SK286992B6 - Pyrolopyridinónový derivát, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom - Google Patents
Pyrolopyridinónový derivát, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom Download PDFInfo
- Publication number
- SK286992B6 SK286992B6 SK1713-2002A SK17132002A SK286992B6 SK 286992 B6 SK286992 B6 SK 286992B6 SK 17132002 A SK17132002 A SK 17132002A SK 286992 B6 SK286992 B6 SK 286992B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methylenedioxyphenyl
- pyridyl
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Opísaný je pyrolopyridinónový derivát všeobecného vzorca (I) alebo (II), jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrolopyridinónových derivátov, ich použitia na výrobu liečiv a farmaceutických prípravkov obsahujúcich tieto zlúčeniny. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú inhibítory fosfodiesterázy užitočné na liečbu sexuálnej dysfunkcie, najmä mužskej erektilnej dysfunkcie.
Doterajší stav techniky
Erektilná dysfunkcia (ED) je definovaná ako neschopnosť dosiahnuť alebo udržovať erekciu dostatočne pevnú pre uspokojivý pohlavný styk. V súčasnosti sa odhaduje, že približne 7 až 8 % mužskej populácie trpí nejakým stupňom ED, čo sa rovná aspoň 20 miliónom mužov v samotných Spojených štátoch. Pretože pravdepodobnosť ED sa zvyšuje s vekom, odhaduje sa, že výskyt tohto stavu bude v budúcnosti narastať, pretože priemerný vek populácie sa zvyšuje.
Mužská erektilná dysfunkcia môže byť dôsledok psychogénnych a/alebo organických faktorov. Hoci ED závisí od veľa faktorov, v určitých podskupinách mužskej populácie je pravdepodobnejší výskyt symptómov tejto poruchy. Najmä pacienti s diabetes mellitus, hypertenziou, srdcovým ochorením a sclerosis multiplex majú obzvlášť vysokú prevalenciu ED. Okrem toho pacienti, ktorí berú určité skupiny liekov, ako sú napríklad antihypertenzíva, antidepresíva, sedatíva a anxiolytika, sú náchylnej ši k prejavom ED.
Liečba ED zahrnuje celý rad farmakologických prípravkov, vákuové zariadenia a penilné protézy. V praxi sa v súčasnosti používajú z farmakologických prípravkov papaverín, fentolamín a alprostadil. Tieto prípravky sú účinné iba po priamej intrakavemóznej alebo intrauretrálnej injekcii a sú spojené s vedľajšími účinkami, ako je napríklad priapizmus, fibróza, bolesť penisu a hematóm v mieste injekcie. Vákuové zariadenia sú neinvazívnou alternatívnou liečbou ED. Tieto zariadenia vyvolávajú erekciu vytvorením negatívneho tlaku vôkol telesa penisu, čo má za následok zvýšený tok krvi do corpus cavemosum vďaka pasívnej dilatácii artérii. Hoci táto forma terapie je často úspešná pri ED organického pôvodu, sťažnosti sa týkajú nedostatku spontánnosti a času spojeného s použitím mechanického zariadenia a obtiaží a nepohodlím s ejakuláciou. S určitým úspechom bol použitý celý rad semirigidných alebo nafukovacích penilných protéz, konkrétne u diabetikov. Tieto zariadenia sú všeobecne zvažované, keď iné možnosti liečby zlyhali a sú spojené so zvýšeným rizikom infekcie a ischémie.
Nedávno bol FDA schválený inhibítor fosfodiesterázy V (PDEV), Sildenafil (Viagra®) ako perorálne účinná medikácia na liečbu ED. Sildenafil, 5-[2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-lylsulponyl)fenyl]-l-metyl-3-n-propyl-6,7-dihydro-lH-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidin-7-ón a veľký počet príbuzných analógov a ich použitie ako antianginóznych prípravkov je opísané v patentoch Spojených Štátov č. 5 250 534 a 5 346 901. Použitie sildenafilu a príbuzných analógov na liečenie mužskej erektilnej dysfunkcie je opísané v PCT publikácii medzinárodnej prihlášky č. WO 94/28902, publikovanej 22. decembra, 1994. V klinických štúdiách liek zlepšil sexuálnu fimkciu u približne 70 % mužov, ktorí trpia ED psychogénnej alebo organickej etiológie. Jednako len liek vykazoval menej dramaticky účinnosť u pacientov, ktorí podstúpili radikálnu prostatektómiu, so zlepšenou erekciou u 43 % pacientov, ktorí brali sildenafil proti 15 % pacientov s placebom. Okrem toho použitie sildenafilu je spojené s niekoľkými nežiaducimi vedľajšími účinkami vrátane bolenia hlavy, sčervenania kože a porušeného farebného videnia, čo je dôsledkom neselektívnych účinkov na celý rad tkanív. Napriek týmto nedostatkom liek je pacientmi posudzovaný ako výhodný oproti ostatným liečeniam, ktoré zahrnujú zavádzanie medikácie priamo do penisu injekciou, použitie vonkajšieho zariadenia alebo chirurgický postup.
Autori Daugan et. al, v patente Spojených Štátov č. 5 859 009 a EP 0740668 BI opisujú syntézu tetracyklických derivátov ako inhibítorov cyklického guanozín-3,5-monofosfátu, špecificky fosfodiesterázy, a ich použitie v liečení kardiovaskulárnych chorobných stavov. Autori Daugan et. al. opisujú v WO97/03675 použitie tetracyklických derivátov na liečbu impotencie.
Autori Garinaux, J.-F. et al., v Tetrahedron Letters, 38 (17), (1997), s. 2997-3000 opisujú syntézu tricyklických chinolónových derivátov prostredníctvom oxidácie l,2,3,4-tetrahydro-P-karbolinov.
Autori Pfenninger, E. v patente DE 2803541 a patente Spojených Štátov č. 4 235 907 opisujú substituované 9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-óny a ich použitie v liečbe alergickej astmy.
Sexuálne stimulovaná penilná erekcia je dôsledkom komplexnej súhry fyziologických procesov zahrnujúcich centrálny nervový systém, periférny nervový systém a hladké svalstvo. Špecificky, uvoľňovanie oxidu dusnatého z neadrenergných, necholinergných nervov a endotelu aktivuje guanylylcyklázu a zvyšuje intraceluláme hladiny cGMP v corpus cavemosum. Zvýšenie intracelulámeho cGMP znižuje intraceluláme hladiny vápnika, čo má za následok relaxáciu trabekulámeho hladkého svalstva, čo má ďalej za následok objemovú expanziu kavemóznych telies a kompresiu subtunikových venúl vedúcu k penilnej erekcii.
PDEV bola nájdená v humánnych krvných doštičkách a vaskulámom hladkom svalstve, čo svedčí pre úlohu tohto enzýmu v regulácii intracelulámych koncentrácií cGMP v kardiovaskulárnom tkanive. V skutoč nosti bolo ukázané, že inhibítory PDEV vyvolávajú vazorelaxáciu závislú od endotelu potencovaním zvýšenia intracelulámeho cGMP indukovaného oxidom dusnatým. Navyše PDEV inhibítory selektívne znižujú pľúcny arteriálny tlak vo zvieracích modeloch ischemického srdcového zlyhania a pľúcnej hypertenzie. Preto okrem použiteľnosti v ED by inhibítory PDEV boli pravdepodobne terapeuticky výhodné pri chorobných stavov ako je napríklad srdcové zlyhanie, pľúcna hypertenzia a angína pectoris.
Predpokladá sa, že prípravky, ktoré zvyšujú koncentráciu cGMP v penilnom tkanive, buď prostredníctvom zvýšeného uvoľňovania, alebo zníženého odbúravania cGMP, sú účinné liečivá pre ED. Intraceluláme hladiny cGMP sú regulované enzýmami zapojenými do jeho tvorby a degradácie, najmä guanylátcyklázami a fosfodiesterázami (PDE) cyklických nukleotidov. Dosiaľ bolo opísaných aspoň deväť rodín cicavčích PDE, päť z nich je schopných hydrolyzovať účinný cGMP na inaktívny GMP vo fyziologických podmienkach (PDE I, II, V, VI a IX). PDE V je prevládajúca izoforma v humánnom čorpus cavemosum. Predpokladá sa, teda že inhibítory PDEV budú zvyšovať koncentráciu cGMP v corpus cavemosum a zosilňovať trvanie a frekvenciu penilnej erekcie.
Ďalej je známe, že selektívne inhibítory PDE sú použiteľné v liečbe rôznych porúch a chorobných stavov vrátane mužskej erektilnej dysfunkcie (ED), dysfunkcie sexuálneho vzrušenia u žien, ženskej sexuálnej dysfunkcie vo vzťahu k prietoku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu, predčasného pôrodu, dysmenorrhoey, kardiovaskulárnych chorobných stavov, aterosklerózy, arteriálnych obliterujúcich chorôb, trombózy, restenózy koronárnych artérií, angíny pectoris, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, ischemickej choroby srdcovej, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, astmy, intermitentných klaudikácií a diabetických komplikácií.
V súlade s tým je predmetom vynálezu identifikovať zlúčeniny, ktoré zvyšujú koncentráciu cGMP v penilnom tkanive prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, špecificky PDEV. Ďalším predmetom vynálezu je identifikovať zlúčeniny, ktoré sú použiteľné na liečbu sexuálnej dysfunkcie, obzvlášť erektilnej dysfunkcie a/alebo impotencie u živočíchov mužského pohlavia a sexuálnej dysfimkcie živočíchov ženského pohlavia. Ešte ďalším predmetom vynálezu je identifikovať liečenie sexuálnej dysfunkcie, obzvlášť erektilnej dysfimkcie, s použitím zlúčenín podľa predkladaného vynálezu.
Ďalším predmetom vynálezu je identifikovať zlúčeniny, ktoré sú použiteľné na liečbu chorobných stavov alebo porúch sprostredkovaných PDEV, ako sú napríklad mužská erektilná dysfunkcia, ženská sexuálna dysfimkcia, kardiovaskulárne chorobné stavy, ateroskleróza, arteriálne obliterujúce choroby, trombóza, restenóza koronárnych artérií, angína pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, ischemická choroba srdcová, hypertenzia, pľúcna hypertenzia, astma, intermitentná klaudikácia alebo diabetické komplikácie.
Pôvodcovia teraz opisujú sériu pyrolopyridinónových derivátov so schopnosťou inhibície fosfodiesterázy typu V v enzýmových testoch.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu v základnom uskutočnení i) je pyrolopyridinónový derivát všeobecného vzorca (I) alebo (II)
kde
R1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, karboxyskupina, -C(O)-CrC6alkylová skupina, -C(O)-CrC6-alkoxyskupina, skupina -C(O)NH-Ci-C6alkyl-NH2, skupina -C(O)NH-C1-C6alkyl-NHRA, skupina -C(O)NH-Ci-C6alkyl-N(RA)2, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHRA, skupina -C(O)-N(RA)2, skupina Ci-C6alkyl-NH2, skupina-Ci-C6alkyl-NHRA, skupina-Ci-Csalkyl-N(RA)2, skupina-NH-CrCíalkyl-N/Rjz, kde každý RA je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí CrC6alkylová skupina, arylová skupina, arylCi-Csalkylová skupina a heteroarylová skupina, kde arylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi RB, kde každý RB je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C6alkylová skupina, Ci-C6alkoxyskupina, Ci-C6alkylkarbonylová skupina, karboxyCrC6 alkylová skupina, Ci-C6alkylsulfonylová skupina, trifluórmetylová skupina, aminoskupina, di(C1-C6alkyl)aminoskupina, acetylaminoskupina, karboxy Ci-C6alkylkarbonylaminoskupina, hydroxyC]-C6alkylaminoxyskupina, skupina NHRA a skupina N(RA)2,
R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí C5-C10alkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHRA alebo skupina N(RA)2), arylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Rc), cykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RA) , heteroarylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Rc) a heterocykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Rc), kde R° je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C6alkylová skupina, Ci-C6alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH2, skupina NH (CrC6. alkyl) a skupina N (C!-C6alkyl)2,
R3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, CrC6alkylová skupina, Ct-C6alkylkarbonylová skupina, C2-C6alkenylkarbonylová skupina a C2-C6alkynylkarbonylová skupina, b je celé číslo 0 až 4,
R4 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, C|-C6 alkylová skupina, Ci-Céalkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, Ci-C6alkoxykarbonylová skupina, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R°), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, CrCgaralkylová skupina, -O-aralkylová skupina, (kde aralkylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Rd), heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RD), heterocykloalkylová skupina, skupina NH2, skupina NHRA, skupina N(RA)2;
(C4-C4ancyt) —O—(CrC4alkyl)—N (C^alkyl).
N N—(O|-C4alkyt)
J —O—(CrC4alkyl)~nQJ ff /—\ —o—(C^alkyl)—NO \·.ι/ g' (C1-C4alkyi)i
-rO-^-C.alkyf)—/
SK 286992 Β6 kde každý RD je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, Ci-C4alkylová skupina, Ci-C4alkyltioskupina, hydroxyC[-C4alkylová skupina, CrC4alkoxyskupina, CrC4alkoxykarbonylová skupina, Ci-C4alkylkarbonylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH2, skupina NHRA, skupina N(RA)2, skupina C(O)N(RA)2, skupina SO2N(RA)2, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, Ci-C6alkylsulfonylová skupina, karboxyCrC6alkylová a arylalkylová skupina, c je celé číslo 0 až 4,
R5 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, CrC6alkylová skupina, Cj-Ce alkoxyskupina, skupina -NH2, skupina -NHRA, skupina -N(RA)2, skupina -ORA, skupina -C(O)NH2, skupina -C(O)NHRA, skupina -C(O)N(RA)2, skupina -NHC(O)RA, skupina -SO2NHRA, skupina -SO2N(RA)2, kde RA je, ako bolo definované, fenylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RB), heteroarylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RB) a heterocykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RB), a je celé číslo 0 až 1,
Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -Ci-C6alkyl-, skupina -C(O)-, skupina -(Ci-C6alkyl)karbonyl-, skupina - (C2-C6alkenyl) karbonyl-, skupina - (C2-C6alkynyl) karbonyl-, skupina -karbonyl (CrC6alkyl)- , skupina -karbonyl (C2-C6alkenyl), skupina -C(O)O-(Ci-C6alkyl)-, skupina -C(S)-, skupina -SO2-, skupina -(Ci-C6alkyl)sulfonyl-, skupina -sulfonyl(CrC6alkyl)-, skupina -C(O)NH-, skupina -C(O)NH-(C|-C6alkyl)-, skupina -C(O)(C3-C7Cykloalkyl) - a skupina -(C3C7cykloalkyl)-C(O)-,
je fenylová skupina,
je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocykloalkylová skupina, za predpokladu, že keď R1 je atóm vodíka, R3 je atóm vodíka, b je O, c je O, a je 1, Y je skupina -CH2-, a
je fenylová skupina, potom R2 nie je trimetoxyfenylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
Výhodné uskutočnenia definovaného pyrolopyridinónového derivátu zahŕňajú uskutočnenie ii), kde R1 je atóm vodíka,
R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, CrC3alkylová skupina, Ci-C3alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH2, skupina NH (CrC3alkyl) alebo skupina N(CrC3alkyl)2), heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina,
R3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm H a CrC4alkylová skupina, b je celé číslo 0 až 4,
R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, Ci-C3alkylová skupina, CrC3alkoxyskupina, CrC3alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, CrC4 alkylová skupina, CrC4alkyltioskupma, hydroxy CrC4alkylová skupina, Ci-C4alkoxyskupina, Ci-C4alkyloxykarbonylová skupina, skupina C(O)N(RA)2, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, (CrC4alkyl)aminoskupina, di(CrC4 alkyl)aminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina alebo formylová skupina), O-arylalkylová skupina, heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, CrC3alkylová skupina, Ci-C3alkoxyskupina, CrC3 alkoxykarbonylová skupina, skupina C(O)N(RA)2, trifluórmetylová skupina, trifluór
SK 286992 Β6 metoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, CrC3alkylkarbonylová skupina alebo CrC4 aralkylová skupina), heterocykloalkylová skupina, (Ci-C3alkyl) q —O—(C-i-Csalkyl)—N V-N N—(C^alkyl) (C1-C3alkyl)< f \___/
C je O, a je celé číslo 0 až 1,
Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CrC4alkyl-, skupina -C(S)-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-(CrC4alkyl)-, skupina -C(O)-(CrC4alkyl)-, skupina -C(O)-(C2-C4alkenyl)-, skupina C(0)-(C3-C7cykloalkyl)- a skupina -C(O)NH-(CrC3alkyl)-,
je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli;
iii) to isté ako ii), iba kde
R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylová skupina, 5-benzofurylová skupina, 5-indanylová skupina a 3-tienylová skupina,
R3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm H a metylová skupina,
R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, metylová skupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, N-oxy-2-pyridylová skupina,
3-tienylová skupina, 2-íurylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(l,2-dimetylimidazolyl), skupina 5-(l-metylimidazolyl), skupina 5-(l-benzylimidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina,
^ch3
Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-, skupina -C(S)-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-CH2-, skupina -C(O)-CH2CH2- skupina -C(O)-CH=CH-, skupina -C(O)NH-CH2-, -C(O)-cyklopropylová skupina a skupina -C(O)CH2-,
je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 2-tiazolylová skupina a 2-oxabicyklo[2.2.1]heptylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli;
iv) to isté ako iii), iba kde
R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl),
3,4-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofurylová skupina,
R3 je atóm H, b je celé číslo 0 až 1,
R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-furylová skupina, 3-tienylová skupina, N-oxo-2-pyridylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metyl-imidazolyl), skupina 5-(1,2-dimetyl-imidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina
Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-CH2-, skupina -C(O)-CH2CH2-, skupina -C(O)-CH=CH- a -C(0)-cyklopropylová skupina,
je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-fúrylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina a 2-tiazolylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli;
v) to isté ako iv, iba kde
R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzoíúryl),
3,4-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofúrylová skupina,
R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-formyl-fenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, N-oxo-2-pyridylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-íúrylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(1,2-dimetyl-imidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina,
Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-CH2- a skupina -C(O)-CH=CH-, a jeho farmaceutický prijateľné soli;
vi) to isté ako v), iba kde
R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, N-oxo-2-pyridylová skupina, 3-tienylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(l,2-dimetylimidazolyl),
a jeho farmaceutický prijateľné soli;
vii) to isté ako vi) iba, kde
R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina a skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl),
R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina,
3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina,
je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 2-furylová skupina, 2-benzo(b)fiirylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina a 2-tiazolylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli;
viii) to isté ako vii), iba kde pyrolopyridinónový derivát je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyriinidm-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón, R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridyl)metyloxykarbonyl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón, R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridyl)pyrimidín-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzofúryl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolm-9-ón, R-l,2,3)4-tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzofuryl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón, R-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(l-(4-metylpiperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chmolin-9-ón, R-l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-pyridyl)-3-(2,3-dihydro-5-benzofuryl)-9H-pyrolo[3,4-b] chinolin-9-ón, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia (farmaceutický prípravok), ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a pyrolopyridinónový derivát definovaný skôr.
Ďalším predmetom vynálezu je použitie pyrolopyridinónového derivátu definovaného skôr na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfiinkcie, ako na liečenie mužskej sexuálnej dysfunkcie, mužskej erektilnej dysfunkcie, impotencie, ženskej sexuálnej dysfunkcie, dysfunkcie sexuálneho vzrušenia u žien a ženskej sexuálnej dysfunkcie vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu, predčasného pôrodu, dysmenorhoey, kardiovaskulárnych chorobných stavov, aterosklerózy, arteriálnej obliterujúcej choroby, trombózy, restenózy koronárnych artérií, angíny pectoris, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, ischemickej choroby srdcovej, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, astma, intermitentnej klaudikácie a diabetických komplikácií.
Príkladom využitia vynálezu je spôsob zvyšovania koncentrácie cGMP v penilnom tkanive prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, špecificky PDEV, u pacienta mužského pohlavia, ktorý potrebuje liečiť, zahrnujúci podávanie pacientovi účinného množstva ktorejkoľvek zlúčeniny alebo farmaceutických prípravkov opísaných skôr.
Ďalším príkladom využitia vynálezu je spôsob vyvolania vazorelaxácie závislej od endotelu potencovaním zvýšenia intracelulámeho cGMP indukovaného oxidom dusnatým u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, zahrnujúci podávanie pacientovi účinného množstva ktorejkoľvek zlúčeniny alebo farmaceutických prípravkov opísaných skôr.
Príkladom využitia vynálezu je použitie ktorejkoľvek zo zlúčenín opísaných skôr na prípravu lieku na: (a) liečenie sexuálnej dysfunkcie, obzvlášť, mužskej erektilnej dysfunkcie, (b) liečenie impotencie, (c) zvyšovanie koncentrácie cGMP v penilnom tkanive prostredníctvom inhibície fosfodiesterázy, obzvlášť PDEV a/alebo (d) liečenie chorobného stavu vybraného zo skupiny, ktorú tvorí predčasný pôrod, dysmenorrhea, kardiovaskulárne chorobné stavy, ateroskleróza, arteriálne obliterujúce choroby, trombóza, restenóza koronárnych artérií, angína pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie, ischemická choroba srdcová, hypertenzia, pľúcna hypertenzia, astma, intermitentná klaudikácia a diabetické komplikácie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť.
Termín „atóm halogénu“ znamená atóm jódu, atóm brómu, atóm chlóru a atóm fluóru.
Termín „alkylová skupina“, jedno, či je použitý samotný alebo ako časť substitučnej skupiny, znamená alkány s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s jedným až desiatimi atómami uhlíka alebo ktorýmkoľvek počtom atómov v tomto rozsahu. Alkylové skupiny napríklad sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, t-butylová skupina, n-pentylová skupina, 3-(2-metyl)butylová skupina, 2-pentylová skupina, 2-metylbutylová skupina, neopentylová skupina, n-hexylová skupina a 2-metylpentylová skupina. Podobne, alkenylové skupiny a alkynylové skupiny zahrnujú alkény a alkíny s priamym a s rozvetveným reťazcom, ktorý má dva až desať atómov uhlíka alebo ktorýkoľvek počet atómov v tomto rozsahu.
Termín „alkoxyskupina“ označuje skupinu na kyslíku éteru, vybranú z opísaných alkylových skupín s priamym alebo rozvetveným reťazcom. Alkoxyskupiny sú napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, n-butoxyskupina, sek-butoxyskupina, terc-butoxyskupina apod.
Termín „arylová skupina“ označuje aromatické skupiny, ako je napríklad fenylová skupina, naftylová skupina apod.
Termín „arylalkylová skupina“ označuje alkylovou skupinou substituovanú arylovú skupinu. Napríklad benzylová skupina, fenyletylová skupina apod. Podobne, termín „arylalkenylová skupina“ označuje alkenylovú skupinu substituovanú arylovou skupinou, napríklad fenyletylenylová skupina apod.
Termín „heteroarylová skupina“, ako sa v tomto texte používa, reprezentuje stabilný päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklický aromatický kruhový systém, ktorý obsahuje jeden až tri heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu O alebo atómu S a ktorýkoľvek bicyklický aromatický kruhový systém s deviatimi alebo desiatimi členmi, ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu O alebo atómu S. Heteroarylová skupina môže byť pripojená v ktoromkoľvek heteroatóme alebo atóme uhlíka, čo má za následok vytvorenie stabilnej štruktúry. Príklady heteroarylových skupín sú, ale bez obmedzenia, pyridylová skupina, pyrimidinylová skupina, tienylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, izoxazolylová skupina, oxazolylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrazinylová skupina, pyrolylová skupina, tiazolylová skupina, tiadiazolylová skupina, triazolylová skupina, benzimidazolylová skupina, benzofúranylová skupina, benzotienylová skupina, benzizoxazolylová skupina, benzoxazolylová skupina, indazolylová skupina, indolylová skupina, benzotiazolylová skupina, benzotiadiazolylová skupina, benzotriazolylová skupina, chinolinylová skupina, izochinolinylová skupina, purinylová skupina. Výhodné heteroarylové skupiny sú pyrimidinylová skupina, pyridinylová skupina, furylová skupina, imidazolylová skupina, benzofúryová skupina a tiazolylová skupina.
Termín „cykloalkylová skupina“, ako sa v tomto texte používa, reprezentuje stabilnú trojčlennú až osemčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru, ktorú tvoria saturované atómy uhlíka. Vhodné príklady sú cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, cykloheptylová skupina a cyklooktylová skupina.
Termín „heterocykloalkylová skupina“ reprezentuje stabilnú saturovanú alebo čiastočne nesaturovanú trojčlennú až osemčlennú monocyklickú kruhovú štruktúru obsahujúcu atómy uhlíka a jeden až štyri, výhodne jeden až dva, heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu O alebo atómu S, a ktorýkoľvek stabilný saturovaný, čiastočne nesaturovaný alebo čiastočne aromatický bicyklický kruhový systém s deviatimi alebo desiatimi členmi, ktorý obsahuje atómy uhlíka a jeden až štyri heteroatómy nezávisle vybrané z atómu N, atómu O alebo atómu S. Heterocykloalkylová skupina môže byť pripojená v ktoromkoľvek atóme uhlíka alebo heteroatóme, čo má za následky vytvorenie stabilnej štruktúry. Vhodné príklady heterocykloalkylových skupín sú pyrolidinylová skupina, pyrazolidinylová skupina, piperidinylová skupina, piperazinylová skupina, morfolinylová skupina, ditianylová skupina, tritianylová skupina, dioxolanylová skupina, dioxanylová skupina, tiomorfolinylová skupina, 3,4-metylén-dioxyfenylová skupina, 2,3-dihydro-benzofúrylová skupina, 2,3-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylová skupina, 2,3-dihydrofuro[2,3-b]pyridylová skupina, l,2-(metyléndioxy)cyklohexánová skupina, indanylová skupina, 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina apod. Výhodné heterocykloalkylové skupiny sú piperidinylová skupina, pyrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, indanylová skupina, 2-oxabicyklo[2.2.1]heptanylová skupina, 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, 2,3-dihydrobenzofúrylová skupina a 2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-6-ylová skupina.
Ako sa v tomto texte používa, zápis označuje prítomnosť stereogénneho centra.
Predpokladá sa, že definícia ktoréhokoľvek substituentu alebo premennej v konkrétnej lokalizácii v molekule je nezávislá od ich definície kdekoľvek inde v tej istej molekule. Rozumie sa, že substituenty a charakter substitúcie na zlúčeninách podľa tohto vynálezu môžu byť vybrané odborníkom v odbore za poskytnutia zlúčenín, ktoré sú chemicky stabilné a ktoré môžu byť ľahko syntetizované technikami v odbore známymi, a tiež metódami uvedenými ďalej v tomto texte. Ďalej sa predpokladá, že keď b alebo c je > 1, zodpovedajúce substituenty R4 alebo R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne.
Kde zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú aspoň jedno chirálne centrum, môžu v súlade s tým existovať ako enantioméry. Kde zlúčeniny majú dve alebo viacej chirálnych centier, môžu ďalej existovať ako diastereoizoméry. Rozumie sa, že všetky takéto izoméry a ich zmesi sú zahrnuté do rozsahu predkladaného vynálezu. Okrem toho niektoré kryštalické formy zlúčenín môžu existovať ako polymorfné formy a predpokladá sa,
SK 286992 Β6 že ako takéto sú zahrnuté v predkladanom vynáleze. Okrem toho niektoré zlúčeniny môžu tvoriť solváty s vodou (tzn. hydráty) alebo s bežnými organickými rozpúšťadlami a predpokladá sa, že takéto solváty sú tiež zahmované do rozsahu tohto vynálezu.
Podľa štandardného názvoslovia použitého v tomto opise je koncová časť označeného postranného reťazca opísaná ako prvá, potom nasleduje priľahlá funkčná skupina k bodu pripojenia. Tak napríklad substituent „fenyl-alkylaminokarbonylalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka v každej alkylovej časti“ sa vzťahuje k skupine vzorca
Termín „sexuálna dysfunkcia“, ako sa v tomto texte používa, zahrnuje mužskú sexuálnu dysfunkciu, mužskú erektilnú dysfunkciu, impotenciu, ženskú sexuálnu dysfunkciu, dysfunkciu sexuálneho vzrušenia u žien a ženskú sexuálnu dysfunkciu vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu.
Termín „pacient“, ako sa v tomto texte používa, sa týka živočícha, výhodne cicavca, najvýhodnejšie človeka, ktorý je objektom liečby, pozorovania alebo experimentu.
Termín „terapeuticky účinné množstvo“, ako sa v tomto texte používa, znamená to množstvo účinnej zlúčeniny alebo farmaceutického prípravku, ktoré vyvolá biologickú alebo liečivú reakciu v tkanivovom systéme, živočíšnom alebo humánnom, ktorá je vyhľadávaná vedcom, veterinárom, lekárom alebo iným klinikom, ktorá zahrnuje zmiernenie symptómov ochorenia alebo liečeného chorobného stavu.
Ako sa v tomto texte používa, termín „prípravok“ je zamýšľaný pre označenie produktu obsahujúceho špecifikované zložky v špecifikovanom množstve, a tiež ktoréhokoľvek produktu, ktorý je dôsledkom, priamo alebo nepriamo, kombinácie špecifikovaných zložiek vo špecifikovanom množstve.
Na použitie v lekárstve sa soli zlúčenín podľa tohto vynálezu týkajú netoxických „farmaceutický prijateľných soli“. Jednako len ďalšie soli môžu byť použiteľné na prípravu zlúčenín podľa tohto vynálezu alebo ich farmaceutický prijateľných solí. Vhodné farmaceutický prijateľné soli zlúčenín zahrnujú kyslé adičné soli, ktoré môžu napríklad byť vytvorené zmiešaním roztoku zlúčeniny s roztokom farmaceutický prijateľnej kyseliny, ako je napríklad chlorovodíková kyselina, sírová kyselina, fumarová kyselina, maleínová kyselina, jantárová kyselina, octová kyselina, benzoová kyselina, citrónová kyselina, vínna kyselina, uhličitá kyselina alebo fosforečná kyselina. Okrem toho, kde zlúčeniny podľa vynálezu nesú kyslú skupinu, ich vhodné farmaceutický prijateľné soli môžu zahrnovať soli alkalických kovov, napr. sodné alebo draselné soli, soli kovov alkalických zemín, napr. vápenaté alebo horečnaté soli a soli vytvorené s vhodnými organickými ligandmi, napr. kvartéme amónne soli. Zástupcovia farmaceutický prijateľných solí teda zahrnujú: acetát, benzénsulfonát, benzoát, hydrouhličitan, bisulfát, bitartrát, borát, bromid, edetát vápenatý, kamsylát, karbonát, chlorid, klavulanát, citrát, dihydrochlorid, edetát, edisylát, estolát, esylát, fumarát, gluceptát, glukonát, glutamát, glycolylarsanilát, hexylresorcinát, hydrabamín, hydrobromid, hydrochlorid, hydroxynaftoát, jodid, izotionát, laktát, laktobionát, laurát, malát, maleát, mandelát, mesylát, metylbromid, metylnitrát, metylsulfát, mucát, napsylát, nitrát, amónnu soľ N-metylglukamínu, oleát, pamoát (embonát), palmitát, pantotenát, fosfát/difosfát, polygalakturonát, salicylát, stearát, sulfát, subacetát, sukcinát, tannát, tartrát, teoklát, tosylát, trietjodid a valerát.
Predkladaný vynález zahrnuje do svojho rozsahu predliečivá zlúčenín podľa tohto vynálezu. Všeobecne tieto predliečivá sú funkčné deriváty zlúčenín, ktoré sú ľahko konvertibilné in vivo na požadovanú zlúčeninu. V spôsoboch liečenia podľa predkladaného vynálezu, termín „podávanie“ zahrnuje liečbu rôznych opísaných chorobných stavov špecificky opísanou zlúčeninou alebo zlúčeninou, ktorá nemusí byť špecificky opísaná, ale ktorá sa konvertuje na špecifikovanú zlúčeninu in vivo po podávaní pacientovi. Zvyčajné postupy na selekciu a prípravu vhodných derivátov predliečiv sú opísané napríklad v práci „Design of Prodrugs“, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Skratky použité v opise najmä schém a príkladov sú tieto:
BINAP | = (R)-(+)-2,2'-bis(difenylfosfmo)-l,ľ-binaftyl |
Cmpd | = zlúčenina |
DBU | = 2,3,4,6,7,8,9,10-oktahydropyrimido[l!2-a]azepín |
DCC | = 1,3-dicyklohexylkarbodiimid |
DCM | = dichlórmetán |
DEAD | = dietyldiazéndikarboxylát |
DIPEA | = diizopropyletylamín |
SK 286992 Β6
DMAP DMF
DMSO Dppp EDTA EtOAc EtOH
Et3N
Fmoc-NCS = N,N'-dimetyl-4-pyridinamín = Ν,Ν'-dimetylformamid = dimetylsulfoxid = l,3-bis(difenylfosfino)propán = etyléndinitrilotetraoctová kyselina = etylacetát = etanol = trietylamín = [(9H-fluoren-9-ylmetoxy)karbonyl]tiokyanát HEPES = 2-[4-(2-hydroxyetyl)piperazinyl]etánsulfónová kyselina = vysokotlaková kvapalinová chromatografia = id. č. zlúčeniny = t-butoxid draselný = metanol = 3-chlórperoxybenzoová kyselina = t-butoxid sodný = n-butylová skupina = N-metyl-2-pyrolidinón = tris(dibenzylidénacetón)dipaládium(O) — l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocénpaládium = 1,1 '-bis(difenylfosfino)ferocénpaládium(II)-dichlorid = tetrakis(trifenylfosfin)paládium = fenylová skupina = fenylmetánsulfonylfluorid = trifenylfosfm = bróm-tris-pyrolidínfosfóniumhexafluórfosfát = trietylamín = trifluóroctová kyselina = tetrahydrofurán = chromatografia na tenkej vrstve = p-toluénsulfónová kyselina = nitroprusid sodný
HPLC
ID
KOt-Bu
MeOH
MCPBA
NaOt-Bu
N-Bu
NMP
Pd2dba3
Pd(dppf (OAC)2 diacetát Pd(OAc)2 = acetát paládnatý
Pd(dppf)Cl2
Pd(PPh3)4 alebo
Pd(Ph3P)4
Ph
PMSF
PPh3
PyBrOP
TEA
TFA
THF
TLC
TsOH
SNP
Zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je atóm vodíka, môžu byť pripravené podľa dvoch alternatívnych spôsobov z vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III):
(ΠΙ), kde R1, R2, R5 a c, sú ako bolo definované, čo je vybrané a použité ako východiskové reagencie.
Zlúčenina vzorca (III) je známa zlúčenina alebo zlúčenina pripravená známymi metódami, napríklad podľa postupu ukázaného v schéme 1:
SK 286992 Β6
Schéma 1 Z“ | R1 |
Q~{ | NH2 + r2cHO |
(V) | |
H | |
(IV) |
(IM)
V súlade s tým, sa zlúčenina vzorca (IV), známa zlúčenina alebo zlúčenina vytvorená známymi metódami, reaguje s vhodne substituovaným aldehydom vzorca (V) v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DCM, THF, toluén apod., v prítomnosti kyselinového katalyzátora, ako je napríklad TFA, tosic kyselina apod., za vzniku odpovedajúcej zlúčeniny vzorca (III).
Všeobecne, v prvých dvoch alternatívnych spôsoboch môžu byť zlúčeniny vzorca (I) pripravené reakciou vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) za vzniku zodpovedajúceho substituovaného pyrolopyridinónového derivátu. V druhom postupe z dvoch alternatívnych spôsobov môžu byť zlúčeniny vzorca (I) pripravené počiatočnou reakciou vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) za vzniku tricyklickej pyrolopyridinónovej skupiny, potom nasleduje zavedenie ďalších substituentov. Tento druhý postup je obzvlášť výhodný na prípravu zlúčeniny vzorca (I), kde Y je skupina -C(S), skupina C(O)O-RA alebo skupina -C(O)RA.
Konkrétne, zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je atóm vodíka, môžu byť priplavené z vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) podľa spôsobov ukázaných v schéme 2.
Schéma 2
SK 286992 Β6
V prvom postupe sa vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (VI), kde X je atóm halogénu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, p-nitrofenoxid alebo pod., výhodne X je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo p-nitrofenoxid, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, DCM, toluén apod., za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VII). Čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde (Y)a je (Y) 0 (tzn. kde a je 0 takže Y je neprítomný), reakčná zmes je výhodne zohrievaná na teplotu vyššiu alebo rovnajúcu sa približne 100 °C. Čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde (Y) a je (Y)0 (tzn. kde a je 0 takže Y je neprítomný) a
je pyridinylová skupina, reakčná zmes je výhodne katalyzovaná pri teplote v rozsahu približne 30 až 120 °C s katalyzátorom, ako je napríklad Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(dppf)Cl2, apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad
1,4-dioxán, THF, DMF, DCM, toluén apod., za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VH).
Zlúčenina vzorca (VII) sa ďalej reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaIO4, KO2, atomámy (singletný) kyslík, plynný kyslík, ozón apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný približne v atmosférickom tlaku, za vzniku zodpovedajúceho pyrolopyridinónového derivátu vzorca (la). Keď oxidačné činidlo je plynný kyslík, reakcia bola uskutočnená v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, t-butoxid draselný apod.
V alternatívnom postupe ukázanom v schéme 2, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) sa najskôr reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaIO4, KO2, atomámy (singletný) kyslík, plynný kyslík, ozón apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný približne v atmosférickom tlaku, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (VIII). Keď oxidačné činidlo je plynný kyslík, reakcia bola uskutočnená v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, t-butoxid draselný, apod.
Zlúčenina vzorca (VIII) sa ďalej reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (VI), kde X je atóm halogénu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát, p-nitrofenoxid alebo pod., výhodne X je atóm halogénu, hydroxyskupina alebo p-nitrofenoxid, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, DCM, toluén apod., voliteľne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad DMAP, za vzniku zodpovedajúceho substituovaného pyrolopyridinónu vzorca (la). Čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde (Y)a je (Y)O (tzn. kde a je 0 takže Y je neprítomný), reakčná zmes je výhodne zohrievaná na teplotu väčšiu alebo rovnakú približne 50 °C. Čo sa týka zlúčenín vzorca (VIII), kde (Y)a je (Y) 0 (tzn. kde a je 0 takže Y je neprítomný) a
je pyridinylová skupina, reakčná zmes je výhodne katalyzovaná pri teplote v rozsahu približne 30 až 120 °C s katalyzátorom, ako je napríklad Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(dppf)Cl2 apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad
1,4-dioxán, THF, DMF, DCM toluén apod., za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (la).
Alternatívne, čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde (Y)a je skupina CH2 a
je nesubstituovaná alebo substituovaná arylová skupina alebo nesubstituovaná alebo substituovaná heteroarylová skupina, zlúčenina vzorca (VIII) môže byť pripravená reakciou zlúčeniny vzorca (la) s plynným vodíkom, kde plynný vodík je aplikovaný pri tlaku v rozsahu približne atmosférického tlaku až približne do 551,6 kPa (80 psi) v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd, Pt, paládium na uhlí apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad metanol, etanol, etylacetát apod. zlúčenina vzorca (VIII) môže potom byť ďalej fúnkcionalizovaná, ako bolo opísané.
Zlúčeniny vzorca (I), kde b je 1 (tzn. kde skupina reprezentovaná
SK 286992 Β6 je substituovaná jedným R4 substituentom) môžu byť pripravené z vhodne substituovanej zlúčeniny vzorca (III) podľa troch alternatívnych spôsobov.
V prvom postupe je vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) spočiatku konvertovaná na zodpovedajúci pyrolopyridinón podľa postupu ukázaného v schéme 2, potom nasleduje dvojstupňová substitúcia v atóme dusíka pyrolového kruhu, ako je ukázané v schéme 3.
Schéma 3
Špecificky, zlúčenina vzorca (VIII) sa reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (IX), kde X je atóm halogénu, v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DCM, THF apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 20 až približne 150 °C, za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (X).
Zlúčenina vzorca (X) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne substituovaným tributylstananom vzorca (XII), za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (lb). Keď vybrané činidlo je borónová kyselina vzorca (XI), zlúčenina vzorca (X) sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, dioxán apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph3P)4, Pd(dppf)(OAc)2 apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 8 0 až 150 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (Xll)r zlúčenina vzorca (X) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf)(OAc)2.
Vo druhom postupe je zlúčenina vzorca (III) spočiatku substituovaná bróm-substituovanou skupinou
a potom konvertovaná na zodpovedajúci pyrolopyridinón a potom ďalej substituovaná v
ako je ukázané v schéme 4.
SK 286992 Β6
(XIV)
R4B(OH)z (XI) + or R*Sn(n-Bu)3 (XII) (XV)
(le)
Konkrétne, vhodne zlúčenina vzorca (III) sa reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (XIII), kde X je atóm halogénu, v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, toluén apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 100 až približne 150 °C, za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIV).
Zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaIO4, KO2, atomámy kyslík, plynný kyslík, ozón apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný v atmosférickom tlaku, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XV).
Zlúčenina vzorca (XV) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne substituovaným tributylstananom vzorca (XII), za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (lc). Keď vybrané činidlo je borónová kyselina vzorca (XI), zlúčenina vzorca (XV) sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(PhjP)4, Pd(dppf)(OAc)2 apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 160 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (XII), zlúčenina vzorca (XV) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, TEA apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf)(OAc)2.
V treťom postupe je zlúčenina vzorca (III) spočiatku substituovaná bróm-substituovanou skupinou
ďalej substituovaná v
R4 substituentom, a potom konvertovaná na zodpovedajúci pyTolopyridinón, ako je ukázané v schéme 5.
R4B(OH)2 (XI) + or ---------►
R4Sn(n-Bu)3 (XII)
Konkrétne, zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne substituovaným tributylstananom vzorca (XII), za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XVI). Keď vybrané činidlo je borónová kyselina vzorca (XI), zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph3P)4, Pd(dppf)(OAc)2 apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 120 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (XII), zlúčenina vzorca (XIV) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf)(OAc)2.
Zlúčenina vzorca (XVI) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaIO4, KO2, atomámy kyslík, plynný kyslík, ozón, apod., výhodne plynný kyslík aplikovaný v atmosférickom tlaku, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (lc).
Zlúčeniny vzorca (I), kde b je celé číslo vybrané z 2, 3 a 4, (tzn. kde
je substituovaná 2, 3 alebo 4 R4 skupinami) môžu podobne byť pripravené podľa spôsobov ukázaných v schémach 3, 4 a 5, vhodnou substitúciou
obsahujúcou činidlo s odpovedajúcim činidlom, kde
je substituovaná 2, 3 alebo 4 bróm obsahujúcimi skupinami, pričom bróm obsahujúce skupiny sa postupne reagujú pre inkorporáciu požadovaných R4 skupín.
Zlúčeniny vzorca (I), kde (Y)a je skupina C(O), môžu byť pripravené podľa dvoch alternatívnych spôsobov. V prvom postupe pyrolopyridinónová zlúčenina vzorca (VIII) je spočiatku substituovaná vhodne vybranou karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny, potom nasleduje ďalšia substitúcia
R4 substituentom, ako je ukázané v schéme 6.
Schéma 6
Konkrétne, vhodne substituovaná pyrolopyridinónová zlúčenina vzorca (VIII) sa reaguje s vhodne substituovanou karboxylovou kyselinou alebo chloridom kyseliny vzorca (XVIII), kde W je skupina OH alebo Cl, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, THF, dioxán apod., a keď W je skupina OH v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad PyBrop, DCC apod. a keď W je Cl v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 0 až približne 30 °C, za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XVIII).
Zlúčenina vzorca (XVIII) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI), v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph3P)4 apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 120 °C, za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (M).
V druhom postupe je vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) spočiatku konvertovaná na zodpovedajúci pyrolopyridinón, potom nasleduje dvojstupňová substitúcia s použitím vhodne vybranej karboxylovej kyseliny, nasledované borónovou kyselinou alebo stannanom, ako bolo ukázané v schéme 7.
Konkrétne, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) sa reaguje s vhodne substituovanou karboxylovou ky5 selinou vzorca (XVII), kde W je atóm halogénu alebo hydroxyskupina, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad TEA, DIPEA apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 130 °C, za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XIX).
Zlúčenina vzorca (XIX) sa reaguje s vhodne substituovanou borónovou kyselinou vzorca (XI) alebo vhodne substituovaným tributylstananom vzorca (XII), za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XX). Keď vybrané či10 nidlo je borónová kyselina vzorca (XI), zlúčenina vzorca (XIX) sa reaguje v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán, voda apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(Ph3P)4, Pd(dppf)(OAc)2 apod., výhodne pri teplote v rozsahu približne 80 až približne 120 °C. Keď vybrané činidlo je tributylstanan vzorca (XII), zlúčenina vzorca (XIX) sa reaguje v rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, dioxán apod., v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad Pd(dppf)(OAc)2.
Zlúčenina vzorca (XX) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad NaIO4, KO2, atomámy kyslík, plynný kyslík, ozón apod., výhodne KO2, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (ld).
Zlúčeniny vzorca (I), kde R3 je iný ako atóm vodíka a zlúčeniny vzorca (II), môžu byť pripravené podľa postupu ukázaného v schéme 8.
SK 286992 Β6
Schéma 8
Konkrétne, zlúčenina vzorca (la) sa reaguje s vhodne substituovanou zlúčeninou vzorca (XXI), kde X je atóm halogénu, hydroxyskupina, tosylát, mesylát apod., výhodne X je atóm halogénu, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad THF, DMF, dichlórmetán, toluén apod., výhodne THF alebo DMF, za zisku zmesi zodpovedajúcej substituovanej zlúčeniny vzorca (le) a zodpovedajúcej substituovanej zlúčeniny vzorca (II). Keď v zlúčenine vzorca (XXI) X je atóm halogénu, reakcia j e výhodne realizovaná v prítomnosti organickej alebo anorganickej bázy, ako 10 je napríklad trietylamín, diizopropyletylamín, uhličitan draselný, hydrid sodný, hydroxid sodný apod.
Zlúčeniny vzorca (le) a (II) sú výhodne separované známymi metódami, ako je napríklad rekryštalizácia, stĺpcová chromatografia, HPLC apod.
Zlúčeniny vzorca (VII), kde Ya je YO (tzn. kde Y je neprítomný) a
je 2-(4-substituovana)tiazolylová skupina, môžu byť pripravené podľa postupu, ako bol ukázaný v schéme 9.
SK 286992 Β6
(XXIII)
(Vila)
V súlade s tým, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (III) sa reaguje s Fmoc-NCS, v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DCM, DMF, THF apod., výhodne pri izbovej teplote, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (XXII).
Zlúčenina (XXII) sa reaguje s 20 % piperidínom, v alkohole, ako je napríklad metanol, etanol apod., za vzniku zodpovedajúceho amínu vzorca (XIII).
Amín vzorca (XXIII) sa reaguje s vhodne substituovaným α-halogénmetylketónom vzorca (XXIV), v prítomnosti organického rozpúšťadla alebo zmesi, ako je napríklad DMF, zmes etanolu a dioxánu apod., v prítomnosti bázy, ako je napríklad TEA, DIPEA apod., výhodne pri teplote približne 70 °C, za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (Vila).
Špecifické diastereoizoméry zlúčenín vzorca (I), konkrétne zlúčeniny vzorca (I), kde R1 je atóm vodíka a je žiaduce R-konfigurácie v chirálnom centre R2 väzby k pyrolopyridinónu, môžu byť pripravené podľa postupu ukázaného v schéme 10.
V súlade s tým, vhodne substituovaná zlúčenina vzorca (XXV), známa zlúčenina alebo zlúčenina pripravená známymi metódami, kde R1 je atóm vodíka a Ar je arylová skupina, výhodne naftylová skupina, výhodnejšie 1-naftylová skupina, sa reaguje s vhodne substituovaným aldehydom, zlúčeninou vzorca (XXVI), v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad p-xylén, o-xylén, toluén, DCM apod., pri teplote v rozsahu približne 25 až 270 °C, v aprotických alebo protických podmienkach, za zisku zmesi odpovedajúcich diastereoizomérov, zlúčenín vzorca (XXVII) a (XXVIII).
R-diastereoizomér, zlúčenina vzorca (XXVII) je oddelená od zlúčeniny vzorca (XXVIII) rekryštalizáciou alebo chromatografiou na silikagéli.
SK 286992 Β6
(XXVII)
(XXIX)
Zlúčenina vzorca (XXVII) (S-diastereoizomér) je konvertovaná na požadovaný R-diastereoizomér, zlúčeninu 5 vzorca (XXVIII), miešaním zlúčeniny vzorca (XXVII) v kyseline, ako je napríklad TFA, HC1, TsOH apod., v prítomnosti organického rozpúšťadla, ako je napríklad CH2CI2, DCM, 1,4-dioxán apod., za zisku požadovaného R-diastereoizoméru, zlúčeniny vzorca (XXVIII).
Zlúčenina vzorca (XXVIII) sa reaguje s oxidačným činidlom, ako je napríklad plynný kyslík, atomámy kyslík, KO2, NaIO4, ozón apod., výhodne plynný kyslík približne v atmosférickom tlaku, za zisku zodpovedajúcej zlúče10 niny vzorca (XXIX). Keď oxidačné činidlo je plynný kyslík, reakcia je uskutočňovaná v prítomnosti bázy, ako je napríklad hydrid sodný, t-butoxid draselný apod., v organickom rozpúšťadle, ako je napríklad DMF, DMSO, NMP apod.
Zlúčenina vzorca (XXIX) sa reaguje s redukčným činidlom, ako je napríklad plynný vodík, v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad paládium na uhlí, v polárnom rozpúšťadle je napríklad metanol, etanol apod., za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (Vllla).
Zlúčenina vzorca (Vllla) sa môže potom ďalej reagovať za zisku zodpovedajúcej zlúčeniny vzorca (I) podľa postupu ukázaného v schéme 3.
Čo sa týka zlúčenín vzorca (I), kde R1 je iný ako atóm vodíka, druhé chirálne centrum existuje vo väzbe R1 skupiny k pyrolopyridinónu. Ak špecifická orientácia R1 skupiny je prítomná vo východiskovom činidle, zlúčenine vzorca (XXV) v schéme 10 uvedenej skôr, jej orientácia ovplyvní konverziu diastereoizomérov.
Kde spôsoby na prípravu zlúčenín podľa vynálezu vedú ku zmesi stereoizomérov, môžu byť tieto izoméry separované zvyčajnými technikami, ako je napríklad preparatívna chromatografia. Zlúčeniny môžu byť pripravené v racemickej forme alebo jednotlivé enantioméry môžu byť pripravené buď enantiošpecifickou syntézou alebo štiepením. Zlúčeniny môžu byť napríklad štiepené na svoje enantioméry štandardnými technikami, ako je napríklad tvorba diastereoizomémych párov tvorbou solí s opticky aktívnou kyselinou, ako je napríklad (-)di-p-toluoyl-d-vínna kyselina a/alebo (+)di-p-toluoyl-l-vínna kyselina, potom nasleduje frakčná kryštalizácia a regenerácia voľnej bázy. Zlúčeniny môžu tiež byť štiepené tvorbou diastereoizomémych esterov alebo amidov, potom nasleduje chromatografická separácia a odstránenie chirálnej pomocnej časti. Alternatívne, zlúčeniny môžu byť štiepené enzymatickým štiepením alebo s použitím chirálnej HPLC kolóny.
Počas ktoréhokoľvek zo spôsobov prípravy zlúčenín podľa predkladaného vynálezu môže byť nutné a/alebo žiaduce chrániť citlivé alebo reaktívne skupiny na ktorejkoľvek uvažovanej molekule. To môže byť dosiahnuté pomocou zvyčajných chrániacich skupín, ako sú napríklad skupiny opísané v práci Protective Groups in Organic Chemistry, vyd. J. F. W. McOmie, Plénum Press, 1973, a T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Chrániace skupiny môžu byť odstránené v príhodnom následnom štádiu s použitím metód v odbore známych.
Použiteľnosť zlúčenín na liečbu sexuálnej dysfunkcie môže byť určená podľa postupov opísaných v príkladoch 95, 96 a 97 v tomto texte.
Predkladaný vynález teda poskytuje spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie, konkrétne mužskej erektilnej dysfúnkcie u pacienta, ktorý potrebuje liečiť, ktorý zahrnuje podávanie ktorejkoľvek zo zlúčenín, ako sú definované v tomto texte, v množstve účinnom k liečbe ED. Zlúčenina môže byť podávaná pacientovi ktorýmkoľvek zvyčajným spôsobom podávania vrátane, ale bez obmedzenia, intravenózneho, perorálneho, subkutánneho, intramuskulámeho, intradermálneho a parenterálneho spôsobu. Množstvo zlúčeniny, ktoré je účinné pre liečenie ED, je medzi 0,01 mg na kg a 20 mg na kg telesnej hmotnosti pacienta.
Predkladaný vynález tiež poskytuje farmaceutické prípravky obsahujúce jednu alebo viacej zlúčenín podľa tohto vynálezu v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Výhodne sú tieto prípravky v jednotkových liekových formách, ako sú napríklad tablety, pilulky, tobolky, prášky, granuly, sterilné parenterálne roztoky alebo suspenzie, aerosól s odmeranými dávkami alebo kvapalné spreje, kvapky, ampulky, autoinjekčné zariadenia alebo čapíky, na perorálne, parenterálne, intranazálne, sublingválne alebo rektálne podávanie alebo na podávanie inhaláciou alebo insufláciou. Alternatívne, prípravok môže byť prezentovaný vo forme vhodnej na podávanie jeden raz týždne alebo jeden raz mesačne, napríklad nerozpustná soľ účinnej zlúčeniny, ako je napríklad dekanoát, môže byť upravený tak, aby poskytol depótny prípravok pre intramuskulámu injekciu. Na prípravu tuhých prípravkov, ako sú napríklad tablety, hlavná účinná zložka je zmiešaná s farmaceutickým nosičom, napr. zvyčajnými tabletovacími zložkami, ako je napríklad kukuričný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastenec, stearová kyselina, stearát horečnatý, fosfát vápenatý alebo gumy a iné farmaceutické riedidlá, napr. voda, za vzniku tuhej preformulácie prípravku obsahujúcej homogénnu zmes zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľné soli. Keď sa tieto preformulácie prípravkov označujú ako homogénne, znamená to, že účinná zložka je dispergovaná rovnomerne v prípravku tak, že prípravok môže byť ľahko rozdelený na rovnako účinné liekové formy, ako sú napríklad tablety, pilulky a tobolky. Táto tuhá preformulácia prípravku je potom rozdelená na jednotkové liekové formy typu opísaného skôr obsahujúce od 1 do približne 1000 mg účinnej zložky podľa predkladaného vynálezu. Tablety alebo pilulky nového prípravku môžu byť potiahnuté alebo inak upravené za poskytnutia liekovej formy umožňujúcej výhodu predĺženého účinku. Napríklad tableta alebo pilulka môže zahrnovať vnútornú zložku dávky a vonkajšiu zložku dávky, druhá uvedená je vo forme obalu vôkol prvej. Tieto dve zložky môžu byť oddelené enterosolventnou vrstvou, ktorá slúži na to, aby odolávala rozkladu v žalúdku a umožňuje vnútornej zložke, aby prešla neporušená do duodena alebo mala oddialené uvoľňovanie. Pre takéto enterosolventné vrstvy alebo obaly môže byť použitý celý rad látok, takéto látky zahrnujú veľký počet polymémych kyselín vrátane takých látok, ako je šelak, cetylalkohol a acetát celulózy.
Kvapalné formy, v ktorých môžu byť inkorporované nové prípravky podľa predkladaného vynálezu na podávanie perorálne alebo injekciou, zahrnujú vodné roztoky, vhodne ochutené sirupy, vodné alebo olejové suspenzie a ochutené emulzie s jedlými olejmi, ako je napríklad bavlníkový olej, sezamový olej, kokosový olej alebo arašidový olej, a tiež elixíry a podobné farmaceutické vehikulá. Vhodné dispergačné alebo suspendujúce činidlá pre vodné suspenzie zahrnujú syntetické a prírodné gumy, ako je napríklad tragant, arabská guma, alginát, dextrán, karboxymetylcelulóza sodná, metylcelulóza, polyvinylpyrolidón alebo želatína.
Spôsob liečenia sexuálnej dysfunkcie, konkrétnejšie mužskej erektilnej dysfunkcie, opisovaný v predkladanom vynáleze môže tiež byť uskutočňovaný s použitím farmaceutického prípravku obsahujúceho ktorúkoľvek zo zlúčenín, ako bolo definované v tomto texte, a farmaceutický prijateľný nosič. Farmaceutický prípravok môže obsahovať medzi približne 1 mg a 1000 mg, výhodne približne 1 až 200 mg, zlúčeniny a môže byť konštituovaný v ktorejkoľvek forme vhodnej pre vybraný spôsob podávania. Nosiče zahrnujú nutné a inertné farmaceutické excipienty, ako sú vrátane, ale bez obmedzenia, spojivá, suspendujúce činidlá, lubrikanty, príchuti, sladidlá, konzervačné činidlá, farbivá a obaly. Prípravky vhodné na perorálne podávanie zahrnujú tuhé formy, ako sú napríklad pilulky, tablety, kaplety, tobolky (každá forma zahrnuje formulácie s okamžitým uvoľňovaním, riadeným uvoľňovaním a s predĺženým uvoľňovaním), granuly a prášky a kvapalné formy, ako sú napríklad roztoky, sirupy, elixíry, emulzie a suspenzie. Formy použiteľné na parenterálne podávanie zahrnujú sterilné roztoky, emulzie a suspenzie.
Výhodne môžu byť zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané v jednej dennej dávke alebo celková denná dávka môže byť podávaná v rozdelených dávkach dvakrát, trikrát alebo štyrikrát denne. Okrem toho, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané v intranazálnej forme prostredníctvom topického použitia vhodných intranazálnych vehikúl alebo prostredníctvom transdermálnych kožných náplastí odborníkovi v odbore známych. Na podávanie vo forme transdermálneho aplikačného systému bude podávanie dávky v dávkovacej schéme samozrejme skôr kontinuálne ako prerušované.
Napríklad na perorálne podávanie vo forme tablety alebo tobolky môže byť účinná lieková zložka zmiešaná s perorálnym netoxickým farmaceutický prijateľným inertným nosičom, ako je napríklad etanol, glycerol, voda apod. Navyše, keď je to žiaduce alebo nutné, môžu tiež byť do zmesi zavedené vhodné spojivá, lubrikanty, rozvoľňovadlá a farbivá, vhodné spojivá zahrnujú bez obmedzenia škrob, želatínu, prírodné cukry, ako je napríklad glukóza alebo bb-laktóza, kukuričný škrob, prírodné a syntetické gumy, ako je napríklad arabská guma, tragant alebo oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný apod. Rozvoľňovadlá zahrnujú bez obmedzenia škrob, metylcelulózu, agar, bentonit, xantánovú gumu apod.
Kvapalné formy môžu zahrnovať vhodne ochutené suspendujúce činidlá alebo dispergačné činidlá, ako sú napríklad syntetické a prírodné gumy, napríklad tragant, arabská guma, metylcelulóza apod. Na parenterálne podávanie sú požadované sterilné suspenzie a roztoky. Izotonické preparáty, ktoré všeobecne obsahujú vhodné konzervačné činidlá, sú použité, keď je žiaduce intravenózne podávanie.
Zlúčenina podľa predkladaného vynálezu môže tiež byť podávaná vo forme lipozómových aplikačných systémov, ako sú napríklad malé unilameláme (jednovrstevné) vezikuly, veľké unilameláme vezikuly a multilameláme (viacejvrstevné) vezikuly. Lipozómy môžu byť vytvorené z veľkého počtu fosfolipidov, ako je napríklad cholesterol, stearylamín alebo fosfatidylcholíny.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež byť aplikované s použitím monoklonálnych protilátok ako individuálnych nosičov, ku ktorým sú kondenzované molekuly zlúčeniny. Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu tiež byť kondenzované s rozpustnými polymérmi ako cielené liekové nosiče. Takéto polyméry môžu zahrnovať polyvinylpyrolidón, kopolymér pyránu, polyhydroxypropylmetakrylamidfenol, polyhydroxyetylaspartamidfenol alebo polyetylenoxidpolylyzin substituovaný palmitoylovým zvyškom. Okrem toho, zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť kondenzované k skupine biologicky rozložiteľných polymérov použiteľných na dosiahnutie riadeného uvoľňovania lieku, napríklad polymliečna kyselina, polyepsilón kaprolaktón, polyhydroxymaslová kyselina, polyortoestery, polyacetály, polydihydropyrány, polykyanoakryláty a zosietené alebo amfipatické blokové kopolyméry hydrogélov.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v ktoromkoľvek z predchádzajúcich prípravkov a podľa dávkovacích schém v odbore ustanovenými, kedykoľvek je požadovaná liečba sexuálnej dysfunkcie, konkrétne mužskej erektilnej dysfunkcie.
Denná dávka produktov môže byť menená v širokom rozsahu od 1 do 1,000 mg pre dospelého človeka denne. Na perorálne podávanie sú prípravky výhodne poskytované vo forme tabliet obsahujúcich 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 a 500 miligramov účinnej zložky pre symptomatickú úpravu dávky liečeného pacienta. Účinné množstvo lieku je bežne dodávané v hladine dávky približne od 0,1 mg/kg do približne 20 mg/kg telesnej hmotnosti denne. Výhodne je rozsah približne od 0,1 mg/kg do približne 10 mg/kg telesnej hmotnosti denne a najmä približne od 0,1 mg/kg približne 3 mg/kg telesnej hmotnosti denne.
Optimálne podávané dávky môžu byť ľahko určené odborníkmi v odbore a budú sa meniť podľa konkrétnej použitej zlúčeniny, spôsobu podávania, koncentrácie prípravku, spôsobu podávania a stupňa chorobného stavu. Okrem toho je potrebné upraviť dávku podľa faktorov týkajúcich sa konkrétneho liečeného pacienta vrátane pacientova veku, hmotnosti, diéty a času podávania.
Nasledujúce príklady sú uvedené preto, aby napomohli porozumeniu vynálezu a nie sú zamýšľané a predpokladané pre akékoľvek obmedzenie vynálezu uvedeného v patentových nárokoch, ktoré ďalej nasledujú.
Ak nie je uvedené inak, meranie ‘H NMR bolo uskutočnené na prístroji Bruker AC-300.
SK 286992 Β6
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolm
K roztoku 7,37 g (25 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolmu (pripraveného podľa postupu opísaného v W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) v 25 ml suchého DMF bolo pridané 3,52 ml (25 mmol) trietylamínu a 3,00 ml (25 mmol) benzylbromidu. Zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote a pridaná po kvapkách k 25 mmol roztoku hydroxidu sodného v 2 00 ml vody. Bol vytvorený precipitát, zobratý filtráciou vo vákuu, premytý 2 x 50 ml vody a usušený vo vákuu cez noc za zisku produktu ako voľne sypkého bledožltého prášku.
MS (m/z) 383 (MH+) 'H NMR (CDCIj) δ 2,57-2,89 (séria m, 3 H), 3,18-3,23 (m, 1 H), 3,33 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 5,94 (nd, J = 2,2 Hz, 2 H), 6,77-7,52 (séria m, 13 H).
Príklad 1A (R)-l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 1, sa reagoval (R)-l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-ΙΗ-β-karbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (m/z) 383 (MH4)
Príklad 2 l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolín
Produkt uvedený v názve bol pripravený podľa postupu opísaného v príklade 1 s použitím l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolínu ako východisková reagencia.
MS (m/z) 381 (ΜΉΓ) ’H NMR (CDCIj) δ 2,59-2,90 (séria m, 3 H), 3,13-3,24 (m, 3 H), 3,33 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz,
H), 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8. 1 Hz, 1 H), 7,05-7,35 (séria m, 10 H), 7,49-7,52 (m, 1H)
Príklad 2A (R)-l-(2.3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolín
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 2, sa reagoval (R)-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (m/z) 381 (MH+) [a] = -56,9° (c=0,62, CH3OH)
Príklad 3
1.2.3.4- Tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolm-9-ón(č. 54)
0,79 g (2,0 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolínu (pripraveného ako v príklade 1) bolo rozpustené v 15 ml suchého DMF. Bolo pridané 0,56 g (5,0 mmol) t-butoxidu draselného, nasledovaného kyslíkom, preklokotaným prostredníctvom striekačkovej ihly. Zmes bola udržovaná pri izbovej teplote počas jednej hodiny, a potom naliata do zmesi 5 ml IN HCI, 35 ml vody a 35 ml etylacetátu. Vzdušný žltý precipitát bol zobratý, organická vrstva bola odstránená a vodný roztok bol extrahovaný 15 ml etylacetátu. Extrahovaná vrstva bola trepaná a daná bokom cez noc. Nasledujúci deň bolo zobraté ďalšie množstvo produktu (ako precipitát). Usušenie spojenej pevnej látky poskytlo produkt ako žltý prášok.
MS (m/z): 397 (MH+)
Ή NMR (DMSO-d6) δ 3,52 (dd, J = 11,9, 3 Hz, 1 H), 3,63 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,84 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 3,93 (dd, J = 11,9,3 Hz, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 6,05 (nd, J = 3,4 Hz, 2 H), 6,98 (s, 3 H), 7,26-7,36 (m, 6 H), 7,54-7,59 (m,
H), 8,10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 11,42 (s, 1 H).
Príklad 3A (R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolm-9-ón (č. 67)
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 3, sa reagoval (R)-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-fi-karbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (m/z) 397 (MH+)
Príklad 4
1.2.3.4- Tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 60)
3,10 g (8,15 mmol) l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-bb-karbolínu (pripraveného ako v príklade 2) bolo rozpustené v 2 0 ml suchého DMF. Bolo pridané 2,29 g (20,38 mmol) t-butoxidu draselného, nasledovaného kyslíkom, preklokotaním prostredníctvom striekačkovej ihly. Roztok bol miešaný počas
SK 286992 Β6
1,5 hodiny. K reakčnej zmesi bolo pridané 10 ml 2M roztoku HCI v éteri a roztok bol ponechaný kvapkať do rýchlo miešanej vody. Výsledná suspenzia bola miešaná cez noc. Hnedá pevná látka bola odfiltrovaná a premytá vodou. Filtrát bol neutralizovaný IN NaOH, čo malo za následok žltý precipitát. Pevná látka bola filtrovaná, premytá vodou, krátko usušená a čiastočne rozpustená vo zmesi THF a metanolu. Precipitovaná pevná látka bola filtrovaná a premytá éterom za zisku produktu ako bledožltej pevnej látky.
MS (m/z) 395 (MH3) *H NMR (DMSO-d6) δ 3,19 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,53 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = = 12,2 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,08 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,16-7,59 (série m, 9 H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 11,42 (s, 1 H).
Príklad 4A (R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofiiran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 77)
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 4, sa reagoval (R)-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (m/z) 395 (MH3) [<x]= -110,0° (c = 0,43, CH30 H), HPLC Chiralpak OD 0,46 x 25 cm, 0,1 % DEA/MeOH, Tr = 5,36 0 minút.
Príklad 5
Hydrochlorid l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chínolin-9-ónu (č. 4)
Spôsob A: HCI soľ
K suspenzii 1,12 g (2,82 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 3) v 50 ml metanolu a 500 mg 10 % Pd/C bol pridaný roztok 1,41 ml 2N HCI v éteri. Reakčná zmes bola pretrepaná vo vodíkovej atmosfére (310,3 kPa (45 psi)) v Parrovom aparáte počas 6 hodín. Výsledný roztok bol filtrovaný cez celit a koncentrovaný vo vákuu za zisku produktu ako zelenej pevnej látky.
MS (m/z) 307 (MH3) 'H NMR (DMSO-d6) δ 4,39-4,48 (m, 2 H), 6,09 (široké s, 3 H), 6,97-7,05 (m, 3 H), 7,40 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,60-7,71 (m, 2 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 9,68 (s, 1 H), 11,13 (s, 1 H).
Spôsob B: voľná báza
15,35 g (52,5 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-(3-karbolínu, známe zlúčeniny, (pripravené podľa postupu opísaného v W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) bolo rozpustené v 90 ml suchého DMF. 10,02 g (89,3 mmol) terc-butoxidu draselného bolo pridané do jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preblbotaný plynným kyslíkom prostredníctvom striekačkovej ihly počas 50 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 5,11 ml (89,3 mmol) ľadovej kyseliny octovej a naliata do 1 1 dietyléteru, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (0 - 50 % EtOH/THF) za zisku produktu ako žltého prášku.
MS (m/z): 307 (MH3) 'H NMR (CD3OD) δ 4,18 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,92 (široké s, 2 H), 5,43 (s, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 7,36-7, 70 (séria m, 4 H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H).
Príklad 5A
Hydrochlorid (R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (č. 48)
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 5, spôsob A, sa reagoval (R)l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metyléndioxy-fenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (m/z) 307 (MH3)
Príklad 6
Hydrochlorid l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzoíuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu
Spôsob A: HCI soľ
Produkt uvedený v názve bol pripravený podľa postupu opísaného v príklade 4 s nahradením vhodných reagencií.
MS (m/z) 305 (MH3) ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,17-3,20 (m, 2 H), 4, 38-4, 60 (m, 4 H), 6,10 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,40 (t, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 9,71 (s, 1 H), 11,17 (s, 1 H).
Spôsob B: voľná báza
1,06 g (3,64 mmol) l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu, známej zlúčeniny, (pripravenej podľa postupu opísaného v W097/43287, medziprodukt 10, strana 25) bolo rozpustené v 8 ml suchého DMF. 829 mg (7,38 mmol) terc-butoxidu draselného bolo pridané do jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preklokotaný plynný kyslík prostredníctvom striekačkovej ihly počas 50 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 0,42 ml (7,34 mmol) ľadovej kyseliny octovej a naliata do 50 ml dietyléteru, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (0 - 50 % MeOH/THF) za zisku produktu ako žltého prášku.
MS (m/z): 305 (MH+) 'H NMR (CD3OD) δ 3,17 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,29-3,31 (m, 2 H), 4,18 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 12,9 Hz,
H), 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,44 (s, 1 H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1 H).
Príklad 6A
Hydrochlorid (R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 6, spôsob A, sa reagoval (R)l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofiiran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón za vzniku zlúčeniny uvedenej v názve.
MS (m/z) 305 (MH+) [a] = +39,0° (C = 0, 605,1 % TFA v CH3OH)
Príklad 7
Ester (4-pyridinyl)metyl-4-nitrofenyluhličitej kyseliny
K roztoku 50 mmol 4-pyridinylkarbinolu a 50 mmol trietylamínu v 100 ml suchého dichlórmetánu bolo pridané 50 mmol roztoku 4-nitrofenylchloroformiátu. Reakčná zmes bola miešaná cez noc pri izbovej teplote, čo malo za následok žltý precipitát, ktorý bol odstránený filtráciou a koncentrovaný. Polotuhý zvyšok bol podrobený pôsobeniu 50 ml THF za vzniku bieleho precipitátu. Precipitát bol zobratý filtráciou, koncentrovaný a purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (20 % THF/CHC13) za zisku produktu ako oranžovo pevnej látky.
MS (m/z) 275 (MH+) 'H NMR (CDC13) δ 5,33 (s, 2 H), 7,36 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 9,4 Hz, 2 H), 8,30 (d, J = 9,4 Hz, 2 H),
8,68 (d, J = 5,8 Hz, 2 H).
Príklad 8
6-[2-(l-Morfolino)etoxy]-2-benzoíuránkarboxylová kyselina
Roztok 8 68 mg (4,52 mmol) metylesteru 6-metoxy-2-benzofuránkarboxylátu v suchom benzéne bol podrobený pôsobeniu 1,18 g (4,52 mmol) trifenylfosfínu a 0,72 ml (4,57 mmol) l-(2-hydroxyetyl)morfolínu v argónovej atmosfére. K reakčnej zmesi bolo pri izbovej teplote po kvapkách pridané 0,55 ml (4,5 mmol) DEAD. Roztok bol miešaný cez noc, koncentrovaný vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (0-10% MeOH/CHCl3).
Purifikovaný produkt bol podrobený saponifikácii počas 3 hodín v 80 ml 1 : 1 zmesi metanolu a vodného IN NaOH v teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes bola neutralizovaná koncentrovanou HCI a koncentrovaná za zisku zvyšku, ktorý bol triturovaný 20 ml metanolu. Výsledná soľ bola odstránená filtráciou a koncentrovaná za zisku druhého zvyšku, ktorý bol podobne triturovaný THF. Tretí zvyšok bol usušený vo vákuu za zisku produktu ako žltého prášku.
MS (m/z) 292 (MH+) ‘H NMR (DMSO-d6) δ 2,57 (široké s, 4 H), 2,87 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,64 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz,
H), 6,97 (dd, J = 8,7, 2 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1 H).
Príklad 9 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-(terc-butoxykarbonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
K suspenzii 27,7 g (94,8 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lII-p-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného v W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) v 300 ml suchého metanolu bolo pridané 25,0 g (114 mmol) t-butylpyrokarbonátu. Krátko po pridaní pyrokarbonátu bol vytvorený číry roztok. Roztok bol miešaný pri izbovej teplote počas 1 hodiny, čo malo za následok tvorbu bieleho precipitátu. Pevná látka bola zobratá filtráciou, premytá 1 : 1 zmesou dietyléteru a pentánu a usušená vo vákuu za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z): 415 (MNa+) ‘H NMR (CDC13) δ 1,53 (s, 9 H), 2,75-3,17 (séria m, 3 H), 4,22 (široký, 1 H), 5,93 (s, 2 H), 6,31 (široký, 1 H), 6,64-6,72 (m, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,12-7,33 (séria m, 3 H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,93 (široký, 1 H).
Príklad 10 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-(benzyloxykarbonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
K roztoku 9,11 g (31,1 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného v W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) v 100 ml suchého dichlórmetánu bolo pridané 8,8 0 ml (63,1 mmol) trietylamínu a 5 mg dimetylaminopyridínu, potom nasledovalo pridávanie 4,60 ml (30,6 mmol) benzylchloroformiátu po kvapkách počas 30 minút. Reakčná zmes bola miešaná počas 16 hodín, prenesená do deliaceho lievika, premytá 2N HCI, soľankou, usušená nad bezvodným sulfátom horečnatým a koncentrovaná vo vákuu. Veľmi rýchla chromatografia poskytla produkt ako bielu pevnú látku.
MS (m/z): 425 (M-l) ’H NMR (CDClj) δ 2,78-2,95 (široký m, 2 H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 4,40 (široký, 1 H), 5,14 (d, J = 12,3 Hz, 1 H),
5,22 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 5,90 (s, 2 H), 6,35 (široký 1 H), 6,80 (široký, 3 H), 7,09-7,35 (séria m, 8 H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (široký, 1 H).
Príklad 29 l-(3,4-Dimetoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
K roztoku 5,0 g (0,0312 mol) tryptamínu a 5,7 g (0,0312 mol) 3,4-dimetoxybenzaldehydu v 220 ml CH2C12 bolo pridané 4,5 ml (0,0584 mol) TFA. Sýto modrý roztok bol miešaný pri izbovej teplote počas 20 hodín. Reakčná zmes bola neutralizovaná 4,9 g (0, 0584 mol) NaHCO3 v 50 ml H2O a organická vrstva bola premytá 2 x x 100 ml soľanky. Reakčná zmes bola usušená nad MgSO4 a rozpúšťadlo bolo evaporované. Produkt bol izolovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes CH3OH a EtOAc =1:9) ako žltkastý olej, ktorý pomaly stuhol bez hnutia pri izbovej teplote.
Tt: 146 - 148 °C, MS (m/z) 307 (M-l), 309 (MH+) ’H NMR (CDC13) δ 2,70-2,92 (m, 2 H), 3,05 (m, 1 H), 3,31 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 5,01 (s, 1 H),
6,72 (m, 2 H), 7,12 (m, 3 H), 7,52 (m, 1 H), 8,18 (s, IH).
Príklad 12 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
2,72 g (9,6 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-bb-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného vo W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 1,04 g (4,78 mmol) 2-chlór-5-(4-metoxyfenyl)pyrimidínu bolo miešané v 20 ml bezvodného DMF v 120 °C počas 16 hodín. Výsledná zmes bola zastavená saturovaným NH4C1, extrahovaná etylacetátom a usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo z reakčnej zmesi evaporované a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu = 1 : 2) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 200 - 202 °C, MS (m/z): 477 (MH+) ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,71 (m, 2 H), 3,25 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,93 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 5 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,11 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8,74 (s, 2 H), 11, 00 (s, 1 H).
Príklad 13 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín
Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 12, 3,73 g (12,8 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-bb-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného vo W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 1,60 g (6,4 mmol) 2-chlór-5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidínu v 50 ml bezvodného DMF sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 173 - 175 °C, MS (m/z): 507 (MH+) ’H NMR (CDC13) δ 2,89 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,02 (m, 1 H), 3,39 (m, 1 H), 3, 92, 3, 94 (2s, 6 H), 5,03 (d, J = 12 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6, 87-7, 32 (m, 6 H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 2 H), 7,80 (s, 1 H), 8. 56 (s, 2 H).
Príklad 14 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-metylfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín
Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 12, 2,19 g (7,5 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 1,03 g (5 mmol) 2-chlór-5-(4-metylfenyl)pyrimidmu v 50 ml bezvodného toluénu a 0,9 ml DBU sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z): 4 59 (MH+) ’H NMR (CDC13) δ 2,43 (s, 3 H), 2,85 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,01 (t, J = 12 Hz, 1 H), 3,38 (t, J = 12 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 14 Hz, 1 H), 5,88 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,25-7,50 (m, 7 H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 8,54 (s, 2 H).
SK 286992 Β6
Príklad 15 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-(pyridin-4-yl)metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín
Roztok 2,92 g (10 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného v WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24), 1,64 g (10 mmol) hydrochloridu 4-pikolylchloridu a 3,1 g (20 mmol) DBU v 50 ml DMF bol miešaný pri izbovej teplote počas 16 hodín. K reakčnej zmesi bolo pridané 100 ml vody a 100 ml etylacetátu. Solut, prítomný v organickej fáze, bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, etylacetát) za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky.
MS (m/z) 382 (M-l) ‘H NMR (CDClj) δ 2,65 (m, 1 H), 2,75 (d, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 3,15 (m, 1 H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,92 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,89 (m, 2 H), 7, 20-7, 40 (m, 7 H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 7 Hz, 1 H).
Príklad 16 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín
2,3 g (8,0 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lII-p-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného vo W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 0,914 g (8,0 mmol) 2-chlórpyrimidínu bolo miešané v 15 ml bezvodného DMF v 140 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes bola nariedená 100 ml etylacetátu a premytá 100 ml saturovaného vodného roztoku NH4C1. Vodná vrstva bola extrahovaná 2 x 50 ml etylacetátu. Spojené organické vrstvy boli premyté 2 x 80 ml soľanky a usušené nad MgSO4. Rozpúšťadlá boli evaporované a produkt bol izolovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes EtOAc a hexánu =1:9) ako žltkastá pevná látka. Tt: 176 - 177 °C,
MS (m/z): 371 (MH+), 369 (M-l), Anál, vypočítané pro 022Η|8Ν402, C 71,34, H 4,90, N 15,13, namerané C 70, 57, H, 4,92, N 15,38 *H NMR (CDClj) δ 2,71 (m, 1 H), 2,92 (m, 1 H), 3,29 (m, 1 H), 4,92 (dd, 1 H, J = 14,7 Hz), 5,91 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,43 (t, 1 H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1 H, J = 10 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,95 (s, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (d, 1 H, J = 10 Hz), 8,12 (s, 1 H), 8,30 (d, 2H, J = 6 Hz).
Príklad 17 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-chlórfenyl)pynmidin-2-yl]-2,3.4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín
Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 12 uvedenom skôr, 295 mg (1 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného vo W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 113 mg (0,5 mmol) 2-chlór-5-(4-chlórfenyl)pyrimidínu v 5 ml bezvodného DMF sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z): 479 (MH+) 'H NMR (CDClj) δ 2,87 (dd, J = 4,14 Hz, 1 H), 3,01 (dt, J = 5,12 Hz, 1 H), 3,38 (dt, J = 4,14 Hz, 1 H), 5,04 (dd, J = 5,14 Hz, 1 H), 5,91 (d, J = 4 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,40 (m, 4 H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 8,54 (s, 2 H).
Príklad 18 [5-(3,4-Dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 16, l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín (pripravený podľa postupu opísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2-chlór-5-(3,5-dimetoxyfenyl)pyrimidín sa reagovali za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt. 184- 186 °C,
MS (m/z) 523 (MH+), 521 (M-l) 'H NMR (CDClj) δ 2,81 ~ 3,20 (m, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 3,91 (s, 3 H), 5,01 (dd, 1H, J = 14 Hz, 5Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,70-7,19 (m, 7 H), 7,28 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (s, 1 H), 8, 52 (s, 2 H).
Príklad 30 l,2,3,4-Tetrahydro-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón (č. 12)
1,854 g (6,04 mmol) l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného ako v príklade ll)al,14g(10,15 mmol) KOt-Bu bolo miešané v 60 ml DMF pri izbovej teplote počas 10 minút. Roztokom bol preklokotaný kyslík počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola neutralizovaná 10,15 ml (10,15 mmol) roztoku IN HC1 a voda bola odstránená vo vákuu ako azeotrop s toluénom. K reziduálnemu roztoku DMF bolo pridané ~ 5 g silikagélu, nasledovalo 600 ml dietyléteru, čo malo za následok precipitáciu produktu na silikagéli. Dietyléter bol odstránený a silikagél bol premytý 2 x 100 ml dietyléteru. Potom, čo bolo odstránené rozpúšťadlo a každé ostávajúce stopové množstvo bolo evaporované, bol zvyšok purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes EtOH a EtOAc =1 : 9) za zisku produktu ako jasne žltej pevnej látky. Produkt bol rekryštalizovaný z metanolu. Tt. 223-225 °C,
SK 286992 Β6
MS (m/z): 323 (MH1), 321 (M-l) ’H NMR (CD3OD) δ 3,71 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 4,18 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,38 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,41 (s, 1 H),
6,83 (m, 3 H), 7,39 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7,58 (m, 2 H), 8,22 (d, 1 H, J = 6 Hz), 11,85 (s, 1 H).
Príklad 31
1.2.3.4- Tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 2) mg (0,9 mmol) 60 % hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 186 mg (0,39 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade
12) v 10 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote počas 30 minút. Roztokom potom bol preklokotaný suchý vzduch počas 16 hodín. Bolo pridané 100 ml etylacetátu a saturovaný NaHCOj, organická fáza bola premytá vodou, soľankou a usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 325 - 327 °C,
MS (m/z) 491 (MH1), 489 (M-l) ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,77 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 15 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,29 (d, J = = 2,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 4 Hz, 3 H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,63 (dd, J = 8 Hz, 3 H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,69 (široký, s, 2 H), 11,85 (s, 1H).
Príklad 21
1.2.3.4- Tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chniolin-9-ón(č. 1) mg (1,0 mmol) 60 % hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 218 mg (0,43 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3,4dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného ako v príklade
13) v 10 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote počas 30 minút. Roztokom potom bol preklokotaný suchý vzduch počas 16 hodín. Bolo pridané 100 ml etylacetátu a saturovaný NaHCO3, organická fáza bola premytá vodou, solankou a usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol purifíkovaný chromatografiou (silikagél, etylacetát) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z) 521 (MH1), 519 (M-l) ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,77 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 15 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,02 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 7,35 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,62 (m, 2 H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,74 (široký, s, 2 H),
11,85 (s, 1H).
Príklad 21A (S)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 35)
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 21, sa reagoval (S)-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-bb-karbolín za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 2 IB (R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 36)
Podľa postupu, ako bol opísaný v príklade 21, sa reagoval (R)-l-(3, 4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3, 4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-0-karbolín za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 22
1.2.3.4- Tetrahydro-2-[5-(4-metylfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č.7)
Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 21,43 mg (1,09 mmol) 60 % hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 278 mg (0,60 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-metylfenyl) pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydrolH-P-karbolínu (pripraveného ako v príklade 12) v 15 ml bezvodného DMF sa reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z) 475 (MH1) ’H NMR (DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1 H), 4,96 (dd, J = 15Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,30 (d, J = = 2,5 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7,02 (d, J = 4 Hz, 3 H), 7,24 (d, J = 7 Hz, 2 H),
7,34 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,40-7,65 (m, 3 H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,69 (široký, s, 2 H), 11,85 (s, 1 H).
Príklad 23
1.2.3.4- Tetrahydro-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dimetoxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 15)
Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 19, sa reagoval [5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-l-(3,4-dimetoxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydrolH-bb-kaTbolín (pripravený ako v príklade 18) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z) 535 (MH+) , 537 (MH ) *H NMR (CD3OD) δ 3,74 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 3,80 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 5,0 (m, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6,75-7,15 (m, 5 H), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,61 (m, 2 H), 8,29 (d, 1 H, J = 8 Hz), 8,58 (s, 2 H).
Príklad 24
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(pyridin-4-yl)metyl-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 5)
Podľa rovnakého postupu, ako bol ukázaný v príklade 21, 40 mg (1,0 mmol) 60 % hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 192 mg (0,50 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(pyridm-4-yl)metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného ako v príklade 15) v 10 ml bezvodného DMF reagovalo za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z) 398 (MH+) ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,58 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4,01 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5,17 (s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 6,97 (s, 3 H), 7,7,35 (m, 3 H), 7,60 (m, 2 H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 6 Hz 2 H), 11,45 (s, 1 H).
Príklad 25
1.2.3.4- Tetrahydro-2-(terc-butoxykarbonyl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl) -9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 3)
4,09 g (10,4 mmol) 2-t-butoxykarbonyl-l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolínu (pripraveného ako v príklade 9) bolo rozpustené v 100 ml suchého DMF. 2,55 g (22,7 mmol) t-butoxidu draselného bolo pridané k jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preklokotaný plynný kyslík prostredníctvom striekačkovej ihly počas 16 hodín. Reakcia bola zastavená pridaním 25 mmol ľadovej kyseliny octovej a naliata do zmesi dietyléteru a vody, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (0 - 10 % MeOH/CHCl3) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z): 405 (M-l) 'H NMR (CDC13) δ 1, 38-1, 65 (séria s, 9 H), 4, 79-4, 88 (m, 2 H), 5,86-6,27 (séria m, 3 H), 6,71-7,50 (séria m, 7 H), 11,57 a 11,64 (s, 1 H).
Príklad 32
1.2.3.4- Tetrahydro-2-(benzyloxykarbonyl-3-(3,4-metyléndioxy-fenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 27)
3,63 g (8,51 mmol) 2-benzyloxykarbonyl-l-(3,4-metylén-dioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolinu (pripraveného ako v príklade 10) bolo rozpustené v 25 ml suchého DMF. 2,40 g (21,4 mmol) t-butoxidu draselného bolo pridané k jednej časti a suspenzia bola miešaná, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztokom potom bol preklokotaný plynný kyslík prostredníctvom striekačkovej ihly počas 16 hodín. Reakcia bola zastavená pridaním
1,23 ml (21,0 mmol) ľadovej kyseliny octovej a naliata do 250 ml vody, čo malo za následok precipitát, ktorý bol zobratý filtráciou. Produkt bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (2-10 % MeOH/CHCl3) za zisku produktu ako červeného prášku.
MS (m/z): 439 (M-l) 'H NMR (CDC13) δ 4,63-5,18 (séria m, 4 H), 5,71-5,85 (séria m, 3 H), 6,54-6,72 (séria m, 3 H), 6,98-7,01 (m, 1 H), 7,25-7,57 (séria m, 7 H), 8,27-8,32 (m, 1 H), 10,04 a 10,33 (s, 1 H).
Príklad 27
Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny (č. 20)
A. Roztok 5,09 g (24,7 mmol) (E)-4-karbometoxyškoricovej kyseliny bol rozpustený v 25 ml suchého THF a podrobený pôsobeniu 3,00 ml (34,4 mmol) oxalylchloridu a kvapky suchého DMF v argónovej atmosfére. Po zohrievaní v 50 °C počas 2 hodín bola reakčná zmes koncentrovaná vo vákuu za zisku chloridu kyseliny (E)-karboxymetylškoricovej ako žltohnedej pevnej látky.
B. 78 mg (0,35 mmol) produktu z časti A bolo pridané k roztoku 93,5 mg (0,31 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofiiran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chmolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 6), 3 ml THF, 0,20 ml (1,43 mmol) trietylamínu a 5 mg DMAP. Zmes bola miešaná počas 16 hodín pri izbovej teplote, nariedená 10 ml
IN HCI a výsledný biely precipitát bol zobratý filtráciou. Pevná látka bola 3 x premytá vodou, 3x dietyléterom a usušená vo vákuu za zisku produktu ako slabo ružovej pevnej látky.
MS (m/z): 493 (MH*) 'H NMR (DMSO) δ 3,10-3 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H), 4,43-4,52 (m, 2 H), 4,70-5,14 (série m, 2 H), 6,23 a 6,61 (s, 1 H), 6,72-6,79 (m, 1 H), 7,07-8,19 (série m, 12 H), 10,69 a 10,77 (s, 1 H).
Príklad 28
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 13)
K roztoku 80,44 mg (0,314 mmol) 5-(3-trifluórmetylfenyl)-2-furoovej kyseliny v 5 ml bezvodnej zmesi 1 : 1 DCM : THF bolo pridané 43,85 mg (0,345 mmol) oxalylchloridu, nasledovaného dvomi kvapkami DMF. Zmes bola zmiešaná pri izbovej teplote počas 1 hodiny. Bola pridaná suspenzia 96,2 mg (0,314 mmol) 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5), 0,13 ml trietylamínu a stopového množstva DMAP v 5 ml zmesi 1 : 1 DCM:THF. Výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 16 hodín. Bolo pridané 50 ml etylacetátu a roztok bol premytý vodným NaHCO3, soľankou, IN HCI, soľankou a potom usušený nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 219-221 °C
MS (m/z): 545 (MH*), 567 (M+23), 543 (MH) 'H NMR (DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,91 (d, J = = 8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 4 Hz, 3 H), 11,55 (s, 1 H).
Príklad 29
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(6-hydroxy-2-benzofúroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 9)
K roztoku 0,054 g (0,3 mmol) 6-hydroxy-2-benzofúránovej kyseliny v 5 ml tetrahydrofuránu v 0 °C bolo po kvapkách pridané 0,046 g (0,36 mmol) oxalylchloridu, nasledované 2 kvapkami DMF. Roztok bol zohriaty na 25 °C a miešaný počas 30 minút, potom bol koncentrovaný vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v 5 ml tetrahydroíuránu a pridaný k roztoku 0,092 g (0,3 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5) v 5 ml THF, 0, 045 g (0,45 mmol) trietylamínu a 0,01 g (kat.) 4-dimetylaminopyridínu. Roztok bol miešaný počas 20 hodín v 25 °C, a potom bol koncentrovaný vo vákuu. Výsledný surový zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, za elúcie 3 % metanolom v dichlórmetáne, za zisku produktu ako číreho oleja.
’H NMR (CD3OD): δ 5,25 (d, J = 15 Hz, 1 H), 5,48 (d, J = 15 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 6,45 (široké s, 1 H), 6,84 (m, 3 H), 6,93 (m, 2 H), 7,00 (s, 1 H), 7, 25-7,89 (prekrývajúce sa m, 5 H), 8,32 (d, 1 H).
Príklad 30
Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-l-propenyljbenzoovej kyseliny (č. 6)
Podľa postupu ukázaného v príklade 20, sa reagovalo 398 mg (1,30 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5) s 301 mg (1,34 mmol) chloridu kyseliny (E)karboxymetylškoricovej, v prítomnosti 0,54 ml (3,87 mmol) trietylamínu v 40 ml zmesi 1 : 1 dichlórmetánu a THF za zisku produktu ako žltohnedej pevnej látky.
MS (m/z): 493 (M-l) ’H NMR (CD3OD) δ 3, 86 (s, 3 H), 4, 69-5,29 (séria m, 2 H), 5,93-6,02 (m, 2 H), 6,27 a 6,62 (s, 1 H), 6,89-8,21 (séria m, 13 H), 9,50 a 11,96 (široké s, 1 H).
Príklad 33 l,2,3,4-Tetrahydro-2-(imidazol-l-yl)tiokarbonyl-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 18)
K suspenzii 0,192 g (1,08 mmol) l,ľ-tiokarbonyldiimidazolu v 5 ml bezvodného DMF v 0 °C bolo pridané 0,30 g (0,98 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl) -9H-pyrolo [3, 4-b] chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5). Zmes bola zohriatá na izbovú teplotu a miešaná počas 2 0 hodín. Roztok bol nariedený vodou a extrahovaný etylacetátom. Organické vrstvy boli spojené a premyté vodným NaHCO3 a soľankou, usušené nad MgSO4 a koncentrované vo vákuu, za zisku produktu ako svetložltohnedej pevnej látky.
Tt: 211 -215 °C (rozklad.)
MS (m/z): 415 (M-l) ’H NMR (CD3OD) δ 4,71-5,16 (m, 1 H), 5,46 (d, J = 15Hz, 1 H), 6,36-7,17 (prekrývajúci sa 2 H), 8,28 (m, 1 H).
Príklad 32 (E)-4-[3- oxo -3-[ l,2,3,4-Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-1 -propenyljbenzoová kyselina (č. 8)
149 mg (0,30 mmol) metylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9Hpyrolo[3,4-b]chmolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny, (pripraveného ako v príklade 30) bolo suspendované v 10 ml zmesi 1 : 1 IN vodného hydroxidu sodného a metanolu a zohrievané k varu pod spätným chladičom počas 8 hodín. Reakčná zmes bola podrobená pôsobeniu vodnej HCl na pH 1, čo malo za následok biely precipitát. Precipitát bol zobratý filtráciou a premytý 30 ml vody a 160 ml dietyléteru za zisku produktu ako bielej pevnej látky. MS (m/z): 481 (MH*) *H NMR (DMSO) δ 4,71-5,13 (séria d, 2 H,), 5,95-5,98 (m, 2 H), 6,23 a 6,61 (s, 1 H), 6,84-7,78 (séria m, 10 H), 7,89-7, 92 (m, 3 H), 8,13-8,17 (m, 1 H), 11,94 (široké s, 1 H).
Príklad 33
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-nitrofenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 16)
70,3 mg (0,229 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5), 58,9 mg (0,25 mmol) 5-(4-nitrofenyl)-2-furoovej kyseliny a 0,118 g (0,25 mmol) PyBrOP bolo miešané v 3 ml DMF a 0, 088 ml (0,50 mmol) DIPEA počas 16 hodín. Reakčná zmes bola naliata do 80 ml etylacetátu a výsledná organická vrstva bola premytá 3 x 50 ml IN vodnej HCl, 1 x 50 ml saturovaného vodného roztoku Na2CO3 a 1 x 50 ml soľanky. Organická vrstva bola usušená nad MgSO4 a rozpúšťadlo bolo evaporované vo vákuu. Stĺpcová chromatografia zvyšku (silikagél, 5% CH3OH/CH3CI) poskytla produkt ako žltý prášok.
MS (m/z): 522 (MH*), 520 (M-l) ‘H NMR (DMSO-d6) δ 5,05 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,0 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 6,95 (m, 3 H), 7,32-7,41 (m, 2 H), 7,55-7,65 (m, 3 H), 8,12 (m, 3 H), 8,39 (m, 2 H), 11,91 (s, 1 H).
Príklad 34
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-aminofenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 26) mg (0, 0479 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[(5-(4-nitrofenyl))furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 33) bolo zmiešané s 5,1 mg (0,00479 mmol) 10 % Pd na uhlí vo vodíkovej atmosfére pri tlaku 101,325 kPa (1 atm) pri izbovej teplote počas 14 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované a produkt bol izolovaný preparatívnou TLC ako žltý prášok.
MS (m/z): 492 (MH*), 490 (M-l) 'H NMR (CD3OD) δ 5,25 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,45 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,91 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 6,70-8,60 (m, 13 H).
Príklad 35
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[2-hydroxynikotinoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 25)
Podľa postupu ukázaného v príklade 33 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako bledožltá pevná látka.
MS (m/z): 428 (MH*) , 426 (M-l) *H NMR (CD3OD) δ 4,65 (d, J = 14 Hz), 5,10 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,85 (s, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 6,50-7,10 (m, 3 H), 7,30-7,70 (m, 5 H), 8,25 (m, 2 H).
Príklad 36
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-metoxyfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón(č. 21)
Podľa postupu ukázaného v príklade 33 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako bledožltá pevná látka.
MS (m/z): 507 (M H), 505 (M-l) *H NMR (CDC13) δ 3,85 (s, 3 H), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,38 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2 H), 6,41 (s, 1 H),
6,80-8,35 (m, 13 H) , 11,80 (s, 1 H).
Príklad 37
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(4-hydroxyfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 22)
Podľa postupu ukázaného v príklade 33 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako bledožltá pevná látka.
MS (m/z): 493 (MH*), 491 (M-l) ‘H NMR (DMSO-d6) δ 5,05 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,15 (d, 1 H, J = 14 Hz), 5,75 (s, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6, 80-8, 35 (m, 13 H), 11,60 (s, 1 H).
Príklad 35 l,2,3,4-Tetrahydro-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-2-[5-(4-methoxykarbonylfenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 24)
Podľa postupu ukázaného v príklade 33 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako bledožltá pevná látka.
’H NMR (DMSO-d6) δ 4,10 (s, 3 H), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H),
6,80-8,35 (m, 13 H).
Príklad 39 l,2,3,4-Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-5-(4-formyl-fenyl)furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 23)
Podľa postupu ukázaného v príklade 33 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako bledožltá pevná látka.
MS (m/z): 503 (M-l) ’H NMR (DMSO-d6) δ 5,10 (d, 1H, J = 14Hz), 5,55 (d, 1H, J = 14Hz), 6,02 (s, 2 H), 6,45 (s, 1 H), 6, 80-8, 35 (m, 13 H).
Príklad 40
Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylén-dioxyfenyl)-4-metyl-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny (č. 63) a
Metylester (E)-4-[3-oxo-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9-metoxy-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny (č. 64)
Roztok 349 mg (0,62 mmol) metylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chmolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny (pripraveného ako v príklade 30) a 0,060 ml (0,96 mmol) jódmetánu v 10 ml suchého acetónu bol podrobený pôsobeniu 241 mg (1,74 mmol) bezvodného uhličitanu draselného a bol zohrievaný k varu pod spätným chladičom počas 3 hodín v argónovej atmosfére. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (0 až 10 % metanol v dichlórmetáne) za zisku zmesi N- a 0-metylovaných produktov.
Zmes N- a O-metylovaných produktov bola separovaná stĺpcovou chromatografiou (0 až 10 % MeOH/DCM) za zisku N-metylovaného produktu, metylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-4-metyl-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolm-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny, ako žltohnedej pevnej látky. MS (m/z): 509 (M-l) ’H NMR (CDClj) δ 3,55 (s, 3 H), 3,93 (s, 3 H), 5,10 (m, 2 H), 5,94 (nd, J = 3,7 Hz, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,86-6,96 (m, 3 H), 7,44-7,76 (séria m, 6 H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,55 (d, J = 7,4 Hz), a O-metylovaného produktu, metylesteru (E)-4-[3-oxo-3-[ 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9-metoxy-9H-pyrolo[3,4-b]chmolin-2-yl]-l-propenyl]benzoovej kyseliny, ako ružovo pevnej látky.
MS (m/z): 509 (M-l) ’H NMR (CDC13) δ 3,93 (s, 3 H), 4,38 (s, 3 H), 5,45 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,64 (d, J = 17,1 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 6,26 (s, 1 H), 6,75-7,09 (séria d, 4 H), 7,39-8,23 (séria m, 9 H).
Príklad 41 l,2,3,4-Tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3-,4-metyléndioxy-fenyl)-9H-pýrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 11)
K roztoku 0,153 g (0,415 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3, 4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 16) v 4,1 ml bezvodného DM F bolo pridané 0,079 g (0,70 mmol, 1,7 ekviv.) KOtBu. Po 5 minútach bol roztokom preklokotaný plynný kyslík počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi bolo pridané 45 ml dietyléteru a supematant bol zliaty. Ku zvyšku boli pridané 2 ml solanky a pH bolo upravené na pH = ~7 pridaním niekoľkých kvapiek IN HC1. Voda bola odstránená vo vákuu ako azeotrop s toluénom. Výsledný sýto červený zvyšok bol rozpustený v minimálnom množstve THF a purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes EtOH a CH2C12 = 1 : 9) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z): 383 (M-l), 385 (MH1) ’H NMR (DMSO-d6) δ 4,84 (dd, 2H, J = 14 Hz, 10 Hz), 5,98 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 6,69 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,85 (d, 1H, J =8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (s, 1 H), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,60 (m, 2 H), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz),
8,41 (široké s, 2 H), 11,9 (s, 1 H).
Príklad 42 l,2,3,4-Tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metyléndioxy-fenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 11)
100 mg (0,3265 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylén-dioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príkladu 5) a 38 mg (0,3265 mmol) 2-chlórpyrimidinu bolo miešané v 2,5 ml DMF v 100 °C počas 16 hodín. Rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, 5% CH3OH/CH3CI) za zisku žltého oleja. Triturada oleja MeOH poskytla produkt ako bledožltú pevnú látku.
MS (m/z): 383 (M-l), 385 (MH4) 'H NMR (DMSO-d6) δ 4,84 (dd, 2H, J = 14 Hz, 10 Hz), 5,98 (s, 2 H), 6,25 (s, 1 H), 6,69 (t, 1H, J = 5 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (s, 1 H), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,60 (m, 2 H), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,41 (široké s, 2 H), 11,9 (s, 1 H).
Príklad 43
Hydrochlorid l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyl-oxykarbonyl]-3-(3,4-metyIéndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ónu (č. 37)
Zmes 101 mg (0,33 mmol) hydrochloridu l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5), 106 mg (0,38 mmol) esteru (4-pyridinyl)metyl-4-nitrofenyluhličitej kyseliny (pripraveného ako v príkladu 7) a 2 ekviv. Trietylamínu bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Reakčná zmes bola koncentrovaná vo vákuu a purifikovaná veľmi rýchlou chromatografiou (0 - 10 % MeOH/CHCy. Zodpovedajúca soľ bola vytvorená precipitáciou metanolového roztoku voľnej bázy s roztokom HCl a éteru.
MS (m/z) 442 (MH4) ’H NMR (CDjOD) δ 5,02-5,62 (séria m, 4 H), 5,93-6,00 (m, 2 H), 6,23 a 6,44 (s, 1 H), 6,82-7,04 (m, 3 H), 7,717,90 (m, 4 H), 8,12 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H).
Príklad 44
I, 2,3,4-Tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyloxykarbonyl]-3-(2,3-dihydrobenzoíuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 53)
Podľa postupu ukázaného v príklade 36, hydrochlorid l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo-[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripravený ako v príklade 6) a ester (4-pyridmyl)metyl-4-mtrofenyluhliČitej kyseliny (pripravený ako v príklade 7) sa reagovali za zisku produktu ako slabo ružovej pevnej látky.
MS (m/z) 4 40 (MH4) *H NMR (DMSO-d6) δ 2,82-2,94 (m, 2 H), 4,35-5,26 (séria m, 6 H), 5,91 (s, 1 H), 6,45-7,58 (séria m, 9 H), 8,30-8,46 (m, 2 H), 12,26 (široký, 1 H).
Príklad 45
Hydrochlorid l,2,3,4-tetrahydro-2-[[5-[2-(4-morfolinyl)etoxy]-2-benzofuryl]karbonyl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (č. 49)
222 mg (0,65 mmol) hydrochloridu l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5) a 209 mg (0,72 mmol) 6-[2-(l-morfolino)etoxy]-2-benzofuránkarboxylovej kyseliny (pripravenej ako v príklade 8) bolo suspendované v 10 ml suchého THF. K tejto zmesi bolo pridané 358 mg (0,77 mmol) PyBrOP a 0,40 ml (2,87 mmol) trietylamínu. Zmes bola miešaná cez noc v argónovej atmosfére a koncentrovaná vo vákuu. Purifikácia zvyšku veľmi rýchlou chromatografiou (0 - 10 % MeOH/CHClj) poskytla voľnú bázu. Zodpovedajúca soľ bola vytvorená precipitáciou metanolového roztoku voľnej bázy s roztokom HCl a éteru.
MS (m/z) 580 (MH4) *H NMR (DMSO-d6) δ 3,17-3,24 (m, 2 H), 3,52-3,61 (m, 4 H), 3,80 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,98 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 4,53 (široké s, 1 H), 5,10 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 6,42 (s, 1 H), 6, 90-7, 08 (série m, 4 H), 7,32-7,66 (série m, 4 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 12,06 (s, 1 H).
Príklad 46 l-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrmudin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
3,35 g (11,54 mmol) l-(2,3-dihydrobenzo-5-fiiranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-)3-karbolinu (pripraveného podľa postupu opísaného vo WO97/43287, medziprodukt 10, strana 25), 2,55 g (11,54 mmol) 5-(4-metoxyfenyl)-2-chlórpyrimidinu a 3,5 ml N, N-diizopropyletylamínu bolo miešané v 10 ml bezvodného DMF v 120 °C počas 16 hodín. Výsledná zmes bola zastavená 10 % NaH a extrahovaná etylacetátom. Organická vrstva bola premytá 10 % NaCl, soľankou, a potom usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované, výsledný zvyšok bol triturovaný CH2C12 a filtrovaný. Filtrát bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu = 4 : 6) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 242 - 243 °C
MS (m/z): 475 (MH4), 483 (M-l) 'H NMR (DMSO-d6) δ 2,50 (s, 1 H), 2,83 (m, 2 H), 3,12 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,24 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,49 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,90 (d, J = 12 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,03 (m, 4 H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,73 (s, 2 H),
II, 00 (s, 1H)
SK 286992 Β6
Príklad 47 l,2,3,4-Tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chmolin-9-ón (č. 39) mg (2,18 mmol) 60 % hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 450 mg (0,95 mmol) l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)-2-pyrimidinyl]-lH-bb-karbolínu (pripraveného ako v príklade 46) v 30 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote počas 30 minút. Roztokom potom bol preklokotaný suchý vzduch počas 16 hodín. K roztoku potom bolo pridané 200 ml etylacetátu. Výsledná zmes bola premytá 10 % roztokom NaCl, soľankou, a potom usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 301 - 302 °C,
MS (m/z) 489 (MH+), 487 (M-l) *H NMR (DMSO-d6) δ 3,11 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,89 (m, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,29 (m, 3 H), 7,57 (d, J = 8,6Hz, 2 H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8, 67 (s, 2 H), 11, 87 (s, 1H).
Príklad 47A (R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-[5-(4-methoxyfenyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzoíuranyl)- pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 66)
0,23 g (0,678 mmol) (R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 6A) a 0,167 g (0,758 mmol) 5-(4-metoxyfenyl)-2-chlórpyrimidinu bolo miešané s 0,33 ml diizopropyletylaminu a 44,8 mg (0,758 mmol) KF v 5 ml DMF v 60 °C počas 36 hodín. Reakčná zmes bola nariedená 75 ml CH2C12 a 75 ml EtOAc. Potom bola premytá 3 x 100 ml IN vodnej HC1. Zmes potom bola premytá 2 x 100 ml soľanky. Po sušení nad MgSO4 bola koncentrovaná za vzniku žltého oleja. Surový produkt bol purifíkovaný na kolóne so silikagélom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z): 499 (MH+), 497 (M-l) 'H NMR (CDClj) δ 3,02 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 3,82 (s, 3 H), 4,44 (t, 2H, J = 11,7Hz), 4,95 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 5,08 (d, 1 H, J = 15,6 Hz), 6,24 (s, 1 H), 6,62 (d, 1 H, J = 7,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,14-7,61 (m, 7 H),
8,45 (m, 3 H),9,65 (s, 1H)
Rf = 0,47 (10 % CH3OH/CHCI3). Elementárna analýza: pre C3oH24N403, vypočítané %C 73,76, %H 4,95, %N 11,47, %O 9,82, namerané %C 73, 73, %H 4,87, %N 11,40,0 % 9,65.
Príklad 48 (R) -l,2,3,4-Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3-trifluórmetylfenyl)furo-2-yl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 50)
K roztoku 504,4 mg (1,97 mmol) 5-(3-triíluórmetylfenyl)-2-furoovej kyseliny v 10 ml bezvodnej zmesi 1 : 1 DCM : THF bolo pridané 275 mg (2,17 mmol) oxalylchloridu, potom nasledovali dve kvapky DMF. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 2 hodín. K reakčnej zmesi bolo pridané 1,1 ml trietylaminu, stopové množstvo DMAP a suspenzia 603 mg (1,97 mmol) enantioméme čistého l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5A), v 10 ml zmesi 1 : 1 DCM : THF. Výsledná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 16 hodín. Bolo pridané 100 ml etylacetátu a roztok bol premytý vodným NaHCO3, soľankou, IN HC1, soľankou, a potom usušený nad MgSO4. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 219 - 221 °C
MS (m/z): 545 (MH*) , 543 (M-l).
Ή NMR (DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5,47 (d, J = 13 Hz, 1 H), 6,00 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,91 (d, J = = 8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4
Hz, 1 H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 5 Hz, 3 H), 11, 90 (s, 1H).
Príklad 49 l-(2,3-Dihydrobenzofuranyl)-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
1,35 g (4,66 mmol) l-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolinu (pripraveného podľa postupu opísaného v WO97/43287, medziprodukt 10, strana 25), 893 mg (4,66 mmol) 2-chlór-5-(2-pyridinyl)pyrimiďínu a 1,4 ml Ν,Ν-diízopropyletylaminu bolo miešané v 10 ml bezvodného DMF v 120 °C počas 16 hodín. Výsledná zmes bola zastavená 10 % NaCl a extrahovaná etylacetátom. Extrahovaná organická vrstva bola premytá 10 % NaCl, soľankou, a potom usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované a zvyšok bol purifíkovaný stĺpcovou chromatografiou (silikagél, zmes etylacetátu a hexánu = 4 : 6) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 170 -171 °C
MS (m/z): 446 (MH+), 444 (M-l) ‘H NMR (DMSO-d6) δ 2,85 (d, J = 5 Hz, 2 H), 3,12 (t, J = 8,7 Hz, 2 H), 3,27 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,96 (d, J = = 12,6 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,07 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 7,21 (s, 2 H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 7,47 (d J = 7,6 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 9,13 (s, 2 H), 11,01 (s, 1H).
Príklad 50 l,2,3,4-Tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3, 4-dihydrobenzofuranyl)pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 61)
182 mg (4,55 mmol) 60 % hydridu sodného (v minerálnom oleji) a 882 mg (1,98 mmol) l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2, 3, 4,9-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-lH-P-karbolínu (16176-23) (pripraveného ako v príklade 49) v 30 ml bezvodného DMF bolo miešané pri izbovej teplote počas 30 minút. Suchý vzduch potom bol preblbotaný reakčnou zmesou počas 16 hodín. Bolo pridané 200 ml etylacetátu a výsledná zmes bola premytá 10 % roztokom NaCl, soľankou, a potom usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované a zvyšok bol triturovaný etylacetátom za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
Tt: 201 - 203 °C
MS (m/z) 460 (MH+), 458 (M-l) ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,11 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,46 (t, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,91 (m, 2 H), 6,34 (s, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,31 (m, 4 H), 7,59 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,98 (s 1 H), 9,12 (s, 2 H), 11,90 (s, 1 H).
Príklad 50A (R)-l,2,3,4-Tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzofiiranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 65)
A. l-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)pyrimidón
Zmes 5 g (0,0335 mol) 2-(2-pyridinyl)malóndialdehydu, 4,72 g (0,0637 mol) metylmočoviny a 450 mg toluénsulfónovej kyseliny bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom v 100 ml toluénu v aparáte vybavenom Dean-Starkovým separátorom vody počas 4 hodín. Zmes bola ochladená a precipitát bol filtrovaný. Pevná látka bola triturovaná vodou a rekryštalizovaná z etanolu za zisku produktu.
MS m/z (M+H) 188 ’H NMR (DMSO-d6) δ 7,48 (m, 1 H), 7,98 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 9,41 (s, 2 H).
B. 2-chlór-5-(2-pyridinyl)pyrimidm
Zmes 8,994 g (0,048 mol) l-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)pyrimidónu, 2,156 g (0,0104 mol) chloridu fosforečného a 24 ml oxychloridu fosforečného bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom v 120 °C počas 8 hodín. POC13 bol oddestilovaný za zníženého tlaku. Zvyšok bol ochladený na izbovú teplotu a bola pridaná zmes ľadu a vody. Reakčná zmes bola extrahovaná EtOAc, organická vrstva bola premytá 15 % roztokom NaCl, soľankou a usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za zisku pevnej látky. Vodná vrstva bola upravená na pH 6 - 7 s použitím saturovaného Na2CO3, a potom extrahovaná EtOAc. Organická vrstva bola premytá 15 % NaCl, soľankou, usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za vzniku pevnej látky. Po triturácii MeOH bol získaný ďalší produkt.
MS m/z (M+H) 192 ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,56 (s, 3 H), 7,33 (m, 1 H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,95 (s, 1 H), 9,31 (s, 1 H).
C. (R)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón
Zmes 1,273 g (0,00373 mol) hydrochloridu (R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ónu (pripraveného v príklade 6A), 0,714 g (0, 00373 mol) 2-chlór-5-(2-pyridmyl)pyrimidinu, 0,216 g (0,00373 mol) KF a 2,27 ml diizopropyletylamínu v 45 ml DMF bola zohrievaná v 55 °C počas 4 hodín. Bol pridaný EtOAc a zmes bola premytá 0,5N citrónovou kyselinou, potom 15 % NaCl, soľankou a usušená nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za vzniku pevnej látky. Pevná látka bola rozpustená v 10 % metanolu v dichlórmetáne a purifikovaná stĺpcovou chromatografiou (EtOAc až 10 % CH3OH v EtOAc) za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.
Tt 231 -233 °C
MS m/z (M+H) 460 ’H NMR (DMSO-d6) δ 3,11 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,46 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 4,92 (m, 2 H), 6,34 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,28 (m, 4 H), 7,59 (m, 2 H), 7,82 (m, 1 H), 7,91 (d, J = 8,0,1 H), 8,16 (d, J = 8,0,1 H), 8,60, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 11,92 (s, 1H).
Zlúčenina uvedená v názve bola rozpustená v metanole, bol pridaný jeden ekvivalent 0,02M metánsulfónovej kyseliny v metanole. Rozpúšťadlo bolo vydestilované za zníženého tlaku za zisku metánsulfónovej soli.
[a] = -236,2° (c = 1,0333 g/dl, CH3OH).
Príklad 51
2-Chlór-5-brómpyrimidín
2-Chlór-5-brómpyrimidín bol pripravený z 2-hydroxypyrimidínu (zakúpeného od firmy Frontier Scientific Inc.) podľa postupu opísaného v patente Spojených Štátov č. 5 693 611, preparácia 6, stĺpec 17.
Príklad 52 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-(5-brómpyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín
K roztoku 4,38 g (15,0 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného v W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2,90 g (15,0 mmol) 2-chlór-5-brómpyrimidínu (pripraveného ako v príklade 51) v 30 ml suchého odplyneného DMF bolo pridané 4,2 ml (30 mmol) N, N-diizopropyletylamínu. Zmes bola zohrievaná v 120-130 °C cez noc. Zmes potom bola ochladená a nariedená etylacetátom. Roztok bol premytý 0,5N citrónovou kyselinou, vodou a soľankou, a potom usušený nad Na2SO4 a koncentrovaný vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu = 6:1, objem/objem, nasledovaná zmesou hexánu a etylacetátu = 4:1, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.
MS (m/z) 451 a 449 (MH+), 447 a 449 (M-l).
'H NMR (CDC13) δ 2, 82-3, 02 (m, 2 H), 3, 30-3, 40 (m, 1 H), 4,92 (dd, J = 18,1 Hz, 1 H), 5,92 (d, J = 3,2 Hz, 2 H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,13-7,21 (m, 2 H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 8,34 (s, 2 H).
Príklad 53
1.2.3.4- Tetrahydro-2-(5-brómpyrimidin-2-yl)-(3,4-metyléndioxy-fenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolm-9-ón (č. 55)
Spôsob A:
Roztok 1,0 g (2,2 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-brómpyrimidín-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolínu (pripraveného ako v príklade 52) v 4 0 ml suchého DMF bol ochladený v ľadovom kúpeli. Bolo pridané 0,18 g (4,4 mmol) 60 % NaH (v minerálnom oleji) a zmes bola miešaná v 0 °C počas 45 minút. Roztokom bol preklokotaný suchý vzduch a zmes bola ponechaná cez noc zohriať sa na izbovú teplotu. Reakčná zmes bola zastavená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá soľankou a vodou, a potom usušená nad Na2SO4, koncentrovaná a purifikovaná veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu = 1 : : 1, objem/objem, nasledovaná čistým etylacetátom) za zisku produktu ako bieíej pevnej látky.
MS (m/z) 465 a 463 (MH+) , 463 a 461 (M-l).
‘H NMR (DMSO-d6) δ 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 6, 85-6, 93 (m, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 7, 57-7, 64 (m, 3 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
Spôsob B:
K roztoku 31 mg (0,1 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5, voľná báza) a 19 mg (0,1 mmol) 2-chlór-5-brómpyrimidínu (pripraveného ako v príklade 51) v 2 ml suchého odplyneného DMF bolo pridané 28, μΐ (0,2 mmol) N,N-diizopropyletylamínu. Zmes bola cez noc zohrievaná v 120 - 130 °C. Roztok bol ochladený, nariedený etylacetátom a premytý 0,5N citrónovou kyselinou, vodou a soľankou, a potom bol usušený nad Na2SO4 a koncentrovaný vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu =1:1, objem/objem, nasledovaná čistým etylacetátom) poskytla produkt ako bielu pevnú látku. MS (m/z) 465 a 463 (MH+), 463 a 461 (M-l).
'H NMR (DMSO-d6) δ 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,89 (dd, J = 6,8 Hz, 1 H), 5,98 (s, 2 H), 6,20 (s, 1 H), 6,85-6,93 (m, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 7,57-7,64 (m, 3 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2 H).
Príklad 54
1.2.3.4- Tetrahydro-2-[5-(3-pyridmyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 56)
Spôsob A:
Miešaná zmes 0,8 mg (3,6 pmol) octanu paládnatého a 2,4 mg (4,3 pmol) l,ľ-bis(difenylfosfino)ferocénu (dppf) v 1,0 ml suchého DMF bola zohriatá na 50 °C počas 15 minút, a potom bola ochladená. K roztoku bolo pridané 20 mg (43 pmol) l,2,3,4-tetrahydro-2-(5-brómpyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin)-9-ónu (pripraveného ako v príklade 53), 6,0 mg (43 pmol) pyridín-3-borónovej kyseliny a 8 μΐ (60 pmol) trietylamínu a zmes bola zohrievaná na 90 °C počas 16 hodín. Roztok bol nariedený etylacetátom a filtrovaný cez filtračný papier. Organická fáza bola premytá soľankou a vodou, a potom bola usušená nad Na2SO4. Do roztoku bolo pridané malé množstvo silikagélu a roztok bol usušený vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, 10 % hydroxid amónny v zmesi vody a acetonitrilu -1:10, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.
MS (m/z) 460 (M-l).
’H NMR (DMSO-d6) δ 4,88 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6,88 (d, J = = 7,9 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,43-7,50 (m, 1 H), 7,56-7,70 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 8,72-8,82 (široký, 1 H), 8,89 (s, 2 H), 11,87 (s, 1 H).
Spôsob B:
Roztok 100 mg (0,22 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[5-(3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-ΙΗ-β-karbolínu (pripraveného ako v príklade 55), v 4,0 ml suchého DMF bol ochladený v ľadovom kúpeli. Bolo pridané 31 mg (0,78 mmol) 60 % NaH v minerálnom oleji a zmes bola miešaná v 0 °C počas 45 minút. Roztokom bol preklokotaný suchý vzduch a zmes bola ponechaná cez noc zohriať sa na izbovú teplotu. Reakcia bola zastavená vodou a extrahovaná etylacetátom. Organická fáza bola premytá soľankou a vodou, potom usušená nad Na2SO4, koncentrovaná a purifikovaná veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, 10 % hydroxid amónny v zmesi vody a acetonitrilu =1:10, objem/objem) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z) 460 (M-l).
’H NMR (DMSO-d6) δ 4,88 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,99 (d, J = 4, 1 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,31 (s, 1 H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,04 (s, 1 H), 7,34 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,43-7,50 (m, 1 H), 7,56-7,70 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 8,72-8,82 (široký, 1 H), 8,89 (s, 2 H), 11,87 (s, 1 H).
Príklad 55 l-[3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-[5-3-pyridinyl)pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolm
Miešaná zmes 27 mg (0,12 mmol) octanu paládnatého a 83 mg (0,15 mmol) l,l'-bis(difenylfosfino)ferocénu (dppf) v 20 ml suchého DMF bola zohriatá na 50 °C počas 15 minút, a potom bola ochladená. K roztoku bolo pridané 674 mg (1,5 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-brómpyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného ako v príklade 52), 203 mg (1,7 mmol) pyridín-3-borónovej kyseliny a 0,3 ml (2,1 mmol) trietylamínu a zmes bola zohrievaná na 90 °C počas 16 hodín. Roztok bol nariedený etylacetátom a filtrovaný cez filtračný papier. Organická fáza bola premytá soľankou a vodou, a potom usušená nad Na2SO4. Do roztoku bolo pridané malé množstvo silikagélu a roztok bol usušený vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, zmes hexánu a etylacetátu 1:1, objem/objem, nasledovaná zmesou hexánu a etylacetátu =1:2, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.
MS (m/z) 448 (MH+) a 446 (M-l).
’H NMR (CDClj) δ 2,85-3,10 (m, 2 H), 3, 33-3,48 (m, 1 H), 5,06 (dd, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,94 (d, J = 4,7,2 H), 6,73 (d, J = 8,0,1 H), 6,90 (d, J = 8,0, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,13-7,23 (m, 2 H), 7,32-7,42 (m, 2 H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,79-7,84 (m, 2 H), 8,58 (s, 1 H), 8,60 (s, 2H) 8,77 (s, 1 H),
Príklad 56 l,2,3,4-Tetrahydro-2-[5-(4-pyridmyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 57)
Miešaná zmes 46 mg (0,1 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-2-(5-brómpyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 53), 3,5 mg (3,0 pmol) (PPh3)4Pd a 37 mg (0,1 mmol)
4-tri-n-butylstannylpyridínu v 2,0 ml suchého DMF bola zohrievaná v 140 °C počas 12 hodín. Bolo pridané 3,5 mg viacej katalyzátora a zmes bola zohrievaná k varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, a potom bola ochladená. Roztok bol nariedený etylacetátom a filtrovaný cez filtračný papier. Organická fáza bola premytá soľankou a vodou, a potom usušená nad Na2SO4. Do roztoku bolo pridané malé množstvo silikagélu a usušené vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (silikagél, čistý acetonitril nasledovaný 10 % hydroxidom amónnym v zmesi vody a acetonitrilu =1:10, objem/objem) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.
MS (m/z) 460 (M-l).
‘H NMR (DMSO-d6) δ 4,93 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 5,00 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 6,01 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 6,90 (d, J = = 8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,34 (široký, 1 H), 7,62 (široký, 2 H), 7,77 (d, 2 H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,61 (široký, 2 H), 8,78 (široký, 1 H), 9,00 (široký, 1 H).
Príklad 57
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(2-bróm)íuroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolm-9-ón (č. 30)
1,44 g (7,54 mmol) 5-bróm-2-íuroovej kyseliny v 20 ml THF bolo miešané s 1,06 ml (7,54 mmol) oxalylchloridu pri izbovej teplote. K zmesi boli pridané 2 kvapky DMF, čo malo za následok mohutnú reakciu s evolúciou plynu. Potom, čo vývoj plynu ustal, bolo striekačkou zavedené ďalšie množstvo 0,1 ml (0,71 mmol) oxalylchloridu a zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 10 minút, a potom bola miešaná v 90 °C počas 10 minút. Rozpúšťadlo a nadbytok oxalylchloridu boli odstránené vo vákuu, čo malo za následok bledožltú kryštalickú pevnú látku. K pevnej látke bolo pridané 20 ml THF a roztok 2,1 g 3-(2,3-dihydro-5-benzoíurán)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 6), v 20 ml THF. K reakčnej zmesi potom bolo pridané
4.55 ml (32,6 mmol) Et3N a katalytické množstvo 40 mg DMAP. Bolo pridané niekoľko kvapiek DMF, čo malo za následok číru reakčnú zmes. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 4 hodín. Rozpúšťadlo reakčnej zmesi bolo evaporované, čo malo za následok pevný zvyšok. Zvyšok bol opäť rozpustený v 200 ml CHC13, premytý 3 x 200 ml vody a organická vrstva bola usušená nad MgSO4. Organické rozpúšťadlo bolo evaporované za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky.
MS (m/z): 480, (MH3) , 478 (M-l) *H NMR (CDClj) δ 5,03 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,23 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 5,85 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 6,40 (m, 2 H),
6.56 (m, 1 H), 6,81 (m, 2 H), 7,00 (d, 1 H, J = 4,3 Hz), 7,32 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,53 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 8,6 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,6Hz), 12,8 (s, 1 H).
Príklad 58
4-(4-Metyl)piperazinylkarbonylbenzénborónová kyselina
0,332 g (2 mmol) 4-karboxybenzénborónové kyseliny, 0,22 ml (2 mmol) 1-metylpiperazínu a 0,9334 g (2 mmol) PyBrOP bolo miešané s 0, 696 ml (4 mmol) DIPEA v 7 ml DMF pri izbovej teplote počas 16 hodín. Preparatívna TLC (10 % MeOH/CHCl3) poskytla produkt ako bielu pevnú látku.
MS (m/z): 251 (MH3), 249 (M-l) 'H NMR CDjOD δ 2,36 (s, 3 H), 2,43 (s, 2 H), 2,57 (s, 2 H), 3,51 (s, 2H), 3,82 (s, 2 H), 7,34 (s, 2 H), 7,76 (s, 2 H).
Príklad 59
1.2.3.4- Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(l-(4-metyl)piperazmylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolm-9-ón (č. 44)
59,6 mg (0,12 mmol) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(2-brómfuroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 57), bolo miešané s 7,37 mg (0,0062 mmol) Pd(PPh3)4 v 5,5 ml dioxánu s preblbotaním N2 počas 10 minút. Potom bol pridaný roztok 37,0 mg (0,15 mmol) 4-(4-metyl)piperazinylkarbonylbenzénborónovej kyseliny a 51,5 mg (0,37 mmol) K2CO3 v 1,1 ml H2O. Reakčná zmes bola miešaná v 100 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo bolo evaporované, zvyšok bol purifikovaný preparatívnou TLC (10 % MeOH/CHCI3), a potom triturovaný zmesou 15 ml/1 ml éteru a MeOH, za zisku produktu ako bledožltého prášku. MS (m/z): 603 (MH3), 601 (M-l) 'H NMR CD3OD δ 2,32 (s, 3 H), 2,53-2,62 (m, 4 H), 3,53 (široké s, 2 H), 3,83 (široké s, 2 H), 5,17 (d, 1H, J = = 15,5 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,83 (s, 2 H), 6,22 (s, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 7,03 (m, 1 H),
7,25 ~ 7,34 (m, 2 H), 7,46 ~ 7,56 (m, 4 H), 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Príklad 59A (R)-l,2,3,4-Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(l-(4-metyl)piperazmylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón (č. 69)
A. Metylester 5-(4-(4-metyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoovej kyseliny
Zmes 1,31 g (5,28 mmol) 4-(4-methyl)piperazinylkarbonylbenzénborónovej kyseliny (pripravenej ako v príklade 58), 1,08 g 5,28 mmol esteru metylbrómfuroovej kyseliny (pripraveného z 5-brómfiiroovej kyseliny vo zmesi HCI a MeOH počas 5 hodín pri izbovej teplote) bola odplynená preklokotaním N2 v 45 ml dioxánu a 9 ml H2O počas 10 minút. K. zmesi bolo pridané 0,627 g (0,528 mmol) Pd(PPh3)4 a 2,185 g (15,84 mmol) K2CO3. Roztok bol miešaný v 100 °C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo bolo evaporované a zvyšok bol rozpustený v 100 ml CH2C12. Roztok bol premytý 3 x 100 ml soľanky, usušený nad MgSO4, koncentrovaný vo vákuu a surový produkt bol purifikovaný na kolóne so silikagélom (5 % CH3OH/CHCI3) za zisku produktu ako žltej pevnej látky. MS (m/z): 315 (MH3), 313 (M-l) ‘H NMR (CDClj) δ 2,32-2,48 (m, 7 H), 3,48 (s, 2 H), 3,80 (s, 2 H), 3,92 (s, 3H,), 6,81 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,24 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 7,9 Hz) Rf= 0,51 (10 % CH3OH/CHCI3).
B. 5-(4-(4-metyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoová kyselina
K 1,08 g (3,29 mmol) produktu z kroku A uvedeného skôr, metylesteru (5-(4-(4-metyl)piperazinylkarbonylfenyl)furoovej kyseliny, rozpustenému v 98,7 ml THF, bolo pridané 16,45 ml 0,2N LiOH v H2O. Roztok bol miešaný pri izbovej teplote počas 3,5 hodiny a bol neutralizovaný 3,29 ml l,0M HCI v éteri. Po koncentrácii bola surová látka použitá bez ďalšej purifikácie.
MS (m/z): 329 (MH+), 327 (M-l) ’H NMR CD3OD δ 2,35 (s, 3 H), 2, 36-2,58 (široké s, 4H,), 3,48 (s, 2 H), 3,85 (s, 2 H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz), 7,02 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 7,9 Hz)
C. (R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-{5-[4-(l-(4-metyl)piperazmylkarbonyl)fenyl]furoyl}-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 69)
Zmes 1,12 g (3,29 mmol) hydrochloridu R-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (pripraveného ako v príklade 5A) a 1, 034 g (3,29 mmol) produkt z kroku B bola miešaná s 1,535 g (3,29 mmol) PyBroP a 1,716 ml (9,87 mmol) diizopropyletylaniínu v 30 ml DMF pri izbovej teplote počas 12 hodín. Reakčná zmes bola nariedená 75 ml CH2C12 a 75 ml EtOAc. Bola purifikovaná na kolóne so silikagélom (čistý CH2C12 až 2,5 % CH3OH/CH2C12) za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky.
MS (m/z): 603 (MH+), 601 (M-l) ’H NMR CD3OD δ 2,32 (s, 3 H), 2,43-2,55 (m, 4 H), 3,53 (široké s, 2 H), 3,83 (Široké s, 2 H), 5,25 (d, 1 H, J = = 15,5 Hz), 5,51 (d, 1 H, J = 15,5 Hz), 5,87 (s, 2 H), 6,29 (s, 1 H), 6,70 (m, 1 H), 6,82 (m, 2 H), 7,08 (m, 1 H), 7,20-7,39 (m, 2 H), 7,46-7,58 (m, 4 H), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz) HPLC Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1% DEA/MeOH, Tr= 4,846 minút
Príklad 60
Sodná soľ l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(2-(4-hydroxy)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu (na soľ č. 22)
Podľa postupu ukázaného v príklade 59 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako špinavo biela pevná látka.
MS (m/z): 493 (MH+), 491 (M-l) ’H NMR (CDClj) δ 5,21 (d, 1 H, J = 15, 6 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,12 (s, 2 H), 6,51 (s, 2H), 6,68 (d, 1 H, J = 4,1 Hz), 6,98 - 7,14 (m, 4 H), 7,38 (s, 1 H), 7,48 (t, 1 H, J = 8,6 Hz), 7, 62-7, 79 (m, 4 H), 8,08 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H, J = 8,6 Hz).
Príklad 61 (4-(2-( 1-Pyrolidinyl)etoxy)fenyl)borónová kyselina (pripravená podľa postupu opísaného autormi Hoye, T. R. A Chen, M. V J. Org. Chem. 1996, 61, 7940)
K roztoku 2,70 g (10 mmol) l-[2-(4-brómfenoxy)etyl]pyrolidínu v 40 ml THF bolo pridané 6,9 ml (11 mmol) 1,6M n-butyllítia v hexáne, v -78 °C. Reakčná zmes bola miešaná v -78 °C počas 15 minút, a potom v 0 °C počas 15 minút. K reakčnej zmesi v 0 °C potom bolo pridané 2,5 ml (22 mmol) trimetylborátu. Zmes bola postupne cez noc ohrievaná na izbovú teplotu. Metylborát v reakčnej zmesi bol hydrolyzovaný reakciou s 100 ml saturovaného vodného roztoku NH4CI pri izbovej teplote počas 30 minút. Vrchná organická vrstva bola zobratá. Vodná vrstva bola extrahovaná 2x100 ml CHC13. Organické vrstvy boli spojené, premyté 2x100 ml soľanky a usušené nad MgSO4. Rozpúšťadlo bolo evaporované, čo malo za následok hustý olej, ktorý bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (10 % MeOH/CHCl3 a 1 % Et3N) za zisku produktu ako bielej pevnej látky.
MS (m/z): 236, (MH4), 234 (M-l) ’H NMR CD3OD δ 1,81 (m, 4 H), 2,67 (m, 4 H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = = 8,6 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz).
Príklad 62 l,2,3,4-Tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(2-(l-pyrolidinyl)etoxy)fenyl)íuroyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 45)
Podľa postupu ukázaného v príklade 59 s vhodne nahradenými reagenciami bol získaný produkt ako špinavo biela pevná látka.
MS (m/z): 590, (MH4) , 588 (M-l)
Ή NMR (CDCI3) δ 2,18 (s, 4 H), 2,55 (s, 4 H), 2,75 (m, 2 H), 2,90 (m, 2 H), 4,67 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,18 (s, 2 H), 5,81 (m, 1 H), 6,08 (m, 1 H), 6,21 (s, 2 H), 6,35 (s, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 6,82 (m, 3 H), 6,92 (m, 1 H), 7,04 (m, 1 H), 7,21 (s, 2 H), 7,62 (d, 1 H, J = 8,6 Hz).
Príklad 63
3-(2,3-Dihydro-5-benzoíuranyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-(benzyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 60)
5,25 g (13,81 mmol) l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-bb-karbolínu (pripraveného ako v príklade 2), 3,92 g (55,24 mmol) oxidu draselného a 3,65 g (13,81 mmol) 18-crown-6 bolo miešané s 100 ml DMF v banke s objemom 200 ml. Reakčná zmes bola udržovaná cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola pomaly pridávaná do samostatnej banky s objemom 500 ml obsahujúcej zmes 172 ml EtOAc, 172 ml HjO a 50 ml IN vodnej HCI. Bolo pozorované, že v zmesi vznikali malé plynové bubliny. Reakčná zmes bola miešaná v 0 °C počas 30 minút, čo malo za následok tvorbu precipitátu na povrchu dvoch vrstiev kvapaliny. Precipitát bol zobratý filtráciou, premytý 20 ml H2O, a potom bol usušený vo vákuovej piecke za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky.
MS (m/z): 395, (MH+), 393 (M-l).
‘H NMR (CDClj) δ 3,12 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,50-3,65 (m, 2 H), 3,99 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,22 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,91 (s, 1 H), 6,74 (d, 1 H, J = 8,7 Hz), 7,11-7,32 (m, 9 H), 7,48 (t, 1 H, J = 8,7 Hz),
8,30 (t, 1H, J = 8,7 Hz)
Príklad 64 3-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3-trifluórmetyl)fenyl-2-furoyl]-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 13)
Podľa postupu ukázaného v príklade 63 s vhodne nahradenými reagenciami, 0,381 g (0,719 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolínu sa reagovalo za zisku produktu ako špinavo bielej pevnej látky. Je nutné si povšimnúť, že pre plnú tvorbu precipitátu boli tieto dve kvapalné reakčné zmesi udržované pri izbovej teplote počas 48 hodín, skôr ako cez noc.
MS (m/z): 545 (MH+), 567 (M+23), 543 (M-l) ’H NMR (DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5,46 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5,99 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,91 (d, J = = 8 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2 H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 4 Hz, 3 H), 11,55 (s, 1 H).
Príklad 65 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-[4-(4-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-2, 3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
A. l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmetyloxykarbonyl)tiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-3-karbolín
Zmes 2,66 g (9,08 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného vo WO97/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-izotiokyanátu bola rozpustená v 50 ml suchého dichlórmetánu. Zmes bola miešaná počas 16 hodín pri izbovej teplote, a potom koncentrovaná vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (0 až 10 % metanol v dichlórmetáne) poskytla chránenú tiomočovinu ako bledožltú pevnú látku.
MS (m/z): 574 (MH+) ’H NMR (CDC13) δ 2,86 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,09 (dt, J = 17,1, 6,9 Hz, 1 H), 3,56 (dt, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4, 43-4, 53 (m, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,90 (široký d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,97 (široké s, 1 H), 7,11-7,78 (séria m, 17 H)
B. 1 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(tiokarbamoyl)-2,3,4,9-tetrahydro- lH-karbolín
Roztok 4,78 g (8,33 mmol) chránenej tiomočoviny z časti A v 20 % (objem/objem) piperidínu v metanole bol zohrievaný k varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu za zisku surového zvyšku, ktorý bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (SiO2, 0 až 10 % metanol v dichlórmetáne) za zisku žltej pevnej látky.
MS (m/z): 352 (MH+) ’H NMR (CDClj) δ 2,69-2,87 (série m, 2 H), 3,10-3,19 (m, 1 H), 4,24 (široké s, 1 H), 6,00 (d, J = 3,3 Hz, 2 H),
6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,00-7,11 (séria m, 3 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,74 (široké s, 3 H), 11,06 (s, 1H)
C. l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[4-(4-metoxyfenyl)tiazol-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
K 223 mg (0,63 mmol) roztoku tiomočoviny z časti B v 5 ml zmesi 1 : 1 dioxánu a etanolu bolo pridané 175 mg (0,76 mmol) 4-metoxyfenyl-2'-brómacetofenónu a 0,40 ml trietylamínu. Zmes bola zohrievaná na 70 °C počas 3 hodín, ochladená na izbovú teplotu a koncentrovaná v rotačnej odparke. Zvyšok bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (SiO2, 0 až 10 % metanol v dichlórmetáne) za zisku bezfarebnej pevnej látky. MS (m/z): 482 (MH+) ’H NMR (CDCI3) δ 2,86-2-3,07 (série m, 2 H), 3,61-3,71 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 3,91-4,02 (m, 1 H), 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 6,80-7,11 (série m, 8 H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 10,93 (s, 1H)
SK 286992 Β6
Príklad 66 l-(3,4-Metyléndioxyfenyl)-2-4-fenyltiazol-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolín
A. l-(3,4-nietyléndioxyfenyl)-2-[3-(fluorenylmetyloxykarbonyl)tiokarbamoyl]-2,3,4,9-tetTahydro-lH-P-karbolin
Zmes 2,66 g (9,08 mmol) l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu (pripraveného podľa postupu opísaného v W097/43287, medziprodukt 7, strana 24) a 2,82 g (10,14 mmol) Fmoc-izotiokyanátu bola rozpustená v 50 ml suchého dichlórmetánu. Zmes bola miešaná počas 16 hodín pri izbovej teplote, a potom koncentrovaná vo vákuu. Purifikácia veľmi rýchlou chromatografiou (0 až 10 % metanol v dichlórmetáne) poskytla chránenú tiomočovinu ako bledožltú pevnú látku.
MS (m/z): 574 (MH+) *H NMR (CDClj) δ 2, 86 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 H), 3,09 (dt, J = 17,1, 6,9 Hz, 1 H), 3,56 (dt, J = 12,9, 5,1 Hz, 1 H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 4,43-4, 53 (m, 2 H), 5,91 (s, 2 H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,90 (široký d, J = 7, 6 Hz, 1 H), 6,97 (široké s, 1 H), 7,11-7,78 (séria m, 17 H)
B. l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(tiokarbamoyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
Roztok 4,78 g (8,33 mmol) chránenej tiomočoviny z časti A v 20 % (objem/objem) piperidínu v metanole bol zohrievaný k varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Zmes bola koncentrovaná vo vákuu za zisku surového zvyšku, ktorý bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (SiO2, 0 až 10 % metanol v dichlórmetáne) za zisku žltej pevnej látky.
MS (m/z): 352 (MH+) ’H NMR (CDClj) δ 2,69-2,87 (séria m, 2 H), 3,10-3,19 (m, 1 H), 4,24 (široké s, 1 H), 6,00 (d, J = 3,3 Hz, 2 H),
6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,00-7,11 (séria m, 3 H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = = 7,7 Hz, 1 H), 7,74 (široké s, 3 H), 11,06 (s, 1H)
C. l-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-[4-fenyltiazol-2yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín
K roztoku 227 mg (0,65 mmol) tiomočoviny z časti B bolo pridané 159 mg (0,80 mmol) brómacetofenónu a 0,40 ml trietylamínu. Táto zmes bola zohrievaná na 70 °C počas 3 hodín, ochladená na izbovú teplotu a koncentrovaná v rotačnej odparke. Zvyšok bol purifikovaný veľmi rýchlou chromatografiou (SiO2, 0 až 10 % metanol v dichlórmetáne) za zisku bledožltej pevnej látky.
MS (m/z): 4 52 (MH+) *H NMR (CDClj) δ 2,87-2-3,06 (séria m, 2 H), 3,63-3,73 (m, 1 H), 3,93-3, 99 (m, 1 H), 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 6,59 (s, 1 H), 6,81-7,11 (séria m, 5 H), 7,25-7,69 (séria m, 6 H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2 H), 10,95 (s, 1H).
Príklad 67 3-(2,3-Dihydrobenzofiiran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinón
A: [2-(lH-indol-3-yl)etyl]-(l-naftalen-l-yletyl)amín bol pripravený podľa postupu opísaného v práci autorov Kawate, T., Yamanaka, M., Nakagawa, M. V Heterocycles, 1999, 50,1033.
B: R- a S-diastereoizoméry l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolínu
1,0 g (3,18 mmol) [2-(lH-indol-3-yl)etyl]-(l-naftalen-l-yletyl)amínu a 2,356 g (15,92 mmol) 2,3-dihydrobenzofiirán-5-karbaldehydu bolo miešané v 20 ml p-xylénu v 165 °C počas 7 hodín. K reakčnej zmesi bolo pridané 10 g silikagélu a 200 ml hexánu. Reakčná zmes bola filtrovaná a bezfarebný filtrát bol odstránený. Silikagél bol premytý 100 ml etylacetátu. Rozpúšťadlo etylacetát bolo evaporované, koncentrovaná surová látka bola rozpustená v malom množstve CH2C12 a nanesená na kolónu so silikagélom. Kolóna bola eluovaná 5 % zmesou etylacetátu a hexánu za zisku dvoch diastereoizomérov.
l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lS-lH-P-karbolín (nežiaduci diastereoizomér
A) (Rf = 0,59 v 30 % EtOAc/hexán) bol získaný ako žltá pevná látka.
*H NMR 300 MHz (CDClj) δ 1,58-1, 62 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,61 (m, 1 H), 2,91 (m, 1 H), 3, 05-3,20 (m, 4 H),
4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,72 (m, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,92 (m, 4 H), 7,05-7,65 (m, 5 H), 7,70-7,95 (m,4H) MS (m/z) MH+ (445), MH(443).
l-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-P-karbolín (požadovaný diastereoizomér
B) (Rf = 0,51 v 30 % EtOAc/hexán) bol získaný ako žltá pevná látka.
*H NMR 300 MHz (CDC13) δ 1,58 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (m, 1 H), 2,91 (m, 2 H), 3,05 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,15 (m, 1 H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,65 (m, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,85 (s, 2 H), 7,11 (m, 2 H), 7,20-7,50 (m, 5 H), 7,68 (m, 2 H), 7,81 (m, 1 H), 8,21 (m, 1H) MS (m/z) MH* (445), MH~(443).
C: Konverzia S-diastereoizoméru na R-diastereoizomér
190 g (0,428 mmol) l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lS-lH-P-karbolínu (nežiadúci diastereoizomér A) bolo miešané v 1000 ml CH2C12 s 52 ml (701 mol) TFA cez noc pri izbovej teplote. Reakcia bola zastavená 35 g (0, 875 mol) NaOH v 100 ml vody. Reakčná zmes bola dobre premiešaná, a potom ponechaná stať 0,5 hodiny, za tu dobu bol vytvorený precipitát. Precipitát bol filtrovaný, pevná látka premytá vodou a usušená vo vysokom vákuu za zisku produktu ako pevnej látky.
'H NMR výsledky boli totožné s výsledkami pre l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-lnaftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-p-karbolín (požadovaný diastereoizomér).
D: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinón
0,6469 g (1,46 mmol) l-(2,3-dihydrobenzofiiran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-P-karbolínu a 0,279 g (2,48 mmol) t-butoxidu draselného bolo miešané v 14 ml DMF pri izbovej teplote. Reakčná zmes bola cez noc preklokotaná kyslíkom. Reakcia bola zastavená 2,48 ml IN vodnej HCl. Potom bolo pridané 50 ml etylacetátu a 50 ml H2O. Organická vrstva bola oddelená. Vodná vrstva bola extrahovaná 50 ml etylacetátu a 50 ml CH2C12. Organické vrstvy boli premyté 3 x 50 ml soľanky a usušené nad MgSO4. Výsledný produkt bol koncentrovaný a purifikovaný prostredníctvom silikagélu (2 % metanol/CH2Cl2) za zisku produktu ako žltej pevnej látky.
‘H NMR 300 MHz (CDC13) δ 1,65 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,01 (m, 2 H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (m, 1 H), 5,31 (s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 6,88-7,89 (m, 12 H), 8,25 (d, 1H).
MS (m/z) MH* (459), MH’(457).
E: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]chinolinón mg (0,0524 mmol) 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yletyl)-l,2,3,4-tetrahydro-3R-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolinónu bolo rozpustené v 5 ml etanolu. K reakčnej zmesi bolo pridané 50 mg 10 % Pd/C a 0,05 ml 1,OM HCl v 0,05 ml dietyléteru. Reakčná zmes bola miešaná pod tlakom 241,3 kPa (35 psi) vo vodíkovej atmosfére počas 3 hodín pri izbovej teplote. Katalyzátor bol odfiltrovaný cez stĺpec celitu. Reakčná zmes bola koncentrovaná za zisku surového produktu. Purifikácia preparatívnou TLC (5 % MeOH/CH2Cl2) poskytla produkt uvedený v názve ako žltkastú pevnú látku.
‘H NMR 300 MHz (CDC13) δ 13,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,78 (m, 2H),32 (s, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 7,31 (m, 2 H), 7,72 (m, 3 H), 8,32 (m, 1 H).
MS (m/z) MH* (305), MH’ (303)
Príklad 68
3-Benzo [1,3] dioxol-5-yl-2- (5-brómfurán-2-karbonyl) -l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón
K roztoku 2,1 g (6,856 mmol) 5-bróm-2-furoovej kyseliny v 20 ml THF bolo pridané 0,66 ml (7,541 mmol) oxalylchloridu. K reakčnej zmesi potom boh pridané 2 kvapky DMF a bola pozorovaná silná tvorba bublín CO. Potom bolo pridané 0,1 ml oxalylchloridu (COC1)2. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 10 minút a v 90 °C počas 10 minút. Rozpúšťadlo a nadbytok (COC1)2 boli odobraté vo vákuu za zisku 5-brómfurán-2-karbonylchloridu ako bledožltej kryštalickej pevnej látky.
Tuhý 5-brómfurán-2-karbonylchlorid bol rozpustený v 20 ml THF. Potom bol pridaný roztok 2,1 g (6,856 mmol) (3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolinónu v 20 ml THF. Potom bolo postupne pridané 4,55 ml (32,64 mmol) trietylamínu a 40 mg (0,327 mmol) DMAP. K reakčnej zmesi bolo pridané niekoľko kvapiek DMF, aby sa roztok udržal číry. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 4 hodín, a potom bola koncentrovaná vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v 200 ml CHC13 a premytý 3x200 ml H2O. Organická vrstva bola usušená nad MgSO4 za vzniku produktu uvedeného v názve ako špinavo bielej pevnej látky. Žiadna ďalšia purifikácia nebola nutná.
‘H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 4,87 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,19 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,78 (m, 2 H), 6,24 ~ 7,60 (m, 8 H), 8,39 (d, 1 H, J = 8,3 Hz).
MS (m/z): 479, 481 (MH*), 479, 477 (MH‘)
Príklad 69 až 79
Obecný postup
0,100 g (0,2086 mmol) 3-benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(5-brómfurán-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu bolo zmiešané so zmesou 0,2296 mmol (1,1 ekviv.) vhodne substituovanej borónovej kyseliny,
12,4 mg (0,01043 mmol) Pd(PPh3)4, 86,4 mg (0, 6258 mmol) K2CO3 v 8 ml 1,4-dioxánu a 2 ml H2O, zmes bola odplynená v dusíkovej atmosfére, a potom miešaná v 100 °C počas 1,5 hodiny. Surová reakčná zmes bola nanesená na silikagél pre preparatívnu TLC a eluovaná 5 % CH3OH/CH2C12 za vzniku izolovaného produktu ako pevnej látky.
Zlúčenina č. 110 (reakcia s fenylborónovou kyselinou) *H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,19 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,93 (s, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 6,74-8,31 (m, 14H)
MS (m/z): 477 (MH4) , 475 (MH‘)
Zlúčenina č. 111 (reakcia s 4-metyltiofenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,21 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,44 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,91 (s, 2 H), 6,40 (s, 1 H),
6,77 (d, 1 H, J = 9,0 Hz), 6,98 (s, 2 H), 7,21-7,81 (m, 11 H), 8,31 (d, 1H, J = 9,0 Hz) MS (m/z): 523 (MH4), 521 (Mff)
Zlúčenina č. 112 (reakcia s 3-tienylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,22 (d, 1 H, J = 11,5Hz), 5,43 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,88 (s, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 6,72-8,38 (m, 12H)
MS (m/z): 483 (MH4), 481 (MH-)
Zlúčenina č. 116 (reakcia s 4-metylfenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 2,25 (s, 3 H), 5,21 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,80 (s, 2 H), 6,38 (s, 1 H), 6,74-8,31 (m, 13H) MS (m/z): 491 (MH4), 489 (MH~)
Zlúčenina č. 113 (reakcia s 2-nitrofenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,25 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,88 (s, 2 H), 6,39 (s, 1 H), 6,68-3 8,66 (m, 13H)
MS (m/z): 522 (MH4), 520 (MH )
Zlúčenina č. 117 (reakcia s 2-tienylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5, 19 - 5, 42 (m, 2 H), 5,93 (s, 2 H), 6,40 (s, 1 H), 6,74 - 8,35 (m, 11H)
MS (m/z): 467 (MH4), 465 (MH~)
Zlúčenina č. 118 (reakcia s 3,4-metyléndioxyfenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,19 - 5,42 (m, 2 H), 5,93 (m, 4 H), 6,38 (s, 1 H), 6,74 - 8,31 (m, 12H)
MS (m/z): 521 (MH4) , 519 (MH')
Zlúčenina č. 119 (reakcia s 4-kyanofenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,21 ~ 5,42 (m, 2 H), 5,70 (m, 2 H), 6,18 (s, 1 H), 6,60 - 8,51 (m, 13H) MS (m/z): 502 (MH4) , 500 (MH )
Zlúčenina č. 120 (reakcia s 4-hydroxymetylfenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 4,79 (s, 2 H), 5,25 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,52 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,89 (s, 2 H),
6,48 (s, 1 H), 6,70 ~ 8,31 (m, 13H) MS (m/z): 507 (MH4), 505 (MH )
Zlúčenina č. 121 (reakcia s 3-hydroxymetylfenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 4,79 (s, 2 H), 5,21 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,48 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,89 (s, 2 H),
6,31 (s, 1 H), 6,62 ~ 8,31 (m, 13H) MS (m/z): 507 (MH4) , 505 (MH )
Zlúčenina č. 122 (reakcia s 4-dimetylaminofenylborónovou kyselinou) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 5,21 - 5,50 (d, 1 H, J = 11,5 Hz), 5,90 (s, 2 H), 6,40 (d, 1 H), 6,64 ~ 8,31 (m, 13H) MS (m/z): 520 (MH4), 518 (MH’)
Príklad 80 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyrimidin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 123)
0,15 g (0,440 mmol) HCI soli s 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu bolo miešané s 60,5 mg (0,528 mmol) chlórpyrimidínu, 31 mg (0,528 mmol) KF a 0,19 ml (1,1 mmol) DIEA v 60 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes bola nariedená 20 ml H2O. Pevná látka bola filtrovaná a usušená na čerpacom lieviku vo vákuu. Po preparatívnej TLC na silikagéli bol produkt uvedený v názve izolovaný ako žltá pevná látka.
’H NMR 300 MHz (CDClj) δ 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,92 (m, 2 H), 6,15 - 8,45 (m, 10 H), 9,81 (široký, s, 1H) MS (m/z) 383 (MH*), 381 (MH’).
Príklad 81
3-Benzofuran-5-yl-2- (5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 126)
A: benzofurán-5-karbaldehyd bol pripravený podľa postupu opísaného autormi Hiroya, K., Hashimura, K., Ogasawara, K. v Heterocycles, 1994, diel 38, č. 11,2463-72.
B: l-benzofuran-5-yl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolín bol pripravený podľa postupu ukázaného v príklade 12. ‘H NMR 300 MHz (CDClj) δ 2,68 - 2,95 (m, 2 H), 3,10 (m, 1 H), 3,28 (m, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,15 (m, 3 H), 7,38 (m, 2 H), 7,51 (m, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 8,22 (s, 1H).
MS (m/z) MH (289), MH~(287).
C: l-benzofiiran-5-yl-2-(5-pyridin-2-ylpyrimidin-2-yl) -2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolin bol pripravený podľapostupu ukázaného v príklade 12.
'H NMR 300 MHz (CDClj) δ 3,00 (m, 2 H), 3,40 (m, 1 H), 5,11 (m, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,15 -8,00 (m, 12 H),
8,61 (m, 1 H), 8,91 (m, 1 H), 8,22 (s, 2H).
MS (m/z) MH* (444), Mff(442).
D: 30 mg (0,06764 mmol) l-(5-benzofuryl)-2,3,4,9-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-lH-P-karbolínu a
12,9 mg (0,115 mmol) KOtBu bolo miešané v 1 ml DMF v kyslíkovej atmosfére počas 10 hodín pri izbovej teplote. Preparatívna TLC (5 % metanol v CH2C12) poskytla produkt uvedený v názve ako žltú pevnú látku.
‘H NMR 300 MHz (CDjOD) δ 5,15 (m, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 6,82-8,98 (m, 15H) MS (m/z) 458, (MH*), 456 (MH’).
Príklad 82 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(l-oxypyridin-2-yl)pyrimidin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 125)
4,5 mg (0,010 mmol) 3-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-(3R)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu a 1,73 mg (0,010 mmol) mCPBA bolo miešané v 2 ml THF. Bolo pridané niekoľko kvapiek DMF, aby bol roztok číry. Reakčná zmes bola miešaná pri izbovej teplote počas 80 hodín, a potom v 60 °C počas 8 hodín. Preparatívna TLC (10 % MeOH v CH2C12) poskytla produkt uvedený v názve ako špinavo bielu pevnú látku, s opätným ziskom určitého množstva východiskovej látky.
’H NMR 300 MHz (CDjOD) δ 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,35 (s, 1 H), 6,55 (d, 1 H), 7,21-8,99 (m,llH) MS (m/z) 458, (MH*), 456 (MH’).
Príklad 83 až 86 l-(2,3-Dihydrobenzofiiran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-β-karbolín 0,45 g (1,00 mmol) 2-(5-bróm-2-pyrimidinyl)-l-(2, 3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-β-karbolínu, 0,18 g (1,87 mmol) 1,2-dimetyl-lH-imidazolu, 12 mg (0,05 mmol) Pd(OAc)2, 26 mg (0,1 mmol) PPh3 a 0,28 g (2 mmol) K2CO3 bolo miešané v 3,5 ml DMF v 140 °C počas 14 hodín. Zmes bola naliata do 50 ml 10 % vodného roztoku NaOH. Výsledný roztok bol extrahovaný 3x50 ml CH2C12 a usušený nad Na2SO4. Purifikácia preparatívnou TLC poskytla produkt uvedený v názve ako žltý prášok.
’H NMR 300 MHz (CDClj) δ 2,21 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 2,90 (m, 2 H), 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,35 (m, 1 H),
4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,91 (m, 1 H), 6, 68 - 7,61 (m, 10 H) MS (m/z) 463 (MH*), 461 (MH’).
Nasledujúce zlúčeniny boli podobne pripravené podľa postupu opísaného skôr s vhodným výberom a náhradou vhodne substituovaných reagencií.
2- [5-(3-Benzyl-2-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-l-(2,3-dihydrobenzofiuan-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-β-karbolín
MS (m/z) 539, (MH+), 537 (MH).
3- (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 128) 'H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 3, 08 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 3,28 (s, 3 H), 3,50 (s, 3 H), 4,42 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,02 (široký, s, 2 H), 6,24 (s, 1 H), 6,63 (m, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 7,19 (m, 2 H), 7,31 (m, 1 H), 7,53 (s, 2 H), 8,35 (m, 3H).
MS (m/z) 477, (MH+), 475 (MH’).
2- [5-(3-Benzyl-2-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidin-2-yl]-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón (č. 127) ’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 1,90 (s, 3 H), 2,21 (s, 2 H), 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,12 (m, 2 H), 6,15 (s, 1 H), 6,61 ~ 8,85 (m, 15H)
MS (m/z) MH+ (553), MH’(551).
Príklad 87
3- (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolm-9-ón(č. 129)
0,30 g (0,88 mmol) hydrochloridu 3-(2,3-dihydro-5-benzofiiranyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu a 2 ml 2-brómpyridínu, 0,23 g (0,25 mmol) Pd2dba3, 0,47 g (0,75 mmol) BINAP a 0,66 g (6,87 mmol) NaOtBu bolo miešané v 4 ml 1,4-dioxánu v 90 °C počas 1 hodiny. Výsledná zmes bola koncentrovaná, a potom filtrovaná cez stĺpec celitu s CH2C12. Purifikácia preparatívnou TLC (5 % CH3OH/CH2C12) poskytla produkt uvedený v názve ako žltú pevnú látku.
’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 2,92 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, 1 H, J = 22 Hz), 4,85 (d, 1 H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 7,35 (m, 4 H), 8,02 (m, 1 H), 8, 30 (d, 1 H, J = 9, 3 Hz).
MS (m/z) 382, (M H), 380 (MH’)
Príklad 88
3-Benzo[l,3]dioxol-5-yl-2-(4-imidazol-l-ylfenyl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 133)
30.6 mg (0,1 mmol) 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-l,2,3, 4-tetrahydro-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu, 22,3 mg (0,1 mmol) l-(4-brómfenyl)-lH-imidazolu, 4,6 mg (0,005 mmol) Pd2dba3, 3,0 mg (0,01 mmol) bifenyl-2-yl-di-terc-butylfosfánu a 14 mg (0,14 mmol) NaOtBu bolo miešané v 0,6 ml 1,4-dioxánu v 89 °C počas 17 hodín. Purifikácia preparatívnou TLC (5 % CH3OH/CH2C12) poskytla produkt uvedený v názve ako žltý prášok.
’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 4,70 (d, 1 H), 5,02 (d, 1 H), 5,48 (s, 2 H), 5,88 (s, 2 H), 6,75 ~ 8,32 (m, 14H). MS (m/z) MH+ (449), MH’(447)
Príklad 89 2-[2,3']Bipyridinyl-6'-yl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 134)
A: 2-(5-brómpyridin-2-yl)-l-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-^-karbolín
11.6 g (40 mmol) l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolinu, 10,42 g (44 mmol) 2,5-dibrómpyridínu, 1,465 g (1,6 mmol) Pd2dba3, 1,32 g (3,2 mmol) dppp a 5,38 g (56 mmol) NaOtBu bolo miešané v 60 ml DMF v 80 °C počas 3 dni. Reakčná zmes bola filtrovaná cez stĺpec celitu s CH2C12. Reakčná zmes potom bola koncentrovaná, surová zmes potom bola nanesená na kolónu Foxy s 110 g silikagélu a eluovaná zmesou etylacetátu a hexánu 3 : 7. Produkt bol kryštalizovaný v testovacích skúmavkách. Produkt bol koncentrovaný, a potom rekryštalizovaný z THF za zisku produktu ako žltých kryštálov.
’H NMR 400 MHz (THF-d8) δ 0,91 (m, 1 H), 1,15 (m, 1 H), 1,25 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 1,60 (m, 1 H), 2,31 (m, 1 H), 2,60 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,75 (d, 1 H, J = 7,6 H), 5,02 (d, IH, J = 7,6 Hz), 5,10 ~ 5,28 (m, 4 H), 5, 380 (m, 2 H), 5,58 (m, 1 H), 5,72 (m, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 8,12 (s, IH).
MS (m/z) 446,448 (MH+), 444,446 (MH').
B: 2-[2,3,]bipyridinyl-6'-yl-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH^-karbolín
0,4 g (0,896 mmol) produktu z kroku A vyššie, 0,8 g (2,17 mmol) 2-tributylstanylpyridmu a 0,12 g (0,104 mmol) Pd(PPh3)4 bolo miešané v 5 ml 1,4-dioxánu v 88 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes bola filtrovaná cez stĺpec celitu s CH2C12, a potom koncentrovaná na malý objem. Preparátívna TLC (3 : 7 zmes etylacetátu a hexánu, potom 5 % CH3OH/CH2C12) poskytla produkt ako žltú pevnú látku.
’H NMR (CDC13) δ 2,82 (m, 1 H), 3,10 (m, 3 H), 3,58 (m, 1 H), 4,31 (m, 1 H), 4,53 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 6,71 (, d, 1 H, J = 7,6 Hz), 6,85 (d, 1 H, J = 7,6 Hz).
MS (m/z) 445, (MH+), 443 (MH‘)
SK 286992 Β6
C: 2-[2,3']bipyridinyl-6'-yl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chmolin-9-ón(č. 134)
Podľa postupu opísaného v príklade 19 s vhodným výberom a náhradou reagencií vznikol produkt uvedený v názve ako pevná látka.
’H NMR 300 MHz (CDCIj) δ 3,16 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,43 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,98 ~ 5,20 (m, 2 H), 6,12 (s, 1 H), 6,60-8,70 (15 H).
MS (m/z) 459 (MH*), 457 (MH’)
Príklad 90
3-(2 3-Dihydrobenzofiiran-5-yl)-2-[5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 137)
A: 2-chlór-5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyridín
0,239 g (1 mmol) 2-chlór-4-jodpyridínu, 0,41 g (5 mmol) 1-metyl-lH-imidazolu, 22,5 mg (0,1 mmol) Pd(OAc)2, 53 mg (0,2 mmol) PPh3 a 0,326 g (1 mmol) Cs2CO3 bolo miešané v 3 ml DMF v 120 °C počas 6 hodín. Purifikácia preparatívnou TLC poskytla produkt ako olej obsahujúci 1-metyl-lH-imidazol. Produkt bol použitý do budúceho kroku bez ďalšej purifikácie.
’H NMR (CDCIj) δ 3,68 (s, 3 H), 7,19 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,68 (dd, 1 H), 8,45 (d, 1H). MS (m/z) MH+ (194).
B: 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón (č. 137)
0,127 g (0,372 mmol) 3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolm-9-ónu, 0,06 g (0,31 mmol) 2-chlór-5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyridínu, 3,5 mg (0,0155 mmol) Pd(OAc)2, 5,43 mg (0,0155 mmol) bifenyl-2-yldicyklohexylfosfánu a 0,104 g (1,085 mmol) NaOtBu bolo miešané v 0,6 ml 1,4-dioxánu v 90 °C. Purifikácia preparatívnej TLC (5 % MeOH v CH2C12) poskytla produkt ako žltú pevnú látku.
’H NMR 300 MHz (CDCIj) δ 3,12 (t, 2 H), 3,60 (s, 3 H), 3,50 (t, 2 H), 5,12 (m, 2 H), 6,08 (s, 1 H), 6,70 (m, 2 H), 7,20-8,55 (m, 10 H).
MS (m/z) MH4 (462), MH (460)
Príklad 91
2- [5-(3-Benzyl-3H-imidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón (č. 138)
A: 5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-2-chlór-pyridm
Podľa postupu opísaného v príklade 90, kroku A, s vhodným výberom a náhradou reagencií vznikol produkt ako pevná látka.
’H NMR (CDCIj) δ 5,15 (s, 2 H), 6,86 ~ 8,30 (m, 10 H). MS (m/z) MH4 (270)
B: Podľa postupu opísaného v príklade 90, kroku B, s vhodným výberom a náhradou reagencií vznikol produkt ako pevná látka.
’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 3,12 (t, 2 H), 3,60 (m, 2 H), 4,55 (t, 2H), 5,10 (m, 2 H), 6,05 (s, 1 H), 6,45-8,54 (m, 12H).
MS (m/z) MH4 (538), MH (536).
Príklad 92
3- (2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón(č. 136) (0,0341 g (0,1 mmol) hydrochloridu 3-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-l,2,3,4-tetrahydro-(3R)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolm-9-ónu, 0,0341 g (0,2 mmol) 2-jódpyridínu, 22,9 mg (0, 025 mmol) Pd2dbaj, 46,7 mg (0, 075 mmol) BINAP a 58 mg (0,6 mmol) NaOtBu bolo miešané v 0,8 ml 1,4-dioxánu v 50 °C počas 3 hodín. Purifikácia preparatívnou TLC (5 % metanol/CH2Cl2) poskytla produkt ako žltú pevnú látku.
’H NMR 300 MHz (CD3OD) δ 2,92 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54 (d, 1H, J = 22 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2 H), 7,10 (m, 3 H), 7,35 (m, 4 H), 8,02 (m, 1 H), 8,30 (d, 1 H, J = 9,3 Hz).
MS (m/z) MH4 (382), ΜΗΪ38Ο)
HPLC: chirálny OD, metanol, 25 °C, tr = 5,201 minút.
Príklad 93 3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(3H-imidazol-4-yl)pyridm-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolm-9-ón
Miešaný roztok 0,005 mmol (1 ekv.) 2-[5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)pyridin-2-yl]-3-(2,3-dihydro60 benzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]chinolin-9-ónu, pripraveného ako v príklade 91 a 0,25 mmol (50 ekvivalentov) p-toluénsulfonylhydrazidu v 3 ml CH3OH v približne 80 °C bol pridaný k roztoku 0,5 mmol (100 ekviv.) acetátu sodného v 2 ml H20 približne počas 2 hodín. Zmes bola miešaná približne ďalšie 3 hodiny v približne 80 °C, potom bola ochladená na približne 25 °C a rozpúšťadlo bolo evaporované. Zvyšok bol rozpustený v 20 ml CH2C12, premytý 10 ml saturovaného vodného NaCl, usušený (Na2SO4) a koncentrovaný za zisku produktu uvedeného v názve.
Príklad 94
3-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-2-[5-(2-metyl-3H-imidazol-4-yl)primidin-2-yl]-l, 2,3,4tetrahydropyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón
Podľa postupu opísaného v príklade 93, 2-[5-(3-benzyl-2-metyl-3H-imidazol-4-yl)pyrimidín-2-yl]-3-(2,3di-hydrobenzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydropyrolo[3,4-b]-chinolin-9-ón, pripravený ako v príklade 86, sa reaguje za zisku zlúčeniny uvedenej v názve.
Príklad 95
In vitro testovanie
Test cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy (PDE)
Izolácia PDEV
PDEV bola izolovaná z králičieho a humánneho tkaniva podľa protokolu opísaného autormi Boolell et al. (Boolell, M., Alien, M. J., Ballard, S. A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G. J., Naylor, A. M., Osterloh, I. H., a Gingell, C, in Intemational Joumal of Impotence Research 1996, 8,47-52) s menšími modifikáciami.
Krátko, králičie alebo humánne tkanivá boli homogenizované v ľadovo chladnom roztoku pufra obsahujúceho 20 mM HEPES (pH 7,2), 0,25 M sacharózu, 1 mM EDTA a 1 mM fenylmetylsulfonylfluorid (PMSF). Homogenáty boli stočené v 100 000 g počas 60 minút v 4 °C. Supematant bol filtrovaný cez 0,2 μΜ filter a nanesený na aniónovo výmennú kolónu Pharmacia Mono Q s objemom stĺpca 1 ml, ktorá bola ekvilibrovaná 20 mM HEPES, 1 mM EDTA a 0,5 mM PMSF. Po premytí nenaviazaných proteínov, enzýmy boli eluované lineárnym gradientom 100 až 600 mM NaCl v rovnakom pufri (35 až 50 ml napospol, v závislosti od tkaniva. Enzýmy z kostrových svalov, corpus cavemosum, sietnice, srdca a krvných doštičiek boli eluované 35, 40, 45, 50 a 50 ml, v danom poradí). Kolóna bola pretečená prietokovou rýchlosťou 1 ml/minúta a boli zbierané frakcie s objemom 1 ml. Frakcie obsahujúce rôznu aktivitu PDE boli zlúčené oddelene a použité v neskorších štúdiách.
Meranie inhibície PDEV
PDE test bol realizovaný tak, ako bolo opísané autormi Thompson a Appleman (Biochemistry 1971, 10, 311 - 316) s menšími modifikáciami, ako poznamenané neskôr.
Testy boli prispôsobené 96 jamkovému formátu. Enzým bol testovaný v 5 mM MgCl2, 15 mM Tris HC1 (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinnom sérovom albumínu, 1 μΜ cGMP alebo cAMP, 0,1 pCi [3H]cGMP alebo [3H]cAMP a 2-10 μΐ eluátu kolóny. Celkový objem testu bol 100 μϊ. Reakčná zmes bola inkubovaná v 30 °C počas 30 minút. Reakcia bola zastavená varom počas 1 minúty, a potom bola ochladená na ľade. Výsledné [3H]-5'-mo-nonukleotidy boli ďalej konvertované na [3H]-nukleozidy bez náboja pridaním 25 ul hadieho jedu v koncentrácii 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) a inkubáciou v 30 °C počas 10 minút. Reakcia bola zastavená pridaním 1 ml suspenzie Βίο-Rad AG1-X2 živice 1 : 3. Všetky nukleotidy s nábojom boli viazané živicou a v supematante po odstreďovaní zostali iba [3H]-nukleozidy bez náboja. Alikvot 200 μϊ bol odobratý a impulzy boli počítané kvapalinovou scintiláciou. Aktivita PDE bola vyjadrená ako pmol cyklického nukleotidu hydrolyzovaného za 1 minútu v 1 ml enzýmového preparátu.
Štúdie inhibítora boli uskutočnené v testovacom pufri s konečnou koncentráciou 10 % DMSO. V týchto podmienkach sa hydrolýza produktu zvyšovala s časom a koncentráciou enzýmu lineárne.
Príklad 96
In vitro stanovenie K, pre inhibítory fosfodiesterázy
Testy boli prispôsobené 96 jamkovému formátu. Fosfodiesteráza bola testovaná v 5mM MgCl2, 15mM Tris HC1 (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinnom sérovom albumíne, 30 nM 3H-cGMP a testovaná zlúčenina bola v rôznych koncentráciách. Množstvo enzýmu použitého pre každú reakciu bolo také, aby počas testovacieho obdobia bolo konvertované menej ako 15 % počiatočného substrátu. Pre všetky merania bola testovaná zlúčenina rozpustená a nariedená v 100 % DMSO (2 % DMSO v teste). Celkový objem testu bol 100 Reakčná zmes bola inkubovaná v 30 °C počas 90 minút. Reakcia bola zastavená varom počas 1 minúty, a potom bezprostredne ochladená prenesením do ladového kúpeľa. Do každej jamky potom bolo pridané 25 μϊ hadieho jedu v koncentrácii 1 mg/ml (Ophiophagus hannah) a reakčná zmes bola inkubovaná v 30 °C počas 10 mi nút. Reakcia bola zastavená pridaním 1 ml suspenzie Βίο-Rad AG1-X2 živice 1:3. Alikvot 200 μΐ bol odobratý a impulzy boli počítané kvapalinovou scintiláciou.
Percento inhibície maximálnej konverzie substrátu (enzýmom bez prítomnosti inhibítora) bolo vyrátané pre každú koncentráciu testovanej zlúčeniny. S použitím nelineárnej regresnej analýzy programu GraphPad Prism (sigmoideálny priebeh reakcie na dávku), % inhibície oproti log koncentrácii testovanej zlúčeniny bolo vynesené do grafu, aby sa určila IC50. V podmienkach, keď koncentrácia substrátu « Km enzýmu (Km = koncentrácia substrátu, keď je dosiahnuté polovičnej maximálnej rýchlosti enzýmu), je K, totožná s hodnotou IC50.
Podľa postupov, ako boli opísané v tomto texte, boli pripravené zlúčeniny uvedené v zoznamoch v tabuľkách 1 až 6.
Inhibičné aktivity PDEV pre tieto zlúčeniny sú prezentované buď ako IC50 (μΜ), ako percento inhibície pre danú koncentráciu testovanej zlúčeniny, alebo ako hodnota K; v tabuľkách uvedených neskôr. Ako náhle nie je uvedené inak, inhibičné aktivity PDEV boli merané s použitím ľudského tkaniva. Skratka „stereo“ sa týka stereogénnej konfigurácie, skratka „Rac“ označuje racemickú zmes.
Tabuľka 1
Zl. č. | Rz | Stereo | IC50 (nM) |
4 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 664 |
12 | 3,4-dimetoxyfenylová skupina | Rac | 549’ |
17 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | Rac | 65% Inh @ ΙΟμΜ |
48 | 3,4-metyléndloxyfenylová skupina | R |
Tabuľka 2
O
Zl. č. | Stereo | IC50 (nM) | |
3 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 340a |
Tabuľka 3
Zl. č. | Rz | Stereo | Χχ \s S J | R5 | IC5o (nM) |
1 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl) | 0,165 |
2 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(4metoxyfenyl) | 0,191 |
7 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(4metylfenyl) | 0,325 |
11 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | neprítomný | 3,73 |
35 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | S | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl) | l,42a |
36 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | R | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl) | 0,075 |
55 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-bróm | 4,48 |
56 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5—(3— pyridinyl) | 1,24 |
57 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(4pyridinyl) | 0,84 |
15 | 3,4-dimetoxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl) | 1156 |
39 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(4metoxyfenyl) | 0,47 |
66 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | R | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5—(4netoxyfenyl) | 0,19 |
42 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(4hydroxyfenyl) | 1,06 |
51 | skupina 5-(2,3dihydroben zofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | 1,70’ | |
52 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | o/5 | 0,40’ |
61 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(2pyridinyl) | 1,03 |
65 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | R | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(2pyridinyl) | 0,23 |
70 | skupina 5-(2,3- | Rac | 2-pyrimidinylová | skupina 5-(3- | 2,10 |
dihydrobenzofuryl) | skupina | pyridinyl) | |||
73 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | R | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5—(4— metoxyfenyl) | 0,170 |
74 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-bróm | 1,90 |
76 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | R | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5—(2— pyridinyl) | 0,230 |
81 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | R | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl) | 0,230 |
84 | skupina 5-(2,3dihydrobenzo furyl) | S | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(4metoxyfenyl) | 2,42 |
85 | 3,4-methylendioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | 0,90 | |
91 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-tiazolylová skupina | skupina 3—(4— metoxyfenyl) | 0,410 |
96 | 3,4-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5—(4— metoxyfenyl) | 0, 520 |
99 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5—(4— pyridinyl) | 0,840 |
100 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3pyridinyl) | 0,520 |
114 | 5-indanylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3,4metyléndioxyfenyl) | 1,14 |
123 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | neprítomný | 12,8 |
124 | 3-tienylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(3,4dimetoxyfenyl) | 4,132 |
125 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | N-oxo-2pyridinylová skupina | Ki = 0,144 |
126 | 5-benzofurylová skupina | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5—(2— pyridinyl) | Ki = 0,138 |
127 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(lbenzyl-2-metylimidazolyl) | Ki = 0,140 |
128 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-(1,2dimetylimidazolyl) | Ki = 0,300 |
129 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyri dinylová skupina | neprítomný | Ki = 0,650 |
130 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyrimidinylová skupina | skupina 5-bróm | 1,9 |
131 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyridinylová skupina | skupina 5-bróm | Ki = 1,55 |
132 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | 2-pyridinylová skupina | neprítomný | |
133 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | fenylová skupina | skupina 4—(1— imidazolyl) | Ki = 1,75 |
134 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyridinylová skupina | skupina 5—(2— pyridinylová skupina) | Ki = 1,10 |
136 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | R | 2-pyridinylová skupina | neprítomný | Ki = 0,18 |
137 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyridinylová skupina | skupina 5-(5-(1netyl)imidazolyl) | |
138 | skupina 5-(2,3dihydrobenzofuryl) | Rac | 2-pyridinylová skupina | skupina 5-(5-(1benzyl)imidazolyl) |
Tabuľka 4
Zl. č. | R5 | Stereo | Y | R’ | IC50 (nM) | |
5 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | ch2 | 4-pyridinylová skupina | neprítomný | 688 |
6 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)CH=CH | fenylová skupina | 4-metoxykarbonylová skupina | 0,507 |
8 | 3,4-methyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)CH=CH | fenylová skupina | 4-karboxyskupina | 0,828 |
9 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-benzo(b)furylová skupina | 6-hydroxyskupina | 0,460 |
13 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | skupina 5-(3trifluórmetylfenyl) | 0,227 |
16 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina 5—(4— nitrofenyl) | 0,390 |
18 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(S) | 1-imidazolylová skupina | neprítomný | 54% Inh @ ΙΟμΜ |
19 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | ch2 | fenylová skupina | neprítomný | 234 |
21 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina 5—(4— metoxyfenyl) | 1,93 |
22 | 3,4-meéylendioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina 5—{4— hydroxyfenyl) | 0,86 |
23 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina 5-(4formylfenyl) | 1,76 |
24 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) | 2-furylová skupina | 5-(4-metoxykarbonylová skupinafenyl) | 1,21 |
25 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 3-pyridinylová skupina | 2-hydroxyskupina | 1,57 |
26 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina S—(4— aminofenyl) | 1,92 |
27 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)-Och2 | fenylová skupina | neprítomný | 3,40a |
28 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | S | ch2 | fenylová skupina | neprítomný | 6881a |
29 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina 5-(4karboxyfenyl) | 1,05 | |
30 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | skupina 5-bróm | 5,20* | |
31 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)CH2ch2 | fenylová skupina | 4-metoxykarbonylová skupina | 11,20 | |
32 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) | 2-benzo(b)furylová skupina | 3,40 | ||
33 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)CHZch2 | fenylová skupina | 4-karboxyskupina | 3,40 | |
34 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)-CH2ch2 | fenylová skupina | 59,50* | ||
37 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)O-CH2 | 4-pyridinylová skupina | neprítomný | 5,72 | |
44 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) | 2-furylová skupina | 1,58 | ||
69 | 3,4-metyléňdioxyfenylová skupina | R | c (0) | 2-furylová skupina | 0,32 | ||
45 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) | 2-furylová skupina | ό/5 | 1,33 | |
47 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | R | ch2 | fenylová skupina | neprítomný | ||
49 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-benzo(b)furylová skupina | 1,127* | ||
50 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | R | C{0) | 2-furylová skupina | skupina 5—(3— trifluórmetylfenyl) | 0,61’ | |
54 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | ch2 | fenylová skupina | neprítomný | 234 | |
58 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) | 2-furylová skupina | skupina 5-(4hydroxyfenyl) | 0,86 | |
59 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) | 2-furylová skupina | skupina 5—[3— trifluórmetylfenyl) | 0,66 | |
20 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | Rac | C{0) - CH=CH | fenylová skupina | 4-metoxykarbonylová skupina | 0,530 | |
53 | skupina 5-(2,3-dibiydr oben zo f uryl) | Rac | C(O)O-CH2 | 4-pyridinylová skupina | neprítomný | 5,340’ | |
60 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | Rac | ch2 | fenylová skupina | neprítomný | ||
75 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (OJ | fenylová skupina | neprítomný | 51,51 | |
77 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | R | ch2 | fenylová skupina | neprítomný | 62,67 | |
79 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | R | C(O)O-CH2 | 4-pyridinylová skupina | neprítomný | 34,78 | |
BO | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | S | C(O)O-CH2 | 4-pyridinylová skupina | neprítomný | 2,710 | |
82 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | R | C(O) | 2-furylová skupina | 0,320 |
86 | skupina 5-(2,3-ditiydrobenzof uryl) | Rac | C(O)O-CH2 | fenylová skupina | 4-karboxyskupina | 3,310 |
87 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)O-CH2 | fenylová skupina | 4-karboxyskupina | 1,560 |
88 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-benzofurylová skupina | 6-benzyloxyskúpina | 1,430 |
92 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | Rac | C(O)O-CH2 | fenylová skupina | 4-metoxykarbonylová skupina | 2,880 |
97 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)O-CH2 | fenylová skupina | neprítomný | 2,120 |
98 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | Rac | C(O) | 2-benzofurylová skupina | neprítomný | 1,020 |
101 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) cykloprop yi | fenylová skupina | neprítomný | 2,90 |
102 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) ch2 | 3-pyridinylová skupina | neprítomný | 95,10 |
103 | 3,4-metylédioxyfenylová skupina | Rac | C(O)CH=CH | fenylová skupina | neprítomný | 0,540 |
104 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)-CH2 | 4-pyridinylová skupina | neprítomný | 87,050 |
106 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | O/y | 1,30 |
107 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O)NHch2 | 4-pyridinylová skupina | neprítomný | 40,550 |
110 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | 5-fenylová skupina | 0,755 |
111 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | skupina 5-(4netyltiofenyl) | 0,952 |
112 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | 5- (3-tienylová skupina) | 0,699 |
113 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C{0) | 2-furylová skupina | skupina 5-(3nitrofenyl) | 0,812 |
115 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | Rac | C(O) | 2-imidazolyl | neprítomný | 14,3 |
116 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0> | 2-furylová skupina | skupina 5—(4— netylfenyl) | 4,01 |
117 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | skupina 5-(2furyl) | 4,75 |
118 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina 5-(3,4netyléndioxyfeny 1) | 1,97 |
119 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(0) | 2-furylová skupina | skupina 5-(4kyanofenyl) | 1,19 |
120 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | skupina 5-(4hydroxynetylfenyl) | 1,22 |
121 | 3, 4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C (0) | 2-furylová skupina | skupina 5-(3nydroxymetylfeny 1) | 0,56 |
122 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | Rac | C(O) | 2-furylová skupina | 5-(4-dimetylaminofenyl) | 2,05 |
135 | skupina 5-(2,3-diľiydrobenzof uryl) | R | C(O) | S-2-oxabicyklo[2.2.1]tieptanylová skupina | 3-oxo-4,Ί,7-trimetylová skupina | Ki - 13,9 |
139 | skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl) | R | CÍO) | R-2-oxabicyklo[2.2.11tieptanylová skupina | 3-oxo-4,7,7-trimetylová skupina |
SK 286992 Β6
Tabuľka 5
(R4*, (Ako racemát)
Zl. č. | R2 | Y | R3 | R* | IC50 (nM) | |
63 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | C (0) CH=CH | metylová skupina | fenylová skupina | 4-metoxykarbonylová skupina | 511a |
Tabuľka 6
OR3
Zl. č. | R2 | Y | R3 | R’ | IC50 (nM) | |
64 | 3,4-metyléndioxyfenylová skupina | c(O)~ CH=CH | metylová skupina | fenylová skupina | 4-metoxykarbonylová skupina | 113a |
aZlúčeniny testované s použitím králičieho tkaniva.
Príklad 97
Testovanie in vivo
Podľa postupu opísaného autormi Carter et al. (Carter, A. J., Ballard, S. A., a Naylor, A. M., The Joumal of Urology, 1998, 160, 242-246) boli zlúčeniny uvedené v tabuľke 7 testované na účinnosť in vivo, s výsled15 kami uvedenými v tabuľke.
Tabuľka 7
ld. č. | Účinnosť |
36 | účinná |
37 | účinná |
65 | účinná |
66 | účinná |
Príklad 98
Ako špecifické uskutočnenie perorálneho prípravku, 100 mg zlúčeniny z príkladu 21 je formulované s dostatočne jemne mletou laktózou za poskytnutia celkového množstva 580 až 590 mg na plnenie do tvrdých želatínových toboliek veľkosti O.
Zatiaľ čo predchádzajúci opis opisuje princípy predkladaného vynálezu s príkladmi poskytnutými na účel ilustrácie, rozumie sa, že realizácia vynálezu zahrnuje všetky obvyklé variácie, adaptácie a/alebo modifikácie, ktoré tak patria do rozsahu nasledujúcich patentových nárokov a ich ekvivalentov.
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pyrolopyridinónový derivát všeobecného vzorca (I) alebo (II) kdeR1 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, karboxyskupina, -C (O)-Ci-C6alkylová skupina, -C(O)-Ci-C6 alkoxyskupina, skupina -C (O) NH-Ci-C6alkyl-NH2, skupina -C(O)NH-Ci-C6alkyl-NHRA, skupina -C (O) NH-Ci-C6alkyl-N (RA) 2, skupina -C(Ó)NH2, skupina -C(O)NHRA, skupina -C (O)-N (RA) 2, skupina Ci-C6alkyl-NH2, skupina -C]-C6alkyl-NHRA, skupina -CrC6alkyl-N(RA)2, skupina -NH-Ci-Csalkyl-N (RA) 2, kde každý RA je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvoríCi-C6alkylová skupina, arylová skupina, arylCrQalkylová skupina a heteroarylovú skupina, kde arylová skupina, arylalkylová skupina alebo heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi R®, kde každý RB je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, Cr -C6alkylová skupina, CrC6alkoxyskupina, CrC6alkylkarbonylová skupina, karboxyCrC6 alkylová skupina, Ci-C6alkylsulfonylová skupina, trifluórmetylová skupina, aminoskupina, di(Ci-C6alkyl)aminoskupina, acetylaminoskupina, karboxy Ci-C6alkylkarbonylamihoskupina, hydroxyC|-C6alkylaminoxyskupina, skupina NHRa a skupina N(RA)2,R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí C5-Ci0alkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, skupina NHRA alebo skupina N(RA)2), arylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Rc), cykloalkylovú skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RA), heteroarylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Rc) a heterocykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí Rc), kde Rc je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, Ci-C6alkylová skupina, C|-C6alko-xyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH2, skupina NH (Cr -C6alkyl) a skupina N (Ci-Csalkyl)2,R3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, CrCealkylo-vá skupina, Ci-C6alkylkarbonylová skupina, C2-C6alkenyl-karbonylová skupina a C2-C6alkynylkarbonylová skupina, b je celé číslo 0 až 4,R4 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, nitroskupina, C1-C6alkylová skupina, CrCealkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, CrC6alkoxykarbonylová skupina, trifluórmetylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RD), fenylsulfonylová skupina, naftylová skupina, C|-C6aralkylová skupina, -O-aralkylová skupina, (kde aralkylová skupina môže byt voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RD), heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RD), heterocykloalkylová skupina, skupina NH2, skupina NHRA, skupina N(RA)2, (CpC^alkyl) — O—(C,-C4aíkyl)—N (C^alkyl),O-(CrC4alkyl)-N^J f(Cí-C^alkyl)—I r~\ ~Ο-(Ο,-C4alkyl)—N^___ 'X|T^O-(C1-C4a!kyD-NQ\ kde každý RD je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, CrC4alkylová skupina, Ct-C4alkyltioskupina, hydroxyCrC4alkylová skupina, CrC4alkoxyskupina, CrC4alkoxykarbonylová skupina, CrC4alkylkarbonylová skupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH2/ skupina NHRA, skupina N(RA)2, skupina C(0)N(RA)2, skupina SO2N(Ra)2, acetylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina, formylová skupina, Ci-C6alkylsulfonylová skupina, karboxyCi-Cealkylová a arylalkylová skupina, c je celé číslo 0 až 4,R5 je nezávisle vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, hydroxyskupina, Ci-C6alkylová skupina, Ci-C6alkoxyskupina, skupina -NH2, skupina -NHRA, skupina -N(Ra)2, skupina -ORA, skupina -C(0)NH2, skupina -C(0)NHRA, skupina -C(O)N(RA)2, skupina -NHC(O)RA, skupina -SO2NHRA, skupina -SO2N(RA)2, kde RA je, ako bolo definované, fenylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí R6), heteroarylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RB) a heterocykloalkylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny, ktorú tvorí RB), a je celé číslo 0 až 1,Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -Ci-C6alkyl-, skupina -C(O)-, skupina -(Ci-C6alkyl)karbonyl-, skupina - (C2-C6alkényl) karbonyl-, skupina - (C2-C6alkynyl) karbonyl-, skupina -karbonyl (Ci-C6alkyl) - , skupina -karbonyl (C2-C6alkenyl), skupina -C (O)O-(C|-C6alkyl)-, skupina -C(S)-, skupina -SO2-, skupina- (CrCealkyljsulfonyl-, skupina -sulfonyl(C|-C6alkyl)-, skupina -C(O)NH-, skupina -C(O)NH-(Ci-C6alkyl)-, skupina -C(O)(C3-C7cykloalkyl) - a skupina - (C3-C7cykloalkyl)-C(O)-, je fenylová skupina, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí arylová skupina, heteroarylová skupina, cykloalkylová skupina a heterocykloalkylová skupina, za predpokladu, že keď R1 je atóm vodíka, R3 je atóm vodíka, b je 0, c je 0, a je 1, Y je skupina -CH2-, a je fenylová skupina, potom R2 nie je trimetoxyfenylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 2. Pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 1, kdeR1 je atóm vodíka,R2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina (voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, nitroskupina, kyanoskupina, CrC3alkylová skupina, Ci-C3alkoxyskupina, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, skupina NH2, skupina NH(CrC3alkyl) alebo skupina N (Ci-C3alkyl)2), heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina,R3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm H a Ci-C4alkylová skupina, b je celé číslo 0 až 4,R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, Ci-C3alkylová skupina, CrC3alkoxyskupina, CrC3alkoxykarbonylová skupina, fenylová skupina (kde fenylová skupina môže byt voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, CrC4alkylová skupina, CrC4alkyltioskupina, hydroxy CrC4alkylová skupina, C i-C4alkoxyskupina, Ci-C4alkyloxykarbonylová skupina, skupina C(O)N(RA)2, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxy-skupina, aminoskupina, (Ci-C4alkyl)aminoskupina, di(CrC4 alkylaminoskupina, nitroskupina, kyanoskupina alebo formylová skupina), O-arylalkylová skupina, heteroarylová skupina (kde heteroarylová skupina môže byť voliteľne substituovaná jedným až dvomi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, CrC3alkylová skupina, CrC3alkoxyskupina, Ci-C3alkoxykarbonylová skupina, skupina C(O)N(RA)2, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxyskupina, aminoskupina, nitroskupina, C|-C3alkylkarbonylová skupina alebo CrC4aralkylová skupina), heterocykloalkylová skupina, —O—(CrCsalkyl)—N (C^salkyl),OO—(Oi^alkyl)—N O c je O, a je celé číslo 0 až 1,Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina - Ci-C4alkyl-, skupina -C(S)-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-(CrC4alkyl)-, skupina -C(O)-(CrC4alkyl)-, skupina -C(O)-(CrC4alkenyl)-, skupina C(0)-(C3-C7cykloalkyl)- a skupina -C(O)NH-(C]-C3alkyl)-, je vybraný zo skupxny, ktorú tvorí fenylová skupina, heteroarylová skupina a heterocykloalkylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 3. Pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 2, kdeR2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylová skupina, 5-benzoíurylová skupina,5-indanylová skupina a 3-tienylová skupina,R3 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm H a metylová skupina,R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí atóm brómu, hydroxyskupina, karboxyskupina, oxoskupina, metylová skupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxy-metylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, N-oxy-2-pyridylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-íurylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(l,2-dimetylimidazolyl), skupina 5-(l-metylimidazolyl), skupina 5-(l-benzylimidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina,OY je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -CH2-, skupina -C(S)-, skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-CH2-, skupina -C(O)-CH2CH2-, skupina -C(O)-CH=CH-, skupina -C(0)NH-CH2-, -C(0)-cyklopropylová skupina a skupina -C(O)CH2-, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-furylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 1-imidazolylová skupina, 2-imidazolylová skupina, 2-tiazolylová skupina a 2-oxabicyklo[2.2.1]heptylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 4. Pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 3, kdeR2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl),3,4-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofiirylová skupina,R3 je atóm H, b je celé číslo 0 až 1,R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltíofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyano-fenylová skupina, 4-formylfenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-furylová skupina, 3-tienylová skupina, N-oxo-2-pyridylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(l,2-dimetyl-imidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, na -C(O)-CH=CH- a -C(O)-cyklopropylová skupina, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, 2-íúrylová skupina, 2-benzo(b)furylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina a 2-tiazolylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 5. Pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 4, kdeR2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina, skupina 5-(2,3-dihydrobenzofuryl),3,4-dihydrobenzo-[l,4]dioxin-6-ylová skupina, 3-tienylová skupina, 5-indanylová skupina a 5-benzofúrylová skupina,R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina 5-bróm, 2-hydroxyskupina, 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-hydroxymetylfenylová skupina, 4-karboxyfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 4-metoxykarbonylfenylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 4-aminofenylová skupina, 4-dimetylaminofenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 4-kyanofenylová skupina, 4-formyl-fenylová skupina, benzyloxyskupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, Ν-οχο-2-pyridylová skupina, 3-tienylová skupina, 2-furylová skupina, 1-imidazolylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(l,2-dimetyl-imidazolyl), 3,4-metyléndioxyfenylová skupina,Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(O)-, skupina -C(O)O-CH2- a skupina -C(O)-CH=CH-, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 6. Pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 5, kdeR4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 6-hydroxyskupina, 4-karboxyskupina, fenylová skupina, 4-hydroxyfenylová skupina, 3-hydroxymetylfenylová skupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metyltiofenylová skupina,4-metoxyfenylová skupina, 3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 3-trifluórmetylfenylová skupina, 3-nitrofenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina, 4-pyridylová skupina, N-oxo-2-pyridylová skupina, 3-tienylová skupina, skupina 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), skupina 5-(l,2-dimetyl-imidazolyl), a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 7. Pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 6, kdeR2 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 3,4-metyléndioxyfenylová skupina a skupina 5-(2,3-dihydrobenzofúryl),R4 je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí hydroxyskupina, 4-metylfenylová skupina, 4-metoxyfenylová skupina,3,4-dimetoxyfenylová skupina, 4-metoxykarbonylová skupina, 3-triíluórmetylfenylová skupina, 4-nitrofenylová skupina, 2-pyridylová skupina, 3-pyridylová skupina,Y je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí skupina -C(O)- a skupina -C(O)O-CH2-, je vybraný zo skupiny, ktorú tvorí 2-furylová skupina, 2-benzo(b)íúrylová skupina, 4-pyridylová skupina, 2-pyrimidinylová skupina a 2-tiazolylová skupina, a jeho farmaceutický prijateľné soli.
- 8. Pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 7 vybraný zo skupiny, ktorú tvorí R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoxyfenyl)pyrimidin-2-yl] -3 -(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón, R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridyl)metyloxykarbonyl]-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón, R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridyl)pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzofúryl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-metoxyfenyl)pyrimidin-2-yl] - 3 -(3,4-dihydrobenzofúryl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón,R-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metyléndioxyfenyl)-2-(5-(4-(l-(4-metylpiperazinylkarbonyl)fenyl)furoyl)-9H-pyrolo[3,4-b]-chinolin-9 -ón,R-l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-pyridyl)-3-(2,3-dihydro-5-benzofúryl)-9H-pyrolo[3,4-b]chinolin-9-ón, a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a pyrolopyridinónový derivát podľa nároku 1.
- 10. Použitie pyrolopyridinónového derivátu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfúnkcie.
- 11. Použitie pyrolopyridinónového derivátu podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečenie mužskej sexuálnej dysfunkcie, mužskej erektilnej dysfunkcie, impotencie, ženskej sexuálnej dysfunkcie, dysfunkcie sexu64SK 286992 Β6 álneho vzrušenia u žien a ženskej sexuálnej dysfunkcie vo vzťahu k toku krvi a produkcii oxidu dusnatého v tkanivách vagíny a klitorisu, predčasného pôrodu, dysmenorhoey, kardiovaskulárnych chorobných stavov, atero-sklerózy, arteriálnej obliterujúcej choroby, trombózy, restenózy koronárnych artérií, angíny pectoris, infarktu myokardu, srdcového zlyhania, ischemickej choroby srdcovej, hypertenzie, pľúcnej hypertenzie, as5 tma, intermitentnej klaudikácie a diabetických komplikácii.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20464600P | 2000-05-17 | 2000-05-17 | |
PCT/US2001/014391 WO2001087882A2 (en) | 2000-05-17 | 2001-05-03 | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK17132002A3 SK17132002A3 (sk) | 2003-12-02 |
SK286992B6 true SK286992B6 (sk) | 2009-09-07 |
Family
ID=22758822
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1713-2002A SK286992B6 (sk) | 2000-05-17 | 2001-05-03 | Pyrolopyridinónový derivát, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6635638B2 (sk) |
EP (1) | EP1296981B1 (sk) |
JP (1) | JP5366349B2 (sk) |
KR (2) | KR20030031483A (sk) |
CN (1) | CN1280291C (sk) |
AR (1) | AR028575A1 (sk) |
AT (1) | ATE278690T1 (sk) |
AU (1) | AU6117801A (sk) |
BG (1) | BG65925B1 (sk) |
CA (1) | CA2409743C (sk) |
CZ (1) | CZ20023945A3 (sk) |
DE (1) | DE60106252T2 (sk) |
ES (1) | ES2230316T3 (sk) |
GE (1) | GEP20053510B (sk) |
HK (1) | HK1054034B (sk) |
HR (1) | HRP20020911B1 (sk) |
HU (1) | HUP0302226A3 (sk) |
IL (2) | IL152872A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02011425A (sk) |
MY (1) | MY126917A (sk) |
NO (1) | NO324843B1 (sk) |
NZ (1) | NZ522732A (sk) |
PL (1) | PL363150A1 (sk) |
PT (1) | PT1296981E (sk) |
RU (1) | RU2267490C2 (sk) |
SK (1) | SK286992B6 (sk) |
UA (1) | UA72611C2 (sk) |
WO (1) | WO2001087882A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200210114B (sk) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA72611C2 (uk) * | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
EP1360186B1 (en) | 2001-02-12 | 2006-11-22 | Lilly Icos LLC | Carboline derivatives |
ATE302775T1 (de) | 2001-02-12 | 2005-09-15 | Lilly Icos Llc | Carbolinderivate |
CN1280292C (zh) | 2001-11-14 | 2006-10-18 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 用作磷酸二酯酶抑制剂的被取代的四环吡咯并喹诺酮衍生物 |
JP4916662B2 (ja) * | 2002-06-19 | 2012-04-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | ホスホジエステラーゼ阻害剤として有用な置換2,4−ジヒドロ−ピロロ(3,4−b)−キノリン−9−オン誘導体 |
US7045652B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-05-16 | Pfizer Inc | Processes for preparing substituted aryl boronic acids |
US8076353B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Inhibition of VEGF translation |
US8076352B2 (en) | 2004-03-15 | 2011-12-13 | Ptc Therapeutics, Inc. | Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases |
EA016575B1 (ru) | 2004-03-15 | 2012-06-29 | ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. | Производные карболина, полезные в ингибировании ангиогенеза |
US7767689B2 (en) | 2004-03-15 | 2010-08-03 | Ptc Therapeutics, Inc. | Carboline derivatives useful in the treatment of cancer |
EP1851227A4 (en) * | 2005-02-25 | 2010-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | EFFICIENT AND STEREOSELECTIVE PROCEDURE FOR THE MASS SYNTHESIS OF 3- (R) -3- (2,3-DIHYDROBENZOFURAN-5-YL) -1,2,3,4-TETRAHYDROPYRROLO {3,4-B} CHINOLIN-9-ON |
WO2006093719A1 (en) * | 2005-02-25 | 2006-09-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | An efficient and stereoselective process for large scale synthesis of 3-(r)-3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-1,2,3,4- tetrahydropyrrolo{3,4-b}quinolin-9-one |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
MX2009002496A (es) | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
JP2012513464A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-14 | ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク | ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用 |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
RU2451686C1 (ru) * | 2010-12-27 | 2012-05-27 | Александр Васильевич Иващенко | ЗАМЕЩЕННЫЕ ГИДРИРОВАННЫЕ ТИЕНО-ПИРРОЛО [3,2-c] ПИРИДИНЫ, ЛИГАНДЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ |
KR101236188B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2013-02-22 | 한국화학연구원 | 신규한 피롤로피리디논 유도체 및 그의 mch 수용체-1 관련 질환에 대한 치료학적 용도 |
EP2757887B1 (en) | 2011-09-22 | 2017-04-26 | VIIV Healthcare UK Limited | Pyrrolopyridinone compounds and methods for treating hiv |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
JO3407B1 (ar) | 2012-05-31 | 2019-10-20 | Eisai R&D Man Co Ltd | مركبات رباعي هيدرو بيرازولو بيريميدين |
US11427600B2 (en) | 2014-06-27 | 2022-08-30 | Nogra Pharma Limited | Aryl receptor modulators and methods of making and using the same |
WO2017168174A1 (en) | 2016-04-02 | 2017-10-05 | N4 Pharma Uk Limited | New pharmaceutical forms of sildenafil |
CN107216327A (zh) * | 2017-06-27 | 2017-09-29 | 山东大学 | 5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 |
CN108752340B (zh) * | 2018-07-18 | 2020-09-01 | 山东中医药大学附属医院 | 吡咯并喹啉衍生物及其在治疗心律失常中的用途 |
CN109134463B (zh) * | 2018-09-17 | 2020-05-08 | 山东大学 | β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US204646A (en) * | 1878-06-04 | Improvement in hat-brims | ||
DE2023514A1 (de) | 1970-05-14 | 1971-12-02 | Badische Anilin- & Soda-Fabrik Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 5,6-gamma-Pyridonderivaten |
CH625521A5 (sk) | 1976-10-15 | 1981-09-30 | Sandoz Ag | |
US5126352A (en) | 1985-06-13 | 1992-06-30 | Schering Corporation | Polycyclic quinoline, naphthyridine and pyrazinopyridine derivatives |
US5250534A (en) * | 1990-06-20 | 1993-10-05 | Pfizer Inc. | Pyrazolopyrimidinone antianginal agents |
US5190951A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoline derivatives |
GB9311920D0 (en) * | 1993-06-09 | 1993-07-28 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
ATE224377T1 (de) | 1994-04-29 | 2002-10-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte heterocyclische verbindung, deren herstellung und verwendung als gnrh antagonisten |
DE4436509A1 (de) * | 1994-10-13 | 1996-04-18 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide |
CN1072219C (zh) | 1995-06-01 | 2001-10-03 | 武田药品工业株式会社 | 二氮杂䓬酮、其生产和用途 |
GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
US6043252A (en) | 1997-05-05 | 2000-03-28 | Icos Corporation | Carboline derivatives |
US6248739B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinolinecarboxamides as antiviral agents |
FR2792937B1 (fr) * | 1999-04-27 | 2001-08-10 | Cemaf | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-(3,4-b) QUINOLEINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION A TITRE DE MEDICAMENT |
UA72611C2 (uk) | 2000-05-17 | 2005-03-15 | Орто-Макнейл Фармацевтикал, Інк. | Похідні заміщеного піролопіридинону, корисні як інгібітори фосфодіестерази |
-
2001
- 2001-03-05 UA UA2002119180A patent/UA72611C2/uk unknown
- 2001-05-02 US US09/847,749 patent/US6635638B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 AU AU6117801A patent/AU6117801A/xx not_active Withdrawn
- 2001-05-03 PT PT01935050T patent/PT1296981E/pt unknown
- 2001-05-03 MX MXPA02011425A patent/MXPA02011425A/es active IP Right Grant
- 2001-05-03 EP EP01935050A patent/EP1296981B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 SK SK1713-2002A patent/SK286992B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 PL PL01363150A patent/PL363150A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 CZ CZ20023945A patent/CZ20023945A3/cs unknown
- 2001-05-03 CN CNB018128440A patent/CN1280291C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 JP JP2001584276A patent/JP5366349B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 WO PCT/US2001/014391 patent/WO2001087882A2/en active Application Filing
- 2001-05-03 GE GE5004A patent/GEP20053510B/en unknown
- 2001-05-03 IL IL15287201A patent/IL152872A0/xx unknown
- 2001-05-03 DE DE60106252T patent/DE60106252T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 CA CA2409743A patent/CA2409743C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-03 KR KR1020027015582A patent/KR20030031483A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-05-03 RU RU2002133863/04A patent/RU2267490C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 NZ NZ522732A patent/NZ522732A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 KR KR1020027015580A patent/KR100854050B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-05-03 AT AT01935050T patent/ATE278690T1/de active
- 2001-05-03 ES ES01935050T patent/ES2230316T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-03 HU HU0302226A patent/HUP0302226A3/hu unknown
- 2001-05-16 AR ARP010102325A patent/AR028575A1/es active IP Right Grant
- 2001-05-16 MY MYPI20012295 patent/MY126917A/en unknown
-
2002
- 2002-11-15 IL IL152872A patent/IL152872A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-15 HR HR20020911A patent/HRP20020911B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-11-18 NO NO20025525A patent/NO324843B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-18 BG BG107284A patent/BG65925B1/bg unknown
- 2002-12-12 ZA ZA200210114A patent/ZA200210114B/en unknown
-
2003
- 2003-08-11 US US10/638,901 patent/US6818646B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-09-08 HK HK03106376.8A patent/HK1054034B/zh not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-10-22 US US10/971,476 patent/US20050113402A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6818646B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
US6492358B2 (en) | β-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
US6316438B1 (en) | Fused pyridopyridazine inhibitors of cGMP phosphodiesterase | |
AU2001261167A1 (en) | Beta-carboline derivatives useful as inhibitors of phosphodiesterase | |
US6800625B2 (en) | Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
AU2001261178B2 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors | |
KR100852366B1 (ko) | 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 β-카볼린유도체 | |
AU2001261178A1 (en) | Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20150503 |