CH661661A5

CH661661A5 - Agent antineoplasique.

Info

Publication number: CH661661A5
Application number: CH3344/84A
Authority: CH
Inventors: Norihiro Kakimoto; Nobuo Tanaka; Kohei Miyao; Tsutomu Ohnishi
Original assignee: Asai Germanium Res Inst
Priority date: 1983-07-11
Filing date: 1984-07-10
Publication date: 1987-08-14
Also published as: DE3425404A1; JPS6158449B2; FR2549066B1; DE3425404C2; GB2143128B; GB2143128A; JPS6016924A; GB8416634D0; FR2549066A1

Description

L'invention se rapporte à un agent antinéoplasique contenant un dérivé organique du germanium comme principal ingrédient.

Le germanium (Ge), qui est un métal, et qui est connu comme homologue du carbone, a la propriété particulière d'exercer un effet semi-conducteur, de même que le silicium (Si), et a été étudié à cet égard pendant longtemps.

Récemment, les études des dérivés organiques du germanium ont progressé, leurs résultats ont été publiés et ont retenu l'attention du public dans divers domaines techniques, en particulier dans le domaine médical. Par exemple, il est bien connu, sur le plan médical et pharmaceutique, qu'un carboxyéthylgermanium sesquioxyde de formule (GeCH2CH2C00H)203 présente d'excellents effets physiologiques, tels que des effets énergiques hypotenseurs et antinéoplasi-ques, et est exempt de toxicité ou de réactions défavorables.

En outre, des composés analogues aux composés du type sesquioxyde, représentés par le carboxyéthylgermanium sesquioxyde précité, ont fait l'objet d'études poussées. Des composés du type ses-quisulfure (Ge—C—C—CO—)2S3 ayant la même structure que celle du composé précité excepté que les atomes d'oxygène liés alternativement avec des atomes de germanium pour former un composé réticulé macromoléculaire sont remplacés par des atomes de soufre ayant des propriétés de liaison similaires, ont été préparés par l'un des inventeurs de la présente invention.

Ce type de composés, avec leur procédé de préparation, a fait l'objet d'un brevet (voir brevet japonais N° 203090/1982). Bien que le mécanisme de l'activité physiologique des composés du type sesquioxyde n'ait pas été entièrement élucidé jusqu'à présent, il est généralement admis que ces effets sont obtenus en raison de la présence de la liaison germanium-oxygène contenue dans la structure. On peut donc s'attendre à ce que des composés du type sesquisulfure ayant la même structure que celle des composés du type sesquioxyde, excepté que l'atome d'oxygène dans la liaison réticulée est remplacé par un atome de soufre, lequel est un homologue de l'oxygène, présentent également d'excellentes activités physiologiques.

Après des recherches très poussées effectuées dans ces conditions, les inventeurs ont trouvé que certains des dérivés organiques du germanium, du type sesquisulfure, présentent des effets antinéoplasi-ques très énergiques. La présente invention a été parachevée sur la base de cette découverte.

La présente invention a pour objet un agent antinéoplasique comprenant comme principal ingrédient un dérivé organique du germanium ayant la formule générale suivante:

A

Ge—CH—CH—COZ | 2S3

dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, ou un groupe phényle, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle ou éthyle, et Z représente un groupe hy-5 droxyle ou amino.

L'agent antinéoplasique selon l'invention contient un dérivé organique du germanium, ayant la formule générale (I) comme principal ingrédient, comme précédemment décrit. Ce type de composé présente une structure fondamentale comprenant un dérivé de io l'acide germylpropionique contenant un atome de germanium et un résidu acide propionique renfermant un groupe fonctionnel CO—Z contenant un oxygène. Dans ce composé moléculaire, le dérivé acide germylpropionique précité et les atomes de soufre sont liés alternativement dans un rapport de 2/3. Le substituant A dans la formule 15 générale (I) précitée est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, ou un groupe phényle substitué ou non substitué. Le substituant B est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, comme mentionné pour le substituant A. Le substituant A est agencé en position 20 a, et le substituant B, en position ß, respectivement, par rapport à l'atome de germanium.

Le substituant Z par rapport au groupe fonctionnel contenant l'oxygène est un groupe hydroxyle (—OH) ou un groupe amino (—NH2). Les dérivés organiques du germanium, utilisés comme 25 principal ingrédient de l'agent antinéoplasique de l'invention, comprennent donc, par exemple, les composés suivants:

(Ge - ch2 - ch2 - cooh)2s3

çh3

(Ge - ch - ch2 - cooh)2s3 (Ge - ch2 - ch- cooh)2s3

ch3

çh3

(Ge - ch - ch - cooh)2s3 ch3

/S

v

(i)

(2)

(3)

(4)

(Ge - ch - ch2 - cooh)2s3 (Ge - ch2 - ch2 - conh2)2s3

A V

i

(Ge - ch - ch2 - conh2)2s3

(5)

(6)

(7)

Les dérivés organiques du germanium ayant la structure précitée peuvent être préparés par synthèse suivant divers procédés. Par exemple, un procédé décrit dans la demande de brevet japonais pré-55 citée, ouverte à la consultation du public, N° 203090/1982, comprend l'addition de trichlorogermanium HGeCl à un dérivé acide acrylique (II), pour former un dérivé acide trichlorogermylpropioni-que (III), la réaction de ce dérivé (III) avec de l'hydrogène sulfuré en présence d'une base, dans des conditions anhydres, de manière à 60 former un composé trimercapto (IV) et l'élimination intermoléculaire de l'hydrogène sulfuré à partir de ce composé mercapto (IV), conformément au schéma réactionnel suivant:

65

(I)

CH=CH - COZ+HGeCl3 -B

(II)

>Cl3Ge - CH - CH - COZ B

(III)

3

661 661

SH A

I I

HS—Ge—CH—CH—COZ

I I

SH B (IV)

où les symboles A, B et Z ont la même signification que précédemment.

Il est préférable, pour certains de ces composés, notamment lorsque le substituant Z est un NH2, de démarrer la réaction avec un acide acrylique substitué ou non substitué (un composé de formule (II) dans laquelle Z = —OH), au lieu d'un acrylamide substitué (un composé de formule (II) dans laquelle Z est un NH2), du fait que l'amide est généralement coûteux et n'est pas facilement disponible dans le commerce et que des réactions secondaires indésirables peuvent se produire, la réaction d'addition de ce composé avec le trichlorogermanium s'effectuant comme indiqué dans le schéma réactionnel ci-après:

CH=CH—COOH+HGeCl3 -B

A I

* Cl3Ge—CH—CH—COOH -

Cl3Ge- CH - CH - COC1 —>Cl3Ge - CH - CH - CONH;

H,S

B

HS

SH I

-Ge-I

SH

A I

CH-

CH-CONH2 B

(IV)

(I)

Dans les deux procédés précités, le composé trimercapto (IV) formé par réaction avec l'hydrogène sulfuré peut être isolé ou non.

Les dérivés organiques du germanium de formule générale (I), y io compris les composés (1) à (7) obtenus suivant le processus précité, se présentent généralement sous forme de cristaux incolores et transparents. L'agent antinéoplasique selon l'invention, contenant le composé organo-germanium comme principal ingrédient, peut être formulé en comprimés, poudre, granulés, capsules et analogues 15 suivant une méthode connue.

L'agent antinéoplasique formulé comme indiqué ci-dessus est administré à des patients porteurs de diverses tumeurs, en vue d'inhiber la croissance du carcinome ou de maîtriser ce dernier. Il est toutefois difficile de confirmer les effets pharmacologiques des agents 20 antinéoplasiques de la présente invention, en les administrant effectivement aux patients, du fait que divers problèmes se posent dans un tel essai. Les doses et les effets de ces agents furent donc mis en évidence par des essais biologiques.

Un dérivé organique du germanium a été mis en suspension dans 25 l'eau et administré par voie orale à des souris auxquelles 1 x 10® cellules de carcinome IMC ont été transplantées par voie sous-cutanée, pendant une période déterminée. Les agents antinéoplasiques selon l'invention inhibent bien la croissance du carcinome IMC, comme indiqué au tableau 1.

Tableau 1

Composé

Dose

Rapport pondéral*

Nombre de souris

Poids du carcinome (moyenne ± S.D)

Taux d'inhibition (%)

Valeur t

P

Témoin

20

1,49 ±0,53

(1)

10 2

0,0258 0,0052

10 10

1,29 ±0,34 1,56±0,56

13,6

i .082

0,335

(2)

50 10 2

0,1205 0,0241 0,0048

10 10 10

1,03 ±0,31 1,06 + 0,39 1,10± 0,32

31 29 26,0

2,427 2,276 2,130

* * *

(3)

10 2

0,0241 0,0048

10 10

1,08 + 0,29 1,06 ±0,39

28

29

2,270 2,269

* *

(4)

100 10

0,2257 0,0226

10 10

1,17 ±0,51 1,30 ±0,40

21 13

1,578 0,997

(5)

50 2

0,0928 0,0037

10 10

1,19 + 0,67 1,63 ±0,76

20

1,339 0,589

(6)

50 2

0,1299 0,0052

10 10

1,23 + 0,46 1,22 ± 0,31

17

18

1,320 1,481

(7)

25 5 1

0,0466 0,0093 0,0019

10 10 10

0,65 ±0,31 0,76 ±0,32 1,17 ±0,48

56 49 21

4,608 3,987 1,606

** **

* Dose/poids formule chimique de chaque composé

Il est vrai que le poids du carcinome après administration de (GeCH2CH2C00H)203, mentionné précédemment comme exemple courant de composés du type sesquioxyde, à raison de 100 mg/kg/jour est de 0,95, mais le rapport de quantité (dose/poids moléculaire) est de l'ordre de 0,3215. Il apparaît donc que les agents

* = P<0,05 Jjesfc = P<0,01

antinéoplasiques selon l'invention inhibent remarquablement bien la 65 croissance du carcinome IMC.

Le mécanisme physiologique d'une tumeur dans le corps humain est très compliqué, du fait qu'il implique divers facteurs. En examinant les résultats indiqués au tableau 1, on peut penser que si l'on

661 661

4

administre à un être humain, à une dose de 1 mg/kg/jour (50 mg par jour par poids de 50 kg du sujet), un agent antinéoplasique de l'invention contenant le composé (7) comme principal ingrédient, on obtiendra un taux d'inhibition équivalent à celui obtenu chez la souris. Du fait que la dose des composés précités de sesquioxyde, utilisée pratiquement pour le traitement du cancer, est d'environ 500 à 2000 mg/jour, et que la valeur LDS0, fonction du type de composé organo-germanium, est, pour le composé (7), de l'ordre de 560 mg/ jour, il s'ensuit que même la limite supérieure de la dose sera bien inférieure à la LDS0, et que l'agent antinéoplasique de l'invention administré par voie orale peut être utilisé pour le traitement de tumeurs sur le corps humain.

Les exemples ci-après illustrent l'invention plus en détail.

Exemple expérimental 1 :

Synthèse du dérivé organique du germanium:

(1) Synthèse du composé (1)

On dissout dans 200 ml de benzène anhydre 25,2 g (0,1 mol) de 2-carboxyéthyltrichlorogermanium Cl3GeCH2CH2COOH. On ajoute à la solution 24 g (0,3 mol) de pyridine anhydre et on agite le mélange. On introduit ensuite dans ce mélange de l'hydrogène sulfuré gazeux pendant 60 minutes. On élimine soigneusement le benzène du produit huileux obtenu, puis on dissout le résidu dans 100 ml de méthanol. La solution est ajoutée à 300 ml d'eau purifiée et les cristaux ainsi formés sont recristallisés par du méthanol, ce qui 5 fournit 16,8 g de 2-carboxyéthylgermanium sesquisulfure (1)

(GeCH2CH2COOH)2S3, sous forme de plaques incolores. Le rendement est de 86,7%.

Point de fusion: 200°C (calculé à partir du spectre DTA).

Solubilités: facilement soluble dans le DMSO, le dioxanne, le io THF et l'acétone.

Analyse élémentaire sous forme de Ge2C6H10O4S3 :

Calculé: Ge 37,44 C 18,61 H 2,62 S 24,83%

Trouvé: Ge 37,21 C 18,69 H 2,68 S 24,89%

15 IR (KBr, cm-1) 3420, 1707, 425.

RMN (dioxanne-d8, a) 1,97, 2,57.

(2) Synthèse des composés (2) à (7)

Ces composés sont synthétisés de la même manière que celle pré-20 cédemment décrite. Les propriétés physiques des composés (2) à (5) sont indiquées au tableau 2, et celles des composés (6) et (7) sont indiquées au tableau 3.

Tableau 2

Composé

Analyse élémentaire calculé/trouvé

Point de fusion

IR (KBr, cm"1)

Solvant

NMR (5)

Rendement

Ge

C

H

S

(2)

34,92 35,45

23,13 23,17

3,40 3,39

23,15 23,34

185 (déc.)

3450, 2960,1705,1405, 1240,1220, 610,425

CD3OD

l,36(3H,d,J=7Hz, -CH-CH3), 2,08~2,95(3H,m, -CH-CHJ

5,77

(3)

34,92 35,20

23,13 22,29

3,40 3,45

23,15 22,96

196 (déc.)

3450, 2980,1705,1465, 1420, 1245, 760, 425

cd3od l,38(3H,d,J=7,5Hz, CH-CH3), 2,03(2H,m, J=45Hz, Ge-CH2), 2,94(lH,m,J=29Hz, CH-CO)

93,8

(4)

32,73 32,50

27,07 27,13

4,09 4,02

21,68 21,92

235 (déc.)

3400, 2960,1700,1445, 1225, 820, 680, 600,425

cd3od l,37(3H,dd,J= 12Hz, CO-CH-CH3), l,37(3H,ddJ= 12Hz, Ge-CH-CH3), 2,18(lH,m,J=28,5Hz, CH-CO), 2,80(lH,m,J=28,5Hz, Ge-CH)

72,1

(5)

26,90 26,41

40,06 40,32

3,36 3,54

17,82 17,86

265 (déc.)

3450, 3040, 2850,1710, 1600, 1410,1230, 700, 425

cd3od

3,00(2H,d,J=8Hz, CH2CO), 3,55(1H,1,J= 16Hz, Ge-CH-), 7,25(5H,m, -C6H5)

94,1

Tableau 3

Composé

Analyse élémentaire calculé/trouvé

Point de fusion

IR (KBr, cm"1)

Solvant

NMR (5)

Rendement

Ge

C

H

N

S

(6)

37,66 38,00

18,69 18,86

3,14 3,20

7,27 7,08

24,94 24,90

203 (déc.)

3300, 3200, 1665, 1400, 1020, 600,425

DMF-d,

l,97(2H,t,J= 15Hz, Ge—CH2), 2,50(2H,t,J = 15Hz, CH2 - CO), 7,10(2H,d,J=60Hz, —NH2)

27,5

(7)

27,00 27,26

40,20 40,34

3,75 3,93

5,21 5,18

17,89 17,66

210 (déc.)

3450, 3350, 3200, 1660, 1600,1400, 765, 700, 420

DMF-d,

2,43(lH,t,J= 14Hz, Ge-CH), 3,05(2H,d,J=7Hz, CH2-CO), 7,23(5H,m, -C6H5)

81,8

5

661 661

Exemple expérimental 2:

Effets de suppression des tumeurs par les agents antinéoplasiques de l'invention

On utilise pour les essais des souris femelles CDF 1 de 9 semai- s nés. Chaque groupe comprend 10 souris, le groupe témoin comprenant 20 souris. 1 x 106 cellules de carcinome IMC furent transplantées à chacune d'elles par voie sous-cutanée. A partir du jour suivant, un agent antinéoplasique de l'invention, contenant le dérivé organique du germanium de formule générale (1) comme principal ingrédient, fut administré par voie orale, en une dose de composé organo-germanium de 1 à 100 mg/kg/jour pendant 5 jours, puis on stoppa l'administration pendant 1 jour. Ce cycle fut répété trois fois. Deux jours après l'administration finale, les souris furent sacrifiées, et le carcinome fut pesé pour chaque souris, ce qui a permis d'obtenir les résultats indiqués au tableau 1.

R

Claims

661 661 2 REVENDICATIONS

1. Agent antinéoplasique comprenant comme principal ingrédient un dérivé organique du germanium ayant la formule générale suivante:

Ge—CH—CH—COZ J ,S3

(I)

dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle, B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Z représente un groupe hydroxyle ou amino.

2. Agent antinéoplasique selon la revendication 1, comprenant comme ingrédient principal un composé de formule (I) dans laquelle les symboles A et B représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, propyle ou isopropyle.