LU85780A1 - Nouveaux esters enoliques precurseurs de medicaments et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents
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Description
La présente invention concerne certains esters » d'oxicams (1,1-dioxydes de N-hétéro-aryl-4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamides et N-hétéro-aryl-4-hydroxy-2-méthyl-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-5 carboxamides) qui sont des pro-médicaments oraux utiles de ces oxicams anti-inflammatoires non stéréoîdiques.
Les oxicams et leur utilité comme agents antiinflammatoires et agents analgésiques sont révélés dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N° 3 591 584, 10 N° 3 787 324 ; N° 3 822 258 ; N° 4 180 662 et N° 4 376 768. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 4 309 427 fait connaître certains esters du piroxicam, 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-4-hydroxy-2-méthyl~2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide» et de son analogue N-(6-méthyl-15 2-pyridique), qui sont des agents anti-inflammatoires utiles, notamment pour l'administration topique. La revue 3_. Med. Chem., 16, 44-48 (1 973) révèle l'activité antiinflammatoire modérée du 1,1-dioxyde de N-phényl-4-acétoxy-„ 2-méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, alors que 20 le composé 4-hydroxylique correspondant a une activité prononcée.
La présente invention propose des pro-médicaments anti-inflammatoires qui sont des esters de formule
- A
2 OR, /v^V/conhr2 5 II (I) r\
O O
Λ 10 J*3 OU [l I f (II) '-ks^CH3 /\
0 O
15 dans laquelle R^ est un groupe alcanoyle en C2 à Cg, benzoyle s toluoyle, (alkyle en à Gg)sulfonyle ou benzènesul-, fonyle ; R2 est un groupe 5-méthylisoxazole-3-yle ou 6-20 chloro-2-pyridyle ; et
Rg est un groupe benzoyle, toluoyle, (alkyle en à Cg)sulfonyle ou benzènesulfonyle.
Des composés de formule (I) particulièrement appréciés sont ceux dans lesquels R^ est un groupe alcanoyle 25 en C2 à Cg, benzoyle ou benzènesulfonyle et des composés individuels particulièrement appréciés de formule (I) sont les composés : 1.1- dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide ; 30 1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2- méthyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide ; 1.1- dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl- 4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide ; 1.1- dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-35 4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide ; et 3 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl- 4-benzènesulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide.
Des composés de formule (II) particulièrement appréciés sont ceux dans lesquels est un groupe benzoyle 5 ou benzènesulfonyle.
Contrairement aux oxicams correspondants, les composés de l'invention ne sont pas des acides énoliques et ils montrent une irritation gastrique réduite, comparati-* vement à l'oxicam non estérifié qui y correspond.
10 Le terme "pro-médicament" désigne des composés qui sont des précurseurs de médicaments et qui* après adminis tration et absorption, libèrent le médicament in vivo par un certain processus métabolique tel qu'un processus d'hydrolyse .
15 La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques qui conviennent à l'administration à l'animal à sang chaud, y compris un être humain, composition qui comprend un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité efficace du point de vue anti-20 inflammatoire d'un composé de formule (I) ou (II), cette composition étant destinée au traitement d'un état inflammatoire chez un animal à sang chaud nécessitant un tel traitement par l'administration d'une quantité à effet anti-inflammatoire d'un composé de formule (I) ou (II).
25 Bien que toutes les voies usuelles d'administra tion soient utiles avec les composés de l'invention, la 5 voie préférée d'administration est la voie orale. Après absorption gastro-intestinale, les composés de l'invention sont hydrolysés in vivo en les oxicams correspondants 30 de formule (I) ou (II) dans laquelle ou R^ représente l'hydrogène, ou un sel de ces composés. Attendu que les = pro-médicaments de l'invention ne sont pas des acides énoliques, l'exposition du tractus gastro-intestinal aux oxicams acides est, par conséquent, minimisée. En outre, 35 attendu que des complications gastro-intestinales ont 4 été observées comme principale réaction défavorable de médicaments anti-inflammatoires non stéréoidiques acides [voir, par exemple, DelFavero >in "Side Effects of Drugs Annual 7", Dukes et Elis, Eds., Excerpta Medica, Amsterdam, 5 1983, pages 104-105], les composés (I) et (II) de l'inven tion offrent un avantage distinct par rapport aux oxicams énoliques correspondants.
Dans le procédé de préparation des nouveaux s esters d'oxicams de l'invention, l'oxicam correspondant 10 de formule (III) ou (IV) est traité, par exemple, avec * au moins une quantité équimolaire d'un halogénure d'acide carboxylique ou halogénure de sulfonyle de formule R X ou 3 R X comme indiqué ci-dessous :
OH
1 5 CONHR2
I I + Rxx -S—► (I) + EX
^A.S-NCH3 B
O O
(III) 20 F jf)
CCNH^TK
l!_1 JcH, + r3x-B * (II) + Bx /\ 25 0 0 (IV) 12 3 où R , R et R ont les définitions données ci-dessus, : X est un radical chloro, bromo ou iodo et B est une base 30 normale appropriée. Le procédé est normalement mis en oeuvre dans un solvant organique inerte vis-à-vis ' de la réaction dans des conditions pratiquement anhydres en présence d'une quantité équivalente d'une base normale appropriée. En général, on conduit la réaction à une tempé-35 rature d’environ 0 à environ 50°C pendant une période 5 d'environ 0,5 à environ 72 heures, bien qu'il soit habituellement très avantageux de conduire la réaction à la température ambiante ou aux environs de la température ambiante „ après la mise en présence des corps réactionnels à tempéra- 5 ture réduite, par exemple de 0 à 10°C.
Bien qu'on puisse utiliser tout solvant organique inerte, il est en général très avantageux d'utiliser un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple, benzène, toluène ou xylène ; un hydrocarbure inférieur 10 halogéné, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloro-, forme, le dichloréthylène ou le s-tétrachloréthane ; une alkylcétone inférieure, par exemple, l'acétone, la méthyl-éthylcétone ou la méthylisobutylcétone ; un ester alkylique inférieur, par exemple l'acétate de méthyle, l'acétate 15 d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou le propionate de méthyle ; un éther dialkylique inférieur, par exemple, l'éther de diéthyle, l'éther de diisopropyle ou l'éther de di-n-butyle ; ou un mélange de ces solvants. Des bases classiques avantageuses à utiliser dans ce procédé compren-20 nent les oxydes, bicarbonates et carbonates de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux ainsi que les amines tertiaires telles que la triéthylamine, la N-méthylpyrroli-dine, la N-méthylmorpholine et la pyridine. Il y a lieu de remarquer que la base classique utilisée doit être 25 présente en quantité suffisante pour neutraliser l'halogé-nure d'hydrogène libéré qui est formé dans la réaction.
, La triéthylamine constitue la base classique qui convient le mieux parce qu'elle peut être aisément éliminée du mélange réactionnel sous la forme d'un précipité d'halogén-30 hydrate insoluble.
A titre de variante, les composés de formules (III) et (IV) peuvent être acylés avec des anhydrides 1 3 d'acides carboxyliques à la place des composés R X et R X ci-dessus tels que définis dans ce qui précède, mais 35 dans lesquels R et R représentent autre chose que le- 6 dit groupe alkylsulfonyle ou benzènesulfonyle. Par exemple, le composé (III) et un anhydride d'acide alkylcarboxylique 1 (R )20 sont amenés à réagir en présence de l'un des solvants organiques précités inertes vis-à-vis de la réaction avec 5 un excès molaire de bicarbonate de sodium à la température ambiante pour former le produit correspondant de formule (I).
Les réactions sont avantageusement suivies . par chromatographie sur couche mince, de manière à déter- 10 miner ainsi des durées de réaction suffisantes pour permet-! tre une réaction totale tout en évitant des frais inutiles de chauffage et une durée de réaction excessive, qui peuvent accroître le taux de sous-produits et réduire les rendements .
15 Les oxicams (III) et (IV) nécessaires comme composés de départ peuvent être obtenus par des procédés bien connus dans l'art antérieur, pour lesquels on renvoie, par exemple, aux références précitées concernant les oxi- 1 3 cams. Les réactifs R X, R X et les anhydrides d'acides 20 correspondants indiqués ci-dessus sont disponibles dans le commerce ou sont préparés par des procédés bien connus.
Les médicaments précurseurs d'oxicams de formules (I) et (II) sont soumis à une évaluation d'activité antiinflammatoire et analgésique conformément à des méthodes 25 connues telles que le test de l'oedème de la patte du rat, le test de l'arthrite induite par un adjuvant chez le rat ou le test des crispations induites par la phényl-benzoquinone chez la souris, tels qu1 ils ont été utilisés antérieurement pour l'évaluation des oxicams correspondants 30 et tels que décrits dans les références précitées et dans d'autres publications ; voir, par exemple, C. A. Winter, in "Progress in Drug Research", publié par E. Jucker, Birkhauser Verlag, Bâle, volume 10, 1966, pages 139- 192.
7 s
Comparativement aux oxicams correspondants de formules (III) et (IV), on constate que les nouveaux pro-médicaments de formules (I) et (II) ont une aptitude nettement réduite à inhiber la synthèse de prostaglandines 5 à partir de l'acide arachidonique dans des tests effectués selon une variante de la méthode de T. J. Carty et collaborateurs, Prostaglandins, 19, 51-59 (1980). Dans la version modifiée de cette méthode, des cultures de cellules leucémiques basophiles de rat (RBL-1) préparées par la méthode 10 de Jakschik et collaborateurs, ibid. , 16, 733 (1978) sont =· utilisées à la place de cultures de fibroblastes de souris (MG5-5) et de cellules synoviales de lapin. Ainsi, les composés de l'invention sont eux-mêmes relativement inactifs en tant qu'agents anti-inflammatoires, mais ils engendrent 15 un composé anti-inflammatoire actif lors d'une hydrolyse in vivo. Etant donné que les composés (I) et (II) ne sont pas des acides énoliques et qu'il est connu que l'hydrolyse a lieu après que le pro-médicament a quitté l'estomac, ils réduisent notablement l'irritation gastrique due à 20 l'administration orale des oxicams énoliques correspondants.
Sur une base molaire, les médicaments précurseurs d1oxicams de l'invention sont généralement administrés à la même dose et à la même fréquence que les oxicams connus à partir desquels on peut les obtenir. Toutefois, 25 la nature non énolique des composés de l'invention permet en général de plus fortes doses orales tolérées lorsque l'administration de ces plus fortes doses est nécessaire pour combattre la douleur et l'inflammation.
Les médicaments précurseurs d’oxicams de l'in-30 vention sont également formulés de la même manière et administrés par les mêmes voies que les oxicams connus, comme décrit dans les références précitées. La voie d'administration préférée est la voie orale, tirant donc un avantage particulier de la nature non énolique des composés 35 de l'invention.
8
La présente invention est illustrée par les exemples suivants, mais n'est pas limitée aux détails particuliers donnés dans ces exemples.
EXEMPLE 1 5 1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3~yl)-2-méthyl-4- benzoyloxy-2H~1,2-benzothiazine-3-carboxamide (I, Rj » CgHjCO, R2-= ^ { 10
En opérant sous une atmosphère d'azote, on mélange 2,0 g (6,0 mmoles) de 1,1-dioxyde de N-(5-méthyl-isoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-15 3-carboxamide (isoxicam) avec 35 ml de chlorure de méthylène. On ajoute à la suspension résultante 0,92 ml (6,6 mmoles) de triéthylamine, on agite le mélange pour effectuer la dissolution, puis on le refroidit dans un bain de glace et d'eau. On ajoute goutte à goutte en 5 minutes une solu-20 tion de chlorure de benzoyle, 0,77 ml (6,6 mmoles), dans 5 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange à la température ambiante pendant environ 18 h. Après extraction une fois avec 50 ml d'eau, deux fois avec des portions de 50 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium 25 et une fois ave 50 ml de solution de sel, on déshydrate la phase organique sur du sulfate anhydre de sodium, on . la filtre et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une mousse. On triture la mousse avec de l'éther isopro-pylique et on obtient en la filtrant 2,15 g d'une substance 30 solide grise, point de fusion 203-205°C (décomposition).
On dissout cette substance dans 75 ml d'acétonitrile chaud, on filtre la solution, on la laisse refroidir à la température ambiante et on la laisse reposer pendant environ 18 h pour obtenir 1,50 g (57,7 %) de cristaux beiges ayant 35 un point de fusion de 210-212°C (décomposition).
9
Analyse, calculé pour ^21^17^6^3^ : G, 57,40 ; H, 3,90 ; N, 9,56. trouvé : C, 57,10 ; H, 3,96 ; N, 9,63.
’ Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 5,7 5 (carbonyle d'ester), 5,93 (carbonyle d'amide), 7,45, 8,55.
EXEMPLE 2 1.1- dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 10 (I' R1 ’ *2 1-jj , %Λοη3
On a répété le mode opératoire de l'exemple 15 1, mais en utilisant le chlorure de n-hexanoyle à la place du chlorure de benzoyle pour obtenir 2,54 g de produit brut qui a été trituré avec 70 ml d'éther isopropylique à la température ambiante, et filtré en donnant 1,84 g d'une matière solide fondant à 142-146°C. Après recristalli-20 sation dans l'éthanol, on a obtenu 1,08 g (41,5 %) de cristaux incolores fondant à 175-177°C (décomposition).
Analyse, calculé pour ^20^23^^4^ : G, 55,42 ; H, 5,35 ; N, 9,69. trouvé : G, 55,32 ; H, 5,52 ; N, 9,65.
25 Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 5,63 (carbonyle d'ester), 5,92 (carbonyle d'amide), 7,45, 8,45.
EXEMPLE 3 1.1- dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-(2,2-diméthylpentanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 30 {I, Rx = CH3CH2CH2C(CH3)2CO, R2 * ~r-η 35 En faisant réagir 972 mg (2,90 mmoles) de 1.1- dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4- 10 » hydroxy-2H-1,2-benzothiazine dans 10 ml de chlorure de méthylène, 0,45 ml (3,20 mmoles) de triéthylamine, 476 mg (3,20 mmoles) de chlorure d'acide 2,2-diméthylpen-, tanoïque dans 5 ml de chlorure de méthylène par le mode 5 opératoire de l'exemple 1, en extrayant le mélange réactionnel deux fois avec des portions de 25 ml d'eau, deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une fois avec une solution de sel, en déshydratant sur du , sulfate de sodium anhydre et en évaporant le solvant, 10 on a obtenu une substance semi-solide de couleur beige. Cette substance a été triturée avec de l'éther éthylique (15 ml), maintenue en suspension pendant environ 18 heures et le mélange résultant a été filtré en donnant 1,05 g d'une substance solide d'un blanc légèrement sale. La 15 substance solide a été reprise dans de l'acétate éthylique chaud (20 ml), filtrée pour éliminer la matière insoluble et le filtrat a été refroidi à la température ambiante. Par filtration et séchage à l'air, on a obtenu 448,5 mg de cristaux incolores fondant à 213-215°C (rendement 34,5¾).
20 Analyse, calculé pour C0„H„-0-N-S : 2i 25 O i C, 56,36 ; H, 5,63 ; N, 9,39. trouvé : C, 56,18 ; H, 5,63 ; N, 9,41.
Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 5,67, 5,88, 6,14, 7,47, 8,48.
25 Spectre de masse, m/e : 447 (ion moléculaire).
EXEMPLE 4 1,1-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-benzènesulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 30 (I. »! - C6H3S02, R2 - r-f| ( iV0>-ch3
On a répété le mode opératoire de l'exemple 35 1 à l'échelle 3,0 millimolaires en utilisant du chlorure 11 * de benzènesulfonyle à la place du chlorure de benzoyle. Après addition du chlorure de benzènesulfonyle, un précipité s'est formé après agitation pendant 45 minutes à la tempéra-e ture ambiante. Au bout de 60 minutes, le mélange a été 5 filtré et lavé avec une petite quantité de chlorure de méthylène, ce qui a donné 0,76 g d'une substance solide incolore fondant à 218-220°C (décomposition). Cette substance a été reprise dans 15 ml d'acétonitrile chaud, filtrée, , et le filtrat a été refroidi à la température ambiante 10 et laissé au repos pendant environ 18 heures. Après filtration et séchage, on a obtenu 0,51 g (37 %) de cristaux incolores fondant à 225-226°C (décomposition).
Analyse, calculé pour ^20^70.^282 ' C, 50,52 ; H, 3,60 ; N, 8,84.
15 trouvé : C, 50,60 ; H, 3,73 ; N, 8,83.
Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 2,98, 5,95, 7,44-7,55, 8,35-8,60.
EXEMPLE 5 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzoyloxy-20 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide (I, ftj - c6h5co, r2 = 25 ___
En opérant sous atmosphère d'azote, on a réuni 987 mg (2,70 mmoles) de 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-car~ boxamide avec 15 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté 30 à la suspension résultante 0,41 ml (2,97 mmoles) de triéthyl-amine, on a refroidi dans un bain de glace et d1 eau la solution vert pâle obtenue et on y a ajouté goutte à goutte en 3 minutes 0,35 ml (2,97 mmoles) de chlorure de benzoyle dans 5 ml de chlorure de méthylène. Le mélange résultant 35 a été agité à la température ambiante pendant environ 12 » 18 heures, extrait à l'eau (2 x 25 ml), avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (2 x 25 ml), une solution de sel (1 x 25 ml), et on l'a déshydraté (Na2SO^). Par éva-, poration du solvant du filtrat, on a obtenu une substance 5 solide incolore que l'on a trituré avec de l'éther d'isopro- pyle et agité pendant environ 18 heures à la température ambiante. Par filtration et séchage du produit précipité, on a obtenu 1,1 g d'une substance solide incolore fondant à 192-195°C . (décomposition). Par recristallisation dans de l'acéto- 10 nitrile chaud, on a obtenu 0,72 g (56,7 %) de cristaux fondant à 195-196°C (décomposition).
Analyse, calculé pour C22H^605N3C1S : C, 56,23 ; H, 3,43 ; N, 8,94. trouvé : C, 56,02 ; H, 3,48 ; N, 8,93 15 Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 2,98, 5,70, 5,95, 7,38, 8,4.
EXEMPLE 6 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-(n-hexanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 20 (I, Rx = n-CH3(CH2)4CO, R2 » ^ ^ ^ 25 On a répété le mode opératoire de l'exemple 5 sur une échelle 1,35 millimolaire dans 9 ml de chlorure de méthylène en utilisant 0,21 ml (1,49 mmole) de chlorure de n-hexanoyle comme agent acylant dans 1 ml du même solvant. Après addition de la solution de chlorure d'acide 30 en 2 minutes, on a agité la solution jaune clair résultante à la température ambiante pendant 4 heures, puis on l'a lavée et déshydratée de la manière usuelle. L'évaporation du solvant a donné une gomme jaune qui a cristallisé au repos. Cette gomme a été reprise dans 50 ml d'isopropanol, 35 filtrée et laissée au repos à la température ambiante 13 pendant environ 18 heures en donnant 0,31 g (49,5 %) de cristaux incolores fondant à 154-156°C (décomposition).
Analyse, calculé pour C21H22°5N3C·*·^ : C, 54,37 ; H, 4,78 ; N, 9,06.
5 trouvé : C, 54,13 ; H, 4,91 ; N, 8,91.
Spectre infrarouge (KBr) micromètres : 5,65, 5,95, 7,47, 8,5.
EXEMPLE 7 , 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-(2,2- 10 diméthylpentanoyloxy)-2H-1,2-benzothiazine - 3-carboxamide 15
On a répété le mode opératoire de l'exemple 3, mais en utilisant 1,1 g (3,0 mmoles) de 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1, 2-benzo-20 thiazine-3-carboxamide comme matière de départ pour obtenir 1,2 g (84 %) de produit brut fondant à 171-173°C. Par cristallisation dans de l'acétate d'éthyle chaud, on a obtenu 0,70 g (49 %) d'une substance solide incolore fondant à 171-173°C .
25 Analyse, calculé pour ^22^24^5^3^^ : G, 55,29 ; H, 5,06 ; N, 8,79. trouvé : C, 55,19 ; H, 5,08 ; N, 8,76.
Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 3,04, 3,38, 5,66, 5,94, 7,35, 8,55.
30 Spectre de masse, m/e : 477 (substance-mère) 365, 301, 283, 237, 173, 145, 128, 104, 85 (pic de base).
♦ * EXEMPLE 8 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzène-sulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 5 <1. h * C6H5S02; R2 )
On a répété le mode opératoire de l’exemple * Ίο 5 sur une échelle 1,26 millimolaire dans 9 ml de chlorure de méthylène et en effectuant l'acylation avec une solution de chlorure de benzènesulfonyle. Après agitation à la température ambiante pendant 4,5 heures, on a isolé le produit brut comme ci-dessus pour obtenir 0,71 g de matière Ί5 solide. Cette matière a été reprise dans 50 ml d'isopropanol chaud, filtrée, refroidie et le produit a été recueilli par filtration et séchage sous vide, 0,33 g (51,8 %), point de fusion 190-191°C.
Analyse, calculé pour C2.jH.j g0gNgS2Cl : 20 G, 49,85 ; H, 3,19 ; N, 8,30 trouvé : C, 49,75 ; H, 3,32 ; N, 8,24.
Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 5,95, 7,4, 8,5.
EXEMPLE 9 25 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl )-2-méthyl-4-benzènesulfonyl- oxy-2H-1,2-thiéno[2,3-e]thiazine-3-carboxamide (II, = C6H5S02, R2 = pyridyle)
On a ajouté sous atmosphère d'azote 0,092 ml (0,66mmole) de triéthylamine à un mélange de 30 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-2-méthyl-4-hydroxy-2H-1,2- thiéno[2,3-e]thiazine-3-carboxamide (0,20 g, 0,6 mmole) et de 20 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté à la solution résultante 0,115 ml (0,9 mmole) de chlorure de benzènesulfonyle et on a agité le mélange à la température 15 » ambiante pendant environ 18 heures. On a lavé le mélange avec une solution de bicarbonate de sodium, une solution de sel, on l'a déshydraté (Na2SO^) et on a évaporé le solvant pour obtenir une huile jaune. Cette huile a été agitée 5 avec de l'éther éthylique sous atmosphère d'azote et le produit précipité a été recueilli par filtration et séché sous vide en donnant 0,192 g (66,9 %) de matière solide, point de fusion 175-176°C.
. Analyse, calculé pour gHl506N3S3.0,25H20 : 10 C, 47,94 ; H, 3,28 ; N, 8,83 * trouvé C, 47,70 ; H, 3,14 ; N, 9,14.
Spectre infrarouge (KBr), micromètres : 5,91, 7,23, 7,5, 8,3, 8,4, 8,51, 8,61.
Claims (8)
1. Composé, caractérisé en ce qu'il répond à la formule OR· ORg l\\
2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il répond à la formule OR, ^\A^com2 20. l 1<^AsS^!ch, Λ 3 0 0
3. Composé suivant la revendication 1, caracté-25 risé en ce qu'il répond à la formule OR 3 __ Li L· /\ 30 0 0
4. Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R^ est un groupe alcanoyle en Cg à Cg, benzoyle ou benzènesulfonyle. 9 , 17 /
5. Le ljl-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-métliyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, le 1,1,-dioxyde de N-(5-méthylisoxazole-3-yl)-2-méthyl-4-(n-hexanoyloxy)—2H—1,2-benzothiazine-3-carboxa-5 mide, le 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzoyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide, le 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-s méthyl-4-(n-hexanoyloxy)~2H-1, 2-benzothiazine-3-carboxa- 10 mide, ou le 1,1-dioxyde de N-(6-chloro-2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzènesulfonyloxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide suivant la revendication 4.
5 CONHR2 /S CONH-U^t J ζΧΛ ou / \ / \ 0 0 0 0 5 10 * dans laquelle R^ est un groupe alcanoyle en C2 à Cg, ben zoyle, toluoyle, (alkyle en à Cg)sulfonyle ou benzène-sulfonyle ; R2 est un groupe 5-méthylisoxazole-3-yle ou 6-chloro-2-pyridyle ; et Rg est un groupe benzoyle, toluoyle, 15 (alkyle en C^ à Cg)sulfonyle ou benzènesulfonyle.
6. Composé suivant la revendication 3, caracté-15 risé en ce que R^ est un groupe benzoyle ou benzènesulfonyle.
7. Le 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-2-méthyl- 4-benzoyloxy-2H-thiéno[2,3-e]-1,2-thiazine-3-carboxamide j ou le 1,1-dioxyde de N-(2-pyridyl)-2-méthyl-4-benzènesul-fonyloxy-2H-thiéno[2,3—e]—1,2-thiazine~3-carboxamide suivant 20 la revendication 6.
8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un support pharmaceutiquement acceptable et une quantité à effet anti-inflammatoire d'un composé suivant la revendication 1. *
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