CN1311789A - 具有抗惊厥活性的四氢二氮杂萘－甲酰胺 - Google Patents

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F·P·哈林顿
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Abstract

式(Ⅰ)化合物和药学上可接受的盐和溶剂合物用于治疗和预防癫痫、偏头痛和其它的疾病:其中R1为氢、C1－6烷基(由羟基或C1－4烷氧基任选取代)、苯基－C1－4烷基－、C1－6链烯基、C1－6链炔基;R2为氢或多至三个选自以下基团的取代基,包括:卤素、NO2、CN、N3、CF3O－、CF3S－、CF3SO2－、CF3CO－、C1－6烷基、C1－6链烯基、C1－6链炔基、C1－6全氟烷基、C3－6环烷基、C3－6环烷基－C1－4烷基－、C1－6烷基O－、C1－6烷基CO－、C3－6环烷基O－、C3－6环烷基CO－、C3－6环烷基－C1－4烷基O－、C3－6环烷基－C1－4烷基CO－、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基－C1－4烷基－、C1－6烷基S－、C1－6烷基SO2－、(C1－4烷基)2NSO2－、(C1－4烷基)NHSO2－、(C1－4烷基)2NCO－、(C1－4烷基)NHCO－或CONH2;或者－NR5R6,其中R5为氢或C1－4烷基和R6为氢、C1－4烷基、甲酰基、－CO2C1－4烷基或－COC1－4烷基;或者两个R2基团一起形成饱和的或不饱和的、任选由O或NH间断的碳环;R3基团和R4基团每一个独立为氢或C1－6烷基和/或两个R3基团和/或两个R4基团一起形成C3－6螺烷基,条件是至少一个R3或R4基团不为氢;并且X选自氢、卤素、氰基、烷基和烷氧基。

Description

具有抗惊厥活性的四氢二氮杂萘-甲酰胺
本发明涉及新化合物、涉及制备它们的方法并且涉及它们作为治疗药物的用途。
WO 97/48683(SmithKline Beecham)公开以下具有抗惊厥活性的式(A)苯甲酰胺化合物并因此确信其在治疗和/或预防焦虑、躁狂和相关的抑郁病中是有用的。
Figure A9980941300091
(A)其中n和p独立为1至4的整数并且(n+p)为2至5；
R1为C1-6烷基O-；
R2为氢、卤素、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、CF3、CF3O-、CF3S-、CF3CO-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-或(C1-4烷基)NHSO2-；
R3为氢、卤素、NO2、CN、N3、三氟甲基diazirinyl、C1-6烷基O-、C1-6烷基S-、C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6链烯基、C1-6链炔基、CF3CO-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-或者-NR5R6，其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、-CHO、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；
R4为氢、C1-6烷基、C1-6链烯基或C1-6链炔基。
目前已令人惊奇地发现以下式(Ⅰ)四氢二氮杂萘-甲酰胺化合物具有抗惊厥活性并因此确信其在治疗和/或预防以下疾病中是有用的，疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
本发明相应提供式(Ⅰ)化合物：
Figure A9980941300101
(Ⅰ)其中R1为氢、C1-6烷基(由羟基或C1-4烷氧基任选取代)、苯基-C1-4烷基-、C1-6链烯基或C1-6链炔基；
R2为氢或多至三个选自以下基团的取代基，包括：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3SO2-、CF3CO-、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6链炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或者-NR5R6，其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者两个R2基团一起形成饱和的或不饱和的、任选由O或NH间断的碳环；
R3基团和R4基团每一个独立为氢或C1-6烷基和/或两个R3基团和/或两个R4基团一起形成C3-6螺烷基，条件是至少一个R3或R4基团不为氢；和X选自氢、卤素、氰基、烷基和烷氧基。
本发明化合物为四氢二氮杂萘-甲酰胺，尤其为(四氢二氮杂萘-3-基)甲酰胺。所述甲酰胺部分一般为苯甲酰胺，但是当两个R2基团形成碳环时，其一般为5-7元环，并且所述甲酰胺部分可为萘甲酰胺或茚满甲酰胺，或者当由O或NH间断时，可为苯并呋喃甲酰胺或吲哚甲酰胺。
在式(Ⅰ)中，包括其为其它基团如烷氧基或酰基一部分的烷基基团可为直链或支链。包括其为R2中其它基团的一部分的苯基可用一个或多个独立选自卤素或C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基的基团任选取代。适宜的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。适宜的卤取代基包括氟、氯、碘和溴。
人们应意识到本发明化合物具有手性中心并如此可以不同的对映体形式存在，本发明扩展至每一种对映体形式和它们的混合物，包括非对映体和外消旋体。
两个R3基团优选为相同的，两个R4基团也优选为相同的；一般两个R3基团为偕-二烷基或螺-烷基，优选为偕-二烷基，两个R4基团为氢或反之亦然。
相应一个适宜组的化合物为式(ⅠA)
Figure A9980941300111
(ⅠA)另一个适宜组的化合物为式(ⅠB)
Figure A9980941300121
(ⅠB)其中R1、R2、R3、R4、X如上定义。
一个适宜组的式(Ⅰ)化合物具有
R1作为氢、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基乙基、甲氧基乙基，
R2作为氢或一个或多个甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基、苯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基甲氧基、正丁氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、乙酰氨基、硝基、叠氮基、氰基、溴、氯、氟、碘、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、正丁酰基、异丁酰基、苯甲酰基、碘代苯甲酰基、三氟甲基、全氟乙基、三氟甲氧基、三氟乙酰基、甲磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、二甲基氨磺酰基，
R3一个或两个为氢或甲基，
R4一个或两个为氢或甲基。
一组优选的式(Ⅰ)化合物具有
R1作为氢、甲基，
R2作为氢或一个或多个甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、溴、氯、氰基、三氟甲基，
R3两个均为甲基，
R4两个均为氢。
式(Ⅰ)化合物的实例为：N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-乙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-新戊酰基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟乙酰基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)萘-2-甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-乙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-正丁酰基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-正丙酰基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基-3-异丁酰基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-异丙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-丙酰基苯甲酰胺，和N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-吲哚-2-甲酰胺。
当合成时，这些化合物经常以盐形式存在，例如盐酸盐或三氟乙酸盐，并且这样的盐也形成本发明的一部分。这样的盐可用于制备药学上可接受的盐。所述化合物和它们的盐可作为溶剂合物得到，例如水合物，并且这些也形成本发明的一部分。
以上化合物和它们的药学上可接受的盐尤其是盐酸盐和药学上可接受的溶剂合物尤其是水合物形成本发明的优选方面。
可借助口服、非肠道、舌下、鼻、直肠、局部或经皮给药把这样的化合物给予哺乳动物。
有效治疗上文中描述的疾病的量依通常的因素例如受治疗疾病的性质和严重性和哺乳动物的重量而定。然而，单位剂量将正常含有1至1000mg，适宜为1至500mg，例如在2至400mg范围内的量如2、5、10、20、30、40、50、100、200、300和400mg的活性化合物。单位剂量将正常每天给药一次或多于一次，例如每天1、2、3、4、5或6次，更经常为每天1至4次，以至对70kg的成人每天总剂量正常在1至1000mg范围内，例如1至500mg，这处于大约0.01至15mg/kg/天范围内，更经常为0.1至6mg/kg/天，例如1至6mg/kg/天。
极优选的是式(Ⅰ)化合物以单位剂量组合物例如单位剂量口服的形式给药，包括舌下、直肠、局部或非肠道(尤其是静脉)组合物。
通过混合制备这样的组合物并适用于口服或非肠道给药，并且如此可以片剂、胶囊剂、口服液体制剂、粉剂、颗粒剂、糖锭剂、可复制粉剂、可注射和可输注溶液剂或混悬剂或者栓剂的形式存在。可口服给予组合物为优选，特别是成形口服组合物，因为它们更便利于一般使用。
用于口服给药的片剂和胶囊剂通常以单位剂量呈现，并且含有常规的赋形剂如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味剂和润湿剂。根据本领域熟知的方法可将片剂包衣。适宜使用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其它相似的试剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如乙醇酸淀粉钠。适宜的润滑剂包括例如硬脂酸镁。适宜的药学上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。
可通过掺合、填充、压片等常规方法制备这些固体口服组合物。重复掺合操作可用于使活性成分充分分布于使用大量填充剂的那些组合物中。当然这样的操作在本领域内是常规的操作。
口服液体制剂可以例如水或油混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式存在，或者可作为临用前用水或其它的适宜溶媒复制的干燥产物呈现。这样的液体制剂可含有常规添加剂例如悬浮剂，如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟基乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水溶媒(其可包括食用油)，例如杏仁油、分级椰子油、油性酯如甘油酯，丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，并且如果需要，包括常规矫味剂或着色剂。口服制剂也包括常规缓释制剂，例如具有肠溶衣的片剂或颗粒剂。
对非肠道给药而言，制备含有化合物和灭菌溶媒的流体单位剂型。依溶媒和浓度而定，能够将化合物悬浮或溶解。一般通过将化合物溶解于溶媒中并在填充到适宜的管形瓶或安瓿中且密封之前过滤灭菌，制备非肠道溶液剂。也可有利地将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于溶媒中。为增强稳定性，在填充入管形瓶后能够使组合物冷冻并真空除去水。
除了将所述化合物悬浮于而不是溶解在溶媒中并在悬浮于灭菌溶媒中之前通过暴露于环氧乙烷中灭菌以外，以基本相似的方法制备非肠道混悬剂。在组合物中有利地包含表面活性剂或润湿剂以便促进本发明化合物均匀分布。
作为一般的实践，所述组合物经常附有书写的或印刷的用于有关医疗的说明。
本发明相应进一步提供用于治疗和/或预防以下疾病的药用组合物，所述疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。所述组合物包含式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和药学上可接受的载体。
本发明也提供治疗和/或预防以下疾病的方法，所述疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。所述方法包括给予需要它们的患者有效或预防量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明另一方面提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物用于制备治疗和/或预防以下疾病的药物的用途，所述疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
本发明另一方面提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为治疗药物，特别是用于治疗和/或预防以下疾病的治疗药物的用途，所述疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
本发明另一方面为用于制备如同在上文中描述的式(Ⅰ)化合物的方法，该方法包括使式(Ⅱ)化合物，(Ⅱ)其中R1A、R3A和R4A为如同对式(Ⅰ)定义的R1、R3和R4或可转化为R1、R3和R4的一个基团或多个基团，并且X如同对式(Ⅰ)的定义，与式(Ⅲ)化合物反应
Figure A9980941300201
(Ⅲ)其中Y为离去基团如Cl或OH，并且R2A基团独立为如同对式(Ⅰ)定义的R2或可转化为R2的一个基团或多个基团，并且当需要时，将R1A、R2A、R3A、R4A基团转化为R1、R2、R3、R4基团，将一个R1、R2、R3、R4、X基团转化为另一个R1、R2、R3、R4、X基团，或者分离任何对映体，或者将盐产物转化为游离碱或另一种药学上可接受的盐，或者将游离碱产物转化为药学上可接受的盐。
可使用用于胺与羧酸或它们的活性衍生物如酰氯缩合的常规条件。例如在适宜的溶剂如二甲基甲酰胺中，在乙基(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺/羟基苯并三唑的混合物存在下可使酰胺和酸反应，并且任选在碱如三乙胺存在下，在适宜的溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷中，可使胺和酰氯一起反应。
当在以上偶合反应期间或在通过以下描述的方法制备反应剂期间需要保护基团时，一般发生R1A、R2A、R3A、R4A基团至R1、R2、R3、R4基团的转化。当一个式(Ⅰ)化合物用作另一个式(Ⅰ)化合物的中间体前体或当在合成程序结束时其易于引入一个更复杂或反应性的取代基时，一般发生一个R1、R2、R3、R4、X基团至另一个R1、R2、R3、R4、X基团的相互转化。
为酰氯(Y=Cl)的式(Ⅲ)化合物的反应一般导致形成式(Ⅰ)化合物的盐酸盐。通过将HCl气体通入游离碱产物的溶液中，或者加入HCl在乙醚中的溶液，也可得到盐酸盐。
使用与S.Takada等，J.Med.Chem,1996,39,2844相似的方法，在适宜的溶剂如甲醇中，在氨溶液中通过使式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物二硝基-1-甲基吡啶-2-酮反应得到式(Ⅵ)化合物，从式(Ⅳ)化合物可制备式(Ⅱ)化合物，式(Ⅳ)、(Ⅴ)和(Ⅵ)如下：
Figure A9980941300211
(Ⅳ)
Figure A9980941300212
(Ⅴ)(Ⅵ)
通过氢化或还原硝基，可将式(Ⅵ)化合物转化为式(Ⅱ)化合物。例如，在钯/炭催化剂存在下，在适宜的溶剂如甲醇中，通过用氢处理，可氢化式(Ⅵ)化合物。或者在适宜的溶剂如乙醇中，在浓盐酸中用氯化亚锡还原式(Ⅵ)化合物。
使用Katvalyan等，Bull.Acad.Sci.USSR(英文)1968,2436的方法，可制备式(Ⅳ)化合物。
使用E.Matsumura,M.Ariga和Y.Tohda,Bull.Chem.Soc.日本，52(8),2413-2419(1979)的方法，可制备式(Ⅴ)化合物。
使用常规方法，通过进一步取代市场上可得到的苯甲酸衍生物，或者通过氧化相应的取代苄基醇，可制备式(Ⅲ)化合物。或者从相应取代的苯酚能够制备苯甲酸，例如通过形成乙酸酯，转化为苯乙酮，然后转化为所要求的酸。
以上描述的中间体为新化合物，它们也形成本发明的一部分。
经以下描述阐明式(Ⅱ)化合物的制备过程；经以下制备和方法阐明式(Ⅲ)化合物的制备过程；经以下实施例阐明本发明化合物的制备过程。经实施例之后的药理学数据显示本发明化合物的用途。描述11,3,3-三甲基哌啶-4-酮
按照Katvalyan等，Bull.Acad.Sci.USSR(英文)1968,2436的方法制备标题化合物，在16mm Hg下b.p 70℃；m/z(API+):142.1(MH+)。描述23-硝基-5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘
将3,5-二硝基-1-甲基吡啶-2-酮[按照E.Matsumura,M.Ariga和Y.Tohda.Bull.Chem.Soc.日本，1979.52,2413-2419的方法制备](2g；10mmol)悬浮于甲醇(50ml)中并用0.88氨水溶液(10ml；157mmol)处理。加入1,3,3-三甲基哌啶-4-酮(1.7g；12mmol)并在70℃下将混合物加热5小时。把混合物冷却至室温，然后真空下蒸发至干。用二氯甲烷(2×50ml)消化残余物并从红色胶状物中倾析热的溶液。合并提取液，真空下蒸发至干并经SiO2上的层析法纯化残余物，用50％乙酸乙酯：60-80℃石油醚洗脱，得到作为黄色油的标题化合物，使其放置固化(1.05g；48％)。1H NMR(250MHz；CDCl3)δ:1.38(6H,s),2.47(3H,s),2.55(2H,s),3.64(2H,s),8.09(1H,d,J=3Hz),9.25(1H,d,J=3Hz)；m/z(API+):222.1(MH+)。描述33-氨基-5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘
将来自描述2的产物(930mg；4.20mmol)溶于MeOH(30ml)中并用10％钯炭(150mg)处理混合物，然后在STP下氢化直到停止吸氢。经硅藻土过滤除去催化剂并合并滤液和洗液，真空下蒸发至干。在含有少量二氯甲烷的乙醚中研磨残余物并过滤收集标题化合物，用乙醚洗涤并真空下干燥(795mg；84％)。1H NMR(250MHz；CD3OD)δH:1.73-1.99(2H,m),2.34-2.55(5H,m),2.63(1H,d,J=17Hz),3.29和3.36(1H,dd,J=17,5Hz),3.66-3.71(1H,m),3.99(1H,d,J=6Hz),6.95(1H,d,J=3Hz),7.95(1H,d,J=3Hz)；m/z(API+):190.16(MH+)。制备13-溴代苄基TBMS醚
向3-溴代苄基醇(5.00g,0.027mol)在二氯甲烷(30ml)中、Et3N(4.2ml,0.03mol)的溶液中滴加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯在二氯甲烷(28.0ml)中的1M溶液。在室温下，将混合物搅拌过夜，然后加入水(30ml)。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并蒸发，得到红色的油，经硅胶上的快速层析法纯化，使用在己烷中的20％乙醚洗脱，得到无色的油(8.0g)。制备23-新戊酰苄醇TBDMS醚
在-78℃下，于5分钟内将正丁基锂(2.80ml,7.00mmol,2.5M在己烷中)缓慢加入到制备1的TBDMS醚(1.80g,6.0mmol)在无水THF(10ml)中的溶液中。在-78℃下，在氩气下将反应混合物维持1小时，并在-78℃下伴随搅拌下滴加入在THF(2ml)中的N,O-二甲基-羟基新戊酰胺(0.86g,6.60mmol)。在-78℃下，将生成的混合物搅拌2.5小时，用NH4Cl溶液骤冷并使之温热至室温。用乙醚(2×50ml)提取混合物，干燥(Na2SO4)合并的有机物并真空下浓缩，得到作为无色油的标题化合物(1.75g m/z(API+):307(MH+；8％)。制备33-新戊酰苄醇
将制备2的醚(1.47g,4.80mmol)溶于甲醇(25ml)中；加入浓HCl(20滴)并在室温下使整个混合物搅拌4小时。加入饱和NaHCO3溶液并用乙醚(2×50ml)提取混合物。经硫酸钠干燥有机层并真空下蒸发，得到作为无色油的标题化合物(0.80g)。m/z(API+):193(MH+；17％)。制备43-新戊酰苯甲酸
将3-新戊酰苄醇(0.80g,4.16mmol)溶于二噁烷(20ml)中。先后加入KOH(0.35g,6.30mmol)在水(5ml)中的溶液和KMnO4(1.45g,9.17mmol)。在室温下，将混合物搅拌过周末。将溶液通过硅藻土过滤并用乙醚提取。以稀HCl酸化水相并用乙醚(3×50ml)提取。经硫酸镁干燥有机层并真空浓缩，得到作为白色固体的标题化合物(0.80g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.38(9H,s),7.55(1H,t),7.92(1H,d,J=6.5Hz),8.20(1H,d,J=6.5Hz),8.44(1H,s)。制备53-三氟乙酰基苯甲酸
使用与在制备1,2,3和4中描述的相似的方法，从二乙基三氟乙酰胺和3-溴代苄基TBDMS醚制备标题化合物。m/z(API-):217(M-H+；20％)。制备63-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
将在DMF(45ml)中的3-氯-4-羟基苯甲酸甲酯(5g,26.8mmol)用碳酸钾(7.41g,53.6mmol)、2-碘代丙烷(3.85ml,40.2mmol)处理，然后在25℃下搅拌18小时。用乙酸乙酯处理，得到标题化合物(6.1g)。制备73-氯-4-异丙氧基苯甲酸
使用在甲醇(80ml)中的1 MNaOH(36ml)将3-氯-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(5.5g,24.1mmol)水解。用乙酸乙酯提取并处理，得到标题化合物(4.3g)。1H NMR(DMSO-D6)δ:1.33(6H,d),4.79(1H,m),7.24(1H,d),7.87(2H,m)。制备83-溴-4-乙氧基苯甲酸
用与方法1相似的方法,从4-乙基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ:1.45(3H,t,J=7Hz),4.26(2H,q,J=7Hz),7.26(1H,d,J=9Hz),7.98(1H,dd,J=2.9Hz),8.12(1H,d,J=2Hz)。制备93-溴-4-乙基苯甲酸
用与方法1相似的方法，从4-乙基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ:1.20(3H,t,J=7Hz),2.78(2H,q,J=7Hz),7.50(1H,d,J=8Hz),7.90(1H,dd,J=2,8Hz),8.07(1H,d,J=8Hz)。制备103-氰基-4-异丙基苯甲酸
使用与在方法1和5中描述的相似的方法，从4-异丙基苯甲酸制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ:1.07(6H,d,J=7Hz),3.13(1H,m，重叠)，7.48(1H,d,J=7Hz),7.96(1H,dd,J=2,8Hz),8.00(1H,d,J=2Hz)。制备114-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸
用与方法3和4相似的方法，从3-溴-4-甲氧基苯甲酸和三氟乙酸钾制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ:3.78(3H,s),7.18(1H,d,J=9Hz),7.90(1H,d,J=2Hz),8.00(1H,dd,J=2,9Hz),12.70-13.10(1H,br，可互换)。制备124-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯
在室温下，从4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸以及氯仿中的草酰氯和DMF制备标题化合物[D.Levin.Chem.Br.,1977,20]，随后真空蒸发。制备133-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
将在DMF(35ml)中的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(2.5g,10.8mmol)用碳酸钾(3.0g,21.6mmol)、2-碘代丙烷(2.76,21.6mmol)处理，然后在25℃下搅拌48小时。用乙酸乙酯处理，得到标题化合物(3.0g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.41(6H,d,J=7Hz),3.89(3H,s),4.66(1H,m),6.90(1H,d,J=8Hz),7.93(1H,dd,J=8,2Hz),8.22(1H,d,J=2Hz)。制备143-氰基-4-异丙氧基苯甲酸甲酯
在剧烈回流下，将在N-甲基吡咯烷酮(50ml)中的3-溴-4-异丙氧基苯甲酸甲酯(2.0g,7.3mmol)和氰化铜(Ⅰ)加热4小时。用乙酸乙酯处理，得到标题化合物(1.0g)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.56(6H,d,J=7Hz),4.05(3H,s),4.88(1H,m),7.13(1H,d,J=8Hz),8.31(1H,dd,J=8,2Hz),8.38(1H,d,J=2Hz)。制备153,5-二氯-4-乙氧基苯甲酸甲酯
用与制备6相似的方法，从3,5-二氯-4-羟基苯甲酸和碘乙烷以69％的收率制备标题化合物。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.47(3H,t,J=7Hz),3.91(3H,s),4.16(2H,q,J=7Hz),7.96(2H,s)。制备163-甲磺酰基-4-异丙基苯甲酸
在75℃下，将3-氯磺酰基-4-异丙基苯甲酸(2.62g,10mmol)[以与在方法7和8中描述的相似的方法，从4-异丙基苯甲酸制备]缓慢加入到NaHCO3(2.52g,30mmol)和Na2SO3(1.26g,10mmol)在水(9ml)中的浆状物中。将混合物搅拌1小时并然后用溴代乙酸(2.08g,15mmol)和NaOH(0.60g,15mmol)处理。将温度升至105℃并在回流下将混合物加热24小时。将混合物冷却，酸化至pH1并收集生成的沉淀，洗涤并干燥，得到标题化合物(1.43g,59％)。1H NMR(250MHz，丙酮-D6)δ:1.24(6H,d,J=7Hz),3.13(3H,s),3.88(1H,m),7.72(1H,d,J=7Hz),8.15(1H,dd,J=7Hz),8.52(1H,d,J=7Hz)。制备173-氯-4-乙氧基苯甲酸1H NMR(DMSO-D6)δ:1.39(3H,t,J=7Hz),4.20(2H,q,J=7Hz),7.22(1H,d,J=7Hz),7.87(2H,m)。制备183-溴-4-异丙氧基苯甲酸
使用与制备7相似的方法，制备标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ:1.29(6H,d,J=7Hz),4.77(1H，七重峰，J=7Hz),7.20(1H,d,J=8Hz),7.87(1H,dd,J=8,2Hz),8.02(1H,d,J=2Hz),12.92(1H,brs)。方法15-溴-2,4-二甲氧基苯甲酸
向2,4-二甲氧基苯甲酸(4.0g,0.022mol)在氯仿(60ml)中的溶液中滴加在氯仿(20ml)中的溴(1.13ml,0.022mol)。在室温下，搅拌过夜后滤除沉淀并干燥，得到作为白色固体的标题化合物(2.87g)。方法25-溴-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸
向2-甲氧基-4-异丙基苯甲酸(7.0g,36.0mmol)在氯仿(100ml)中的溶液中滴加在氯仿(20ml)中的溴(1.86ml)。在室温下，将反应物搅拌过夜。真空蒸发，得到油(9.27g)。m/z(CI):275,273(MH+；70％)。方法35-溴-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸甲酯
将5-溴-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸(9.268g,34.0mmol)溶于乙醇(250ml)中并加入浓H2SO4(2ml)。将混合物回流5小时并真空浓缩。将残余的物料溶解在乙酸乙酯和水中，并干燥(MgSO4)有机层。真空浓缩，得到油，使用在己烷中的10％乙醚，经硅胶上的Biotage柱层析法纯化，得到油(5.5g)。方法42,4-二甲氧基-5-三氟甲基苯甲酸
在氩气下，用三氟乙酸钾(1.53g；10.1mmol)和碘化铜(Ⅰ)(2.1g,10.9mmol)处理在DMF(25ml)和甲苯(8ml)中的2,4-二甲氧基-5-溴苯甲酸甲酯(1.5g；5.4mmol)。伴随除水(迪安/斯达克装置)，将混合物加热至170℃，并然后在155℃下过夜。将混合物冷却，倾入到乙醚和水中并经硅藻土过滤。干燥(Na2SO4)有机层并真空浓缩，得到棕色固体。在硅胶60上用1∶1乙醚/石油醚层析，得到固体(1.03g)，在50℃下，将其在1∶1甲醇∶NaOH水溶液(50ml)中水解。处理，得到作为白色固体的标题化合物(1g)。方法5a2-甲氧基-5-氰基-4-异丙基苯甲酸甲酯
将氰化铜(Ⅰ)(550mg,6mmol)加入到2-甲氧基-5-溴-4-异丙基苯甲酸甲酯(861mg)在N-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)中的溶液中。在氩气下，搅拌混合物并回流下煮沸4小时。将混合物冷却，倾入到过量的冰/水和乙酸乙酯中并过滤。分离有机相，用水、盐水洗涤并干燥(MgSO4)。蒸发，得到粗品棕色固体，经硅胶上的层析法纯化，用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)洗脱。得到作为白色固体的产物(523mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.33(6H,d,J=7Hz),3.38(1H，七重峰，J=7Hz),3.89(3H,s),3.98(3H,s),6.91(1H,s),8.08(1H,s)；m/z(API+):234(MH+,30％)。方法5b2-甲氧基-5-氰基-4-异丙基苯甲酸
将2N NaOH(1.25ml)加入到甲酯P5a(490mg)在甲醇(10ml)中的溶液中。在室温下，将溶液搅拌过夜。然后用水稀释溶液，真空浓缩并用乙酸乙酯洗涤。然后用2N HCl酸化水相并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取液，干燥(MgSO4)并蒸发至干，得到作为白色固体的产物(418mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.35(6H,d,J=7Hz),3.43(1H，七重峰，J=7Hz),4.14(3H,s),7.00(1H,s),8.41(1H,s)；m/z(API+):220(MH+,100％)。方法6a2-乙氧基-4-异丙基-5-氰基苯甲酸乙酯
如同在方法5中描述的那样，用在N-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)中的氰化铜(Ⅰ)(682mg,7.6mmol)处理2-乙氧基-4-异丙基-5-溴苯甲酸乙酯(1.2g,3.8mmol)，得到作为油的标题化合物(400mg)。1HNMR(250MHz,CDCl3)δ:1.12(6H,d,J=7Hz),1.30(3H,t,J=7Hz),1.84(3H,t,J=7Hz),3.17(1H，七重峰，J=7Hz),3.99(2H,q,J=9Hz),4.16(2H,q,J=7Hz),6.69(1H,s),7.86(1H,s)；m/z(API+):262(MH+,100％)。方法6b2-乙氧基-4-异丙基-5-氰基苯甲酸
将酯P6a(370mg,1.41mmol)溶于甲醇(5ml)中并在24小时内加入1N NaOH(2.1ml,2.1mmol)。真空下浓缩溶液，用水稀释并用乙酸乙酯洗涤。以2N HCl酸化水相并用乙酸乙酯提取。将提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到标题酸(306mg)。1H NMR(250MHz,CDCl3)δ:1.39(3H,d,J=7Hz),1.66(3H,t,J=7Hz),3.47(1H，七重峰，J=7Hz),4.46(2H,q,J=7Hz),7.03(1H,s),8.47(1H,s)；m/z(API+):234(MH+,100％)。方法74-乙氧基-2-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸
使用M.W.Harrold等，J.Med.Chem.,1989,32,874的方法，以49％的收率制备4-乙氧基-2-甲氧基-5-氯磺酰基苯甲酸。按照R.W.Brown.J.Org.Chem.,1991,56,4974的方法，使用该中间体，以19％的收率得到标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ:1.30(3H,t),3.10(3H,s),3.83(3H,s),4.24(2H,q),6.73(1H,s),8.07(1H,s)。方法84-异丙基-2-甲氧基-5-甲基磺酰基苯甲酸
以与C.Hansch,B.Schmidhalter,F.Reiter,W.Saltonstall.J.Org.Chem.,1956,21,265的方法相似的方法，制备中间体5-氯磺酰基-4-异丙基-2-甲氧基苯甲酸，使用方法7，将其转化为标题化合物。1H NMR(DMSO-D6)δ:1.30(6H,d),3.21(3H,s),3.80(1H,m),3.94(3H,s),7.26(1H,s),8.19(1H,s)。
实施例1N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)苯甲酰胺盐酸盐
将3-氨基-5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘(96mg；0.50mmol)溶于无水THF(5ml)中并用苯甲酰氯(70.3mg,0.50mmol)处理该溶液。在环境温度下，将混合物搅拌2小时然后经过滤收集沉淀，用THF、乙醚洗涤并真空干燥(132mg；80％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ:1.42和1.54(2×3H,s),3.02(3H,brs),3.65(2H,brm),4.40-4.70(2H,brm),7.60-7.71(3H,m),8.00-8.10(2H,m),8.18(1H,brs),8.91(1H,brs),10.60-10.90(2H,brm，可互换)；m/z(API+):296.1(MH+)。实施例2N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺盐酸盐
以与实施例1相似的方法，从3-氰基-4-异丙基苯甲酸制备，得到作为白色粉末的产物(171mg；86％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ:1.30(6H,d,J=7Hz),1.33和1.46(2×3H,s),2.94(3H,d,J=4Hz),3.20-3.70(3H,brm),4.30-4.60(2H,m),7.73(1H,d,J=8Hz),8.09(1H,d,J=2Hz),8.24(1H,dd,J=10,2Hz),8.40(1H,d,J=2Hz),8.83(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):363.2(MH+)。
实施例3N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
以与实施例1相似的方法，从4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸制备。经SiO2上的层析法纯化产物，用0.88氨水溶液/甲醇/二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)洗脱，并通过加入在乙醚中的1M氯化氢(1当量)转化为盐酸盐。经过滤收集标题化合物(98mg；46％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ:1.36和1.48(2×3H,s),2.96(3H,d,J=3Hz),3.40和3.70(2×1H,brm),3.99(3H,s),4.30-4.60(2H,br),7.46(1H,d,J=9Hz),8.10(1H,d,J=2Hz),8.28(1H,brs),8.34(1H,br dd),8.85(1H,d,J=2Hz),10.60-10.80(2H,br，可互换)；m/z(API+):394.2(MH+)。
实施例4N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺盐酸盐
以与实施例3相似的方法，从3-溴-4-乙基苯甲酸制备并作为灰白色粉末分离(104mg；46％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ:1.25(3H,t,J=7Hz),1.40和1.54(2×3H,s),2.83(2H,q,J=7Hz),3.00(3H,d,J=4Hz),3.30-3.80(2H,brm),4.30-4.70(2H,m),7.59(1H,d,J=8Hz),8.02(1H,d,J=8Hz),8.16(1H,d,J=2Hz),8.26(1H,d,J=1Hz),8.90(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):402.1,404.1(MH+)。
实施例5N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺盐酸盐
以与实施例3相似的方法，从3-溴-4-乙氧基苯甲酸制备并作为灰白色粉末分离(100mg；44％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ:1.42和1.55(2×3H,s),1.46(3H,t,J=7Hz),3.01(3H,brd),3.30-3.80(2H,m),4.29(2H,q,J=2Hz),4.30-4.70(2H,brm),7.33(1H,d,J=9Hz),8.10(1H,dd,J=9,2Hz),8.16(1H,d,J=2Hz),8.33(1H,d,J=2Hz),8.91(1H,d,J=2Hz),10.64(1H,s，可互换)，10.86(1H,br，可互换)。m/z(API+):418.1,420.1(MH+)。
实施例6N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐
以与实施例3相似的方法，从3-氯-4-异丙氧基苯甲酸制备并作为灰白色粉末分离(67mg；32％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ:1.17(6H,d,J=6Hz),1.22和1.50(2×3H,s),2.78(3H,brs),3.40(2H,brs),4.20-4.60(2H,brm),4.63-4.73(1H,m),7.18(1H,d,J=9Hz),7.85(1H,dd,J=9,2Hz),7.97(1H,d,J=2Hz),8.04(1H,d,J=2Hz),8.75(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):388.2,390.2(MH+)。
实施例7N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐
以与实施例3相似的方法，从3-溴-4-异丙氧基苯甲酸制备并作为灰白色粉末分离(224mg；82％)。1H NMR(250MHz；(CD3)2SO)δ:1.24(6H,d,J=6Hz),1.26和1.35(2×3H,s),2.89(3H,brd),3.30(2H,brm),4.20-4.50(2H,brm),4.74(1H,m),7.20(1H,d,J=9Hz),7.90(1H,dd,J=9,2Hz),7.92(1H,d,J=2Hz),8.15(1H,d,J=2Hz),8.72(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):434,432(MH+；80％)。
实施例8N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐
除了在三乙胺(101mg；1.0mmol；0.14ml)存在下，在二氯甲烷中实施反应以外，如同在实施例3中描述的那样，从3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酸(222mg；1.0mmol)制备。分离作为白色粉末的标题化合物(247mg；57％)。1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.22(6H,s),1.32(6H,d,J=6Hz),2.31(3H,s),2.44(2H,s),2.50(3H,s),3.45(2H,s),4.77(1H,m),7.12(1H,d,J=9Hz),7.79(1H,d,J=2Hz),7.95和7.99(1H,dd,J=9,2Hz),8.16(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz)；m/z(API)+:396.2(MH+；80％)。
实施例9N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺二盐酸盐
如同在实施例8中描述的那样，从4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酸(237mg；1.0mmol)制备并作为白色粉末分离(416mg；87％)。1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.23(6H,s),1.34(3H,t,J=7Hz),2.32(3H,s),2.45(2H,s),3.46(2H,s),4.13(2H,q,J=7Hz),7.16(1H,d,J=9Hz),7.80(1H,d,J=2Hz),8.09(2H,m),8.57(1H,d,J=2Hz)；m/z(API)+:408.2(MH+；80％)。实施例10N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐
将N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺(172mg；0.44mmol)悬浮于1,2-二氯甲烷(30ml)中并用1-氯乙基氯代甲酸酯(62.5mg；47ml；0.44mmol)处理该混合物。在回流下，加热混合物并加入更多的氯代甲酸酯直到剩余很少或不剩余原料。此时，减压下除去挥发物并将残余物溶于甲醇(30ml)中且在回流下加热15分钟。减压下除去挥发物并用0.88氨水/甲醇/二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)处理残余物且经过滤收集生成的米色固体。将游离碱(123mg；0.32mmol)溶于甲醇(最小体积)中并用在乙醚中的1M氯化氢(0.32ml；0.32mmol)处理且用乙醚将混合物稀释至混浊并冷冻。得到作为白色粉末的标题化合物(130mg；71％)。1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.37(6H,s),3.35(2H,s),4.35(2H,s),7.25(1H,d,J=9Hz),8.07(1H,d,J=2Hz),8.15-8.18(2H,m),8.70(1H,d,J=2Hz)；m/z(API)+:378.1(MH+；100％)。
使用以上描述的方法制备以下实施例：
实施例11N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.04(6H,s),2.13(3H,s),2.26(2H,s),3.27(2H,s),3.65(3H,s),6.84(1H,d,J=9Hz),7.59(1H,d,J=2Hz),7.66(1H,dd,J=9,2Hz),7.88(1H,d,J=2Hz),8.37(1H,d,J=2Hz)；m/z(API)+:425.7,428(M+Na+)。
实施例12N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.41(6H,s),2.50(3H,s),2.64(2H,s),3.56(2H,s),4.03(3H,s),7.26(1H,d,J=9Hz),7.97-8.09(3H,m),8.73(1H,d,J=2Hz)；m/z(API)+:382.1,384.2(M+Na)+。
实施例13N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.33(6H,s),2.43(3H,s),2.56(2H,s),3.58(2H,s),4.03(3H,s),7.31(1H,d,J=9Hz),7.90(1H,d,J=2Hz),8.23(2H,m),8.66(1H,d,J=2Hz)；m/z(API)+:351.1(MH+,80％),373.2(M+Na)+。
实施例14N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-乙基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.10(9H,m),2.20(3H,s),2.34(2H,s),2.71(2H,q,J=8Hz),3.36(2H,s),7.37(1H,d,J=8Hz),7.70(1H,d,J=2Hz),7.93(1H,dd,J=8,2Hz),8.04(1H,d,J=2Hz),8.45(1H,d,J=2Hz)；m/z(API)+:349(MH+)。
实施例15N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.23(6H,s),2.32,2.33(2×3H,s),2.45(2H,s),3.44(2H,s),7.30(1H,d,J=8Hz),7.72(1H,dd,J=8,2Hz),7.79(1H,d,J=2Hz),8.02(1H,d,J=2Hz),8.56(1H,d,J=2Hz)；m/z(API-):386.0,387.9(M-H)-。
实施例16N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-新戊酰苯甲酰胺1H NMR(250MHz；CDCl3)δ:1.36(6H,s),1.38(9H,s),2.45(3H,s),2.52(2H,s),3.59(2H,s),7.55(1H,t,J=8Hz),7.88(1H,m),7.97(2H,m),8.17(1H,s),8.44(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):380.4(MH+；30％)。实施例17N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CDCl3)δ:1.35(6H,s),1.44(6H,d,J=6Hz),2.44(3H,s),2.51(2H,s),3.57(2H,s),4.05(3H,s),4.66(1H,m),6.57(1H,s),8.06(1H,d,J=2Hz),8.26(1H,s),8.34(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):416.1,418.2(M+H)+。
实施例18N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.27(6H,s),1.42(3H,t,J=7Hz),2.37(3H,s),2.50(2H,s),3.52(2H,s),4.22(2H,q,J=7Hz),7.22(1H,d,J=9Hz),7.84(1H,d,J=2Hz),8.16(2H,m),8.60(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):365.1(M+H)+。
实施例19N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟乙酰基苯甲酰胺1H NMR(250MHz；CDCl3)δ:1.34(6H,s),2.44(3H,s),2.51(2H,s),3.55(2H,s),3.99(3H,s),7.10(1H,d,J=8Hz),7.93(1H,d,J=8Hz),8.23(2H,brm),8.44(1H,brs),8.51(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):422.1(MH+；100％)。
实施例20N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)萘-2-甲酰胺1H NMR(250MHz；CDCl3)δ:1.42(6H,s),2.61(3H,s),2.76(2H,s),3.78(2H,s),7.20(1H,m),7.50-8.65(7H,m),7.95(1H,d,J=2Hz),8.46(1H,s),8.72(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):346.1(MH+；70％)。实施例21N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.24(6H,s),1.32(6H,d,J=6Hz),2.34(3H,s),2.48(2H,s),3.49(2H,s),4.74-4 84(1H,m),7.21(1H,d,J=9Hz),7.81(1H,d,J=2Hz),8.10(1H,dd,J=9,2Hz),8.14(1H,d,J=2Hz),8.57(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):379.2(MH+)。
实施例22N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-乙基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:0.98(3H,t,J=7Hz),1.11(6H,s),2.20(3H,s),2.34(2H,s),2.41(3H,s),2.67(2H,q,J=7Hz),3.34(2H,s),7.22(1H,brd,J=8Hz),7.70(1H,brs),7.78(1H,brd,J=8Hz),8.08(1H,brs),8.47(1H,brs)；m/z(API+):366.2(MH+)。
实施例23N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250 MHz；CD3OD)δ:1.35(6H,s),2.44(3H,s),2.58(2H,s),3.26(2H,t,J=9Hz),3.58(2H,s),4.64(2H,t,J=9Hz),6.81(1H,d,J=8Hz),7.76(1H,dd,J=8,2Hz),7.83(1H,brs),7.89(1H,d,J=2Hz),8.67(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):338.2(MH+)。
实施例24N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-正丁酰基-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:0.71(3H,t,J=7Hz),1.08(6H,s),1.42(2H,m),2.17(3H,s),2.31(2H,s),2.72(2H,t,J=7Hz),3.32(2H,s),3.74(3H,s),7.00(1H,d,J=9Hz),7.64(1H,m),7.86(1H,dd,J=9,2Hz),7.95(1H,d,J=2Hz),8.41(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):396.2(MH+),418.2(M+Na+)。
实施例25N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-正丙酰基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250 MHz；CD3OD)δ:1.12(3H,t,J=7Hz),1.31(6H,s),2.41(3H,s),2.54(2H,s),3.00(2H,q,J=7Hz),3.56(2H,s),3.97(3H,s),7.24(1H,d,J=9Hz),7.88(1H,d,J=2Hz),8.10(1H,dd,J=9,2Hz),8.21(1H,d,J=2Hz),8.64(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):382.2(MH+)。
实施例26N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基-异丁酰-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.04(6H,d,7Hz),1.25(6H,s),2.36(3H,s),2.76(2H,s),3.40(1H,m),3.51(2H,s),3.88(3H,s),7.15(1H,d,J=8Hz),7.82(1H,d,J=2Hz),8.02(2H,m),8.58(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):396.3(MH+)。
实施例27N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[HCl盐](250MHz；CD3OD)δ:1.53(3H,t,J=7Hz),1.69(6H,s),3.64(2H,s),4.35(2H,q,J=7Hz),4.71(2H,s),7.41(1H,d,J=9Hz),8.38(2H,m),8.70(1H,d,J=2Hz),9.38(1H,d,J=2Hz)；m/z(API-):364.1(M-Et)。
实施例28N-(8,8-二甲基.-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[游离碱](250MHz；CD3OD)δ:1.22(6H,s),1.34(6H,d,J=6Hz),2.53(3H,s),2.84(2H,s),3.78(2H,s),4.76-4.86(1H,m),7.15(1H,d,J=9Hz),7.79(1H,d,J=2Hz),7.99(1H,dd,J=9,2Hz),8.18(1H,d,J=2Hz),8.57(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):382.2(MH+)。
实施例29N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[HCl盐](250MHz；(CD3)2SO)δ:1.27(6H,s),3.19(2H,brs),3.81(3H,s),4.22(2H,brs),7.14(1H,d,J=9Hz),7.94(1H,brdd),8.08(1H,brd),8 14(1H,d,J=2Hz),8.73(1H,brd),9.45-9.70(2H,brs，可互换)，10.53(1H,brs，可互换)；m/z(API-):389.8,387.9(M-H)。
实施例30N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR[HCl盐](250MHz；(CD3)2SO)δ:1.40(6H,s),3.30(2H,brs),3.91(3H,s),4.33(2H,brs),7.28(1H,d,J=8Hz),8.02(1H,dd,J=9,2Hz),8.11(1H,d,J=2Hz),8.25(1H,d,J=2Hz),8.88(1H,d,J=2Hz),9.85(2H,brs，可互换)，10.73(1H,s，可互换)；m/z(API+):346.1,347.2(MH+;100％)。
实施例31N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.32(6H,s),2.96(2H,s),3.96(3H,s),4.05(2H,s),7.13(1H,d),7.93(1H,s),8.04(1H,s),8.06(1H,s),8.44(1H,d)；m/z(API+):430(M+H)-。
实施例32N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(400MHz,CD3OD)δ:1.41(6H,d,J=6Hz),1.70(6H,s),3.63(2H,s),4.71(2H,s),4.95(1H,m-与溶剂重叠)，7.40(1H,d),8.32(1H,s),8.34(1H,d),8.73(1H,s),9.45(1H,s)；m/z(API+):408(M+H)+。
实施例33N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺1H NMR(400MHz；CD3OD)δ:1.35(3H,t,J=7Hz),1.62(6H,s),2.96(2H,q),3.57(2H,s),4.63(2H,s),7.68(1H,d),8.25(1H,d),8.33(1H,s),8.57(1H,s),9.21(1H,s)；m/z(API+):378(M+H)+。
实施例34N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-异丙基苯甲酰胺1H NMR(400MHz；CD3OD)δ:1.32(6H,d,J=6Hz),1.65(6H,s),3.50(1H,m),3.59(2H,s),4.67(2H,s),7.58(1H,d),8.02(1H,d),8.26(1H,s),8.63(1H,s),9.32(1H,s)；m/z(API+):402,404(M+H)+。
实施例35N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺1H NMR(250MHz；CDCl3)δ:1.36(6H,s),1.52(3H,t,J=7Hz),2.45(3H,s),2.53(2H,s),3.59(2H,s),4.19(2H,q,J=7Hz),7.00(1H,d,J=7Hz),7.64(1H,brs),7.76(1H,dd,J=7,2Hz),7.90(1H,d,J=2Hz),7.98(1H,d,J=2Hz),8.42(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):396.2(M+Na+,100％),374.2(MH+；33％)。
实施例36N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺1H NMR(400MHz；CDCl3)δ:1.35(6H,s),2.44(3H,s),2.50(2H,s),3.56(2H,s),3.99(3H,s),7.03(1H,t,J=7Hz),7.62(1H,d),7.72(1H,s),7 95(1H,d,J=2Hz),8.40(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):344.2(MH+；93％)。实施例37N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺1H NMR(400MHz；CDCl3)δ:1.35(6H,s),2.46(3H,s),2.51(2H,s),3.57(2H,s),3.96(3H,s),7.10(1H,d,J=7Hz),7.71(1H,s),7.93(1H,d,J=2Hz),8.04(1H,d),8.06(1H,d),8.44(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):444(MH+；90％)。
实施例38N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺盐酸盐1H NMR(250MHz；CDCl3)[游离碱]δ:1.32(6H,s),2.20(2H,s),3.07(2H,s),3.96(3H,s),4.04(2H,s),7.02(1H,t,J=7Hz),7.62(1H,d),7.64(1H,d),7.95(1H,d,J=2Hz),8.44(1H,d,J=2Hz)；m/z(API+):330(MH+；100％)。
实施例39N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-丙酰苯甲酰胺1H NMR(250MHz；CDCl3)δ:1.18(3H,t,J=7Hz),1.32(6H,s),2.96(2H,s),3.05(2H,q,J=7Hz),3.99(3H,s),4.05(2H,s),7.11(1H,d,J=7Hz),7.97(1H,d,J=2Hz),8.11(2H,d),8.16(1H,d),8.45(1H,d)；m/z(API+):390(MNa+；93％),368(MH+80％)。
实施例40N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-吲哚-2-甲酰胺1H NMR(250MHz；CDCl3+CD3OD)δ:1.34(6H,s),2.46(3H,s),2.56(2H,s),3.60(2H,s),7.20-7.90(6H,m),8.12(1H,d,J=2Hz),8.40(1H,d,J=2Hz),8.60(1H,brd,J=8Hz)；m/z(API+):335.2(MH+；100％)。药理学数据1．结合试验方法
WO 92/22293(SmithKline Beecham)公开具有抗惊厥活性的化合物，尤其包括化合物反式-(+)-6-乙酰基-4S-(4-氟苯甲酰基氨基)-3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇(在下文指的是化合物A)。已发现WO 92/22293的化合物结合于如同在WO 96/18650(SmithKlineBeecham)中描述的从大鼠前脑组织得到的新的受体。如下评价受试化合物对新受体位点的亲和性。方法
从大鼠得到整个前脑组织。首先在缓冲液(通常为50mM Tris/HCl,pH7.4)中将组织匀浆化。经离心洗涤匀浆化的组织并在相同的缓冲液中重悬浮，然后在-70℃下贮存直到使用。
为进行放射配基结合试验，将如同以上制备的组织等分试样(一般为1-2mg蛋白/ml的浓度)与溶解在缓冲液中[3H]-化合物A的等分试样混合。在混合物中，[3H]-化合物A的最终浓度通常为20nM。在室温下，将混合物孵育1小时。然后经Whatman GF/B玻璃纤维滤膜过滤，将结合于该组织的[3H]-化合物A与未结合的[3H]-化合物A分离。然后用冰冷却的缓冲液迅速洗涤滤膜。通过将液体闪烁合剂加入到滤膜上，随后在液体闪烁计数器上计数，测量捕集在滤膜上的结合于该组织的放射活性的量。
为测定[3H]-化合物A“特异性”结合的量，如同以上进行平行试验，其中在未标记的化合物A(通常为3μM)存在下，将[3H]-化合物A与组织一起孵育。在未标记的化合物存在下，与剩余的[3H]-化合物A结合的量被定义为“非特异性”结合。从[3H]-化合物A结合(即在缺乏未标记的化合物下呈现)的总量中减去该量，得到[3H]-化合物A对新的位点“特异性”结合的量。
在一定浓度范围内的受试化合物存在下，通过把[3H]-化合物A和组织一起孵育，能够评价受试化合物对新位点结合的亲和性。作为通过增加试验下化合物的浓度竞争的结果，将特异性[3H]-化合物A结合水平的减少作图表示，并根据pKi值生成曲线的非线性回归分析用于提供评价化合物的亲和性。结果
本发明化合物在这个试验中具有活性，具有pKi＞6。例如，实施例2-11和25-34化合物给出大于8的pKi值2．MEST试验
在啮齿动物上的最大电休克抽搐(MEST)阈值试验对检测潜在的抗惊厥性质特别敏感1。在该模型上，抗惊厥药物升高对电诱导抽搐的阈值，而前抗惊厥药物降低抽搐阈值。小鼠模型方法
小鼠(雄性幼鼠，Charles River,U.K.CD-1品系，25-30g)随机分成10-20只的组并在10mg/kg剂量体积下口服或腹膜内给予多种剂量的化合物(0.3-300mg/kg)或溶媒。然后在给药后30或60分钟，使小鼠经受借助角膜电极给予的单次电休克(0.1秒，50Hz，正弦波形式)。经过Dixon和Mood(1948)2的“上下(up and down)”方法，测定在特别治疗组中小鼠的诱导强直抽搐至50％所需要的平均电流(CC50)和标准误差。使用Litchfield和Wilcoxon(1949)3的方法，进行溶媒和药物治疗组之间的统计学比较。
在对照组动物中，CC50一般为14-18mA。因此在对照组中第一只动物经受16mA的电流。如果强直抽搐不能确保发生，对下一只小鼠增加电流。如果强直惊厥确实发生，那么减少电流，并且如此进行下去直到该组中所有动物已被试验。
使用具有0至300mA休克水平的全部变化对照的Hugo SachsElectronik Constant Current Shock Generator进行研究并经常使用的2mA阶梯。大鼠模型的方法
通过传递恒定电流(0.3秒持续时间，以5-20mA的阶梯从1至300mA)的Hugo Sachs Electronik刺激器测定雄性大鼠(Sprague Dawley,80-150g,6周龄)的最大(强直下肢伸展)电休克抽搐阈值。所述方法与以上对小鼠概述的方法相似并且细节如同由Upton等4公开的那样。
计算与对照组相比较的每组CC50的百分比增加或减少。
药物悬浮于1％甲基纤维素中。结果
在2mg/kg p.o.的剂量下，在2小时时，实施例3和5的化合物在大鼠模型上分别显示增加314％和350％。
参考文献1.Loscher,W.和Schmidt,D.(1988).Epilepsy Res.,2,145-1812.Dixon,W.J.和Mood,A.M.(1948).J.Amer.Stat.Assn.,43,109-1263.Litchfield,J.T.和Wilcoxon,F.(1949).J.Pharmacol.Exp.Ther.,96,99-1134.N.Upton,T.P.Blackburn,C.A.Campbell,D.Cooper,M.L.Evans,H.J.Herdon,P.D.King,A.M.Ray,T.O.Stean,W.N.Chan,J.M.Evans和M.Thompson.(1997).B.J.Pharmacol.,121,1679-1686

Claims (8)

1．式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物：(Ⅰ)其中R1为氢、C1-6烷基(由羟基或C1-4烷氧基任选取代)、苯基-C1-4烷基-、C1-6链烯基或C1-6链炔基；
R2为氢或多至三个选自以下基团的取代基，包括：卤素、NO2、CN、N3、CF3O-、CF3S-、CF3SO2-、CF3CO-、C1-6烷基、C1-6链烯基、C1-6链炔基、C1-6全氟烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、C1-6烷基O-、C1-6烷基CO-、C3-6环烷基O-、C3-6环烷基CO-、C3-6环烷基-C1-4烷基O-、C3-6环烷基-C1-4烷基CO-、苯基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰基、苯基-C1-4烷基-、C1-6烷基S-、C1-6烷基SO2-、(C1-4烷基)2NSO2-、(C1-4烷基)NHSO2-、(C1-4烷基)2NCO-、(C1-4烷基)NHCO-或CONH2；或者-NR5R6，其中R5为氢或C1-4烷基和R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、-CO2C1-4烷基或-COC1-4烷基；或者两个R2基团一起形成饱和的或不饱和的、任选由O或NH间断的碳环；
R3基团和R4基团每一个独立为氢或C1-6烷基和/或两个R3基团和/或两个R4基团一起形成C3-6螺烷基；条件是至少一个R3或R4基团不为氢；和
X选自氢、卤素、氰基、烷基和烷氧基。
2．权利要求1的式(ⅠA)化合物(ⅠA)
3．权利要求1的式(ⅠB)化合物
Figure A9980941300031
(ⅠB)
4．化合物选自N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-异丙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-乙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-乙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-新戊酰基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-5-氯-2-甲氧基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-三氟乙酰基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)萘-2-甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氰基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-乙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-2,3-二氢苯并呋喃-5-甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-正丁酰基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-正丙酰基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基-异丁酰基-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-乙酰基-4-异丙氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-异丙氧基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)4-乙基-3-三氟甲基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-溴-4-异丙基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲酰胺；N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氢[1,6]二氮杂萘-3-基)-4-甲氧基-3-丙酰基苯甲酰胺，和N-(5,6,7,8-四氢-6,8,8-三甲基[1,6]二氮杂萘-3-基)-吲哚-2-甲酰胺。
5．用于治疗和/或预防以下疾病的药用组合物包含先前任何一项权利要求的化合物和药学上可接受的载体，所述疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
6．治疗和/或预防以下疾病的方法，包括给予需要的患者有效或预防量的权利要求1至4中任何一项的化合物，所述疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
7．权利要求1至4任何一项的化合物用于制备治疗和/或预防以下疾病的药物的用途，所述疾病包括：焦虑、躁狂、抑郁、恐慌病和/或攻击行为、与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病、与滥用如可卡因、尼古丁、酒精和苯并二氮杂类物质的戒断有关的效应、用抗惊厥药物可治疗和/或可预防的疾病，例如包括外伤后癫痫的癫痫、帕金森病、精神病、偏头痛、大脑局部缺血、阿尔茨海默氏病和其它变性疾病例如亨廷顿氏舞蹈病、精神分裂症、强迫性障碍(OCD)、与AIDS有关的神经缺陷、睡眠障碍(包括昼夜节律性障碍、失眠症和嗜眠症)、抽搐(例如图雷特综合征)、外伤脑损伤、耳鸣、神经痛、尤其是三叉神经痛、神经病疼痛、牙痛、癌症疼痛、在疾病如糖尿病、多发性硬化症(MS)和运动神经元疾病中不适当的神经元活性导致的neurodysthesias、共济失调、肌强直(痉挛状态)、颞下颌关节功能障碍和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)。
8．权利要求1至4中任何一项的化合物的制备方法，该方法包括使其中R1A、R3A、R4A、X为如同对式(Ⅰ)定义的R1、R3、R4、X或可转化为R1、R3、R4、X的一个基团或多个基团的式(Ⅱ)化合物与其中Y为离去基团，并且R2A基团独立为如同对式(Ⅰ)定义的R2或可转化为R2的一个基团或多个基团的式(Ⅲ)化合物反应，式(Ⅱ)和(Ⅲ)如下：
Figure A9980941300071
(Ⅱ)
Figure A9980941300072
(Ⅲ)并且当需要时，将R1A、R2A、R3A、R4A、X基团转化为R1、R2、R3、R4、X基团，将一个R1、R2、R3、R4、X基团转化为另一个R1、R2、R3、R4、X基团，或者将盐产物转化为游离碱或另一种药学上可接受的盐，或者分离任何对映体，或者将游离碱产物转化为药学上可接受的盐。
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