DE3425404A1 - Antineoplastikum - Google Patents
AntineoplastikumInfo
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Description
ASAI GERMANIUM RESEARCH INSTITUTE Tokio (Japan)
Antineoplastikum
Die Erfindung betrifft ein Antineoplastikum, das als Wirkstoff eine Organogermanxumverbindung enthält.
Germanium (Ge) ist ein Metall, das als Homolog des Kohlenstoffs bekannt und wie das Silicium (Si) ein Halbleiter
ist. Im Hinblick auf diese Eigenschaft wird das Germanium schon seit langem erforscht.
Seit einiger Zeit werden auch Organogermanium-verbindungen erforscht. Die Ergebnisse dieser Forschungen sind
veröffentlicht worden und haben auf verschiedenen Fachgebieten,
insbesondere in der Medizin, große Beachtung gefunden. Beispielsweise
ist es in der Medizin und der Pharmakologie bekannt, daß das Carboxyethylgermaniumsesquioxid mit der Formel
(GeCH2CH COOH)„O3 ausgezeichnete phyiologische Wirkungen hat,
z.B. starke hypotensive und antineoplastische Wirkungen, und daß es nichttoxisch ist und nicht zu unerwünschten Reaktionen
neigt.
Es sind auch schon Verbindungen intensiv studiert worden, die den Sesquioxiden von der Art des vorgenannten
Carboxyethylgermaniumsesquioxids analog sind. Einer der Erfinder
der vorliegenden Erfindung hat ein Sesquisulfid (Ge-C-C-CO-)2S_ synthetisch erzeugt, das dieselbe Struktur
hat wie die vorgenannte Verbindung, mit dem Unterschied, daß die abv/echselnd mit Germaniumatomen gebundenen Sauerstoffatome,
die dazu führen, daß die Verbindung einen makromolekularen Notizverband darstellt, durch Schwefelatome ersetzt sind,
die ähnliche Bindungseigenschaften haben.
Verbindungen dieser Art und ein Verfahren zu ihrer Erzeugung sind in der japanischen Patentanmeldung 203090/1982
unter Schutz gestellt. Der Mechanismus der phyiologisehen Wirksamkeit
dieser Sesquioxide ist zwar noch nicht vollständig geklärt worden, doch wird allgemein angenommen, daß diese Wirkungen
auf die in der Struktur enthaltenen Germanium-Sauerstoff-Bindungen
zurückzuführen sind. Daher war zu vermuten, daß Sesquisulfide dieser Art, die dieselbe Struktur haben, wie
die vorstehend genannten Verbindungen, bei denen aber das Sauerstoffatom des Netzverbandes durch ein Atom des Schwefels
ersetzt ist, der ein Homolog des Sauerstoffs ist, ebenfalls ausgezeichnete phyiologische Eigenschaften haben würden.
Aufgrund dieser Überlegungen haben die Erfinder
der vorliegenden Erfindung intensive Forschungsarbeiten betrieben,
die zu der Erkenntnis geführt haben, daß einige der Organogermaniumsesquisulfide starke antineoplastische Wirkungen
haben. Diese Erkenntnis ist die Grundlage der vorliegenden Erfindung.
Eine Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Antineoplastikums, das als Wirkstoff eine Organogermaniumverbindung
der allgemeinen Formel
■ ■ ■/ ·
[Ge-CH-CH-COZ US5
I J
enthält, in der A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt, B ein Wasserstoffatom oder eine der
vorgenannten niederen Alkylgruppen darstellt, und Z eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt.
Das Antineoplastikum gemäß der Erfindung enthält als Wirkstoff eine Organogermaniumverbindung der allgemeinen
Formel (I). Diese Verbindung besteht aus einem Germylpropionsäurederivat mit einem Germaniumatom und einem Propionsäurerest,
der eine sauerstoffhaltige funktionelle Gruppe CO-Z enthält.
In diesem Molekularverband sind das genannte Germylpropionsäurederivat und Schwefelatome im Verhältnis von 2/3
enthalten. In der vorstehenden allgemeinen Formel (I) ist der Substituent A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
beispielsweise die Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe, oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe.
Der Substituent B ist ein Wasserstoffatom oder eine der
für den Substituenten A genannten, niederen Alkylgruppen. In Bezug auf das Germaniumatom ist der Substituent A in einer
-Stellung und der Substituent B in einer ß-Stallung angeordnet.
In der sauerstoffhaltigen funktioneilen Gruppe ist der Substituent Z eine Hydroxylgruppe (-OH) oder eine Aminogruppe
(-NH2). Daher gehören zu den Organogermaniumverbindungen,
die in dem Antineoplastikum gemäß der Erfindung als Wirkstoff enthalten sind, unter anderem folgende Verbindungen:
-r-
ί (Ge-CH2-CH2-COOH)2S
CK5
1
\ (Ge-CH-CH2-COOH)2S5
1
\ (Ge-CH-CH2-COOH)2S5
\ (Ge-CH2-CH-COOH)2S5
CH,
(D
(2) (3)
CH5
(Ge-CH-CH-COOH)2S5
. CH3
(4)
(Ge-CH-CH2-COOH)2S
(5)
2°5
(Ge-CH2-CH2-CONH2)2S5
(7)
( Ge-CH- CH2 - CONH2 )2S 5
Λ-
Die Organogermaniumverbindungen mit der vorgenannten
Struktur können nach verschiedenen Verfahren synthetisch erzeugt werden. In einem in der J-OS 203090/1982 beschriebenen Verfahren
dieser Art wird das Trichlorgerman HGeCl einem Acrylsäurederivat
(II) zugesetzt, wobei ein Trichlorgeriuylpropionsäurederivat
(III) entsteht, durch dessen Umsetzung mit Schwefelwasserstoff in Gegenwart einer Base und unter Ausschluß von
Wasser eine Trimercaptoverbindung (IV) gebildet wird, von der intermolekularer Schwefelwasserstoff entfernt wird. Dieses
Verfahren kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt werden:
CH-CH-COZ+HGe
I B
A · !
C^5Ge-CH-CH-COZ
C^5Ge-CH-CH-COZ
(II)
(IH)
H9S
SH A
HS-Ge-CH-CH-COZ
SH
(IV)
in dem die Symbole A, B und Z die vorstehend angegebenen Be deutungen haben.
Bei der Erzeugung einiger dieser Verbindungen, insbesondere jener, in denen der Substituent Z NEL ist, geht man
anstatt von einem substituierten Acrylamid (einer Verbindung
der Formel (II) in der Z-NH, ist) vorzugsweise von einer
substituierten oder nxchtsubstxtuierten Acrylsäure (einer Verbindung der Formel (II) in der Z -OH ist) aus, weil das
Amid im allgemeinen teuer und im Handel nicht leicht erhältlich ist und bei seiner Anlagerungsreaktion mit dem Trichlorgerman
unerwünschte Nebenreaktionen auftreten können. Diese Arbeitsweise kann durch folgendes Reaktionsschema dargestellt
werden:
A A
I I -
CH=CH-COOH+HGeC^3 —>
C^5Ge-CH-CH-COOH
J I
B B
A i
G^3Ge-CH-CH-COC^-* C^3Ge-CH-CH-CONH2-
I I
B B
H2S
SH A
I I
HS-Ge-CH-CH-CONH2 ■· ι ι
I I
HS-Ge-CH-CH-CONH2 ■· ι ι
SH B
(I)
In den beiden vorgenannten Verfahren kann die durch die Reaktion mit dem Schwefelwasserstoff gebildete
Trimercaptoverbindung (IV) reindargestellt werden oder nicht.
Die Organogermaniumverbindungen der allgemeinen
Formel (I), einschließlich der nach den vorstehenden Verfahren erhaltenen Verbindungen (1) bis (7), sind allgemein farblose,
durchsichtige Kristalle. Das die Organogermaniumverbindung als Wirkstoff enthaltende Antineoplastikum gemäß der
Erfindung kann auf bekannte Weise zu Tabletten, einem Pulver, einem Granulat, Kapseln und dergleichen verarbeitet werden.
Das in der vorstehend angegebenen Weise hergestellte Antineoplastikum gemäß der Erfindung kann an Patienten
mit verschiedenen Tumoren verabreicht werden, um das Wachsen von Karzinomen zu verhindern oder diese zu beseitigen.
Es ist aber schwierig, die pharmazeutischen Wirkungen der Antineoplastika gemäß der Erfindung durch deren tatsächliche
Verabreichung an Patienten nachzuweisen, weil bei derartigen Versuchen verschiedene Probleme auftreten.
Daher wurden die Dosierungen und die damit erzielbaren Wirkungen -in biologischen Versuchen ermittelt.
Eine Organogermaniumverbindung wurde in Wasser
suspendiert und während eines bestimmten Zeitraums peroral an Mäuse verabreicht, in die 1 χ 10 IMC-Karzinomzellen
subkatan transplantiert worden waren. Aus der Tabelle (1) geht hervor, daß durch die Antineoplastika gemäß der Erfindung
das Wachstum der IMC-Karzinome gehemmt wurde.
Teil A
| Verbindung | Dosierung | Gewichts | Anzahl der |
| verhältnis4"* | Mäuse | ||
| Kontroll | 20 | ||
| gruppe | |||
| (1) | 10 | 0,0258 | 10 |
| 2 | 0,0052 | 10 | |
| (2) | 50 | O,1205 | 10 |
| 10 | 0,0241 | 1O | |
| 2 | 0,0048 | 10 | |
| (3) | 10 | 0,0241 | 1O |
| 2 | 0,0048 | 10 | |
| (4) | 100 | Of2257 | 10 |
| 10 | 0,0226 | 10 | |
| (5) | 50 | 0,0928 | 10 |
| 2 | 0,0037 | 10 | |
| (6) | 50 | 0,1299 | 10 |
| 2 | 0,0052 | 10 | |
| (7) | 25 | 0,0466 | 10 |
| 5 | 0,0093 | 10 | |
| 1 | 0,0019 | 10 |
Dosierung/Gewicht der Verbindung gemäß der chemischen Formel
Teil B
TABELLE (1)
| Verbindung | Dosie | Karzinomge | Hemm— | t-wert P |
| rung | wicht (Durch | wirkung | ||
| schnitt +_ | % | |||
| Standardab | ||||
| weichung) | ||||
| Kontroll | 1,49+0,53 | |||
| gruppe | ||||
| (D | 10 | 1,29+0,34 | - | 1 ,082 |
| 2 | 1 ,56^0,56 | 13,6 | 0,335 | |
| (2) | 50 | 1,03+31 | 31 | 2,427 ++) |
| 10 | 1 ,O6+J3 9 | 29 | 2,27 6 ++) | |
| 2 | 1,10+0,32 | 26,0 | 2,130 n ++) | |
| (3) | 10 | 1,08+0,29 | 28 | 2,270 ++) |
| 2 | 1,06+0,39 | 29 | 2,269 ++) | |
| (4) | 100 | 1 ,17+p,51 | 21 | 1 ,578 |
| 10 | 1,30+0,40 | 15 | 0,997 | |
| (5) | 50 | 1,19+0,67 | 20 | 1 ,339 |
| 2 | 1,63+0.76 | — | 0,589 | |
| (6) | 5O | 1,23+0,46 | 17 | 1 ,320 |
| 2 | 1 ,22+0,31 | 18 | 1 ,481 | |
| (7) | 25 | 0,65+0,31 | 56 | 4,608 +++) |
| 5 | 0,76+0,32 | 49 | 3,987 +++) | |
| 1 | 1,17+0,48 | 21 | 1 ,606 | |
| ++) P | 0,05 | |||
| +++) P | 0,01 |
Nach der Verabreichung von (GeCH2CH2COOH)2O3,
das vorstehend als typisches Beispiel eines Sesquioxids genannt
v/orden ist, in einer Menge von 100 mg/kg betrug das
Karzinomgewicht 0,95, doch war die auf das aufgrund der chemischen Formel berechneten Gewicht bezogene Dosierung
mit etwa 0,3215 hoch. Man erkennt daher, daß die Antineoplastika
gemäß der Erfindung das Wachstum der IMC-Karzinome
merklich hemmen.
Der phyisologische Mechanismus eines Tumors in einem menschlichen Körper ist sehr kompliziert, weil er
von verschiedenen Faktoren beeinfluß wird. Aufgrund der in der Tabelle (1) angegebenen Ergebnisse ist anzunehmen, daß
bei einer Verabreichung eines die Verbindung (7) als Wirkstoff enthaltenden Antineoplastikums gemäß der Erfindung
an einen Menschen in einer Dosis von 1mg/kg/Tag (50 mg/Tag bei einem Körpergewicht von 50 kg), dieselbe Hemmwirkung
erzielt wird wie bei Mäusen. Da die vorgenannten Sesquioxide bei der Behandlung von Krebs in einer Dosierung von etwa
500 bis 2000 mg/Tag verwendet werden dürfen und der von der Art der Organogermaniumverbindung abhängige LD -Wert
bei der Verbindung (7) 560 mg/Tag beträgt, liegt selbst die Obergrenze des Dosierungsbereiches noch weit unter dem
LD50-Wert. Daher kann das Antineoplastikum gemäß der Erfindung
an menschliche Patienten zur Behandlung von Tumoren oral verabreicht werden.
Die Erfindung wird in den nachstehenden Ausführung
sbei spielen weiter erläutert.
(1) Synthese der Verbindung (1)
25,2 g (0,1 Mol) 2-Carboxyethyltrichlorgerman (Cl-GeCH2CH COOH) wurden in 200 ml wasserfreiem Benzol
aufgelöst. Nach dem Zusatz von 24 g (0,3 Mol) wasserfreiem Pyridin zu der Lösung wurde das Gemisch gerührt
und wurde dann 60 Minuten lang trockenes Schwefelwasserstoff
gas eingeleitet. Von dem erhaltenen öligen Produkt wurde das Benzol vorsichtig entfernt. Der Rückstand wurde
in 100 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde zu 300 ml gereinigtem Wasser zugesetzt. Durch Umkristallisieren der
erhaltenen Kristalle aus Methanol wurden 16,8 g
2-Carboxyethylgermaniumsesquisulfid (GeCH9CH COOH) -,S.,)
(Verbindung (1)) in Form von farblosen Plättchen erhalten. Ausbeute 86,7 %.
Schmelzpunkt: 200° C (aufgrund des Differential-Thermo-
analyse-Spektrums)
Löslichkeiten: In DMSO, Dioxan, THF und Aceton leicht
löslich.
Elementaranalyse für
| Ge | 1707, | C | 61 | H | 62 | S | ,83 | |
| Gefunden | 37,44 | 2,57 | 18, | 69 | 2, | 68 | 24 | ,89 |
| Berechnet | 37,21 | 18, | 2, | 24 | ||||
| IR (KBr, cm"1) | 3420, | 425 | ||||||
| KMR (Dioxan-d cT,^) | 1,97, | |||||||
(2) Synthese der Verbindungen (2) bis (7)
Diese VErbindungen wurden ebenfalls auf die vorstehend angegebene Weise synthetisch erzeugt. Die physikalischen
Kennwerte der Verbindungen (2) bis (5) sind in der Tabelle (2) und die der Verbindungen (6) und (7) sind
in der Tabelle (3) angegeben.
Verbindung
(2)
(3) (4)
(5)
| Elementaranalyse | Ge | 34,92 | 34,92 | 32,73 | 26,90 |
| berechnet | 35,45 | 35,20 | 32,50 | 26,41 | |
| gefunden | C | 23,13 | 23,13 | 27,07 | 40,06 |
| 23,17 | 22,29 | 27,13 | 40,32 | ||
| H | 3,40 3,39 |
3,40 3,45 |
4,09 4,O2 |
3,36 3,54 |
|
| S | 23,15 | 23,15 | 21 ,68 | 17,82 | |
| 23,34 | 22,96 | 21 ,92 | 17,86 | ||
| . °c | 185 (Zers.) |
196 (Zers.) |
235 (Zers.) |
265 (Zers.) |
|
| Schmelzpunkt, | |||||
IR (KBr, cm )
KMR (tT)
Lösungsmittel
Lösungsmittel
3450, 2960, 3450, 2980 1705, 1405, 1705, 1465 1240, 1220, 1420, 1245
610, 425 760, 425 3400,2960 3450,3040 1700,1445 2850,1710 1225,820 1600,1410 680, 600 1230,700
425 425
| CD3OD | CD3OD |
| 1,36 | 1,38 |
| 3H,d,J=7Hz | 3H,d, |
| -CH-CH0 | J=7,5Hz |
| —J 2,08-2,95 |
CH-CH3 |
| 3H,m | 2,03 |
| -CH-CH9 | 2H,m |
| J=45Hz | |
| Ge-CH2 | |
| 2,94 | |
| iH,m | |
| J-29HZ | |
| CH-CO |
| CD3OD | CD3OD |
| 1 ,37 | 3,00 |
| 3H,dd | 2H,d,J=8Hz |
| J=12Hz | CH2-CO |
| CO-CH-CH3 | 3,55 |
| 1,37 | iH,t |
| H,dd | J= 16Hz |
| J=12Hz | Ge-CH- |
| Ge-CH-CIi3 | 7,25 |
| 2,18 | 3H,m |
| 1H,m | 6—5 |
| J=28,5Hz | |
| CH-CO | |
| 2,80 | |
| 1H,m | |
| J=28,5Hz | |
| Ge-CH |
Ausbeute
5,77
93,8 72,1
94,1
| : -XA | /Ιζ>· |
| ■3 | |
| TABELLE | |
Verbindung
(6)
(7)
Elementaranalyse
berechnet/gefunden
berechnet/gefunden
| Ge | 37,66/38,00 | 27,00/27,26 |
| C | 18,69/18,86 | 40,20/40,34 |
| H | 3,14/3,20 | 3,75/3,93 |
| N | 7,27/7,08 | 5,21/5,18 |
| S | 24,94/24,90 | 17,89/17,66 |
| Schmelzpunkt, 0C | 203 (Zers.) | 210 (Zers.) |
| IR(KBr, cm"1) | 3300,3200,1665 1400,1020,600 425 |
3450,3350,3200 1600,1400,765 700,420 |
| KMR ( ) | ||
| Lösungsmittel | DMF-d? | DMF-d |
| 1,97 | 2,43 | |
| 2H,t,J=15Hz Ge-CH2 |
1H,t,J=I4Hz Ge-CH |
|
| 2,50 | 3,05 | |
| 2H,t,J=15Hz CH2-CO |
2H,d,J=7Hz CH2-CO |
|
| 7,10 | 7,23 | |
| 2H,d,J=6OHz -NH2 |
5H,m "C6-5 |
Ausbeute
27,5
81,8
Tumorunterdrückende Wirkungen der Antineoplastika gemäß der Erfindung .
Aus neun Wochen alten weiblichen Mäusen wurden Versuchsgruppen von je 10 Mäusen und eine Kontrollgruppe von
20 Mäusen gebildet. In jede Maus wurden 1 χ 10 IMC-Karzinomzellen
subkutan transplantiert. Vom darauffolgenden Tage an
wurde 5 Tage lang ein die Organogermaniumverbindung der allgemeinen Formel (I) als Wirkstoff enthaltendes Antineoplastikum
gemäß der Erfindung in einer Dosierung von 1 bis 100 rag/kg/ Tag der Organogermaniumverbindung verabreicht. Danach wurde
die Verabreichung für einen Tag unterbrochen. Dieser Zyklus wurde dreimal wiederholt. Zwei Tage nach der letzten Verabreichung
wurden die Mäuse getötet und die Karzinome jeder Maus gewogen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle (1) angegeben
.
Claims (1)
1. Antineoplastikvua, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff eine Organogermaniumverbindung der allgemeinen
Formel
A
[Ge-CH-CH-COZ) 2S5
[Ge-CH-CH-COZ) 2S5
enthält, in der A ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe,
z.B. eine Methyl- oder Ethylgruppe, oder eine Phenylgruppe darstellt, B ein Wasserstoffatom, oder eine der vorgenannten
niederen Alkylgruppen darstellt, und Z eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe darstellt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58125726A JPS6016924A (ja) | 1983-07-11 | 1983-07-11 | 抗腫瘍剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3425404A1 true DE3425404A1 (de) | 1985-01-31 |
| DE3425404C2 DE3425404C2 (de) | 1987-03-05 |
Family
ID=14917251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE3425404A Expired DE3425404C2 (de) | 1983-07-11 | 1984-07-10 | Verwendung von Germaniumsesquisulfiden als Antineoplastikum |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6016924A (de) |
| CH (1) | CH661661A5 (de) |
| DE (1) | DE3425404C2 (de) |
| FR (1) | FR2549066B1 (de) |
| GB (1) | GB2143128B (de) |
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-
1983
- 1983-07-11 JP JP58125726A patent/JPS6016924A/ja active Granted
-
1984
- 1984-06-29 GB GB08416634A patent/GB2143128B/en not_active Expired
- 1984-07-10 CH CH3344/84A patent/CH661661A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-07-10 DE DE3425404A patent/DE3425404C2/de not_active Expired
- 1984-07-11 FR FR8411038A patent/FR2549066B1/fr not_active Expired
Patent Citations (1)
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2549066B1 (fr) | 1988-07-15 |
| GB2143128B (en) | 1987-05-20 |
| JPS6158449B2 (de) | 1986-12-11 |
| CH661661A5 (fr) | 1987-08-14 |
| GB2143128A (en) | 1985-02-06 |
| GB8416634D0 (en) | 1984-08-01 |
| FR2549066A1 (fr) | 1985-01-18 |
| DE3425404C2 (de) | 1987-03-05 |
| JPS6016924A (ja) | 1985-01-28 |
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