ES2209524T3 - Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante. - Google Patents
Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas que tienen actividad anticonvulsionante.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo: en la que: R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi C1-C4), fenil-alquilo C1-C4, alquenilo C1-C6, o alquinilo C1-C6; R2 es hidrógeno o hasta tres sustituyentes seleccionados entre halógeno, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, alquinilo C1-C6, perfluoro-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alqui-lo C1-C4, alquil C1-C6-O-, alquil C1-C6-CO, cicloalquil C3-C6-O-, cicloalquil C3-C6-CO-, cicloalquil C3-C6-alquil C1-C4-O-, cicloalquil C3-C6-alquil C1-C4-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C1-C4-, alquil C1-C6-S-, alquil C1-C6-SO2-, (alquil C1-C4)2NSO2-, (alquil C1-C4)-NHSO2-, (alquil C1-C4)2NCO-, (alquil C1-C4) NHCO- o CONH2; o -NR5R6, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4; y R6 es hidrógeno, alquilo C1-C4, formilo, -CO2-alquilo C1-C4 o -CO- alquilo C1-C4; o dos grupos R2 juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido con O ó NH; los grupos R3 y R4 son independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo C1-C6 y/o los dos grupos R3 y/o los dos grupos R4 juntos forman un grupo espiroalquilo, siempre que al menos un grupo R3 o R4 no sea hidrógeno; y X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo y alcoxi.
Description
Tetrahidronaftinidinil-carboxamidas
que tienen actividad anticonvulsionante.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos, a
procedimientos para prepararlos, y a su uso como agentes
terapéuticos.
El documento de patente WO97/48683 (SmithKline
Beecham) describe que los compuestos de benzamida de fórmula (A)
siguiente poseen actividad anticonvulsiva y por tanto se cree que
son útiles en el tratamiento y/o la prevención de ansiedad, manía y
trastornos depresivos relacionados.
en la que: n y p son independientemente números
enteros de 1 a 4 y (n+p) es de 2 a
5;
R^{1} es alquil
C_{1}-C_{6}-O-;
R^{2} es hidrógeno, halógeno, CN, N_{3},
trifluorometildiazirinilo, CF_{3}, CF_{3}O-, CF_{3}S-,
CF_{3}CO-, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{6}-O-, alquil
C_{1}-C_{6}-CO-, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquil
C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo,
fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{4}, alquil
C_{1}-C_{6}-S-,alquil
C_{1}-C_{6}-SO_{2}-,(alquil
C_{1}-C_{4})_{2}NSO_{2}- o (alquil
C_{1}-C_{4}) -NHSO_{2}-;
R^{3} es hidrógeno, halógeno, NO_{2}, CN,
N_{3}, trifluorometildiazirinilo, alquil
C_{1}-C_{6}-O-, alquil
C_{1}-C_{6}-S-, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{4}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, alquinilo
C_{1}-C_{6}, CF_{3}CO-, alquil
C_{1}-C_{6}-CO-, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil
C_{3}-C_{6}-alquil
C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo, fenoxi,
benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo
C_{1}-C_{4}, o -NR^{5}R^{6}, donde R^{5}
es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, y R^{6} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -CHO,
-CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} o
-CO-alquilo C_{1}-C_{4};
R^{4} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, alquenilo
C_{1}-C_{6}, o alquinilo
C_{1}-C_{6}.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que los
compuestos de tetrahidronaftiridinil-carboxamida de
fórmula (I) siguiente poseen actividad anticonvulsiva y, por tanto,
se cree que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de
ansiedad, manía, depresión, ataques de pánico y/o agresión,
trastornos asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque
neural, los efectos asociados con el abandono de drogas tales como
cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables
y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia,
incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad
de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de
Huntingdon, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. el
síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas,
sensación de pitido en los oídos, neuralgia, especialmente neuralgia
trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer,
actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias
en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiples (EM) y
enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}),
fenil-alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{1}-C_{6}, o alquinilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes
seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-,
CF_{3}S-,
\hbox{CF _{3} SO _{2} -,}CF_{3}CO-, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, perfluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alqui- lo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{6}-O-, alquil C_{1}-C_{6}-CO, cicloalquil C_{3}-C_{6}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}-, alquil C_{1}-C_{6}-S-, alquil C_{1}-C_{6}-SO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})-NHSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NCO-, (alquil C_{1}-C_{4})NHCO- o CONH_{2}; o -NR^{5}R^{6}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, formilo, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} o -CO-alquilo C_{1}-C_{4}; o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido con O ó NH;
los grupos R^{3} y los grupos R^{4} son
independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} y/o los dos grupos R^{3} y/o los
dos grupos R^{4} juntos forman un grupo espiroalquilo
C_{3}-C_{6}, siempre que al menos un grupo
R^{3} o R^{4} no sea hidrógeno; y
X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo y alcoxi.
Los compuestos de esta invención son
tetrahidronaf-tiridinil-carboxamidas,
especialmente
(tetrahidro-naftiridin-3-il)carboxamidas.
El resto carboxamida es típicamente una benzamida, pero cuando dos
grupos R^{2} forman un anillo carbocíclico, éste es típicamente un
anillo de 5-7 miembros, y el resto carboxamida puede
ser una naftalenocarboxamida o una indanocarboxamida.
En la fórmula (I), los grupos alquilo, incluyendo
grupos alquilo que son parte de otros restos, tales como alcoxi o
acilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos fenilo,
incluyendo los grupos fenilo que son parte de otros restos, en
R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos
seleccionados entre halógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6} o alquil
C_{1}-C_{6}-carbonilo.
Los grupos cicloalquilo
C_{3}-C_{6} adecuados incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Sustituyentes halo
adecuados incluyen fluoro, cloro, yodo y bromo.
Hay que destacar que los compuestos de la
presente invención poseen centros quirales y, por tanto, pueden
existir en diferentes formas enantiómeras; la presente invención
abarca cada forma enantiómera y sus mezclas incluyendo
diastereoisómeros y racematos.
Preferiblemente, los dos grupos R^{3} son
iguales, y los dos grupos R^{4} son iguales; típicamente ambos
grupos R^{3} son o bien gem-dialquilo o
espiro-alquilo, preferiblemente
gem-dialquilo, y ambos grupos R^{4} son hidrógeno,
o a la inversa.
Por consiguiente, un grupo adecuado de compuestos
tiene la fórmula (Ia)
Un grupo adecuado adicional tiene la fórmula
(IB)
en las que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, y
X son como se han definido
anteriormente.
Un grupo adecuado de compuestos de fórmula (I)
tiene:
como R^{1}, hidrógeno, metilo, etilo, propilo,
bencilo, hidroxietilo, o metoxietilo,
como R^{2} hidrógeno o uno o más de metilo,
etilo, n-butilo, iso-propilo,
t-butilo, fenilo, metoxi, etoxi,
iso-propoxi, ciclopropilmetoxi,
n-butoxi, fenoxi, benciloxi, amino, acetilamino,
nitro, azido, ciano, bromo, cloro, fluoro, yodo, acetilo, pivaloílo,
iso-butiroílo, benzoílo, yodobenzoílo,
trifluorometilo, perfluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroacetilo,
metanosulfonilo, n-propilsulfonilo,
isopropilsulfonilo, dimetilsulfamoílo,
como uno o ambos R^{3}, hidrógeno o metilo,
y
como uno o ambos R^{4}, hidrógeno o metilo.
Un grupo preferido de compuestos de fórmula (I)
tiene:
como R^{1}, hidrógeno o metilo,
como R^{2}, hidrógeno o uno o más de metilo,
etilo, i-propilo, t-butilo, metoxi,
etoxi, i-propoxi, bromo, cloro, ciano,
trifluorometilo,
como ambos R^{3}, metilo, y
como ambos R^{4}, hidrógeno.
Ejemplos de compuestos de fórmula (I) son:
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)benzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-pivaloilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluoroacetilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)naftaleno-2-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-n-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-n-propionilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-iso-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-iso-propoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etil-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-propionilbenzamida,
y
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil[1,6]naftiridin-3-il)-indol-2-carboxamida.
Cuando se sintetizan, estos compuestos suelen
estar en forma de sal, tal como el hidrocloruro o el
trifluoroacetato, y tales sales también forman parte de esta
invención. Dichas sales se pueden utilizar para preparar sales
farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y sus sales pueden
obtenerse como solvatos, tales como hidratos, y estas sales también
forman parte de esta invención.
Los compuestos anteriores y sus sales
farmacéuticamente aceptables, especialmente el hidrocloruro y sus
solvatos farmacéuticamente aceptables, especialmente los hidratos,
forman un aspecto preferido de la presente invención.
La administración de tales compuestos a un
mamífero puede efectuarse por ruta oral, parenteral,
sub-lingual, nasal, rectal, típica o
transdérmica.
Una cantidad eficaz para tratar los trastornos
descritos aquí anteriormente depende de los factores habituales,
tales como la naturaleza y la intensidad de los trastornos que se
están tratando y el peso del mamífero. Sin embargo, una dosis
unitaria normalmente contendrá de 1 a 1.000 mg, habitualmente de 1 a
500 mg, por ejemplo una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg, tal
como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg del compuesto
activo. Las dosis unitarias normalmente se administrarán una o más
veces al día, por ejemplo 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más
habitualmente 1 a 4 veces al día, de modo que, para un adulto de 70
kg de peso, la dosis diaria total esté normalmente en el intervalo
de 1 a 1.000 mg, por ejemplo, 1 a 500 mg, es decir en el intervalo
de aproximadamente 0,01 a 15 mg/ kg/día, más habitualmente 0,1 a 6
mg/kg/día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg/día.
Es muy preferible administrar el compuesto de
fórmula (I) en forma de una composición de dosis unitaria, tal como
una composición de dosis unitaria oral, incluyendo sublingual,
rectal, tópica o parenteral (especialmente intravenosa).
Tales composiciones se preparan por mezcla y se
destinan adecuadamente a administración oral o parenteral, y por
tanto pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones
líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos
reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o
infundibles, o supositorios. Se prefieren las composiciones
administrables oralmente, en particular las composiciones orales con
forma, ya que son más cómodas para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria, y contienen
excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
materiales de carga, diluyentes, agentes para formar comprimidos,
lubricantes, disgregantes, colorantes, saborizantes, y humectantes.
Los comprimidos se pueden revestir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la técnica. Los materiales de carga adecuados para su
uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares.
Disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y
derivados de almidón tales como sal sódica de glicolato de almidón.
Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de
magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
incluyen el laurilsulfato de sodio.
Estas composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcla, relleno, compresión o
similares. Se pueden utilizar repetidas operaciones de mezcla para
distribuir el agente activo uniformemente en aquellas composiciones
que emplean grandes cantidades de materiales de carga. Tales
operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en
forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones,
emulsiones, jarabes o elixires, o se pueden presentar como un
producto seco para reconstitución con agua o con otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
por ejemplo sorbitol, jarabe, metil-celulosa,
gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de
estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas, agentes
emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o
acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites
comestibles), por ejemplo, aceite de almendras, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina,
propilenglicol, o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico, y si se desea agentes saborizantes o colorantes
convencionales. Las formulaciones orales también incluyen
formulaciones convencionales de liberación sostenida, tales como
comprimidos o gránulos que tengan un revestimiento entérico.
Para administración parenteral, se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas que contienen el compuesto y
un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración, se puede o bien suspender o disolver. Las soluciones
parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un
vehículo y esterilizando por filtración antes de cargarlo en una
ampolla o vial adecuado y sellarlo. Ventajosamente, también se
disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local,
conservantes y agentes tampón. Para realzar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de cargarla en el vial y el
agua se separa a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan
sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se
suspende en el vehículo en lugar de disolverse y se esteriliza por
exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo
estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente
humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme
del compuesto de la invención.
Como es habitual en la práctica, las
composiciones habitualmente irán acompañadas de instrucciones
escritas o impresas para uso en el tratamiento médico
concerniente.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona además una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques
de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia
subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono
de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas,
trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos,
tales como epilepsia, incluyendo la epilepsia
post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y
narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette),
lesiones cerebrales traumáticas, sensación de pitido en los oídos,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da
como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes,
esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica
(ELA), que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona
el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad,
manía, depresión, ataques de pánico y/o agresión, trastornos
asociados con una hemorragia subaracnoidea o choque neural, los
efectos asociados con el abandono de drogas tales como cocaína,
nicotina, alcohol y benzodiazepinas, trastornos tratables y/o
prevenibles con agentes anticonvulsivos, tales como epilepsia,
incluyendo la epilepsia post-traumática, enfermedad
de Parkinson, psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de
Alzheimer y otras enfermedades degenerativas tales como corea de
Huntingdon, esquizofrenia, trastornos
obsesivo-compulsivos (TOC), déficits neurológicos
asociados con el SIDA, trastornos del sueño (incluyendo trastornos
del ritmo circadiano, insomnio y narcolepsia), tics (v.g. el
síndrome de Giles de la Tourette), lesiones cerebrales traumáticas,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da
como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes,
esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica
(ELA).
\newpage
Otro aspecto de la invención es un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se ha
descrito aquí anteriormente, que comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II)
en la que R^{1a}, R^{3A}, R^{4A} son
R^{1}, R^{3}, R^{4} y X como se definen para la fórmula (I), o
uno o más grupos convertibles en R^{1}, R^{3} y
R^{4},
con un compuesto de fórmula (III)
en la que Y es un grupo lábil, tal como Cl u OH,
y los grupos R^{2A} son independientemente R^{2} como se han
definido para la fórmula (I) o uno o más grupos convertibles en
R^{2}, y cuando sea necesario convertir un grupo R^{1A},
R^{2A}, R^{3A}, R^{4A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4},convertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X en
otro grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, X, o separar todos
los enantiómeros, o convertir un producto en forma de sal en el
producto en forma de base libre o de otra sal, farmacéuticamente
aceptable, o convertir el producto en forma de base libre en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
Se pueden utilizar, condiciones convencionales
para la condensación de aminas con ácidos carboxílicos o derivados
activos de los mismos, tales como cloruros de ácidos. Por ejemplo,
las amidas y los ácidos se pueden hacer reaccionar en presencia de
una mezcla de
etil(dimetilaminopropil)carbodiimida/hidroxibenzotriazol
en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida, y las aminas y
los cloruros de ácido se pueden hacer reaccionar juntos en un
disolvente adecuado tal como acetato de etilo o diclorometano,
opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina.
Las conversiones de un grupo R^{1A}, R^{2A},
R^{3A}, R^{4A} en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
se efectúan típicamente cuando se necesita un grupo protector
durante la reacción de copulación anterior o durante la preparación
de los agentes reaccionantes por los procedimientos descritos
anteriormente. La interconversión de un grupo R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, X en otro, se efectúa típicamente cuando se
utiliza un compuesto de fórmula (I) como el precursor inmediato de
otro compuesto de fórmula (I) o cuando es más fácil introducir un
sustituyente más complejo o reactivo al final de una secuencia
sintética.
La reacción de un compuesto de fórmula (III) que
es un cloruro de ácido (Y=Cl) típicamente da como resultado la
formación de la sal de hidrocloruro del compuesto de fórmula (I).
También se pueden obtener sales de hidrocloruro haciendo pasar gas
HCl en una solución del producto en forma de base libre, o añadiendo
una solución de HCl en éter.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar
a partir de un compuesto de fórmula (IV),
por reacción con un compuesto de
dinitro-1-metilpirid-2-ona
de fórmula
(V)
en una solución de amoníaco en un disolvente
adecuado tal como metanol, para obtener un compuesto de fórmula
(VI), utilizando un procedimiento similar al de S. Takada y col., J.
Med. Chem. 1996, 39,
2844.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
convertir en compuestos de fórmula (II) por hidrogenación o
reducción del grupo nitro. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (VI)
se puede hidrogenar por tratamiento con hidrógeno en un disolvente
adecuado tal como metanol en presencia de un catalizador de
paladio/carbono. Alternativamente, un compuesto de fórmula (VI) se
puede reducir con cloruro estannoso en ácido clorhídrico concentrado
y en un disolvente adecuado tal como etanol.
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden preparar
utilizando los procedimientos de Katvalyan y col., Bull, Acad. Sci.
USSR (Engl) 1968, 2436.
Los compuestos de fórmula (V) se pueden preparar
utilizando el procedimiento de E. Matsumura, M. Ariga e Y. Tohda,
Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (8), 2413-2419
(1979).
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por sustitución adicional de derivados de ácido benzoico
disponibles en el mercado utilizando procedimientos convencionales,
o por oxidación de los correspondientes alcoholes bencílicos
sustituidos. Alternativamente, se pueden preparar ácidos benzoicos a
partir de los fenoles correspondientemente sustituidos, por ejemplo,
por formación del acetato, conversión en una acetofenona y después
en el ácido deseado.
Cuando los intermedios descritos anteriormente
son nuevos compuestos, también forman parte de esta invención.
La preparación de compuestos de fórmula (II) se
ilustra por las siguientes Descripciones; la preparación de los
compuestos de fórmula (III) se ilustra por las siguientes
Preparaciones y Procedimientos; la preparación de compuestos de esta
invención se ilustra por los siguientes Ejemplos. La utilidad de los
compuestos de esta invención se muestra por los Datos Farmacológicos
que siguen a los Ejemplos.
Descripción
1
El compuesto del título se preparó de acuerdo con
el procedimiento de Katvalyan y col., Bull. Acad. Sci. USSR (Engl)
1968, 2436, p.e. 701C a 16 mm de Hg; m/z (API^{+}): 142,1
(MH^{+}).
Descripción
2
Se suspendió
3,5-dinitro-1-metilpiridin-2-ona
[preparada por el método de E. Matsumura, M. Ariga e Y. Tohda, Bull.
Chem. Soc. Japan, 1979, 52, 2413-2419] (2 g, 10
mmol) en MeOH (50 ml) y se trató con amoníaco acuoso 0,88 (10 ml;
157 mmol). Se añadió
1,3,3-trimetilpiperidin-4-ona
(1,7 g; 12 mmol) y la mezcla se calentó a 701C durante 5 h. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y después se evaporó a
sequedad a vacío. El residuo se digirió con diclorometano (2 x 50
ml) y la solución caliente se separó de la goma roja por
decantación. Los extractos se combinaron, se evaporaron a sequedad a
vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre SiO_{2},
con acetato de etilo al 50% en éter de petróleo
60-801C para dar el compuesto del título como un
aceite amarillo, que solidificó al dejarlo estar (1,05 g; 48%).
RMN H^{1} (250 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,38
(6H, s), 2,47 (3H, s), 2,55 (2H, s), 3,64 (2H, s), 8,09 (1H, d, J=3
Hz), 9,25 (1H, d, J=3 Hz); m/z (API^{+}): 222,1 (MH^{+}).
Descripción
3
Se disolvió el producto de la Descripción 2 (930
mg; 4,20 mmol) en MeOH (30 ml) y la mezcla se trató con 10% de
paladio sobre carbono (150 mg) y después se hidrogenó a presión
atmosférica hasta que cesó la absorción de hidrógeno. Se separó el
catalizador por filtración a través de Celite y el líquido filtrado
y los lavados se reunieron y evaporaron a sequedad a vacío. El
residuo se trituró con éter dietílico que contenía un poco de
diclorometano y el compuesto del título se recogió por filtración,
se lavó con éter dietílico y se secó a vacío (795 mg; 84%).
RMN H^{1} (250 MHz; CD_{3}OD) \delta_{H}:
1,73-1,99 (2H, m), 2,34-2,55 (5H,
m), 2,63 (1H, d, J=17 Hz), 3,29 y 3,36 (1H, dd, J=17,5 Hz),
3,66-3,71 (1H, m), 3,99 (1H, d, J=6 Hz), 6,95 (1H,
d, J=3 Hz), 7,95 (1H, d, J=3 Hz); m/z (API^{+}): 190,16
(MH^{+}).
Preparación
1
A una solución de alcohol
3-bromobencílico (5,00 g, 0,027 mol) en
diclorometano (30 ml) y Et_{3}N (4,2 ml, 0,03 mol), se añadió una
solución 1 M de cloruro de terc-butildimetilsililo
en diclorometano (28,0 ml) gota a gota. La mezcla se dejó con
agitación a temperatura ambiente durante una noche y después se
añadió agua (30 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar un aceite rojo que se
purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando éter al 20% en hexano para dar un aceite incoloro (8,0
g).
Preparación
2
Se añadió lentamente
n-butil-litio (2,80 ml, 7,00 mmol,
2,5 M en hexano) a una solución del éter TBDMS de la Preparación 1
(1,80 g, 6,0 mmol) en THF seco (10 ml) a lo largo de 5 min a -781C.
La mezcla de reacción se mantuvo en argón a -781C durante 1 h y se
añadió gota a gota
N,O-dimetil-hidroxi-pivaloil-amida
(0,86 g, 6,60 mmol) en THF (2 ml) con agitación a -781C. La mezcla
resultante se mantuvo con agitación a -781C durante 2,5 h, y la
reacción se extinguió por adición de una solución de NH_{4}Cl y se
dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con éter
(2 x 50 ml), los extractos orgánicos combinados se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío para dar el compuesto
del título como un aceite incoloro (1,75 g) m/z (API^{+}): 307
(MH^{+}; 8%).
Preparación
3
El éter de la Preparación 2 (1,47 g, 4,80 mmol)
se disolvió en metanol (25 ml); se añadió HCl conc. (20 gotas) y la
mezcla se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 4 h.
Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} y la mezcla se
extrajo con éter (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato
de sodio y la evaporación a vacío dio el compuesto del título como
un aceite incoloro (0,80 g).
m/z (API^{+}): 193 (MH^{+}; 17%).
Preparación
4
Se disolvió alcohol
3-pivaloilbencílico (0,80 g, 4,16 mmol) en dioxano
(20 ml). Se añadió una solución de KOH (0,35 g, 6,30 mmol) en agua
(5 ml) seguido de KMnO_{4} (1,45 g, 9,17 mmol). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente a lo largo del fin de semana. La solución se
filtró a través de Celite y se extrajo con éter. La fase acuosa se
aciduló con HCl diluido y se extrajo con éter (3 x 50 ml). La capa
orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a vacío
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,80 g).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,38
(9H, s), 7,55 (1H, t), 7,92 (1H, d, J=6,5 Hz), 8,20 (1H, d, J=6,5
Hz), 8,44 (1H, s).
Preparación
5
El compuesto del título se preparó a partir de
dietil-trifluoroacetamida y
3-bromobencil-TBDMS-éter, utilizando
un método similar al descrito en las Preparaciones 1, 2, 3 y 4. m/z
(API-): 217 (M-H^{+}; 20%).
Preparación
6
Se trató
3-cloro-4-hidroxibenzoato
de metilo (5 g, 26,8 mmol) en DMF (45 ml) con carbonato de potasio
(7,41 g, 53,6 mmol), 2-yodopropano (3,85 ml, 40,2
mmol) y después se agitó a 251C durante 18 h. El tratamiento con
acetato de etilo dio el compuesto del título (6,1 g).
Preparación
7
Se hidrolizó
3-cloro-4-iso-propoxibenzoato
de metilo (5,5 g, 24,1 mmol) utilizando NaOH 1 M (36 ml) en metanol
(80 ml). La extracción y el tratamiento con acetato de etilo dio el
compuesto del título (4,3 g).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,33 (6H, d), 4,79 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,87 (2H,
m).
Preparación
8
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 4-etilbenzoico de una manera similar a la del
Procedimiento 1.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,45 (3H, t, J=7 Hz), 4,26 (2H, c, J=7 Hz), 7,26 (1H, d,
J=9 Hz), 7,98 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 8,12 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación
9
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 4-etilbenzoico de una manera similar a la del
Procedimiento 1.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,78 (2H, c, J=7 Hz), 7,50 (1H, d,
J=8 Hz), 7,90 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J=8 Hz).
Preparación
10
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido 4-iso-propilbenzoico
utilizando una manera similar a la descrita en los Procedimientos 1
y 5.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,07 (6H, d, J=7 Hz), 3,13 (1H, m, solapada), 7,48 (1H,
d, J=7 Hz), 7,96 (1H, dd, J=2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación
11
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
3-bromo-4-metoxibenzoico
y trifluoroacetato de potasio de una manera similar a la de los
Procedimientos 3 y 4.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz),
8,00 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 12,70-13,10 (1H, ancha,
intercambiable).
Preparación
12
El compuesto del título se preparó a partir de
ácido
4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico
con cloruro de oxalilo y DMF en cloroformo a temperatura ambiente
[D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] seguido de evaporación a vacío.
\newpage
Preparación
13
Se trató
3-bromo-4-hidroxibenzoato
de metilo (2,5 g, 10,8 mmol) en DMF (35 ml) con carbonato de potasio
(3,0 g, 21,6 mmol), 2-yodopropano (2,76 g, 21,6
mmol) y después se agitó a 251C durante 48 h. El tratamiento con
acetato de etilo dio el compuesto del título (3,0 g).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,41
(6H, d, J=7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J=8 Hz),
7,93 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,22 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación
14
Se calentaron
3-bromo-4-iso-propoxibenzoato
de metilo (2,0 g, 7,3 mmol) y cianuro de cobre (I) en
N-metilpirrolidona (50 ml) a reflujo vigoroso
durante 4 h. El tratamiento con acetato de etilo dio el compuesto
del título (1,0 g).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,56
(6H, d, J=7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,88 (1H, m), 7,13 (1H, d, J=8 Hz),
8,31 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,38 (1H, d, J=2 Hz).
Preparación
15
El compuesto del título se preparó con un
rendimiento del 69% a partir de ácido
3,5-dicloro-4-hidroxibenzoico
y yodoetano de una manera similar a la de la Preparación 6.
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,47
(3H, t, J=7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, q, J=7 Hz, 7,96 (2H,
s).
Preparación
16
Se añadió lentamente ácido
3-clorosulfonil-4-iso-propilbenzoico
(2,62 g, 10 mmol) [preparado a partir de ácido
4-iso-propilbenzoico de una manera
similar a la descrita en los Procedimientos 7 y 8] a una suspensión
de NaHCO_{3}(2,52 g, 30 mmol) y Na_{2}SO_{3} (1,26 g,
10 mmol) en agua (9 ml) a 751C. La mezcla se agitó durante 1 h y
después se trató con ácido bromoacético (2,08 g, 15 mmol) y NaOH
(0,60 g, 15 mmol). La temperatura se elevó a 1051C y la mezcla se
calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se aciduló a pH
1 y el precipitado resultante se recogió, se lavó y se secó para dar
el compuesto del título (1,43 g, 59%). RMN H^{1} (250 MHz,
acetona-d_{6}) \delta: 1,24 (6H, d, J=7 Hz),
3,13 (3H, s), 3,88 (1H, m), 7,72 (1H, d, J=7 Hz), 8,15 (1H, dd, J=7
Hz), 8,52 (1H, d, J=7 Hz).
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,39 (3H, t, J=7 Hz), 4,20 (2H, c, J=7 Hz), 7,22 (1H, d,
J=7 Hz), 7,87 (2H, m).
Preparación
18
El compuesto del título se preparó utilizando un
método similar al de la Preparación 7.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,29 (6H, d, J=7 Hz), 4,77 (1H, sep, J= 7 Hz), 7,20 (1H,
d, J=8 Hz), 7,87 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), 12,92
(1H, s ancho).
Procedimiento
1
A una solución de ácido
2,4-dimetoxibenzoico (4,0 g, 0,022 mol) en
cloroformo (60 ml) se añadió bromo (1,13 ml, 0,022 moles) en
cloroformo (20 ml) gota a gota. Después de agitar durante una noche
a temperatura ambiente el precipitado se separó por filtración y se
secó para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2,87
g).
\newpage
Procedimiento
2
A una solución de ácido
2-metoxi-4-iso-propil-benzoico
(7,0 g, 36,0 mmol) en cloroformo (100 ml) se añadió bromo (1,86 ml)
en cloroformo (20 ml) gota a gota. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. La evaporación a vacío dio
un aceite (9,27 g). m/z (CI): 275, 273 (MH^{+}; 70%).
Procedimiento
3
Se disolvió ácido
5-bromo-4-iso-propil-2-metoxibenzoico
(9,268 g, 34,0 mmol) en etanol (250 ml) y se añadió H_{2}SO_{4}
conc. (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 h y se
concentró a vacío. El material residual se recogió en acetato de
etilo y agua y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}). La
concentración a vacío dio un aceite, que se purificó por
cromatografía en columna Biotage sobre gel de sílice utilizando éter
al 10% en hexano para dar un aceite (5,5 g).
Procedimiento
4
Se trató éster metílico de ácido
2,4-dimetoxi-5-bromobenzoico
(1,5 g, 5,4 mmol) en DMF (25 ml) y tolueno (8 ml) en argón con
trifluoroacetato de potasio (1,53 g, 10,1 mmol) y yoduro de cobre
(I) (2,1 g, 10,9 mmol). La mezcla se calentó a 1701C con separación
de agua (Dean/Stark), y después a 1551C durante una noche. La mezcla
se dejó enfriar, se vertió en éter y agua y se filtró a través de
Kieselguhr. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró a vacío para dar un sólido pardo. La cromatografía sobre
Kieselgel 60 con éter/éter de petróleo 1:1 dio un sólido (1,03 g)
que se hidrolizó en NaOH acuoso:metanólico 1:1 (50 ml) a 501C. El
tratamiento posterior dio el compuesto del título como un sólido
blanco (1 g).
Procedimiento
5a
Se añadió cianuro de cobre (I) (550 mg, 6 mmol) a
una solución de
2-metoxi-5-bromo-4-iso-propilbenzoato
de metilo (861 mg) en
N-metil-2-pirrolidinona
(30 ml). La mezcla se agitó en argón y se calentó a reflujo durante
4 h. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo/agua en exceso y
acetato de etilo y se filtró. La fase orgánica se separó, se lavó
con agua y salmuera y se secó (MgSO_{4}). La evaporación dio un
sólido pardo bruto que se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/n-hexano (1:4).
El producto se obtuvo como un sólido blanco (523 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,33
(6H, d, J=7 Hz), 3,38 (1H, sep, J=7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H,
s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s); m/z (API^{+}): 234 (MH^{+},
30%).
Procedimiento
5b
Se añadió NaOH 2 N (1,25 ml) a una solución del
éster metílico P5a (490 mg) en metanol (10 ml). La solución se agitó
durante una noche a temperatura ambiente. Después, la solución se
diluyó con agua, se concentró a vacío y se lavó con acetato de
etilo. Después, la fase acuosa se aciduló con HCl 2 N y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad, dando el producto como un
sólido blanco (418 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35
(6H, d, J=7 Hz), 3,43 (1H, sep, J=7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00 (1H, s),
8,41 (1H, s); m/z (API^{+}): 220 (MH^{+}, 100%).
Procedimiento
6a
Se trató
2-etoxi-4-iso-propil-5-bromobenzoato
de etilo (1,2 g, 3,8 mmol) con cianuro de cobre (I) (682 mg, 7,6
mmol) en
N-metil-2-pirrolidinona
(40 ml) como se ha descrito en el Procedimiento 5 para dar el
compuesto del título como un aceite (400 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,12
(6H, d, J=7 Hz), 1,30 (3H, t, J=7 Hz), 1,84 (3H, t, J=7 Hz), 3,17
(1H, sep, J=7 Hz), 3,99 (2H, c, J=9 Hz), 4,16 (2H, c, J=7 Hz), 6,69
(1, s), 7,86 (1H, s); m/z (API^{+}): 262 (MH^{+}, 100%).
\newpage
Procedimiento
6b
El éster P6a (370 mg, 1,41 mmol) se disolvió en
metanol (5 ml) y se añadió NaOH 1 N (2,1 ml, 2,1 mmol) a lo largo de
un período de 24 h. La solución se concentró a vacío, se diluyó con
agua y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se aciduló con
HCl 2 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el ácido del
título (306 mg).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,39
(3H, d, J=7 Hz), 1,66 (3H, t, J=7 Hz), 3,47 (1H, sep, J=7 Hz), 4,46
(2H, c, J=7 Hz), 7,03 (1H, s), 8,47 (1H, s); m/z (API^{+}): 234
(MH^{+}, 100%).
Procedimiento
7
Se preparó ácido
4-etoxi-2-metoxi-5-clorosulfonilbenzoico
con un rendimiento del 49% utilizando el procedimiento de M.W.
Harrold y col., J. Med. Chem., 1989, 32, 874. Este se utilizó de
acuerdo con el método de R.W. Brown, J. Org. Chem., 1991, 56, 4974,
para dar el compuesto del título con un 19% de rendimiento.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (3H, t), 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, c),
6,73 (1H, s), 8,07 (1H, s).
Procedimiento
8
Éste se preparó de una manera similar al
procedimiento de C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, E.
Saltonstall, J. Org. Chem., 1956, 21, 265, para dar el ácido
5-clorosulfonil-4-isopropil-2-metoxibenzoico
intermedio, que se convirtió en el compuesto del título utilizando
el método del Procedimiento 7.
RMN H^{1} (DMSO-d_{6})
\delta: 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,94 (3H, s),
7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Se disolvió
3-amino-5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridina
(96 mg; 0,50 mmoles) en THF seco (5 ml) y la solución se trató con
cloruro de benzoílo (70,3 mg; 0,50 mmoles). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h y después el precipitado se recogió
por filtración, se lavó con THF, éter dietílico y se secó a vacío
(132 mg; 80%).
RMN H^{1} (250 MHz, (CD_{3})_{2}SO)
\delta: 1,42 y 1,54 (2 x 3H, s), 3,02 (3H, s ancho), 3,65 (2H, m
ancho), 4,40-4,70 (2H, m ancho),
7,60-7,71 (3H, m), 8,00-8,10 (2H,
m), 8,18 (1H, s ancho), 8,91 (1H, s ancho),
10,60-10,90 (2H, m ancho, intercambiable); m/z
(API^{+}): 296,1 (MH^{+}).
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 1, a
partir de ácido
3-ciano-4-iso-propilbenzoico
como un polvo blanco (171 mg; 86%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO):
1,30 (6H, d, J=7 Hz), 1,33 y 1,46 (2 x 3H, s), 2,94 (3H, d, J=4 Hz),
3,20-3,70 (3H, m ancho), 4,30-4,60
(2H, m), 7,73 (1H, d, J=8 Hz), 8,09 (1H,d, J=2 Hz), 8,24 (1H, dd,
J=10, 2 Hz), 8,40 (1H, d, J=2 Hz), 8,83 (1H, d, J=2 Hz); m/z
(API^{+}): 363,2 (MH^{+}).
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 1, a
partir de ácido
4-metoxi-3-trifluorometilbenzoico.
El producto se purificó por cromatografía sobre SiO_{2}, eluyendo
con amoníaco acuoso 0,88/metanol/diclorometano (0,5:4,5:95) y se
convirtió en la sal de hidrocloruro por adición de cloruro de
hidrógeno 1 M en éter dietílico (1 equivalente). El compuesto del
título se recogió por filtración (98 mg; 46%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO)
\delta: 1,36 y 1,48 (2 x 3H, s), 2,96 (3H, d, J=3 Hz), 3,40 y
3,70 (2 x 1H, m ancho), 3,99 (3H, s), 4,30-4,60 (2H,
ancha), 7,46 (1H, d, J=9 Hz), 8,10 (1H, d, J=2 Hz), 8,28 (1H, s
ancho), 8,34 (1H, dd ancho), 8,85 (1H, d, J=2 Hz),
10,60-10,80 (2H, ancha, intercambiable); m/z
(API^{+}); 394,2 (MH^{+}).
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 3, a
partir de ácido
3-bromo-4-etilbenzoico
y aislado como un polvo blanquecino (104 mg; 46%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO)
\delta: 1,25 (3H, t, J=7 Hz), 1,40 y 1,54 (2 x 3H, s), 2,83 (2H,
c, J=7 Hz), 3,00 (3H, d, J=4 Hz), 3,30 -3,80 (2H, m ancho),
4,30-4,70 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H,
d, J=8 Hz), 8,16 (1H, d, J=2 Hz), 8,26 (1H, d, J=1 Hz), 8,90 (1H,
d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 402,1, 404,1 (MH^{+}).
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 3, a
partir de ácido
3-bromo-4-etoxibenzoico
y aislado como un polvo blanquecino (100 mg; 44%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO)
\delta: 1,42 y 1,55 (2 x 3H, s), 1,46 (3H, t, J=7 Hz), 3,01 (3H,
d ancho), 3,30-3,80 (2H, m), 4,29 (2H, c, J=2 Hz),
4,30-4,70 (2H, m ancho), 7,33 (1H, d, J=9 Hz), 8,10
(1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,16 (1H, d, J=2 Hz), 8,33 (1H, d, J=2 Hz),
8,91 (1H, d, J=2 Hz), 10,64 (1H, s, intercambiable), 10,86 (1H,
ancha, intercambiable). m/z (API^{+}: 418,1, 420,1
(MH^{+}).
Preparado de manera similar a la del Ejemplo 3, a
partir de ácido
3-cloro-4-iso-propiloxibenzoico
y aislado como un polvo blanquecino (67 mg; 32%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO)
\delta: 1,17 (6H, d, J=6 Hz), 1,22 y 1,50 (2 x 3H, s), 2,78 (3H,
s ancho), 3,40 (2H, s ancho), 4,20-4,60 (2H, m
ancho), 4,63-4,73 (1H, m), 7,18 (1H, d, J=9 Hz),
7,85 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 7,97 (1H, d, J=2 Hz), 8,04 (1H, d, J=2
Hz), 8,75 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 388,2, 390,2
(MH^{+}).
Preparado de manera similar al Ejemplo 3 a partir
de ácido
3-bromo-4-iso-propiloxibenzoico
y aislado como un polvo blanquecino (224 mg; 82%).
RMN H^{1} (250 MHz; (CD_{3})_{2}SO)
\delta: 1,24 (6H, d, J=6 Hz), 1,26 y 1,35 (2 x 3H, s), 2,89 (3H,
d ancho), 3,30 (2H, m ancho), 4,20-4,50 (2H, m
ancho), 4,74 (1H, m), 7,20 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, dd, J=9, 2
Hz), 7,92 (1H, d, J=2 Hz), 8,15 (1H, d, J=2 Hz), 8,72 (1H, d, J=2
Hz); m/z (API^{+}): 434, 432 (MH^{+}; 80%).
Preparado como se describe en el Ejemplo 3, a
partir de ácido
3-acetil-4-iso-propiloxibenzoico
(222 mg; 1,0 mmol), excepto que la reacción se efectuó en
diclorometano y en presencia de trietilamina (101 mg; 1,0 mmol; 0,14
ml). El compuesto del título se aisló como un polvo blanco (247 mg;
57%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,22 (6H, s), 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,44
(2H, s), 2,50 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,77 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=9
Hz), 7,79 (1H, d, J=2 Hz), 7,95 y 7,99 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,16
(1H, d, J=2 Hz), 8,56 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 396,2
(MH^{+}; 80%).
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 8 a
partir de ácido
4-etoxi-3-trifluorometilbenzoico
(237 mg; 1,0 mmol) y aislado como un polvo blanco (416 mg; 87%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,23 (6H, s), 1,34 (3H, t, J=7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,45
(2H, s), 3,46 (2H, s), 4,13 (2H, c, J=7 Hz), 7,16 (1H, d, J=9 Hz),
7,80 (1H, d, J=2 Hz), 8,09 (2H, m), 8,57 (1H, d, J=2 Hz); m/z
(API)^{+}: 408,2 (MH^{+}; 80%).
Se suspendió
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil[1,6]naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida
(172 mg; 0,44 mmol) en 1,2-diclorometano (30 ml) y
la mezcla se trató con cloroformiato de
1-cloroetilo (62,5 mg; 47 ml; 0,44 mmol). La mezcla
se calentó a reflujo y se añadió más cloroformiato hasta que quedó
poro o nada de material de partida. En ese instante, los materiales
volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se disolvió
en metanol (30 ml) y se calentó a reflujo durante 15 min. Los
materiales volátiles se separaron a presión reducida y el residuo se
trató con una mezcla de amoníaco acuoso 0,88/metanol/diclorometano
(0,5:4,5:95) y el sólido beige resultante se recogió por
filtración. La base libre (123 mg; 0,32 mmol) se disolvió en metanol
(volumen mínimo) y se trató con cloruro de hidrógeno 1 M en éter
dietílico (0,32 ml; 0,32 mmoles) y la mezcla se diluyó con éter
dietílico hasta turbidez y se refrigeró. El compuesto del título se
obtuvo como un polvo blanco (130 mg; 71%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,37 (6H, s), 3,35 (2H, s), 4,35 (2H, s), 7,25 (1H, d,
J=9 Hz), 8,07 (1H, d, J=2 Hz), 8,15-8,18 (2H, m),
8,70 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 378,1 (MH^{+};
100%).
Los siguientes ejemplos se prepararon utilizando
los métodos descritos anteriormente:
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,04 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,26 (2H, s), 3,27 (2H, s),
3,65 (3H, s), 6,84 (1H, d, J=9 Hz), 7,59 (1H, d, J=2 Hz), 7,66 (1H,
dd, J=9, 2 Hz), 7,88 (1H, d, J=2 Hz), 8,37 (1H, d, J=2 Hz); m/z
(API)^{+}: 425,7, 428 (M+Na^{+}).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,41 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,64 (2H, s), 3,56 (2H, s),
4,03 (3H, s), 7,26 (1H, d, J=9 Hz), 7,97-8,09 (3H,
m), 8,73 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 382,1, 384,2
(M+Na)^{+}.
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,33 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, s), 3,58 (2H, s),
4,03 (3H, s), 7,31 (1H, d, J=9 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz), 8,23 (2H,
m), 8,66 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API)^{+}: 351,1 (MH^{+},
80%), 373,2 (M+Na)^{+}.
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,10 (9H, m), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,71 (2H, c,
J=8 Hz), 3,36 (2H, s), 7,37 (1H, d, J=8 Hz), 7,70 (1H, d, J=2 Hz),
7,93 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 8,04 (1H, d, J=2 Hz), 8,45 (1H, d, J=2
Hz); m/z (API)^{+}: 349 (MH^{+}).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 1,23 (6H, s), 2,32, 2,33 (2 x 3H, s), 2,45 (2H, s), 3,44
(2H, s), 7,30 (1H, d, J=8 Hz), 7,72 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,79 (1H,
d, J=2 Hz), 8,02 (1H, d, J=2 Hz), 8,56 (1H, d, J=2 Hz); m/z
(API^{-}): 386,0, 387,9 (M-H)^{-}.
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,36
(6H, s), 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,52 (2H, s), 3,59 (2H, s),
7,55 (1H, t, J=8 Hz), 7,88 (1H, m), 7,97 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,44
(1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 380,4 (MH^{+}; 30%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CDCl_{3})
\delta: 1,35 (6H, s), 1,44 (6H, d, J=6 Hz), 2,44 (3H, s), 2,51
(2H, s), 3,57 (2H, s), 4,05 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,57 (1H, s),
8,06 (1H, d, J=2 Hz), 8,26 (1H, s), 8,34 (1H, d, J=2 Hz); m/z
(API^{+}): 416,1, 418,2 (M+H)])^{+}.
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz, CD_{3}OD)
\delta: 1,27 (6H, s), 1,42 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50
(2H, s), 3,52 (2H, s), 4,22 (2H, c, J=7 Hz), 7,22 (1H, d, J=9 Hz),
7,84 (1H, d, J=2 Hz), 8,16 (2H, m), 8,60 (1H, d, J=2 Hz); m/z
(API^{+}): 365,1 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (250 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,34
(6H, s), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,99 (3H, s),
7,10 (1H, d, J=8 Hz), 7,93 (1H, d, J=8 Hz), 8,23 (2H, m ancho), 8,44
(1H, s ancho), 8,51 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 422,1
(MH^{+}; 100%).
RMN H^{1} (250 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,42
(6H, s), 2,61 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,78 (2H, s), 7,20 (1H, m),
7,50-8,65 (7H, m), 7,95 (1H, d, J=2 Hz), 8,46 (1H,
s), 8,72 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 346,1 (MH^{+};
70%).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,24 (6H, s), 1,32 (6H, d, J=6 Hz), 2,34 (3H, s), 2,48
(2H, s), 3,49 (2H, s), 4,74-4,84 (1H, m), 7,21 (1H,
d, J=9 Hz), 7,81 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,14
(1H, d, J=2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 379,2
(MH^{+}).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 0,98 (3H, t, J=7 Hz), 1,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,34
(2H, s), 2,41 (3H, s), 2,67 (2H, c, J=7 Hz), 3,34 (2H, s), 7,22 (1H,
d ancho, J=8 Hz), 7,70 (1H, s ancho), 7,78 (1H, d ancho, J=8 Hz),
8,08 (1H, s ancho), 8,47 (1H, s ancho); m/z (API^{+}): 366,2
(MH^{+})
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,58 (2H, s), 3,26 (2H, t,
J=9 Hz), 3,58 (2H, s), 4,64 (2H, t, J=9 Hz), 6,81 (1H, d, J=8 Hz),
7,76 (1H, dd, J=8, 2 Hz), 7,83 (1H, s ancho), 7,89 (1H, d, J=2 Hz),
8,67 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 338,2 (MH^{+}).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 0,71 (3H, t, J=7 Hz), 1,08 (6H, s), 1,42 (2H, m), 2,17
(3H, s), 2,31 (2H, s), 2,72 (2H, t, J=7 Hz), 3,32 (2H, s), 3,74 (3H,
s), 7,00 (1H, d, J=9 Hz), 7,64 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J=9, 2 Hz),
7,95 (1H, d, J=2 Hz), 8,41 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 396,2
(MH^{+}), 418,2 (M+Na^{+}).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,12 (3H, t, J=7 Hz), 1,31 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,54
(2H, s), 3,00 (2H, c, J=7 Hz), 3,56 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,24 (1H,
d, J=9 Hz), 7,88 (1H, d, J=2 Hz), 8,10 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,21
(1H, d, J=2 Hz), 8,64 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 382,2
(MH^{+}).
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,04 (6H, d, 7 Hz), 1,25 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,76
(2H, s), 3,40 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,15 (1H, d, J=8
Hz), 7,82 (1H, d, J=2 Hz), 8,02 (2H, m), 8,58 (1H, d, J=2 Hz): m/z
(API^{+}): 396,3 (MH^{+}).
RMN H^{1} [sal de HCl] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,53 (3H, t, J=7 Hz), 1,69 (6H, s), 3,64 (2H, s), 4,35
(2H, c, J=7 Hz), 4,71 (2H, s), 7,41 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (2H, m),
8,70 (1H, d, J=2 Hz), 9,38 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{-}): 364,1
[M-Et].
RMN H^{1} [base libre] (250 MHz; CD_{3}OD)
\delta: 1,22 (6H, s), 1,34 (6H, d, J=6 Hz), 2,53 (3H, s), 2,84
(2H, s), 3,78 (2H, s), 4,76-4,86 (1H, m), 7,15 (1H,
d, J=9 Hz), 7,79 (1H, d, J=2 Hz), 7,99 (1H, dd, J=9, 2 Hz), 8,18
(1H, d, J=2 Hz), 8,57 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 382,2
(MH^{+}).
RMN H^{1} [sal de HCl] (250 MHz;
(CD_{3})SO) \delta: 1,27 (6H, s), 3,19 (2H, s ancho),
3,81 (3H, s), 4,22 (2H, s ancho), 7,14 (1H, d, J=9 Hz), 7,94 (1H, dd
ancho), 8,08 (1H, d ancho), 8,14 (1H, d, J=2 Hz), 8,73 (1H, d
ancho), 9,45-9,70 (2H, s ancho, intercambiable),
10,53 (1H, s ancho, intercambiable); m/z (API^{-}): 389,8, 387,9
(M-H).
RMN H^{1} [sal de HCl] (250 MHz;
(CD_{3})SO) \delta: 1,40 (6H, s), 3,30 (2H, s ancho),
3,91 (3H, s), 4,33 (2H, s ancho), 7,28 (1H, d, J=8 Hz), 8,02 (1H,
dd, J=9, 2 Hz), 8,11 (1H, d, J=2 Hz), 8,25 (1H, d, J=2 Hz), 8,88
(1H, d, J=2 Hz), 9,85 (2H, s ancho, intercambiable), 10,73 (1H, s,
intercambiable); m/z (API^{+}): 346,1, 347,2 (MH^{+}; 100%)
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,32
(6H, s), 2,96 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,13 (1H, d),
7,93 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,44 (1H, d); m/z
(API^{+}): 430 (M+H)^{+}
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,41
(6H, d, J=6 Hz), 1,70 (6H, s), 3,63 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,95
(1H, m - solapado por el disolvente), 7,40 (1H, d), 8,32 (1H, s),
8,34 (1H, d), 8,73 (1H, s), 9,45 (1H, s); m/z (API^{+}): 408
\hbox{(M+H) ^{+} .}
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,35
(3H, t, J=7 Hz), 1,62 (6H, s), 2,96 (2H, c), 3,57 (2H, s), 4,63
(2H, s), 7,68 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,57 (1H, s),
9,21 (1H, s); m/z (API^{+}): 378 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (400 MHz, CD_{3}OD) \delta: 1,32
(6H, d, J=6 Hz), 1,65 (6H, s), 3,50 (1H, m), 3,59 (2H, s), 4,67
(2H, s), 7,58 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,63 (1H, s),
9,32 (1H, s); m/z (API^{+}): 402, 404 (M+H)^{+}.
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,36
(6H, s), 1,52 (3H, t, J=7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,59
(2H, s), 4,19 (2H, c, J=7 Hz), 7,00 (1H, d, J=7 Hz), 7,64 (1H, s
ancho), 7,76 (1H, dd, J=7,2 Hz), 7,90 (1H, d, J=2 Hz), 7,98 (1H, d,
J=2 Hz), 8,42 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 396,2 (M+Na^{+},
100%), 374,2 (MH^{+}; 33%).
RMN H^{1} (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,35
(6H, s), 2,44 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,99 (3H, s),
7,03 (1H, t, J=7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,95 (1H, d, J=2
Hz), 8,40 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 344,2 (MH^{+};
93%).
RMN H^{1} (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: 1,35
(6H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,96 (3H, s),
7,10 (1H, d, J=7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,93 (1H, d, J=2 Hz), 8,04 (1H,
d), 8,06 (1H, d), 8,44 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 444
(MH^{+}; 90%).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3})[base libre]
\delta: 1,32 (6H, s), 2,20 (2H, s), 3,07 (2H, s), 3,96 (3H, s),
4,04 (2H, s), 7,02 (1H, t, J=7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,95
(1H, d, J=2 Hz), 8,44 (1H, d, J=2 Hz); m/z (API^{+}): 330
(MH^{+}; 100%).
RMN H^{1} (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,18
(3H, t, J=7 Hz), 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,05 (2H, c, J=7 Hz),
3,99 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,11 (1H, d, J=7 Hz), 7,97 (1H, d, J=2
Hz), 8,11 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,45 (1H, d); m/z (API^{+}): 390
(MNa^{+}; 93%), 368 (MH^{+} 80%).
RMN H^{1} (250 MHz, CDCl_{3} -
CD_{3}OD)\delta: 1,34 (6H, s), 2,46 (3H,s), 2,56 (2H,s),
3,60 (2H, s),7,20 - 7,90 (6H, m), 8,12 (1H d, J =2Hz)8,60
(1H, ancho, J=8Hz); m/z (API^{+}):335,2 MH^{+}:100%)
El documento de patente WO 92/22293 (SmithKline
Beecham) describe compuestos que tienen actividad anticonvulsiva,
incluyendo entre otros el compuesto
trans-(+)-6-acetil-4S-(4-fluorobenzoilamino)-3,4-dihidro-2,2-dimetil-2H-1-benzopiran-3R-ol
(denominado aquí en lo sucesivo Compuesto A). Se ha encontrado que
los compuestos del documento de patente WO 92/22293 se unen a un
nuevo receptor obtenible a partir de tejido de prosencéfalo (la
parte anterior del cerebro) de rata, como se describe en el
documento de patente WO 96/18650 (SmithKline Beecham). La afinidad
de los compuestos de ensayo por el nuevo sitio receptor se evalúa
como sigue.
Se obtiene tejido de prosencéfalo completo a
partir de ratas. El tejido primeramente se homogeneiza en tampón
(habitualmente Tris/HCl 50 mM, pH 7,4). El tejido homogeneizado se
lava por centrifugación y resuspensión en el mismo tampón, y después
se almacena hasta que se utiliza.
Para llevar a cabo el ensayo de unión con un
radioligando, varias alícuotas de tejido preparadas como antes
(habitualmente a una concentración de 1-2 mg de
proteína/ml) se mezclan con alícuotas de
[^{3}H]-Compuesto A por filtración a través de
filtros de fibra de vidrio Whatman GF/B. Después, los filtros se
lavan rápidamente con tampón enfriado en hielo. La cantidad de
radiactividad unida al tejido y capturada sobre los filtros se mide
por adición de mezcla de centelleo de líquido a los filtros, seguido
de recuento en un contador de centelleo de líquido.
Con el fin de determinar la cantidad de unión
"específica" de [^{3}H]-Compuesto A, se
llevan a cabo ensayos paralelos como el descrito anteriormente, en
el que se incuban juntos [^{3}H]-Compuesto A y
tejido en presencia de Compuesto A no marcado (habitualmente 3
\muM). La cantidad de unión de [^{3}H]-Compuesto
A que permanece en presencia de este compuesto no marcado se define
como unión "no específica". Esta cantidad se resta de la
cantidad total de unión de [^{3}H]-Compuesto A (es
decir, la que está presente en ausencia de compuesto no marcado)
para obtener la cantidad de unión "específica" de
[^{3}H]-Compuesto A al nuevo sitio.
La afinidad de la unión de los compuestos de
ensayo al nuevo sitio se puede estimar incubando juntos
[^{3}H]-Compuesto A y tejido en presencia de un
intervalo de concentraciones de los compuestos que hay que ensayar.
Se representa gráficamente la disminución en el nivel de la unión
específica de [^{3}H]-Compuesto A como resultado
de la competición al aumentar las concentraciones del compuesto de
ensayo, y se utiliza el análisis de regresión no lineal de la curva
resultante para proporcionar una estimación de la afinidad del
compuesto en términos del valor pKi.
Los compuestos de esta invención fueron activos
en este ensayo con pKi >6. Por ejemplo, los compuestos de los
Ejemplos 2-6 dieron valores de pKi mayores que
8.
El ensayo del umbral de convulsiones por
electrochoque máximo (MEST, del inglés maximal electroshock seizure
threshold) en roedores es particularmente sensible para detectar
potenciales propiedades anticonvulsivas^{1}. En este modelo, los
agentes anticonvulsivos elevan el umbral para convulsiones inducidas
eléctricamente, mientras que los proconvulsionantes disminuyen el
umbral de las convulsiones.
Varios ratones (machos inexpertos, Charles River,
U.K. raza CD-1, 25-30 g) se asignan
al azar a grupos de 10-20 y se dosifican oral o
intraperitonealmente en un volumen de dosificación de 10 ml/kg con
diversas dosis de compuesto (0,3-300 mg/kg) o
vehículo. Después, los ratones se someten 30 ó 60 min después de la
dosis a un solo electrochoque (0,1 s, 50 Hz, forma de onda sinuidal)
administrado vía electrodos corneales. La corriente media más la
desviación típica requerida para inducir una convulsión tónica en el
50% (CC_{50}) de los ratones en un grupo de tratamiento particular
se determina por el método de "subida y bajada" de Dixon y Mood
(1948)^{2}. Las comparaciones estadísticas entre los grupos
tratados con vehículo y fármaco se realizan utilizando el método de
Litchfield y Wilcoxon (1949)^{3}.
En animales testigo, la CC_{50} es
habitualmente 14-18 mA. Por tanto, el primer animal
en el grupo testigo se somete a una corriente de 16 mA. Si no se
produce una convulsión tónica, entonces se aumenta la corriente para
el siguiente ratón. Si ocurre una convulsión tónica, entonces se
disminuye la corriente, y así hasta que se han ensayado todos los
animales del grupo.
Los estudios se llevan a cabo utilizando un
instrumento generador de choque a corriente constante Hugo Sachs
Electronik con control totalmente variable del nivel del choque de 0
a 300 mA y habitualmente se utilizan pasos de 2 mA.
El umbral para convulsiones por electrochoque
máximo (extensión tónica de la pata trasera en ratas machos (Sprague
Dawley, 80-150 g, 6 semanas de edad) se determinó
con un estimulador Hugo Sachs Electronik que descargaba una
corriente constante (0,3 s de duración; 1-300 mA en
pasos de 5-20 mA). El procedimiento es similar al
descrito anteriormente para ratón y los detalles completos son como
los publicados por Upton y col.^{4}
Se calcula el aumento o descenso porcentual en
CC_{50} para cada grupo comparado con el testigo.
Los fármacos se suspenden en metilcelulosa al
1%.
A una dosificación de 2 mg/kg, p.o., en 2 h, los
compuestos de los Ejemplos 3 y 5 mostraron incrementos en el modelo
de rata de 314% y 350%, respectivamente.
1. Loscher, W. y Schmidt, D.
(1988). Epilepsy Res., 2,145-181
2. Dixon, W.J. y Mood, A.M.
(1948). J. Amer. Stat. Assn., 43,
109-126
3. Litchfield, J.T. y Wilcoxon, F.
(1949). J. Pharmacol. Exp. Ther., 96,
99-113
4. N. Upton, T.P. Blackburn, C.A.
Campbell, D. Cooper, M.L. Evans, H.K.
Herdon, P.D. King, A.M. Ray, T.O. Stean,
W.N. Chan, J.M. Evans y M. Thompson.
(1997). B. J. Pharmacol., 121,
1679-1686.
Claims (7)
1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o un
solvato farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
R^{1} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6} (opcionalmente sustituido con
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}),
fenil-alquilo C_{1}-C_{4},
alquenilo C_{1}-C_{6}, o alquinilo
C_{1}-C_{6};
R^{2} es hidrógeno o hasta tres sustituyentes
seleccionados entre halógeno, NO_{2}, CN, N_{3}, CF_{3}O-,
CF_{3}S-,
\hbox{CF _{3} SO _{2} -,}CF_{3}CO-, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{1}-C_{6}, alquinilo C_{1}-C_{6}, perfluoro-alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alqui- lo C_{1}-C_{4}, alquil C_{1}-C_{6}-O-, alquil C_{1}-C_{6}-CO, cicloalquil C_{3}-C_{6}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-CO-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-O-, cicloalquil C_{3}-C_{6}-alquil C_{1}-C_{4}-CO-, fenilo, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fenil-alquilo C_{1}-C_{4}-, alquil C_{1}-C_{6}-S-, alquil C_{1}-C_{6}-SO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})-NHSO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{4})_{2}NCO-, (alquil C_{1}-C_{4})NHCO- o CONH_{2}; o -NR^{5}R^{6}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, formilo, -CO_{2}-alquilo C_{1}-C_{4} o -CO- alquilo C_{1}-C_{4}; o dos grupos R^{2} juntos forman un anillo carbocíclico que es saturado o insaturado, opcionalmente interrumpido con O ó NH;
los grupos R^{3} y R^{4} son
independientemente en cada caso hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6} y/o los dos grupos R^{3} y/o los
dos grupos R^{4} juntos forman un grupo espiroalquilo, siempre que
al menos un grupo R^{3} o R^{4} no sea hidrógeno; y
X se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano,
alquilo y alcoxi.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (IA)
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula (IB)
4. Un compuesto seleccionado del grupo formado
por:
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)benzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-pivaloilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-5-cloro-2-metoxi-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-trifluoroacetilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)naftaleno-2-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-ciano-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-etilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-carboxamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-n-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-n-propionilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-iso-butiroil-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-acetil-4-iso-propiloxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-iso-propoxi-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-etil-3-trifluorometilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-bromo-4-iso-propilbenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-cloro-4-etoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-pentafluoroetilbenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-3-fluoro-4-metoxibenzamida;
N-(8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]-naftiridin-3-il)-4-metoxi-3-propionilbenzamida,
y
N-(5,6,7,8-tetrahidro-6,8,8-trimetil[1,6]naftiridin-3-il)-indol-2-carboxamida.
5. Una composición farmacéutica para uso en el
tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión, ataques
de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una hemorragia
subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con el abandono
de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y benzodiazepinas,
trastornos tratables y/o prevenibles con agentes anticonvulsivos,
tales como epilepsia, incluyendo la epilepsia
post-traumática, enfermedad de Parkinson, psicosis,
migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y otras
enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y
narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette),
lesiones cerebrales traumáticas, sensación de pitido en los oídos,
neuralgia, especialmente neuralgia trigeminal, dolor neuropático,
dolor dental, dolor de cáncer, actividad neuronal inapropiada que da
como resultado neurodistesias en enfermedades tales como diabetes,
esclerosis múltiples (EM) y enfermedad de las neuronas motoras,
ataxias, rigidez muscular (espasticidad), disfunción de la
articulación temporomandibular y esclerosis lateral amiotrófica
(ELA), que comprende un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
6. El uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento y/o la profilaxis de ansiedad, manía, depresión,
ataques de pánico y/o agresión, trastornos asociados con una
hemorragia subaracnoidea o choque neural, los efectos asociados con
el abandono de drogas tales como cocaína, nicotina, alcohol y
benzodiazepinas, trastornos tratables y/o prevenibles con agentes
anticonvulsivos, tales como epilepsia, incluyendo la
epilepsiapost-traumática, enfermedad de Parkinson,
psicosis, migraña, isquemia cerebral, enfermedad de Alzheimer y
otras enfermedades degenerativas tales como corea de Huntingdon,
esquizofrenia, trastornos obsesivo-compulsivos
(TOC), déficits neurológicos asociados con el SIDA, trastornos del
sueño (incluyendo trastornos del ritmo circadiano, insomnio y
narcolepsia), tics (v.g. el síndrome de Giles de la Tourette),
lesiones cerebrales traumáticas, neuralgia, especialmente neuralgia
trigeminal, dolor neuropático, dolor dental, dolor de cáncer,
actividad neuronal inapropiada que da como resultado neurodistesias
en enfermedades tales como diabetes, esclerosis múltiples (EM) y
enfermedad de las neuronas motoras, ataxias, rigidez muscular
(espasticidad), disfunción de la articulación temporomandibular y
esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
7. Un procedimiento para la preparación de
compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{1A}, R^{3A}, R^{4A} y X son
R^{1}, R^{3}, R^{4} y X como se han definido para la fórmula
(I), o uno o más grupos convertibles en R^{1}, R^{3}, R^{4} y
X,
con un compuesto de fórmula (III)
en la que Y es un grupo lábil, y los grupos
R^{2A} son independientemente R^{2} como se han definido para
la fórmula (I) o uno o más grupos convertibles en R^{2}, y cuando
sea necesario convertir un grupo R^{1A}, R^{2A}, R^{3A},
R^{4A} o X en un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o X,
convertir un grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o X en otro
grupo R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} o X, o convertir un
producto en forma de sal en la base libre u otra sal
farmacéuticamente aceptable, o separar todos los enantiómeros, o
convertir el producto en forma de base libre en una sal
farmacéuticamente
aceptable.
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