal so hoch ist wie das Basislinienrisiko der Bevölkerung im Allgemeinen (Jay H. Stein et al., Verfasser, Internal Medicine, 5. Ausgabe, 1998, Seite 1892-1894).
Des Weiteren ist die Hyperlipidämie eine wichtige Komplikation nach der Organtransplantation und trägt zur Entwicklung von auf die Transplantation folgender beschleunigter koronarer Herzkrankheit bei. Eine erfolgreiche Organtransplantation bei Menschen erfordert die Verabreichung pharmakologischer Immunsuppressiva zur Prophylaxe gegen akute Organabstoßung. Cyclosporin A (CsA) und Tacrolimus werden heute routinemäßig zur Transplantation aller massiven Organe und bei der Knochenmarktransplantation angewendet. Jedoch sind diese Mittel wichtige Ursachen der Posttransplantationshypertonie, -hyperlipidämie und -diabetes, die alle zur Erkrankungshäufigkeit und Mortalität des Transplantatempfängers beitragen (man vergleiche z.B. Akhlaghi et al., Risk Factors for the Development and Progression of Dyslipidemia After Heart Transplantation – Risikofaktoren bezüglich der Entwicklung und des Fortschreitens der Dyslipidämie nach der Herztransplantation – Transplantation (2002) 73:1258-1264).
Aufgrund ihres Zusammenhangs mit Gefäßerkrankung sind eine Anzahl von Ansätzen zur Kontrolle der Hyperlipidämien entwickelt worden. Derartige Ansätze umfassen Änderungen des Lebensstils wie bessere Ernährung und stärkere Körperbewegung sowie Arzneimitteltherapie. Arzneimittel, die bei der Behandlung von Plasmalipidprofilen Anwendung finden, umfassen: Gallensäure bindende Harze, Niacin, HMG-CoA-Reductaseinhibitoren (Statine) und Fibrinsäurederivate (z.B. Gemfibrozil).
Trotz der Entwicklung der obigen Ansätze besteht weiterhin die Notwendigkeit der Identifizierung neuer Behandlungstherapien für Hyperlipidämien.
Beispiele der Verwendung von Diterpenverbindungen (z.B. Hypoestoxiden) zur Behandlung und Prophylaxe verschiedener Zustände umfassen die US-Patentschrift Nr. 5,801,193 (Entzündung, Transplantatabstoßung, Transplantat-Wirt-Reaktion und durch T-Zellen vermittelte Autoimmunstörungen), US-Patentschrift Nr. 6,242,484 (Antiparasitentherapie und Prophylaxe), US-Patentschrift Nr. 5,994,328 (Hemmen des Tumorwachstums) und US-Patentschrift Nr. 6,001,871 (Antivirustherapie).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Es ist bisher im Stand der Technik nicht offenbart worden, Hypoestoxide und andere Diterpenverbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Hyperlipidämien anzuwenden. So bietet die vorliegende Erfindung die Verwendung von Hypoestoxiden und Derivaten derselben zur Herstellung eines Medikaments zum Behandeln eines Wirts, wie beispielsweise eines Menschen, der an Hyperlipidämie aufgrund von erhöhten Plasmaspiegeln von Cholesterin, Triglyceriden und/oder Lipoproteinen wie VLDL leidet, derart, dass dieser pathologische Zustand bzw. diese pathologischen Zustände dadurch gebessert wird/werden. Außerdem wird die Verwendung von Hypoestoxiden und Derivaten derselben zur Herstellung eines Medikaments zur Prophylaxe gegen die Entwicklung von Hyperlipidämien geboten, die häufig bei Empfängern von massiven Organ- oder Knochenmarktransplantaten beobachtet werden. So umfasst die Verwendung das Verabreichen an den betroffenen Wirt oder Transplantatempfänger einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel: I
oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes derselben, wobei R Folgendes ist:

a) H oder Acetyl,
b) P(O)(OH)₂,
c) P(O)(OH)(OM), wobei M aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus einem Alkalimetallsalz und einem Erdalkalimetallsalz,
d) P(O)OM₂, wobei jedes M jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen,
e) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die 0 bis 6 Doppelbindungen aufweisen, wobei das Alkyl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus substituierten, unsubstituierten, geradkettigen und verzweigten Alkylen,
f) (CH₂)n-Morpholin, wobei n = 1 – 4 ist,
g) Mopholinmethylphenyl, Orthoaminophenyl oder Orthohydroxyphenyl,
h) (CH₂)n COOR₂, wobei n = 1 – 4, jedes R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem Alkalimetallsalz, einem Erdalkalimetallsalz, NH₄+ und N+(R₃)₄, wobei jedes R₃ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
i) COR₁, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, (CH₂)nCH₃, wobei n = 0 – 6, (CH₂)n COOR₂, wobei n = 1 – 4 und jedes R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem Alkalimetallsalz, einem Erdalkalimetallsalz, NH₄+ und N+(R₃)₄ und (CH₂)nN+(R₃)₄, wobei n = 1 – 4 und jedes R₃ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es werden Anwendungen zum Behandeln eines Wirts, der an Hyperlipidämie leidet, bereitgestellt. Bei den jeweiligen Anwendungen wird eine wirksame Menge eines Mittels, wie oben beschrieben, einem betroffenen Wirt in einer Menge verabreicht, die ausreicht, um mindestens einen Zustand, der mit der Definition von Hyperlipidämien verbunden oder darin eingeschlossen ist, zu bessern. Wie hier verwendet, soll der Ausdruck „Wirt" oder „Patient" so aufgefasst werden, dass er einen Menschen sowie andere Tiere bedeutet. Der Begriff „bessern" bedeutet das Verbessern, Reduzieren der Ernsthaftigkeit oder Lindern. Ebenfalls geboten werden Anwendungen für das prophylaktische Behandeln eines Wirtspatienten, der der Gefahr eines hyperlipidämischen Zustands ausgesetzt ist, wie beispielsweise eines Transplantationspatienten, mit einem wie oben beschriebenen Mittel in Kombination mit chemotherapeutischen Standardmitteln wie CyA oder Tacrolimus. Die Verwendungen umfassen das Verabreichen dem betroffenen Wirt oder Wirtspatienten einer therapeutisch oder prophylaktisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I:
oder pharmazeutisch akzeptabler Salze derselben, wobei R Folgendes ist:

a) H oder Acetyl,
b) P(O)(OH)₂,
c) P(O)(OH)(OM), wobei M aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus einem Alkalimetallsalz und einem Erdalkalimetallsalz,
d) P(O)OM₂, wobei jedes M jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen,
e) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die 0 bis 6 Doppelbindungen aufweisen, wobei das Alkyl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus substituierten, unsubstituierten, geradkettigen und verzweigten Alkylen,
f) (CH₂)n-Morpholin, wobei n = 1 – 4 ist,
g) Mopholinmethylphenyl, Orthoaminophenyl oder Orthohydroxyphenyl,
h) (CH₂)n COOR₂, wobei n = 1 – 4, jedes R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem Alkalimetallsalz, einem Erdalkalimetallsalz, NH₄+ und N+(R₃)₄, wobei jedes R₃ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und
i) COR₁, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, (CH₂)n CH₃, wobei n = 0 – 6, (CH₂)n COOR₂, wobei n = 1 – 4 und jedes R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem Alkalimetallsalz, einem Erdalkalimetallsalz, NH₄ + und N+(R₃)₄ und (CH₂)n N+(R₃)₄, wobei n = 1 – 4 und jedes R₃ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, wobei R = H oder R = Acetyl (Hypoestoxid) ist.
Die Größe einer prophylaktischen oder therapeutischen Dosis von Verbindungen der Formel I bei der Behandlung oder Verhinderung von Hyperlipidämie kann je nach dem Fortschreiten der Krankheit, dem bzw. den chemotherapeutischen Mittel(n) oder anderer angewendeter Therapie und dem Verabreichungsweg variieren. Die Dosis und eventuell die Häufigkeit der Dosis kann ebenfalls je nach dem Alter, Körpergewicht und der Reaktion des einzelnen Patienten variieren. Im Allgemeinen liegt die tägliche Gesamtdosis für Verbindungen der Formel I bei den hier beschriebenen Zuständen im Bereich zwischen circa 0,5 mg und circa 5000 mg in einzelnen oder aufgeteilten Dosen. Bevorzugt kann die tägliche Dosis im Bereich von circa 1 mg bis circa 4000 mg in einzelnen oder aufgeteilten Dosen liegen. Bei der Pflege des Patienten kann die Therapie mit einer geringeren Dosis begonnen und sie kann daraufhin je nach der Gesamtreaktion des Patienten erhöht werden. Patienten, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Kleinkinder, Kinder, Patienten im Alter über 65 Jahren und diejenigen mit einer geschädigten Nieren- oder Leberfunktion, können zu Beginn niedrigere Dosen erhalten. Es ist möglich, in einigen Fällen Dosen außerhalb dieser Bereiche anzuwenden. Des Weiteren ist zu beachten, dass es dem Kliniker oder behandelnden Arzt ohne Weiteres offensichtlich sein wird, wie und wann die Therapie im Zusammenhang mit der Reaktion des einzelnen Patienten abzubrechen, anzugleichen oder zu beenden. Der Begriff „eine wirksame Menge" soll die oben beschriebenen Dosismengen und den oben beschriebenen Dosisfrequenzplan umfassen.
Irgendein geeigneter Verabreichungsweg kann zum Versorgen des Patienten mit einer wirksamen Menge von Verbindungen der Formel I angewendet werden. Beispielsweise können ohne Einschränkung orale, rektale, parenterale (subkutane, intravenöse, intramuskulare), intrathekale, transdermale und ähnliche Verabreichungsformen angewendet werden. Die Dosierformen können Tabletten, Pastillen, Dispersionen, Suspensionen, Lösungen, Kapseln und Pflaster umfassen. Die Verbindung kann vor, gleichzeitig mit oder nach der Verabreichung anderer Chemotherapie oder kontinuierlich (d.h. in täglichen Dosen während der gesamten oder eines Teils einer chemotherapeutischen Behandlung wie beispielsweise einer Behandlung mit CsA) verabreicht werden. Die Verbindung kann in einigen Fällen mit dem gleichen Träger oder Vehikel kombiniert werden, der bzw. das zum Abgeben des anderen chemotherapeutischen Mittels verwendet wird.
So können die erfindungsgemäßen Verbindungen systemisch (z.B. oral in Kombination mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel wie beispielsweise einem inerten Verdünnungsmittel oder einem assimilierfähigen essbaren Träger) verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Hart- oder Weichhüllengelatinekapseln eingeschlossen, zu Tabletten verpresst oder direkt in das Nahrungsmittel der Nahrung des Patienten eingearbeitet werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung kann die aktive Verbindung mit einer oder mehreren Trägersubstanzen kombiniert und in Form von, unter anderem, einnehmbaren Tabletten, durch den Mund einnehmbaren Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen oder Waffeln angewendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Zubereitungen können mindestens 0,1 % einer erfindungsgemäßen aktiven Verbindung enthalten. Der Prozentsatz der Zusammensetzungen und Zubereitungen kann natürlich geändert werden und geeigneterweise etwa 2 bis etwa 60 % des Gewichts einer vorgegebenen Einheitsdosierform betragen. Die Menge an aktiver Verbindung in derartigen therapeutisch oder prophylaktisch nützlichen Zusammensetzungen ist so hoch, dass ein wirksames Dosierniveau erhalten wird.
Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch Folgendes enthalten: Bindemittel wie beispielsweise Tragacant, Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Trägersubstanzen wie Dicalciumphosphat, Sprengmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke und Alginsäure, Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Süßungsmittel wie Saccharose, Fruktose, Lactose oder Aspartam oder einen Geschmacksstoff wie Pfefferminze, Wintergrünöl oder Kirschgeschmacksstoff. Wenn die Einheitsdosierform eine Kapsel ist, so kann sie zusätzlich zu Materialien des obigen Typs einen flüssigen Träger wie beispielsweise ein Pflanzenöl oder ein Polyethylenglykol enthalten. Verschiedene andere Materialien können als Beschichtungen oder zum Modifizieren der physikalischen Form der festen Einheitsdosierform auf andere Weise vorliegen. Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit unter anderem Gelatine, Wachs, Schellack oder Zucker beschichtet werden. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose oder Fruktose als Süßungsmittel, Methyl und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmacksstoffe wie Kirsch- oder Orangengeschmacksstoff enthalten. Natürlich sollte ein jegliches Material, das zum Zubereiten irgendeiner Einheitsdosierform verwendet wird, pharmazeutisch akzeptabel und in den verwendeten Mengen im Wesentlichen nicht toxisch sein. Außerdem kann die aktive Verbindung in nachhaltig wirkende Zubereitungen und Vorrichtungen eingeschlossen werden.
Die aktive Verbindung kann auch intravenös oder intraperitoneal durch Infusion oder Einspritzung verabreicht werden. Lösungen der aktiven Verbindung oder ihrer Salze können in Wasser, wahlweise mit einem nicht toxischen Tensid gemischt, zubereitet werden. Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen, Triacetin und Mischungen derselben und in Ölen zubereitet werden. Unter normalen Lager- und Anwendungsbedingungen können diese Zubereitungen ein Konserviermittel zum Verhindern des Wachstums von Mikroorganismen enthalten.
Die pharmazeutischen Dosierformen, die für das Einspritzen oder die Infusion geeignet sind, können sterile wässrige Lösungen oder Dispersionen oder sterile Pulver enthalten, die den aktiven Bestandteil umfassen und die für die Zubereitung steriler einspritzbarer oder infusibler Lösungen oder Dispersionen aus dem Stegreif, wahlweise in Liposome verkapselt, geeignet sind. In allen Fällen sollte die endgültige Dosierform steril, fluid und unter den Herstellungs- und Lagerbedingungen beständig sein. Der flüssige Träger oder das flüssige Vehikel kann ein Lösungsmittel oder ein flüssiges Dispersionsmedium sein, das beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol (beispielsweise Glycerin, Propylenglykol, flüssige Polyethylenglykole und dergleichen), Pflanzenöle, nicht toxische Glycerylester und geeignete Mischungen derselben umfasst. Die richtige Fluidität kann beispielsweise durch Bildung von Liposomen, durch Beibehalten der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen oder durch Verwendung von Tensiden beibehalten werden. Die Verhinderung der Wirkung von Mikroorganismen kann durch verschiedene antibakterielle oder antifungale Mittel (z.B. Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und Thimerosal) erreicht werden. In vielen Fällen ist es eventuell vorzuziehen, isotonische Mittel, beispielsweise Zucker, Puffermittel oder Natriumchlorid, einzuarbeiten. Die Absorption einspritzbarer Zusammensetzungen über längere Zeit kann durch Verwendung von Mitteln in den Zusammensetzungen herbeigeführt werden, die die Absorption verzögern, wie beispielsweise Aluminiummonostearat und Gelatine.
Sterile einspritzbare Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Einarbeiten der aktiven Verbindung in der erforderlichen Menge in ein geeignetes Lösungsmittel mit verschiedenen anderen oben angegebenen Bestandteilen, wie erforderlich, gefolgt von einer Filtersterilisierung zubereitet werden. Im Falle steriler Pulver für die Zubereitung steriler einspritzbarer Lösungen bestehen die bevorzugten Zubereitungsmethoden aus Vakuumtrocknungs- und Gefriertrocknungstechniken, die ein Pulver des aktiven Bestandteils plus irgendeines zusätzlichen erwünschten Bestandteils, der in den vorher sterilfiltrierten Lösungen vorliegt, ergeben.
Nützliche Dosen der Verbindungen der Formel I können durch Vergleichen ihrer Aktivität in vivo in Tiermodellen bestimmt werden. Methoden zum Extrapolieren wirksamer Dosen in Mäusen und anderen Tieren auf Menschen sind im Stand der Technik bekannt (man vergleiche z.B. die US-Patentschrift Nr. 4,938,949).
BEISPIELE
Bei einem Beispiel wurde Hypoestoxid oral einem 2 Jahre alten weiblichen Beaglehund in einer Dosis von 30 mg/kg einmal täglich sieben Tage lang verabreicht. Die Blutcholesterin- und -triglyceridspiegel wurden in Sera bestimmt, die am 1., 3., 7. bzw. 14. Tag abgenommen wurden. Es wurden Assays durch eine Standardkolorimetriemethode durch ein komerzielles Labor (Antech Diagnostics, Irvine, CA) durchgeführt. Die Verabreichung von Hypoestoxid reduzierte die Blutcholesterin- und -triglyceridspiegel, wie in Tabelle 1 gezeigt, beträchtlich.
TABELLE 1: DIE WIRKUNG DER ORALEN VERABREICHUNG VON HYPOESTOXID AUF DIE BLUTCHOLESTERIN- UND -TRIGLYCERIDSPIEGEL BEI HUNDEN
Bei einem anderen Beispiel reduzierte die orale Aufnahme einer 1 g-Kapsel von getrocknetem Blattpulver des Hypoestes rosea-Strauchs (Elternpflanze von Hypoestoxid), ein Jahr lang als Nahrungsergänzungsmittel einmal täglich genommen, die Blutcholesterin- und -triglyceridspiegel bei einem menschlichen Patienten, wie in Tabelle 2 gezeigt, signifikant.
TABELLE 2: DIE WIRKUNG DER ORALEN EINNAHME DURCH MENSCHEN VON GETROCKNETEM BLATTPULVER DES HYPOESTES ROSEA-STRAUCHS, DAS 0,1 % HYPOESTOXID ENTHIELT

Claims

Verwendung einer wirksamen Menge einer Verbindung der Formel:
und pharmazeutisch akzeptabler Salze derselben, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus: a) H oder Acetyl, b) P(O)(OH)₂, c) P(O)(OH)(OM), wobei M aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus einem Alkalimetallsalz und einem Erdalkalimetallsalz, d) P(O)OM₂, wobei jedes M jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus Alkalimetallsalzen und Erdalkalimetallsalzen, e) Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, die 0 bis 6 Doppelbindungen aufweisen, wobei das Alkyl aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus substituierten, unsubstituierten, geradkettigen und verzweigten Alkylen, f) (CH₂)n-Morpholin, wobei n = 1 – 4 ist, g) Mopholinmethylphenyl, Orthoaminophenyl oder Orthohydroxyphenyl, h) (CH₂)n COOR₂, wobei n = 1 – 4, jedes R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem Alkalimetallsalz, einem Erdalkalimetallsalz, NH₄+ und N+(R₃)₄, wobei jedes R₃ unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und i) COR₁, wobei R₁ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, (CH₂)n CH₃, wobei n = 0 – 6, (CH₂)n COOR₂, wobei n = 1 – 4 und jedes R₂ aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H, einem Alkalimetallsalz, einem Erdalkalimetallsalz, NH₄+ und N+(R₃)₄ und (CH₂)n N+(R₃)₄, wobei n = 1 – 4 und jedes R₃ unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus H und einem Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Wirts, der an Hyperlipidämie leidet oder zum Schutz eines Wirts gegen das Entwickeln von Hyperlipidämie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in Kombination mit anderen chemotherapeutischen Mitteln verwendet wird.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei R aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus H und Acetyl.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei die Hyperlipidämie aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Hypertriglyceridämie und Hypercholesterinämie.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei der Tagesdosisbereich der Verbindung ca. 0,5 mg bis ca. 5000 mg beträgt.
Verwendung nach Anspruch 1, des Weiteren das Einarbeiten der Verbindung in eine Dosierungsform ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Tablette, einer Pastille, einer Dispersion, einer Suspension, einer Lösung, einer Kapsel, einem Pflaster, einem Sirup, einem Elixier und einer Waffel beinhaltend.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei die Dosierungsform mindestens 0,1 Gew.-% der Verbindung enthält.
Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Medikament dazu verwendet wird, um einen Wirt gegen das Entwickeln von Hyperlipidämie zu schützen, und die anderen chemotherapeutischen Mittel aus der Gruppe ausgewählt sind bestehend aus Cyclosporin A und Takrolismus.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Medikament zum Schutz eines Wirts gegen die Entwicklung von Hyperlipidämie verwendet wird und der Wirt der Gefahr ausgesetzt ist, Hyperlipidämie auf Grund einer kürzlichen Transplantation eines festen Organs oder von Knochenmark zu entwickeln.