NL8500485A - Voorlopers van antiinflammatoire oxicamen. - Google Patents
Voorlopers van antiinflammatoire oxicamen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8500485A NL8500485A NL8500485A NL8500485A NL8500485A NL 8500485 A NL8500485 A NL 8500485A NL 8500485 A NL8500485 A NL 8500485A NL 8500485 A NL8500485 A NL 8500485A NL 8500485 A NL8500485 A NL 8500485A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- dioxide
- methyl
- benzothiazine
- compound according
- carboxamide
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Γ7" . ·
Wf •
Voorlopers van antiinflamriatóire oxicamen ί
De uitvinding heeft betrekking op bepaalde ester-derivaten van axicamsn "(1,1-dioxyden van N-hetercaryl-4-hydroxy- 2-methyl-2H-l, 2-benzothiazine-3-carboxamiden en N-heteroary 1-4-hydroxy-2-methyl-2H-thieno {2,3-e} -1,2-thiazine carboxamiden) 5 die bruikbare orale voorlopers zijn van deze nan-èteroide antiinflairiratoire oxicamen.
De oxicamen en hun bruikbaarheid als antiinflainrnatoire en anialgetische middelen worden beschreven in U.S.-A-3.591.584? 3.787.324? 3.822.258? 4.180.662 en 4.376.768. U.S. 4.309.427 10 beschrijft bepaalde esterderivaten van piroxicam, N- (2-pyridy1).- 4-hydroxy-2-methyl-2H-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide-l, 1-dioxide, en de analoge N- (6-methyl- 2-pyridyl) verbinding die bruikbare antiinflaimatoire middelen zijn, vooral voor plaatselijke toediening. J. Med. Chem., 16, 44-48 (19731 vermeldt, dat 15 N-fenyl-4-acetoxy-2-irethyl-2H-l, 2-benzothiazine-3-carboxamide- 1.1- dioxide een matige antiinflammatoire werking heeft, terwijl de overeenkomstige 4-hydroxyverbinding een uitgesproken werking had.
De uitvinding voorziet in esters die voorlopers 20 zijn van antiinflammatoire verbindingen. Deze/esters hebben formule 1 of 2, waarin R^ (C2-Cg}alkanoyl, benzoyl, toluoyl, (Cj-Cglalkylsulfonyl of benzeensulfonyl is? R2 5-methylisoxazol-3-yl of 6-chloor- 2-pyridy 1 is? en Rg benzoyl, toluoyl, (C^-Cgl alkylsulfonyl of benzeen-25 sulfonyl is.
Verbindingen met formule 1 die in het bijzonder de voorkeur hebben, zijn die, waarin R^ (C2-Cg) alkanoyl, benzoyl of benzeensulfonyl is, en vooral geprefereerde verbindingen met de formule 1 zijn: 3Q N- (5-methylisoxazol-3-yl) -2-methyl-4-benzoyloxy-2H- 1.2- benzóthiazine-3-carboxamide-l, 1-dioxide ? N- (5-methylisoxazol-3-yl I-2-methyl-4- (n-hexanoyl- ....
BAqSF§'e'W 8 5 -2- αχγ} -2Η-1,2-ben2Qthiazine~3-carfaoxand.de·-!, 1-dioxide; Ν- (6-chloor-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzoyloxy-2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxaim.de-1,1-dioxide; Ν- (6-c±ü.cor-2-pfyridyl·} -2-irethyl-4- (n-bexanoyJLoxy) -5 2H-1,2-benzothiazi.ne-3-carboxamide-1,1-dioxide; en N-(6-chloorw2-pyrid^ll-2-inethyl-4-benzeensulfanyl-oxy-2H-l, 2-benzothiazine-3-caifaoxaiiTide-l, 1-dioxide.
Verbindingen met formule 2 die in bet bijzonder de voorkeur hébben, zijn die, waarin benzoyl of benzeensul-10 fonyl is.
In tegenstelling met de axycamen waarvan ze af-starmen, zijn de verbindingen volgens de uitvinding geen enolzuren en vertonen ze een verminderde gastrische irritatie vergeleken met het niet veresterde oxicam waarvan ze afstaronen. 15 . De uitdrukking " voorloper" heeft betrekking op , verbindingen die voorlopers van geneesmiddelen zijn die, na toediening en absorptie, het geneesmiddel in vivo af gegeven via één of ander metabolisch proces zoals hydrolyse.
De uitvinding omvat ock voor toediening aan een 20. warmbloedig dier of een mens geschikte farmaceutische preparaten, die een farmaceutisch aanvaardbare drager en een antiinflanmatoir doeltreffende hoeveelheid van een en verbinding met formule 1 of 2 cmvattm, 'een werkwijze voor het behandelen van een inf lanroatoire aandoening in een warm-25 bloedig dier, die een dergelijke behandeling nodig heeft, door een anti-inflanmatoir doeltreffende hoeveelheid van een verbinding met formule 1 of 2 toe " te dienen.
Tferwijlalle gebruikelijke toedieningsroutes toegepast kunnen worden met de verbindingen volgens de 30 uitvinding, heeft de orale toedieningsroute de voorkeur.
. Na gastrointestinale absorptie worden de onderhavige verbindingen gehydrolyzeerd in vivo tot de overeenkomstige oxicamen met formule 1 of 2, waarin of waterstof zijn, of een zout daarvan. Aangezien de geneesmiddelvoorlopers 35 volgens de uitvinding geen enolzuren zijn, wordt de bloot- · *«.8We5 / -3- stelling van het maagdarnkanaal aan de zure oxicamverbindingen daardoor tot een mfniirurr$teruggebracht. Aangezien gastrointes-tinale oonplicaties voorts cpgemerkt zijn als een belangrijke nadelige reactie van zure non-steroide antiinflammatoire 5 geneesmiddelen (zie bijv. DelFavero in "Side Effects of Drugs Annual T, Dukes en Elis, Eds. Excerpta Medica, Amsterdam, 1983, biz. 104-1051, hebben de verbindingen 1 en 2 volgens de uitvinding een duidelijk voordeel op de enolische oxicamen waarvan ze afstammen.
10 Bij de werkwijze voor het bereiden van de nieuwe oxicamesters volgens de uitvinding behandelt men het oxicam net formule 3 of 4 bijvoorbeeld met tenminste een equimolaire hoeveelheid carbonzuurhalogenide of sulfonylhalogenide met de formule R^X of R^X, zoals aangegeven is in de reactiever-. 15 gelijkingen A en B, waarbij R^, ®n R3 de hiervoor gedefinieerde betekenissen hebben, X chloor, broom of jood is, en B een geschikte standaardbase is. Men voert de werkwijze gewoon-lijk uit in een voor de reactie inert organisch oplosmiddel onder nagenoeg watervrije omstandigheden in aanwezigheid van 2Q een equivalente hoeveelheid geschikte standaardbase. In het algemeen voert men de reactie uit bij 0-50°C gedurende 0,5-72 uur, hoewel het gewoonlijk het meest doelmatig is om de reactie bij kamertemperatuur uit te voeren nacLat men de reactanten bij een verlaagde temperatuur, bijvoorbeeld 0-10°C, 25 heeft samengebracht.
Hoewel men elk inert organisch oplosmiddel kan gebruiken, gebruikt men in het algemeen het liefst een oplosmiddel zoals een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen of xyleen, een gehalogeneerde lagere koolwaterstof, 3Q bijvoorbeeld methyleenchloride, chloroform, ethyleendichloride - of s-tetrachloorethaan; een lager alkylketon, bijvoorbeeld ace ton, methylethylketon of methyliscbutylketon; een lagere alkylester, bijvoorbeeld methylacetaat, ethylacetaat, iso-prcpylacetaat of methylprcpionaat; een lagere dialkylether, 35 bijvoorbeeld diethylether, diisoprcpylether of di-n-butylether;
BAD ORIGINAL
8500485 -4- of mengsels daarvan. Geschikte standaardbasen voor gebruik bij deze werkwijze omvatten de alkali- en aardalkalioxyden, waterstofcarbonaten en carbonaten, als ook tertiaire aminen zoals triethylamine;. N-irethylpyrrolidine, N-methylmoipholine 5 en pyridine. Opgemerkt moet worden, dat de gebruikte standaard- • base in voldoende hoeveelheid aanwezig moet zijn cm het vrijkomende bij de reactie gevormde waterstofhalogenide te neutraliseren. Het liefst gebruikt men triethylamine als standaardbase, omdat het gemakkelijk uit het reactiemengsel 10 verwijderd kan worden als een onoplosbaar waterstofhalogenide-precipitaat.
, Anderzijds kunnen de verbindingen met formule 3 en 4 geacyleerd worden met carbonzuuranhydriden in plaats van de hiervoor gedefinieerde verbindingen R^X en R^X» maar waaxblj 15 en andere groepen zijn dan genoemde alkylsulfonyl- of benzulsulfony 1. Men laat bijvoorbeeld de verbinding 3 en aUqflcarbonzuuranhydride, (¾¾) reageren in aanwezigheid van één van de hiervoor genoemde voor de reactie inerte organische oplosmiddelen met een molaire overmaat natriurrwater-20 stofcarbonaat bij kamertemperatuur tot het overeenkomstige product met formule 1.
Men volgt de reacties doelmatig met behulp van dunne laag chromatografie, waardoor men reactietijden vaststelt die voldoende zijn om een volledige reactie te ver-25 schaffen, en tegelijkertijd niet noodzakelijke verwarmings- kosten en overmatige reactietijd vermijdt, waardoor de hoeveelheid bijproducten kan stijgen en de opbrengst dalen.
Dé als uitgangsstoffen vereiste oxicaraen 3 en 4 kunnen door in de techniek bekende methoden verkregen worden, 30 zie bijvoorbeeld de hiervoor aangehaalde verwijzingen met betrekking tot oxlcaaEn. Da reagentia R^X, R^X en de hier-boven vermelde overeenkomstige zuuranhydriden zijn in de handel verkrijgbaar, of worden volgens békende methoden bereid.' 35 De voorloperoxicamen met formule 1 en 2 worden op
BAD ORIGINAL
8500485 -5- hun antiinflairrnatoire en analgetische werking beoordeeld volgens bekende methoden, zoals de proef op rattepootoedeem, kunstmatig bij ratten opgewekte arthritisproef of door fenylbenzochinon—opgewekte stuiptrekproef bij muizen, 5 zoals die gebruikt werden bij de beoordeling van de oxicamen waar ze van afstanmen, en beschreven in de hiervoor aangehaalde verwijzingen en elders in de literatuur? zie bijvoorbeeld C.A. Winter, in "Progress in Drug Research." uitgegeven door E. Jucker, Birkhauser Verlag, Basel, Vol. 10, 1966, 10 blz. 139-192.
In vergelijking met de oxicamen met formule 3 en 4 waar ze van af stammen,, blijken de nieuwe voorlopers met formule 1 en 2 de prostagladinesynthese uit arachidonzuur merkbaar minder te remmen bij proeven die uitgevoerd werden 15 volgens ëen modificatie van de methode van T. JL Carty et al., Prostaglandins, 19, 51-59 (19801. Bij de gemodificeerde methode gebruikt men culturen van bascphiele leukemiecellen van ratten (REL-11, bereid volgens de methode van Jakschik et al·., ibid., 16, 733 (19781, in plaats van rauizenfibroplast 20 (MC5-51 en synoviale konijnecelculturen. De verbindingen volgens de uitvinding zijn dus op zichzelf betrekkelijk onwerkzaam als antiinflanniatoire middelen, maar ze worden omgezet in een werkzame antiinflanniatoire vefbinding bij hydrolyse in vivo. Aangezien de verbindingen 1 en 2 geen 25 enolzuren zijn, en het békend is dat de hydrolyse plaats heeft, nadat de voorloper de maag verlaat, verminderen de verbindingen 1 en 2 beduidend de gastrische irritatie, die veroorzaakt wordt door orale toediening van de enoloxicamen waar ze van afstanmen.
30 De voorloperoxicamen worden in het algemeen op _ molaire basis met hetzelfde niveau en dezelfde frequentie gedoseerd als de békende oxicamen, waarvan ze afgeleid zijn.
De niet enolische aard van de onderhavige verbindingen maakt in het algemeen echter grotere getolereerde orale doses 35 mogelijk, wanneer dergelijke grotere dosering vereist wordt ·· badCTU-4 8 5 -6- bij de bestrijding van pijn en ontsteking.
De onderhavige voorloperoxicamen worden ook op dezelfde wijze tot preparaat verwerkt, en via dezelfde routes toegediend als de bekende oxLcamen, zoals beschreven 5 in de hiervoor aangehaa1.de verwijzingen. De orale toedienings- route heeft de voorkeur, waardoor in het bijzonder van de niet enolische aard van de onderhavige verbindingen gebruik gemaakt wordt.
De uitvinding wordt toegelicht met behulp van de 10 volgende voorbeelden.
Voorbeeld I
N- (5-Meth.ylisoxazol-3-yll -2-nethyl-4-henzcyloxy-2H-l, 2-benzo-' ' thiazine-3-carboxamide-l,1-dioxide 15 (1, = CgH^CD, R2 = groep met formule 5)
Onder een stikstofatmosféer brengt men 2,0 g (6,0 mmoll N-(5-methylisoxazol-3-yl)-2-nethyl-4-hydroxyw2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxide (isoxicam) met samen 20 35 itO. netharleendiloride! Aan de resulterende bria voegt ren 0,92 ml (6,6 nmol) triethylamine toe, roert het mengsel cm bet in oplossing te brengen en koelt* hét vervolgens af r in een ijswaterbad. Men druppelde een oplossing van benzoyl- chloride, 0,77 ml (6,6 mmoll, in 5 ml methyleenchloride toe 25 in de loop van 5 min. en roerde het mengsel bij kamertemperatuur gedurende de nacht. Na één maal extraheren met 50 ml water, twee maal met 50 ml porties verzadigde natriuirwaterstofcar- bonaatoplossing en ëën maal met 50 ml pekel, droogde men de organische laag over watervrij natriumsulfaat, filtreerde 3Q deze en dampte het filtraat onder vacuum in tot een schuim.
Bet schuim werd met isopropylether aangewreven, gefiltreerd onder verkrijging van 2,15 g grijze vaste stof, smeltpunt 203-2Q5°C (ontl.l Men loste deze stof op in 75 ml hete acetoni- tril, filtreerde de oplossing, koelde deze af tot kamer- 35 terperatuur en liet ze gedurende de nacht staan onder ver- ·»
BAD ORIGINAL
8500485 -7- krijging van 1,50 g (57,7%1 beige kristallen, smeltpunt 210-212°C (ontl.), 'V00r C21Hlf 6N3S berekende C, 57,40; B,.. 3,90; N, 9,56.
5 GevandenrC, 57,10.; H, 3,96; N, 9,63.
Infrarood spectrum (KBr) ym: 5,7 (ester carbonyl), 5,93 (amidecarbonyl), 7,45, 8,55.
Voorbeeld II
10 N- (5-Methylisaxa2ol-3-yl) -2-methyl-4- (n-hexanoyloxy)' - 2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-l, 1-dioxidè (1, R = CH^ (CH2) 4<I>, = groep met formule 5).
De werkwijze van voorbeeld I werd herhaald, maar 15 met n-hexanpylchloride in plaats van benzoylchloride ter verkrijging van 2,54 g ruw product, dat met 70 ml isoprqpyl-ether bij kamertenperatuur werd aangewreven, en gefiltreerd ter verkrijging van 1,84 g vaste stof, smeltpunt 142-146°C.
Na opnieuw kristalliseren uit ethanol, verkreeg men 1,08 g 20 (41,5%1 kleurloze kristallen, smeltpunt 175-177°C (ontl.} .
Voor berekende analyse: C, 55,42; H, 5,35; N, 9,69.
Gevonden: C, 55,32; H, 5,52; N, 9,65.
Infrarood spectrum (KBrl ym: 5,63 (estercarbonyll, 5,92 25 (amidecarbonyl}, 7,45, 8,45.
Voorbeeld UI
tl·- (5-^lethylisoxazol-3-yll -2-methyl-4- (2,2-dimetdiyl-pentanoyloxy} -2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamicle-l, 1-dioxide 30 (1, ^ Rugroep i»Bt fcn«le 5)
Door 972 mg (2,90 monol). N-t5-itethylisoxazol-3-yll- 2-methyl-4-hydroxy-2H-l, 2-benzothiazine-l, 1-dioxide in 10 ml irethyleenciiloride, 0,45 ml (3,20 mtolL trietiiylaxrrLne en 35 476 mg (3,20 nmoll 2,2-dimethylpentaanzuurchloride in 5 ml bad^W4 8 5 -8-.
irethyleenchloride volgens de werkwijze van voorbeeld I te laten reageren/ bet reactiemengsel twee maal met 25 ml porties water, twee maal met 25 ml verzadigde natriumwater-stofcarbonaatoplossing en-één maal met pekel te extraheren, 5 het reactiemengsel over watervrij natriumsulfaat te drogen . en het oplosmiddel te verdampen, verkreeg men een beige gekleurde’ halfvaste stof. Deze stof werd aangewreven met ethylether (15 ml), een nacht als brij bewaard en het resulterende mengsel werd gefiltreerd onder verkrijging van 1,05 g 10 vuilwitte vaste stof. De vaste stof werd in hete ethylacetaat (20 ml) qpgencnen, gefiltreerd ter verwijdering van onoplosbare stof, en het filtraat tot kamertemperatuur afgekoeld.
Na filtreren en drogen aan de lucht, verkreeg men 448,5 mg kleurloze kristallen, smeltpunt 213-215°C (34,5% opbrengst).
15 Voor berekende analyse i C, 56,36* H, 5,63; N, 9,39 Gevonden: C, 5618;: H, 5,63; N, 9,41.
Infrarood spectrum (KBr) μπι: 5,67, 5,88, 6,14, 7,47, 8,48.
20 Massaspectrura, m/e: 447 (moleculair ion).
Voorbeeld IV
N- (5-Methylisoxazol- 3-y 1) - 2-meth.y 1- 4-benzeen-sul f onyloxy- 2H- 1,2-benzothiazine-3-carboxamlde-l, 1-dioxide (1, R = 25 CgH^SD^, R2 = groep met formule 5)
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld I qp een 3,0 mmolschaal met benzeensulfonylchlo3ri.de in plaats van benzoylchloride. Na toevoegen van het benzeensulfonylchloride 3Q vormde zich een precipitaat na oxeren gedurende 45 min.
Bij kamertemperatuur. Na 60 min. filtreerde men het mengsel, spoelde het residu met een kleine hoeveelheid irethyleenchloiri-de na ter verkrijging van 0,76 g kleurloze vaste stof, smeltpunt 218-220¾ (ontl.). Men nam deze stof qp in 15 ml warme 35 aqetonitril, filtreerde het mengsel en koelde het filtraat / wm 5 -9- af tot kamertemperatuur en liet het gedurende de nacht staan. Na filtreren en drogen, verkreeg men 0,51 g (37%) kleurloze kristallen, smeltpunt 225-226°C (anti.).
Voor C2q^1~P^2S2 berekende analyse: 5 C, 50,521. H, 3,60; N, 8,84.
Gevonden: C, 50,60ï. H, 3,73; N, 8,83
Infrarood spectrum (KBr) ym: 2,98, 5,95, 7,44-7,55, 8,35- 8,60.
10 Voorbeeld V
N- (6H3hloor-2-pyrictyl) - 2-meth.y 1- 4-fcenzcylox7-2H-1,2-benzothiazine- 3-cai±oxainide-1,1-dioxide (1, = CgH^CD, = groep met formule 6) 15 Onder een stikstof atmosfeer werd 987 mg. (2,70 rrmol) N- (6-chloor-2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l, 2-benzothiazine- 3-cari30xamide-l, 1-dioxide en 15 ml irethyleenchloride samen-gebracht. Aan de resulterende suspensie voegde men 0,41 ml (2,97 mmol) triethylamine toe, waarna men de verkregen 20 . lichtgroene oplossing afkoelde in een ijswaterbad en 0,35 .
ml (2,97 irmol) benzcylchloride in 5 ml methyleenchloride in de loop van drie min. toedruppelde. Het resulterende mengsel werd bij kamertemperatuur gedurende de nacht geroerd, met water (2 x 25 ml), verzadigde natriunwaterstofcarbonaat-25 oplossing (2 x 25 mil, pekel (1 x 25 mil geëxtraheerd en gedroogd (Na23D^). Door verdampen van het oplosmiddel uit het filtraat verkreeg men een kleurloze vaste stof, die met isoprcpylether aangawreven en gëdurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd werd. Na filtreren en drogen van. het 3Q neergeslagen product verkreeg men 1,1 g kleurloze vaste stof, - smeltpunt 192-195°C (ontl.1. Na opnieuw kristalliseren uit hete acetonitril, verkreeg men 0,72 g (56,7¾.kristallen, smeltpunt 195-196°C (ontl.1.
Voor"^22^^5^013 berekende analyse: 35 C, 56,23; H, 3,43; N, 8,94.
BAD8«3W4 8 5 -10- J *
Gevonden: C; 56,02; H, 3,48? N, 8,93
Infrarood spectrum (KBri μΐη: 2,98, 5,70, 5,95, 7,38, 8,4.
Voorbeeld VI
N- {6-Chloor^2-pyr±dyll -2-iretliyl-4- (n-hexanoylaxyi -2H-5 1,2-benzothiazine-3-carboxamide-l, 1-dioxide (1, R^ = n-CEL^ (C^l 4® / R2 = groep met formule 61
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld V op een 1,35 nmolschaal in 9 ml methyleenchloride, waarbij 10 men 0,21 ml (1,49 nmol 1 n-hexancyldiloride gebruikte 'als .
acylerend middel in 1 ml van hetzelfde oplosmiddel. Ma toevoegen van de zuurchlorideoplossing in twee min., werd de resulterende heldere gele oplossing bij cmgevingsteriperatuur gedurende vier uur. geroerd, vervolgens op de gebruikelijke 15 wijze gewassen en gedroogd. Door verdaitpen van oplosmiddel werd een gele gom verkregen, die tijdens het staan kristalliseerde. Men nam deze kristallen op in 50 ml isqprcpanol, filtreerde het mengsel, en liet het filtraat gedurende de nacht bij kamertenperatuur staan ter verkrijging van Q,31 g 20 (49,5%i kleurloze kristallen, smeltpunt 154-156°C (ontl.i.
Voor 5N3CIS berekende analyse: C, 54,37; H, 4,78; N, 9/06.
Gevonden; C, 54,13; K, 4,91; N, 8,91.
Infrarood spectrum (KBri. jan: 5,65 , 5,95 , 7,47, 8,5.
25 .
yoorbeeld VII
N- (6-Chloor-2-pyri<^ll-2-methyl-4- (2,2-diitethyl-pentanoyloxyL-2E-1,2-benzothiazxne-3-carbQxaiGide-l, 1-dioxide (1, Rj- = CH^CH^CH^C (CH^OD, = groep met formule 61 30
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld UI, maar dan met 1,1 g (3,0 iaraoll N— (6-chloorw2-pyridylL-2-methyl-4-hydroxy-2H-l, 2-benzothiazine-3-carboxainide-l ,1-dioxide als uitgangsstofter verkrijging van 1,2 g ‘ (84%1 ruw product, 35 smeltpunt 171-173°C. Na kristalliseren* uit hete ethylacetaat BAI8Wtl^ 8 5 Λ -11- verkreeg men 0,70 g (49%1 kleurloze vaste stof, smeltpunt 171-173°C.
Voor ¢22^2^51¾^1 analyse: C, -55,29; H, 5,06; N, 8,79.
5 Gevonden: C, 55,19, H, 5,08; N, 8,76.
Infrarood spectrum (KBr) ]ao.i 3,04, 3,38, 5,66, 5,94, 7,35, 8,55.
Massaspectrum, m/e: 477 (oorspr'.) 365, 301, 283, 237, 173, 145, 128, 104, 85(basispiek).
i'Ö
Voorbeeld VIII
NH6-Chloor-2-pyridyl)-2-methyl-4-benzeensulfanyl-oxy-2H- 1,2-benzothiazine- 3- carboxamide-1,1-dioxide (1, R^ =CgHgSD2? ^2 = 9roeP mat formule 6) 15
Men herhaalde de werkwijze van voorbeeld V qp een 1,26 milliirolschaal in 9 ral methyleenchloride, waarbij men met benzeensulfonylchlorideoplossing acyleerde. Na roeren hij kamerteirperatuur gedurende 4,5 uur, werd het 20 ruwe product, als in de vorige voorbeelden gewonnen, waarbij 0,71 g vaste stof verkregen werd. Deze stof werd opgenanen .
in 50 ml hete isqpropanol, ihat mengsel gefiltreerd, het / filtraat af gekoeld en het product verzameld door filtreren en drogen in vacuum. Men verkreeg 0,33 g (51,8%), smeltpunt 25 190-191°C.
Voor C^H^JDgJN^Cl berekende analyse: C, 49,85; H, 3,19; N, 8,30 Gevonden: C, 49,75; K, 3,32; N, 8,24.
Infrarood spectrum (KBrl Mn: 5,95, 7,4, 8,5.
30
Voorbeeld IX
N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-benzeensulfonylc«y-2H-l, 2-thieno { 2,3-e} thiazine-3-carboxaird.de-1,1-dioxide (2 , - R_ - CJ3..SD _) J b o Δ • 35 Men voegde aan een mengsel van N-(2-pyridyll-2-methyl-4- ΒΑΟφ&ΐΦΚΜ 8 5 -12- hydroxy-2H-1 , 2-thieno { 2,3-e} thiaz:me-3-c3rbaxamide-l ,1-dioxide (0,20 g., 0,6 mmol) en 20 ml msthyleendiloride onder stikstofatmosfeer 0,092 ml* (0,66 mmol) triethylamine toe.
Aan de resulterende oplossing voegde men 0,115 ml (0,9 mraol) 5 benzeensulfonylchloride toe, en men roerde het mengsel geduren de 18 uur bij kamertemperatuur. Men waste het mengsel met natriuroraterstofcarbonaatoplossing, pekel, droogde het over Na^9D^ en verdampte het oplosmiddel ter verkrijging van een gele olie. Men roerde deze olie met ethylether onder stikstof 10 en verzamelde het neergeslagen product door filtreren en droogde dit in vacuum ter verkrijging van 0,192 g (66,9%) vaste stof, smeltpunt 175-176°C.
Voor CigH^(DgN^S^.0,251^0 berekende analyse: C, 47,94; H, 3,28? N, 8,83 15 Gevonden: C, 47,70; H, 3,14; N, 9,14
Infrarood spectrum (KBr) -ym: 5,91, 7,23, 7,5, 8,3, 8,4, 8,51, 8,61.
/
Bfl>5WL8 5
Claims (8)
1. Verbinding met het kenmerk, dat ze de formule 1 of 2 heeft, waariij (C^-Cq) alkanöyl, benzool, tolycyl, (C^-Cgl'alkylsulfonyl pf benzeensulfonyl is; 5-inethylisoxazol- 3-yl of 6-ciiloor-2-pyridyl is; en benzoyl, tolupyl, 5 (C _ -C _) alkylsulfony 1 of benzeensulfonyl is.
2. Verbinding volgens conclusie l, met het kenmerk/ dat ze de formule 1 heeft.
3. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat ze de formule 2 heeft.
4. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R^ (C2"Cg) alkanpyl, benzoyl of benzeensulfonyl is.
5. Verbinding volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat ze N- (5-methylisoxazol-3-yl) -2~rnethyl-4-benzoyloxy-2H- 1.2- benzofhiazine-3-carboxaam.de-l, 1-dioxide,
15 N- (5-roethylisoxazol-3-yl) -2-methyl-4- (n-hexanoyl- oxyl -2H-1,2-benzothiaziner-3-carboxainide-l,1-dioxide, N- (6-diloorw2-pyridyll-2-iTethyl-4-benzoyloxy-2H- 1.2- benzothiazine-3-carboxamide-l, 1-dioxide, N- (6-daloor-2-pyridyll-2-xrethyl-4- (n-hexanoyl-20 oxy) -2H-1,2-benzothiazine-3-carix3xamide-l, 1-dioxide, of N- (6-dxLoor-2-pyridyll-2-irethyl-4-b^izeensulfanyl-axy-2H-l,2-benzothiazine-3- carboxamLde-1,1-dioxide is.
6. Verbinding volgens conclusie 3, met het kenmerk, 25 dat Rg benzoyl of benzeensulfonyl is.
7. Verbinding volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat ze. N- (2-pyridyl) -2-nethyl-4-benzoyloxy-2K-thieno-{ 2,3-ê } - 1.2- thiazine-3-carboxamide-l, 1-dioxide, of N- (2-pyridyll-2-methyl-4-benzeensulfonyloxy-2H-30 . thieno{ 2,3-ê}-l,2-thiazine-3-carboxamide-i, 1-dioxide is.
8. Farmaceutisch preparaat met antiinflanmatoire werking, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens conclusie 1 in een voor toediening geschikte vorm bevat. ΒΑο8>δι<9ίΑιϊ 8 5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58268484A | 1984-02-23 | 1984-02-23 | |
| US58268484 | 1984-02-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8500485A true NL8500485A (nl) | 1985-09-16 |
Family
ID=24330094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8500485A NL8500485A (nl) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | Voorlopers van antiinflammatoire oxicamen. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60184077A (nl) |
| KR (1) | KR850006198A (nl) |
| AU (1) | AU552478B2 (nl) |
| BE (1) | BE901783A (nl) |
| DD (1) | DD232045A5 (nl) |
| DE (1) | DE3505576A1 (nl) |
| DK (1) | DK81185A (nl) |
| ES (1) | ES8606312A1 (nl) |
| FI (1) | FI850742L (nl) |
| FR (1) | FR2565980A1 (nl) |
| GB (1) | GB2154585A (nl) |
| GR (1) | GR850442B (nl) |
| HU (1) | HUT37616A (nl) |
| IL (1) | IL74407A0 (nl) |
| IT (1) | IT1185514B (nl) |
| LU (1) | LU85780A1 (nl) |
| NL (1) | NL8500485A (nl) |
| NO (1) | NO850725L (nl) |
| PL (1) | PL252023A1 (nl) |
| PT (1) | PT79988B (nl) |
| SE (1) | SE8500889L (nl) |
| ZA (1) | ZA851317B (nl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4623486A (en) * | 1985-05-29 | 1986-11-18 | Pfizer Inc. | [4-substituted benzoyloxy]-N-substituted-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides having anti-arthritic activity |
| US4610982A (en) * | 1985-06-03 | 1986-09-09 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory benzo- and thieno-1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide derivatives, compositions, and method of use therefor |
| WO2008044095A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positively charged water-soluble prodrugs of oxicams and related compounds with very high skin penetration rate |
| US20090238763A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-24 | Chongxi Yu | High penetration compositions and uses thereof |
| US20090221703A1 (en) | 2006-07-09 | 2009-09-03 | Chongxi Yu | High penetration composition and uses thereof |
| KR20150058566A (ko) | 2007-06-04 | 2015-05-28 | 테크필즈 인크 | 매우 높은 피부 및 막 침투율을 가지는 ｎｓａｉａ 약물전구체 및 이들의 새로운 의약적 용도 |
| KR20210123406A (ko) | 2008-12-04 | 2021-10-13 | 충시 위 | 고투과력을 가진 조성물 및 이의 적용 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591574A (en) * | 1968-05-29 | 1971-07-06 | American Home Prod | Tri-n-phenylglycyl derivatives of insulin |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3704298A (en) * | 1971-06-22 | 1972-11-28 | Warner Lambert Co | 4-acyloxy-3-(2-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides |
| AU518216B2 (en) * | 1977-09-06 | 1981-09-17 | Hafslund Nycomed Pharma Aktiengesellschaft | Thienothiazine derivatives |
| JPS5714589A (en) * | 1980-06-27 | 1982-01-25 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation and drug composition |
| US4309427A (en) * | 1981-01-15 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Benzothiazine dioxide derivatives |
| IT8219486A0 (it) * | 1982-02-05 | 1982-02-05 | Chiesi Farma Spa | Nuovi composti ad attivita'antiinfiammatoria, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche. |
| IT1206525B (it) * | 1982-12-10 | 1989-04-27 | Zionale S R L A Roma | Preparato anti-infiammatorio nonsteroideo, per il trattamento delle affezioni artroreumatiche e metodo per la sua preparazione |
-
1985
- 1985-01-23 JP JP60010722A patent/JPS60184077A/ja active Pending
- 1985-02-18 DE DE19853505576 patent/DE3505576A1/de not_active Ceased
- 1985-02-19 PL PL25202385A patent/PL252023A1/xx unknown
- 1985-02-20 PT PT79988A patent/PT79988B/pt unknown
- 1985-02-20 GB GB08504355A patent/GB2154585A/en not_active Withdrawn
- 1985-02-20 LU LU85780A patent/LU85780A1/fr unknown
- 1985-02-20 GR GR850442A patent/GR850442B/el unknown
- 1985-02-21 IL IL74407A patent/IL74407A0/xx unknown
- 1985-02-21 ES ES540590A patent/ES8606312A1/es not_active Expired
- 1985-02-21 BE BE0/214544A patent/BE901783A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-02-21 IT IT8519585A patent/IT1185514B/it active
- 1985-02-21 ZA ZA851317A patent/ZA851317B/xx unknown
- 1985-02-21 NL NL8500485A patent/NL8500485A/nl not_active Application Discontinuation
- 1985-02-21 DD DD85273451A patent/DD232045A5/de unknown
- 1985-02-22 FI FI850742A patent/FI850742L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-02-22 AU AU39066/85A patent/AU552478B2/en not_active Ceased
- 1985-02-22 FR FR8502586A patent/FR2565980A1/fr active Pending
- 1985-02-22 HU HU85678A patent/HUT37616A/hu unknown
- 1985-02-22 SE SE8500889A patent/SE8500889L/xx not_active Application Discontinuation
- 1985-02-22 KR KR1019850001106A patent/KR850006198A/ko not_active Application Discontinuation
- 1985-02-22 NO NO850725A patent/NO850725L/no unknown
- 1985-02-22 DK DK81185A patent/DK81185A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES540590A0 (es) | 1986-04-16 |
| AU552478B2 (en) | 1986-06-05 |
| IL74407A0 (en) | 1985-05-31 |
| NO850725L (no) | 1985-08-26 |
| IT8519585A0 (it) | 1985-02-21 |
| JPS60184077A (ja) | 1985-09-19 |
| SE8500889D0 (sv) | 1985-02-22 |
| PT79988B (en) | 1987-02-02 |
| SE8500889L (sv) | 1985-08-24 |
| GB2154585A (en) | 1985-09-11 |
| LU85780A1 (fr) | 1985-12-11 |
| PT79988A (en) | 1985-03-01 |
| ES8606312A1 (es) | 1986-04-16 |
| HUT37616A (en) | 1986-01-23 |
| AU3906685A (en) | 1985-09-05 |
| FI850742A0 (fi) | 1985-02-22 |
| DD232045A5 (de) | 1986-01-15 |
| KR850006198A (ko) | 1985-10-02 |
| PL252023A1 (en) | 1985-11-05 |
| BE901783A (fr) | 1985-08-21 |
| GB8504355D0 (en) | 1985-03-20 |
| DE3505576A1 (de) | 1985-09-05 |
| GR850442B (nl) | 1985-06-19 |
| FR2565980A1 (fr) | 1985-12-20 |
| ZA851317B (en) | 1986-10-29 |
| FI850742L (fi) | 1985-08-24 |
| DK81185A (da) | 1985-09-10 |
| IT1185514B (it) | 1987-11-12 |
| DK81185D0 (da) | 1985-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI63587B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anti-inflammatoriska halogenerade 4-hydroxi-2-alkyl-3-karbamoyl-2h-tieno-1,2-tiazin-1,1-dioxidderivat | |
| AU634553B2 (en) | Heteroarylamino- and heteroaryloxy-pyridinamines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPS63135384A (ja) | Ｎ９−シクロペンチル−置換アデニン誘導体及びその製造方法 | |
| US20220194942A1 (en) | 3,6-METHANO-1H-PYRROLO[3,2-b]PYRIDINE AND 3,6-METHANO-1H-PYRROLO[3,2-c]PYRIDINE COMPOUNDS AND MEDICAMENTS USING SAME | |
| FI59253B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-hydroxi-2h-tieno(2,3-e) och (3,4-e)-1,2-tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid-derivat | |
| WO2023144450A1 (en) | Compounds for use in the treatment of cancer and inflammatory conditions | |
| NZ215805A (en) | Heterocyclic thioesters | |
| PL192783B1 (pl) | Nowe pochodne chromenu, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie | |
| NL8500485A (nl) | Voorlopers van antiinflammatoire oxicamen. | |
| AU672675B2 (en) | Thiazolopyrimidine derivatives | |
| EP0303172A2 (de) | Oxyimino-Cephalosporine | |
| FI89267C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4,5-dihydro-oxazoler | |
| CA2091688A1 (en) | Antiproliferative substituted naphthalene compounds | |
| PT87660B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de labdano polioxigenados e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JP2008515777A (ja) | 疾患治療用のヒストンデアセチラーゼ阻害剤としての新規スルホンアミド | |
| EP0685466A1 (de) | 3-Heteroaliphatyl- und 3-Hetero-(aryl)aliphatyl-2(1H)-chinolonderivate | |
| FR2758329A1 (fr) | Derives d'imidazole-4-butane boronique, leur preparation et leur utilisation en therapeutique | |
| NZ231044A (en) | 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamide derivatives | |
| NL193192C (nl) | Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten. | |
| EP0365194B1 (en) | Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides | |
| EP0207651A2 (en) | Anti-inflammatory 7-phenyl pyrazolo-[1,5A]-1,3,5-triazine derivatives | |
| US4734414A (en) | Anti-inflammatory and anti-arthritic pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| EP1555264A1 (en) | Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase. | |
| US4767858A (en) | Anti-arthritic pyrazolo-triazine derivatives | |
| EP0284069B1 (en) | Benzopyranopyridineacetic acid ester compounds and their pharmaceutical uses |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |