PL192783B1

PL192783B1 - Nowe pochodne chromenu, sposób ich otrzymywania, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number: PL192783B1
Application number: PL327002A
Authority: PL
Inventors: Gilbert Lavielle; Thierry Dubuffet; Patrick Hautefaye; Francoise Lejeune; Mark Millan
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2006-12-29
Also published as: HU222728B1; EP0887350A1; HK1016987A1; ZA985501B; HUP9801423A3; DE69801400D1; NO323575B1; AU735062B2; HU9801423D0; ES2163239T3; PT887350E; DE69801400T2; FR2764890B1; NZ330787A; JPH1171376A; US6365605B1; HUP9801423A2; US6090837A; DK0887350T3; JP4065604B2

Abstract

1. Nowe pochodne chromenu o wzorze 1, w którym m oznacza liczbe od 0 do 3 wlacznie; n oznacza liczbe od 0 do 3 wlacznie oraz suma m+n oznacza liczbe 2 lub 3; p oznacza liczbe od 1 do 6 wlacznie; polaczenie pomiedzy pierscieniami B oraz C jest w konfiguracji trans; X oznacza grupe cyjanowa lub grupe -CONR 4R 5 gdzie R 4 oraz R 5 oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla, grupe cykloalkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 3 do 7 atomów wegla, oraz ewentualnie podstawiona grupe arylowa, która ma znaczenia takie jak podano dla C y ; A oznacza s wiazanie lub grupe -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO 2 oraz -SO 2 -NR gdzie R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o pro- stym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla; R 1 oraz R 2 kazdy niezaleznie oznaczaja atom wodoru albo grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 ato- mów wegla; R 3 oznacza atom wodoru, - grupe fenylowa, naftylowa lub heterocykliczna, przy czym kazdy z nich moze byc podstawiony jednym lub wiecej podstawnikiem wy- branym z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla, grupe alkoksylowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla, grupe hydroksylowa, cyjanowa, aminowa, nitrowa, karboksylowa, nadchlorowcoalkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla, sulfonylowa, acyloaminowa, alkilosulfonylowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu alkilowym zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla, albo alkilosulfonylo- aminowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu alkilowym zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla; - grupe arylowa lub heteroarylowa podstawiona przez A'-Cy gdzie A' oznacza s wiazanie, grupe alkilenowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla gdzie atom wegla moze byc ewentualnie zastapiony przez atom tlenu lub siarki, grupe alkenylenowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla gdzie atom wegla moze byc ewentualnie zastapiony przez atom tlenu lub siarki, albo grupe -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO 2 lub -SO 2 -NR gdzie R oznacza atom wodoru albo grupe alkilowa o prostym lub rozgalezionym lancuchu zawierajacym od 1 do 6 atomów wegla, oraz ………………………… PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne chromenu, sposób ich otrzymywania oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki.

Związki według wynalazku są związkami nowymi i posiadają cenne właściwości selektywnego wiązania do receptorów D3 w porównaniu do receptorów D2.

Odkrycie receptorów dopaminoergicznych D3 (Sokoloff et al., Nature, 1990, 347, 147), ich mocne stężenie w systemie limbicznym oraz ich niska gęstość w komórkach laktotropowych i w systemie nigrostriatalnym, pozwoliło na otrzymywanie przeciwpsychotyków, które nie mają działania na wydzielanie prolaktyny i są mniej skłonne do wywoływania syndromów typu poza piramidowego. To stanowi, że rozciągające się drogi dopaminergiczne do systemu limbicznego i kory odgrywają decydującą rolę w kontroli nastroju oraz etiologii i leczeniu zaburzeń psychiatrycznych takich jak schizofrenia, depresja, niepokoje, agresja i inne pobudliwe schorzenia (M.J. Millan et al., Drug News & Perspectives, 1992, 5, 397-406; A.Y. Deutch et a., Schizophrenia, 1991, 4, 121-156; H.Y. Meltzen et al., Pharmacol. Rev., 1991, 43, 587-604).

Związki ze stanu techniki zbliżone do związków, które są przedmiotem niniejszego zgłoszenia zostały opisane dla ich dopaminergicznych lub serotonicznych właściwości (EP 691342; J. Med. Chem., 1989, 32, 720-7). Związki według wynalazku charakteryzują się obecnością podstawników elektrono-przyciągających typu karboksyamidu lub nitrylu, które niespodziewanie pozwalają na podniesienie właściwości dopaminergicznych D3 w sposób bardzo znaczący i selektywny. Cecha selektywności powoduje, że produkt według wynalazku jest cenny zwłaszcza do zastosowania jako lek działający na dopaminergiczny system, i który nie ma niepożądanych efektów ligandów D2. W świetle wyników jakie się pojawiły w literaturze, możliwe jest zastosowanie ich do leczenia zaburzeń pobudliwości (na przykład wywołanych przez nadużywanie leków, B. Caine, Science, 1993, 260, 1814) agresywności (J.W. Tidey, Behavioral Pharm., 1992, 3, 553), choroby Parkinsona (J. Carlson, Neur. Transm., 1993, 94, 11), psychoz, zaburzenia pamięci (P. Sokoloff et all., Nature 1990, 347, 147), niepokoi i depresji P (P. Willner, Clinical Neuropharm., 1985, 18, suppl. 1, 549-56).

Wynalazek dotyczy związków o wzorze 1,

w którym m oznacza liczbę od 0do 3 włącznie;

n oznacza liczbę od 0do 3 włącznie oraz suma m+n oznacza liczbę 2 lub 3;

p oznacza liczbę od 1do 6 włącznie;

połączenie pomiędzy pierścieniami B oraz C jest w konfiguracji trans;

X oznacza grupę cyjanową lub grupę -CONR4R5 gdzie R4 oraz R5 oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1do 6 atomów węgla, grupę cykloalkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 3 do 7 atomów węgla, oraz ewentualnie podstawioną grupę arylową;

A oznacza s wiązanie lub grupę -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO2 oraz -SO2-NR gdzie R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1do 6 atomów węgla;

R1 oraz R2 każdy niezależnie oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1do 6 atomów węgla;

PL 192 783 B1

R3 oznacza atom wodoru,

- grupę fenylową, naftylową lub heterocykliczną, przy czym każdy z nich może być podstawiony jednym lub więcej podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę hydroksylową, cyjanową, aminową, nitrową, karboksylową, nadchlorowcoalkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, sulfonylową, acyloaminową, alkilosulfonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, albo alkilosulfonyloaminową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla;

- grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez A'-Cy gdzie A' oznacza s wiązanie, grupę alkilenową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla gdzie atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, grupę alkenylenową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, gdzie atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, albo grupę -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO2 lub -SO2-NR gdzie R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, oraz Cy oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową lub ewentualnie podstawioną grupę heteroarylową,

- grupę 2-indolinon-5-ylową;

- grupę aryloksylową lub arylotio pod tym warunkiem, że A oznacza s wiązanie, przy czym;

jeżeli n oznacza liczbę 0, to m oznacza liczbę inną niż 2, jeżeli n oznacza liczbę 1, R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru, A oznacza s wiązanie oraz p oznacza liczbę 1, to R3 ma inne znaczenie niż grupa fenylowa lub pirydylowa; jeżeli n oznacza liczbę 1, R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru oraz A oznacza s wiązanie, to R3 ma inne znaczenie niż atom wodoru;

jeżeli n oznacza liczbę 1, R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru oraz A oznacza grupę -NH-CO-, to R3 ma inne znaczenie niż atom wodoru, lub grupa fenylowa, naftylowa lub heterocykliczna wybrana z grupy tienylowej, furylowej oraz pirydylowej, każda z tych grup jest korzystnie podstawiona przez jeden lub więcej atomów chlorowca, lub grupę trójchlorowcometylową, alkoksylową lub hydroksylową, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

Jako farmaceutycznie akceptowalne kwasy można stosować, nie ograniczając zakresu, przykładowo kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, octowy, trójfluorooctowy, mlekowy, malonowy, bursztynowy, glutaminowy, fumarowy, maleinowy, cytrynowy, szczawiowy, metanosulfonowy, benzenosulfonowy, kamforowy i inne.

Jako farmaceutycznie akceptowalne zasady można stosować, nie ograniczając zakresu, przykładowo wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, trójetyloaminę, tert-butyloaminę i inne.

Określenie grupy arylowej obejmuje grupę fenylową lub naftylową.

Grupa heteroarylowa oznacza mono- lub bi-cykliczną aromatyczną grupę zawierającą od 5 do 13 członów i od 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej azot, tlen i siarkę, na przykład grupę furylową, pirydylową lub tienylową.

Określenie „ewentualnie podstawiona” oznacza grupę arylową lub heteroarylową ewentualnie podstawioną przez jeden lub więcej atomów chlorowca, grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę hydroksylową, cyjanową, aminową, nitrową, sulfonylową, acyloaminową, alkilosulfonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, albo alkilosulfonyloaminową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla;

Określenie „acyl jako taki lub w wyrażeniu „acyloamino” oznacza grupę alkilokarbonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, lub grupę cykloalkilokarbonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 3 do 8 atomów węgla.

Korzystnie, wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym m oraz n każdy oznaczają liczbę 1.

Korzystnymi związkami są również te, w których m oznacza liczbę 3 a n oznacza liczbę 0.

W związkach o wzorze 1, X oznacza korzystnie grupę cyjanową.

PL 192 783 B1

W związkach według wynalazku, korzystnie A oznacza s wiązanie lub NR-CO- lub NR-SO2, R oznacza atom wodoru.

Korzystnie, R1i R2 oznaczają atomy wodoru.

W związkach według wynalazku, korzystnie podstawnik R3 jest ewentualnie podstawiony grupą fenylową lub bifenylową.

Inną korzystną grupą R3 jest grupa arylowa, a zwłaszcza fenylowa, podstawiona przez grupę A'-Cy, gdzie A' oznacza korzystnie grupę NR-CO- lub NR-SO2, w których R oznacza zwłaszcza atom wodoru, oraz Cy korzystnie oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową.

Inną preferowaną grupą R3 jest grupa 2-indolinon-5-ylowa.

Wynalazek dotyczy zwłaszcza związków o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cyjanową, m oraz n oznaczają każdy liczbę 1, R1 oraz R2 oznaczają każdy atom wodoru, oraz p oznacza liczbę 4 kiedy A oznacza grupę NHCO i R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę bifenylową, albo p oznacza liczbę 1lub 2 kiedy A oznacza s wiązanie i R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę bifenylową.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania związków o wzorze 1, polegający na tym, że związek o wzorze 2,

w którym X, m oraz n mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3,

R, R,

G-Mj-R, (3) w którym G oznacza atom chlorowca lub CHO, q oznacza liczbę od 0 do 6 włącznie, oraz R1, R2 i R3 mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1, otrzymując, po ewentualnej redukcji grupy CHO podstawnika G, związek o wzorze 1a,

PL 192 783 B1 w którym X, R1, R2, R3, m, n oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1, albo związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4,

Y— ( C j-NR-T—Rj («) w którym Y oznacza atom chlorowca, R, R1, R2 i R3 oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 i T oznacza grupę CO lub SO2, otrzymując związek o wzorze 1b,

w którym X, R, R1, R2, R3, m, n oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 oraz T ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5,

V

Y-( C J-T-NR-R, (^s) w którym Y oznacza atom chlorowca, R, R1, R2 i R3 oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 oraz T oznacza grupę CO lub SO2, otrzymując związek o wzorze 1c,

w którym X, R, R1 R2, R3,m, n oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 oraz T ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3', ^Ri

G-(V J-R,, i³')

PL 192 783 B1 w którym G oznacza atom chlorowca lub CHO, p, R1 i R2 mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 i R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, podstawioną przez atom chlorowca lub grupę karboksylową, nitrową lub sulfonylową, otrzymując związek o wzorze 1'a,

w którym X, R1, R2, R31, m, n oraz p mają wyżej podane znaczenia, który; w przypadku kiedy R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez atom chlorowca, traktuje się odpowiednim związkiem winylowym, związkiem cyny lub związkiem kwasu boronowego w obecności palladu jako katalizatora otrzymując związek o wzorze 1d,

w którym X, R1, R2, R31, m, n oraz p mają wyżej podane znaczenia, R'3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, A'1 oznacza s wiązanie, grupę alkilenową w której atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, lub grupę alkenylenową w której atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, oraz Cy ma znaczenia takie jak w związku o wzorze 1;

w przypadku kiedy R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez grupę nitrową, przeprowadza się reakcję redukcji grupy nitrowej do aminowej, a następnie poddaje reakcji ze związkiem o wzorze Cl-CO-Cy lub Cl-SO2-Cy otrzymując związek o wzorze 1e,

PL 192 783 B1 w którym X, R1, R2, m,n, p oraz Cy mają wyżej podane znaczenia dla wzoru 1, R'3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, A'2 oznacza grupę -NR-CO- lub -NR-SO2- gdzie R ma znaczenia podane jak dla wzoru 1;

w przypadku kiedy R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez grupę sulfonylową lub karboksylową, związek 1'a poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HNR-Cy otrzymując związek o wzorze 1f,

w którym X, R1, R2, m, n, p oraz Cy mają wyżej podane znaczenia jak dla wzoru 1, R'3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, A'3 oznacza grupę -CO-NR- lub -SO2-NR- gdzie R ma znaczenia podane dla wzoru 1; a następnie związki 1a-1f jeżeli istnieje potrzeba, oczyszcza się konwencjonalną techniką oczyszczania, i/lub rozdziela na enancjomery konwencjonalną techniką rozdzielania, i/lub przekształca w sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami, w przypadku kiedy X oznacza grupę cyjanową ewentualnie przekształca się ją w grupę aminoalkilową konwencjonalnymi metodami stosowanymi w chemii organicznej, na każdym etapie sposobu.

Wyżej opisane metody mogą być jeszcze ulepszone do otrzymania pewnych związków o wzorze 1, tworząc warianty tych sposobów.

Jeden z tych wariantów obejmuje zastosowanie jako substratu związku o wzorze 6,

w którym m oraz n mają znaczenia podane dla wzoru 1, a R6 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, który poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu trójfluorometanosulfonowego otrzymując związek o wzorze 7,

w którym R6, m oraz n mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z cyjankiem trójbutylocyny w obecności katalizatorów chlorku litu i palladu (0) otrzymując związek o wzorze 1g,

PL 192 783 B1

w którym R6, m oraz n mają wyżej podane znaczenie, i jeżeli istnieje potrzeba, związek o wzorze 1g oczyszcza się konwencjonalną techniką oczyszczania, i/lub rozdziela na enancjomery konwencjonalną techniką rozdzielania, i/lub przekształca w sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji użytecznej do leczenia zaburzeń wymagających liganda receptora D3, związków o wzorze 8,

w którym q oznacza liczbę 1lub 2,

Z oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonylową,

R7 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę benzylową lub acyloaminoalkilową, w której alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający od 1 do 6 atomów węgla, acyl oznacza grupę benzoilową, naftylokarbonylową, tienylokarbonylową, furylokarbonylową, pirolilokarbonylową lub pirydynylokarbonylową, przy czym każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników takich jak atomy chlorowca, trójfluorometyl, alkoksyl lub hydroksyl, połączenie pomiędzy pierścieniami B oraz C jest w konfiguracji trans.

Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca jako składnik czynny co najmniej jeden związek o wzorze 1 oraz ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych nośników lub zaróbek.

Z kompozycji farmaceutycznych według wynalazku należy wymienić zwłaszcza te, które są odpowiednie do podawania ustnego, pozajelitowego lub nosowego, w postaci tabletek, drażetek, tabletek podjęzykowych, żelatynowych kapsułek, pastylek, czopków, kremów, maści, żeli dermatologicznych i tym podobnych.

Skuteczna dawka zależy od wieku i wagi pacjenta, rodzaju i przebiegu schorzenia oraz drogi podawania, która może być nosowa, odbytnicza, pozajelitowa lub doustna. Na ogół, do leczenia dawka jednostkowa mieści się w granicach od 1 do 500 mg, przy podawaniu od 1do 3 razy w ciągu 24 godzin.

Poniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Budowa związków została potwierdzona metodami spektroskopowymi.

Przykłady oznaczone literami A-Y dotyczą związków stosowanych jako substraty w metodach według wynalazku.

Przykład A; 3-Nitrofenyloacetaldehyd mmoli kwasu jodoksybenzoesowego dodaje się do 60 mmoli 2-(3-nitrofenylo)etanolu w 300 ml tetrahydrofuranu.

PL 192 783 B1

Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, ochładza i przesącza. Przesącz zatęża siędo otrzymania tytułowego związku.

Przykład B; N-[4-(2-chloroetylo)fenylo]acetamid etap a) N-(4-chloroacetylofenylo)acetamid

Do108 mmoli chlorku glinu w 90 ml 1,2-dwuchlorometanu dodaje się porcjami 23,5 mmola chlorku chloroacetylu oraz 18,1 mmola acetanilidu w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 2 godziny, następnie ochładza na łaźni lodowej. Po powolnej hydrolizie przy użyciu lodu i filtracji, otrzymuje się osad, który przemywa się eterem etylowym i suszy. Otrzymuje się oczekiwany związek, który bez oczyszczania stosuje się w kolejnym etapie.

etap b) N-[4-(2-chloroetylo)fenylo]acetamid

Do produktu otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w 10 ml kwasu trójfluorooctowego dodaje się powoli 22,7 mmola trójetylosilanu. Mieszaninę miesza się przez 24 godziny. Kwas trójfluorooctowy usuwa się a pozostałość umieszcza w 50 ml acetonitrylu i przemywa heksanem 4 krotnie po 30 ml. Po zatężeniu, produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 90/10 dwuchlorometan/octanu etylu.

Przykład C; 5-(2-Chloroetylo)-1,3-dihydro-2-okso-indol etap a) 5-Chloroetylo-1,3-dihydro-2-okso-indol

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu B etapu a), stosując 1,3-dihydro-2-okso-indol zamiast acetanilidu.

etap b) 5-(2-Chloroetylo)-1,3-dihydro-2-okso-indol

Związek tytułowy otrzymuje się postępując według metody z przykładu B etapu b), stosując jako substrat związek z powyższego etapu a).

Przykład D; 4-Cyjano-N-(4-hydroksybutylo)benzamid

Do 100 mmoli (16,56 g) chlorku 4-cyjanobenzoilu w 400 ml dwuchlorometanu dodaje się powoli 100 mmoli (9,2 ml) 4-aminobutanolu w temperaturze 5°C. Podczas mieszania w temperaturze 5°C dodaje się 100 mmoli (13,9 ml) trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 godzin przed hydrolizą. Fazę organiczną dekantuje się i przemywa roztworem 1N kwasu solnego. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent 97/3 dwuchlorometan/metanol i otrzymuje tytułowy związek.

Przykład E; 4-Fenylo-N-(4-hydroksybutylo)benzamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D stosując chlorek 4-fenylobenzoilu zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

Przykład F; 4-Bromo-N-(4-hydroksybutylo)benzamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D stosując chlorek 4-bromobenzoilu zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

Przykład G; 4-Fluoro-N-(4-hydroksybutylo)benzamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D stosując chlorek 4-fluorobenzoilu zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

Przykład H; N-(4-hydroksybutylo)-2-trójfluorometylobenzamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D stosując chlorek 2-trójfluorometylobenzoilu zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

Przykład I; N-(4-bromofenylo)-5-chloropentanamid

366 mmola (26,7 ml) chlorku tionylu dodaje się kroplami do 183 mmoli (25 g) kwasu 5-chlorowalerianowego w 250 ml toluenu ogrzewanego pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę miesza się w warunkach refluksu aż do zaprzestania wydzielania się gazu, następnie ochładza. Rozpuszczalnik odparowuje się. Otrzymany produkt rozpuszcza się w 250 ml dwuchlorometanu i obniża temperaturę do 5°C. Kolejno dodaje się roztwór 183 mmoli (31,5 g) 4-bromoaniliny w 100 ml dwuchlorometanu oraz 183 mmole (25,5 ml) trójetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 5°C przez 4 godziny, a następnie przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Po hydrolizie, przemywaniu fazy organicznej 1N roztworem kwasu solnego i odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje się oczekiwany produkt, który stosowany jest dalej bez oczyszczania.

Przykład J; 4-fenylobenzaldehyd

Do 54 mmoli alkoholu 4-fenylobenzylowego w 400 ml dwuchlorometanu dodaje się 65 mmoli dwuchromianu 4-benzylopirydyny. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Dodaje się 600 ml mieszaniny eteru etylowego i heksanu przy stosunku 1:1. Po mieszaniu przez 30 minut mieszaninę przesącza się. Przesącz przemywa się jednokrotnie 100 ml 1N roztworu

PL 192 783 B1 kwasu solnego. Fazę organiczną osusza się siarczanem magnezu i zatęża do otrzymania związku tytułowego.

Przykład K; 4-Bifenyloacetaldehyd

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu A stosując 2-(4-bifenylo)etanol zamiast 2-(3-nitrofenylo)etanolu.

Przykład L; 4-Bromofenyloacetaldehyd

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu A stosując 4-bromofenyloetanol zamiast 2-(3-nitrofenylo)etanolu.

Przykład M; 4-Nitrofenyloacetaldehyd

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu A stosując 2-(4-nitrofenylo)etanol zamiast 2-(3-nitrofenylo)etanolu.

Przykład N; 4-Bromo-N-(4-hydroksybutylo)benzenosulfonamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D stosując chlorek 4-bromobenzenosulfonylu zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

Przykład O; 4-Fluoro-N-(4-hydroksypropylo)benzamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu G stosując 3-aminopropanol zamiast 4-aminobutanolu.

Przykład P; Chlorek 4-acetylobenzoilu

Do 600 mmoli kwasu 4-acetylobenzoesowego w 150 ml toluenu dodaje się 120 mmoli chlorku tionylu. Mieszaninę miesza się w warunkach refluksu przez 3 godziny, następnie ochładza. Rozpuszczalnik odparowuje się. Otrzymany produkt jest stosowany dalej bez żadnego oczyszczania.

Przykład Q; 4-Cyjano-N-(4-hydroksybutylo)-1-metoksy-2-naftyloamid etap a) 2-(1-hydroksy)naftoesan metylu

500 mmoli O-metylokaprolaktamu dodaje się do 500 mmoli kwasu 1-hydroksy-2-naftoesowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 15 godzin a następnie ochładza. Dodaje się 50 ml eteru etylowego, doprowadza do pH 9-10 i ekstrahuje eterem etylowym. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu. Produkt wytrąca się z eteru izopropylowego i wyodrębnia poprzez filtrację.

etap b) 2-(4-bromo-1-hydroksy)naftoesan metylu

Do 370 mmoli związku z etapu a) dodaje się powoli 440 mmoli bromu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, rozcieńcza wodą. Wytrącony osad przemywa się wodą, odsącza i suszy otrzymując oczekiwany produkt.

etap c) 2-(4-bromo-1-metoksy)naftoesan metylu

Do 530 mmoli węglanu potasu w 2 litrach acetonu dodaje się 350 mmoli związku z etapu b). Następnie dodaje się 590 mmoli siarczanu dwumetylowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, a następnie przesącza. Przesącz zatęża się a pozostałość umieszcza w eterze izopropylowym, wytrącony osąd odsącza się otrzymując oczekiwany produkt.

etap d) 2-(4-cyjano-1-metoksy)naftoesan metylu

Do 120 ml dwumetyloformamidu dodaje się 110 mmoli związku otrzymanego w etapie c), 70 mmoli cyjanku cynku oraz 7 mmoli tetrekis(trójfenylofosfinę) palladu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 80°C przez 5 godzin, następnie ochładza i rozcieńcza dwuchlorometanem. Fazę organiczną przemywa się 2N roztworem wodorotlenku amonu i suszy nad siarczanem magnezu. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

etap e) Kwas 2-(4-cyjano-1-metoksy)naftoesowy mmole związku otrzymanego w etapie d) rozpuszcza się w 80 ml wody i 80ml tetrahydrofuranu. Następnie dodaje się 36 mmoli wodorotlenku litu. Po upływie 2 godzin odparowuje tetrahydrofuran. Fazę wodną przemywa się eterem etylowym i doprowadza do pH 3. Wytrącony osad odsącza się i przemywa wodą do naturalnego odczynu pH, po wysuszeniu otrzymuje się oczekiwany produkt.

etap f) Chlorek kwasu 2-(4-cyjano-1-metoksy)naftoesowego

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu P stosując związek otrzymany w etapie e) zamiast kwasu 4-acetylobenzoesowego.

etap g) 4-cyjano-N-(4-hydroksybutylo)-1-metoksy-2-naftyloamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D, stosując związek otrzymany w etapie f) zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

PL 192 783 B1

Przykład R; 4-Fluoro-N-(2-hydroksyetylo)benzamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu G, stosując 2-aminoetanol zamiast 4-aminobutanolu.

Przykład S; 4-Fenylo-N-(2-hydroksyetylo)benzamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu E, stosując 2-aminoetanol zamiast 4-aminobutanolu.

Przykład T; 4-Metoksy-N-(4-hydroksybutylo)benzenosulfonamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D, stosując chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

Przykład U; 4-Nitro-N-(4-hydroksybutylo)benzenosulfonamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu D, stosując chlorek 4-nitrobenzenosulfonylu zamiast chlorku 4-cyjanobenzoilu.

Przykład V; 4-Bromo-N-(3-hydroksypropylo)benzenosulfonamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu N, stosując 3-aminopropanol zamiast 4-aminobutanolu.

Przykład W;V; 4-Nitro-N-(3-hydroksypropylo)benzenosulfonamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu U, stosując 3-aminopropanol zamiast 4-aminobutanolu.

Przykład X; 4-Bromo-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu N, stosując 2-aminoetanol zamiast 4-aminobutanolu.

Przykła d Y; 4-Metoksy-N-(2-hydroksyetylo)benzenosulfonamid

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu T, stosując 2-aminoetanol zamiast 4-aminobutanolu.

Przykład 1

Chlorowodorek (4aa,10bb)-9-cyjano-4-propylo-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny etap a)

Metanosulfonian (4aa,10bb)-9-cyjano-4-propylo-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny

Do 6,4 mmola 9-hydroksy-4-propylo-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny (opisanej w J. Med. Chem., 1989, 32,720-7) rozpuszczonej w 100 ml dwuchlorometanu i oziębionej do30°C dodaje się kolejno kroplami 9,7 mmola 2,6-lutydyny, 1,3 mmola 4-dwumetyloaminopirydyny oraz 9,7 mmola bezwodnika kwasu trójfluorometanosulfonowego (triflic). Po 30 minutach mieszania, mieszaninę hydrolizuje się nasyconym roztworem chlorku sodu. Fazę organiczną dekantuje się i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym.

etap b)

Chlorowodorek (4aa, 10bb)-9-cyjano-4-propylo-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny

Do 2,6 mmola związku otrzymanego w poprzednim etapie, w 20 ml 1,2-dwuchloroetanie dodaje się kolejno 5,4 mmola cyjanku trójbutylocyny, 7,8 mmola chlorku litu oraz 2,6 mmola tetrekis (trójfenylofosfiny) palladu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w pod chłodnicą zwrotną przez 18 godzin, następnie ochładza, hydrolizuje nasyconym roztworem fluorku potasu i mieszaninę przesącza. Fazę organiczną dekantuje się i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

% obliczony % znaleziony

CH

65,63 7,23 65,28 7,06

Cl N

12,11 9,57 11,77 9,30

Przykład 2

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-fenetylo-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu 10 mmoli węglanu potasu dodaje się do 5 mmoli (3aa, 9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu (opisanego w zgłoszeniu EP 691 342) w 50 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut, następnie kolejno dodaje się 0,5 mmola jodku potasu i 5 mmoli bromku fenetylu rozpuszczonego w 50 ml acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną

PL 192 783 B1 ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin. Po hydrolizie i ekstrakcji dwuchlorometanem fazy organiczne łączy się i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 95/5 dwuchlorometan/metanol. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając etanolem nasyconym kwasem chlorowodorowym.

Wyniki mikroanalizy:

% obliczony % znaleziony

CH

70,48 6,21 70,42 6,24

Cl N

10,40 8,22 10,45 7,78

Przykład 3

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu etap a) (3aa, 9bb)-8-cyjano-2-[2-(3-nitrofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol 30 mmoli (3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu (opisanego w zgłoszeniu EP 691 342) a następnie 30 mmoli kwasu octowego dodaje się do 60 mmoli związku opisanego w Przykładzie A, w 500 ml 1,2-dwuchloroetanu. Po upływie 10 minut dodaje się 42 mmole trójacetoksyborowodorku sodu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w pod chłodnicą zwrotną przez 15 godzin, następnie przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną dekantuje się, osusza i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 97/3 toluen/etanol. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając etanolem nasyconym kwasem chlorowodorowym.

etap b) (3aa, 9bb)-8-cyjano-2-[2-(3-aminofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol Do 9 mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie rozpuszczonego w 300 ml etanolu dodaje się 0,6 g 10% palladu na węglu. Mieszaninę reakcyjną umieszcza się w atmosferze wodoru na okres 1,5 godziny. Po odsączeniu katalizatora i zatężeniu przesączu otrzymuje się oczekiwany produkt.

etap c)

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(3-metylosulfonyloaminofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu mmoli związku otrzymanego w poprzednim etapie b) rozpuszczonego w dwuchlorometanie dodaje się w temperaturze -5°C do 10 mmoli chlorku metanosulfonylu w 15 ml dwuchlorometanu. Po 15 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę traktuje się 1N roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną dekantuje się, osusza i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 95/5 dwuchlorometan/metanol. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

	C	H	Cl
% obliczony	58,12	5,57	8,17
% znaleziony	58,56	8,85	8,25
Przykład 4

NS

9,68 7,39 9,37 6,98

Chlorowodorek (3aa,9bb)-2-[2-(4-acetyloaminofenylo)etylo]-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 2, stosując związek opisany w przykładzie B zamiast bromku fenetylu.

Wyniki mikroanalizy:

CH

66,41 6,08 66,35 6,10 % obliczony % znaleziony Przykład 5

Cl N

8,91 10,56 8,89 10,25

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(2-okso-2,3-dwuwodoro-1H-indol-5-ilo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 2, stosując związek opisany w przykładzie C zamiast bromku fenetylu.

PL 192 783 B1

Wyniki mikroanalizy:

C H Cl N % obliczony 66,75 5,60 8,96 10,61 % znaleziony 66,24 5,77 8,51 10,45

P r zyk ł a d 6

Chlorowodorek (3aa, 9bb)-2-(4-bromobenzylo)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 2, stosując bromek 4-bromobenzylu zamiast bromku fenetylu.

Wyniki mikroanalizy:

	CH	Cl	N
% obliczony	56,25 4,47	8,74	6,90
% znaleziony	56,50 4,74	8,37	6,45
P r zyk ł a d 7
Chlorowodorek	(3aa, 9bb)-(4-acetyloaminobenzylo)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochro-

meno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując 4-acetyloaminobenzaldehyd zamiast związku opisanego w przykładzie A.

P r zyk ł a d 8

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-(4-fluorobenzylo)-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując 4-fluorobenzaldehyd zamiast związku opisanego w przykładzie A.

P r zyk ł a d 9

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-(3-nitrobenzylo)-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 2, stosując bromek 3-nitrobenzylu zamiast bromku fenetylu.

P r z y k ł a d 10

Chlorowodorek (3aa, 9bb)-2-benzylo-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt jest opisany w przykładzie 29 zgłoszenia EP 691 342.

P r z y k ł a d 11

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-aminokarbonylo-2-benzylo-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3, 4-c]pirolu g kwasu polifosforowego dodaje się do 15 mmoli związku opisanego w przykładzie 10. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 140°C przez 4 godziny a następnie wylewa do łaźni z lodem. Odczyn pH ustala się na 12 poprzez dodanie stężonego wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po dodaniu 1 litra wody oraz 300 ml dwuchlorometanu, dwufazową mieszaninę miesza się przez 15 godzin a następnie dekantuje. Po ekstrakcji, fazę organiczną osusza się i zatęża. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 96/4/0,4 dwuchlorometan/metanol/wodorotlenek amonu. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

% obliczony % znaleziony

P r z y k ł a d 12

C

66,18

65,64

H

6,14

6,16

Cl

10,28

10,01

N

8,12

7,84

Chlorowodorek (3aa, 9bb)-8-cyjano-2-propylo-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt jest opisany w przykładzie 31 zgłoszenia EP 691 342.

P r z y k ł a d 13

Chlorowodorek 4-cyjano-N-[4-((3aa,9bb )-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolo-2-ilo)butylo]benzamidu mmoli dwumetylosulfotlenku rozpuszczonego w 12 ml dwuchlorometanu dodaje się w temperaturze -60°C do 20 mmoli chlorku oksalilu rozpuszczonego w 48 ml dwuchlorometanu. Dodaje się powoli roztwór związku z przykładu D w 32 ml dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze -60°C przez 45 minut, następnie powoli dodaje 50 mmoli trójetyloaminy. Pozostawia

PL 192 783 B1 się mieszaninę do osiągnięcia temperatury pokojowej. Po hydrolizie i ekstrakcji dwuchlorometanem, fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i zatęża. Otrzymany produkt rozpuszcza się w 50 ml 1,2-dwuchloroetanu, a następnie dodaje kolejno 10 mmoli (3aa, 9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu (opisanego w zgłoszeniu EP 691 342) oraz 10 mmoli kwasu octowego. Po 10 minutach mieszania dodaje się 17,5 mmola trójacetoksyborowodorku sodu. Mieszanie utrzymuje się przez 15 godzin, a następnie mieszaninę hydrolizuje za pomocą nasyconego roztworu wodorotlenku sodu. Po ekstrakcji dwuchlorometanem, otrzymany produkt oczyszcza się metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 95/5 dwuchlorometan/metanol. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

C

65,97

66,67

H

5,77

5,79

Cl

8,11

8,16

N

12,84

12,73 % obliczony % znaleziony Przykład14

Chlorowodorek N-[4-((3aa, 9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolo-2-ilo)butylo]-4-fenylobenzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 7, stosując związek opisany w przykładzie E zamiast związku opisanego w przykładzie D.

Wyniki mikroanalizy:

	C	H	Cl
% obliczony	71,37	6,20	7,26
% znaleziony	71,46	6,17	7,54
Przykład	15

N

8,61

8,51

Chlorowodorek 4-bromo-N-[4-((3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolo-2-ilo)butylo]benzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 13, stosując związek opisany w przykładzie F zamiast związku opisanego w przykładzie D.

Wyniki mikroanalizy:

	C	H	Br	Cl	N
% obliczony	56,28	5,13	16,28	7,22	8,56
% znaleziony	56,10	5,03	16,00	7,17	8,49

Przykład 16

Chlorowodorek N-[4-((3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolo-2-ilo)butylo]-4-fluorobenzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 13, stosując związek opisany w przykładzie G zamiast związku opisanego w przykładzie D.

Wyniki mikroanalizy:

% obliczony % znaleziony

Przykład 17

C

64,26

54,08

H

5,86

5,93

Cl

8,25

8,69

N

9,77

9,62

Chlorowodorek N-[4-((3aa, 9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolo-2-ilo)butylo]-2-trójfluorometylobenzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 13, stosując związek opisany w przykładzie H zamiast związku opisanego w przykładzie D.

Wyniki mikroanalizy:

	C	H	Cl
% obliczony	60,06	5,25	7,39
% znaleziony	60,47	5,15	7,36
Przykład	18

N

8,76

8,87

Chlorowodorek N-(4-bromofenylo)-5-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolo-2-ilo]pentanamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 2, stosując związek opisany w przykładzie 1 zamiast bromku fenetylu.

PL 192 783 B1

P r z y k ł a d 19

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-aminokarbonylo-2-[2-(2-okso-2,3-dwuwodoro-1H-indol-5-ilo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 11, stosując związek opisany w przykładzie 5 zamiast związku opisanego w przykładzie 10.

Wyniki mikroanalizy:

C H Cl N

63,52 5,92 8,60 9,98

63,84 5,84 8,52 10,15 % obliczony % znaleziony P r z y k ł a d 20

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-(4-fenylobenzylo)-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując związek opisany w przykładzie J zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

C H Cl N

74,62 5,86 8,61 6,85

74,52 5,50 8,78 6,95 % obliczony % znaleziony P r z y k ł a d 21

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[4-(4-fluorofenylo)benzylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Do 100 mg terakis (trójfenylofosfiny) palladu w 20 ml toluenu dodaje się 2,7 mmola związku z przykładu 6 w postaci zasady, 2,7 ml 2M roztworu węglanu sodu oraz 3 mmole kwasu 4-fluorofenyloboronowego rozpuszczonego w 2 ml etanolu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, potem ochładza i dodaje 0,2 ml roztworu 30% nadtlenku wodoru w wodzie. Po 30 minutach mieszania dodaje się 50 ml eteru etylowego. Mieszaninę dekantuje się a fazę wodną ekstrahuje jednorazowo eterem. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy nad siarczanem magnezu. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

C H Cl N

71,19 5,36 8,48 6,69

71,34 5,27 8,42 6,66 % obliczony % znaleziony P r z y k ł a d 22

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(4-bifenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno-[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując związek opisany w przykładzie K zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

	CH	Cl	N
% obliczony	74,67 6,06	8,51	6,76
% znaleziony	74,90 6,04	8,50	6,72
P r z y k ł a d 23
Chlorowodorek	(3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(4-bromofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochro-

meno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując związek opisany w przykładzie L i bez dodatku kwasu octowego, zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:	H	Cl	N
	C
% obliczony	56,90	4,82	8,19	6,40
% znaleziony	57,23	4,80	8,45	6,67

PL 192 783 B1

P r z y k ł a d 24

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(4'-fluoro-4-bifenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 21, stosując związek opisany w przykładzie 23 w postaci zasady, zamiast związku opisanego w przykładzie 6.

Wyniki mikroanalizy:

N

6,42 6,44

H

5,66

5,56

Cl

7,98

8,15

C % obliczony 71,62 % znaleziony 71,79

P r z y k ł a d 25

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-(4-fenyloksybenzylo)-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując 4-fenyloksybenzaldehyd zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

N

6,77 6,69

H

5,58

5,53

Cl

8,58

8,46

C % obliczony 71,46 % znaleziony 71,68

P r z y k ł a d 26

Chlorowodorek (3aa,9bb)-2-(4-benzyloksybenzylo)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując 4-benzyloksybenzaldehyd i bez dodatku kwasu octowego, zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

N

6,42 6,47

H

5,91

5,82

Cl

8,22

8,19

C % obliczony 71,90 % znaleziony 72,13

P r z y k ł a d 27

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-(2-furylometylo)-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując 2-furyloaldehyd i bez dodatku kwasu octowego, zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

Cl N 11,33 8,53 11,19 8,84

H

5,48

5,41

C % obliczony 64,32 % znaleziony 64,46

P r z y k ł a d 28

Chlorowodorek (3aa, 9bb)-2-(3-bromobenzylo)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując 3-bromobenzaldehyd i nie stosując dodatku kwasu octowego, zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

N

6,62 6,90

H

4,43

4,47

Cl

8,62

8,74

C % obliczony 56,06 % znaleziony 56,25

P r z y k ł a d 29

Chlorowodorek (3aa,9bb)-2-(2-bromobenzylo)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody z przykładu 3 etap a), stosując 2-bromobenzaldehyd i nie stosując dodatku kwasu octowego, zamiast związku opisanego w przykładzie A. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

PL 192 783 B1

Wyniki mikroanalizy:

	CH	Cl	N
% obliczony	55,95 4,48	8,46	6,61
% znaleziony	56,25 4,47	8,74	6,90
P r z y k ł a d 30
Chlorowodorek	(3aa,9bb)-8-cyjano-2-[4-(2-tienylo)benzylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochrome-

no[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 21, stosując kwas 2-tienyloboronowy, zamiast kwasu 4-fluorofenyloboronowego. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

% obliczony % znaleziony

P r z y k ł a d 31

C

67,83

67,55

H

5,21

5,18

Cl

8,25

8,67

N

6,33

6,85

Chlorowodorek (3aa, 9bb)-8-cyjano-2-{4-[2-(4-metoksyfenylo)winylo]benzylo}-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu mmole 4-metoksystyrenu oraz 3,9 ml trójetyloaminy dodaje się do 4 mmoli związku o wzorze 6 w postaci zasady w40 ml dwumetylosulfotlenku, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,2 mmola dwuoctanu palladu i 0,8 mmola trój-ortotolilofosfiny. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 100°C przez 3 godziny. Po ochłodzeniu i dodaniu wody, mieszaninę dekantuje się. Fazę wodną ekstrahuje się dwukrotnie po 50 ml eteru. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu. Oczekiwany produkt otrzymuje się po oczyszczeniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje się działając roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu.

Wyniki mikroanalizy:

	C	H	Cl
% obliczony	72,90	6,00	7,41
% znaleziony	73,27	5,93	7,72
Przykład	32

N

6,14

6,10

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-{4-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]benzylo}-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu mmole związku z przykładu 31 rozpuszcza się w 150 ml etanolu. Po dodaniu 100 mg palladu na węglu, mieszaninę miesza się pod ciśnieniem w atmosferze wodoru. Po 2 godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną przesącza się, a przesącz odparowuje do sucha otrzymując oczekiwany produkt.

Wyniki mikroanalizy:

% obliczony % znaleziony

P r z y k ł a d 33

C

72,82

72,95

H

6,39

6,34

Cl

7,81

7,69

N

6,01

6,07

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-{2-[4-(2-tienylo)fenylo]etylo}-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 30, stosując związek z przykładu 23 w postaci zasady, zamiast związku z przykładu 6.

Wyniki mikroanalizy:

% obliczony % znaleziony

P r z y k ł a d 34

C

67,36

67,22

H

5,59

5,64

Cl

8,50

8,62

N

6,68

6,81

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(4-metylosulfonyloaminofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3, stosując związek z przykładu M, zamiast związku z przykładu A etapu a).

Wyniki mikroanalizy:	H	Cl	N
	C
% obliczony	58,12	5,57	8,17	9,68
% znaleziony	57,79	5,75	8,44	9,32

PL 192 783 B1

P r z y k ł a d 35

Chlorowodorek 4-bromo-N-{4-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo]butylo}benzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu N zamiast związku z przykładu D.

Wyniki mikroanalizy:

C H Cl N S % obliczony 50,15 4,78 6,73 7,90 6,09 % znaleziony 50,69 5,10 5,98 7,61 5,86

P r z y k ł a d 36

Chlorowodorek N-[4-((3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo)propylo]-4-fluorobenzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu O, zamiast związku z przykładu D.

Wyniki mikroanalizy:

C H Cl N % obliczony 62,92 5,67 8,45 9,80 % znaleziony 63,54 5,57 8,52 10,10

P r z y k ł a d 37

Chlorowodorek 4-acetylo-N-{4-[2-(8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo)etylo)fenyIo]benzamidu etap a)

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2[2-(4-nitrofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3 etap a), stosując związek z przykładu M, zamiast związku z przykładu A.

etap b)

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2[2-(4-aminofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3 etap b). etap c)

Chlorowodorek 4-acetylo-N-{4-[2-(8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo)etylo)fenylo]benzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3 etap c), stosując związek z przykładu P zamiast chlorku metanosulfonylu.

Wyniki mikroanalizy:

	C	H	Cl
% obliczony	69,38	5,62	7,06
% znaleziony	69,65	5,61	7,17
Przykład	38

N

8,37

Chlorowodorek 4-cyjano-1-metoksy-N-[4-(8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo)butylo]-2-naftyloamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu Q zamiast związku z przykładu D.

Wyniki mikroanalizy:

	C	H	Cl
% obliczony	67,42	5,61	6,78
% znaleziony	67,37	5,65	6,86
Przykład	39

N

10,52

10,84

Chlorowodorek 4-fluoro-N-[2-((3aa,9bb)-(8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo)etylo] benzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu R zamiast związku z przykładu D.

P r z y k ł a d 40

Chlorowodorek 4-fenylo-N-[2-((3aa,9bb)-(8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo)etylo]benzamidu

PL 192 783 B1

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu S zamiast związku z przykładu D.

Przykład 41

Chlorowodorek N-{4-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo]butylo}-4-metoksybenzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu T, zamiast związku z przykładu D.

Przykład 42

Chlorowodorek N-{4-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo]butylo}-4-nitrobenzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu U, zamiast związku z przykładu D.

Przykład 43

Chlorowodorek 4-bromo-N-{3-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo]propylo}benzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu V, zamiast związku z przykładu D.

Przykład 44

Chlorowodorek N-{3-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo]propylo}-4-nitrobenzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu W, zamiast związku z przykładu D.

Przykład 45

Chlorowodorek 4-bromo-N-{4-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo]etylo}benzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu X zamiast związku z przykładu D.

Przykład 46

Chlorowodorek N-{2-[(3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo]etylo}-4-metoksybenzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując związek z przykładu Y zamiast związku z przykładu D.

Przykład 47

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-(2-pirydylometylo)-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3 etap a), stosując 2-pirydylokarboksyloaldehyd zamiast związku z przykładu A.

Przykład 48

Chlorowodorek (3aa,9bb)-2-[(6-[1,4]benzodioksynylo)metylo]-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3 etap a), stosując 6-formylo[1,4]benzodioksan zamiast związku z przykładu A.

Przykład 49

Chlorowodorek (3aa,9bb )-2-[(5-benzotienylo)metylo]-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3 etap a), stosując 5-formylobenzenotiofen zamiast związku z przykładu A.

Przykład 50

Chlorowodorek (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(4-fenylosulfonyloaminofenylo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirolu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 3, stosując chlorek benzenosulfonylu zamiast chlorku metanosulfonylu.

Pr z y kł a d 51

Chlorowodorek (4aa,10bb)-4-(4-bromobenzylo)-9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny

PL 192 783 B1

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 6, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykład 52

Chlorowodorek (4aa,10bb)-9-cyjano-4-[4-(4-fluorofenylo)benzylo]1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 21, stosując jako materiał wyjściowy produkt z przykładu 51.

Przykład 53

Chlorowodorek (4aa,10bb)-4-(4-acetyloaminobenzylo)-9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 7, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykład 54

Chlorowodorek (4aa,10bb)-4-[2-(4-acetyloaminofenylo)etylo]-9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 4, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykład 55

Chlorowodorek (4aa,10bb)-9-cyjano-4-furylometylo]-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]pirydyny

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 27, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykła d 56

Chlorowodorek 4-bromo-N-[4-((4aa,10bb)-9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]piryd-4-ylo)butylo]benzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 15, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykład 57

Chlorowodorek 4-cyjano-N-[4-((4aa,10bb )-9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]piryd-4-ylo)butylo]benzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 13, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykła d 58

Chlorowodorek N-[4-((4aa,10bb)-9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]piryd-4-ylo)butylo]-4-fenylobenzamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 14, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykład 59

Chlorowodorek 4-bromo-N-[4-((4aa,10bb)-9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-b]piryd-4-ylo)butylo]benzenosulfonamidu

Produkt otrzymuje się postępując według metody opisanej w przykładzie 35, stosując jako materiał wyjściowy 9-cyjano-1,3,4,4a,5,10b-sześciowodoro-2H-chromeno[3,4-c]pirydynę (otrzymana ze związku analogicznego hydrolizowanego w pozycji 9, opisanego w J. Med. Chem., 1989, 32, 720).

Przykład 60

Pomiar powinowactwa do receptorów D2 i D3 w próbach in vitro

Powinowactwo związków według wynalazku do receptorów D2 i D3 (wyrażonych niezależnie 125 i w sposób stały w komórkach CHO) określono przy pomocy preparatów membranowych stosując [¹²⁵I]-jodosulpiride (sulpiride oznacza N-1-[etylopirolidyn-2-ylometylo]-2-metoksy-5-sulfamoilobenzamid) jako radioligand (Sokoloff et al., cytowany uprzednio odnośnik).

PL 192 783 B1

Wyniki wyrażono jako pKi.

Otrzymane wyniki in vitro pokazują selektywność związków według wynalazku w stosunku do receptorów D3 w porównaniu do receptorów D2. Jest ona widoczna zwłaszcza dla związku z przykładu 4, dla którego selektywność wynosi więcej niż log 1,5.

Wartości wiązania (pKis) przy stosowaniu radioznaczonego jodosiarczku są odpowiednio następujące; hD2 = 7,67, hD3 = 8,50, hD2 = 6,97, hD3 = 7,87.

P r zyk ł ad 61

Pokazanie selektywności w stosunku do receptorów D3 w porównaniu do receptorów D2 w próbach in vivo

Selektywność działania związków według wynalazku w stosunku do receptorów D3 w porównaniu do receptorów D2 wykazano w badaniach in vivo na szczurach, poprzez zdolności związków do modulowania hipotermii wywołanej przez dopaminergiczne agonisty D3 7-OH-DPAT, kontrolowanie temperatury ciała zależnej od poza-synaptycznego receptora D3 (M. Millan, cytowany uprzednio odnośnik).

Metoda

Testy przeprowadzono na szczurach płci męskiej typu Wistar ważących od 200 do 250 g, które były umieszczone w indywidualnych klatkach z dostępem do pożywienia i pokarmu. Produkty rozpuszczono w destylowanej wodzie, do której dodano kilka kropli kwasu mlekowego. Zaaplikowano zastrzyki drogą podskórną.

W pierwszym etapie podawano drogą iniekcji testowany produkt lub nośnik, po 30 minutach szczury wróciły do klatek. W następnym etapie szczurom wstrzyknięto 7-OH-DPAT lub nośnik i ponownie umieszczono w klatkach. Po upływie 30 minut zmierzono temperaturę w odbytnicy (stosując cyfrowy próbnik temperatury, Millan et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993, 264, 1364-76) i określono różnicę w stosunku do wartości podstawowej (DT°C).

Wyniki

Związki według wynalazku wykazują zdolność do znaczącej modulacji hypotermii wywołanej przez 7-OH-DPAT (w przypadku bardziej aktywnych związków efekt wpływu liganda D3 jest faktycznie anulowany).

P r zyk ł ad 62

Kompozycja farmaceutyczna

Sporządzono preparat zawierający 1000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg aktywnego składnika np;

związek z przykładu 4	10 mg
hydroksypropyloceluloza	2 mg
skrobia pszeniczna	10 mg
laktoza	100 mg
stearynian magnezu	3 mg
talk	3 mg

Zastrzeżenia patentowe

Claims

1. Nowe pochodne chromenu o wzorze 1, w którym m oznacza liczbę od 0 do 3 włącznie;

PL 192 783 B1 n oznacza liczbę od 0 do 3 włącznie oraz suma m+n oznacza liczbę 2 lub 3;

p oznacza liczbę od 1 do 6 włącznie;

połączenie pomiędzy pierścieniami B oraz C jest w konfiguracji trans;

X oznacza grupę cyjanową lub grupę -CONR4R5 gdzie R4 oraz R5 oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę cykloalkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 3 do 7 atomów węgla, oraz ewentualnie podstawioną grupę arylową, która ma znaczenia takie jak podano dla Cy;

A oznacza s wiązanie lub grupę -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO2 oraz -SO2-NR gdzie R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla;

R1 oraz R2 każdy niezależnie oznaczają atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla;

R3 oznacza atom wodoru,

- grupę fenylową, naftylową lub heterocykliczną, przy czym każdy z nich może być podstawiony jednym lub więcej podstawnikiem wybranym z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę hydroksylową, cyjanową, aminową, nitrową, karboksylową, nadchlorowcoalkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, sulfonylową, acyloaminową, alkilosulfonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, albo alkilosulfonyloaminową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla;

- grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez A'-Cy gdzie

A' oznacza s wiązanie, grupę alkilenową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla gdzie atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, grupę alkenylenową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla gdzie atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, albo grupę -NR-CO-, -CO-NR-, -NR-SO2 lub -SO2-NR gdzie R oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, oraz

Cy oznacza ewentualnie podstawioną grupę arylową lub ewentualnie podstawioną grupę heteroarylową, gdzie aryl oznacza fenyl lub naftyl; heteroaryl oznacza mono- lub bicykliczną aromatyczną grupę zawierającą od 5 do 13 członów w pierścieniu i od 1 do 4 heteroatomów wybranych spośród atomów azotu, tlenu i siarki, jak przykładowo furyl, pirydyl lub tienyl; ewentualne podstawniki wybrane są z grupy obejmującej jeden lub więcej atomów chlorowca, grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę alkoksylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę hydroksylową, cyjanową, aminową, nitrową, sulfonylową, acyloaminową, alkilosulfonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, albo alkilosulfonyloaminową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu alkilowym zawierającym od 1 do 6 atomów węgla;

„acyl” jako taki lub w wyrażeniu „acyloamino” oznacza grupę alkilokarbonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, lub grupę cykloalkilokarbonylową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 3 do 8 atomów węgla;

- grupę 2-indolinon-5-ylową;

jeżeli n oznacza liczbę 0, to m oznacza liczbę inną niż 2, jeżeli n oznacza liczbę 1, R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru, A oznacza s wiązanie, oraz p oznacza liczbę 1, to R3 ma inne znaczenie niż grupa fenylowa lub pirydylowa; jeżeli n oznacza liczbę 1, R1 oraz R2 oznaczają atom wodoru oraz A oznacza s wiązanie, to R3 ma inne znaczenie niż atom wodoru;

PL 192 783 B1

2. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym m oraz n oznaczają każdy liczbę 1, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

3. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym m oznacza liczbę 3, n oznacza liczbę 0, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

4. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cyjanową, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

5. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym A oznacza s wiązanie, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

6. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym A oznacza grupę -NR-CO-, -NR-SO2, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

7. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową, albo ewentualnie podstawioną grupę bifenylową, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

8. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym R3 oznacza grupę fenylową podstawioną przez grupę A'-Cy gdzie A' oznacza grupę -NR-CO-, -NR-SO2, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

9. Związki według zastrz. 1 o wzorze 1, w którym X oznacza grupę cyjanową, m oraz n oznaczają każdy liczbę 1, R1 oraz R2 oznaczają każdy atom wodoru, oraz p oznacza liczbę 4 kiedy A oznacza grupę NHCO i R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę bifenylową, albo p oznacza liczbę 1 lub 2 kiedy A oznacza s wiązanie i R3 oznacza ewentualnie podstawioną grupę fenylową lub ewentualnie podstawioną grupę bifenylową, oraz ich enancjomery, diastereoizomery, a także ich addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

10. Związek według zastrz. 1, którym jest (3aa,9bb)-2-[2-(4-acetyloaminofenylo)etylo]-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol, jego enancjomery, a także jego addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami.

11. Związek według zastrz. 1, którym jest N-[4-((3aa,9bb)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol-2-ilo)butylo]-4-fenylobenzamid, jego enancjomery, a także jego addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami.

12. Związek według zastrz. 1, którym jest (3aa,9bb)-8-cyjano-2-[2-(2-okso-2,3-dihydro-1H-indol-5-ilo)etylo]-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol oraz jego enancjomery, a także jego addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami.

13. Związek według zastrz. 1, którym jest (3aa,9bb)-8-cyjano-4-fluorobenzylo-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol, jego enancjomery, a także jego addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami.

14. Związek według zastrz. 1, którym jest (3aa,9bb)-2-(4-acetyloaminobenzylo)-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol, jego enancjomery, a także jego addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami.

15. Sposób otrzymywania związków o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym X, m oraz n mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3,

PL 192 783 B1 w którym G oznacza atom chlorowca lub CHO, q oznacza liczbę od 0 do 6 włącznie, oraz R1,R2 i R3 mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1, otrzymując, po ewentualnej redukcji grupy CHO podstawnika G, związek o wzorze 1a, w którym X, R1, R2, R3, m, n oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1, albo związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4, γ_ _{( C} )-NR-T—R,

W w którym Y oznacza atom chlorowca, R, R1,R2 i R3 oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 i T oznacza grupę CO lub SO2 , otrzymując związek o wzorze 1b, w którym X, R, R1, R2, R3,m, n oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 oraz T ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 5,

Υ-( cj-T-NR-R, (⁵)

PL 192 783 B1 w którym Y oznacza atom chlorowca, R, R1,R2 i R3 oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1i T oznacza grupę CO lub SO2, otrzymując związek o wzorze 1c, w którym X, R, R1, R2, R3, m, n oraz p mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 oraz T ma wyżej podane znaczenie, albo związek o wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3', ^R| Pi

G-(V )-R„ i³') w którym G oznacza atom chlorowca lub CHO, p, R1 i R2 mają znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1 i R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, podstawioną przez atom chlorowca lub grupę karboksylową, nitrową lub sulfonylową, otrzymując związek o wzorze 1' a, w którym X, R1, R2, R31, m, n oraz p mają wyżej podane znaczenia, który; w przypadku kiedy R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez atom chlorowca, traktuje się odpowiednim związkiem winylowym, związkiem cyny lub związkiem kwasu boronowego w obecności palladu jako katalizatora otrzymując związek o wzorze 1d,

PL 192 783 B1 w którym X, R1, R2, R31, m, n oraz p mają wyżej podane znaczenia, R'3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, A'1 oznacza s wiązanie, grupę alkilenową w której atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, lub grupę alkenylenową w której atom węgla może być ewentualnie zastąpiony przez atom tlenu lub siarki, oraz Cy ma znaczenia takie jak dla związku o wzorze 1;

w przypadku kiedy R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez grupę nitrową, przeprowadza się reakcję redukcji grupy nitrowej do aminowej, a następnie poddaje reakcji ze związkiem o wzorze Cl-CO-Cy lub Cl-SO2-Cy otrzymując związek o wzorze 1e, w którym X, R1, R2, m, n, p oraz Cy mają wyżej podane znaczenia dla wzoru 1, R'3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, A'2 oznacza grupę -NR-CO- lub -NR-SO2- gdzie R ma znaczenia podane dla wzoru 1;

w przypadku kiedy R31 oznacza grupę arylową lub heteroarylową podstawioną przez grupę sulfonylową lub karboksylową, związek 1'a poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze HNR-Cy otrzymując związek o wzorze 1f, w którym X, R1, R2, m, n, p oraz Cy mają wyżej podane znaczenia dla wzoru 1, R'3 oznacza grupę arylową lub heteroarylową, A'3 oznacza grupę -CO-NR- lub -SO2-NR- gdzie R ma znaczenia podane dla wzoru 1;

a następnie związki 1a-1f, jeżeli istnieje potrzeba, oczyszcza się konwencjonalną techniką oczyszczania, i/lub rozdziela na enancjomery konwencjonalną techniką rozdzielania, i/lub przekształca w sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami, w przypadku kiedy X oznacza grupę cyjanową ewentualnie przekształca się ją w grupę aminoalkilową konwencjonalnymi metodami stosowanymi w chemii organicznej, na każdym etapie sposobu.

16. Sposób otrzymywania związków o wzorze 1, znamienny tym, że związek o wzorze 6,

PL 192 783 B1 w którym m oraz n mają znaczenia takie jak podane dla związku o wzorze 1, a R6 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, poddaje się reakcji z bezwodnikiem kwasu trójfluorometanosulfonowego otrzymując związek o wzorze 7, w którym R6, m oraz n mają wyżej podane znaczenie, który poddaje się reakcji z cyjankiem trójbutylocyny w obecności katalizatorów chlorku litu i palladu (0) otrzymując związek o wzorze 1g, w którym R6, m oraz n mają wyżej podane znaczenie, i jeżeli istnieje potrzeba, związek o wzorze 1g oczyszcza się konwencjonalną techniką oczyszczania, i/lub rozdziela na enancjomery konwencjonalną techniką rozdzielania, i/lub przekształca w sole addycyjne z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

17. Zastosowanie związków o wzorze 8, do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji, użytecznej do leczenia zaburzeń wymagających liganda receptora D3, w którym q oznacza liczbę 1lub 2,

Z oznacza grupę cyjanową lub aminokarbonylową,

R7 oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającym od 1 do 6 atomów węgla, grupę benzylową lub acyloaminoalkilową, w której alkil oznacza prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy zawierający od 1 do6 atomów węgla, acyl oznacza grupę benzoilową, naftylokarbonylową, tienylokarbonylową, furylokarbonylową, pirolilokarbonylową lub pirydynylokarbonylową, przy czym każda z tych grup może być ewentualnie podstawiona przez jeden lub więcej podstawników takich jak atomy chlorowca, trójfluorometyl, alkoksyl lub hydroksyl, połączenie pomiędzy pierścieniami B oraz C jest w konfiguracji trans, oraz ich enancjomerów, diastereoizomerów, a także ich addycyjnych soli z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami lub zasadami.

PL 192 783 B1

18. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji użytecznej do leczenia zaburzeń wymagających liganda receptora D3, stosuje się związek o wzorze 8, którym jest (3aa,9bb )-2-benzylo-8-cyjano-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol, jego enancjomery, a także jego addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami.

19. Zastosowanie według zastrz. 17, znamienne tym, że do wytwarzania farmaceutycznej kompozycji użytecznej do leczenia zaburzeń wymagających liganda receptora D3, stosuje się związek o wzorze 8, którym jest (3aa,9bb )-2-propylo-1,2,3,3a,4,9b-sześciowodorochromeno[3,4-c]pirol, jego enancjomery, a także jego addycyjne sole z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami.

20. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca składnik czynny oraz ewentualnie jeden lub więcej farmaceutycznie akceptowalnych nośników lub zaróbek, znamienna tym, że jako składnik aktywny zawiera związek określony w którymkolwiek zastrzeżeniu od 1 do 14.

21. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 20, znamienna tym, że zawiera co najmniej jeden składnik aktywny w postaci związku określonego w którymkolwiek zastrzeżeniu od 1 do 14, do leczenia zaburzeń wymagających liganda receptora D3, takich jak depresja, schizofrenia, psychoza, choroba Parkinsona, zaburzenia pamięci i zaburzenia związane z nadużywaniem leków.