DE3619426A1

DE3619426A1 - Mittel zur erhoehung der widerstandskraft gegen erkaeltungskrankheiten bei patienten mit eingeschraenkter lungenfunktion

Info

Publication number: DE3619426A1
Application number: DE19863619426
Authority: DE
Inventors: Fumio Nagahama; Norihiro Kakimoto; Kohei Miyao
Original assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Current assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Priority date: 1984-12-18
Filing date: 1986-06-10
Publication date: 1987-12-17
Also published as: CA1259918A; JPS6362494B2; GB8612939D0; JPS61145115A; US4898882A; GB2190835A; GB2190835B

Description

1. Erfindungsbereich

Die Erfindung bezieht sich auf ein Mittel zur Erhöhung der Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion und betrifft insbesondere ein Mittel zur Erhöhung der Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion, das eine spezielle Organogermanium-Verbindung als Wirkstoff enthält.

2. Stand der Technik

Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion, beispielsweise Staublungen-Patienten mit außerordentlich schlechtem Lungenzustand (Patienten der Stufe 4 nach dem Staublungen- Gesetz) werden leicht von Erkältungskrankheiten befallen, die im allgemeinen schlicht als "Erkältungen" bezeichnet werden; diese Patienten sind nur schwer zu heilen, wenn sie sich erst einmal eine Erkältung zugezogen habe, was manchmal die Symptome der Ateminsuffizienz erheblich verstärkt und zu schneller Verschlechterung der Erholungfähigkeit und letzten Endes zum Tode führt.

Aus diesem Grund darf für Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion, beispielsweise für Staublungenpatienten mit außerordentlich schlechtem Lungenzustand, aufgrund dessen sie in die Stufe 4 des Staublungengesetzes eingereiht werden, eine leichte "Erkältung" oder ein Anflug von Erkältung" nicht unbeachtet bleiben, und es ist außerordentlich wichtig, ihre Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten zu erhöhen, so daß sie nicht so leicht Erkältungen bekommen.

Da es aber bislang kein Arzneimittel gibt, das für die obenbeschriebenen Zwecke eingesetzt werden könnte, wurde keine vorbeugende Behandlung zur Erhöhung der Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten vorgenommen mit dem Ziel, Patienten weniger schutzlos den Erkältungskrankheiten auszusetzen. Stattdessen wurde normalerweise ein Heilverfahren eingeleitet, bei dem Antibiotika oder andere Arzneimittel verabreicht werden, nachdem der Patient sich die Erkältungskrankheit effektiv zugezogen hat.

3. Zusammenfassung der Erfindung

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, ein die Widerstandskraft erhöhendes Mittel zu entwickeln, das in der Lage ist, einen wirksamen Widerstand gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion hervorzubringen.

Ferner soll der Erfindungsgegenstand ein die Widerstandskraft erhöhendes Mittel darstellen, das in der Lage ist, bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion einen Widerstand gegen Erkältungskrankheiten aufzubauen, ohne Nebenwirkungen herbeizuführen.

Die erfindungsgemäß angewandte Zusammensetzung für die obengenannte Aufgabe ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff eine der nachstehenden Formel (I) entsprechende Organogermanium-Verbindung enthält:

worin A und B Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen wie Methyl- oder Ethylgruppen bedeuten, R eine Kombination von einem oder zwei Atomen oder Gruppen von A oder B bedeutet und X ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom bedeutet.

4. Spezielle Beschreibung der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf einen Wirkstoff, der die Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten erhöht und zur Verabreichung an Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion bestimmt ist, wobei "Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion" Patienten sind, deren Lungenfunktion durch chronisches obstruktives Lungenemphysem oder Staublunge beeinträchtigt ist.

Die Erfindung bezieht sich außerdem auf eine solche, die Widerstandskraft erhöhende Substanz, die eine spezielle Organogermanium-Verbindung als Wirkstoff enthält. Diese Organogermanium-Verbindung, wie sie in Formel (I) wiedergegeben ist, weist als Grundstruktur ein substituiertes Germylpropionsäurederivat auf, in welchem ein Propionsäurerest mit einer Sauerstoff-Funktionsgruppe COXR und Substituenten A und B gebunden ist an ein Germaniumatom und eine Molekularverbindung darstellt, in welcher die substituierten Germylpropionsäurederivate und Sauerstoffatome in einem Verhältnis 2 : 3 wechselweise gebunden sind. Die Substituenten A und B bedeuten Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, wie Methyl- oder Ethylgruppen, R bedeutet eine Kombination von einem oder zwei Wasserstoffatomen oder von mit A und B bezeichneten niederen Alkylgruppen, und X bedeutet ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom.

Das Germaniumatom selbst ist seit langem hinsichtlich seiner Halbleitereigenschaften untersucht worden, aber Untersuchungen über seine organischen Verbindungen wurden erst neuerdings vorgenommen; Ergebnisse derartiger Untersuchungen wurden veröffentlicht, und danach haben die organischen Verbindungen großes Interesse gefunden.

Beispielsweise wurde berichtet, daß in der obengenannten Formel (I) mitumfaßte Carboxyethyl-Germaniumsesquioxide (GeCH₂CH₂COOH)₂O₃ und andere Organogermanium-Verbindungen stark hemmende Wirkung auf ein spezielles Enzym ausüben (US-Patentanmeldung 6 27 787) und Antioxidantienwirkungen zeigen (US-Patentanmeldung 7 26 248), aber es sind noch keine Anwendungen zur Erhöhung der Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion, wie in der vorliegenden Erfindung, vorgenommen worden.

Die Organogermanium-Verbindungen, die als Wirkstoff im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet werden und die obengenannte chemische Struktur aufweisen, können auf unterschiedliche Weise synthetisiert werden. Beispielsweise wird Trichlorogermanium (II) zu einer ungesättigten Verbindung (III) mit den Substituenten A und B gegeben, um ein 3-Trichlorogermylpropionsäurederivat (IV) zu erhalten, und dessen Ge-Cl-Bindungen werden hydrolysiert.

Die auf diesem Wege erhaltene Organogermanium-Verbindung als Wirkungskomponente der vorliegenden Erfindung ist ein farbloser und durchscheinender Kristall, und das erfindungsgemäße, die Widerstandskraft gegenüber Erkältungskrankheiten erhöhende Mittel wird in unterschiedlicher Forem, z. B. als Tablette, als Kapsel oder als Pulver, nach üblichen Verfahren hergestellt.

Das gewonnene, die Widerstandskraft gegen Erkältungkrankheiten erhöhende erfindungsgemäße Mittel wurde Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion, z. B. Staublungen-Patienten (in die Stufe 4 des Staublungen-Gesetzes eingereihte Patienten) mit außergewöhnlicher Lungenfunktionsschwäche verabfolgt, und die Anzahl der Patienten, die an Erkältungskrankheiten litten, die Gesamtzahl der Tage, an denen Hilfsmittel gegen Erkältungskrankheiten genommen wurden, und die Häufigkeit von Erkältungskrankheiten wurde für diese Gruppe untersucht. Dabei zeigte sich, daß die Gruppe, der das erfindungsgemäße Mittel verabfolgt wurde, sich deutlich von einer anderen Gruppe unterschied, die das erfindungsgemäße Mittel nicht erhalten hatte, und es zeigte sich ferner, daß das erfindungsgemäße Mittel die Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei solchen Patienten erhöhen kann, die eine eingeschränkte Lungenfunktion aufweisen, und daß diese Patienten dadurch vor Erkältungen geschützt werden können.

5. Beschreibung der bevorzugten Ausführung (1) Synthese der Organogermanium-Verbindung

50,4 g (0,2 Mol) 3-Trichlorogermylpropionsäure, die nach einem bekannten Verfahren synthetisiert worden war und die gleichen physikalischen und chemischen Eigenschaften aufwies wie die im Schrifttum angegebenen, wurden in 500 ml Wasser gegeben, eine Stunde lang gerührt und dann 24 Std. stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abgefiltert und umkristallisiert, wobei sich 28,0 g farblose Kristalle von Carboxyethylgermaniumsesquioxid (einer Verbindung der oben genannten Formel (I), in welcher A = B= R = H und X = 0) ergaben, die die gleichen physikalischen und chemischen Eigenschaften aufweisen wie im Schrifttum angegeben; die Ausbeute beträgt 83,3%.

(2) Beispiel für die Erhöhung der Widerstandskraft gegenüber Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion 1 Verfahren

Kapseln oder anscheinend gleichartige Kapseln mit dem erfindungsgemäßen Mittel, das die wie oben angegeben synthetisierte Organogermanium-Verbindung in einer Menge von 250 mg je Kapsel als Wirkstoff enthielt, wurden 69 Patienten verabreicht, bei denen es sich vor allem um Patienten aus Stufe 4 des Staublungen-Gesetzes handelte, und zwei an chronischem obstruktiven Lungenemphysem litten; die Dosierung betrug dreimal täglich drei Kapseln gleichzeitig nach dem Essen auf der Grundlage der vorbestimmten Codetabelle. Bei den Staublungenpatienten umfaßte die behandelte Gruppe 34 Patienten, während die andere, unbehandelte Gruppe 33 Patienten umfaßte.

Die Verabreichungszeit fiel in den Winter, in dem die Patienten leicht Erkältungskrankheiten bekommen konnten, und erstreckte sich über drei derartige Zeiträume im Verlauf von drei Jahren. Die Patienten wurden zusammengefaßt in die beiden Gruppen nach dem vollständigen Durchlaufen der Verabreichung gemäß der obengenannten Codetabelle. Es gab keine Geschlechtsunterschiede der beobachteten Patienten, denn es handelte sich nur um Männer, und es gab auch keinen wesentlichen Unterschied zwischen beiden Gruppen hinsichtlich der Altersverteilung, der bisherigen beruflichen Laufbahn, des Beginns der Beobachtung oder der Zeitdauer der Medizineinnahme.

2 Beobachtungspunkte

Die Patienten zeichneten die Häufigkeit des Auftretens von Verschleimung sowie die Körpertemperatur auf, und ob sie eine leichte Erkältung hatten oder nicht, und Ärzte überwachten sie unabhängig davon und zeichneten die Häufigkeit des Auftretens von Erkältungskrankheiten, die Anzahl der Patienten mit Fieber über 37°C, die Anzahl der Tage, während welcher Erkältungsmittel (einschließlich Antibiotika) genommen wurden, die Häufigkeit von Erkältungskrankheiten, Körpermattigkeit, Appetitlosigkeit oder das Gegenteil, erschwerte Atmung (Keuchen) und Herzklopfen auf.

3 Ergebnisse

Während des Medikationszeitraums traten, wie aus der nachfolgenden Tabelle zu entnehmen ist, insgesamt 30 Erkältungskrankheiten bei den Patienten der Gruppe auf, der das erfindungsgemäße Mittel nicht verabfolgt wurde, aber nur 13 bei Patienten, die das erfindungsgemäße Mittel erhalten haben, so daß sich ein deutlicher Unterschied von P ≦ωτ 0,001 zwischen diesen beiden Resultatgruppen ergibt.

Die untenstehende Tabelle gibt die Resultate für alle, außer den während der Beobachtungszeit verstorbenen und den Patienten wieder, die nach der Einnahme des Mittels an Diarrhoe erkrankten.

Tabelle

Bei den an chronischem obstruktiven Lungenemphysem leidenden Patienten erlitten die Patienten, denen das erfindungsgemäße Mittel verabreichte wurden (1 zweite Rate 43,8%) keine Erkältungskrankheiten, während die Patienten, denen das erfindungsgemäße Mittel (1 zweite Rate 33,6%) nicht verabreicht wurde, zweimal Erkältungskrankheiten erlitten und daher Gegenmittel nahmen.

Weiter war mit Bezug auf die Zahl von Patienten, die Fieber über 37°C bekamen, und die Zahl der Tage, an denen Erkältungsmittel (einschließlich Antibiotika) benutzt wurden, die Gesamtzahl der Fieberpatienten hoch, und zwar 109 in der Gruppe der Unbehandelten, während sie nur 67 in der Gruppe der Behandelten betrug, und die Zahl der Tage, an denen Erkältungsmittel (einschließlich Antibiotika) genommen wurden, betrug 319 Tage in der ersteren Gruppe, während sie in der letzteren Gruppe nur 79 Tage betrug. Es bestand also eine deutliche Differenz von P ≦ωτ 0,001 für die Zahl der Fieberpatienten und von P ≦ωτ 0,001 für die Zahl der Tage, an denen Erkältungsmittel benutzt wurden, wenn man diese Werte vergleicht.

Wenn ferner die Häufigkeit von Erkältungskrankheiten untersucht wurde, so waren es 19 von 33 Personen in der Gruppe der Unbehandelten, während es nur 10 von 34 Personen in der Gruppe der Behandelten waren. Es ist somit offensichtlich, daß die erste Gruppe von Patienten, in welcher das erfindungsgemäße Mittel verabreicht wurde, sich weniger leicht eine Erkältungskrankheit zuzog als die Gruppe der Unbehandelten (in diesem Falle betrug die Differenz P ≦ωτ 0,05).

Außerdem waren während des gesamten Verabreichungszeitraums die Durchschnittswerte für die Zahl der weißen Blutkörperchen und der Lymphzellen im peripheren Blut bei der mit dem erfindungsgemäßen Mittel versorgten Gruppe höher als bei der Gruppe der Unbehandelten, während die Durchschnittswerte der Zahl der roten Blutkörperchen, die Hb-Menge und die Blutsenkungswerte bei beiden Gruppe dieselben waren.

Andererseits klagten die Patienten selbst über Beschwerden wie Mattigkeit im gesamten Körper, Appetitlosigkeit, erschwerte Atmung (Keuche), Herzklopfen und Zyanose. Patienten, die anfangs über allgemeine Körpermattigkeit geklagt hatten, führten während der Verabreichung des Mittels keine Klagen, und fünf Patienten in der Gruppe der Behandelten verspürten in dieser Hinsicht Besserung. Bei der Gruppe der mit dem erfindungsgemäßen Mittel Behandelten bestand also eine Tendenz zur Besserung dieser Erscheinungen.

Außerdem zeigte das Mittel, abgesehen davon, daß einige Patienten über Durchfälle klagten, keine Nebenwirkungen.

Claims

1. Die Widerstandskraft gegen Erkältungskrankeiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion erhöhendes Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine der nachstehenden Formel (I) entsprechende Organogermanium- Verbindung enthält: (worin A und B Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen wie Methyl- oder Ethylgruppen bedeuten, R eine Kombination von einem oder zwei Atomen oder Gruppen von A oder B bedeutet und X ein Sauerstoff- oder Stickstoffatom bedeutet).

2. Die Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion erhöhendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent A ein Wasserstoffatom ist.

3. Die Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion erhöhendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent B ein Wasserstoffatom ist.

4. Die Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion erhöhendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent X ein Sauerstoffatom ist.

5. Die Widerstandskraft gegen Erkältungskrankheiten bei Patienten mit eingeschränkter Lungenfunktion erhöhendes Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R ein Wasserstoffatom ist.