CZ293010B6 - Naftydrinový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, použití a způsob přípravy tohoto derivátu - Google Patents

Naftydrinový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, použití a způsob přípravy tohoto derivátu Download PDF

Info

Publication number
CZ293010B6
CZ293010B6 CZ20004611A CZ20004611A CZ293010B6 CZ 293010 B6 CZ293010 B6 CZ 293010B6 CZ 20004611 A CZ20004611 A CZ 20004611A CZ 20004611 A CZ20004611 A CZ 20004611A CZ 293010 B6 CZ293010 B6 CZ 293010B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydro
naphthyridin
carbon atoms
trimethyl
alkyl
Prior art date
Application number
CZ20004611A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20004611A3 (en
Inventor
John David Harling
Frank Peter Harrington
Mervyn Thompson
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of CZ20004611A3 publication Critical patent/CZ20004611A3/cs
Publication of CZ293010B6 publication Critical patent/CZ293010B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Derivát vzorce I a farmaceuticky přijatelné soli a solváty; kde R.sup.1.n. je vodík, C.sub.1-6.n.alkyl (popřípadě substituovaný hydroxy nebo C.sub.1-4.n.alkoxy skupinou), fenyl-C.sub.1-4.n.alkyl-, C.sub.1-6.n.alkenyl nebo C.sub.1-6.n.alkinyl; R.sup.2.n. je vodík nebo až 3 substituenty vybrané z halogenu, NO.sub.2.n., CN, N.sub.3.n., CF.sub.3.n.O-, CF.sub.3.n.S-, CF.sub.3.n.SO.sub.2.n.-, CF.sub.3.n.CO-, C.sub.1-6.n.alkylu, C.sub.1-6.n.alkenylu, C.sub.1-6.n.alkinylu, C.sub.1-6.n.perfluoralkylu, C.sub.3-6.n.cykloalkylu, C.sub.3-6.n.cykloalkyl-C.sub.1-4.n.alkylu-, (C.sub.1-6.n.alkyl)O-, (C.sub.1-6.n.alkyl)CO-, (C.sub.3-6.n.cykloalkyl)O-, (C.sub.3-6.n.cykloalkyl)CO-, (C.sub.3-6.n.cykloalkyl-C.sub.1-4.n.alkyl)O-, (C.sub.3-6.n.cykloalkyl-C.sub.1-4.n.alkyl)CO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-C.sub.1-4.n.alkylu-, (C.sub.1-6.n.alkyl)S-, (C.sub.1-6.n.alkyl)SO.sub.2.n.-, (C.sub.1-4.n.alkyl).sub.2.n.NSO.sub.2.n.-, (C.sub.1-4.n.alkyl)NHSO.sub.2.n.-, (C.sub.1-4.n.alkyl).sub.2.n.NCO-, (C.sub.1-4.n.alkyl)NHCO- nebo CONH.sub.2.n., nebo -NR.sup.5.n.R.sup.6.n., kde R.sup.5.n. je vodík nebo C.sub.1-4 .n.alkyl, a R.sup.6.n. je vodík, C.sub.1-4.n.alkyl, formyl, CO.sub.2.n.C.sub.1-4.n.alkyl nebo -COC.sub.1-4.n.alkyl; nebo dvě R.sup.2.n. skupiny spolu tvoří karbocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený, popřípadě je přerušen O nebo NH; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. skupiny jsou nezávisle na sobě vodík nebo C.sub.1-6.n.alkyl a/nebo dvě R.sup.3.n. skupiny a/nebo dvě R.sup.4.n. skupiny spolu tvoří C.sub.3-6.n. spiroalkylovou skupinu za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R.sup.3.n. nebo R.sup.4.n. není vodík; a X je vybrána z vodík

Description

Naftydrinový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, použití a způsob přípravy tohoto derivátu
Oblast techniky
Tento vynález se týká naftydrinových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a solvátů, které jsou užitečné pro léčení a prevenci řady chorob. Vynález se také týká farmaceutických kompozic, které obsahují takový derivát jako účinnou látku, použití tohoto derivátu pro přípravu farmaceutického prostředku a způsobu přípravy těchto derivátů metodou organické syntézy.
Dosavadní stav techniky
Dokument WO 97/48683 (SmithKline Beecham) uvádí, že sloučeniny benzamidu vzorce A mají protikřečový účinek, a proto se očekává, že jsou užitečné při prevenci a/nebo léčbě úzkosti, mánie a příbuzných depresivních poruch.
O
(A) kde n a p jsou nezávisle na sobě celá čísla od 1 do 4 a (n+p) je od 2 do 5;
R1 je(C^alkyl)O-;
R2 je vodík, halogen, CN, N3, trifluormethyldiazirinyl, CF3, CF3O-, CF3S-, CF3CO~, Ci.6alkyl, C^cykloalkyl, C^cykloalkyl-Cj^alkyl, (C i^alky 1)0-, (Ci_6alkyl)CO-, (C3_6cykloalkyl)CO-, (C^cykloalkyl-C i^alky 1)-CO-, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, feny 1-Cí^alky 1-, Ci_6alkylS-, Ci_6alkylSO2-, (Ci_4aikyl)2NSO2- nebo (Ci_4alkyl)NHSO2;
R3 je vodík, halogen, NO2, CN, N3, trifluormethyldiazirinyl, (Ci_6alkyl)O~, (Ci^alkyl)S—, C|.6alkyl, C3_6cykloalkyl, C3_6cykloalkyl-Ci_4alkyl-, Ci^alkenyl, Ci_6alkinyl, CF3CO-, (C^alkyljCO-, (C^cykloalkyljCO-, (C3_6cykloalkyl-Ci-4alkyl)CO-, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-Ci^alkyl- nebo -NR5R6, kde R5 je vodík nebo Ci^alkyl a
R6 je vodík, Ci^alkyl, -CHO, -CO2Ci^alkyl nebo -COCi_4alkyl;
R4 je vodík, Ci_6alkyl, C^alkenyl nebo Ci_6alkinyl.
V současné době bylo překvapivě zjištěno, že naftydrinové deriváty níže uvedeného obecného vzorce I mají protikřečový účinek a z tohoto důvodu jsou považovány za užitečné při léčbě a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, při stavech paniky a/nebo agrese, při zdravotních poruchách spojovaných s subarachnoidálním krvácením nebo neurálním šokem, při jevech spojovaných s ukončením užívání zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruchy, které lze léčit nebo kterým lze předcházet pomocí prostředků proti křečím, jako jsou epilepsie včetně poůrazové epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza,
-1 CZ 293010 B6 migréna, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba a jiné degenerativní poruchy, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsesivní nutkání (obsessive compulsive disorders OCD), neurologické deficity spojované s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (například Gilles de la Tourettův syndrom), traumatické poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zejména bolest trojklanného nervu, neuropatická bolest, bolest zubů, rakovinná bolest, nepřiměřená neuronová aktivita mající za následek neurodysthesii v nemocích, jako je diabetes, roztroušená skleróza (multiple sclerosis, zkratka RS), porucha motorického neuronu, porucha koordinace, svalová ztuhlost (křečovitost), temporomandibulámí dysfunkce kloubu a amyotrofní laterální skleróza (ALS).
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu jsou naftydrinové deriváty obecného vzorce I
kde
R1 je vodík, C^alkyl, popřípadě substituovaný hydroxy- nebo C^alkoxyskupinou, fenylCmalkyl, Cj-ealkenyl nebo Ci ^alkinyl;
R2 je vodík nebo až 3 substituenty vybrané z halogenu, NO2, CN, N3, CF3O~, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, Ci_6alkylu, C^alkenylu, Ci^alkinylu, Ci_6perfluoralkylu, C^cykloalkylu, C3^cykloalkyl-C^alkylu, (C]_6alkyl)O-, (Ci_«alkyl)CO-, (C3^cykloalkyl)O-, (C3^cykloalkyl)CO-, (C3_6cykloalkyl-C i^alky 1)0-, (C3_6cykloalkyl-Ci_4alkyl)CO-, fenylu, fenoxyskupinu, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-Ci^alkylu-, (Ci_ealkyl)S-, (CMalkyl)SO2-, (Cwalkyl^NSOz-, (C^alkyl)NHSO2-, (CMalkyl)2NCO-, (CMalkyl)NHCO- nebo CONH2, nebo -NR5R6, kde R5 je vodík nebo Ci_4 alkyl, a
R6 je vodík, C^alkyl, formyl, -CO2C]^alkyl nebo -COCj^alkyl;
nebo dvě R2 skupiny na sousedních atomech uhlíku spolu tvoří karbocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený, popřípadě je přerušen O nebo NH;
R3 a R4 skupiny jsou nezávisle na sobě vodík nebo Ci ^alky 1 a/nebo dvě R3 skupiny a/nebo dvě R4 skupiny spolu tvoří C3 6 spirocykloalkylovou skupinou za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R3 nebo R4 není vodík; a
X je vybrán z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, Ci^alkylu a Ci^alkoxyskupiny, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich solváty.
Předmětem tohoto vynálezu dále je farmaceutická kompozice pro použití při léčbě a/nebo prevenci svrchu vyjmenovaných chorob, poruch a stavů, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje svrchu vymezenou sloučeninu a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem tohoto vynálezu také je použití naftydrinového derivátu vymezeného výše pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci svrchu vyjmenovaných chorob, poruch a stavů.
-2CZ 293010 B6
Konečně předmětem tohoto vynálezu také je způsob přípravy naftydrinového derivátu obecného vzorce I, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde R1, R3, R4 a X, jsou definovány pro obecný vzorec I, se sloučeninou obecného vzorce III
(III), kde Y je odstupující skupina a R2, je definován pro vzorec I, a kde je to vyžadováno, přemění se jedna skupina R1, R2, R3, R4 a X na jinou skupinu R1, R2, R3, R4 a X, nebo přemění se produkt ve formě soli na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo se provede separace jakýchkoli enantiomerů, nebo se přemění produkt ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Dále se uvádí podrobnější popis tohoto vynálezu.
Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou naftydrinové deriváty, jako tetrahydronaftyridinylkarboxamidy, zejména (tetrahydronaftyridin-3-yl)karboxamidy. Karboxamidová část je obvykle benzamid, ale když dvě R2 skupiny tvoří karbocyklický kruh, jde běžně o 5- až 7-členný kruh, a karboxamidovou částí může být naftalenkarboxamid nebo indankarboxamid, nebo když je kruh přerušen O nebo NH, může jít o benzofurankarboxamid nebo indolkarboxamid.
V obecném vzorci I alkylové skupiny, včetně alkylových skupin, které jsou součástí jiných částí, jako je alkoxylová nebo acylová skupina, mohou mít lineární nebo větvený řetězec. Fenylové skupiny, včetně fenylových skupin, které jsou součástí jiných částí, mohou být v poloze R2 popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, které jsou nezávisle vybrány z halogenu, C^alkylu, C^alkoxyskupiny nebo Ci_6alkylkarbonylu. Mezi vhodné C3^cykloalkylové skupiny patří cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Mezi vhodné halogenové substituenty patří fluor, chlor, jod a brom.
Mělo by být oceněno, že sloučeniny podle tohoto vynálezu mají chirální centra a mohou se tak vyskytovat v rozdílných enantiomemích formách. Tento vynález zahrnuje každou enantiomemí formu a jejich směsi včetně diastereoizomerů a racemátů.
Výhodně jsou dvě skupiny R3 stejné a dvě skupiny R4 stejné; typicky jsou bud’ obě R3 gemdialkyl nebo spiro-alkyl, výhodně gem-dialkyl, a obě R4 skupiny jsou vodíky, nebo naopak.
-3CZ 293010 B6
Jedna vhodná skupina těchto sloučenin je zobrazena vzorcem IA
R3 R3
(IA), další vhodná skupina je zobrazena vzorcem IB
(IB) , kde R1, R2, R3, R4, X jsou definovány výše.
Výhodná skupina sloučenin zobrazená vzorcem I má jako:
R1 vodík, methyl, ethyl, propyl, benzyl, hydroxyethyl, methoxyethyl,
R2 je vodík nebo jeden nebo více ze skupin vybraných z methylu, ethylu, n-butylu, izopropylu, t-butylu, fenylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, izopropoxyskupiny, cyklopropylmethoxyskupiny, n-butoxyskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, aminoskupiny, acetylaminoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, bromu, chloru, fluoru, jodu, acetylu, propionylu, pivaloylu, n-butyroylu, izobutyroylu, benzoylu, jodbenzoylu, trifluormethylu, perfluorethylu, trifluormethoxyskupiny, trifluoracetylu, methansulfonylu, n-propylsulfonylu, izopropylsulfonylu, dimethylsulfamoylu,
R3 jeden nebo oba jsou vodíky nebo methyl,
R4 jeden nebo oba jsou vodíky nebo methyl.
Výhodná skupina těchto sloučenin vzorce I má jako:
R1 vodík, methyl,
R2 vodík nebo jednu nebo více skupin vybraných z methylu, ethylu, i-propylu, t-butylu, methoxyskupiny, ethoxyskupiny, i- propoxyskupiny, bromu, chloru, kyanoskupiny, trifluormethylu,
R3 obě methylové skupiny
R4 obě vodík.
-4CZ 293010 B6
Příklady sloučenin vzorce I jsou:
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)benzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-izo-propylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluonnethylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-ch!or-4—izo-propyloxybenzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4—izo-propyloxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyM-izo-propyloxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid;
N-(8,8-tetrahydro-5,6,7,8-tetrahydro-[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4—methoxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-ethylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl}-3-brom-4-methylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]nafiyridin-3-yl)-3-pivaloylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-izo-propyloxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-ethoxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluoracetylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)naftalen-2-karboxamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-izo-propyloxybenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-n-butyroyl-4-methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-n-propionylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-izo-butyroyl-4-methoxybenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyM-izo-propyloxybenzamid;
N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid;
N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid;
N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid;
N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-izo-propoxy-3-trifluormethylbenzamid;
N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid;
N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-izo-propylbenzamid;
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid;
-5CZ 293010 B6
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluoroethylbenzamid;
N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid; NA5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-indol-2-karboxamid.
V případě, že jsou tyto látky syntetizovány, jsou často ve formě solí, jako je hydrochlorid nebo trifluoracetát, tyto soli jsou součásti tohoto vynálezu. Tyto soli mohou být použity pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí. Tyto sloučeniny a jejich soli mohou být připraveny ve formě solvátů, jako jsou hydráty, které jsou také součástí tohoto vynálezu.
Výše uvedené sloučeniny a jejich farmaceuticky přijatelných soli, zvláště hydrochlorid, a farmaceuticky přijatelné solváty, zvláště hydráty, jsou výhodným aspektem tohoto vynálezu.
Tyto sloučeniny mohou být podávány savcům orálně, parenterálně, sublinguálně, nazálně, rektálně, lokálně nebo transdermálně.
Účinné množství aktivní látky pro léčbu výše uvedených zdravotních poruch závisí na obvyklých faktorech, jako je povaha a síla zdravotní poruchy, a také na hmotnosti savce. Dávkovači jednotka bude obvykle obsahovat 1 až 1000 mg aktivní sloučeniny, výhodně 1 až 500 mg, například množství v rozsahu od 2 do 400 mg, jako je 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktivní sloučeniny. Dávkovači jednotky budou běžně podávány jedenkrát nebo vícekrát denně, například 1-, 2-, 3-, 4-, 5- nebo 6-krát denně, častěji 1- až 4-krát, takže celková denní dávka pro dospělou osobu vážící 70 kg je běžně v rozsahu od 1 do 1000 mg, například v rozsahu 1 až 500 mg, což odpovídá přibližně 0,01 až 15 mg/kg/den, častěji 0,1 až 6 mg/kg/den, například 1 až 6 mg/kg/den.
Je velmi výhodné, aby sloučenina vzorce (I) byla podávána ve formě dávkovači kompozice jako orální, sublinguální, rektální, lokální nebo parenterální (zejména intravenózní) kompozice.
Takové kompozice jsou připravovány smícháváním a jsou vhodně upravovány pro orální nebo parenterální podávání, mohou být ve formě tablet, kapslí, tekutých přípravků pro orální podávání, pudrů, pilulek, pastilek, přípravků v práškové formě určených pro rekonstituci, roztoků vhodných pro podávání injekcí a infuzí, suspenzí nebo čípků. Výhodné jsou kompozice pro orální podávání, zejména tvarované orální kompozice, neboť jsou výhodnější pro obecné použití.
Tablety a kapsle pro orální podávání jsou obvykle baleny do dávkovacího balení a obsahují běžná vehikula, jako jsou pojivá, plniva, ředidla, činidla pro tabletování, maziva, rozvolňovadla, barviva, aromatické přísady a smáčedla. Tablety mohou být potaženy podle způsobů dobře známých v oboru. Mezi vhodná plniva patří celulóza, mannitol, laktóza a jiná podobná činidla. Mezi vhodná rozvolňovadla patří škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu, jako je škrob modifikovaný glykolátem sodným. Mezi vhodná maziva patří například stearát hořečnatý. Mezi
Tyto pevné kompozice pro orální podávání mohou být připraveny běžnými způsoby, jako je míchání, plnění, tabletování a podobně. Opakované míchání může být použito z důvodů lepší distribuce aktivní složky, tento postup je používán u kompozic s velkým množstvím plnidla. Takové pracovní úkony jsou ovšem běžné v oboru.
Kapalné přípravky pro orální podávání mohou být ve formě vodných nebo olejovitých suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů, elixírů nebo mohou být v suchém stavu a před použitím jsou rekonstituovány vodou nebo jiným vhodným rozpouštědlem. Takové kapalné přípravky mohou obsahovat běžná aditiva, jako jsou stabilizátory suspenzí, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina,
-6CZ 293010 B6 hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulgátory, například lecitin, monooleát sorbitolu nebo arabská guma; nevodná rozpouštědla, která mohou zahrnovat i jedlé oleje, jako je například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, jako jsou estery glycerolu, propylenglykolu nebo ethylalkoholu; konzervační prostředky, jako jsou například methyl- nebo propyl-p-hydroxybenzoát nebo kyselina sorbová; dále jsou též podle potřeby přidávány běžné aromatické přísady nebo barviva. Mezi orální přípravky patří také obvyklé kompozice s řízeným uvolňováním, jako jsou tablety nebo granule potažené enterickým povlakem.
Pro parenterální podávání jsou připraveny dávkovači jednotky v tekuté formě, ty obsahují sloučeninu a sterilní vehikulum. Sloučenina, v závislosti na vehikulu a koncentraci, může být buď suspendována nebo rozpuštěna. Parenterální roztoky jsou běžně připravovány rozpouštěním této sloučeniny ve vehikulu, následně jsou sterilovány filtrací před plněním do vhodných lahviček nebo ampulí a nakonec jsou neprodyšně uzavřeny. Výhodně adjuvans, jako například lokální anestetika, konzervační látky a pufrovací činidla, jsou také rozpouštěny ve vehikulu. Z důvodu zvýšení stability může být kompozice po naplnění do lahviček zmražena a voda může být odstraněna pomocí vakua.
Parenterální suspenze jsou připravovány v podstatě stejným způsobem kromě toho, že sloučenina je místo rozpuštění suspendována ve vehikulu. Před suspendováním ve sterilním vehikulu je sloučenina sterilována působením ethylenoxidu. Výhodně je do kompozice přidávána povrchově aktivní látka nebo smáčedlo z důvodu usnadnění stejnoměrné distribuce sloučeniny podle tohoto vynálezu.
V běžné praxi budou přípravky obvykle doprovázeny psanými nebo tištěnými pokyny pro použití.
Tento vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici pro použití při léčbě a prevenci úzkosti, mánie, deprese, při stavech paniky a/nebo agrese, při zdravotních poruchách spojovaných s subarachnoidálním krvácením nebo neurálním šokem, při jevech spojovaných s přerušením užívání zneužívaných látek jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruchy, které lze léčit nebo kterým lze předcházet pomocí prostředků proti křečím, jako jsou epilepsie včetně poůrazové epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba a jiné degenerativní poruchy, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsesivní nutkání (obsessive compulsive disorders - OCD), neurologické deficity spojované s AIDS, poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu, nespavosti & a narkolepsie), tiky (například Gilles de la Tourettův syndrom), traumatické poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zejména bolest trojklanného nervu, neuropatická bolest, bolest zubů, rakovinná bolest, nepřiměřená neuronová aktivita mající za následek neurodysthesii v nemocích, jako je diabetes, roztroušená skleróza (multiple sclerosis MS), porucha motorického neuronu, porucha koordinace, svalová ztuhlost (křečovitost), temporomandibulámí dysfunkce kloubu a amyotrofní laterální skleróza (ALS), která zahrnuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát a farmaceuticky přijatelný nosič.
Tento vynález dále poskytuje způsob ošetření a/nebo prevence úzkosti, mánie, deprese, stavů paniky a/nebo agrese, zdravotních poruch spojovaných s subarachnoidálním krvácením nebo neurálním šokem, jevů spojovaných s přerušením užívání zneužívaných látek jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které lze léčit nebo kterým lze předcházet pomocí prostředků proti křečím, jako jsou epilepsie včetně poůrazové epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba a jiné degenerativní poruchy, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsesivní nutkání (obsessive compulsive disorders - OCD), neurologické deficity spojované sAIDS, poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu, nespavosti & narkolepsie), tiky (například Gilles de la Tourettův syndrom), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zejména bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti nepřiměřené neuronové aktivity mající za následek
-7CZ 293010 B6 neurodysthesii v nemocích, jako je diabetes, roztroušená skleróza (multiple sclerosis MS, porucha motorického neuronu, porucha koordinace, svalová ztuhlost (křečovitost), temporomandibulámí dysfunkce kloubu a amyotrofní laterální skleróza (ALS), který zahrnuje podávání účinného nebo profylaktického množství sloučeniny vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu pacientovi, který to potřebuje.
V dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo solvátů pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, stavů paniky a/nebo agrese, zdravotních poruch spojovaných ssub- io arachnoidálním krvácením nebo neurálním šokem, jevů spojovaných s přerušením užívání zneužívaných látek jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které lze léčit nebo kterým lze předcházet pomocí prostředků proti křečím, jako jsou epilepsie včetně poúrazové epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba a jiné degenerativní poruchy, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsesivní 15 nutkání (obsessive compulsive disorders - OCD), neurologické deficity spojované sAIDS, poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu, nespavosti & narkolepsie), tiky (například Gilles de la Tourettův syndrom), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zejména bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové aktivitě mající za následek neurodysthesii v nemocích, jako je diabetes, roztroušená 20 skleróza (multiple sclerosis MS), porucha motorického neuronu, porucha koordinace, svalová ztuhlost (křečovitost), temporomandibulámí dysfunkce kloubu a amyotrofní laterální skleróza (ALS).
V dalším aspektu tento vynález poskytuje použití sloučeniny vzorce I nebo její farmaceutické soli 25 nebo solvátu jako terapeutického činidla zejména pro léčbu a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, stavů paniky a/nebo agrese, zdravotních poruch spojovaných s subarachnoidálním krvácením nebo neurálním šokem, jevů spojovaných s přerušením užívání zneužívaných látek jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které lze léčit nebo kterým lze předcházet pomocí prostředků proti křečím, jako jsou epilepsie včetně poůrazové epilepsie, 30 Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba a jiné degenerativní poruchy, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsesivní nutkání (obsessive compulsive disorders - OCD), neurologické deficity spojované sAIDS, poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu, nespavosti & narkolepsie), tiky (například Gilles de la Tourettův syndrom), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zejména bolesti 35 trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti, nepřiměřené neuronové aktivitě mající za následek neurodysthesii v nemocích, jako je diabetes, roztroušená skleróza (multiple sclerosis MS), porucha motorického neuronu, porucha koordinace, svalová ztuhlost (křečovitost), temporomandibulámí dysfunkce kloubu a amyotrofní laterální skleróza (ALS).
Dalším aspektem tohoto vynálezu je způsob přípravy výše popsaných sloučenin vzorce I, který zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
(II)
-8CZ 293010 B6 kde R1a, R3a a R4A jsou R1, R3 a R4, jak jsou definovány pro vzorec I nebo skupina nebo skupiny zaměnitelné za R1, R3, a R4, a X je stejná, jako je definována pro vzorec I, se sloučeninou vzorce III
(III), kde Y je odstupující skupina, jako je Cl nebo OH, a R2A skupiny jsou nezávisle R2, jak jsou definovány u vzorce I, nebo skupina nebo skupiny převeditelné na R2, a kde je to vyžadováno přeměnu skupiny R1A, R2A, R3A, R4A na skupinu R1, R2, R3, R4, přeměnu jedné skupiny R1, R2, R3, R4, X na jinou skupinu R1, R2, R3, R4, X nebo separaci enantiomeru, nebo přeměnu soli na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo přeměnu volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
Kondenzace aminů s karboxylovými kyselinami nebo jejich aktivními deriváty, jako jsou chloridy kyselin, může probíhat za standardních podmínek. Například amidy a kyseliny mohou reagovat za přítomnosti směsi ethyl(dimethylaminopropyl)karbodiimid/hydroxybenzotriazol ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid, a aminy a chloridy kyselin mohou vzájemně reagovat ve vhodném rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo dichlormethan, popřípadě za 20 přítomnosti báze, jako je triethylamin.
K přeměně skupiny R1A, R2A, R3A a R4A na skupinu R1, R2, R3 a R4 typicky dochází, když je potřeba během výše popsané kondenzační reakce nebo během přípravy výchozích látek prostřednictvím níže popsaných procedur. Ke vzájemné přeměně skupiny R1, R2, R3, R4 a X na 25 jinou skupinu typicky dochází, když je použita jedna sloučenina vzorce I jako přímý prekurzor jiné sloučeniny vzorce I nebo když je snadnější zavést složitější nebo reaktivnější substituent na konci syntetické sekvence.
Reakce sloučeniny vzorce III, kterou je chlorid kyseliny (Y = Cl), má typicky za následek vznik 30 hydrochloridu sloučeniny vzorce I. Hydrochloridové soli mohou být také připraveny zaváděním plynného HC1 do roztoku volné báze nebo přidáním roztoku HC1 v etheru.
Sloučeniny vzorce II mohou být připraveny ze sloučeniny vzorce IV
reakcí s dinitro-l-methylpyrid-2-onem, sloučeninou vzorce V
-9CZ 293010 B6
v roztoku amoniaku ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, za vzniku sloučeniny vzorce VI při použití procedury podobné té, která je popsána v S. Takada a kol. J. Med. Chem., 1996, 39, 2844.
(VI),
Sloučeniny vzorce VI mohou být přeměněny na sloučeniny vzorce II hydrogenací nebo redukcí nitroskupiny. Například sloučenina vzorce VI může být hydrogenována vodíkem ve vhodném rozpouštědle, jako je methanol, za přítomnosti katalyzátoru palladium/uhlí. Alternativně může být sloučenina vzorce VI redukována chloridem cínatým v prostředí kyseliny chlorovodíkové a ve vhodném rozpouštědle, jako je ethanol.
Sloučeniny vzorce VI mohou být připraveny za použití pracovních postupů popsaných v Katvalyan a kol., Bull. Acad. Sci. USSR (Engl) 1968, 2436.
Sloučeniny vzorce V mohou být připraveny za použití pracovních postupů popsaných v E. Matsumura, M. Ariga a Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (8) 2413 - 2419 (1979).
Sloučeniny vzorce III mohou být připraveny další substitucí komerčně dostupných derivátů kyseliny benzoové za použití běžných pracovních postupů nebo oxidací odpovídajících substituovaných benzylalkoholů. Alternativně může být kyselina benzoová připravena z odpovídajících substituovaných fenolů, například tvorbou acetátu, jeho konverzí na acetofenon a následně na požadovanou kyselinu.
V případě, že výše popsané meziprodukty jsou nové sloučeniny, jsou také součástí tohoto vynálezu.
Příprava sloučenin vzorce lije popsána v následujících popisech; příprava sloučenin vzorce III je popsána v následujících přípravách a procedurách; příprava sloučenin podle tohoto vynálezu je popsána v následujících příkladech. Použití sloučenin podle tohoto vynálezu je ukázáno v kapitole farmakologické údaje, která je za kapitolou příklady.
Popis 1
1,3,3-Trimethylpiperidin-4-on
Titulní sloučenina byla připravena způsobem popsaným v Katvalyan a kol., Bull. Acad. Sci. USSR(Engl) 1968,2436. Teplota varu 70 °C při 16 mm Hg; m/2 (ΑΡΓ): 142,1 (MH+)
-10CZ 293010 B6
Popis 2
3-Nitro-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3,5-Dinitro-l-methylpyridin-2-on [připravený metodou E. Matsura, M. Ariga a Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 52, 2413 — 2419] (2 g; 10 mmol) byl suspendován v MeOH (50 ml) a bylo na něj působeno 0,88 vodného amoniaku (10 ml; 157 mmol). Byl přidán l,3,3-trimethylpiperiridin-4-on (l,7g; 12 mmol) a směs byla zahřáta na 70 °C po dobu 5 hodin. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a potom za vakua odpařena do sucha. Odparek byl vyluhován dichlormethanem (2 x 50 ml) a horký roztok byl oddekantován od červené gumovité látky. Extrakty byly spojeny, odpařeny za vakua do sucha a odparek byl přečištěn chromatograficky na koloně SiO2, eluent 50% ethylacetát: petrolej (frakce 60 - 80 °C), čímž byla získána titulní sloučenina ve formě žlutého oleje, který tuhnul při stání (1,05 g; 48 %).
’H NMR (250 MHz; CDC13) δ: 1,38 (6H, s), 2,47 (3H, s), 2,55 (2H, s), 3,64 (2H, s), 8,09 (IH, d, J = 3 Hz), 9,25 (IH, d, J = 3 Hz); m/2 (ΑΡΓ): 222,1 (MH+).
Popis 3
3-Amino-4,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin
Produkt z popisu 2 (930 mg, 4,20 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (30 ml), na směs bylo působeno 10% palladiem na uhlí (150 mg) a potom byla hydrogenována na STP dokud neustala sorpce vodíku. Katalyzátor byl odstraněn filtrací přes Celit, filtrát a promývací podíl byly spojeny a odpařeny do sucha za vakua. Odparek byl rozetřen v diethyletheru, který obsahoval trochu dichlormethanu. Sloučenina byla odfiltrována, promyta diethyletherem a vysušena za vakua (795 mg; 84 %).
’H NMR (250 MHz; CD3OD) δΗ: 1,73 - 1,99 (2H, m), 2,34 - 2,55 (5H, m), 2,63 (IH, d, J = 17 Hz), 3,29 a 3,36 (IH, dd, J = 17,5 Hz), 3,66 - 3,71 (IH, m), 3,99 (IH, d, J = 6 Hz), 6,95 (IH, d, J = 3 Hz), 7,95 (IH, d, J = 3 Hz); m/z (ΑΡΓ): 190,16 (MH+).
Příprava 1
3-Brombenzyl TBMS ether
K roztoku 3-brombenzylalkoholu (5,00 g, 0,027 mol) v dichlormethanu (30 ml), Et3N (4,2 ml, 0,03 mol) byl přidán po kapkách 1M roztok terc-butyldimethylsilylchloridu v dichlormethanu (28 ml). Směs byla míchána přes noc při pokojové teplotě, vysušena (Na2SO4) a odpařena za vzniku červeného oleje, který byl přečištěn rychlou chromatografií (kolona - silikagel, eluent 20% ether v hexanu. Přečištěním byl získán bezbarvý olej (8,0 g).
Příprava 2
3-Pivaloylbenzylalkohol TBDMS ether
K roztoku TBDMS etheru z přípravy 1 (1,80 g, 6,0 mmol) v suchém THF (10 ml) bylo přidáno pomalu během 5 minut při teplotě -78 °C n-butyllithium (2,80 ml, 7,00 mmol, 2,5 M v hexanu). Reakční směs byla udržována v atmosféře argonu při teplotě —78 °C po dobu 1 hodiny, následně byl za míchání při teplotě -78 °C po kapkách přidán N,O-dimethylhydroxypivaloylamid (0,86 g, 6,60 mmol) v THF (2 ml). Výsledná směs byla míchána při teplotě -78 °C po dobu 2 hodin, potom byla reakce ukončena roztokem NH|C1 a zahřáta na pokojovou teplotu. Směs byla extrahována etherem (2 x 50 ml), spojené organické podíly byly vysušeny (Na2SO4) a odpařeny za vakua. Získaná sloučenina byl bezbarvý olej (1,75 m/z (ΑΡΓ): 307 (MH+; 8 %).
-11 CZ 293010 B6
Příprava 3
3-Pivaloylbenzylalkohol
Ether z přípravy 2 (1,47 g, 480 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (25 ml). K takto připravenému roztoku byla přidána koncentrovaná HC1 (20 kapek) a výsledná směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Následně byl ke směsi přidán nasycený NaHCO3 a směs byla extrahována etherem (2 x 50 ml). Organická vrstva byla sušena síranem sodným a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bezbarvý olej (0,80 g); 7Z (ÁPT): 193 (MH+; 17%).
Příprava 4
Kyselina 3-pivaloylbenzoová
3-Pivaloylbenzylalkohol (0,80 g, 4,16 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (20 ml). K tomuto roztoku bylo přidáno 5 ml vodného roztoku KOH (0,35 g, 6,30 mmol) a následně KMnO4 (1,45 g, 9,17 mmol). Tato směs byla míchána při pokojové teplotě přes víkend. Roztok byl přefiltrován přes Celit a extrahován etherem. Vodná fáze byla okyselena zředěnou HC1 a extrahována etherem (3 x 50 ml). Organická vrstva byla vysušena síranem hořečnatým a odpařena za vakua, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (0,80 g).
*H NMR (250 MHz; CDC13) δ: 1,38 (9H, s), 7,55 (IH, t), 7,92 (IH, d, J = 6,5 Hz), 8,20 (IH, d, J = 6,5 Hz), 8,44 (IH, s).
Příprava 5
Kyselina 3-trifluoracetylbenzoová
Titulní sloučenina byla připravena z diethyltrifluoracetamidu a 3-brombenzyl TBDMS etheru použitím obdobného způsobu, jak byl popsán v přípravách 1, 2, 3 a 4.
7Z (APf): 217 (M-H+; 20 %).
Příprava 6
Methyl-3-chlor-4-izo-propoxybenbenzoát
Na roztok methyl-3-chlor-4-hydroxybenzoátu (5 g, 26,8 mmol) v DMF (45 ml) bylo působeno uhličitanem draselným (7,41 g, 53,6 mmol), 2-jodpropanem (3,85 ml, 40,2 mmol) a následně byla směs míchána při teplotě 25 °C po dobu 18 hodin. Zpracování ethylacetátem dalo titulní sloučeninu (6,1 g).
Příprava 7
Kyselina 3-chlor-4-izo-propoxybenzoová
Methyl-3-chlor-4-izo-propoxybenzoát (5,5 g, 24,1 mmol) byl hydrolyzován 1M NaOH (36 ml) v methanolu (80 ml). Extrakce a zpracování ethylacetátem dalo titulní sloučeninu (4,3 g).
’H NMR (DMSO-D6) δ: 1,33 (6H, d), 4,79 (IH, m), 7,24 (IH, d), 7,87 (2H, m).
-12CZ 293010 B6
Příprava 8
Kyselina 3-brom—4-ethoxybenzoová
Titulní sloučenina byla připravena z kyseliny 4-ethylbenzoové obdobným způsobem jako v přípravě 1.
'H NMR (DMSO-D6) δ: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,26 (IH, d, J = 9 Hz), 7,98 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 8,12 (IH, d, J = 2 Hz).
Příprava 9
Kyselina 3-brom-4-ethylbenzoová
Titulní sloučenina byla připravena z kyseliny 4-ethylbenzoové obdobným způsobem jako v přípravě 1.
‘H NMR (DMSO-D6) δ: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H,q, J = 7 Hz), 7,50 (IH, d, J = 8 Hz), 7,90 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 8,07 (IH, d, J = 8 Hz).
Příprava 10
Kyselina 3-kyan—4-izo-propylbenzoová
Titulní sloučenina byla připravena z kyseliny 4-izopropylbenzoové obdobným způsobem jako v přípravě 1 a 5.
'H NMR (DMSO-D6) δ: 1,07 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (IH, m, překryv), 7,48 (IH, d, J = 7 Hz), 7,96 (IH, dd, J = 2,8 Hz), 8,00 (IH, d, J = 2 Hz).
Příprava 11
Kyselina 4—methoxy-3-trifluormethylbenzoová
Titulní sloučenina byla připravena z kyseliny 3-brom-4~methoxybenzoové a trifluoracetátu draselného obdobným způsobem jako v přípravě 3 a 4.
*H NMR (DMSO-D6) δ: 3,78 (3H, s), 7,18 (IH, d, J = 9 Hz), 7,90 (IH, d, J = 2 Hz), 8,00 (IH, dd, J = 2,9 Hz), 12,70 - 13,10 (IH, br zaměnitelné).
Příprava 12
4-Methoxy-3-trifluormethylbenzoylchlorid
Titulní sloučenina byla připravena reakcí kyseliny 4-methoxy-3-trifluormethylbenzoové s oxalylchloridem a DMF v chloroformu při pokojové teplotě [D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] následované odpařením za vakua.
Příprava 13
Methyl-3-brom-4-izo-propoxybenzoát
-13CZ 293010 B6
Na methyl-3-brom-4-hydroxybenzoát (2,5 g, 10,8 mmol) vDMF (35 ml) bylo působeno uhličitanem draselným (3,0 g, 21,6 mmol), 2-jodpropanem (2,76 g, 21,6 mmol), výsledná směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 48 hodin. Zpracování ethylacetátem dalo titulní sloučeninu (3,0 g).
*H NMR (250 MHz, CDC13) 5: 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (IH, m), 6,90 (IH, d, J = 8 Hz), 7,93 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (IH, d, J = 2 Hz)
Příprava 14
Methyl-3-kyano-4-izo-propoxybenzoát
Methyl-3-brom-4-izo-propoxybenzoát (2,0 g, 7,3 mmol) a kyanid měďný vN-methylpyrrolidonu (50 ml) byl prudce zahříván pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Zpracování ethylacetátem dalo titulní sloučeninu (1,0 g).
’H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,56 (6H, d, J = 7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,88 (IH, m), 7,13 (IH, d, J = 8 Hz), 8,31 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 8,38 (IH, d, J = 2 Hz).
Příprava 15
Methyl-3,5-dichlor-4-ethoxybenzoát
Titulní sloučenina byla připravena s 69% výtěžkem z kyseliny methyl-3,5-dichlor-4-hydroxybenzoové a jodethanu podobně jak je popsáno v přípravě 6.
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,47 (3H, t, J = 7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 7,96 (2H, s).
Příprava 16
Kyselina 3-methansulfonyl-4-izo-propylbenzoová
Kyselina 3-chlorsulfonyl-4-izo-propylbenzoová (2,62 g, 10 mmol) [získána z 4-izo-propylbenzoové kyseliny podobným způsobem jak je popsáno v proceduře 7 a 8] byla pomalu přidávána k suspenzi NaHCO3 (2,52 g, 30 mmol) a Na2SO3 (1,26 g, 10 mmol) ve vodě (9 ml) při teplotě 75 °C. Směs byla míchána 1 hodinu a potom bylo na ni působeno kyselinou bromoctovou (2,08 g, 15 mmol) a NaOH (0,60 g, 15 mmol). Teplota byla zvýšena na 105 °C a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin. Směs byla ochlazena, okyselena na pH = 1 a výsledná sraženina byla shromážděna, promyta a vysušena, čímž bylo získáno 1,43 g (59 %) titulní sloučeniny.
’H NMR (250 MHz, aceton-D6) δ: 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (3H, s), 3,88 (IH, m), 7,72 (IH, d, J = 7 Hz), 8,15 (IH, dd, J = 7 Hz), 8,52 (IH, d, J = 7 Hz).
Příprava 17
Kyselina 2-chlor-4-ethoxybenzoová *H NMR (DMSO-Dé) δ: 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 7 Hz), 7,87 (2H, m)
- 14CZ 293010 B6
Příprava 18
Kyselina 3-brom-4-4-izo-propoxybenzoová
Titulní sloučenina byla připravena za použití obdobného způsobu jako v přípravě 7.
'Η NMR (DMSO-D6) 6: 1,29 (6H, d, J = 7 Hz, 4,77 (IH, ddd, J = 7 Hz), 7,20 (IH, d, J = 8 Hz), 7,87 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 8,02 (IH, d, J = 2 Hz), 12,92 (IH, brs).
Procedura 1
Kyselina 5-brom-2,4-dimethoxybenzoová
K roztoku kyseliny 2,4-dimethoxybenzoové (4,0 g, 0,022 mol) v chloroformu (60 ml) byl po kapkách přidán brom (1,13 ml, 0,022 mol) v chloroformu (20 ml). Po míchání přes noc při pokojové teplotě byla sraženina odfiltrována a vysušena, čímž byla získána titulní sloučenina jako bílá pevná látka (2,87 g).
Procedura 2
Kyselina 5-brom-4—izo-propyl-2-methoxybenzoová
K roztoku kyseliny 2-methoxy-4-izo-propylbenzoové (7,0 g, 36,0 mmol) v chloroformu (100 ml) byl přidán po kapkách brom (1,86 ml) v chloroformu (20 ml). Reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Odpaření za vakua dalo olej (9,27 g).
m/z (Cl): 275,273 (MH4; 70 %).
Procedura 3
Methyl-5-brom-4-izo-propyl-2-methoxybenzoát
Kyselina 5-brom-4—izo-propyl-2-methoxybenzoová (9,268 g, 34 mmol) byla rozpuštěna v ethanolu (250 1) a byla přidána koncentrovaná kyselina sírová (2 ml). Směs byla podrobena varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin a poté byla odpařena za vakua. Zbylá látka byla převedena do ethylacetátu a vody a organická vrstva byla vysušena (síranem hořečnatým). Odpaření za vakua vedlo k oleji, který byl přečištěn kolonovou chromatografii (Biotage Column Chromatography) na silikagelu za použití 10% etheru v hexanu, čímž byl získán olej (5,5 g).
Procedura 4
Kyselina 2,4-dimethoxy-5-trifluormethyIbenzoová
Methylester kyseliny 2,4-dimethoxy-5-brombenzoové (1,5 g, 5,4 mmol) v DMF (25 ml) a toluen (8 ml) pod argonem byly podrobeny reakci s trifluoracetátem draselným (1,53 g, 10,1 mmol) a jodidem měďným (2,1 g, 10,9 mmol). Směs byla zahřáta na 170 °C za odstranění vody (Dean/Stark) a poté na 155 °C přes noc. Směs byla ponechána ochladit, byla nalita do etheru a vody a přefiltrována přes křemelinu. Organická vrstva byla vysušena (síranem sodným) a odpařena za vakua, čímž byla získána hnědá pevná látka. Chromatografie na Kieselgelu 60 se směsí ether/benzin v poměru 1 : 1 (1,03 g) dala pevnou látku, která byla hydrolyzována ve směsi methanolický : vodný hydroxid sodný (50 ml) při 50 °C. Zpracování dalo titulní sloučeninu jako bílou pevnou látku (1 g).
-15CZ 293010 B6
Procedura 5a
Methyl 2-methoxy-5-kyano-4-izo-propylbenzoát
K roztoku 2-methoxy-5-brom-4-izo-propylbenzoátu (861 mg) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (30 ml) byl přidán kyanid měďný (550 mg, 6 mmol). Směs byla míchána pod argonem a vařena pod zpětným chladičem 4 hodiny. Směs byla ochlazena, nalita do přebytku směsi led/voda a ethylacetátu a přefiltrována. Organická fáze byla oddělena, promyta vodou, solankou a vysušena (síranem hořečnatým). Odpaření dalo surovou hnědou pevnou látku, která byla přečištěna chromatografií na silikagelu za eluce směsí ethylacetát/hexan (1 : 4). Produkt byl získán jako bílá pevná látka (523 mg)).
*H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (IH, ddd, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (IH, s), 8,08 (IH, s); 7Z (ΑΡΓ): 234 (MH, 30 %).
Procedura 5b
Kyselina 2-methoxy-5-kyano-4-izo-propylbenzoová
K roztoku methylesteru P5a (490 mg) v methanolu (10 ml) byl přidán 2 N NaOH (1,25 ml). Roztok byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Roztok byl pak zředěn vodou, odpařen za vakua a promyt ethylacetátem. Vodná fáze byla okyselena 2 N HC1 a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt solankou, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen do sucha, čímž byl získán produkt jako bílá pevná látka (418 mg).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,43 (IH, odd., J = 7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00 (IH, s), 8,41 (IH, s); 7Z (ΑΡΓ): 220 (MH, 100 %).
Procedura 6a
Ethyl 2-ethoxy-4-izo-propyl-5-kyanobenzoát
Ethyl-2-ethoxy-4-izo-propyl-5-brombenzoát (1,2 g, 3,8 mmol) byl podroben reakci s kyanidem měďným (682 mg, 7,6 mmol) v N-methyl-2-pyrrolidinonu (40 ml), jak je popsáno v proceduře 5, čímž byla získána titulní sloučenina jako olej (400 mg).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,12 (6H, d, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,84 (3H, t, J = 7 Hz), 3,17 (1 H, odd. J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 9 Hz), 4,16 (2H, y, J j= 7 Hz), 6,69 (IH, s), 7,86 (IH, s); 7Z (API): 262 (MH, 100 %).
Procedura 6b
Kyselina 2-ethoxy-4—izo-propyl-5-kyanobenzoová
Ester P6a (370 mg, 1,41 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (5 ml) a během 24 hodin byl přidán 1 N NaOH (2,1 ml, 2,1 mmol). Roztok byl odpařen za vakua, zředěn vodou, a promyt ethylacetátem. Vodná fáze byla okyselena 2 N HC1 a extrahována ethylacetátem. Extrakt byl promyt solankou, vysušen (síranem hořečnatým) a odpařen, čímž byla získána titulní kyselina (306 mg).
'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 1,66 (3H, t, J = 7 Hz), 3,47 (IH, odd., J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,03 (IH, s), 8,47 (IH, s); 7Z (ΑΡΓ): 234 (MH, 100 %).
-16CZ 293010 B6
Procedura 7
Kyselina 4-ethoxy-2-methoxy-5-methylsulfobenzoová
Kyselina 4-ethoxy-2-methoxy-5-chlorsulfonylbenzoová s výtěžkem 49 % byla připravena za použití postupu z M. W. Harrold a kol., J. Med. Chem., 1989, 32874. Ta byla použita podle způsobu uvedeného vR. W. Brown, J. Org. Chem., 1991, 56, 4974, k výrobě titulní sloučeniny s výtěžností 19 %.
’H NMR (DMSO-D6) δ: 1,30 (3H, t), 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q), 6,73 (IH, s), 8,07 (IH, s).
Procedura 8
Kyselina 4-izo-propyl-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoová
Kyselina byla připravena obdobným postupem, jako je uveden v C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltonstall, J. Org. Chem., 1956, 21, 265, čímž byla získána jako meziprodukt kyselina 5-chlorosulfonyl-4-izopropyl-2-methoxybenzoová, která byla převedena na titulní sloučeninu za použití procedury 7.
Ή NMR (DMSO-D6) 8: 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (IH, m), 3,94 (3H, s), 7,26 (IH, s), 8,19 (lH,s).
Příklad 1
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)benzamidu
3-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin (96 mg; 0,50 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (5 ml) a roztok byl podroben reakci s benzoylchloridem (70,3 mg; 0,50 mmol). Směs byla míchána při pokojové teplotě 2 hodiny a poté byla sraženina shromážděna filtrací, byla promyta THF, diethyletherem a vysušena za vakua (132 mg; 80 %).
’H NMR (250 MHz, (CD3SO) δ: 1,41 a 1,54 (2x 3H, s), 3,02 (3H, brs), 3,65 (2H, brm), 4,404,70 (IH, brm), 7,60 - 7,71 (3H, m), 8,00 - 8,00 (IH, m), 8,18 (IH, brs), 8,91 (IH, brs), 10,60 10,90 (IH, brm, zaměnitelný); m/z (ΑΡΓ): 296,1 (MH*).
Příklad 2
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-izopropylbenzamidu
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem, jako v příkladu 1 z kyseliny 3-kyano-4-izopropylbenzoové jako bílý prášek (171 mg; 86 %).
‘H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) δ: 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 1,33 a 1,46 (2x, 3H, s), 2,94 (3H, d, J = 4 Hz) 3,10 - 3,70 (3H, brm), 4,30 - 4,60 (2H, m), 7,73 (IH, d, J = 8 Hz), 8,09 (IH, d, J = 2 Hz), 8,24 (IH, dd, J = 10,2 Hz), 8,40 (IH, d, J = 1 Hz), 8,83 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 363,2 (MH*).
Příklad 3
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluoromethylbenzamidu
-17CZ 293010 B6
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem, jako v příkladu 1 z kyseliny 4-methoxy-3-trifluoromethylbenzoové. Produkt byl přečištěn chromatografii na SiO2 za eluce 0,88 vod. směsí amoniak/methanol/dichlormethan (0,5 : 4,5 : 95), a převeden na hydrochloridovou sůl přídavkem
1M chlorovodíku v diethylether (1 ekvivalent). Titulní sloučenina byla oddělena filtrací (98 mg;
%).
*H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) 5: 1,36 a 1,48 (2x 3H, s), 2,96 (3H, d, J = 3 Hz), 3,40 a 3,70 (2x 1H, brm), 3,99 (3H, s), 4,30 - 4,60 (2H, br), 7,46 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2 Hz), 8,28 (1H, brs), 8,34 (1H, br dd), 8,85 (1H, d, J = 2 Hz), 10,60 - 10,80 (2H, br, zaměnitelné): m/z (API+): 394,2 (NOT)
Příklad 4
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-ethylbenzamidu
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 3 z kyseliny 3-brom-4ethylbenzoové a izolována jako bělavý prášek (104 mg; 46 %).
*H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) 5: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 a 1,54 (2x 3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7 Hz), 3,00 (3H, d, J = 4 Hz), 3,30 - 3,80 (2H, brm), 4,30 - 4,70 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 402,1,404,1 (MH+).
Příklad 5
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-bromo-4-ethoxybenzamidu
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem, jako v příkladu 3 z kyseliny 3-brom-4ethoxybenzoové a izolována jako bělavý prášek (100 mg; 44 %).
’H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) δ: 1,42 a 1,55 (2x 3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 3,01 (3H, brd), 3,30 - 3,80 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 2 Hz), 4,30 - 4,70 (2H, brm), 7,33 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2 Hz), 10,64 (1H, s, zaměnitelné), 10,86 (1H, br, zaměnitelné); m/z (ΑΡΓ): 418,1,420,1 (MH+).
Příklad 6
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-izopropyloxybenzamidu
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 3 z kyseliny 3-chlor-4-izopropyloxybenzoové a izolována jako bělavý prášek (67 mg; 32 %).
*H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) δ: 1,17 (6H, d, J = 6 Hz), 1,22 a 1,50 (2x 3H, s), 2,78 (3H, brs), 3,40 (2H, brs), 4,20 - 4,60 (2H, brm, 4,63 - 4,73 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 1 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 388,2, 390,2 (MH+).
-18CZ 293010 B6
Příklad 7
HydrochloridN-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-Ízopropyloxybenzamidu
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 3 z kyseliny 3-brom-4-izopropyloxybenzoové a izolována jako bělavý prášek (224 mg; 81 %).
’H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) 5: 1,24 (6H, d, J = 6 Hz), 1,16 a 1,35 (2x 3H, s), 2,89 (3H, brd), 3,30 (2H, brm), 4,20 - 4,50 (2H, brm), 4,74 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,92 (lH,d, J = 2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API4): 434, 432 (MH+: 80 %).
Příklad 8
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamidu
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 3 z kyseliny 3-acetyl-4-izopropyloxybenzoové (222 mg; 1,0 mmol) stím rozdílem, že reakce byla provedena v dichlormethanu a v přítomnosti triethylaminu (101,0 mg; 1,0 mmol; 0,14 ml). Titulní sloučenina byla izolována jako bílý prášek (247 mg; 57 %).
’H NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,22 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 2,31 (3H, s),
2.44 (2H, s), 2,50 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,77 (1H, m), 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,95 a 7,99 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 396,2 (MH+; 80%).
Příklad 9
DihydrochloridN-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamidu
Sloučenina byla připravena obdobným způsobem jako v příkladu 8 z kyseliny 4-ethoxy-3trifluormethylbenzoové (237 mg, 1,0 mmol) a byla izolována jako bílý prášek (416 mg; 87 %).
'H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) δ: 1,23 (6H, s), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s),
2.45 (2H, s), 3,46 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,09 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 408,2 (MH+; 80%).
Příklad 10
Hydrochlorid N-(8,8-dímethyl-5,6,7,8-tetrahydro[ 1,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamidu
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid (172 mg, 0,44 mmol) byl převeden do suspenze v 1,2-dichlormethanu (30 ml) a směs byla podrobena reakci s chloroformátem 1-chlorethylu (62,5 mg, 47 ml, 0,44 mmol). Směs byla zahřívána kvaru pod zpětným chladičem a byl přidán dalších chloroformát, dokud nezůstala žádná nebo zůstalo pouze málo výchozí látky. V tomto okamžiku byly odstraněny všechny těkavé látky za sníženého tlaku a zbytek byl rozpuštěn v methanolu (30 ml) a zahřát k varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut. Těkavé látky byly odstraněny za sníženého tlaku a zbytek byl podroben reakci se směsí 0,88 vodného amoniaku/methanolu/dichlormethanu (0,5 : 4,5 : 95) a výsledná béžová pevná látka byla shromážděna filtrací. Volná báze (123 mg, 0,32 mmol) byla
-19CZ 293010 B6 rozpuštěna v methanolu (min. obj.) a zahřáta s 1M chlorovodíkem v diethyletheru (0,32 ml, 0,32 mmol) a směs byla zředěna diethyletherem do zakalení a byla ochlazena v chladničce. Titulní sloučenina byla získána jako bílý prášek (130 mg, 71 %).
'H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) δ: 1,37 (6H, s), 3,35 (2H, s), 4,35 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2 Hz), 8,15 - 8,18 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 378,1 (ΜΡΓ; 100%).
Následující příklady byly provedeny za použití výše popsaných metod.
Příklad 11
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamidu 'H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) 5: 1,04 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,26 (2H, s), 3,27 (2H, s), 3,65 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2 Hz): m/z (API)+: 425,7,428 (M + Na+).
Příklad 12
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l ,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamidu 'H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) 5: 1,41 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,64 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 7,97 - 8,09 (3H, m), 8,73 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 382,1, 384,2 (M + Na)+.
Příklad 13
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-methoxybenzamidu ’H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) δ: 1,33 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, s), 3,58 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,23 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz): m/z (API)+: 351,1 (MH+, 80 %), 373,2 (M + Na)+.
Příklad 14
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-ethylbenzamidu 'H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) δ: 1,10 (9H, m), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,71 (2H, q, J = 8 Hz), 3,36 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 349 (MtT).
Příklad 15
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-methylbenzamidu ’H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) δ: 1,23 (6H, s), 2,32, 2,33 (2x 3H, s), 2,45 (2H, s), 3,44 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 386,0,387,9 (M-H)’.
-20CZ 293010 B6
Příklad 16
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-pivaloylbenzamid ’H NMR (250 MHz; CDC13) δ: 1,36 (6H, s), 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,52 (2H, s), 3,59 (2H, s), 7,55 (IH, t, J = 8 Hz), 7,88 (IH, m), 7,97 (2H, m), 8,17 (IH, s), 8,44 (IH, d, J = 2 Hz): m/z (ΑΡΓ): 380,4 (MH+: 30 %).
Příklad 17
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy4-izopropyloxybenzamidu ’H NMR [volná báze] (250 MHz, CDC13) δ: 1,35 (6H, s), 1,44 (6H, d, J = 6 Hz), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 4,05 (3H, s), 4,66 (IH, m), 6,57 (IH, s), 8,06 (IH, d, J = 2 Hz), 8,26 (IH, s), 8,34 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 416,1, 418,2 (M + H)+.
Příklad 18
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-ethoxybenzamidu ’H NMR [volná báze] (250 MHz, CD3OD) δ: 1,27 (6H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,52 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (IH, d, J = 9 Hz), 7,84 (IH, d, J = 2 Hz), 8,16 (2H, m), 8,60 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 365,1 (M + H)+.
Příklad 19
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluoracetylbenzamidu 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,34 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,99 (3H, s),
7,10 (IH, d, J = 8 Hz), 7,93 (IH, d, J = 8 Hz), 8,23 (2H, brm), 8,44 (IH, brs), 8,51 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 422,1 (MH*; 100 %).
Příklad 20
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)naftalen-2-karboxamidu *H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 1,42 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,78 (2H, s), 7,20 (IH, m), 7,50 - 8,65 (7H, m), 7,95 (IH, d, J = 2 Hz), 8,46 (IH, s), 8,72 (IH, d, J = 2 Hz);
m/z (API*): 346,1 (MH*; 70 %).
Příklad 21
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-izopropyloxybenzamidu ’H NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,24 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, s), 3,49 (2H, s), 4,74 - 4,84 (IH, m), 7,21 (IH, d, J = 9 Hz), 7,81 (IH, d, J = 2 Hz),
8,10 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 8,14 (IH, d, J = 2 Hz), 8,57 (IH, d, J = 2 Hz);
m/z (API*): 379,2 (MH*)
-21 CZ 293010 B6
Příklad 22
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-ethyl5 benzamidu *H NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) 5: 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7 Hz), 3,34 (2H, s), 7,22 (IH, brd, J = 8 Hz), 7,70 (IH, brs), 7,78 (IH, brd, J = 8 Hz), 8,08 (IH, brs), 8,47 (IH, brs); m/z (API*): 366,2 (MH*)
Příklad 23
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)-2,3-dihydrobenzofiiran-5-karboxamidu
Ή NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,58 (2H, s), 3,26 (2H, t, J = 9 Hz), 3,58 (2H, s), 4,64 (2H, t, J = 9 Hz), 6,81 (IH, d, J = 8 Hz), 7,76 (IH, dd, J = 8,2 Hz), 7,83 (IH, brs), 7,89 (IH, d, J = 2 Hz), 8,67 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 338,2 (MH*).
Příklad 24
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]nafityridin-3-yl)-3-n-butyroyl-4methoxybenzamidu 'H NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) δ: 0,71 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (6H, s), 1,42 (2H, m), 25 2,17 (3H, s), 2,31 (2H, s), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (2H, s), 3,74 (3H, s), 7,00 (IH, d, J = 9 Hz),
7,64 (IH, m), 7,86 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 7,95 (IH, d, J = 2 Hz), 8,41 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 396,2 (MH*), 418,2 (M + Na*).
Příklad 25
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-npropionylbenzamidu 'H NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,12 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (6H, s), 2,41 (3H, s), 35 2,54 (2H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 3,56 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,24 (IH, d, J = 9 Hz), 7,88 (IH, d,
J = 2 Hz), 8,10 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 8,21 (IH, d, J = 2 Hz), 8,64 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 382,2 (MH*).
Příklad 26
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-izo-butyroyl-4methoxybenzamidu ’H NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,04 (6H, d, 7 Hz), 1,25 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,40 (IH, m), 3,51 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,15 (IH, d, J = 8 Hz), 7,82 (IH, d, J = 2 Hz),
8,02 (2H, m), 8,58 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 396,3 (MH*).
Příklad 27
Hydrochlorid N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamidu
-22CZ 293010 B6 ’Η NMR [HC1 sůl] ((250 MHz; CD3OD) δ: 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69 (6H, s), 3,64 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 7,41 (IH, d, J = 9 Hz), 8,38 (2H, m), 8,70 (IH, d, J = 2 Hz), 9,38 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 364,1 [M-Et].
Příklad 28
Hydrochlorid N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamidu ’H NMR [volná báze] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,22 (6H, s), 1,34 (6H, d, J = 6 Hz), 2,53 (3H, s), 2,84 (2H, s), 3,78 (2H, s), 4,76 - 4,86 (IH, m), 7,15 (IH, d, J = 9 Hz), 7,79 (IH, d, J = 2 Hz), 7,99 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 8,18 (IH, d, J = 2 Hz), 8,57 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 382,2 (MH*).
Příklad 29
Hydrochlorid N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[ 1,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamidu ’H NMR [HC1 sůl] ((250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,27 (6H, s), 3,19 (7H, brs), 3,81 (3H, s), 4,22 (2H, brs), 7,14 (IH, d, J = 9 Hz), 7,94 (IH, brd), 8,08 (IH, brd), 8,14 (IH, d, J = 2 Hz), 8,73 (IH, brd), 9,45 - 9,70 (2H, brs, zaměnitelné), 10,53 (IH, brs, zaměnitelné); m/z (ΑΡΓ): 389,8,
387,9 (M-H).
Příklad 30
Hydrochlorid N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamidu ’H NMR [HC1 sůl] ((250 MHz; (CD3)2OD) δ: 1,40 (6H, s), 3,30 (2H, brs), 3,91 (3H, s), 4,33 (2H, brs), 7,28 (IH, d, J = 8 Hz), 8,02 (IH, dd, J = 9,2 Hz), 8,11 (IH, d, J = 2 Hz), 8,25 (IH, d, J = 2 Hz), 8,88 (IH, d, J = 2 Hz), 9,85 (2H, brs, zaměnitelné), 10,73 (IH, s, zaměnitelné); m/z (API*): 346,1, 347,2 (MH*; 100 %).
Příklad 31
N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl}-4-methoxy-3-pentafluorethylu 'H NMR (400 MHz; CDC13) δ: 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,13 (IH, d), 7,93 (IH, s), 8,04 (IH, s), 8,06 (IH, s), 8,44 (IH, d); m/z (API*): 430 (M+H)*.
Příklad 32
N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-izo-propoxy-3-trifluormethylbenzamid 'H NMR (400 MHz; CD3OD) δ: 1,41 (6H, d, J = 6 Hz), 1,70 (6H, s), 3,63 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,95 (IH, m - překryto rozpouštědlem), 7,40 (IH, d), 8,32 (IH, s), 8,34 (IH, d), 8,73 (IH, s),
9,45 (IH, s); m/z (API*): 408 (Μ + H).
-23CZ 293010 B6
Příklad 33
N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid ’H NMR (400 MHz; CD3OD) δ: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62 (6H, s), 2,96 (2H, q), 3,57 (2H, s), 4,63 (2H, s), 7,68 (IH, d), 8,25 (IH, d), 8,33 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,21 (IH, s); m/z (API)+: 378 (M+H)*.
Příklad 34
N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-izo-propylbenzamid *H NMR (400 MHz; CD3OD) δ: 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 1,65 (6H, s), 3,50 (IH, m), 3,59 (2H, s), 4,67 (2H, s), 7,58 (IH, d), 8,02 (IH, d), 8,26 (IH, s), 8,63 (IH, s), 9,32 (IH, s); m/z (API*): 402,404 (M+H)*.
Příklad 35
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid ‘H NMR (250 MHz; CDC13) δ: 1,36 (6H, s), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 7,00 (IH, d, J = 7 Hz), 7,64 (IH, brs), 7,76 (IH, dd, J = 7,2 Hz), 7,90 (IH, d, J = 2 Hz), 7,98 (IH, d, J = 2 Hz), 8,42 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 396,2 (M+Na*, 100 %), 374,2 (MH+: 33 %).
Příklad 36
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid *H NMR (400 MHz; CDC13) δ: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,03 (IH, t, J = 7 Hz), 7,62 (IH, d), 7,72 (IH, s), 7,95 (IH, d, J = 2 Hz), 8,40 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 344,2 (MH*; 93 %).
Příklad 37
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid ’H NMR (400 MHz; CDC13) δ: 1,35 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,96 (3H, s),
7,10 (IH, d, J = 7 Hz), 7,71 (IH, s), 7,93 (IH, d, J = 2 Hz), 8,04 (IH, d), 8,06 (IH, d), 8,44 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 444 (MH*; 90 %).
Příklad 38
Hydrochlorid N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamidu ’H NMR (250 MHz; CDClj) [volná báze] δ: 1,32 (6H, s), 2,20 (2H, s), 3,07 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,04 (2H, s), 7,02 (IH, t, J = 7 Hz), 7,62 (IH, d), 7,64 (IH, d), 7,95 (IH, d, J = 2 Hz), 8,44 (IH, d, J = 2 Hz); m/z (API*): 330 (MH*; 100 %).
-24CZ 293010 B6
Příklad 39
N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid ’H NMR (250 MHz; CDC13) δ: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,99 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,11 (IH, d, J = 7 Hz), 7,97 (IH, d, J = 2 Hz), 8,11 (2H, d), 8,16 (IH, d), 8,45 (IH, d); m/z (API+): 390 (MNa+; 93 %), 368 (MH 80 %).
Příklad 40
N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-indol-2-karboxamid ’H NMR (250 MHz; CDC13 + CD3OD) δ: 1,34 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,56 (2H, s), 3,60 (2H, s), 7,20 - 7,90 (6H, m), 8,12 (IH, d, J - 2 Hz), 8,40 (IH, d, J = 2 Hz), 8,60 (IH, brd, J = 8 Hz); m/z (API)+: 335,2 (Mí; 100 %).
Farmakologické údaje
1. Vazebná zkouška
Spis WO 92/22293 (SmithKline Beecham) popisuje sloučeniny mající protikřečový účinek, mezi jinými sloučeniny trans-(+)-6-acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4~dihydro-2,2-dimethyl2H-l-benzopyran-3R-ol (dále označována jako sloučenina A), Bylo zjištěno, že se sloučeniny z WO 92/22293 váží na nový receptor, který lze izolovat z tkáně krysího předního mozku, jak je popsáno ve WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Afinita testovaných sloučenin k novému receptorovému místu byla stanovena následovně.
Způsob stanovení
Z krys byla získána tkáň předního mozku. Tkáň byla nejdříve homogenizována v pufru (obvykle 50 mM Tris/HCl, pH 7,4). Homogenizovaná tkáň byla promyta odstředěním a resuspendována ve stejném pufru, potom byla skladována při -70 °C až do doby použití.
K provedení vazebné zkoušky s radioligandem byly alikvotní díly tkáně připravené výše uvedeným postupem (obvykle při koncentraci 1-2 mg/ml) smíšeny s alikvotními díly [3Hjsloučeniny A, které byly rozpuštěny v pufru. Výsledná koncentrace [3H]-sloučeniny A ve směsi byla obvykle 20 nM. Směs byla inkubována při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny. [3H]— sloučenina A navázaná na tkáň byla po reakci následně odseparována od nenavázané [3HJsloučeniny A filtrací na filtrech ze skleněného vlákna (Whatman GF/B). Filtry byly potom rychle promyty ledově studeným pufrem. Množství radioaktivity navázané na tkáň zachycenou na filtrech bylo měřeno pomocí přídavku kapalného scintilačního koktejlu na filtry následované sčítáním v kapalinovém scintilačním čítači.
Z důvodu stanovení množství „specificky“ navázané [3H]-sloučeniny A, byly stejným postupem prováděny paralelní zkoušky, pří kterých [3H]-sloučenina A a tkáň byla inkubována společně s neznačenou sloučeninou A (obvykle 3 μΜ). Množství navázané [3H]-sloučeniny A zbývající v přítomnosti neznačené sloučeniny je definováno jako „nespecifická vaznost“. Toto množství bylo odečteno od celkového množství vaznosti [3H]-sloučeniny A (t.j. množství přítomné při absenci neznačené sloučeniny), a tím bylo určeno množství „specificky“ vázané [3HJ— sloučeniny A na nové místo.
Afinita vazby testovaných sloučenin na nové místo může být odhadnuta společnou inkubací [3H]-sloučeniny A a tkáně za přítomnosti koncentrační řady sloučenin, které mají být testovány. Pokles koncentrace specificky vázané [3H]-sloučeniny A jako výsledek kompetice dané růstem
-25CZ 293010 B6 koncentrace testovaných sloučenin byl graficky zaznamenán. Pro určení afinity sloučenin z hlediska hodnoty pKi bylo použito nelineární regresní analýzy výsledné křivky.
Výsledky
Sloučeniny podle tohoto vynálezu byly aktivní v tomto testu s pKi > 6. Například sloučeniny z příkladů 2 až 11 a 25 až 34 mají hodnoty pKi vyšší než 8.
2. MEST test
Prahový test maximálního elektrošokového záchvatu u hlodavců (maximal electroshock seizure threshold test - MEST) je zvláště citlivý pro určení možných protikřečových vlastností.1 V tomto modelu látky působící proti křečím zvyšují práh citlivosti vůči elektricky vyvolaným záchvatům, zatímco látky působící křeče snižují tento záchvatový práh.
Pracovní postup u modelu s myšmi
Myši (samci, Charles River, U.K. CD-1, 25 - 30 g) byly náhodně rozděleny do skupin po 10 až 20. Sloučeniny byly podávány orálně nebo intraperitoneálně v objemu dávky 10 ml/kg a různých koncentracích (0,3 - 300 mg/kg) nebo bylo podáváno vehikulum. V čase 30 až 60 minut po aplikaci dávky byly myši vystaveny jednomu elektrošoku (0,1 s, 50 Hz, sinusová forma) pomocí komeálních elektrod. Střední hodnota proudu a standardní chyba potřebná k vyvolání tonického záchvatu u 50 % myší (CC50), zejména u testované skupiny, je určena „up and down“ metodou Dixon a Mood (1948)2. Statistické srovnání mezi kontrolní skupinou a skupinou ošetřenou léčivy bylo provedeno metodou Litchfield a Wilcoxon (1949)3.
U kontrolních zvířat byla hodnota CC50 obvykle 14-18 mA. Z tohoto důvodu bylo první zvíře u kontrolní skupiny vystaveno proudu 16 mA. Jestliže nedocházelo ktonickému záchvatu, byl proud u následující myši zvýšen. Jestliže nedocházelo k tonické křeči, potom byl proud snižován dokud nebyla všechna zvířata ve skupině otestována.
Studie byly prováděny na generátoru elektrošoků firmy Hugo Sachs Elektronik, kteiý má plně proměnlivé řízení hladiny šoků v rozsahu od 0 do 300 mA s obvyklým krokem 2 mA.
Pracovní postup u modelu s krysami
Práh pro maximální (tonické natažení zadních končetin) elektrošokový záchvat u krys (samci, Sprague Dawley, 80 - 150 g, stáří 6 týdnů) byl stanoven stimulátorem firmy Hugo Sachs Elektronik, který dodával konstantní proud (trvání 0,3 s; rozsah 1 až 300 mA, krok 5-20 mA). Pracovní postup se podobal pracovnímu postupu popsanému u modelu s myšmi. Další detaily publikoval Upton a kol.4.
Byl vypočten procentní nárůst nebo pokles CC50 pro každou skupinu, která byla porovnávaná s kontrolní skupinou.
Léčiva byla převedena do suspenze v 1% methylcelulóze.
Výsledky
Při dávce 2 mg/kg p. o. a čase 2 hodiny, sloučeniny z příkladu 3 a 5 vykázaly nárůst v modelu s krysami o 314 % a 350 %.
Specifické výsledky dosažení při svrchu popsaném testování jsou shrnuty v dále zařazené tabulce.
-26CZ 293010 B6
Tabulka
Příklad pKi % zvýšení prahu citlivosti při MEST u krys, 2 p.o., 2 h
1 6,2 nt
2 8,1 67
3 8,8 310
4 8,3 179
5 8,5 350
6 8,1 79
7 8,6 262
8 8 280
9 8,5 310
10 8,4 260
11 8,6 210
12 8,5 380
13 7,3 nt
14 7,8 100
15 7,9 307
16 6,7 nt
17 7,1 nt
18 7,9 126
19 7 nt
20 6,8 nt
21 7,4 nt
22 7,4 nt
23 6,6 nt
24 7,7 nt
25 8 nt
26 8,1 nt
27 8,7 nt
28 8,4 260
29 8,7 267
30 8,3 312
31 6,7 nt
32 8,4 nt
33 8,5 nt
34 8,3 nt
35 8,5 190
36 7,4 nt
38 7,2 nt
39 7,8 nt
40 6,4 nt
nt = netestováno
Odkazy
1. Loscher, W. a Schmidt, D. (1988), Epilepsy Res., 2,145 - 181
2. Dixon, W. J. a Mood, A. M. (1948), J. Amer. Stát. Assn., 43, 109 - 126
3. Litchfíeld, J. T. a Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. exp. Ther., 96,99-113
4. N. Upton, Τ P. Blackbum, C. A. Campbell, D. Cooper, M. L. Evans, H. J. Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O. Stean, W. N. Chán, J. M. Evans a M. Thompson, (1997), B. J. Pharmacol., 121,1679-1686

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Naftydrinový derivát obecného vzorce I kde
    R1 je vodík, C^alkyl, popřípadě substituovaný hydroxy- nebo Ci_4alkoxyskupinou, fenylCMalkyl, Ci_6alkenyl nebo Ci-ealkinyl;
    R2 je vodík nebo až 3 substituenty vybrané z halogenu, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SOr-, CF3CO-, Ci_6alkylu, Ci^alkenylu, C^alkinylu, Ci-eperfluoralkylu, C^cykloalkylu, C^cykloalkyl-C^alkylu, (Ci_6alkyl)O-, (Ci_6alkyl)CO-, (C3_6cykloalkyl)0-, (C3^cykloalkyl)CO-, (C^cykloalkyl-C^alkyljO-, (C3_6cykloalkyl-Ci-4alkyl)CO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-Ci^alkylu-, (C í^alky 1)S—, (C^alkyljSOr-, (C,_4alkyl)2NSO2-, (C^alkyl)NHSO2-, (Ci_4alkyl)2NCO-, (CMalkyl)NHCO- nebo CONH2, nebo -NR5R6, kde R5 je vodík nebo Cialkyl, a
    R6 je vodík, C|_4alkyl, formyl, -CO2Ci^alkyl nebo -COCi^alkyl;
    nebo dvě R2 skupiny na sousedních atomech uhlíku spolu tvoří karbocyklický kruh, který je nasycený nebo nenasycený, popřípadě je přerušen O nebo NH;
    R3 a R4 skupiny jsou nezávisle na sobě vodík nebo C]_6alkyl a/nebo dvě R3 skupiny a/nebo dvě R4 skupiny spolu tvoří C3_6 spirocykloalkylovou skupinou za předpokladu, že alespoň jedna ze skupin R3 nebo R4 není vodík; a
    X je vybrán z vodíku, halogenu, kyanoskupiny, C^alkylu a C]_6alkoxyskupiny, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho solvát.
  2. 2. Naftydrinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce IA (IA),
    -28CZ 293010 B6 kde Ri, R2, R3, X mají výše uvedený význam.
  3. 3. Naftydrinový derivát podle nároku 1 obecného vzorce IB kde Ri, R2, R4, X mají výše uvedený význam.
  4. 4. Naftydrinový derivát podle nároku 1, ze skupiny zahrnující:
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[ 1,6]naftyridin-3-yl)benzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-izopropylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl}-3-brom-4-ethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-izopropoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridÍn-3-yl)-3-brom-4-izopropoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-izopropoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4—ethoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro-[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-ethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl>-3-brom-4-methylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-pivaloylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-izopropoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-ethoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluoroacetylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)naftalen-2-karboxamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-izopropoxybenzamid;
    N-(5}6,7,8-tetrahydro-6,8>8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-karboxamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-n-butyroyl-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-n-propionylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)izobutyroyl-4-methoxybenzamid;
    -29CZ 293010 B6
    N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluonnethylbenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-izopropoxybenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid;
    N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid;
    N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-4-izopropoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin--3-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yl)-3-brom-4-izopropylbenzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl}-3-chlor-4-ethoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluoroethylbenzamid;
    N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[l,6]naftyridin-3-yI)-3-fluor-4-methoxybenzamid; N-(8,8-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[ 1,6]naftyridin-3-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid; a N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[l,6]naftyridin-3-yl)-indol-2-karboxamid.
  5. 5. Farmaceutická kompozice pro použití při léčbě a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, při stavech paniky a/nebo agrese, při zdravotních poruchách spojovaných s subarachnoidálním krvácením nebo neurálním šokem, při jevech spojovaných s přerušením užívání zneužívaných látek, jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které lze léčit nebo kterým lze předcházet pomocí prostředků proti křečím, jako jsou epilepsie včetně poúrazové epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba a jiné degenerativní poruchy, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsesivní nutkání (OCD), neurologické deficity spojované sAIDS, poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (například Gilles de la Tourettův syndrom), traumatické poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zejména bolest trojklanného nervu, neuropatická bolest, bolest zubů, rakovinná bolest, nepřiměřená neuronová aktivita mající za následek neurodysthesii v nemocích, jako je diabetes, roztroušená skleróza (RS), porucha motorického neuronu, porucha koordinace, svalová ztuhlost (křečovitost), temporomandibulámí dysfunkce kloubu a amyotrofní laterální skleróza (ALS), vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků a farmaceuticky přijatelný nosič.
  6. 6. Použití naftydrinového derivátu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci úzkosti, mánie, deprese, stavů paniky a/nebo agrese, zdravotních poruch spojovaných s subarachnoidálním krvácením nebo neurálním šokem, jevů spojovaných s přerušením užívání zneužívaných látek jako jsou kokain, nikotin, alkohol a benzodiazepiny, poruch, které lze léčit nebo kterým lze předcházet pomocí prostředků proti křečím, jako jsou epilepsie včetně poúrazové epilepsie, Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, cerebrální ischemie, Alzheimerova choroba a jiné degenerativní poruchy, jako jsou Huntingdonova chorea, schizofrenie, obsesivní nutkání (OCD), neurologické deficity spojované sAIDS, poruchy spánku (včetně poruch denního rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (například Gilles de la Tourettův syndrom), traumatického poškození mozku, hučení v uších, neuralgie, zejména bolesti trojklanného nervu, neuropatické bolesti, bolesti zubů, rakovinné bolesti nepřiměřená neuronová aktivita mající za následek neurodysthesii v nemocích, jako je diabetes, roztroušená skleróza (RS), porucha motorického neuronu, porucha koordinace, svalová ztuhlost (křečovitost), temporomandibulámí dysfunkce kloubu a amyotrofní laterální skleróza (ALS).
  7. 7. Způsob přípravy naftydrinového derivátu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce II
    -30CZ 293010 B6 kde R1, R3, R4, X, jsou definovány pro vzorec I, se sloučeninou vzorce III kde Y je odstupující skupina a R2, je definován pro vzorec I, a kde je to vyžadováno, přeměnu jedné skupiny R1, R2, R3, R4, X na jinou skupinu R1, R2, R3, R4, X, nebo přeměnu produktu ve formě soli na volnou bázi nebo jinou farmaceuticky přijatelnou sůl, nebo separaci jakýchkoli enantiomerů, nebo přeměnu produktu ve formě volné báze na farmaceuticky přijatelnou sůl.
CZ20004611A 1998-06-12 1999-06-09 Naftydrinový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, použití a způsob přípravy tohoto derivátu CZ293010B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812683.2A GB9812683D0 (en) 1998-06-12 1998-06-12 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20004611A3 CZ20004611A3 (en) 2001-06-13
CZ293010B6 true CZ293010B6 (cs) 2004-01-14

Family

ID=10833636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004611A CZ293010B6 (cs) 1998-06-12 1999-06-09 Naftydrinový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, použití a způsob přípravy tohoto derivátu

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6410555B1 (cs)
EP (1) EP1084122B1 (cs)
JP (1) JP2002518390A (cs)
KR (1) KR20010052792A (cs)
CN (1) CN1311789A (cs)
AP (1) AP2000002009A0 (cs)
AR (1) AR018656A1 (cs)
AT (1) ATE252579T1 (cs)
AU (1) AU750470B2 (cs)
BG (1) BG105126A (cs)
BR (1) BR9911110A (cs)
CA (1) CA2334900A1 (cs)
CO (1) CO5040081A1 (cs)
CZ (1) CZ293010B6 (cs)
DE (1) DE69912278T2 (cs)
EA (1) EA200100033A1 (cs)
ES (1) ES2209524T3 (cs)
GB (1) GB9812683D0 (cs)
HU (1) HUP0102773A3 (cs)
ID (1) ID27593A (cs)
IL (1) IL140171A0 (cs)
MA (1) MA26646A1 (cs)
NO (1) NO20006269L (cs)
NZ (1) NZ508799A (cs)
PE (1) PE20000727A1 (cs)
PL (1) PL344791A1 (cs)
SK (1) SK18962000A3 (cs)
TR (1) TR200003694T2 (cs)
TW (1) TW495510B (cs)
WO (1) WO1999065903A1 (cs)
ZA (1) ZA200007397B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812683D0 (en) * 1998-06-12 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1243263B1 (en) * 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
CA2624625A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
AR092253A1 (es) * 2012-08-27 2015-04-08 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9112721D0 (en) * 1991-06-13 1991-07-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
BR9709906A (pt) * 1996-06-17 1999-08-10 Smithkline Beecham Plc Derivados de benzamida substituídos e o uso dos mesmos como anticonvulsivantes
GB9711257D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9812683D0 (en) * 1998-06-12 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1084122A1 (en) 2001-03-21
PL344791A1 (en) 2001-11-19
HUP0102773A3 (en) 2002-09-30
EA200100033A1 (ru) 2001-06-25
IL140171A0 (en) 2002-02-10
SK18962000A3 (sk) 2001-08-06
ES2209524T3 (es) 2004-06-16
MA26646A1 (fr) 2004-12-20
CO5040081A1 (es) 2001-05-29
KR20010052792A (ko) 2001-06-25
GB9812683D0 (en) 1998-08-12
AP2000002009A0 (en) 2000-12-31
US6410555B1 (en) 2002-06-25
CZ20004611A3 (en) 2001-06-13
US20020143029A1 (en) 2002-10-03
JP2002518390A (ja) 2002-06-25
TR200003694T2 (tr) 2001-06-21
AU750470B2 (en) 2002-07-18
DE69912278D1 (en) 2003-11-27
NO20006269D0 (no) 2000-12-11
CN1311789A (zh) 2001-09-05
TW495510B (en) 2002-07-21
BR9911110A (pt) 2001-10-30
AR018656A1 (es) 2001-11-28
DE69912278T2 (de) 2004-08-12
CA2334900A1 (en) 1999-12-23
HUP0102773A2 (hu) 2002-01-28
NO20006269L (no) 2001-02-07
BG105126A (en) 2001-11-30
ZA200007397B (en) 2002-02-27
US6762192B2 (en) 2004-07-13
ATE252579T1 (de) 2003-11-15
EP1084122B1 (en) 2003-10-22
NZ508799A (en) 2003-08-29
WO1999065903A1 (en) 1999-12-23
AU4280099A (en) 2000-01-05
ID27593A (id) 2001-04-12
PE20000727A1 (es) 2000-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5037841A (en) 1,3-disubstituted pyrrolidines
JP2944048B2 (ja) 二環式テトラヒドロピラゾロピリジン
SK286992B6 (sk) Pyrolopyridinónový derivát, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
JP2013541592A (ja) ヘキサヒドロインデノピリジン及びオクタヒドロベンゾキノリンのアリール−及びヘテロアリールカルボニル誘導体
KR20000076342A (ko) 치환된 이소퀴놀린 유도체 및 진경제로서의 그의 용도
EP0612730B1 (en) O-aryl ethers of morphinans
JP2656133B2 (ja) ６，１１―ジヒドロ―５Ｈ―ピリド［２，３―ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン―５―オン及び―チオン並びに該化合物のＡＩＤＳの予防又は治療における使用法
US5968949A (en) Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals
SK9142000A3 (en) Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
JPH03128356A (ja) 抗精神病剤のオクタヒドロベンズイソキノリン誘導体
CZ293010B6 (cs) Naftydrinový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem, použití a způsob přípravy tohoto derivátu
AU604726B2 (en) Antiarrhythmic agent
EP1053235A1 (en) Oxazole derivatives as serotonin-1a receptor agonists
US6245778B1 (en) 1,6-naphthyridine anti-convulsants
EP1414457B1 (en) Chiral dinapsoline
KR20010072262A (ko) 삼환식 카르복스아미드
EP1200409B1 (en) Substituted isoquinoline derivatives and their use as anticonvulsants
US6057340A (en) Oxazole derivatives as serotonin-1A receptor agonists
KR20030027020A (ko) 디나프솔린의 제조 공정
SK126799A3 (en) Isoquinolyl-benzamide derivatives, process for their production, pharmaceutical composition containing them and their use
WO2001014385A1 (fr) Derives de dihydrobenzofuran, leur procede de preparation et agents
CA2286452A1 (en) Pyrimido-isoquinoline compounds with anticonvulsive action
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva
MXPA00012322A (en) Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19990609