CZ293667B6 - Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem - Google Patents
Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293667B6 CZ293667B6 CZ2001436A CZ2001436A CZ293667B6 CZ 293667 B6 CZ293667 B6 CZ 293667B6 CZ 2001436 A CZ2001436 A CZ 2001436A CZ 2001436 A CZ2001436 A CZ 2001436A CZ 293667 B6 CZ293667 B6 CZ 293667B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hexahydropyrrolo
- isoquinol
- alkyl
- carbon atoms
- acetyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 218
- -1 Carboxamide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 109
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 9
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 119
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 16
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 16
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 claims description 16
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 16
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 9
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 claims description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 9
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 9
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 206010036312 Post-traumatic epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 8
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 8
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 claims description 8
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 8
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 claims description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 8
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 8
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 8
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 claims description 8
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 8
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 claims description 8
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 claims description 7
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims description 7
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 7
- 206010045171 Tumour pain Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N benzene carboxamide Natural products NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- RBIZQDIIVYJNRS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC=NC2=C1 RBIZQDIIVYJNRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 UOBYKYZJUGYBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FCXUCCMYIXLKLZ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-2,3-dihydrochromene-6-carboxylic acid Chemical compound O1CCC(=O)C2=CC(C(=O)O)=CC=C21 FCXUCCMYIXLKLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXYOLVAXVPOIMA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCCC2=C1 YXYOLVAXVPOIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 2
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- ANKOSTNETDBKDL-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC(Cl)=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 ANKOSTNETDBKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 29
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 102
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 65
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- VNWUPESTVBTYJM-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(F)(F)F VNWUPESTVBTYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 9
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-tert-butylphenoxy)carbonylamino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1OC(=O)NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 QDDQSSZZYNCVHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- BUIHXCCPDBHYJZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)=O BUIHXCCPDBHYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HOMUIRDLUGQYFH-UHFFFAOYSA-N 3h-pyrrolo[1,2-a]azepine Chemical compound C1=CC=CN2CC=CC2=C1 HOMUIRDLUGQYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N FQGLEMDXDTZJMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HYNNNQDQEORWEU-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F HYNNNQDQEORWEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- XVHSOPVUZUBJAV-UHFFFAOYSA-N 9-nitro-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1CN2CCCC2C2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C21 XVHSOPVUZUBJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- NOIKZJRESDQRQU-UHFFFAOYSA-N n-(6,6-dimethyl-2,3,5,10b-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-3-fluoro-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C2C(C)(C)CN3CCCC3C2=C1 NOIKZJRESDQRQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MLPBAJMSKPFVRV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-amine Chemical compound C1CN2CCCC2C2=CC(N)=CC=C21 MLPBAJMSKPFVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUESCTMXEQFNKI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br XUESCTMXEQFNKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTZHDJMZVQTSBJ-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N OTZHDJMZVQTSBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGQTYXFMSZUGOW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-phenylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC=CC=C1 PGQTYXFMSZUGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTMBZEIBXAZFKQ-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropanoyl)-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)C(C)C PTMBZEIBXAZFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUXJUQCIDGVRHD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methylpropanoyl)-4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)C(C)C AUXJUQCIDGVRHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPCYEBHVHXQCEM-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)=O NPCYEBHVHXQCEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVXAMXHFYNMGND-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)=O NVXAMXHFYNMGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCKMWULLKHQZIP-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br XCKMWULLKHQZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRSJYUSYBNFGAK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Br NRSJYUSYBNFGAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNGOHGRLVRKADR-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N PNGOHGRLVRKADR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYIRANOGEITDFA-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C#N MYIRANOGEITDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFUBNDBLNISVBB-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F AFUBNDBLNISVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMVWZRVZXGLDGR-UHFFFAOYSA-N 3-propanoyl-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CCC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC(C)C QMVWZRVZXGLDGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PRBYLMBZCTVHIP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-fluorobenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1F PRBYLMBZCTVHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWDBBUQSACRIJI-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)C1N(C2C=CC=C(C2C=C1)N)CCC1OCCCO1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)C1N(C2C=CC=C(C2C=C1)N)CCC1OCCCO1 JWDBBUQSACRIJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCYKKKKVMWXTSI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)C(C=C1)=CC(OC)=C1C(NC1=CC=CC2N(CCC3OCCCO3)C(CC3=CC=CC=C3)CCC12)=O Chemical compound CC(C)(C)C(C=C1)=CC(OC)=C1C(NC1=CC=CC2N(CCC3OCCCO3)C(CC3=CC=CC=C3)CCC12)=O DCYKKKKVMWXTSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- YVTCUEAEIOWJPB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpropanoyl)-4-propoxybenzoate Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC)C=C1C(=O)C(C)C YVTCUEAEIOWJPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVOQLYKCTSUQLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-methylpropanoyloxy)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(=O)C(C)C)C=C1 FVOQLYKCTSUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHKLSJPLOZPYKS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-hydroxy-3-(2-methylpropanoyl)benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C(C(=O)C(C)C)=C1 SHKLSJPLOZPYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- SZGNDMJRFXKXHR-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-3-cyano-4-propan-2-yloxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 SZGNDMJRFXKXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCHWJMWTMSMLFW-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-3-fluoro-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 RCHWJMWTMSMLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 2
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHOZZIOEYBKQKJ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5-hexahydro-2,7-phenanthroline Chemical compound C1C=C2N=CC=CC2=C2C1CCNC2 UHOZZIOEYBKQKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFFWABKYFLFHDG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C3CCCN3CCC2=C1 UFFWABKYFLFHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNCTDOYMYPLIC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinoline-9-carboxamide Chemical compound C1CN2CCCC2C2=CC(C(=O)N)=CC=C21 PHNCTDOYMYPLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARVELJVEBLWGK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3,5-dinitropyridin-2-one Chemical compound CN1C=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C1=O QARVELJVEBLWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-1-amine Chemical compound CCC(N)C1=CC=CC=C1 AQFLVLHRZFLDDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTKSBAHMPWPQD-UHFFFAOYSA-N 2,3,5,6,8,8a-hexahydro-1h-indolizin-7-one Chemical compound C1C(=O)CCN2CCCC21 CQTKSBAHMPWPQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVPLJRLCHAVKEM-UHFFFAOYSA-M 2-benzylisoquinolin-2-ium-5-amine;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=C2C(N)=CC=CC2=C[N+]=1CC1=CC=CC=C1 GVPLJRLCHAVKEM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQGYASFWWGHMRQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-4-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)C)=C(C(F)(F)F)C=C1C(O)=O LQGYASFWWGHMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXYGOCJUQOJEPU-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=C(Cl)C=C(C(O)=O)C=C1Cl SXYGOCJUQOJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSIVSNFWFIGKJR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,2-dimethylpropanoyl)benzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ZSIVSNFWFIGKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKGBXJIRYVWCNZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-bromobenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Br UKGBXJIRYVWCNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGNQDVOOATFIT-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1Cl YJGNQDVOOATFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIKPTLDRVDPEJW-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)=O RIKPTLDRVDPEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTQZAQKUDMRTES-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-ethylbenzoic acid Chemical compound CCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)=O VTQZAQKUDMRTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBSLBDUHKXDKHG-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-bromobenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC(Br)=CC(C(O)=O)=C1 SBSLBDUHKXDKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZKKRDAQKOHRT-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-4-propan-2-ylbenzamide Chemical compound C1=C(C(C)=O)C(C(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 IZZKKRDAQKOHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGISZVGCSWFSSN-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-4-propan-2-yloxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(C)=O)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 IGISZVGCSWFSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 CHZPJUSFUDUEMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGEGYVRHKKRZCQ-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OCC CGEGYVRHKKRZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYEWNUSSRHGZRX-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-4-methoxybenzoic acid Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC RYEWNUSSRHGZRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEPVBQXQMWFIMR-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CCCC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC(C)C LEPVBQXQMWFIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFRPVUQPMJHCS-UHFFFAOYSA-N 3-butanoyl-4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)CCC OPFRPVUQPMJHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGMJYTDQPWANJQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl VGMJYTDQPWANJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSPLPLQLJAPSM-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl QXSPLPLQLJAPSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONUMOUQECJGLZ-UHFFFAOYSA-N 3-propanoyl-4-propoxybenzoic acid Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)CC GONUMOUQECJGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKBROUZLISYBGN-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-3-acetylbenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(C)=O UKBROUZLISYBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHSWBMVKUNRUOA-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-(2-methylpropanoyl)benzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)C(C)C DHSWBMVKUNRUOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSYSNLGECYYPOG-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-3-propanoylbenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)CC XSYSNLGECYYPOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKETXHDRHVKBHD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-(2-methylpropanoyl)benzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(=O)C(C)C QKETXHDRHVKBHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LURGWJDKOROIAQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-propanoylbenzoic acid Chemical compound CCC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC=C1OC LURGWJDKOROIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUENGTBOCOAFKL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)=O PUENGTBOCOAFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOSXVJGCSVSNZ-UHFFFAOYSA-N 5,6,8,9,10,10a-hexahydropyrrolo[2,1-f][1,6]naphthyridin-2-amine Chemical compound C1CN2CCCC2C2=CC(N)=CN=C21 RIOSXVJGCSVSNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMYVCOWMWBEIII-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-methoxy-4-propan-2-yloxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC(C)C)=C(C(C)=O)C=C1C(O)=O YMYVCOWMWBEIII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPNCRLSKFBTEF-UHFFFAOYSA-N 5-cyano-2-ethoxy-4-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(C(C)C)=C(C#N)C=C1C(O)=O LYPNCRLSKFBTEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRTSVKOHOFQUDL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-4-ium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C1=CC=C2C(CCC3)=[N+]3C(C)CC2=C1 KRTSVKOHOFQUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDNHTNHAPFPOAY-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1,2,3,5-tetrahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-4-ium;nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O.C12=CC=CC=C2C(C)(C)C[N+]2=C1CCC2 VDNHTNHAPFPOAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMLNWEPQFVXMSB-UHFFFAOYSA-M 6-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-1h-pyrrolo[2,1-a]isoquinolin-4-ium;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2C(C)C[N+]2=C1CCC2 XMLNWEPQFVXMSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 240000001414 Eucalyptus viminalis Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- MUBIPWRIBWIUOI-UHFFFAOYSA-N N-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-3-propanoyl-4-propoxybenzamide hydrochloride Chemical compound Cl.CCCOc1ccc(cc1C(=O)CC)C(=O)Nc1ccc2CCN3CCCC3c2c1 MUBIPWRIBWIUOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYSMYERSZLXOJG-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-methylpropanoyl)-4-propan-2-yloxybenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(OC(C)C)C(C(=O)C(C)C)=C1 YYSMYERSZLXOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N indan-1-one Chemical group C1=CC=C2C(=O)CCC2=C1 QNXSIUBBGPHDDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- XWEJKWQJPFIKSO-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-3-cyano-4-methoxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C#N)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 XWEJKWQJPFIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWTLYNFUBHGSQG-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-3-cyano-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound C1=C(C#N)C(OC(C)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 BWTLYNFUBHGSQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYOGAICJZNIPNL-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-3-propanoyl-4-propan-2-yloxybenzamide Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(C(=O)CC)=CC(C(=O)NC=2C=C3C4CCCN4CCC3=CC=2)=C1 FYOGAICJZNIPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABQGJRJNQFQPPI-UHFFFAOYSA-N n-(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrolo[2,1-a]isoquinolin-9-yl)-4-methoxy-3-(trifluoromethyl)benzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(CCN2C3CCC2)C3=C1 ABQGJRJNQFQPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000216 proconvulsive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N β-methylphenethylamine Chemical compound NCC(C)C1=CC=CC=C1 AXORVIZLPOGIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
- C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Sloučenina obecného vzorce I nebo její soli nebo solváty, kde: m je 1 nebo 2; n je 1 nebo 2; X znamená CH nebo N; Y je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, CF.sub.3.n., alkyl nebo alkoxy skupinu; R.sup.1.n., který může být v jakékoliv pozici nasyceného kruhového systému, znamená vodík nebo až dva substituenty, které mohou být stejné nebo různé a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující fluor a C.sub.1-6.n.alkyl; R.sup.2.n. znamená vodík nebo až čtyři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, NO.sub.2.n., CN, N.sub.3.n., CF.sub.3.n.O-, CF.sub.3.n.S-, CF.sub.3.n.CO-, C.sub.1-6.n.alkyl, C.sub.1-6.n.alkenyl, C.sub.1-6.n.alkinyl, C.sub.1-6.n.perfluoralkyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl, C.sub.3-6.n.cykloalkyl-C.sub.1-4.n.alkyl, (C.sub.1-6.n.alkyl)O-, (C.sub.1-6.n.alkyl)CO-, (C.sub.3-6.n.cykloalkyl)O-, (C.sub.3-6.n.cykloalkyl)CO-, (C.sub.3-6.n.cykloalkylC.sub.1-4.n.alkyl)O-, (C.sub.3-6.n.cykloalkylC.sub.1-4.n.alkyl)CO-, fenyl, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, fenyl-C.sub.1-4.n.alkyl, (C.sub.1-6.n.alkyl)S-, (C.sub.1-6.n.alkyl)SO.sub.2.n.-, (C.sub.1-4.n.alkyl).sub.2.n.NSO.sub.2.n.-, (C.sub.1-4.n.alkyl).sub.2.n.NSO.sub.2.n.-, (C.sub.1-4.n.alkyl)NHSO.sub.2.n.-, (C.sub.1-4.n.alkyl).sub.2.n.NCO-, oxazolyl, (C.sub.1-4.n.alkyl)NHCO-, CONH.sub.2.n.; nebo R.sup.4.n.CONH- nebo -NR.sup.4.n.R.sup.5.n.; kde R.sup.4 .n.znamená vodík nebo C.sub.1-4.n.alkyl; a R.sup.5 .n.znamená vodík, C.sub.1-4.n.alkyl, formyl, -CO.sub.2.n.C.sub.1-4.n.alkyl nebo -COC.sub.1-4.n.alkyl; pro léčbu epilepsie, migrény a jiných onemocnění.ŕ
Description
Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových karboxylových sloučenin, způsobu jejich přípravy, farmaceutického prostředku s obsahem této sloučeniny a použití této sloučeniny pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi dále specifikovaných onemocnění.
Dosavadní stav techniky
WO 97/48683 (SmithKline Beecham) popisuje benzamidové sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce A, které mají antikonvulzivní aktivitu, a proto se věří, že jsou vhodné pro léčení a/nebo prevenci úzkosti, mánie a souvisejících chorobných depresí.
Ve sloučeninách obecného vzorce A
n a p jsou nezávisle na sobě celá Čísla od 1 do 4, přičemž součet n + p je od 2 do 5,
R1 je (Ci_6alkyl)O-,
R2 je vodík, halogen, kyanoskupina, N3, trifluormethyldiazirinyl, trifluormethyl, CF3O-, CF3SCF3CO-, Ci_6alkyl, C3_6cykloalkyl, C3_6cykloalkyl-Ci^alkyl-, Ci_6alkylO-, Ci_6alkyICO-, C3.6cykloalkylCO-, C3_6cykloalkyl-ClualkylCO-, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, fenyl-CiualkylS-, C,^alkylSO2-, (C^alkyl^NSOj- nebo (C,u)NHSO2R3 je vodík, halogen, nitroskupina, kyanoskupina, N3, trifluormethyldiazirinyl, (Cí^alky 1)0-, (Ci^alkyl)S-, Cj^alkyl, C3_6cykloalkyl-, C^cykloalkyl-Ci^alky 1-, C^alkylenyl, C^alkinyl, CF3CO-, (Ci_6alkyl)CO- (C3^cykloalkyl)CO-, (C3_«cykloalkyl-CMalkyl)CO-, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-C^alkyl- nebo -NR5R6, kde R5 je vodík nebo Ci^alky 1 a R6 je vodík, Ci^alkyl, -CHO, -CO^^alkyl nebo -COC]_4alkyl a
R4 je vodík, C^alkyl, Ci^alkenyl nebo Ci_6alkinyl.
EP 0 067 565 (Beecham Group plc) popisuje bicyklické benzamidové sloučeniny obecného vzorce B
-1 CZ 293667 B6 které jsou antagonisty dopaminu.
Překvapivě bylo zjištěno, že tricyklické/karboxamidové sloučeniny dále uvedeného obecného vzorce I mají antikonvulzivní aktivitu, a proto se předpokládá, že budou užitečné v léčbě a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky například na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných terapeuticky a/nebo preventivně antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění, jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysesteziím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je karboxamidová sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát:
kde m je 1 nebo 2;
n je 1 nebo 2;
X znamená CH nebo N;
Y je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, CF3, Ci^alkyl nebo Cj^alkoxyskupinu;
R1, který může být v jakékoliv pozici nasyceného kruhového systému, znamená vodík nebo až dva substituenty, které mohou být stejné nebo různé a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující fluor a Ci^alkyl;
R2 znamená vodík nebo až čtyři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, Ci^alkyl, Cj^alkenyl, Ci^alkinyl, Ci_6perfluoralkyl, C^cykloalkyl, C3_6cykloalkyl-Ci_4alkyl, (C]_6alkyl)O-, (Cí^alky 1)CO-, (C3_6cykloalkyl)O-, (C3_6cykloalkyl)CO-, (C3_$cykloalkylC walky 1)0-, (C^cykloalkylC^alkyljCO-, fenyl, fenoxy, benzyl
-2CZ 293667 B6 oxy, benzoyl, feny 1-Ci_4alkyl, (C^6alkyl)S- (Ci_6alkyl)SO2-, (Ci^alkytyNSC^-, (C]_4alkyl)2NSO2- (C^alkyONHSOj-, (C^alkyl)2NCO-, oxazolyl, (C,^alkyl)NHCO-, CONH,;
nebo R4CONH-nebo-NR4R5;
kde R5 znamená vodík nebo C^alkyl; a
R5 znamená vodík, C^alkyl, formyl, -CO2CMalkyl nebo -COC^alkyl.
Předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy svrchu uvedené karboxamidové sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejích solí nebo solvátů, jehož podstata spočívá v reakci sloučeniny obecného vzorce II
se sloučeninou obecného vzorce III
kde X, Y, m, n mají výše uvedený význam a R1A a R2a jsou R1 a R2, v příslušném pořadí, stejné, jak jsou definovány pro vzorec I; a L znamená OH, acyloxyskupinu nebo halogen, a dále - pokud je to vhodné:
v konverzi jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou skupinu R1 nebo R2;
v konverzi produktu ve formě soli na formu volné báze nebo na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl;
nebo v konverzi produktu ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl a popřípadě se potom připraví farmaceuticky přijatelný solvát.
Předmětem tohoto vynálezu také je farmaceutický prostředek pro použití při léčení a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischémie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění
-3CZ 293667 B6 (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie, tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysesteziím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofícké laterální sklerózy (ALS), jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu uvedenou karboxamidovou sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu konečně je použití svrchu uvedené karboxamidové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi svrchu uvedených onemocnění nebo stavů.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Když jsou dvě R2 skupiny navázány za vzniku kruhu, pak se jedná obvykle o 5 až 7-členný kruh, takže výsledným bicyklickým kondenzovaným (dále též fúzovaným) kruhem může být naftalenový nebo indanový nebo indanonový kruhový systém.
Ve sloučenině vzorce I mohou být alkylové skupiny, včetně alkylových skupin, které jsou součástí jiné skupiny, přímé nebo rozvětvené. Aromatické kruhy, zejména fenylové skupiny, včetně kruhů, které jsou součástí jiné skupiny, mohou být popřípadě substituované jednou nebo více z následujících skupin: halogen, C^alkyl, Ci_6alkoxy nebo Ci_6alkylkarbonyl. Mezi vhodné halogenové substituenty patří fluor, chlor, jod a brom. Mezi vhodné Cj^cykloalkylové skupiny patří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Termíny „heterocyklyl“ a „heterocyklický“, jak jsou zde použity, označují, pokud není uvedeno jinak, aromatický a nearomatický, jednotlivý nebo fúzovaný kruh, obsahující až čtyři heteroatomy v každém kruhu, které jsou vybrány z kyslíku, dusíku a síry, kde tyto kruhy mohou být substituované, například, až třemi substituenty. Každý heterocyklický kruh obsahuje 4 až 7, lépe 5 nebo 6, atomů v kruhu. Termín „fúzovaný heterocyklický kruhový systém“ zahrnuje karbocyklické kruhy a pouze jeden heterocyklický kruh.
Výhodným substituentem pro heterocyklylovou skupinu je substituent vybraný z následujících skupin: halogen, Ci^alkyl, aryl(C]_6)alkyl, Ci_6alkoxyC]_6alkyl, halogen(C]_6alkyl), hydroxy, amino, mono- a di-N-( Ci-6)alkylamino, acylamino, karboxy, karboxylové soli, karboxylové estery, karbamoyl, mono- a di-N-(Ci_$)alkylkarbonyl, aryloxykarbonyl, (C|_6)alkylkarbonyl(C^jalkyl, aryloxy skupiny, ureido, guanidino, sulfonylamino, aminosulfonyl, (C^jalkylthio, (C]_6)alkylsulfinyl, (Ci_6)alkylsulfonyl, heterocyklyl a heterocyklyl(C]_6)alkyl.
Je třeba si uvědomit, že sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více chirálních atomů uhlíku a proto mohou existovat jako enantiomery. Předkládaný vynález zahrnuje každý enantiomer a jejich směsi včetně racemátů a diaesteromerů.
Vhodné skupiny pro sloučeniny obecného vzorce I jsou:
R1 vodík, fluor, methyl, ethyl nebo propyl;
R2 vodík nebo jeden nebo více z: methyl, ethyl, n-butyl, fenyl, izo-propyl, terc-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, fenoxy, benzyloxy, brom, chlor, jod, fluor, nitro, kyan, acetyl, pivaloyl, izobutyroyl, benzoyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluoracetyl, amino, acetylamino, methylthio, oxazolo, methylsulfonyl, n-propylsulfonyl, izopropylsulfonyl nebo dimethylsulfamoyl;
Y znamená vodík.
-4CZ 293667 B6
Zejména výhodné skupiny pro sloučeninu obecného vzorce I jsou:
R1 vodík;
R2 jedna nebo více z následujících skupin: ethyl, methoxy, izopropoxy, trifluormethyl, kyan, chlor, fluor.
Zejména výhodné sloučeniny jsou ty sloučeniny, kde R2 znamená 3-fluor-4-methoxy, 3-fluor4-ethoxy nebo 3-fluor-4-izopropoxy, nebo kde R2 znamená 3-kyan-4-methoxy, 3-kyan-4ethoxy nebo 3-kyan-4-izopropoxy.
Příklady sloučenin obecného vzorce I jsou:
3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
3-brom-4-ethyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
N-(l,2,3,5,6,I0b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yi)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3-brom-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-brom-4-ethoxy-N-( 1,3,6,7,11 b-hexahydro-2H-pyrido[2,1 -a] izochinol-10-yl)benzamid;
N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-propinylbenzamid;
N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-ethoxy-3-propinyIbenzamid;
3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
3-fluor-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochmol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
3,5-dichlor-4-ethoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-butyryl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)—4—methoxybenzamid;
3-izo-butyiyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
3-kyan-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynol[2,l-a]izochinol-9-yl}-4-izopropylbenzamid;
(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)amid kyseliny 4-oxo-chroman-6-karboxylové;
N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxy-3-propionylbenzamid;
N-(l,2,3,5,6,101>-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-izobutyryl-4-methoxybenzamid;
N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl}-4-ethoxy-3-izobutyiylbenzamid;
-5CZ 293667 B6
N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-ethoxy-3-fluorbenzamid;
N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxy-3-fluorbenzamid; 3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid; 3-kyan-4-ethoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2.1-a]izochinol-9-yl)benzamid;
N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a]izochinol-9-yl)-3-propionyl-4-propoxybenzamid;
3-acetyl-4-ethyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2.l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-4-chlor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2. l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-4-brom-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-5-brom-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-kyan-4-ethoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2.1-a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid; 3-acetyl-4-acetylamino-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a]izochinol-9-yl)benzamid;
3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a] izochinol-9-yl)—4-izopropylbenzamid; N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-propionyl—4-izopropoxybenzamid;
3-acetyl-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid; 3-kyan-N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluonnethylbenzamid;
3- fluor-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
4- ethoxy-3-fluor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1—a] izochinol-9-yl)benzamid;
3-butyry l-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 -a] izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-butyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-butyryl-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid; 3-izobutyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a] izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;
3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
3-chlor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
-6CZ 293667 B6
3-brom-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
5-acetyl-N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahvdropyaol[2,l-a]izochinol-9-yl)-2-methoxy-4-izopropoxybenzamid;
N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-2-methoxy-4-izopropoxybenzamid;
N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-3-pivaloylbenzamid;
N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-2-methoxy-4-izopropyl-5-trifluormethylbenzamid;
(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2. l-a]izochinol-9-yI)amid kyseliny naftalen-2-karboxylové;
(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyaol[2, l-a]izochinol-9-yl)amid kyseliny benzothiazol-5-karboxylové;
(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2;l-a]izochinoI-9-yl)karboxamid kyseliny 2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové;
3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyiTol[2,l-a]izochinol-9-yl}-izopropoxybenzamid;
3-chlor-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;
N-3-(N,N-dimethylkarboxamido)-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4izopropoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3-brom-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 —a] izochinol-9-yl)-4-ethoxybenzamid;
3-brom-N-(6,6-dimethyI-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-fluor-4-ethoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl}-3-fluor-4-izopropoxybenzamid;
3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
-ΊCZ 293667 B6
3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l .2,3,5.6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;
N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
N-(7-chlor-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
Ob-methyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 —a] izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3-brom-N-4-ethoxy(6-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
N-(6-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
N-(5-methyI-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
3-acetyl-N-(5-methyl-l ,2.3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
3- acetyl-N-(5-methyl-2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-1 H-benzo[c]pyrrol[ 1,2-a]azepin-10-yl)-4izopropoxybenzamid;
N-(2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-1 H-benzo[c]pyrrol[ 1,2-a]azepin-l 0-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
4- terc-butyl-2-methoxy-N-{ 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-7-yl)benzamid;
5- kyan-2-ethoxy-4-izopropyl-N-(2,3,5,6,6a, 10a, 1 Ob-oktahydro-1 H-pyrrol[2, l-a]izochinol7-yl)benzamid; a
N-(5,6,8,9,10,10a-hexahydropyrrol[2,1 —f] [1,6]naftiridin-2-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid.
Při syntéze mohou být tyto sloučeniny izolovány ve formě soli, jako je hydrochlorid nebo trifluoracetát, a tyto soli jsou také součástí předkládaného vynálezu. Takové soli mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí. Tyto sloučeniny a jejich soli mohou být získány jako solváty, například hydráty, a tyto formy jsou také součástí předkládaného vynálezu.
Výše uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelné soli, zejména hydrochloridové soli, a farmaceuticky přijatelné solváty, zejména hydráty, tvoří výhodný aspekt předkládaného vynálezu.
Podání takových sloučenin savcům může být provedeno orálním, parenterálním, sublinguálním, nasálním, rektálním nebo transdermálním způsobem.
Dávka účinná pro léčbu onemocnění popsaných výše závisí na obvyklých faktorech, jako je charakter a závažnost léčeného onemocnění a hmotnost savce. Nicméně, dávková jednotka bude obvykle obsahovat od 1 do 1000 mg, lépe od 1 do 500 mg, například od 2 do 400 mg, jako 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny. Dávkové jednotky budou obvykle podány jednou nebo vícekrát za den, například 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6-krát za den, lépe 1 až 4-krát
-8CZ 293667 B6 za den, takže celková denní dávka je obvykle v rozmezí, pro 70 kg dospělého, od 1 do 1000 mg, například 1 až 500 mg, to znamená od 0,01 do 15 mg/kg/den, lépe od 0,1 do 6 mg/kg/den, například od 1 do 6 mg/kg/den.
Je výhodné, aby byla sloučenina obecného vzorce I podána ve formě dávkové jednotky, jako je orální dávková jednotka nebo sublinguální, rektální, lokální nebo parenterální dávková jednotka (zejména intravenózní).
Takové prostředky se připraví smísením a jsou vhodným způsobem upraveny pro orální nebo parenterální podání, a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných prostředků, prášků granulí, ústních vod, rekonstituovatelných prášků, injekčních nebo infúzních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Výhodné jsou prostředky pro orální podání, zejména orální prostředky s určitým tvarem, neboť jsou nej vhodnější pro podávání.
Tablety a kapsle pro orální podání jsou obvykle připraveny jako dávkové jednotky a obsahují běžné přísady, jako jsou pojivá, plniva, ředidla, činidla usnadňující tabletování, kluzná činidla, činidla podporující rozpadavost, barviva, chuťová korigens a smáčivá činidla. Tablety mohou být potažené za použití způsobů dobře známých v oboru. Mezi vhodná plniva patří celulóza, mannitol, laktóza a další podobná činidla. Mezi činidla podporující rozpadavost patří škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je škrob glykolát sodný. Mezi vhodná kluzná činidla patří, například, stearan hořečnatý. Mezi vhodná farmaceuticky přijatelná smáčivá činidla patří lauryl síran sodný.
Tyto orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby, které zahrnují míšení, plnění, tabletování a podobně. Opakované míšení může být použito pro rovnoměrné distribuování aktivního činidla v takových prostředcích za použití velkého množství plniva. Takové způsoby jsou, samozřejmě, běžné v oboru.
Orální kapalné prostředky mohou být, například, ve formě vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být připraveny ve formě suchých přípravků určených pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné prostředky mohou obsahovat běžná pomocná činidla, jako jsou suspendační činidla, například sorbitol, sirup, methylcelulóz, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, stearan hlinitý ve formě gelu nebo hydrogenováné jedlé tuky, emulgační činidla, jako je například lecitin, sorbitanmonooleát nebo arabská klovatina; nevodná vehikula (mezi která mohou patřit jedlé tuky), jako je například olej z ořechů, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerinu, propylenglykol nebo ethylalkohol; konzervační činidla, jako je například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; a pokud je to žádoucí, tak vhodná chuťová korigens nebo barviva. Mezi orální prostředky také patří běžné prostředky se zpomaleným uvolňováním, jako jsou tablety nebo granule s enterálním potahem.
Pro parenterální podání jsou připraveny kapalné dávkové jednotky obsahující sloučeninu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být, podle vehikula a koncentrace, buď suspendovaná, nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky jsou obvykle připraveny rozpuštěním sloučeniny ve vehikulu a sterilizováním na filtru předtím, než se plní do vhodných fiol nebo ampulí a ty se uzavřou. Výhodně se ve vehikulu rozpustí také pomocná činidla, jako jsou lokální anestetika, konzervační činidla a pufrovací činidla. Pro zvýšení stability může být prostředek zmrazen po naplnění do fioly a voda může být odstraněna ve vakuu.
Parenterální suspenze se připraví v podstatě stejným způsobem s tou výjimkou, že sloučenina se místo rozpuštění suspenduje ve vehikulu a sterilizuje se expozicí ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. Výhodně se v prostředku použije surfaktant nebo smáčivé činidlo pro usnadnění uniformní distribuce sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Jak je obvyklé v oboru, bude k prostředkům přiložen příbalový leták s návodem k použití.
-9CZ 293667 B6
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek pro použití při léčbě a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysestesiím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), který obsahuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob léčby a/nebo profylaxe úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysesteziím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), který zahrnuje podání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu jedinci, který potřebuje takovou léčbu.
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce I, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro výrobu léku pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených sAIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysesteziím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje použití sloučeniny obecného vzorce (I), nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, jako terapeutického činidla, konkrétně pro léčbu a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie,
-10CZ 293667 B6
Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených sAIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysesteziím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).
Předkládaný vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, nebo jejich solí nebo solvátů, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II
se sloučeninou obecného vzorce (III)
kde RiA a R2Ajsou R1 a R2, v příslušném pořadí, jak jsou definovány pro vzorec (I), nebo skupina nebo skupiny přeměnitelné na skupiny R1 nebo R2; a L je OH, acyloxy nebo halogen, a dále, pokud je to vhodné:
konverzi skupin R1A nebo R2A na skupiny R1 nebo R2;
konverzi jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou skupinu R1 nebo R2;
konverzi produktu ve formě soli na formu volné báze nebo na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl;
nebo konverzi produktu ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Mohou být použity běžné reakční podmínky pro kondenzaci aminů s karboxylovými kyselinami nebo jejich aktivními deriváty, jako jsou chloridy kyseliny. Například, aminy a kyseliny mohou reagovat za přítomnosti směsi ethyl(dimethylaminopropyl)karbodiimidu/hydroxybenzotriazolu ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, a aminy a chloridy kyselin mohou reagovat ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo tetrahydrofuran. Alternativně mohou být kyseliny zpracovány v roztoku s oxalylchloridem a potom mohou reagovat s aminem nebo jeho hydrochloridem.
-11 CZ 293667 B6
Reakce sloučeniny vzorce III s chloridem kyseliny (L=C1) se sloučeninou vzorce II povede, za nepřítomnosti vhodné báze, jako je triethylamin, ke tvorbě hydrochloridové soli sloučeniny vzorce I. Hydrochloridové soli mohou být získány také průchodem HC1 plynu roztokem volné báze, nebo přidáním roztoku HC1 v etheru.
Konverze skupiny R1A nebo R2A na skupinu R1 nebo R2 obvykle probíhá tehdy, když je během výše uvedené kopulační reakce nebo během přípravy reaktantů popsaná dále nutná přítomnost chránící skupiny. Interkonverze jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou obvykle probíhá tehdy, je-li jedna sloučenina obecného vzorce I použita jako prekurzor jiné sloučeniny obecného vzorce I, nebo tehdy, je-li snazší vložit komplexnější nebo reaktivnější substituent na konci sekvence syntézy.
Sloučeniny obecného vzorce II obsahují chirální atomy uhlíku a proto mohou existovat jako enantiomery. V souladu s tím mohou při výše uvedených reakcích vznikat sloučeniny obecného vzorce I ve formě racemických směsí. Tyto směsi mohou být separovány nebo rozděleny běžnými postupy, pokud je žádoucí získání jednotlivých enantiomerů. Alternativně mohou být výchozí materiály vybrány tak, aby byly provedeny stereospecifické reakce.
Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny z příslušných desamino analogů, nejprve vytvořením nitro- sloučenin a potom hydrogenací nitro- skupiny na amin. Nitro- skupiny mohou být vloženy reakcí desamino- sloučenin s koncentrovanou kyselinou sírovou a přidáním dusičnanu draselného. Hydrogenace nitro-sloučenin může být provedena reakcí s vodíkem při 50 psi (0,345 MPa) za přítomnosti palladia/uhlí ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol.
Hexahydro-pyrido-izochinolinové výchozí materiály mohou být připraveny způsobem podle J. Pharm. Bull., 1960, 8, 14.
Hexahydro-pyrrol-izochinolylaminy mohou být připraveny způsobem podle mezinárodní přihlášky WO 97/17344 (Astra Aktiebolag).
Substituované fenylové sloučeniny vzorce III mohou být připraveny dalším substituováním komerčně dostupných derivátů kyseliny benzoové za použití běžných postupů, nebo oxidací příslušných substituovaných benzyl-alkoholů.
Když jsou výše uvedené meziprodukty novými sloučeninami, tak tvoří také část předkládaného vynálezu.
Příprava sloučenin obecného vzorce II je ilustrován v následujících popisech; příprava sloučenin podle předkládaného vynálezu je ilustrována v následujících příkladech. Použitelnost sloučenin podle předkládaného vynálezu je uvedena v části „Farmakologická data“, která následuje po příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Popis 1 (+/-)-10-nitro-l ,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H-pyrido[2, l-a]izochinolin (+/-)-1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-2H-pyrido[2,l-a]izochinolin (1,0 g) v koncentrované kyselině sírové při teplotě -10 °C se mísí po dobu 1 hodiny. Postupně se během 15 minut přidá dusičnan draselný (0,54 g). Reakční směs se mísí při teplotě -10 °C přes noc, ohřeje se na 0 °C, mísí se po dobu 1 hodiny a utlumí se ledem/vodou (100 g/100 ml). Směs se neutralizuje amoniakem, extrahuje se ethylacetátem (3x30 ml), kombinované organické extrakty se suší (MgSO4) a rozpouš
-12CZ 293667 B6 tědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel,
98% diethylether/methanol) za zisku titulní sloučeniny (0,36 g).
MS m/z (API): 232 (MřT; 100%).
Popis 2 (+/-)-1,3,4,6,7,11 b-hexahydro-2H-pyrido[2, l-a]izochinolin-l 0-ylamin
Roztok (+/—>—10—nitro—1,3,4,6,7,1 lb-hexahydro-2H-pyrido[2,l-a]izochinolinu (0,36 g) v ethanolu (20 ml) a palladium na aktivním uhlí (5% hmotn./hmotn., 0,1 g) se hydrogenuje při 50 psi (0,345 MPa) při teplotě okolí po dobu 2 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes vrstvu celitu a filtrát se odpaří do sucha za zisku titulní sloučeniny (0,3 g) ve formě oleje.
MS m/z (API): 202 (MlT; 100%).
Popis 3 (+/-)-7-nitro-l ,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin a (+/-)-9-nitro-l ,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin
Po nitraci l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolinu (3,5 g) způsobem podle WO 97/17344 se chromatografií na koloně (silikagel, 10% methanol/diethylether) izolují (+/—)— 7-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin a (+/—)—9—nitro—1,3,5,6, lOb-hexahydro-2H-pyrido[2, l-a]izochinolin. Charakterizace (+/—)—7—nitro—1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolinu (D3a):
'H NMR (400 MHz, CDC13) δ: 1,70 - 1,81 (1H, m), 1,86 - 2,05 (2H, m), 2,37 - 2,43 (1H, m), 2,52 - 2,64 (2H, m), 3,07 - 3,47 (5H, m), 7,24 - 7,35 (2H, m), 7,77 (1H, d, 7,16 Hz).
Charakterizace (+/-)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolinu (D3b):
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,72 - 2,01 (3H, m), 2,47 - 2,70 (3H, m), 2,90 - 3,10 (1H, m), 3,10-3,32 (3H, m), 3,39 (1H, t), 7,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, s), 7,99 (1H, dd, J = 2,3, 8,3 Hz).
MS m/z (API): 219 (ΜΗ*; 100%).
Popis 4 (+/-)-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-7-ylamin
Titulní sloučenina (0,22 g) se připraví způsobem podle popisu 2 z (+/—)—7—nitro—1,2,3,5,6,1 Ob— hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolinu (D3a) (0,30 g).
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,67 - 2,00 (3H, m), 2,27 - 2,82 (5H, m), 3,12 (1H, dt, J = 2,62 a 7,99 Hz), 3,25 - 3,34 (2H, m), 6,54 (2H, d, J = 7,75 Hz), 6,98 (1H, t, J = 7,69).
-13CZ 293667 B6
Popis 5 (+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-ylamin
Titulní sloučeniny (3,5 g) se připraví způsobem podle popisu 2 z (+/-)-9-nitro-l,2,3,5,6,10bhexahydropyrrol[2,l-a]izochinolinu (D3b) (4,00 g).
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,63 - 2,03 (3H, m). 2,23 - 2,38 (1H, m), 2,49 - 2,78 (3H, m), 2,93 - 3,24 (3H, m), 3,339 (1H, t), 6,42 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6,50 (1H, dd, J = 2,4, 7,9 Hz) a 6,90 (1H, d,J = 7,9Hz).
MS m/z (API): 189 (MET; 100%).
Popis 6
Ethyl-4-izobutyryloxybenzoát
Izobutyrylchlorid (19,235 g) se přidá do směsi ethyl-4-hydroxybenzoátu (30,0 g) a triethylaminu (35 ml) a triethylaminu (35 ml) v tetrahydrofuranu (250 ml) během 10 minut. Směs se mísí po dobu 2 hodin, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (42,5 g).
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,32 (6H, d, J = 7,0 Hz), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,82 (1H, septet, J = 7,0 Hz), 4,37 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,7 Hz) a 8,07 (2H, d, J = 8,7 Hz).
Popis 7
Ethyl-3-izobutyryl-4-hydroxybenzoát
Ethyl-4-izobutyryloxybenzoát (44,0 g) se zpracuje chloridem hlinitým (27,0 g) a směs se zahřívá při 160 °C po dobu 1 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se přidá led/voda (200 g) a směs se mísí po dobu 2 hodin. Vysrážený pevný materiál se separuje filtrací, suší se ve vakuu, přidá se do ethanolu (250 ml), obsahujícího koncentrovanou kyselinu sírovou (18 ml) a směs se refluxuje přes 4A molekulová síta po dobu 48 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu okolí, přefiltruje se (vrstva celitu) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí na chromatografické koloně (silikagel, směsi dichlormethanu/petroletheru) za zisku titulní sloučeniny (7,5 g).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,38 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,72 (1H, septet, J = 6,8 Hz), 4,38 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,13 (1H, dd, J = 2,0, 8,8 Hz) a 8,54 (1H, d, J = 2,0 Hz).
Popis 8
Ethyl-3-izobutyryl-4-propoxybenzoát
Ethyl-3-izobutyryl-4-hydroxybenzoát (1,2 g), 1-jodpropan (1,87 g) a uhličitan draselný (1,3 g) se smísí v dimethylformamidu (10 ml) a směs se mísí 16 hodin. Směs se naředí dichlormethanem a promyje se vodou a solankou, organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (1,4 g).
-14CZ 293667 B6 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1.04 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,86 (2H, m), 3,48 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,36 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz) a 8,16 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Popis 9
Kyselina 3-izobutyryl-4-propoxybenzoová
Ethyl-3-izobutyryl-4-propoxybenzoát (1,4 g) se přidá do methanolu (50 ml), obsahujícího 2N vodný roztok hydroxidu sodného (30 ml). Směs se mísí 15 minut při 50 °C, rozpouštědlo se odstraní a přidá se voda (50 ml) a potom 2N kyselina chlorovodíková (40 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem a kombinované organické extrakty se odpaří do sucha za zisku titulní sloučeniny (1,1 g) ve formě oleje.
‘H NMR (250 MHz, CDCI3) δ: 1.00 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,80 (2H, m), 3,45 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,3 Hz), 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2,3 Hz) a 8,05 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz).
Popis 10
Ethyl-3-izobutyryl-4-izopropoxybenzoát
Titulní sloučenina (1,4 g) se připraví ze sloučeniny D7 (1,2 g) a izopropyljodidu způsobem podle popisu 8.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (6H, d, J = 6,1 Hz), 3,45 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7, 2 Hz), 4,74 (1H, septet, J = 6,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 2,3, 8,8 Hz) a 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz).
Popis 11
Kysel ina 3-izobutyryl-4-izopropoxybenzoová
Titulní sloučenina (1,1 g) se připraví ze sloučeniny D10 (1,4 g) způsobem podle popisu 9.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,41 (6H, t, J = 6,0 Hz), 3,44 (1H, septet, J = 6,9 Hz), 4,77 (1H, septet, J = 6,0 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,2, 8,7 Hz) a 8,22 (1H, d, J = 2,2 Hz).
Popis 12 (+)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin a (-ý-9-nitro-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin (+/-)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin (D3b) (50 g) se separuje na dva enantiomery chromatografíí se simulovaným pohyblivým ložem za použití kolon naplněných 30 g Chirapak AD a 10% ethanolu v hexanu (obsahujícího 0,1% diethylaminu) jako eluens s následujícími parametry systému: recyklační průtoková rychlost = 101,64 ml/min, přívod = 1,04 ml/min, eluens = 20,21 ml/min, rafinát = 5,78 ml/min, extrakt = 15,48 ml/min,
-15CZ 293667 B6 vstupní koncentrace - 9 g/1, změna režimu = 1,18 min. Získá se 19 g každého enantiomeru (e.e. >95%). První eluující složkou je (+)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin (D12a) a druhou eluující složkou je (-)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin (Dl 2b).
Popis 13 (-)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (0,454 g) se připraví z (-)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol-[2,l-a]izochinolinu (Dl2b) (0,5 g) způsobem podle popisu 2 za použití 5% Pd/C (0,2 g) a hydrogenace po dobu 45 minut při teplotě okolí. Spektrální data jsou identická jako pro sloučeninu z popisu 5.
[a]D 25 =-l 11° (c 1,0, MeOH).
Popis 14 (+)-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol-[2,l-a]izochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (0,183 g) se připraví z (+)-9-nitro-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol-[2,l-a]izochinolinu (Dl2a) (0,25 g) způsobem podle popisu 2 za použití 5% Pd/C (0,15 g) a hydrogenace po dobu 45 minut při teplotě okolí. Spektrální data jsou identická jako pro sloučeninu z popisu 5.
[a]D 25 = +123° (c 0,5, MeOH).
Popis 15
Dimethylfenylacetonitri I
Fenylacetonitril (11,7 g) se rozpustí v dimethylsulfoxidu/vodě (96 ml, 80:16). Do rychle míšené směsi se přidá hydroxid sodný (16,0 g). Během 30 minut se přidá jodmethan (25 ml) (exotermická reakce). Směs se mísí 1 hodinu, rozdělí se mezi diethylether/vodu a vrstvy se separují. Etherová vrstva se promyje vodou a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (13,8 g).
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,73 (6H, s), 7,29 - 7,50 (5H, m).
Popis 16
4-chlor-N-2-methyl-2-fenylpropan
Hydrid lithno—hlinitý (5,42 g) se mísí v diethyletheru (250 ml). Během 30 minut se při teplotě okolí přidá dimethylfenylacetonitril (13,8 g) v diethyletheru (50 ml). Po dokončení přidávání se reakční směs zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 3 hodin, ochladí se (ledová lázeň) a opatrně se přidá vlhký tetrahydrofuran. Směs se potom utlumí vodou a 2N hydroxidem sodným (11 ml). Suspenze se mísí po dobu 30 minut, přefiltruje se, organická fáze se izoluje a suší (MgSO4). Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (13,8 g) ve formě oleje.
m/z API: 150 (MFT; 100%).
-16CZ 293667 B6
Popis 17
4-chlor-N-(2-methyl-2-fenylpropyl)butyramid
4-chlor-N-2-methyl-2-fenylpropan (D16) v tetrahydrofuranu (250 ml) obsahujícím triethylamin (12,88 ml) se zpracuje 4-chlorbutyrylchloridem (10,37) a směs se mísí. Po míšení přes noc se reakční směs rozdělí mezi diethylether/vodu, organická fáze se separuje, promyje se vodou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (23,08 g) ve formě oleje.
Popis 18
6,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[2,l-a]izochinoliniumnitrát
Amid D17 (10,0 g) v xylenu (200 ml) reaguje s oxidem fosforečným (25 g) a potom se opatrně přidá oxychlorid fosforečný (25 g). Směs se vaří po dobu 7 hodin, ochladí se a odstraní se rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve vodě, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a vodná fáze se promyje toluenem. Vodná fáze se alkalizuje nadbytkem uhličitanu draselného, promyje se toluenem a přidá se jodid draselný (20 g). Vodná směs se extrahuje dichlormethanem (2x), kombinované organické fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a po trituraci s acetonem se získá titulní sloučenina ve formě hnědého pevného materiálu (8,47 g).
Jodidová sůl se přemění na nitrátovou sůl rozpuštěním jodidů (9,4 g) v acetonitrilu (250 ml). Po kapkách se během 30 minut přidává dusičnan stříbrný (4,89 g) v acetonitrilu (100 ml). Směs se mísí po dobu dalších 30 minut, rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a po trituraci s acetonem se získá titulní sloučenina ve formě bezbarvého pevného materiálu (6,48 g).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,40 (6H, s), 2,52 (2H, m), 3,69 - 3,77 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,52 (2H, m), 7,45 - 7,53 (2H, m), a 7,74 - 7,80 (2H, m).
Popis 19
6,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrolo[2,l-a]-9-nitroizochinolinium jodid
J-
-17CZ 293667 B6
Nitrátová sůl Dl8 (6,48 g) se přidá po částech během 1 hodiny do koncentrované kyseliny sírové, předem ochlazené na vnitřní teplotu —10 -i- —15 °C. Po dokončení přidávání se směs zahřeje na 0 °C (vnitřní teplota) a mísí se po dobu 1 hodiny. pH reakční směsi se upraví na pH 10 přidáním nasyceného roztoku hydroxidu draselného, pH se upraví na 3 koncentrovanou HC1, přidá se nadbytek jodidu draselného a směs se extrahuje dichlormethanem (10 x 100 ml). Kombinované organické fáze se suší (MgSO4), rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a po trituraci s acetonem se získá titulní sloučeniny (7,83 g).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,50 (6H, s), 2,65 (2H, m), 3,98 - 4,05 (2H, m), 4,11 (2H, s), 4,50 - 4,57 (2H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,6 Hz), a 8,57 - 8,61 (2H, m).
Popis 20 (+/-)-6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropynol[2, l-a]-9-nitroizochinolin
Sloučenina D19 (7,0 g) se suspenduje v methanolu a borohydridu sodném (1,43 g) během 1 hodiny. Směs se mísí po dobu 1 hodiny po přidání, přidá se nasycený roztok uhličitanu draselného a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se extrahuje dichlormethanem (3 x 100 ml), organické fáze se kombinují, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (5,17 g) ve formě bezbarvého pevného materiálu (5,17 g).
'H NMR (250 MHz, CDClj) δ: 1,32 (3H, s), 1,39 (3H, s), 1,64 - 2,00 (3H, m), 2,34 - 2,49 (3H, m), 2,88 (1H, d, J = 11 Hz), 3,08 - 3,24 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2,4 Hz), a 8,03 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
Popis 21 (+/-)-6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (4,31 g) se připraví z D20 (5,0 g) postupem podle popisu 2.
’HNMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,24 (3H, s), 1,30 (3H, s), 1,63 - 1,95 (4H, m), 2,18-2,30 (2H, m), 2,38 (q, J = 8, Hz), 2,80 (1H, d, J = 10,9 Hz), 3,02 - 3,18 (2H, m), 3,53 (2H, br s), 6,39 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,55 (1H, dd, J = 2,5, 8,3 Hz), a 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz).
MS m/z (API): 217 (MFf; 100%).
Popis 22 (+/—)—7-jod— 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-9-nitroizochinolin
Sloučenina D3b (1,308 g) se rozpustí v kyselině trifluormethansulfonové (10 ml) a směs se ochladí na 5 °C. Po částech se během 30 minut přidá N-jodsukcinimid (1,35 g) a reakční směs se mísí po dobu 16 hodin po dokončení přidání. Směs se vnese do vody upravené na pH 10 40% hydroxidem sodným za udržování vnitřní teploty pod 15 °C. Bazický roztok se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje thiosíranem sodným a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, 0-10% methanol/hydroxid amonný) v dichlormethanu) za zisku titulní sloučeniny (1,29 g) ve formě hnědého oleje.
MS m/z (API): 345 (MH+; 100%).
-18CZ 293667 B6
Popis 23 (+/-)-7-chlor-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]-9-nitroizochinolin
Sloučenina D22 (1,21 g) se rozpustí v dimethylformamidu (20 ml), přidá se chlorid měďný (1,08 g) a směs se zahřívá při teplotě 125 °C po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a směs se rozdělí mezi ethylacetát/vodu. Hnědý pevný materiál se separuje filtrací, organická fáze se separuje a promyje se vodou, thiosíranem sodným a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní při redukovaném tlaku. Při chromatografií na silikagelu (silikagel, 0,5% (9:1 methanol:hydroxid amonný) v dichlormethanu se získá titulní sloučenina (0,17 g).
MS m/z (API): 253, 255 (MH*; 100%).
Popis 24 (+/-)-9-amino-7-chlor-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin
Sloučenina D23 (0,17 g) se suspenduje v ethanolu (13 ml) a při teplotě 5 °C se přidá dihydrát chloridu cínatého (0,622 g). Přidá se tetrahydrofuran (2 ml) a směs se mísí po dobu 6 hodin. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková a reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan/vodu. Pro alkalizaci směsi se přidá hydroxid sodný a organická fáze se separuje. Organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní sloučeniny (0,15 g) ve formě hnědého semi-solidního materiálu (0,15 g).
MS m/z (API): 223, 225 (ΜΗ*; 100%).
Popis 25 (+/-)-10b-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin
6,6-dimethyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[2,l-a]-9-nitroizochinolinium-jodid se rozpustí v tetrahydrofuranu (25 ml) a směs se ochladí na -78 °C. Přidá se methylmagneziumchlorid (0,4 ml, 3,0 M roztok v THF) a směs se zahřeje na teplotu okolí a mísí se po dobu 3 hodin. Směs se znovu ochladí na -78 °C a přidá se další methylmagneziumchlorid (0,8 mol, 3,0 M roztok v THF) a směs se mísí při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Po utlumení reakce nasyceným chloridem amonným se směs extrahuje ethylacetátem, organická fáze se promyje solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, 0-10% (9:1) methanol/hydroxid amonný/dichlormethan) za zisku titulní sloučeniny (0,13 g) ve formě bezbarvého oleje.
MS m/z (API): 188 (MH*; 100%).
-19CZ 293667 B6
Popis 26
Ob-methyl-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-8-nitrochinolin a
Ob-methyl-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-9-nitrochinolin
Amin D25 (2,85 g) se rozpustí v koncentrované kyselině sírové (40 ml) a směs se ochladí na teplotu -10 °C. Během 30 minut se přidá pevný dusičnan sodný (1,54 g). Míšení pokračuje při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny a při 10 °C po dobu 2 hodin. Směs se opatrně alkalizuje vodným roztokem amoniaku, extrahuje se dichlormethanem a organická fáze se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní při redukovaném tlaku. Zbytek se přečistí chromatografií na koloně (silikagel, 0-5% (9:1) methanol/hydroxid amonný/dichlormethan jako eluens) za zisku neseparovatelné směsi titulních sloučenin.
MS m/z (API): 233 (M1T; 100%).
Popis 27
8- amino-10b-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]chinolin a
9- amino-l Ob-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-ajchinolin
Titulní sloučeniny (0,41 g) se připraví způsobem podle popisu 2 ve formě neseparovatelné směsi.
MS m/z (API): 203 (MH+; 100%).
Popis 28
4-chlor-N-(2-fenylpropyl)butyramid
Titulní sloučeniny (40,5 g) se připraví z 2-fenylpropylaminu (25,0 g) způsobem podle popisu 17.
MS m/z (API): 240, 242 (MlT; 100%).
Popis 29
6-methyl-2,3,5,6-tetrahydropyrrol[2,l-a]izochinolinium-jodid
Titulní sloučenina (8,47 g) se připraví z D28 (10 g) způsobem podle popisu 18.
-20CZ 293667 B6
MS m/z (API): 186 (ΜΗ*; 100%).
Popis 30 (+/-)-6-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin
Sůl D29 (5,0 g) se rozpustí v ethanolu (100 ml) obsahujícím oxid platiny (1,0 g). Směs se třepe v atmosféře vodíku (50 psi) po dobu 4 hodin, přefiltruje se a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a promyje se uhličitanem draselným a solankou, suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku za zisku titulní slouče15 niny (1,62 g) ve formě hnědého oleje.
MS m/z (API): 188 (MH+; 100%).
Popis 31 (+/-)-6-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-7-nitroizochinolin a (+/)-6-methyll,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]-9-nitro-izochinolin
Titulní sloučenina (1,3 g) izolovaná jako regioizomerická směs diastereomerů se připraví způsobem podle popisu 26 z D30 (1,62 g).
MS m/z (API): 233 (MPf; 100%).
Popis 32 (+/-)-9-amino-6-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin
Titulní sloučenina (0,6 g) se získá jako směs diastereomerů po chromatografií (silikagel, 0-10% (9:1) methanol/amoniak/dichlormethan jako eluens) způsobem podle popisu 2 z D31 (1,62 g).
MS m/z (API): 203 (MH+; 100%).
Popis 33
4-chlor-N-(3-fenylpropyl)butyramid
Titulní sloučenina (44,0 g) se připraví z 1-fenylpropylaminu (25,0 g) způsobem podle popisu 17.
MS m/z (API): 240, 242 (MEf; 100%).
-21 CZ 293667 B6
Popis 34 l,2,3,5,6,7-hexahydrobenzo[c]pyrrol[l,2-a]azepin, dusičnanová sůl, a
5-methyl-2,3,5,6-tetrahydro-lH-pyrrol[2,l-a]izochinoliniumnitrát
Titulní sloučeniny (1,2 g) se získají jako směs způsobem podle popisu 18 z D33 (44,0 g).
MS m/z (API): 186 (MH+; 100%).
Popis 35
10-nitro-2,3,5,6,7,l lb-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[l,2-a]azepin a (+/-)-5-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-9-nitro-izochinolin
10-nitro-l,2,3,5,6,7-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[l,2-a]azepin, jodidová sůl a (+/-)-5-methyl-
2,3,5,6-tetrahydropyrrol[2,l-a]-9-nitro-izochinoliniumjodid (0,86 g) se získají jako směs způsobem podle popisu 19 z D34 (1,2 g).
Titulní sloučeniny se získají reakcí směsi 10-nitro-l,2,3,5,6,7-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[l,2-a]azepinu, jodidové soli a (+/-)-5-methyl-2,3,5,6-tetrahydropynol[2,l-a]-9-nitro-izochinoliniumjodidu (0,86 g) s borohydridem sodným způsobem podle popisu 20, po chromatografií (silikagel, petrolether/aceton), za zisku:
10-nitro-2,3,5,6,7,l lb-hexahydro-H-benzo[c]pyrrol[l,2-a]azepinu (0,09 g).
'HNMR (250 MHz, CDC13) 5: 1,59 - 1,79 (1H, m), 1,84 - 2,02 (3H, m), 2,20 - 2,34 (1H, m), 2,45 - 2,61 (2H, m), 2,75 (1H, t), 2,91 - 3,07 (2H, m), 3,24 - 3,34 (2H, m), 3,85 (1H, t), 7,26 (1H, m), 7,99 (1H, d) a 8,18 (1H, d); a (+/-)-5-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a]-9-nitro-izochinolinu (0,245 g).
MS m/z (API): 233 (MH+; 100%).
Popis 36 (+/-)-5-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-izochinolin-9-ylamin
Titulní sloučenina (0,18 g) se získá z (+/-}-5-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]-9nitro-izochinolinu (0,23 g, D36) způsobem podle popisu D2.
Popis 37
2,3,5,6,7,1 lb-hexahydro-1 H-benzo[c]pyrrol[2, l-a]azepin-l 0-ylamin
Titulní sloučenina (0,08 g) se získá ze sloučeniny podle popisu 36 způsobem podle popisu D2.
-22CZ 293667 B6
Popis 38
Hexahydroindolizin-7-on
Methylvinylketon (3,5 g) se po kapkách přidá k 4-aminobutyrylaldehydu (6,45 g) v diethyletheru (20 ml) při teplotě 0 °C. Míšení pokračuje po dobu 1 hodiny, potom se chladicí lázeň odstraní a směs se mísí po dobu 2 hodin při teplotě okolí. Organická fáze se extrahuje 2M kyselinou chlorovodíkovou (100 ml) a extrakt se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a přidá se nadbytek vodného roztoku uhličitanu draselného. Bazický roztok se extrahuje dichlormethanem, extrakty se suší (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se destiluje (145 °C, 3 mbar). Destilát se dále přečistí chromatografíí na silikagelové koloně za zisku titulní sloučeniny (1,66 g) ve formě bezbarvého oleje.
MS m/z (API): 348 (MH4; 100%) 140.
Popis 39
2-nitro-5,6,8,9,10,10a-hexahydropyrrol[2, l-f][ 1,6]naftyridin
3,5-dinitro-l-methylpyridin-2-on (1,97 g) v methanolickém amoniaku (70 ml, 6:1 methanol: 0,88 SG amoniak) reaguje se sloučeninou D38 (1,66) a směs se zahřeje na 70 °C na dobu 5,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu okolí se rozpouštědlo odstraní za redukovaného tlaku, zbytek se extrahuje dichlormethanem (2x) a kombinované extrakty se odpaří do sucha. Zbytek se zpracuje chromatografii na koloně (silikagel, 2-5% (9:1 methanol:amoniak) v dichlormethanu). Frakce 11-15 se znovu zpracují chromatografii (silikagel, 2% (9:1 methanokamoniak) v dichlormethanu) za zisku titulní sloučeniny (0,09 g).
MS m/z (API): 348 (MH4; 100%) 220.
Popis 40
5,6,8,9,10,10a-hexahydropyrrol[2,1 —f] [ 1,6]naftyridin-2-ylamin
Titulní sloučenina (0,07 g) se připraví ze sloučeniny D39 (0,09 g) způsobem podle popisu 2.
MS m/z (API): 348 (MH4; 100%) 190.
Příklad 1 (+/-)-3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-izochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid •CN
Roztok aminu D5 (0,188 g), kyseliny 3-kyan-4-methoxybenzoové (0,179 g) a N-hydroxybenztriazolu (0,05 g) v dimethylformamidu se zpracuje HC1 solí ethyldimethylaminopropylkarbo
-23CZ 293667 B6 diimidu (0,19 g) a směs se mísí po dobu 16 hodin. Směs se naředí ethylacetátem, promyje se vodou (5x), suší se (MgSO4) a rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku. Zbytek se zpracuje chromatografií na koloně (silikagel, 95% dichlormethan/methanol) za zisku titulní sloučeniny ve formě volné báze (0,24 g). Hydrochloridová sůl se připraví zvolné báze (0,18 g) v methanolu (5 ml) přidáním etherální HC1 (1M, 2 ml). Rozpouštědlo se odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se trituruje za zisku soli (0,09 g).
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,88 - 2,14 (3H, m), 2,47 - 2.62 (1H, m), 2,82 - 2,98 (1H, m), 3,08 - 3,14 (3H, m), 3,30 - 3,40 (1H, m), 3,55 - 3,69 (1H, m), 3,96 (3H, s), 4,36 (1H, t), 7,00 7,04 (2H, m), 7,67 - 7,73 (2H, m), 8,03 - 8,42 (m, 2H), a 9,76 (1H, br s).
MS m/z (API): 348 (MH+; 100%).
Příklad 2 (+/-)-3-brom-4-ethyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-benzamid
Titulní sloučenina (0,06 g) se připraví z aminu D5 (0,188 g) a ky seliny 3-brom-4-ethylbenzoové (0,228 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,25 (3H, t), 1,67- 2,02 (3H, m), 2,32 - 2,45 (lH,m), 2,52 (1H, t), 2,68 (1H, dt), 2,76 - 2,86 (1H, m), 2,83 (2H, q), 3,02 - 3,27 (3H, m), 3,43 (1H, m), 7,11 (1H, d), 7,31 - 7,46 (2H, m), 7,69 - 7,76 (2H, m), 8,03 (1H, s).
MS m/z (API): 399, 401 (MH+; 100%).
Příklad 3 (+/—)—N—(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid a (+/-)-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a]-izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Volná báze titulní sloučeniny (0,38 g) se připraví z aminu D5 (0,188 g) a kyseliny 3-brom-4ethylbenzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,67 - 1,80 (1H, m), 1,82 - 2,01 (2H, m), 2,29 - 2,37 (1H, m), 2,52 (1H, q, J = 8 Hz), 2,60 - 2,67 (1H, m), 2,81 (1H, m), 3,04 - 3,12 (2H, m), 3,15-3,24 (1H, m), 3,40 (1H, t), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8 Hz), 7,34 - 7,41 (2H, m), 7,99 (lH,s), 8,05 (1H, d) a 8,08 (1H, s).
-24CZ 293667 B6
HC1 sůl (0,07 g) se izoluje ve formě bezbarvého pevného materiálu reakcí roztoku volné báze (0,1 g) v methanolu (10 ml) setherální HC1, odstraněním rozpouštědla při redukovaném tlaku a rekrystalizací z methanolu/ethylacetátu/hexanu. Hydrochloridová sůl:
*H NMR (250 MHz, d6-DMSO) δ: 1,99 - 2,07 (3H, m), 2,52 - 2,61 (1H, m), 2,89 - 3,32 (4H, m), 3,42 - 3,50 (1H, m), 3,57 - 3,71 (1H, m), 4,74 (1H, t), 7,25 (1H, d, J = 8,36 Hz), 7,43 (1H, d, J = 8,79 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8,29 Hz), 7,10 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,30 (1H, d, J = 8,79 Hz), 10,43 (1H, s), 11,50 (1H, br s).
Příklad 4 (+/-)-3-brom-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, (+)-3-brorrM-ethoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]-izochinolin-9-yl)benzamid a (-)-3-brom-4-ethoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]-izochinolin-9-yl)benzamid
Titulní racemická sloučenina (0,23 g) se připraví z (+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-aminu (0,188 g) a kyseliny 3-brom-4-ethylbenzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1. HC1 sůl (0,13 g) se připraví zvolné báze (0,18 g) způsobem podle příkladu 1. Hydrochloridová sůl:
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,48 (3H, t), 1,79 - 2,07 (3H, m), 1,89 - 2,11 (3H, m), 2,51 2,60 (1H, m), 2.79 - 2,87 (1H, m), 3,03 - 3,18 (3H, m), 3,34 - 3,43 (1H, m), 3,71 (1H, m), 4,11 (2H, q), 4,47 (1H, t), 6,87 (1H, d, J = 4,64 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,32 Hz), 7,63 - 7,70 (2H, m), 8,11 (1H, dd, J = 2, 8,6 Hz), 9,55 (1H, s).
MS m/z (API): 415,417 (MH+; 100%).
Chirální HPLC separovala racemát na dva enantiomery, na první eluující enantiomer (0,025 g) a druhý eluující enantiomer (0,023 g).
Příklad 5 (+/-)-3-brom-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydro-2H-pyrido[2, l-a]-izochinolin-l 0yl)benzamid
Titulní sloučenina (0,09 g) se připraví z aminu D2 (0,165 g) a kyseliny 3-brom—4-ethylbenzoové (0,2 g) způsobem podle příkladu 1.
-25CZ 293667 B6 ’Η NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,50 (3H, t), 1,44 - 1,53 (1H, m), 1,65 - 1,73 (lH,m), 1,90 (lH,m), 2,20 - 2,42 (2H, m), 2,58 (1H, dt, J = 11,29 a 3,98 Hz), 2,70 (1H, d), 2,96 - 3,19 (4H, m), 4,15 (2H, q), 6,90 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,25 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 2,01,
8,18 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1.68 Hz), 7,80 (2H, m), a 8,05 (1H, d, J = 2,26 Hz).
MS m/z (API): 429, 431 (MH+).
Příklad 6 (+/—)—N—(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,126 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-methoxy-3propionylbenzoové (0,115 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,75 - 1,96 (3H, m), 2,31 -
2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,07 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,06 - 7,13 (2H, m), 7,37 - 7,41 (2H, m), 7,88 (1H, br s) a 8,14 (2H, m).
MS m/z (API): 379 (MlT; 100%).
Příklad 7 (+/-)-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 -a]-izochinol in-9-y l)-4-ethoxy-3-propiony lbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučeniny (0,177 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-ethoxy-3propionylbenzoové (0,122 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,55 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,75 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,03 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,04 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,38 - 7,41 (2H, m), 7,87 (1H, br s) a 8,12 (2H, m).
MS m/z (API): 393 (MlT; 100%).
-26CZ 293667 B6
Příklad 8 (+/-)-3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]-izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,235 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetylbenzoové (0,164 g) způsobem podle příkladu 1.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,73 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,67 (3H, s), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,04 - 3,24 (3H, m), 3,42 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,37 7,42 (2H, m), 7,61 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,94 (1H, br s), 8,12 (2H, m), a 8,44 (1H, m).
MS m/z (API): 335 (Mí; 100%).
Příklad 9 (+/-)-3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]-izochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,227 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetyl-4methoxybenzoové (0,194 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,76 - 1,96 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,66 (3H,s), 2,78- 2,85 (1H, m), 3,04 - 3,24 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,00 (3H, s), 7,08 - 7,13 (2H, m), 7,39 - 7,41 (2H, m), 7,90 (1H, br s), 8,15 - 8,19 (2H, m).
MS m/z (API): 365 (MH+; 90%).
Příklad 10 (+/-)-3-fluor-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]-izochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
-27CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,228 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-fluor-4methoxybenzoové (0,170 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,71 - 1,97 (3H, m), 2,35 - 2,68 (3H, m), 2,78 2,85 (1H, m), 3,07 - 3,22 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,96 (3H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, m), 7,69 (1H, br s).
MS m/z (API): 34165 (MlT; 100%).
Příklad 11 (+/-)-3,5-dichlor-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-izochinolin-9yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,352 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3,5-dichlor-4ethoxybenzoové (0,235 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,49 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 - 1,95 (3H, m), 2,29 -
2.68 (3H, m), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,07 - 3,22 (3H, m), 3,39 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,10 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,26 - 7,35 (2H, m), 7,70 (1H, br s), 7,80 (2H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, m),
7.69 (1H, br s).
MS m/z (API): 405,407 (MH+; 100%).
Příklad 12 (+/-}-3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]-izochinolin-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,340 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetyl-4propoxybenzoové (0,235 g) způsobem podle příkladu 1.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,10 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,66 - 1,95 (5H, m), 2,28 2,63 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,05 - 3,22 (3H, m), 3,39 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 7,4 Hz), 6,99 - 7,11 (2H, m), 7,39 - 7,42 (2H, m), 8,12 - 8,17 (2H, m), 8,22 (d, J = 2,4 Hz).
MS m/z (API): 393 (MlT; 100%).
-28CZ 293667 B6
Příklad 13 (+/-)-3-butyryl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinoIin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučeniny (0,280 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4methoxybenzoové (0,222 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 0,93 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,58 - 1,91 (5H, m), 2,202,65 (3H, m), 2,20 - 2,65 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 2,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 3,00 - 3,18 (3H, m), 3,34 (1H, m), 3,90 (3H, s), 6,95 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,04 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,38 - 7,47 (2H, m), 8,05 (1H, dd, J = 2,3, 8,7 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,3 Hz) a 8,58 (1H, br s).
MS m/z (API): 393 (MH+; 100%).
Příklad 14 (+/-)-3-izobutyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,275 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-izobutyryl-4izopropoxybenzoové - sloučeniny Dli - (0,275 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,17 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,42 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,68 - 2,00 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,26 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,54 (IH, septet, J = 6,8 Hz), 4,76 (1H, septet, 6,0 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,37-7,41 (2H, m), 7,91 (1H, br s), 7,97 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%).
-29CZ 293667 B6
Příklad 15 (-)-3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a] izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,25 g) se připraví ze sloučeniny Dl3 (0,188 g) a kyseliny 3-kyan-4izopropoxybenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,32 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,67 - 2,01 (3H, m), 2,31 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,76 - 2,82 (1H, m), 3,02 - 3,27 (3H, m), 3,33 - 3,48 (2H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,35 - 7,39 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J = 8,5 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 1,9, 8,3 Hz), 8,13 (1H, m)a8,28(lH, br s).
MS m/z (API): 360 (MH+; 100%).
Příklad 16 (+)-3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a] izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,213 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,193 g) a kyseliny 3-kyan-4izopropoxybenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,35 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,71 - 1,99 (3H, m), 2,38 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78 - 2,85 (1H, m), 3,03 - 3,28 (3H, m), 3,38 - 3,50 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (1H, br s), 8,05 (1H, dd, J = 1,9, 8,23 Hz), 8,113 (1H, d, J = 1,9 Hz).
MS m/z (API): 360 (ΜΡΓ; 100%).
-30CZ 293667 B6
Příklad 17 (l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)amid kyseliny (+/-)-4-oxo-chroman-6karboxylové
Titulní sloučenina (0,078 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 4-oxo-chroman6-karboxylové (0,192 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,53 - 1,68 (1H, m), 1,76 - 1,87 (2H, m), 2,31 (1H, m), 2,46 - 2,58 (2H, m), 2,70 - 3,14 (5H, m), 3,24 - 3,45 (2H, m), 4,63 (2H, t, J = 6,4 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, dd, J = 2,3,8,7 Hz), 8,453 (1H, d, J = 2,3 Hz), 10,25 (1H, s).
MS m/z (API): 363 (MH*; 100%).
Příklad 18 (+/-)-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxy-3-propionylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,174 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-izopropoxy-3propionylbenzoové (0,130 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (6H, d, J = 6,0 Hz),
1,75 - 1,95 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,04 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,04 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,79 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,9 Hz),
7,38 - 7,41 (2H, m), 7,85 (1H, br s), 8,09 - 8,12 (2H, m).
MS m/z (API): 407 (MH+; 100%).
-31 CZ 293667 B6
Příklad 19 (+/—)—N—(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-3-izobutyryl-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,045 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-methoxy-3izobutyrylbenzoové (0,111 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,17 (6H, d. J = 6,9 Hz), 1,75 - 2,05 (3H, m), 2,32 -
2,69 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,25 (3H, m), 3,43 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,96 (1H, s), 7,06 (1H, d, J = 8, 8 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8, 1 Hz), 7,37 - 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, br s), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,09 (1H, dd, J = 2,4, 8,7 Hz).
MS m/z (API): 393 (MH+; 100%).
Příklad 20 (+/-)-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinoIin-9-yl)-4-ethoxy-3-izobutyrylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,04 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-ethoxy-3izobutyrylbenzoové (0,117 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDCi3) δ (volná báze): 1,16 (6H, d, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz),
1,75 - 1,96 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,25 (3H, m), 3,42 (1H, m), 3,56 (1H, m), 4,20 (2H, q, J = 7,04 Hz), 7,03 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, H = 8,6 Hz), 7,37 7,40 (2H, m), 7,84 (1H, br s), 7,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 2,4, 8,6 Hz).
MS m/z (API): 407 (MH+; 100%).
-32CZ 293667 B6
Příklad 21 (+/-)-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-ethoxy-3-fluorbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,151 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-ethoxy-3fluorbenzoové (0,101 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,52 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,74 - 1,95 (3H, m), 2,31 -
2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,01 - 3,24 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 H), 7,34 (1H. dd, J = 8,1, 2,1), 7,39 (1H, s), 7,59 7,65 (2H, m), 7,71 (1H, s).
MS m/z (API): 355 (MlT; 100%).
Příklad 22 (+/-)-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxy-3-fluorbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,166 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-izopropoxy-3fluorbenzoové (0,109 g) způsobem podle příkladu 1.
‘HNMR (250 MHz, CDC13) (volná báze): 1,52 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,74 - 1,95 (3H, m), 2,31 -
2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,66 (1H, m), 7,02 (1H, d, J= 8, 2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 8,1, 2,1), 7,39 (1H, s), 7,59 - 7,65 (2H, m), 7,70 (1H, s).
MS m/z (API): 369 (ΜΗ*; 100%).
-33CZ 293667 B6
Příklad 23 (+)-3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,167 g) se připraví ze sloučeniny Dl4 (0,094 g) a kyseliny 4-izopropoxy-3kyanbenzoové (0,205 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,44 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,74 - 1,95 (3H, m), 2,31 -
2,68 (3H, m), 2,78-2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,75 (1H, m), 7,04 (IH, d, J = 9,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,35 - 7,38 (2H, s), 7,81 (IH, s), 8,05 - 8,10 (2H, m).
MS m/z (API): 376 (MH4; 100%).
Příklad 24 (+)-3-kyan-4-ethoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,167 g) se, po rekrystalizaci z ethylacetátu, připraví ze sloučeniny D14 (0,139 g) a kyseliny 4-ethoxy-3-kyanbenzoové (0,191 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,66 - 1,95 (3H, m), 2,31 -
2,68 (3H, m), 2,78 - 2,84 (IH, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,40 (IH, m), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,04 (IH, d, J = 9,5 Hz), 7,10 (IH, d, J = 8,0 Hz), 7,35 - 7,38 (2H, s), 7,81 (IH, s), 8,07 - 8,11 (2H, m).
MS m/z (API): 362 (MH4; 100%).
-34CZ 293667 B6
Příklad 25 (+)-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-3-propionyl-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,135 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 4-propoxy-3propionylbenzoové (0,118 g) ’H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (volná báze): 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,75 - 1,99 (5H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,05 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,02 3,24 (3H, m), 3,42 (lH,m), 4,10 (2H, q, J= 7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J= 8,5 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,37 - 7,41 (2H, s), 7,88 (1H, s), 8,10 - 8,15 (2H, m).
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 26 (+/-)-3-acetyl-4-ethyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,146 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-acetyl-4ethylbenzoové (0,096 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,72 - 1,99 (3H, m), 2,31 -
2,68 (3H, m), 2,64 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 2,92 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,02 - 3,23 (3H, m),
3,38 (1H, m), 7,12 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,34 - 7,43 (3H, m), 7,83 (2H, m), 8,17 (1H, d, J = l,9Hz).
MS m/z (API): 363 (MH+; 100%).
-35CZ 293667 B6
Příklad 27 (+/-)-3-acetyl-4-chlor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,160 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-acetyl-4chlorbenzoové (0,10 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,71-1,99 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,64 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,36 -
7,39 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,88 (1H, br s), 7,94 (1H, dd, J = 2,3, 8,3) a 8,04 (1H, d, J = 2,3Hz).
MS m/z (API): 369, 371 (MH+; 100%).
Příklad 28 (+/-)-3-acetyl-4-brom-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,075 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,047 g) a kyseliny 3-acetyl-4brombenzoové (0,061 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,71 - 1,99 (3H, m), 2,31-2,68 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,35 7,38 (2H, m), 7,72 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,80 (1H, dd, J= 2,2, 8,3), 7,88 (1H, s), 7,94 (1H, s, J = 2,2Hz).
MS m/z (API): 413,415 (ΜΡΓ; 100%).
-36CZ 293667 B6
Příklad 29 (+/-)-3-acetyl-5-brom-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,051 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,047 g) a kyseliny 3-acetyl-5brombenzoové (0,061 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,71-1,99 (3H, m), 2,31 - 2,68 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,78 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 -
7,40 (2H, m), 7,90 (1H, br s), 8,22 (2H, m) a 8,33 (1H, m).
MS m/z (API): 413,415 (MH+; 100%).
Příklad 30 (+/-)-3-kyan-4-ethoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yI)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,158 g) se, po rekrystalizaci z ethylacetátu, připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-kyan-4-ethoxybenzoové (0,105 g) způsobem podle příkladu 1.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,33 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,46 - 1,57 (1H, m), 1,67 -
1,75 (2H, m), 2,17 - 2,41 (3H, m), 2,61 -2,67 (1H, m), 2,79 - 3,16 (3H, m), 3,23 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 7,01 (1H, d, J = 1,9, 8,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 1,9, 8,2 Hz), 8,16 (1H, dd, J = 2,2, 8,9 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,2 Hz) a 10,07 (1H, s).
MS m/z (API): 362 (MlT; 100%).
-37CZ 293667 B6
Příklad 31 (+/-)-3-kyan-N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,135 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-kyan-4izopropoxybenzoové (0,113 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,44 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,71-1,99 (3H, m), 2,31 -
2,68 (3H, m), 2,69 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,75 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,34 - 7,38 (2H, m), 7,79 (1H, br s), a 8,08 (2H, m).
MS m/z (API): 376 (MH+; 100%).
Příklad 32 (+/-}-3-acetyl-4-acetylamino-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,060 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,094 g) a kyseliny 3-acetyl-4acetylaminobenzoové (0,122 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,68 - 1,97 (3H, m), 2,26 (3H, s), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,74 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,00 - 3,25 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,75 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 2,1, 10,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,95 (1H, dd, J = 2,1, 8,8 Hz), 8,07 (1H, s), 8,58 (1H, d, J = 2,0 Hz) a 8,84 (1H, d, J = 8, 8 Hz), 11,89 (1H, br s) a 8,08 (2H, m).
MS m/z (API): 414 (MH+; 100%).
-38CZ 293667 B6
Příklad 33 (+)-3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,177 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,168 g) a kyseliny 3-acetyMizopropylbenzoové (0,206 g) způsobem podle příkladu 1.
*H NMR (250 MHz, CDClj) δ (volná báze): 1,25 (6H, d, J = 6,8 Hz), 1,67 - 1,97 (3H, m), 2,31 -
2,69 (3H, m), 2,61 (3H, s), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,04 - 3,22 (3H, m), 3,47 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (12, m), 8,01 (1H, d, J=l,9Hz).
MS m/z (API): 377 (ΜΡΓ; 100%).
Příklad 34 (+)-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-3-propionyl-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,078 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,047 g) a kyseliny 3-propionyl-4izopropoxybenzoové (0,071 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDCI3) δ (volná báze): 1,44 (6H, d, J = 6,1 Hz), 1,71-1,96 (3H, m), 2,40 (1H, m), 2,48 - 2,69 (2H, m), 2,83 (1H, m), 3,01 - 3,27 (3H, m), 3,42 (1H, m), 4,79 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 - 7,41 (2H, m), 7,86 (1H, br s), 8,09 8,13 (2H, m).
MS m/z (API): 407 (MH+; 100%).
-39CZ 293667 B6
Příklad 35 (+)-3-acetyl-4-ethoxy-N-(l,2.3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)benzamid
Titulní sloučenina (0,19 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,168 g) a kyseliny 3-acetyl-4ethoxybenzoové (0,208 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,53 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,69 - 1,97 (3H, m), 2,31 -
2,69 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,77 - 2.84 (1H, m), 3,02 - 3,23 (3H, m), 3,47 (1H, m), 4,22 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,39 - 7,41 (2H, m), 7,89 (1H, s), a 8,17 (2H, m).
MS m/z (API): 379 (MH+; 100%).
Příklad 36 (+)-3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,205 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,168 g) a kyseliny 3-kyan-4methoxybenzoové (0,177 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,67 - 1,97 (3H, m), 2,31 - 2,69 (3H, m), 2,77 2,84 (1H, m), 3,01 -3,24 (3H, m), 3,47 (1H, m), 4,01 (3H, s), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,36 - 7,40 (2H, m), 7,95 (1H, s), a 8,11 (2H, m).
MS m/z (API): 348 (MH+; 100%).
Příklad 37 (+)-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
-40CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,187 g) se připraví ze sloučeniny Dl4 (0,177 g) a kyseliny 4-methoxy-3trifluormethylbenzoové (0,242 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,70 - 1,95 (3H, m), 2,36 (lH,m), 2,47 - 2,68 (2H,m), 2,78-2,85 (lH,m), 3,01 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,10 (2H, m), 7,33 - 7,40 (2H, m), 7,73 (1H, br s), a 8,06 (2H, m).
MS m/z (API): 391 (MH*; 100%).
Příklad 38 (-)-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,23 g) se připraví ze sloučeniny D13 (0,188 g) a kyseliny 4-methoxy-3trifluormethylbenzoové (0,220 g) způsobem podle příkladu 1.
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,70 - 1,95 (3H, m), 2,36 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78- 2,85 (1H, m), 3,01 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,98 (3H, s), 7,10 (2H, m), 7,33 - 7,40 (2H, m), 7,73 (1H, br s), a 8,06 (2H, m).
MS m/z (API): 391 (MH*; 100%).
Příklad 39 (+}-3-fluor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-methoxy-benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,236 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,188 g) a kyseliny 3-fluor-4methoxy-benzoové (0,204 g) způsobem podle příkladu 1.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,70 - 1,97 (3H, m), 2,35 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,99-3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 3,96 (3H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 9,3 Hz) a 7,68 (1H, br s).
MS m/z (API): 341 (MH+; 100%).
-41 CZ 293667 B6
Příklad 40 (+)-4-ethoxy-3-fluor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,282 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,188 g) a kyseliny 3-fluor-4methoxy-benzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ (volná báze): 1,49 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,70 - 1,94 (3H, m), 2,35 (1H, m), 2,47 - 2,68 (2H, m), 2,78 - 2,84 (1H, m), 2,99 - 3,23 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,17 (2H, q, J — 7,1 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 2,2, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,57 - 7,65 (2H, m) a 7,69 (1H, br s).
MS m/z (API): 355 (MH+; 100%).
Příklad 41 (+/-)-3-butyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,3 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4propoxy-benzoové (0,25 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 421 (MlT; 100%).
Příklad 42 (+/-)-3-butyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4—izopropoxybenzamid, hydrochlorid
-42CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,32 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4izopropoxybenzoové (0,25 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%).
Příklad 43 (+/-)-3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2.1 -a] izochinol in-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,34 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-acetyl-4propoxybenzoové (0,24 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 393 (MH*; 100%).
Příklad 44 (+/-)-3-butyryl-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropynol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,247 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-butyryl-4ethoxybenzoové (0,24 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 407 (MH*; 100%).
Příklad 45 (+/-)-3-izobutyryl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-propoxybenzamid, hydrochlorid
-43CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,30 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-izobutyryl-4propoxybenzoové (0,28 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%).
Příklad 46 (+/-)-3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid SB-326909-A
Titulní sloučenina (0,162 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-acetyl-4izopropoxybenzoové (0,222 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 393 (ΜΗ*; 100%).
Příklad 47 (+/-)-3-chlor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,162 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-chlor-4izopropoxybenzoové (0,212 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 385, 387 (MFT; 100%).
Příklad 48 (+/-)-3-kyan-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropylbenzamid, hydrochlorid
-44CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,145 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-kyan-4-izopropylbenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 360 (MH+; 100%).
Příklad 49 (+/-)-3-brom-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,086 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,223 g) a kyseliny 3-brom-4izopropoxybenzoové (0,259 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 429, 431 (MH+; 100%).
Příklad 50 (+/-)-5-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinolin-9-yl)-2-methoxy-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,197 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 5-acetyl-2methoxy-4-izopropoxybenzoové (0,259 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 422 (MH+; 100%).
Příklad 51 (+/-)-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 -a] izochinolin-9-yl)-3-pivaloylbenzamid, hydrochlorid
-45CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,312 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-pivaloylbenzoové (0,210 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 377 (MH+; 100%).
Příklad 52 (+/-)-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-2-methoxy-4-izopropyl-5trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,250 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 2-methoxy-4izopropyl-5-trifluormethylbenzoové (0,178 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 433 (MPT; 100%).
Příklad 53 (1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)amid kyseliny (+/-)-naftalen-2-karboxylové, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,265 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 2-naftoové (0,172 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 343 (MlT; 100%).
Příklad 54 (1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)amid kyseliny (+/-)-benzothiazol-5karboxylové, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,215 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 5-benzothiazolylkarboxylové (0,181 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 350 (MH+; 100%).
-46CZ 293667 B6
Příklad 55 (1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)karboxamid kyseliny (+/-}-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxylové, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,280 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 5-(2,3dihydrobenzofuran)karboxylové (0,167 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 335 (MH4; 100%).
Příklad 56 (+)-3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,276 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,211 g) a kyseliny 3-acetyl-4izopropoxybenzoové (0,244 g) způsobem podle příkladu 1.
*H NMR (250 MHz, CDC13) (volná báze): 1,46 (6H, d, J = 5,9 Hz), 1,73 - 1,95 (3H, m), 2,31 2,68 (3H, m), 2,66 (3H, s), 2,77 - 2,84 (IH, m), 3,01 - 3,23 (3H, m), 3,44 (IH, m), 4,81 (IH, m), 7,06 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,11 (IH, d, J = 8,1 Hz), 7,38 - 7,41 (2H, m), 7,88 (IH, br s), a 8,12 8,18 (2H, m).
MS m/z (API): 393 (MH4; 100%).
Příklad 57 (+)-3-chlor-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)benzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,184 g) se připraví ze sloučeniny D14 (0,193 g) a kyseliny 3-chlor-4ethoxybenzoové (0,244 g) způsobem podle příkladu 1.
-47CZ 293667 B6 'H NMR (250 MHz, CDC13) (volná báze): 1,53 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,71-1,97 (3H, m), 2,29 2,68 (3H, m), 2,77 - 2,84 (1H, m), 3,01 - 3,24 (3H, m), 3,41 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7,35 (1H, dd, J = 2,1, 8,2 Hz), 7,39 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 2,3, 8.5 Hz) a 7,88 (1H, d, 2,2 Hz).
MS m/z (API): 371, 373 (MH; 100%).
Příklad 58 (+/-)-N-3-(N,N-dimethylkarboxamido)-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9yl)-4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,184 g) se připraví ze sloučeniny D5 (0,188 g) a kyseliny 3-(N,N-dimethylkarboxamido)-4-izopropoxybenzoové (0,301 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 422 (MH+; 100%).
Příklad 59 (+/-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinolin-9-yl}-4-methoxy-3trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,340 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 4-methoxy-3trifluormethylbenzoové (0,22 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 419 (ΜΡΓ; 100%).
Příklad 60 (+/-)-3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4ethoxybenzamid, hydrochlorid
-48CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,355 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-brom^lethoxybenzoové (0,245 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 443, 445 (MFT; 100%).
Příklad 61 (+/-)-3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,21 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-brom-4izopropoxybenzoové (0,259 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 457, 459 (MH*; 100%).
Příklad 62 (+/-)-3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4izopropylbenzamid, hydrochlorid.
Titulní sloučenina (0,21 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-kyan-4izopropylbenzoové (0,189 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 388 (MET; 100%).
Příklad 63 (+/-)-3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,313 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,216 g) a kyseliny 3-acetyl-4izopropoxybenzoové (0,222 g) způsobem podle příkladu 1.
-49CZ 293667 B6
MS m/z (API): 421 (MH+; 100%).
Příklad 64 (+/-)-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-3-fluor-4methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,125 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-fluor-4methoxybenzoové (0,102 g) způsobem podle příkladu 1.
‘H NMR (250 MHz, CDClj) δ (volná báze): 1,28 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,68- 2,00 (2H,m), 2,25 - 2,36 (2H, m), 2,40 (1H, q, J = 8,7 Hz), 2,87 (2H, dd, J = 15, 22 Hz), 3,08 (1H, dt, J = 2,6, 8,8 Hz), 3,22 (1H, m), 3,96 (3H, s), 7,02 (1H, t, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,43 (2H, m), 7,41 (1H, dd, J = 2,1, 8,3 Hz), 7,60 - 7,69 (3H, m).
MS m/z (API): 369 (ΜΗ*; 100%).
Příklad 65 (+/-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-3-fluor-4ethoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,129 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-fluor-4ethoxybenzoové (0,11 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 383 (Mít; 100%).
Příklad 66 (+/-}-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochmolin-9-yl)-3-fluor-4izopropoxybenzamid, hydrochlorid
-50CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,138 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-fluor-4izopropoxybenzoové (0,119 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 397 (MíT; 100%).
Příklad 67 (+/-)-3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4methoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,114 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-kyan-4methoxybenzoové (0,106 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 376 (MH+; 100%).
Příklad 68 (+/-)-3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyiTol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-
Titulní sloučenina (0,122 g) se připraví ze sloučeniny D21 (0,108 g) a kyseliny 3-acetyI-4methoxybenzoové (0,116 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 393 (MíT; 100%).
Příklad 69 (+)-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-3-fluor-4methoxybenzamid, hydrochlorid, a (-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid, hydrochlorid
-51 CZ 293667 B6
Sloučenina z příkladu 63 (0,1 g) se rozdělí chirální HPLC za zisku (+)-N-(6,6-dimethyl1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamidu jako první eluující frakce a (-)-N-(6,6-dimethyl--l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamidu jako druhé eluující frakce, obou sloučenin ve formě volných bází. Titulní sloučeniny ve formě volných bází se přemění na hydrochloridové soli způsobem podle příkladu 1.
Charakterizace (+)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-3-fluor-4methoxybenzamid, hydrochlorid (0,026 g). [a]23 D = +66,4° (c 0,5, MeOH).
(-)-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinolin-9-yl)-3-fluor-4methoxybenzamid, hydrochlorid (0,03 g). [a]23 D = -62,0° (c 0,5, MeOH).
Příklad 70 (+/-)-N-(7-chlor-l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,04 g) se připraví ze sloučeniny D24 (0,15 g) a kyseliny 4-methoxy-3trifluormethylbenzoové (0,242 g) způsobem podle příkladu 1.
'H NMR (250 MHz, CDClj) δ (volná báze) 1,66 - 1,99 (3H, m), 2,28 - 2,64 (3H, m), 2,82 - 3,17 (3H, m), 3,24 - 3,35 (2H, m), 3,98 (3H, s), 7,08 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,84 (1H, s) a 8,05 - 8,07 (2H, m).
MS m/z (API): 425,427 (MLf; 100%).
Příklad 71 (+/-)-10b-methyl-N-(7-chlor-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4methoxy-3-trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,035 g) se připraví ze sloučeniny D27 (0,40 g) a kyseliny 4-methoxy-3trifluormethylbenzoové (0,435 g) způsobem podle příkladu 1, po přečištění chromatografií na silikagelové koloně.
MS m/z (API): 405 (MlT; 100%).
-52CZ 293667 B6
Příklad 72 (+/-)-3-brom-N-4-ethoxy(6-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)4-izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučeniny (0,105 g) se připraví ze sloučeniny D32 (0,3 g) a kyseliny 3-brom-4ethoxybenzoové (0,357 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 429, 431 (MlT; 100%).
Příklad 73 (+/-)-N-(6-methyl-l ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 —a] izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,153 g) se připraví ze sloučeniny D32 (0,3 g) a kyseliny 4-methoxy-3trifluormethylbenzoové (0,327 g) způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 405 (MlT; 100%).
Příklad 74 (+/-)-N-(5-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin-9-yl)-4-methoxy-3trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,13 g) se připraví ze sloučeniny D36 a kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 405 (MH+; 100%).
-53CZ 293667 B6
Příklad 75 (+/-)-3-acetyl-N-(5-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-9-yl)-4izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,13 g) se připraví ze sloučeniny D36 a kyseliny 3-acetyl-4-izopropoxybenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 407 (MlT; 100%).
Příklad 76 (+/-)-3-acetyl-N-(2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-1 H-benzo[c]pyrrol[ 1,2-a]azepin-l 0—y 1)—4— izopropoxybenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,42 g) se připraví ze sloučeniny D37 a kyseliny 3-acetyl-4-izopropoxybenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 407 (MH+; 100%).
Příklad 77 (+/-)-N-(2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-1 H-benzo[c]pyrrol[ 1,2-a]azepin-l 0-yl)-4-methoxy-3trifluormethylbenzamid, hydrochlorid
Titulní sloučenina (0,026 g) se připraví ze sloučeniny D37 (0,135 g) a kyseliny 4-methoxy-3trifluormethylbenzoové způsobem podle příkladu 1.
MS m/z (API): 405 (MlT; 100%).
-54CZ 293667 B6
Příklad 78 (+/-)-4-terc-butyl-2-methoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinolin-7yl)benzamid
a) (+/-)-2-(2-bromethyl)-l,3-dioxan (1,08 ml, 7,866 mmol) a suchý tetrahydrofuran (7 ml) se přidá k magnézium tumings (0,257 g, 10,6 mmol), která se mísí přes noc pod atmosférou argonu. Směs se potom zahřívá při teplotě zpětného toku pro přípravu Grignardova činidla. Výsledný roztok se nechá ochladit na teplotu okolí a stříkačkou se přidá do suspenze 5-amino-2-benzylizochinoliniumbromidu (1 g, 3,17 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (40 ml) za míšení pod atmosférou argonu. Po 2 hodinách při teplotě okolí se vzniklý hnědý roztok vnese do vody (200 ml), extrahuje se ethylacetátem (2x100 ml) a suší se přes bezvodý síran sodný. Po filtraci a odpaření do sucha se získá surový 2-benzyl-l-(2-[l,3]dioxan-2-ylethyl)-l,2,4a,8a-tetrahydrochinolin-5-y!amin ve formě oranžovo-hnědé klovatiny, která solidifikuje při stání.
MS m/z (API): 351 (MET; 100%).
b) (+/-) borohydrid sodný (1,425 g, 37,6 mmol) se přidá po částech (lg podíly během 510 minut, potom míšení po dobu 20 minut a zbytek přidán najednou) za míšení pod atmosférou argonu do roztoku surového 2-benzyl-l-(2-[l,3]dioxan-2-yIethyl}-l,2,4a,8a-tetrahydrochinolin-5-ylaminu (3,4 g, 9,71 mmol) v metanolu (150 ml) při teplotě okolí. Směs se zahustí za redukovaného tlaku po míšení po dobu 2 dnů, zbytek se naředí vodou a okyselí se 10% kyselinou citrónovou. Po alkalizaci 10% hydroxidem sodným se směs extrahuje ethylacetátem, (3x100 ml). Kombinované organické extrakty se suší přes bezvodý síran sodný a odpaří se do sucha za zisku hnědé klovatiny. Po trituraci se směsí diethyletheru, pentanu a malého množství dichlormethanu se získá 2-benzyl-l-(2-[l,3]dioxan-2-ylethyl)-l,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-y)amin ve formě krémově zbarveného pevného materiálu (2,114 g, 62%).
MS m/z (API): 353 (MřT; 100%).
c) (+/-)-2-benzyl-l-(2-[ 1,3]dioxan-2-ylethyl)-l ,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-ylamin (0,5 g, 1,42 mmol) a kyselina 2-methoxy-4-terc-butylbenzoová (0,295 g, 1,54 mmol) reagují za standardních podmínek (EDC/HOBT v suchém dimethylformamidu (5 ml) při teplotě okolí přes noc). Většina rozpouštědla se potom odstraní za redukovaného tlaku a zbytek se rozdělí mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (20 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (2x20 ml) a kombinované organické extrakty se promyjí ředěným vodným roztokem uhličitanu sodného (10 ml) a solankou (10 ml) a potom se suší přes bezvodý síran sodný a odpaří se do sucha. Zbytek se přečistí chromatografií na silikagelové koloně s nejprve dichlormethanem jako eluens a potom ethylacetátem, za zisku N-[2-benzyl-l-(2-[l,3]dioxan-2-ylethyl)-l,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-yl]-4-tercbutyl-2-methoxybenzamidu ve formě světle žluté pěny (0,669 g, 87 %).
MS m/z (API): 543 (MH+; 100%).
d) N-[2-benzyl-l-(2-[ 1,3]dioxan-2-ylethyl)-l ,2,3,4,4a,8a-hexahydrochinolin-5-yl]-4-tercbutyl-2-methoxybenzamid (0,078 g, 0,144 mmol) se přidá do suspenze 10% palladia na aktiv
-55CZ 293667 B6 ním uhlí v tetrahydrofuranu (20 ml) a 5N kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a směs se hydrogenuje při teplotě okolí a atmosférickém tlaku po dobu 2 dnů. Po filtraci přes křemelinu a odpaření do sucha se zbytek zpracuje chromatografií na silikagelu s gradientem 0-5% methanolu v dichlormethanu jako eluens. Produkt, bílá klovatina, se promyje opakovaně malými objemy etheru a potom se přemění na volnou bázi rozdělením mezi dichlormethan (10 ml) a nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (10 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje dichlormethanem (2x10 ml) a kombinované organické vrstvy se suší přes bezvodý síran sodný a odpaří se do sucha za zisku titulní sloučeniny ve formě bílé krystalické látky (0,0307 g, 56%).
MS m/z (API): 379 (MH+; 100%).
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,36 (9H, s), 1,77 (1H, m), 2,50 (1H, q), 2,67 (1H, m), 2,73 2,83 (1H, br m), 2,94 - 3,06 (1H, m), 3,15 (1H, m), 3.28 - 3,43 (2H, m), 4,06 (3H, s), 6,91 (1H, d), 7,03 (1H, s), 7,12 - 7,29 (2H, přesahující m), 8,15 (1H, d), 8,23 (1H, d) a 7,72 (1H, br s).
Příklad 79 (+/-)-5-kyan-2-ethoxy-4-izopropyl-N-(2,3,5,6,6a, 10a, 1 Ob-oktahydro-1 H-pyrrol[2, l-a]izochinolin-7-yl)benzamid
Titulní sloučenina (0,05 g) se připraví z (+/-)-1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinolin7-ylaminu (0,10 g) (popis 4) a kyseliny 5-kyan-2-ethoxy-4-izopropylbenzoové (0,12 g) způsobem podle příkladu 2.
MS m/z (AP+): 404 (MH+; 100%).
’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 1,59 (3H, t, J = 7 Hz), 1,7 - 2,0 (3H, m), 2,35 - 3,05 (5H, m), 3,1 - 3,2 (1H, m), 3,25 - 3,45 (3H, m), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 6,94 - 6,98 (2H, m), 7,24 (1H, t, J = 8 Hz), 7,91 (1H, d, J = 8 Hz), 8,59 (1H, s), a 9,13 (1H, br s).
Příklad 80
N-(5,6,8,9,10,10a-hexahydropyrrol[2,l-f][l,6]naftiridin-2-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid
-56CZ 293667 B6
Titulní sloučenina (0,008 g) se připraví z aminu D40 (0,07 g) a kyseliny 3-trifluormethyl-4methoxybenzoové (0,81 g) způsobem podle příkladu 2.
MS m/z (AP+): 392 (MH+; 100%).
'H NMR (MeOH, 400 MHz) δ: 1,72 - 1,86 (1H, m), 1,94 - 2,02 (2H, m), 2,41 - 2,54 (1H, m), 2,60 - 2,71 (1H, m), 2,75 - 2,86 (1H, m), 2,94 - 3,01 (1H, m), 3,09 - 3,32 (3H, m), 4,01 (3H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,22 - 8,25 (2H, m) a 8,68 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Farmakologická data
1. Vazebný test
WO 92/22293 (SMithKline Beecham) popisuje sloučeniny s antikonvulzivní aktivitou, včetně, mimo jiné, trans-(+)-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyI-2H-lbenzopyran-3Rolu (zde dále označované jako sloučenina A). Bylo zjištěno, že sloučeniny podle WO 92/22293 se váží na nový receptor získaný z předního mozku krys, jak je popsán ve WO 96/18650 (SmithKline) Beecham). Testování afinity sloučenin k novému receptoru je provedeno následujícím způsobem.
Způsob:
Tkáň celého předního mozku se získá od krys. Tkáň se nejprve homogenizuje v pufru (obvykle 50 mM Tris/HCl, pH 7,4). Homogenizovaná tkáň se promyje, odstředí se a resuspenduje se ve stejném pufru a potom se uskladní při -70 °C do použití.
Pro provedení radioligandového vazebného testu se podíly tkáně připravené způsobem popsaným výše (obvykle v koncentraci 1-2 mg proteinu/ml) smísí s podíly [3H]-sloučeniny A rozpuštěné v pufru. Konečná koncentrace [3H]-sloučeniny A ve směsi je obvykle 20 nM. Směs se inkubuje při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. [3H]-sloučenina A navázaná na tkáň se potom separuje od nenavázané [3H]-sloučeniny A filtrací přes Whatman GF/B filtry ze skelného vlákna. Filtry se potom rychle promyjí ledově chladným pufrem. Množství radioaktivity navázané na tkáň zachycenou na filtru se měří přidáním kapalné scintilační směsi k filtrům a potom měřením v kapalinovém scintilačním počítači.
Pro stanovení úrovně „specifické“ vazby [3H]-sloučeniny A se provedou paralelní testy stejným způsobem, ve kterých se [3H]-sloučenina A a tkáně inkubují společně za přítomnosti neznačené sloučeniny A (obvykle 3 μΜ). Množství navázané [3H]-sloučeniny A zůstávající za přítomnosti této neznačené sloučeniny je definováno jako „nespecifická vazba“. Toto množství se odečte od celkového množství navázané [3H]-sloučeniny A (t.j. vazby za nepřítomnosti neznačené sloučeniny), což vede k určení „specifické“ vazby [3H]-sloučeniny A na nové místo.
Afinita vazby testovaných sloučenin k novému místu může být určena jejich inkubací se [3H]sloučeninou A a tkání za přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Snížení specifické vazby [3H]-sloučeniny A v důsledku kompetice se stoupajícími koncentracemi testované sloučeniny se vnese do grafu a nelineární regresní analýza výsledné křivky se použije pro hodnocení afinity sloučeniny ve smyslu pKi hodnoty.
Výsledky
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu byly v tomto testu aktivní s hodnotami pKi vyššími než 6. Například sloučeniny z příkladů 3,4 a 39 měly hodnoty pKi vyšší než 7,5.
-57CZ 293667 B6
2. MEST test
Test maximálního prahu záchvatů vyvolaných elektrošokem (MEST) na hlodavcích je citlivý pro detekci potenciálních antikonvulzivních vlastností. V tomto testu zvyšují antikonvulzivní činidla práh záchvatů indukovaných elektrošokem, zatímco činidla prokonvulzivní snižují práh záchvatů.
Způsob pro myší model
Myši (nativní samci, Charles River, UK, kmen CD-1, 25-30 g) se náhodně rozdělí do skupin o 10-20 a orálně nebo intraperitoneálně se jim podávají dávkové objemy 10 ml/kg různých dávek sloučenin (0,3-300 mg/kg) nebo vehikula. Myši se 30 nebo 60 minut po podání dávky podrobí jednomu elektrošoku (0,1 s, 50 Hz, sinusová křivka) dodanému prostřednictví elektrod umístěných na rohovku. Průměrný proud a standardní odchylka nutná pro indukci tonického záchvatu u 50 % (CC50) myší v konkrétní skupině se určí metodou “nahoru a dolů“ podle Dixona a Mooda (1948)2. Statistické srovnání mezi skupinami léčenými vehikulem a lékem se provede způsobem podle Litchfíelda a Wilcoxona (1949)3.
U kontrolních zvířat je CC5o obvykle 14-18 mA. Proto je prvnímu zvířeti v kontrolní skupině aplikován proud 16 mA. Pokud nedojde k tonické křeči, zvýší se u další myši proud. Pokud dojde k tonické křeči, tak se proud sníží a takto se testují všechna zvířata ve skupině.
Testy se provedly za použití Hugo Sachs Elektronic Constant Current Shock Generátor s variabilní kontrolou úrovně šoku od 0 do 300 mA a obvykle se použily kroky po 2 mA.
Způsob pro krysí model
Práh pro maximální elektrošokové záchvaty u krysích samců (tonická extenze zadních končetin) (Sprague Dawley krysy, 80-150 g, 6 týdnů věku) se určil pomocí Hugo Sachs Elektronic stimulátoru, který dodává konstantní proud (0,3 s; od 1-300 mA, kroky po 5-20 mA). Postup je podobný postupu pro myši uvedenému výše a podrobnosti jsou uvedeny v Upton et al.4.
Vypočítá se procento zvýšení nebo snížení CC50 pro každou skupinu ve srovnání s kontrolou.
Léky se suspendují v 1% methylcelulóze.
Odkazy:
1. Loscher, W. a Schmidt, D, (1988), Epilepsy Res. 2: 145-181.
2. Dixon, W. J., a Mood, A. M. (1948), J. Amer. Stát. Assn. 43: 109-126.
3. Litchfield, J. T. a Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. Exp. Ther. 96: 99-113.
4. N. Upton, T. P. Blackbum, C. A. Campbell, D. Cooper, M. L. Evans, H. J. Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O. Stean, W. N. Chán, J. M. Evans a M. Thompson (1997), B. J. Pharmacol. 121: 1679-1686.
Výsledky pro MEST na krysách
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu podané orálně jako suspenze v methylcelulóze a testované jednu hodinu po podání zvyšovaly práh záchvatů. Například, v dávce 2 mg/kg p.o. zvyšovaly sloučeniny z příkladů 3 a 4 práh statisticky významně o 426 a 605 %, v příslušném pořadí.
-58CZ 293667 B6
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Karboxamidová sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo solvát:kde m je 1 nebo 2;n je 1 nebo 2;X znamená CH nebo N;Y je vybrán ze skupiny zahrnující vodík, halogen, kyan, CF3, Ci_6alkyl nebo Ci^alkoxyskupinu;R1, který může být v jakékoliv pozici nasyceného kruhového systému, znamená vodík nebo až dva substituenty, které mohou být stejné nebo různé a každý z nich je vybrán ze skupiny zahrnující fluor a Ci-^alkyl;R2 znamená vodík nebo až čtyři substituenty vybrané ze skupiny zahrnující halogen, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, Ci-ealkyl, Cj^alkenyl, Ci^alkinyl, Ci_6perfluoralkyl, C^cykloalkyl, C^cykloalkyl-Ci^alkyl, (Ci_6alkyl)O-, (C]_6alkyl)CO-, (C3_6cykloalkyl)O-, (C3.6cykloalkyl)CO-, (C3_6cykloalkylC).4alkyl)O-, (C3_6cykloalkylCj^alkyl)CO-, fenyl, fenoxy, benzyloxy, benzoyl, feny 1-Ci^alkyl, (C]_6alkyl)S-, (Cí^alky 1)SO2-, (Ci„4alkyl)2NSO2-, (CMalkyl)2NSO2-, (CMalkyl)NHSO2-, (C^alkyl)2NCQ-, oxazolyl, (C^alkyl)NHCO-, CONH2;nebo R4CONH- nebo -NR4R5;kde R4 znamená vodík nebo Ci_4alkyl; aR5 znamená vodík, Ci^alkyl, formyl, -CO2Ci_4alkyl nebo -COC]_4alkyl.
- 2. Karboxamidová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde:R1 znamená vodík, fluor, methyl, ethyl nebo propyl;R2 znamená vodík nebo jeden nebo více z: methyl, ethyl, n-butyl, fenyl, izopropyl, terc-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, fenoxy, benzyloxy, brom, chlor, jod, fluor, nitro, kyan, acetyl, pivaloyl, izobutyroyl, benzoyl, trifluormethyl, trifluormethoxy, trifluoracetyl, amino, acetylamino, methylthio, oxazolo, methylsulfonyl, n-propylsulfonyl, izopropylsulfonyl nebo dimethylsulfamoyl.-59CZ 293667 B6
- 3. Karboxamidová sloučenina podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I, kde:R1 znamená vodík; aR2 znamená vodík nebo jednu nebo více z následujících skupin: ethyl, methoxy, izopropoxy, trifluormethyl, kyan, chlor, fluor.
- 4. Karboxamidová sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, vybraná ze souboru zahrnujícího:3-kyan-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;3-brom-4-ethyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;3-brom-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;3-brom-4-ethoxy-N-( 1,3,6,7,11 b-hexahydro-2H-pyrido[2, l-a]izochinol-l 0-yl)benzamid;N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-propinylbenzamid;N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-ethoxy-3-propinylbenzamid;3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 —a] izochinol-9-yl)benzamid;3-acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;3-fluor-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;3,5-dichlor-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;3-butyiyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;3-izobutyryl-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 -a] izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;3-kyan-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropylbenzamid;(1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)amid kyseliny 4-oxo-chroman-6-karboxylové;N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxy-3-propionylbenzamid;N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)-3-izobutyryl-4-methoxybenzamid;N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)-4-ethoxy-3-izobutyrylbenzamid;N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 -a] izochinol-9-yl)-4-ethoxy-3-fluorbenzamid;N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 —a] izochinol-9-yl)-4-izopropoxy-3-fluorbenzamid;-60CZ 293667 B63-kyan-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 -a] izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;3-kyan-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 -a] izochinol-9-yl)benzamid;N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-propionyM-propoxybenzamid; 3-acetyl-4-ethyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)benzamid; 3-acetyl-4-chlor-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid; 3-acetyl-4-brom-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;3-acetyl-5-brom-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)benzatnid;3-kyan-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 —a] izochinol-9-yl)benzamid;3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 —a] izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;3-acetyM-acetylamino-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 —a] izochinol-9-yl)benzamid; 3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropylbenzaniid;N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyiTol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-propionyl-4-izopropoxybenzamid; 3-acetyl-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid;3-kyan-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;3- fluor-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)—4—methoxybenzamid;4- ethoxy-3-fluor-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1 —a] izochinol-9-yl)benzamid;3-butyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;3-butyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;3-butyryl-4-ethoxy-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)benzamid; 3-izobutyryl-N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,1-a] izochinol-9-yl)-4-propoxybenzamid;3-acetyl-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid; 3-chlor-N-( 1,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid; 3-kyan-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid; 3-brom-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropynOl[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;
- 5- acetyl-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-2-methoxy-4-izopropoxybenzamid;-61 CZ 293667 B6N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-2-methoxy-4-izopropoxybenzamid;N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-pivaloylbenzamid;N-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol [2,1-a] izochinol-9-yl)-2-methoxy-A-izopropyl-5-trifluormethylbenzamid;(1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)amid kyseliny naftalen-2-karboxylové;(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)amid kyseliny benzothiazol-5-karboxylové;(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)karboxamid kyseliny 2,3-dihydrobenzfuran-5-karboxylové;3-acetyl-N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-izopropoxybenzamid;3-chlor-4-ethoxy-N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)benzamid;N-3-(N,N-dimethylkarboxamido)-( 1,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4izopropoxybenzamid;N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;3-brom-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-ethoxybenzamid;3-brom-N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;N-(6,6-dimethyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;N-(6,6-dimethyl-l, 2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-3-fluor-4~ethoxybenzamid;N-(6,6-dimethyl-l, 2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-3-fluor-4—izopropoxybenzamid;3-kyan-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;3-acetyl-N-(6,6-dimethyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxybenzamid;N-(6,6-dimethyl-l, 2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;-62CZ 293667 B6N-(7-chlor-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochino)-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;1 Ob-methyl-N-(l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;3-brom-N-4-ethoxy(6-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;N-(6-methyl-l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-9-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;N-(5-methyl-l ,2,3,5,6,1 Ob-hexahydropyrrol [2,1 -a] izochinol-9-y l)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;3-acetyl-N-(5-methyl-l ,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2, l-a]izochinol-9-yl)-4-izopropoxybenzamid;3- acetyl-N-(5-methyl-2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-1 H-benzo[c]pyrrol[ 1,2-a]azepin-l 0-yl)-4izopropoxybenzamid;N-(2,3,5,6,7,11 b-hexahydro-1 H-benzo[c]pyrrol[ 1,2-a]azepin-l 0-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;4- terc-butyl-2-methoxy-N-(l,2,3,5,6,10b-hexahydropyrrol[2,l-a]izochinol-7-yl)benzamid;5- kyan-2-ethoxy-4-izopropyl-N-(2,3,5,6,6a, 10a, 1 Ob-oktahydro-1 H-pyrrol[2, l-a]izochinol7-yl)benzamid; aN-(5,6,8,9,10,10a-hexahydropyrrol[2,1 —f] [ 1,6]naftiridin-2-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid.5. Způsob přípravy karboxamidové sloučeniny podle nároku 1, obecného vzorce I, nebo jejích solí nebo solvátů, vyznačující se tím, že se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II (Π).se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ-63CZ 293667 B6 kde X, Y, n, m mají v nároku 1 uvedený význam, a R1a a R2Ajsou R1 a R2, v příslušném pořadí, stejné, jak jsou definovány pro vzorec I v nároku 1;a L znamená OH, acyloxy nebo halogen, a dále - pokud je to vhodné:konverzi jedné skupiny R1 nebo R2 na jinou skupinu R1 nebo R2;konverzi produktu ve formě soli na formu volné báze nebo na jinou farmaceuticky přijatelnou sůl;nebo konverzi produktu ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl a popřípadě se potom připraví farmaceuticky přijatelný solvát.
- 6. Farmaceutický prostředek pro použití při léčení a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných (terapeuticky nebo preventivně) antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených s AIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků (například syndromu Giles de la Tourette), traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysesteziím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS), vyznačující se tím, že obsahuje karboxamidovou sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát, a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 7. Použití karboxamidové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, pro výrobu léčiva pro léčení a/nebo profylaxi úzkosti, mánie, deprese, panických poruch a/nebo agrese, onemocnění spojených se subarachnoidálním krvácením a nervovým šokem, abstinenčních příznaků spojených s návyky na kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, onemocnění léčitelných terapeuticky nebo preventivně antikonvulzivními činidly, jako je epilepsie, včetně posttraumatické epilepsie, Parkinsonovy nemoci, psychóz, migrény, mozkové ischemie, Alzheimerovy nemoci a jiných degenerativních onemocnění jako je Huntingtonova chorea, schizofrenie, obscesivně-kompulzivních onemocnění (OCD), neurologických deficitů spojených sAIDS, poruch spánku (včetně poruch denního rytmu, insomnie a narkolepsie), tiků, například syndromu Giles de la Tourette, traumatického poranění mozku, tinitu, neuralgie, zejména neuralgie trigeminu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, nádorové bolesti, nevhodné neuronální aktivity vedoucí k neurodysesteziím u onemocnění jako je diabetes, roztroušené sklerózy (MS) a onemocnění motorických neuronů, ataxií, svalové rigidity (spasticity), dysfunkce temporomandibulámího skloubení a amyotrofické laterální sklerózy (ALS).Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9817028.5A GB9817028D0 (en) | 1998-08-05 | 1998-08-05 | Novel compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2001436A3 CZ2001436A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ293667B6 true CZ293667B6 (cs) | 2004-06-16 |
Family
ID=10836742
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2001436A CZ293667B6 (cs) | 1998-08-05 | 1999-08-03 | Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1102769B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002522436A (cs) |
| KR (1) | KR20010072262A (cs) |
| CN (1) | CN1324359A (cs) |
| AR (1) | AR020002A1 (cs) |
| AT (1) | ATE237615T1 (cs) |
| AU (1) | AU754638B2 (cs) |
| BR (1) | BR9912707A (cs) |
| CA (1) | CA2339362A1 (cs) |
| CO (1) | CO5080783A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ293667B6 (cs) |
| DE (1) | DE69906985T2 (cs) |
| DK (1) | DK1102769T3 (cs) |
| ES (1) | ES2197665T3 (cs) |
| GB (1) | GB9817028D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0103311A3 (cs) |
| IL (1) | IL141164A0 (cs) |
| NO (1) | NO20010584L (cs) |
| NZ (1) | NZ509685A (cs) |
| PL (1) | PL346167A1 (cs) |
| PT (1) | PT1102769E (cs) |
| TR (1) | TR200100364T2 (cs) |
| TW (1) | TW518334B (cs) |
| WO (1) | WO2000008020A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200100902B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN2015DN01662A (cs) | 2012-09-18 | 2015-07-03 | Auspex Pharmaceuticals Inc | |
| US9550780B2 (en) | 2012-09-18 | 2017-01-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| WO2015077521A1 (en) * | 2013-11-22 | 2015-05-28 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| CA2930744A1 (en) | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods of manufacturing benzoquinoline compounds |
| WO2016144901A1 (en) | 2015-03-06 | 2016-09-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the treatment of abnormal involuntary movement disorders |
| CN108912118A (zh) * | 2018-07-12 | 2018-11-30 | 新乡学院 | 一种四氢异喹啉并三嗪骨架化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0067565A1 (en) * | 1981-06-16 | 1982-12-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutically active compounds |
-
1998
- 1998-08-05 GB GBGB9817028.5A patent/GB9817028D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-08-03 IL IL14116499A patent/IL141164A0/xx unknown
- 1999-08-03 BR BR9912707-5A patent/BR9912707A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 PT PT99941505T patent/PT1102769E/pt unknown
- 1999-08-03 CZ CZ2001436A patent/CZ293667B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 CN CN99811645A patent/CN1324359A/zh active Pending
- 1999-08-03 KR KR1020017001531A patent/KR20010072262A/ko not_active Withdrawn
- 1999-08-03 TR TR2001/00364T patent/TR200100364T2/xx unknown
- 1999-08-03 WO PCT/EP1999/005584 patent/WO2000008020A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-08-03 AT AT99941505T patent/ATE237615T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-03 ES ES99941505T patent/ES2197665T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-03 AU AU55098/99A patent/AU754638B2/en not_active Ceased
- 1999-08-03 EP EP99941505A patent/EP1102769B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-03 HU HU0103311A patent/HUP0103311A3/hu unknown
- 1999-08-03 JP JP2000563653A patent/JP2002522436A/ja active Pending
- 1999-08-03 PL PL99346167A patent/PL346167A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-08-03 NZ NZ509685A patent/NZ509685A/en unknown
- 1999-08-03 DK DK99941505T patent/DK1102769T3/da active
- 1999-08-03 DE DE69906985T patent/DE69906985T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-08-03 CA CA002339362A patent/CA2339362A1/en not_active Abandoned
- 1999-08-04 AR ARP990103876A patent/AR020002A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-08-04 CO CO99049308A patent/CO5080783A1/es unknown
- 1999-08-27 TW TW088114673A patent/TW518334B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-01 ZA ZA200100902A patent/ZA200100902B/en unknown
- 2001-02-02 NO NO20010584A patent/NO20010584L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TW518334B (en) | 2003-01-21 |
| HUP0103311A3 (en) | 2002-10-28 |
| CN1324359A (zh) | 2001-11-28 |
| DE69906985T2 (de) | 2004-02-12 |
| DK1102769T3 (da) | 2003-08-11 |
| AU5509899A (en) | 2000-02-28 |
| ES2197665T3 (es) | 2004-01-01 |
| NZ509685A (en) | 2003-07-25 |
| ZA200100902B (en) | 2002-05-14 |
| HUP0103311A2 (hu) | 2002-02-28 |
| KR20010072262A (ko) | 2001-07-31 |
| CA2339362A1 (en) | 2000-02-17 |
| CZ2001436A3 (cs) | 2001-08-15 |
| NO20010584D0 (no) | 2001-02-02 |
| HK1037919A1 (en) | 2002-02-22 |
| BR9912707A (pt) | 2001-11-06 |
| AR020002A1 (es) | 2002-03-27 |
| WO2000008020A3 (en) | 2000-07-13 |
| AU754638B2 (en) | 2002-11-21 |
| EP1102769A2 (en) | 2001-05-30 |
| WO2000008020A8 (en) | 2001-04-26 |
| ATE237615T1 (de) | 2003-05-15 |
| WO2000008020A2 (en) | 2000-02-17 |
| EP1102769B1 (en) | 2003-04-16 |
| NO20010584L (no) | 2001-02-02 |
| JP2002522436A (ja) | 2002-07-23 |
| PT1102769E (pt) | 2003-08-29 |
| IL141164A0 (en) | 2002-11-10 |
| GB9817028D0 (en) | 1998-09-30 |
| CO5080783A1 (es) | 2001-09-25 |
| DE69906985D1 (en) | 2003-05-22 |
| PL346167A1 (en) | 2002-01-28 |
| TR200100364T2 (tr) | 2001-09-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1455777B1 (en) | Glyt1 transporter inhibitors and uses thereof in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders | |
| KR20040023616A (ko) | Ｈｉｖ 프로테아제 억제제, 이를 함유하는 조성물, 그의약학적 용도 및 그의 합성을 위한 물질 | |
| CA3125900A1 (en) | 15-pgdh inhibitor | |
| AU2012296528A1 (en) | Tricyclic compounds as anticancer agents | |
| CN110267962A (zh) | Magl抑制剂 | |
| EP1385840B1 (en) | Sulfonamides | |
| PL164592B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych chromanu i tiochromanu PL PL PL PL PL PL PL | |
| ES2532534T3 (es) | Compuesto indazol tricíclico, procedimiento de preparación y composición farmacéutica que contiene el mismo | |
| TW202222770A (zh) | 苄胺或苄醇衍生物及其用途 | |
| WO2004022554A1 (en) | Quinazolinone derivatives | |
| TW201321384A (zh) | 作為鈣通道阻斷劑之經取代之八氫吡咯并［１，２－ａ］吡□磺醯胺 | |
| KR100286786B1 (ko) | 2,7-치환된옥타하이드로-피롤로[1,2-에이]피라진유도체 | |
| KR102835904B1 (ko) | N-치환된 테트라히드로티에노피리딘 유도체 및 이의 용도 | |
| CZ293667B6 (cs) | Karboxamidová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem | |
| SK9142000A3 (en) | Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use | |
| KR100323930B1 (ko) | 광학 활성 이미다졸리디논 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| CA2792918A1 (en) | Benzazepine compound | |
| JP2001517668A (ja) | Ｎ−５，６，７，８−テトラヒドロ（１、６）ナフチリジン−ｎ’−フェニルウレア誘導体 | |
| JP2002363163A (ja) | ベンズアゼピン誘導体 | |
| ES2209524T3 (es) | Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante. | |
| JPH09508404A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| WO2001014385A1 (fr) | Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents | |
| MXPA01001381A (en) | Novel compounds | |
| HK1037919B (en) | Tricyclic carboxamides | |
| CZ20002221A3 (cs) | Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20010803 |