KR100854050B1

KR100854050B1 - 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된피롤로피리디논 유도체

Info

Publication number: KR100854050B1
Application number: KR1020027015580A
Authority: KR
Inventors: 수이지후아; 매실랙마크제이.; 구안지후아; 지앙웨이킨; 랜터제임스씨.
Original assignee: 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2001-05-03
Publication date: 2008-08-26
Also published as: KR20030031483A; DE60106252T2; WO2001087882A2; HRP20020911B1; DE60106252D1; ZA200210114B; CN1441801A; ES2230316T3; IL152872A; GEP20053510B; US20050113402A1; AU6117801A; RU2267490C2; HK1054034A1; IL152872A0; NO20025525D0; HUP0302226A2; UA72611C2; HUP0302226A3; CA2409743C

Abstract

본 발명은 일반식 (I) 또는 (II)의 신규한 피롤로피롤리디논 유도체, 이 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및 성기능 부전 치료용으로서의 그의 용도에 관한 것이다.

Description

포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 치환된 피롤로피리디논 유도체{Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors}

관련 출원에 대한 상호 참고문헌

본 발명은 2000년 5월 15일에 출원된 가출원 일련번호 60/204,646에 우선권을 주장하고, 그 내용은 참고문헌으로서 포함되어 있다.

본 발명은 신규한 피롤리피리디논 유도체, 사용되는 중간체 및 이 화합물을 함유한 약제학적 조성물 및 성기능 부전 치료용으로서의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 성기능 부전, 상세하게는 남성 발기부전의 치료에 유용한 포스포디에스테라제 저해제이다.

발기부전(ED)은 만족스런 성교를 위해 충분히 단단하게 발기를 이룰수 없거나 유지할 수 없는 것으로 정의된다. 현재 대략 남성 인구의 7-8%가 어느 정도의 ED를 겪고 있고, 미국에서만 최소한 2000만명에 해당한다. ED의 가능성은 나이가 듦과 함께 증가하기 때문에, 이 증상의 발생은 인구의 평균 나이가 증가함에 따라 앞으로 더욱 증가한다.

남성 발기 부전은 정신적 및/또는 생물학적 인자의 결과일 수 있다. 비록 ED가 여러 원인이 있지만, 남성 인구의 어떤 부류는 이 질병의 증상을 더욱 나타내기 쉽다. 특히, 당뇨병, 고혈압, 심장병, 다발성 경화증을 갖는 환자는 특히 ED에 걸릴 가능성이 높다. 부가적으로, 항고혈압제, 항우울제, 진정제, 안정제와 같은 특정 부류의 약을 섭취하는 환자는 ED를 격을 가능성이 더 크다.

ED에 대한 치료는 다양한 종류의 약물학적 치료제, 진공 장치, 및 음경 삽입물을 포함한다. 약물학적 치료제 중에서, 파파베린, 펜톨아민, 및 알프로스타딜은 현재 실무에서 사용되고 있다. 이들 약제는 직접적 음경내 또는 방광내 주입 후에만 유효하고, 주입 부위에서의 음경지속발기, 섬유증, 음경통증 및 혈종 등의 부작용이 있다. 진공 장치는 ED에 대한 비침입적 대체 치료 요법이다. 이들 장치는 음경 축 주위로 음압을 발생시킴으로써 수동적인 혈관 확장을 통해 음경해면체로의 혈류를 증가시켜 발기를 유발한다. 이러한 형태의 치료가 생물학적 원인의 ED에 종종 성공적이지만, 자발성 및 기계적 장치를 사용하는데 수반되는 시간의 부족, 및 사정의 어려움 및 불편을 포함하는 불문사항이 있다. 다양한 반-고정형 또는 팽창성 음경 삽입물은 어떤 경우, 특히 당뇨병이 있는 남자에서 성공적으로 사용된다. 이들 장치는 다른 치료 방법이 실패한 경우 일반적으로 고려되고, 감염 및 허혈의 위험이 증가되는 부작용이 있다.

최근, 포스포디에스테라제 V(PDEV) 저해제, 실데나필(Viagra™)이 FDA에 의해 ED 치료에 대한 효과적인 경구치료제로서 승인되었다. 실데나필, 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일설포닐)페닐]-1-메틸-3-n-프로필-6,7-디히드로-1H-피라졸로-[4,3-d]피리미딘-7온 및 다수의 관련 유사체 및 이들의 항협심증제로서의 용도는 미국 특허 제 5,250,534호 및 5,346,901호에 기술되어 있다. 남성 발기 부전 치료용으로서의 실데나필 및 관련 유사체의 용도는 1994년 12월 22일에 공개된 PCT 국제 출원 공개공보 제 WO 94/28902 호에 기술되어 있다. 임상 연구에서, 이 약은 심리적 또는 생물학적 원인의 ED를 격는 남자의 대략 70%에서 성 기능을 향상시켰다. 그렇지만, 이 약은 근치적 전립선절개술을 받은 환자에서는 그 효과가 낮았는데, 실데나필을 먹은 환자의 43% 및 위약을 먹은 환자의 15%가 발기가 향상되었다. 부가적으로, 실데나필의 사용은 다양한 조직에 대한 비선택적인 효과로 인한 두통, 홍조 및 색 혼동을 포함하는 몇 가지 바람직하지 못한 부작용과 관련되어 있다. 이들 단점에도 불구하고, 이 약은 삽입을 통한 음경에 직접적 약물 도입, 외부적 장치 또는 외과적 과정의 사용을 포함하는 다른 치료법보다는 환자에 의해 선호된다.

Daugan 등은 미국특허 제 5,859,009 호 및 EP 0740668 B1에서, 사이클릭 구아노신 3',5' 모노포스페이트 특히 포스포디에스테라제 저해제로서의 일련의 테트라사이클린 유도체 합성, 및 심혈관 장애의 치료에서의 이들의 용도를 기술한다. Daugan 등은 WO97/03675에서 임포텐스 치료에 대한 상기 테트라사이틀린 유도체의 용도를 교시한다.

Garinaux, J-F 등은 Tetrahedron Letters 38(17), (1997), pp2997-3000에서 1,2,3,4-테트라히드로-β-카르볼린의 산화를 통한 트리시클릭 퀴놀론 유도체의 합성을 기술한다.

Pfenninger, E.는 DE 2803541 및 미국특허번호 제 4,235,907호에서 치환된 9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온 및 알레르기성 천식의 치료에 있어서의 이들의 용도를 개시한다.

성적으로 흥분된 음경의 발기는 중추신경계, 말초신경계 및 평활근을 포함하는 생리학적 과정의 복잡한 상호작용으로 인해 발생한다. 특히, 비-아드레날린성, 비-콜린성 신경 및 내피로부터의 일산화질소의 방출은 음경해면체 내의 구아닐 사이클라제를 활성화시키고 세포내 cGMP 수준을 증가시킨다. 세포내 cGMP의 증가는 세포내 칼슘 수준을 감소시키고, 이는 주상 평활근 이완을 유발하고 이는 다시 해면체 부피 확장 및 하위피막 소맥(sub-tunical venule)의 압축을 유발하여 음경 발기를 유도한다.

PDEV는 인간 혈소판 및 혈관 평활근에서 발견되었고, 심혈관계 조직 내의 cGMP의 세포내 농도의 조절에 있어서의 이 효소에 대한 역할이 제안되고 있다. 사실, PDEV 저해제는 일산화 질소에 의해 유도된 세포내 cGMP의 증가를 강화시켜 내피의존적 혈관이완을 발생시키는 것으로 알려져 있다. 더욱이, PDEV 저해제는 울혈성 심부전 및 폐 고혈압의 동물 모델에서 폐 동맥압을 선택적으로 저하시킨다. 따라서, ED에서의 유용성에 부가하여, PDEV 저해제는 심부전, 폐 고혈압, 및 협심증과 같은 이상에서 치료적으로 유용할 것이다.

음경 조직에서 cGMP의 농도를 증가시키거나, 또는 cGMP의 방출을 증가시키거나 분해를 감소시키는 약물은 ED의 효과적인 치료제가 될 것으로 기대된다. cGMP의 세포내 수준은 그 형성 및 분해에 관련된 효소, 즉 구아닐레이트 사이클라제 및 사이클릭 누클레오타이드 포스포디에스테라제(PDEs)에 의해 조절된다. 현재까지, 최소한 9 종류의 포유동물 PDEs가 기술되었고, 이중 다섯 종류는 생리학적 조건에서 활성 cGMP를 가수분해하여 비활성 GMP로 만든다(PDEs I, II, V, VI, 및 IX). PDE V는 인간 음경해면체에 우월적인 이소폼이다. 그러므로, PDEV의 저해제는 음경해면체에서 cGMP의 농도를 증가시키고 음경 발기의 지속시간 및 횟수를 증가시킬 것으로 기대된다.

부가적으로, 선택적인 PDE 저해제는 남성 발기 부전(ED), 여성 성적 흥분 부전, 질 및 음핵의 조직에서의 일산화 질소 생성 및 혈류와 관련된 여성 성적 부전, 조산, 폐경, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 폐색 장애, 혈전증, 관상 레스트 협착증(coronary rest stenosis), 협심증, 심근 경색, 심부전, 허혈성 심장 장애, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 간헐적 파행증 및 당뇨병 합병증을 포함하는 다양한 질병과 증상의 치료에 유용한 것으로 알려져 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 포스포디에스테라제, 특히 PDEV의 저해를 통해 음경 조직에서의 cGMP의 농도를 증가시키는 화합물을 동정하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 성기능 부전, 특히 수컷 동물에서의 발기 부전 및/또는 임포텐스 및 암컷 동물에서의 성기능 부전에 유용한 화합물을 동정하는 것이다. 본 발명의 또다른 목적은 본 발명의 화합물을 사용하여 성기능 부전, 특히 발기 부전의 치료 방법을 동정하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 남성 발기 부전, 여성 성기능 부전, 음경 장애, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 폐색 장애, 혈전증, 관상 레스트 협착증, 협심증, 심근 경색, 심부전, 허혈성 심장 장애, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 간헐적 파행증 및 당뇨병 합병증과 같은 PDEV에 의해 매개된 장애의 이상의 치료에 유용한 화합물을 확인하는 것이다.

본 발명자들은 효소 시험에서 포스포디에스테라제 V형을 저해하는 능력을 갖는 피롤로피리디논 유도체 군을 기술한다.

발명의 요약

본 발명은 포스포디에스테라제 저해제로서 유용한 신규한 피롤로피리디논 유도체 화합물을 제공한다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

R¹은 수소, 카복시, -C(O)-C₁-C₆알킬, -C(O)-C₁-C₆알콕시, -C(O)-NH-C₁-C₆알킬-NH₂, -C(O)-NH-C₁-C₆알킬-NHR ^A, -C(O)-NH-C₁-C₆알킬-N(R^A)₂, -C(O)-NH₂, -C(O)-NHR^A, -C(O)-N(R^A)₂, -C₁-C ₆알킬-NH₂, -C₁-C₆알킬-NHR^A, -C₁-C ₆알킬- N(R^A)₂, -NH-C₁-C₆알킬-N(R^A)₂로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

여기서 각각의 R^A는 C₁-C₆알킬, 아릴, C₁-C₆아르알킬 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 아릴, 아르알킬 또는 헤테로아릴은 1 내지 3 개의 R^B로 임의로 치환될 수 있으며;

여기서 각각의 R^B는 할로겐, 니트로, 시아노, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, C₁-C₆알킬카보닐, 카복시C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬설포닐, 트리플루오로메틸, 아미노, 디(C₁-C₆알킬)아미노, 아세틸아미노, 카복시C₁-C₆알킬카보닐아미노, 하이드록시C ₁-C₆알킬아미노, NHR^A 및 N(R^A)₂로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

R²는 C₅-C₁₀알킬(할로겐, 하이드록시, 니트로, 아미노, NHR^A 또는 N(R^A)₂로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨), 아릴(R^C로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨), 사이클로알킬(R^A로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(R^C로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨), 및 헤테로사이클로알킬(R^C로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치 환됨)로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

여기서 R^C는 할로겐, 니트로, 시아노, C₁-C₆알킬, C₁-C ₆알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH₂, NH(C₁-C₆알킬) 및 N(C₁-C ₆알킬)₂로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R³는 수소, C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬카보닐, C ₂-C₆알케닐카보닐 및 C₂-C₆알키닐카보닐로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

b는 0 내지 4의 정수이고;

R⁴는 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, 니트로, C₁-C₆알킬, C ₁-C₆알콕시, C₁-C₆알콕시카보닐, 트리플루오로메틸, 페닐(페닐 그룹은 R^D로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 페닐설포닐, 나프틸, C₁-C₆아르알킬, -O-아르알킬(아르알킬 그룹은 R^D로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 헤테로아릴(헤테로아릴은 R^D로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 헤테로사이클로알킬, NH₂,

NHR^A, N(R^A)₂,

및

로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;

여기서 각각의 R^D는 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알킬티오, 하이드록시C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C₁-C₄알킬옥시카보닐, C₁-C₄알킬카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH₂, NHR^A, N(R^A)₂, C(O)N(R^A)₂, 아세틸아미노, 니트로, 시아노, 포밀, C₁-C₆알킬설포닐, 카복시C₁-C₆알킬 및 아르알킬로부터 선택되고;

c는 0 내지 4의 정수이며;

R⁵는 할로겐, 니트로, 하이드록시, C₁-C₆알킬, C₁-C ₆알콕시, -NH₂, -NHR^A, -N(R^A)₂, -OR^A, -C(O)NH₂, -C(O)NHR^A, -C(O)N(R ^A)₂, -NHC(O)R^A, -SO₂NHR^A, -SO₂N(R ^A)₂(여기서 R^A는 상기 정의된 바와 같음), 페닐(R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨), 헤테로아릴(R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨) 및 헤테로사이클로알킬(R^B로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 치환체로 임의로 치환됨)로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;

a는 0 내지 1의 정수이며;

Y는 -C₁-C₆알킬, -C(O), -(C₁-C₆알킬)카보닐, -(C₂-C₆알케닐)카보닐, -(C₂-C₆알키닐)카보닐-, -카보닐(C₁-C₆알킬)-, -카보닐(C₁-C₆알케닐)-, -C(O)O-(C₁-C₆알킬)-, -C(S)-, -SO₂-, -(C₁-C₆알킬)설포닐-, -설포닐(C₁-C₆알킬)-, -C(O)NH-, C(O)NH-(C₁-C₆알킬)-, C(O)(C₃-C₇사이클로알킬)- 및 -(C₃-C₇사이클로알킬)-C(O)-로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

는 페닐, 퓨릴, 티에닐 및 피롤릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

단 R¹이 수소이고, R³는 수소이며, b가 0이고, c가 0이며, a가 1이고, Y가 -CH₂-이며,

이 페닐이고,

가 페닐이면, R²는 트리메톡시페닐이 아니다.(예를 들어, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-(페닐메틸)-3-(3,4,5-트리메톡시페닐)-9H-피롤로〔3,4-b〕퀴놀린-9-온;

에 관한 것이다.

본 발명의 예시는 상기에서 기술된 화합물 중의 어느 하나와 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 상기에서 기술된 화합물 중 어느 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하여 제조된 약제학적 조성물이다. 본 발명의 예시는 상기에서 기술된 화합물 중의 어느 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합시키는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법이다.

본 발명의 예시는 치료적으로 유용한 양의 상기 화합물 중의 어느 하나 및 상기에서 기술된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여 하는 것을 포함하는, 이러한 환자에서의 남성 발기 부전(ED), 임포텐스, 여성 성기능 부전, 여성 성적 흥분 부전, 질 및 음핵의 조직에서의 일산화 질소 생성 및 혈류와 관련된 여성 성적 부전, 조산, 폐경, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 폐색 장애, 혈전증, 관상 레스트 협착증(coronary rest stenosis), 협심증, 심근 경색, 심부전, 허혈성 심장 장애, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 간헐적 파행증 및 당뇨병 합병증으로 구성된 그룹으로부터 선택된 이상의 치료방법이다.

본 발명의 예시는 필요로 하는 남성 환자에게 유효량의 상기 화합물 또는 상 기에서 기술된 약제하적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 남성 환자에서의 포스포디에스테라제, 특히 PDEV의 저해를 통해 음경 조직에서의 cGMP 농도를 증가시키는 방법이다.

본 발명의 또다른 예시는 필요로 하는 환자에게 유효량의 상기 화합물 또는 상기에서 기술된 약제하적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 일산화 질소에 의해 유도된 세포내 cGMP 증가를 강화시킴에 의해 내피의존성 혈관이완을 생성하는 방법이다.

본 발명의 예시는 상기에서 기술된 화합물을 이를 필요로 하는 환자에서: (a) 성기능 부전, 특히 남성 발기 부전 치료, (b) 임포텐스 치료, (c) 포스포디에스테라제, 특히 PDEV의 저해를 통한 음경 조직에서의 cGMP 농도 증가 및/또는 (d) 조산, 폐경, 심혈관 장애, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 폐색 장애, 혈전증, 관상 레스트 협착증(coronary rest stenosis), 협심증, 심근 경색, 심부전, 허혈성 심장 장애, 고혈압, 폐 고혈압, 천식, 간헐적 파행증 및 당뇨병 합병증 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도이다.

본 발명은 성기능 부전, 특히 남성 발기 부전(ED)의 치료용으로 유용한 신규한 피롤로피리디논 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물이 비록 남성 성기능 부전 또는 발기 부전의 치료에 주로 유용하지만, 이들은 여성 성기능 부전, 예를 들면 성적 흥분 부전, 질 및 음핵의 조직에서의 일산화 질소 생성 및 혈류와 관련된 여성 성적 부전, 조산 및 폐경과 관련된 여성 성기능 부전의 치료용으로도 유용할 수 있다.

더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 일반식(I) 및 (II)의 화합물:

식중 모든 변수는 상기에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R1은 수소임.

및 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다.

본 발명의 구체예에서 R²는 페닐(할로겐, 니트로, 시아노, C₁-C₃알킬, C ₁-C₃알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, NH₂, NH(C₁-C₃알킬) 또는 N(C₁-C₃알킬)₂, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴), 3,4-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 5-벤조퓨릴, 5-인다닐 및 3-티에닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴), 3,4-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 3-티에닐, 5-인다닐 및 5-벤조퓨릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는,R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴), 3,4-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 3-티에닐, 5-인다닐 및 5-벤조퓨릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는, R³는 H 및 C₁-C₄알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는 R³는 H 및 메틸로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R³는 H이다.

바람직하게는, b는 0 내지 4의 정수이다. 더욱 바람직하게는, b는 0 내지 1의 정수이다.

본 발명의 구체예에서, R⁴는 할로겐, 하이드록시, 카복시, 옥소, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, C₁-C₃알콕시카보닐, 페닐(페닐은 하이드록시, 카복시, C₁-C₄알킬, C₁-C₄알킬티오, 하이드록시C₁-C₄알킬, C₁-C₄알콕시, C ₁-C₄알킬옥시카보닐, C(O)N(R^A)₂, 트리플로오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, (C₁-C₄알킬)아미노, 디(C₁-C₄알킬)아미노, 니트로, 시아노 또는 포밀로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), O-아르알킬, 헤테로아릴(헤테로아릴은 하이드록시, 카복시, 옥소, C₁-C₃알킬, C₁-C₃알콕시, C₁-C₃알킬옥시카보닐, C(O)N(R^A)₂, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, C₁-C₃알킬카보닐 또는 C₁-C₄아르알킬로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환체로 임의로 치환될 수 있음), 헤테로사이클로알킬,

및

로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는,R⁴는 브로모, 하이드록시, 카복시, 옥소, 메틸, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 4-카복시페닐, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-포밀페닐, 4-메틸티오페닐, 벤질옥시, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, N-옥소-2-피리디닐, 3-티에닐, 2-퓨릴, 1-이미다졸릴, 5-(1-벤질-2-메틸이미다졸릴), 5-(1,2-디메틸이미다졸릴), 5-(1-메틸아미다졸릴), 5-(1-벤질이미다졸릴), 3,4-메틸렌디옥시페닐,

및

로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R⁴는 5-브로모, 2-하이드록시, 6-하이드록시, 4-카복시, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 4-카복시페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-포밀페닐, 벤질옥시, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퓨릴, 3-티에닐, N-옥소-2-피리디닐, 1-이미다졸릴, 5-(1-벤질-2-메틸이미다졸릴), 5-(1,2-디메틸이미다졸릴), 3,4-메틸렌디옥시페닐,

로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R⁴는 5-브로모, 2-하이드록시, 6-하이드록시, 4-카복시, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 4-카복시페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-포밀페닐, 벤질옥시, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, N-옥소-2-피리디닐, 3-티에닐, 2-퓨릴, 1-이미다졸릴, 5-(1-벤질-2-메틸이미다졸릴), 5-(1,2-디메틸이미다졸릴), 3,4-메틸렌디옥시페닐,

및

로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R⁴는 6-하이드록시, 4-카복시, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, N-옥소-2-피리디닐, 3-티에닐, 5-(1-벤질-2-메틸이미다졸릴), 5-(1,2- 디메틸이미다졸릴),

및

로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R⁴는 하이드록시, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐,

및

로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직한 구체예에서 c는 0이다. 또다른 바람직한 구체예에서 a는 0 내지 1의 정수이다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, Y는 -C₁-C₄알킬, -C(S)-, -C(O)-, -C(O)O-(C₁-C₄알킬)-, -C(O)-(C₁-C₄알킬)-, -C(O)-(C₂-C₄알케닐)-, C(O)-(C₃-C₇사이클로알킬)- 및 -C(O)NH-(C₁-C₃알킬)-로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는, Y는 -CH₂, -C(S)-, -C(O)-, -C(O)O-CH₂-, -C(O)-CH₂CH₂-, -C(O)-CH=CH-, -C(O)NH-CH₂-, -C(O)사이클로프로필 및 -C(O)CH₂로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Y는 -C(O)-, -C(O)O-CH₂-, -C(O)-CH₂CH₂-, -C(O)-CH=CH-, 및 -C(O)사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, Y는 -C(O)-, -C(O)O-CH₂- 및 -C(O)-CH=CH-로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Y는 -C(O)- 및 -C(O)O-CH₂-로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게는,

는 페닐이다.

본 발명의 구체예에서,

는 페닐, 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 바람직하게는,

는 페닐, 2-퓨릴, 2-벤조(b)퓨릴, 2-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 2-티아졸릴 및 2-옥사-바이사이클로[2.2.1]헵타닐로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는,

는 페닐, 2-퓨릴, 2-벤조(b)퓨릴, 2-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐 및 2-티아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는,

는 2-퓨릴, 2-벤조(b)퓨릴, 4-피리디닐, 2-피리미디닐 및 2-티아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

용어 "할로겐" 은 요오드, 브롬, 염소 및 불소를 포함한다.

용어 "알킬"은 단독 또는 치환 그룹의 일부로 사용되거나, 1∼10 또는 이 범위내의 모든 수의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 알칸을 의미한다. 예컨대, 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 유사하게 알켄 및 알킨 그룹은 2∼10 또는 이 범위내의 모든 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알켄 및 알킨을 포함한다.

용어 "알콕시"는 상기한 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 그룹의 산소 에테르 라디칼을 의미한다. 예컨대, 알콕시 라디칼은 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등과 같은 방향족 그룹을 의미한다.

용어 "아르알킬"은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 그룹을 의미한다. 예컨대, 벤질, 페닐에틸 등이다. 유사하게, 용어 "아르알케닐"은 아릴 그룹으로 치환된 알케닐 그룹을 의미하며, 예컨대, 페닐에틸레닐 등이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 헤테로원자를 포함하는 안정된 5원 또는 6원의 모노사이클릭 방향족 환 시스템; 및 탄소 원자 및 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 포함하는 9∼10원의 바이사이클릭 방향족 환 시스템을 나타낸다. 상기 헤테로아릴 그룹은 안정한 구조 생성의 결과인 모든 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는, 제한되지는 않지만, 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 피라지닐, 피롤 릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퓨리닐을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 피리미디닐, 피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 벤조푸릴 및 티아졸릴을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "사이클로알킬"은 포화 탄소 원자로 구성된 안정한 3∼8원의 모노사이클릭 환 구조를 나타낸다. 적합한 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다.

용어 "헤테로사이클로알킬"은 1∼4개 바람직하기는 1~2개의 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 포함하는 안정된 포화되거나 부분적으로 불포화된 3∼8원의 모노사이클릭 환 구조; 및 탄소 원자 및 N, O 또는 S에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 헤테로원자를 포함하는 모든 안정한 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 부분적으로 방향족인, 9∼10원의 바이사이클릭 환 시스템을 나타낸다. 상기 헤테로사이클로알킬은 안정한 구조 생성의 결과인 모든 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 바람직한 예는 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 페페라지닐, 모폴리닐, 디티아닐, 트리티아닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 티오몰폴리닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 2,3-디하이드로-푸로[2,3-b]피리디닐, 1,2-(메틸렌디옥시)사이클로헥산, 인단일, 2-옥사-바이사이클로[2,2,1]헵타닐 등이 다. 바람직한 헤테로사이클로알킬 그룹은 피페리디닐, 피롤리디닐, 모폴리닐, 인다닐, 2-옥소-바이사이클로[2,2,1]헵타닐, 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴 및 2,3-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일을 포함한다.

본 명세서에서 사용된 주석 "*"는 입체생성 중심의 존재를 나타낸다.

분자내의 특정 부위의 모든 치환체 또는 가변부의 정의는 그 분자내의 다른 곳의 그의 정의와는 독립적인 것이 의도된다. 본 발명의 화합물의 치환체 및 치환 패턴은 당업자가 화학적으로 안정한 화합물을 제공하기 위해 또는 공지의 방법들 뿐만 아니라 본 명세서의 방법들에 의해 쉽게 합성할 수 있게 선택될 수 있다는 것은 자명하다. 또한 b 또는 c가 > 1인 경우, 상응하는 R⁴ 또는 R⁵ 치환체는 같거나 다를 수 있는 것이 의도된다.

본 발명에 따른 화합물은 적어도 하나의 키랄 중심을 가지면, 따라서 이들은 에난티오머로 존재할 수 있다. 상기 화합물들이 2개 이상의 키랄 중심을 가지면, 이들은 디아스테레오머로 추가적으로 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체 및 이들의 혼합물이 본 발명의 범위에 속한다는 것은 자명하다. 또한 상기 화합물의 일부 결정형은 다형으로 존재할 수 있고, 이또한 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다. 추가적으로, 상기 화합물의 일부는 물의 용매화물(즉, 하이드레이트) 또는 통상의 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있고, 이러한 용매화물 또한 본 발명의 범위에 포함됨이 의도된다.

본 명세서에서 사용되는 표준 명명법하에서, 명명되는 사이드 체인의 말단 부위가 처음으로 기술되고, 이어서 부착된 부위의 이웃 기능기가 기술된다. 이와 같이, 예컨대, "페닐C₁-C₅알킬아미노카보닐C₁-C₆알킬" 치환체는 하기 화학식의 그룹을 언급한다.

본 명세서에 사용된 용어 "성기능 부전(sexual dysfuction)"은 남성의 성기능 부전, 남성의 발기 부전, 임포텐스, 여성의 성기능 부전, 여성 성적 흥분장애 및 질과 음핵의 조직의 혈류 및 산화질소의 생성에 관련된 여성 성기능 부전을 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "주체(subject)"는 처리, 관찰 또는 실험의 목적인 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료적 유효량"은 치료될 질병 또는 질환의 증상의 경감을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 의료인에 의해 요구되는 조직, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 일으키는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "조성물"는 특정 용량의 특정 성분뿐만 아니라 직접 또는 간접적으로 특별한 용량의 특별한 성분과 혼합된 결과인 모든 생성물을 포함하는 생성물을 포함한다고 의도된다.

의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허 용되는 염"을 말한다. 그러나, 다른 염도 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기에 사용될 수 있다. 상기 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염들은 산부가염, 예컨대, 염산, 황산, 푸마르산, 말레인산, 숙신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 카본산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용되는 산의 용액과 상기 화합물의 용액을 혼합함으로써 생성되는 것일 수 있다. 또한 본 발명의 화합물이 산성 부위를 가지면, 그의 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염, 예컨대, 소듐 또는 포타슘 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 또는 마그네슘 염; 적합한 유기 리간드와 형성된 염, 예컨대, 4급 암모늄 염을 포함할 수 있다. 이와같이 대표적인 약제학적으로 허용되는 염은 하기의 것을 포함한다:

아세테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘 에디테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라불라네이트, 사이트레이트, 디하이드로클로라이드, 에디테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, N-메틸글루카민 암모늄 염, 올레에이트, 파모에이트(엠보네이트), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/다포스페이트, 폴리갈 락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 설페이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 탄네이트, 타트타레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드 및 발레레이트.

본 발명은 그의 범위내에 본 발명의 화합물의 프로드럭을 포함한다. 일반적으로, 이러한 프로드럭은 생체내에서 원하는 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 화합물의 작용성 유도체일 것이다. 따라서, 본 발명의 치료방법에서, 용어 "투여"는 구체적으로 개시된 화합물로서 또는 구체적으로 개시되지는 않았지만, 환자에게 투여한 후 생체내에서 특정 화합물로 전환되는 화합물로서 상기한 다양한 질환의 치료를 포함한다. 적합한 프로드럭 유도체의 선택과 제조를 위한 종래 과정은 예를 들어, 문헌["Design o Prodrugs', ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기재되어 있다.

본 명세서, 특히 반응과 실시예에서 사용된 약호는 다음과 같다:

BINAP	=	(R)-(+)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'- 바이나프틸
Cmpd	=	화합물
DBU	=	2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로- 피리미도[1,2-a]아제핀
DCC	=	1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DCM	=	디클로로메탄
DEAD	=	디에틸 디아젠디카복실레이트
DIPEA	=	디이소프로필에틸아민
DMAP	=	N,N'-디메틸-4-피리딘아민
DMF	=	N,N'-디메틸포름아미드
DMSO	=	디메틸설폭시드
dppp	=	1,3-비스(디페닐포스피노)프로판
EDTA	=	에틸렌디니트릴로테트라아세트산
EtOAc	=	에틸 아세테이트
EtOH	=	에탄올
Et₃N	=	트리에틸아민
Fmoc-NCS	=	[(9-플루오렌-9-일메톡시) 카보닐]-티오시아네이트
HEPES	=	2-[4-(2-하이드록시에틸)-피페라지닐]- 에탄설폰산
HPLC	=	고압 액체 크로마토그라피
ID #	=	화합물 고유 번호
KOt-Bu	=	포타슘t-부톡사이드

MeOH	=	메탄올
mCPBA	=	3-클로로퍼옥시벤조산
NaOt-Bu	=	소듐t-부톡사이드
n-Bu	=	n-부틸
NMP	=	N-메틸-2-피롤리디논
Pd₂dba₃	=	트리스(디벤질리덴 아세톤) 디팔라듐(0)
Pd(dppf)(OAc)₂	=	1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐 아세테이트
Pd(OAc)₂	=	팔라듐 (II) 아세테이트
Pd(dppf)Cl₂	=	1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센 팔라듐 (II) 디클로라이드
Pd(PPh₃)₄또는 Pd(Ph₃P)₄	=	팔라듐 테트라키스(트리페닐 포스핀)
Ph	=	페닐
PMSF	=	페닐메탄설포닐 플루오라이드
PPh₃	=	트리페닐 포스핀
PyBrOP	=	브로모-트리-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로페스페이트
TEA	=	트리에틸아민
TFA	=	트리플루오로아세트산
THF	=	테트라하이드로푸란
TLC	=	박층 크로마토그라피
TsOH	=	p-톨루엔 설폰산
SNP	=	소듐 니트로프루싸이드

화학식 (I)의 화합물(여기서, R³이 수소임)은 적합하게 치환된 하기 화학식 (III)의 화합물로부터 2가지 방법에 의해 제조될 수 있다.

여기서, R¹, R², R⁵ 및 c는 상기에서 정의된 것과 같고, 출발 시약으로 선택되고 사용된다.

화학식 (III)의 화합물은 공지의 화합물이거나 공지의 방법, 예컨대, 하기 식 1에서 요약된 방법에 따라 제조된다.

도식 1

따라서, 화학식 (IV)의 화합물, 공지의 화합물 또는 공지의 방법에 의해 제조된 화합물은 DCM, THF, 톨루엔 등과 같은 유기용매내에, TFA, 토식산 등과 같은 산성 촉매의 존재하에 적합하게 치환된 화학식 (V)의 알데하이드와 반응하여, 상응하는 화학식 (III)의 화합물을 제조한다.

일반적으로 두가지 방법중의 첫째 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 적합하 게 치환된 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜, 상응하는 치환된 피롤로피리디논 유도체를 생성하여 제조할 수 있다. 두가지 방법중의 두번째 방법에서, 화학식 (I)의 화합물은 초기에 적합하게 치환된 화학식 (III)의 화합물을 반응시켜 트리사이클릭 피롤로피리디논 부위를 형성하고, 이어서 추가적 치환기를 도입하여 제조할 수 있다. 이 두번째 방법은 특히 Y가 -C(S), -C(O)O-R^A 또는 -C(O)R^A인 화학식 (III)의 화합물의 제조에 특히 바람직하다.

보다 특히, 화학식 (I)의 화합물(여기서, R³이 수소임)은 하기 식 2에 요약된 방법에 따라 적합하게 치환된 화학식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

도식 2

처음 방법에서, 적합하게 치환된 화학식 (III)의 화합물을 DMF, THF, DCM, 톨루엔 등과 같은 유기용매내에서 적합하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물(여기서, X는 할로겐, 하이드록시, 토실레이트, 메실레이트, p-니트로페녹사이드 등이고, 바람직한 X는 할로겐, 하이드록시 또는 p-니트로페녹사이드 임)과 반응시켜, 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 제조한다. 화학식 (I)의 화합물(여기서, (Y)a는 (Y)₀(즉, a가 0이면 Y는 없음))에서, 반응 혼합물은 약 100℃보다 크거나, 동일한 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 화학식 (I)의 화합물(여기서, (Y)a는 (Y)₀(즉, a가 0이면 Y는 없음)이고,

가 피리디닐 임)에서, 반응 혼합물은 약 30∼120℃의 온도 범위에서, 1,4-디옥산, THF, DMF, DCM, 톨루엔 등과 같은 유기용매에서, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, Pd(dppf)Cl₂ 등의 촉매와 촉매반응하여 상응하는 화학식 (VII)의 화합물을 얻는 것이 바람직하다.

화학식 (VII)의 화합물은 다음으로 NalO₄, KO₂, 단일 산소, 산소 가스, 오존 등의 산화제와 반응시켜, 바람직하게는 산소 가스가 공급되는 대기압에서 반응시켜 상응하는 화학식 (Ia)의 피롤로피리디논 유도체를 제조한다. 산화제가 산소 가스이면, 반응은 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드 등의 염기에 존재하에 수행된다.

식 2에서 요약되는 다른 방법에서, 적합하게 치환된 화학식 (III)의 화합물은 처음에 NalO₄, KO₂, 단일 산소, 산소 가스, 오존 등의 산화제와 반응시켜, 바람직하게는 산소 가스가 공급되는 대기압에서 반응시켜 상응하는 화학식 (VII)의 피 롤로피리디논 유도체를 제조한다. 산화제가 산소 가스이면, 반응은 소듐 하이드라이드, 포타슘 t-부톡사이드 등의 염기에 존재하에 수행된다.

화학식 (VII)의 화합물은 다음으로 DMF, THF, DCM, 톨루엔 등과 같은 유기용매에서, 임의의 DMAP와 같은 촉매의 존재하에 적합하게 치환된 화학식 (VI)의 화합물(여기서, X는 할로겐, 하이드록시, 토실레이트, 메실레이트, p-니트로페녹사이드 등이고, 바람직한 X는 할로겐, 하이드록시 또는 p-니트로페녹사이드 임)과 반응시켜, 상응하는 치환된 화학식 (Ia)의 피롤로피리디논을 제조할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물(여기서, (Y)a는 (Y)₀(즉, a가 0이면 Y는 없음))에서, 반응 혼합물은 약 50℃보다 크거나, 동일한 온도에서 가열하는 것이 바람직하다. 화학식 (VIII)의 화합물(여기서, (Y)a는 (Y)₀(즉, a가 0이면 Y는 없음)이고,

가 피리디닐 임)에서, 반응 혼합물은 약 30∼120℃의 온도 범위에서, 1,4-디옥산, THF, DMF, DCM, 톨루엔 등과 같은 유기용매에서, Pd(OAc)₂, Pd₂dba₃, Pd(dppf)Cl₂ 등의 촉매와 촉매반응하여 상응하는 화학식 (Ia)의 화합물을 얻는 것이 바람직하다.

또한, 화학식 (I)의 화합물(여기서, (Y)a는 CH₂이고,

가 불포화 또는 포화된 아릴 또는 불포화 또는 포화된 헤테로아릴 임)에서, 화학식 (VII)의 화합물은 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트 등의 유기 용매에서 Pd, Pt, 탄소상 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소가스가 적용되는 약 대기압에서 약 80 p.s.i. 의 범위의 압력에서, 화학식 (Ia)의 화합물을 수소 가스와 반응시켜 제조할 수 있다. 화학식 (VIII)의 화합물은 또한 하기와 같이 더욱 기능화 할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물(여기서, b는 1(즉,

에 의해 나타나는 그룹이 하나의 R⁴ 치환체에 의해 치환됨)은 하기 3가지의 방법에 의해 적합하게 치환된 화학식 (III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

처음 방법에서, 적합하게 치환된 화학식 (III)의 화합물은 식 2에서 요약된 방법과 같이, 처음에 상응하는 피롤로피리디논으로 전환되고, 식 3에서 요약된 것과 같이, 피롤 질소에서 2 단계 치환을 한다.

도식 3

특히 화학식 (VIII)의 화합물은 바람직하게는 약 20∼150℃의 범위의 온도에서, DMF, DCM, THF 등과 같은 유기용매에서, TEA, DIPEA 등의 염기의 존재하에 적합하게 치환된 화학식 (IX)의 화합물(여기서, X는 할로겐 임)과 반응하여 상응하는 화학식 (X)의 화합물을 제조한다.

화학식 (X)의 화합물은 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 화합물의 보론산 또는 적합하게 치환된 화학식 (XII)의 화합물의 트리부틸-스탄난과 반응하여 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 제조한다. 선택된 시약이 화학식 (XI)의 보론산이면, 화학식 (X)의 화합물은 바람직하게는 약 80∼150℃의 범위의 온도에서, DMF, THF, 디옥산 등과 같은 유기용매에서, Pd(Ph₃P)₄ , Pd(dppf)(OAc)₂ 등의 촉매의 존재하에 반응시킨다. 선택된 시약이 화학식 (XII)의 화합물의 트리부틸-스탄난이면, 화학식 (X)의 화합물은 DMF와 같은 유기용매에서, Pd(dppf)(OAc)₂와 같은 촉매의 존재하에 반응시킨다.

2번째 방법에서, 화학식 (III)의 화합물은 식 4와 같이, 처음에 브롬-치환된

로 치환하고, 다음에 상응하는 피롤로피리디논으로 전환한 후,

에서 더 치환시킨다.

도식 4

보다 특히, 적합하게 치환된 화학식 (III)의 화합물은 바람직하게는 약 100∼150℃의 범위의 온도에서, DMF, 톨루엔 등과 같은 유기용매에서, TEA, DIPEA 등과 같은 염기의 존재하에 적합하게 치환된 화학식 (XIII)의 화합물(여기서, X는 할로겐 임)과 반응시켜 상응하는 화학식 (XIV)의 화합물을 얻는다.

화학식 (XIV)의 화합물은 NalO₄, KO₂, 단일 산소, 산소 가스, 오존 등의 산화제와 반응시켜, 바람직하게는 산소 가스가 공급되는 대기압에서 반응시켜 상응하는 화학식 (XV)의 화합물을 제조한다.

화학식 (XV)의 화합물은 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 보론산 또는 적합하게 치환된 화학식 (XII)의 트리부틸-스탄난과 반응하여 상응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 제조한다. 선택된 시약이 화학식 (XI)의 보론산이면, 화학식 (XV)의 화합물 은 바람직하게는 약 80∼160℃의 범위의 온도에서, DMF, 디옥산, 물 등과 같은 유기용매에서, Pd(Ph₃P)₄ , Pd(dppf)(OAc)₂ 등의 촉매의 존재하에 반응시킨다. 선택된 시약이 화학식 (XII)의 트리부틸-스탄난이면, 화학식 (XV)의 화합물은 DMF, TEA와 같은 유기용매에서, Pd(dppf)(OAc)₂와 같은 촉매의 존재하에 반응시킨다.

세번째 방법에서 화학식 (III)의 화합물은 하기 식 5와 같이, 처음에 브롬-치환된

로 치환하고, 다음에

에서 R⁴ 치환기로 치환하고, 상응하는 피롤로피리디논으로 전환시킨다.

도식 5

보다 특히, 화학식 (XIV)의 화합물은 적합하게 치환된 화학식 (XI)의 보론산 또는 적합하게 치환된 화학식 (XII)의 트리부틸-스탄난과 반응하여 상응하는 화학식 (XVI)의 화합물을 제조한다. 선택된 시약이 화학식 (XI)의 보론산이면, 화학식 (XIV)의 화합물은 바람직하게는 약 80∼120℃의 범위의 온도에서, DMF, 디옥산, 물 등과 같은 유기용매에서, Pd(Ph₃P)₄ , Pd(dppf)(OAc)₂ 등의 촉매의 존재하에 반응시킨다. 선택된 시약이 화학식 (XII)의 트리부틸-스탄난이면, 화학식 (XIV)의 화합물은 DMF, 디옥산 등과 같은 유기용매에서, Pd(dppf)(OAc)₂와 같은 촉매의 존재하에 반응시킨다.

화학식 (XVI)의 화합물은 NalO₄, KO₂, 단일 산소, 산소 가스, 오존 등의 산화제와 반응시켜, 바람직하게는 산소 가스가 공급되는 대기압에서 반응시켜 상응하는 화학식 (Ic)의 화합물을 제조한다.

화학식 (I)의 화합물(여기서, b는 2, 3 및 4에서 선택되는 정수임(즉, 여기서,

는 2, 3, 4, R⁴ 그룹으로 치환됨))은 식 3, 4, 및 5에서 요약된 방법에 따라 적합하게 치환된

함유 시약을 상응하는 시약(여기서,

는 2, 3 또는 4 브롬 그룹에 의해 치환되고, 상기 브롬 그룹은 목적하는 R⁴그룹을 도입시키기 위해 계속하여 반응함)과 반응시켜 유사하게 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물(여기서, (Y)a는 CO임)은 두가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 처음 방법은 식 6에서 요약된 것과 같이, 화학식 (VIII)의 피롤로피리디논 화합물은 처음에는 적합하게 선택된 카복실산 또는 산 클로라이드에 의해 치환하고, 이어서 R⁴로

가 더 치환한다.

도식 6

더욱 특히, 화학식 (VIII)의 적절하게 치환된 피롤로피리디논 화합물을 DMF, THF, 디옥산과 같은 유기 용매중 적절하게 치환된 카복실산 또는 화학식 (XVIII)의 산 클로라이드(여기에서, W는 OH 또는 Cl이다)와 함께 PyBrop, DCC 등과 같은 촉매의 존재(W가 OH인 경우), 및 TEA, DIPEA 등과 같은 염기의 존재(W가 Cl인 경우)하에 바람직하게는 약 0 내지 약 30℃의 범위에서 반응시켜 화학식(XVIII)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.

화학식(XVIII)의 화합물을 DMF, 디옥산, 물 등과 같은 유기 용매중 화학식 (XI)의 보론산과 함께 Pd(Ph₃P)₄등과 같은 촉매의 존재하에, 바람직하게는 약 80 내지 약 120℃의 범위에서 반응시켜 화학식(Id)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있 다.

도식 7에 나타낸 바와 같이 두번째 공정에서, 우선 화학식 (III)의 적절하게 치환된 화합물을 적절하게 선택된 카복실산을 사용하여 2단계 치환, 보론산 또는 스타난에 의해 상응하는 피롤로피리디논으로 전환시킬 수 있다.

도식 7

더욱 특히, 화학식 (III)의 적절하게 치환된 화합물을 바람직하게는 약 80 내지 약 130℃의 범위에서 TEA, DIPEA 등과 같은 유기 용매중 화학식 (XVII)의 적절하게 치환된 카복실산(여기에서, W는 할로겐 또는 하이드록시이다)과 반응시켜 화학식(XIX)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.

화학식(XIX)의 화합물을 화학식 (XI)의 적절하게 치환된 보론산 또는 화학식 (XII)의 적절하게 치환된 트리부틸-스타난과 반응시켜 화학식 (XX)의 상응하는 화합물을 수득한다. 선택된 시약이 화학식 (XI)의 보론산인 경우, 화학식 (XIX)의 화합물을 바람직하게는 약 80 내지 약 120℃의 범위에서 Pd(Ph₃P)₄, Pd(dppf)(OAc) ₂와 같은 촉매의 존재하에 DMF, 디옥산, 물 등과 같은 유기 용매중에서 반응시킨다. 선택된 시약이 화학식(XII)의 트리부틸-스타난인 경우, 화학식 (XIX)의 화합물을 Pd(dppf)(OAc)₂와 같은 촉매의 존재하에 DMF, 디옥산 등과 같은 유기 용매중에서 반응시킨다.

화학식(XX)의 화합물을 NalO₄, K0₂, 단일(singlet) 산소, 산소 기체, 오존 등, 바람직하게 KO₂와 같은 산화제와 반응시켜 화학식(Id)의 상응하는 화합물을 제조한다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, R³은 수소외의 것이다), 및 화학식(II)의 화합물은 도식 8에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

도식 8

더욱 특히, 화학식(Ia)의 화합물은 THF, DMF, 디클로로메탄, 톨루엔 등, 바람직하게 THF 또는 DMF와 같은 유기 용매중 화학식(XXI)의 적절하게 치환된 화합물 (여기에서, X는 할로겐, 하이드록시, 토실레이트, 메실레이트 등, 바람직하게 X는 할로겐이다)과 반응시켜 화학식(Ie)의 상응하는 치환된 화합물 및 화학식(II)의 상응하는 치환된 화합물의 혼합물을 수득한다. 화학식(XXI)의 화합물(X는 할로겐이다)에서 반응은 바람직하게 트릴에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨, 염화나트륨, 수산화나트륨 등과 같은 유기 또는 무기 염기의 존재하에 수행된다.

화학식(Ie) 및 (II)의 화합물을 바람직하게 재결정, 칼럼 크로마토그래피, HPLC 등과 같은 공지된 방법에 의해 분리시킨다.

화학식(VII)의 화합물(여기에서, Y_a는 Y₀(즉, Y가 존재하지 않는다)이고

가 2-(4-치환된)티아졸릴이다)은 도식 9에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

도식 9

따라서, 화학식(III)의 적절하게 치환된 화합물을 바람직하게 실온에서 DCM, DMF, THF 등과 같은 유기 용매중 Fmoc-NCS와 반응시켜 화학식(XXII)의 상응하는 화합물을 제조한다.

화학식(XXII)의 화합물을 메탄올, 에탄올과 같은 알코올중 20% 피페리딘과 반응시켜 화학식 (XXIII)의 상응하는 아민을 제조한다.

화학식(XXIII)의 아민을 바람직하게 약 70℃의 온도에서 TEA, DIPEA 등과 같은 염기의 존재하에 DMF, 에탄올, 디옥산과 같은 유기 용매 또는 혼합물 존재하에 화학식(XXIV)의 적절하게 치환된 α-할로 메틸 케톤과 반응시켜 화학식(VIIa)의 상응하는 화합물을 제조한다.

화학식(I)의 화합물의 특정 디아스테레오머, 더욱 특히 화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 수소이고 피롤로피리디논에 대한 R² 결합의 키랄 중심의 R-배위가 바람직하다)는 도식 10에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다.

도식 10

따라서, 공지된 화합물 또는 공지된 방법에 의해 제조된 화합물인 화학식(XXV)의 적절하게 치환된 화합물(R¹이 수소이고 Ar은 아릴 그룹, 바람직하게 나프틸, 더욱 바람직하게 1-나프틸이다)은 비양자성 또는 양자성 조건하에 약 25-270℃ 범위의 온도에서 p-크실렌, o-크실렌, 톨루엔, DCM등과 같은 유기 용매중 화학식(XXVI)의 화합물인 적절하게 치환된 알데히드와 반응시켜 화학식(XXVII) 및 (XXVIII)의 상응하는 디아스테레오머의 혼합물을 수득한다.

화학식(XXVII)의 화합물인 R-디아스테레오머를 재결정법 및 실리카겔 크로마토그래피에 의해 화학식(XXVIII)의 화합물로부터 분리한다.

화학식(XXVII)의 화합물(S-디아스테레오머)을 CH₂Cl₂, DCM, 1m4-디옥산 등과 같은 유기 용매의 존재하에 TFA, HCl, TsOH 등과 같은 산중 화학식(XXVII)의 화합물을 교반하여 R-디아스테레오머로 전환시킴으로써 화학식(XXVIII)의 화합물인 원하는 R-디아스테레오머를 수득한다.

화학식(XXVIII)의 화합물을 약 대기압에서 산소 기체, 단일 산소, K0₂, NalO₄, 오존 등, 바람직하게 산소 기체와 같은 산화제와 반응시켜 화학식(XXIX)의 상응하는 화합물을 제조한다. 산화제가 산소 기체인 경우, 반응을 DMF, DMSO, NMP 등가 같은 유기 용매중 염화나트륨, 포타슘-t-부톡사이드 등과 같은 염기의 존재하에 수행한다.

화학식 (XXIX)의 화합물을 메탄올, 에탄올 등과 같은 극성 용매중 탄소상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 수소 기체와 같은 환원제와 반응시켜 화학식(VIIIa)의 상응하는 화합물을 수득한다.

이어서, 화학식 (VIIIa)의 화합물을 추가로 반응시켜 상기 도식 3에 나타낸 방법에 따라 화학식(I)의 상응하는 화합물을 수득할 수 있다.

화학식(I)의 화합물(여기에서, R¹은 수소외의 것이다)에 대하여, 두번째 키랄 중심은 피롤로피리디논에 대한 R¹그룹의 결합에 존재할 것이다. 출발 시약에서 R¹그룹이 특정 배향으로 존재하는 경우, 그의 배향이 디아스테레오머의 전환에 영향을 줄 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 제조 방법으로 입체이성체의 혼합물이 생성되는 경우, 이 이성체는 분취용 크로마토그래피와 같은 통상의 기술에 의해 분리될 수 있다. 화합물은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 개개의 에난티오머는 에난티오머성 선택적(enantioselective) 합성, 분할법에 의하거나 에난티오머적으로 풍부한 시약으로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 표준 기술, 예를 들면, 임의로 활성인 산, 예로서 (-)-디-p-톨루일-d-타르타르산 및/또는 (+)-디-p-톨루일-l-타르타르산과의 염 형성에 의한 디아스테레오머 쌍을 형성한 후, 분획 결정 및 유리 염기의 재생성에 의해 그들의 성분 에난티오머로 분할될 수 있다. 또한 화합물은 디아스테레오머 에스테르, 아미드 또는 아민의 형성 후, 크로마토그래피적 분리 및 키랄 부속물의 제거에 의해 분할될 수 있다. 또한 화합물은 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 분할될 수 있다.

본 발명의 화합물을 제조하는 동안, 관련되는 모든 분자상에서 민감하거나 반응성인 그룹을 보호하는 것이 필요하고/거나 바람직할 수 있다. 이는 [Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; and T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991]에 기재된 것과 같은 통상의 보호 그룹에 의해 달성될 수 있다. 보호 그룹은 본 분야에 공지된 방법을 사용하여 용이하게 다음 단계에서 제거될 수 있다.

성 기능 장애를 치료하기 위한 본 화합물의 효능을 본 명세서 실시예 95, 96 및 97에 기술된 방법에 따라 측정할 수 있다.

따라서 본 발명은 ED의 치료에 유효한 양으로 본 명세서에 정의된 바와 같은 어느 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상자에서 성 기능 장애, 더욱 특히 남성의 발기 부전(ED)을 치료하는 방법을 제공한다. 본 화합물은 제한하는 것은 아니지만, 정맥내, 경구적, 피하적, 근육내, 진피내 및 비경구적 투여를 포함하여 통상의 투여 경로에 의해 환자에게 투여될 수 있다. ED 치료에 유효한 본 화합물의 양은 대상자 체중 1kg당 0.01mg 내지 20mg 사이이다.

본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게 본 조성물은 경구, 비경구, 비강내, 설하 또는 직장 투여용; 또는 흡입식 또는 통기식 투여에 의한 정제, 환제, 캡슐제, 분말제, 과립제, 멸균된 비경구용 액제 또는 현택제, 정량식 에어로졸 또는 액상 스프레이, 드롭제, 앰플, 자동주입기 장치 또는 좌제와 같은 투여 단위 형태로 존재하다. 또한, 본 조성물은 주 1회 또는 월 1회 투여에 적절한 형태로 존재할 수 있고, 예를 들면 활성 화합물의 불용성 염, 예를 들면, 데카노에이트 염이 근육내 주사를 위한 데포트 제제를 제공하기에 적절할 수 있다. 정제와 같은 고형 조성물을 제조하기 위하여, 주된 활성 성분을 약제학적 담체, 예를 들면 통상의 정제화 성분, 예로서 옥수수 전분, 락토오스, 수크로오스, 소르비톨, 활성, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 다른 약제학적 희석제, 예로서 물과 혼합하여 본 발명의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 균일한 혼합물을 포함하는 고형의 프리포뮬레이션(preformulation)을 형성한다. 이 프리포뮬레이션 조성물을 균일한 것으로 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 균일하게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐제와 같이 유효성이 동등한 투여 형태로 용이하게 재분할될 수 있는 것을 의미한다. 이어서 이 고형 프리포뮬레이션 조성물은 1 내지 약 1000mg의 본 발명의 활성 성분을 포함하는, 상기 기술된 형태의 투여 단위 형태로 재분할된다. 신규한 조성물의 정제 또는 환제는 피복되거나 다르게 배합되어 지속성 작용의 잇점을 갖는 투여 형태를 제공할 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 내부 투여 성분상의 외피 형태로 외부 투여 성분이 존재한다. 두 성분은 위에서 붕해되지 못하도록 작용하며 내부 성분을 십이지장 내로 완전하게 통과시키거나 방출을 지연시키는 장층(enteric layer)에 의해 분리된다. 다양한 물질을 장층 또는 피복용으로 사용할 수 있고, 이 물질을 셀락, 세틸 알코올 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 물질을 갖는 다수의 폴리머 산을 포함한다.

본 발명의 신규한 조성물이 경구 투여 또는 주사에 의해 혼입되는 액상 형태 는 수성 액제, 적절하게 향미화된 시럽, 수성 또는 오일성 현탁제, 및 식용유 예를 들면 면실유, 참깨유, 코코넛 오일 또는 피넛 오일로 향미화된 에멀젼, 및 엑시르 및 유사한 약제학적 담체를 포함한다. 수성 현탁제를 위한 적절한 분산 또는 현탁제는 합성 및 천연 검 예를 들면 트라가칸트, 아카시아, 알기네이트, 덱스트란, 소듐 카복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐-피롤리돈 또는 젤라틴을 포함한다.

성 기능 장애, 더욱 특히 본 발명에서 기술된 남성의 발기 부전을 치료하는 방법은 또한 본 명세서에서 기술된 어느 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 수행될 수 있다. 약제학적 조성물은 약 1mg 내지 1000mg, 바람직하게 약 1 내지 200mg의 화합물을 포함할 수 있고, 선택된 투여 방식에 따라 적절하게 어느 형태로 구성될 수 있다. 담체는 필수적이고 불활성인 약제학적 부형제를 포함하고, 제한하는 것은 아니지만 결합제, 현탁제, 활탁제, 향미제, 감미제, 방부제, 염료, 및 피복제를 포함한다. 경구 투여에 적절한 조성물을 고형 형태, 예로서 환제, 정제, 카플렛(caplet), 캡슐제(각각 즉시 방출, 정기 방출(timed release), 지효성 방출 제제 포함), 과립제, 및 분말제, 및 액상 형태, 예로서 액제, 시럽제, 엑시르제, 에멀젼, 및 현탁제를 포함한다. 비경구 투여용으로 적절한 형태는 멸균 액제, 에멀젼 및 현탁제를 포함한다.

유리하게는, 본 발명의 화합물은 단일 투여량으로 투여될 수 있거나, 총 일일 투여량은 1일당 2, 3, 또는 4회의 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 적절한 비강용 담체의 국소 사용을 통한 비강 형태로, 또는 본 분 야의 일반 기술자에게 잘 공지되어 있는 경피용 스킨 패취를 통해 투여될 수 있다. 경피 투여 시스템의 형태로 투여하기 위하여, 투여는 물론 투여 요법을 통해 단속적인 것보다 연속적일 것이다.

예를 들면, 정제 또는 캡슐제 형태로 경구 투여하는 경우 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구용, 비독성의 약제학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합될 수 있다. 또한 원하거나 필요한 경우, 적절한 결합제, 활택제, 붕해제 및 착색제를 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적절한 결합제는 제한하는 것은 아니지만, 전분, 젤라틴, 글루코오스 또는 베타-락토오스와 같은 천연 담, 옥수수 감미제, 아카시아, 트라가칸트 또는 소듐 올레이트와 같은 천연 및 합성 검, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 제한하지 않고 녹말, 메틸 셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 크산틴 검 등을 포함한다.

액상 형태는 적절하게 향미화된 현탁제 또는 분산제, 예를 들면 합성 및 천연 검, 예로서 트라가칸트, 아카시아, 메틸-셀룰로오스 등을 포함한다. 비경구 투여를 위해, 멸균 현탁제 및 액제가 바람직하다. 통상 적절한 방부제를 포함하는 등장성 제제는 정맥내 투여가 바람직한 경우 사용된다.

본 발명의 화합물은 또한 리포좀 투여 시스템, 예로서 소형 단층 담체, 대형 단층 담체, 및 다층 담체의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 포스포리피드, 예로서 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 화합물 분자를 커플링하는 개개의 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체로서 가용성 폴리머와 커플링될 수 있다. 상기 폴리머는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리하이드록시에틸아스파트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸-에네옥시드폴리라이신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 방출 조절에 유용한 생분해성 폴리머 부류, 예를 들면, 폴리아세트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리사에탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교-결합 또는 양극성 차단 코폴리머와 커플링화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 성 기능 장애, 더욱 특히 남성의 발기 부전 치료가 필요할 때마다 상기 조성물의 형태로, 본 분야에거 정해진 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.

제품의 1일 투여량은 1일 성인당 1 내지 1000mg의 다양한 범위일 수 있다. 경구 투여를 위해, 조성물은 치료하고자 하는 환자의 증상 조절을 위해 바람직하게 1.0, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 250 및 500 밀리그램의 활성 성분을 포함하는 정제 형태로 제공된다. 유효량의 약물이 1일 약 0.01 mg/kg(체중) 내지 약 20 mg/kg(체중)의 투여 수준으로 통상 공급된다. 바람직하게 범위는 1일 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 10 mg/kg(체중), 및 특히 1일 약 0.1 mg/kg(체중) 내지 약 3 mg/kg(체중)이다.

투여되는 최적의 투여량은 본 분야의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있고, 이는 사용하는 특정 화합물, 투여 방식, 제제의 효능, 투여 방식, 질환 상태의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한 환자 나이, 체중, 다이어트 및 투여 시간을 포함하는 치료하고자 하는 특정 환자와 관련되는 인자에 의해 투여량을 조절하는 것이 필요할 것이다.

하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 기술되며, 이하 기술되는 청구 범위를 어느 방식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다. 달리 언급하지 않는 한, ¹HMR은 Bruker 기기상에서 수행된다.

실시예 1

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

무수 DMF (25 ㎖)중 (W097/43287, Intermediate 7, page 24)에 기술된 바와 같은 방법에 따라 제조된) 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(7.37 g, 25 mmol) 용액에 트리에틸아민(3.52 ㎖, 25 mmol) 및 벤질 브로마이드(3.00 ㎖, 25mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새도록 주변온도에서 교반하고 물(200 ㎖)중 수산화나트륨(25 mmol) 용액에 적가하였다. 침전물을 형성시키고, 진공 여과하여 회수하고 물(2 x 50 ㎖)로 2회 세척하고 밤새도록 진공에서 건조시켜 자유 유동의 옅은 황색 분말로서 생성물을 수득하였다.

MS(m/z) 383 (MH⁺)

실시예 1A

(R)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

실시예 1에 기술된 방법에 따라, (R)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

MS(m/z) 383(MH⁺)

실시예 2

1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 출발 시약으로 사용하여 실시예 1에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 2A

(R)-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

실시예 2에 기술된 방법에 따라, (R)-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 출발 시약으로 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 3

1,2,3,4-테트라하이드로-2-벤질-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#54)

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(0.79 g, 2.0 밀리몰)(실시예 1과 같이 제조)을 무수 DMF(15 mL)에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡사이드(0.56 g, 5.0 밀리몰)를 첨가하고, 산소를 시린지 니들을 통해 버블링시켰다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 유지시킨 후, 1N HCl(5 mL), 물(35 mL) 및 에틸 아세테이트(35 mL)의 혼합물에 부었다. 솜털 모양의 황색 침전을 모으고, 유기층을 제거한 후, 수용액을 에틸 아세테이트(15 mL)로 추출하였다. 추출된 층을 교반하고, 밤새 정치시켰다. 하루후, 추가량의 생성물(침전으로)을 수 집하였다. 고체를 모아 건조시켜 생성물을 황색 분말로 수득하였다.

실시예 3A

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-벤질-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온(#67)

실시예 3에 기술된 방법에 따라, (R)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-벤질-2, 3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

MS (m/z) 397 (MH+)

실시예 4

1,2,3,4-테트라하이드로-2-벤질-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로3,4-b]퀴놀린-9-온(#60)

1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(실시예 2와 같이 제조)(3.10 g, 8.15 밀리몰)을 무수 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡사이드(2.29 g, 20.38 밀리몰)를 첨가하고, 산소를 시린지 니들을 통해 버블링시켰다. 용액을 1.5 시간동안 교반하였다, 반응 혼합물에 에테르중 HCl(10 mL, 2M)를 첨가하고, 용액을 교반수에 신속히 적가하였다. 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 갈색 용액을 여과하여 물로 세척하였다. 여액을 1N NaOH로 중화시키고, 황색 침전을 수득하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척한 다음, 잠시 건조시키고, THF/메탄올에 부분적으로 용해시켰다. 침전 고체를 여과하고, 에테르로 세척하여 생성물을 담황색 고체로 수득하였다.

실시예 4A

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-벤질-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#77)

실시예 4에 기술된 방법에 따라, (R)-1-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 5

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(#4)

방법 A: HCl 염

10% Pd/C(500 ㎎) 및 메탄올(50 mL)중 1,2,3,4-테트라하이드로-2-벤질-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(실시예 3과 같이 제조) (1.12 g, 2.82 밀리몰)의 현탁액에 에테르 용액(1.41 mL, 2N)중 HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 Parr 장치중, 수소 분위기(45 psi)하에서 6 시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 Celite를 통해 여과하고, 진공중에서 농축하여 생성물을 그린색 고체로 수득하였다.

방법 B: 유리 염기

공지된 화합물인 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 방법에 따라 제조)(15.35 g, 52.5 밀리몰)을 무수 DMF(90 mL)에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡사이드(10.02 g, 89.3 밀리몰)를 적하하고, 현탁액을 맑은 용액으로 될 때까지 교반하였다. 산소 가스를 시린지 니들을 통해 용액에 50 분동안 통과시켰다. 빙초산(5.11 mL, 89.3 밀리몰)을 첨가하여 반응을 퀀치시키고, 디에틸 에테르(1 L)에 부은 다음, 침전을 여과수집하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0-50% EtOH/THF)에 의해 정제하여 황색 분말을 수득하였다.

실시예 5A

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(#48)

실시예 5, 방법 A에 기술된 방법에 따라, (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-벤질-3-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 6

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3, 4-bl퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염

방법 A: HCl 염

적당한 시약을 사용하여 실시예 4에 기술된 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.

방법 B: 유리 염기

공지된 화합물인 1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(1.06 g, 3.64 밀리몰)(W097/43287, 중간체 10, page 25에 기술된 방법에 따라 제조)을 무수 DMF(8 mL)에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡사이드(829 mg, 7.38 밀리몰)를 적하한 후, 현탁액을 맑은 용액으로 될 때까지 교반하였다. 산소 가스를 시린지 니들을 통해 용액에 50 분동안 통과시켰다. 빙초산(0.42 mL, 7.34 밀리몰)을 첨가하여 반응을 퀀치시키고, 디에틸 에테르(50 mL)에 부은 다음, 침전을 여과수집하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0-50% MeOH/THF)에 의해 정제하여 황색 분말을 수득하였다.

실시예 6A

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염

실시예 6 방법 A 에 기술된 방법에 따라, (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-벤질-3-(2, 3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 7

(4-피리디닐)메틸-4-니트로페닐카본산 에스테르

무수 디클로로메탄(100 mL)중 4-피리디닐카비놀(50 밀리몰) 및 트리에틸아민 (50 밀리몰)의 용액에 4-니트로페닐클로로포르메이트(50 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하고, 황색 침전을 여과제거한 다음, 농축하였다. 반고체 잔사를 THF(50 mL)로 처리하여 백색 침전을 수득하였다. 침전을 여과수집하고, 플래쉬 크로마토그래피(20% THF/CHCl₃)에 의해 정제하여 생성물을 오렌지색 고체로 수득하였다.

실시예 8

6-[2-(1-모르폴리노)에톡시]-벤조푸란카복실산

무수 벤젠중 6-메톡시-2-벤조푸란카복실레이트 메틸 에스테르(868 mg, 4.52 밀리몰)의 용액을 아르곤 분위기하에서 트리페닐포스핀(1.18 g, 4.52 밀리몰) 및 1-(2-하이드록시에틸)-모르폴린(0.72 mL, 4.57 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물에 DEAD (0.55 mL, 4.5 밀리몰)를 실온에서 적가하였다. 용액을 밤새 교반하여 진공중에서 농축하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(0 내지 10% MeOH/CHC1₃)에 의해 정제하였다.

정제된 생성물을 환류 온도에서 메탄올과 수성 1N NaOH의 1:1 혼합물(80 mL)에서 3 시간동안 비누화시켰다. 반응 혼합물을 진한 HCl로 중화시키고, 농축하여 잔사를 수득하고, 이를 메탄올(20 mL)로 연마하였다. 생성된 염을 여과제거하고, 농축하여 제 2 잔사를 수득한 다음, THF로 연마하였다. 제 3 잔사를 진공하에서 건조시켜 생성물을 황색 분말로 수득하였다.

실시예 9

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(t-부톡시카보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

무수 메탄올(300 mL)중 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(27.7 g, 94.8 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조)의 현탁액에 t-부틸피로카보네이트(25.0 g, 114 밀리몰)를 첨가하였다. 피로카보네이트를 첨가하고 잠시후 맑은 용액이 형성되었다. 용액을 주변온도에서 1 시간동안 교반하여 백색 침전을 수득하였다. 고체를 여과수집하고, 디에틸 에테르:펜탄의 1:1 혼합물로 세척한 후, 진공중에서 건조시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 10

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(벤질옥시카보닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

무수 디클로로메탄(100 mL)중의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(9.11 g, 31.1 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조)의 용액에 트리에틸아민(8.80 mL, 63.1 밀리몰) 및 디메틸아미노피리딘(5 mg)를 첨가한 후, 벤질클로로포르메이트(4.60 mL, 30.6 밀리몰)를 30 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 교반하여 분리 깔때기에 옮기고, 2N HCl로 세척한 후, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고, 진공중에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 11

1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

CH₂Cl₂(220 mL)중의 트립타민(5.0 g, 0.0312 몰) 및 3,4-디메톡시벤즈알데하이드(5.7 g, 0.0312 mol)의 용액에 TFA(4.5 mL, 0.0584 몰)를 첨가하였다. 진청색 용액을 실온에서 20 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O(50 mL)중 NaHCO₃(4.9 g, 0.0584 mol)로 중화시키고, 유기층을 염수(2 x 100 mL)로 세척하였다. 반응 혼합물을 MgS0₄로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 칼럼 크로마트로그래피(실리카겔; CH₃0H:EtOAc = 1:9)에 황색 오일로 분리하였는데, 이는 실온에서 방치시 서서히 고형화된다.

실시예 12

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테 트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(2.72 g, 9.6 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조) 및 2-클로로-5-(4-메톡시페닐)피리미딘(1.04 g, 4.78 밀리몰)을 DMF(20 mL, 무수)에서 120 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 포화 NH₄Cl로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, MgS0₄로 건조시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산 = 1:2)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 13

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β카볼린

실시예 12에 기술된 방법에 따라, DMF(50 mL, 무수)중 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(3.73 g, 12.8 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조) 및 2-클로로-5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘(1.60 g, 6.4 밀리몰)을 반응시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 14

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메틸페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

실시예 12에 기술된 방법에 따라, 톨루엔(50 mL, 무수) 및 DBU(0.9 mL)중 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(2.19 g, 7.5 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조) 및 2-클로로-5-(4-메틸페닐)피리미딘(1.03 g, 5 밀리몰)을 반응시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 15

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(피리딘-4-일)-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β- 카볼린

DMF (50 mL)중 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카 볼린(2.92 g, 10 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조), 4-피콜릴클로라이드 하이드로클로라이드(1.64 g, 10 밀리몰), 및 DBU(3.1 g, 20 밀리몰)의 용액을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상에 존재하는 용질을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 16

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(피리미딘-2-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(2.3 g, 8.0 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조) 및 2-클로로피리미딘(0.914 g, 8.0 밀리몰)을 140 ℃에서 24 시간동안 무수 DMF(15 mL)에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하여 포화 수성 NH₄Cl 용액(100 mL)으로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(2 x 80 mL)로 세척하고, MgS0₄로 건조시켰다. 용매를 증발 시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, EtOAc:헥산= 1:9)에 의해 황색 고체로 분리하였다.

실시예 17

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-클로로페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

상기 실시예 12에 기술된 바와 같이, 무수 DMF(5 mL, 무수)중의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(295 mg, 1 밀리몰) (W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조) 및 2-클로로-5-(4-클로로페닐)피리미딘(113 mg, 0.5 밀리몰)을 반응시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 18

[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3,4-디메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

실시예 16에 기술된 바와 같이, 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 바와 같이 제조) 및 2-클로로-5-(3,5-디메톡시페닐)피리미딘을 반응시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 19

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-디메톡시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#12)

1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(1.854 g, 6.04 밀리몰)(실시예 11과 같이 제조) 및 KOt-Bu(1.14 g, 10.15 밀리몰)를 실온에서 10 분동안 DMF(60 mL)에서 교반하였다. 용액을 통해 산소를 1 시간동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액(10.15 mL, 10.15 밀리몰)으로 중화시키고, 물을 톨루엔과 함께 공비물로서 진공중에서 제거하였다. 실리카겔(~5 g)을 잔류 DMF 용액에 첨가하고, 디에틸 에테르(600 mL)를 첨가한 다음, 생성물이 실리카겔상에서 침전으로 수득되었다. 디에틸 에테르를 경사분리하고, 실리카겔을 디에틸 에테르(2 x 100 mL)로 세척하였다. 용매를 경사분리한 후, 잔류 미량 성분들을 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; EtOH:EtOAc = 1:9)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체를 수득하였다. 생성물을 메탄올로 재결정하였다.

실시예 20

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#2)

DMF (10 mL, 무수)중 수소화나트륨(광유중 60%, 36 mg, 0.9 밀리몰) 및 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(186 mg, 0.39 밀리몰)(실시예 12와 같이 제조)을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 그후 무수 공기를 용액에 16 시간동안 버블링하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 포화 NaHCO₃를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척한 후, MgS0₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 21

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#1)

DMF (10 mL, 무수)중 수소화나트륨(광유중 60%, 40 mg, 1.0 밀리몰) 및 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(218 mg, 0.43 밀리몰)(실시예 13과 같이 제조)을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 그후 무수 공기를 용액에 16 시간동안 버블링하였다. 에틸 아세테이트(100 mL) 및 포화 NaHCO₃를 첨가하고, 유기상을 물 및 염수로 세척한 후, MgS0₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 21A

(S)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)피리미딘-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#35)

실시예 21에 기술된 방법에 따라, (S)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 21B

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온(#36)

실시예 21에 기술된 방법에 따라, (R)-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3,4-디메톡페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 22

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온(#7)

실시예 21에 기술된 방법에 따라, DMF(15 mL, 무수)중 수소화나트륨(광유중 60%, 43 mg, 1.09 밀리몰) 및 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메틸페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(278 mg, 0.60 밀리몰)(실시예 12와 같이 제조)을 반응시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 23

1,2,3,4-테트르하이드로-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-디메톡시페닐)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#5)

실시예 19에 기술된 방법에 따라 [5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-1-(3,4-디메톡시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(실시예 18과 같이 제조)을 반응시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 24

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(피리딘-4-일)메틸-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#5)

실시예 21에 기술된 방법에 따라 DMF (10 mL, 무수)중 수소화나트륨(광유중 60%, 40 mg, 1.0 밀리몰) 및 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(피리딘-4-일)메틸- 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(192 mg, 0.50 밀리몰)(실시예 15와 같이 제조)을 반응시켜 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 25

1,2,3,4-테트라하이드로-2-(t-부톡시카보닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H 피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#3)

2-t-부톡시카보닐-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(4.09 g, 10.4 밀리몰)(실시예 9와 같이 제조)을 무수 DMF(100 mL)에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡사이드(2.55 g, 22.7 밀리몰)를 적하하고, 현탁액을 맑은 용액으로 될 때까지 교반하였다. 산소 가스를 시린지 니들을 통해 용액에 16 시간동안 통과시켰다. 빙초산(25 밀리몰)을 첨가하여 반응을 퀀치시키고, 디에틸 에테르와 물의 혼합물에 부은 다음, 침전을 여과수집하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 26

1,2,3,4-테트라하이드로-2-(벤질옥시카보닐)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H- 피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#27)

2-벤질옥시카보닐-1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(3.63 g, 8.51 밀리몰)(실시예 10과 같이 제조)을 무수 DMF(25 mL)에 용해시켰다. 포타슘 t-부톡사이드(2.40 g, 21.4 밀리몰)를 적하하고, 현탁액을 맑은 용액으로 될 때까지 교반하였다. 산소 가스를 시린지 니들을 통해 용액에 16 시간동안 통과시켰다. 빙초산(1.23 mL, 21.0 밀리몰)을 첨가하여 반응을 퀀치시키고, 물(250 mL)에 부은 다음, 침전을 여과수집하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(2-10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 생성물을 적색 분말로 수득하였다.

실시예 27

(E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르(#20)

A. (E)-4-카보메톡시신남산(5.09 g, 24.7 밀리몰)을 무수 THF(25 mL)에 용해시키고, 아르곤 분위기하에서 옥살릴 클로라이드(3.00 mL, 34.4 밀리몰) 및 무수 DMF 1 적으로 처리하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 진공중에서 농축하여 (E)-카복시메틸 신남산의 산 클로라이드를 갈색 고체로 수득하였 다.

B. 파트 A의 생성물(78 mg, 0.35 밀리몰)을 1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2, 3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(93.5 mg, 0.31 밀리몰)(실시예 6과 같이 제조), THF(3 mL), 트리에틸아민(0.20 mL, 1.43 밀리몰) 및 DMAP(5 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하고, 1N HCl(10 mL)로 희석한 후, 백색 침전을 여과수집하였다. 고체룰 물(3X) 및 디에틸 에테르(3X)로 세척하고, 진공중에서 건조시켜 약한 핑크 고체를 수득하였다.

실시예 28

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)푸로일]-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#13)

1:1 DCM:THF(5 mL, 무수)중의 5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-푸론산(80.44 mg, 0.314 밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(43.85 mg, 0.345 밀리몰) 및 이어서 DMF 2 적을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 1:1 DCM:THF (5 mL)중의 1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(96.2 mg, 0.314 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조), 트리에틸아민(0.13 mL) 및 DMAP(미량)의 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에 서 16 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(50 mL)를 첨가하고, 용액을 수성 NaHCO₃, 염수, 1N HCl 및 염수로 세척한 후, MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 29

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(6-하이드옥시-2-벤조푸로일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#9)

0 ℃에서 테트라하이드로푸란(5 mL)중의 6-하이드록시-2-벤조푸란산(0.054 g, 0.3 밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.046 g, 0.36 밀리몰) 및 이어서 DMF(2 적)을 첨가하였다. 용액을 25 ℃로 가온하고, 30 분동안 교반한 후, 진공중에서 농축하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, THF(5 mL)중 1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4 메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(0.092g, 0.3 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조), 트리에틸아민(0.045g, 0.45 밀리몰) 및 4-디메틸아미노피리딘(0. 01g, cat.)의 용액에 첨가하였다. 용액을 25 ℃에서 20 시간동안 교반하고, 진공중에서 농축하였다. 생성된 조 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄중 3% 메탄올로 용출)에 의해 정제하여 생성물을 맑은 오일로 수득하였다.

실시예 30

(E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산 메틸 에스테르(#6)

실시예 20에 기술된 방법에 따라, 1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(398 mg, 1.30 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조)을 디클로로메탄:THF의 혼합물(40 mL)중의 트리에틸아민(0.54 mL, 3.87 밀리몰)의 존재하에서 (E)-카복시메틸 신남산의 산 클로라이드(301 mg, 1.34 밀리몰)와 반응시켜 생성물을 갈색 고체로 수득하였다.

실시예 31

1,2,3,4-테트라하이드로-2-(이미다졸-1-일)티오카보닐-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#18)

0 ℃에서 DMF(5 mL, 무수)중의 1,1'-티오카보닐디이미다졸(0.192 g, 1.08 밀 리몰)의 현탁액에 1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로- [3,4-b]퀴놀린-9-온(0.30 g, 0.98 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 20 시간동안 교반하였다. 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하여 수성 NaHCO₃ 및 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조시킨 다음, 진공중에서 농축하여 생성물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.

실시예 32

(E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산(#8)

(E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산 메틸 에스테르(149 mg, 0.30 밀리몰)(실시예 30과 같이 제조)를 1N 수성 수산화나트륨:메탄올의 1:1 혼합물(10 mL)에 현탁시키고, 8 시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 수성 HCl에 의해 pH1로 처리하여 백색 침전을 수득하였다. 침전을 여과수집하고, 물(30 mL) 및 디에틸 에테르(160 mL)로 세척하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 33

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-니트로페닐-푸로일]-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#16)

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(70.3 mg, 0.229 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조), 5-(4-니트로페닐)-2-푸론산 (58.9 mg, 0.25 밀리몰) 및 PyBrOP(0.118 g, 0.25 밀리몰)을 DMF (3 mL) 및 DIPEA (0.088 mL, 0.50 밀리몰)에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80 mL)에 붓고, 생성된 유기층을 1N 수성 HCl(3 x 50 mL), 포화 수성 Na₂CO₃ 용액(1 x 50 mL) 및 염수(1 x 50 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgS0₄로 건조시키고, 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% CH₃0H/CH₃Cl)하여 생성물을 황색 분말로 수득하였다.

실시예 34

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-아미노페닐)-푸로일-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#26)

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[(5-(4-니트로페닐))-푸로일]-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(25 mg, 0.0479 밀리몰)(실시예 33과 같이 제조)을 1 atm H₂하에서 14 시간동안 탄소상 10% Pd(5.1 mg, 0.00479 밀리몰)와 함께 교반하였다. 용매를 증발시키고, 생성물을 분취용 TLC에 의해 황색 분말로 분리하였다.

실시예 35

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[2-하이드록시니코티노일)-9H 피롤로[3,4-b]-퀴놀린-9-온(#25)

실시예 33에 기술된 방법에 따라, 적합한 시약으로 대체하여 생성물을 담황색 고체로 수득하였다.

실시예 36

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메톡시페닐)푸로일]-9H-피롤로[3,4-bl-퀴놀린-9-온(#21)

실시예 37

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-하이드록시페닐)푸로일]-9H-피롤로[3,4-bl-퀴놀린-9-온(#22)

실시예 38

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-메톡시카보닐페닐)푸로일]-9H-피롤로[3,4-bl-퀴놀린-9-온(#24)

실시예 39

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(4-포르밀페닐)푸로일]-9H-피롤로[3,4-bl-퀴놀린-9-온(#23)

실시예 40

(E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-9H-피롤로[3,4-bl-퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르(#63) 및

(E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9-메톡시-9H-피롤로[3,4-bl-퀴놀린-2-일]-1-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르(#64)

무수 아세톤(10 mL)중의 (E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산 메틸 에스테르(349 mg, 0.62 밀리몰)(실시예 30과 같이 제조) 및 요오도메탄(0.060 mL, 0.96 밀리몰)의 용액을 무수 탄산칼륨(241 mg, 1.74 밀리몰)으로 처리하고, 아르곤 분위기하에서 3 시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄중 메탄올 0-10%)에 의해 정제하여 N- 및 O-메틸화 생성물의 혼합물을 수득하였다.

N- 및 O-메틸화 생성물의 혼합물을 칼럼 크로마토그래피(0-10% MeOH/DCM)에 의해 분리하여 N-메틸화 생성물 (E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-4-메틸-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르를 갈색 고체로,

O-메틸화 생성물 (E)-4-[3-옥소-3-[1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9-메톡시-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온-2-일]-1-프로페닐]벤조산, 메틸 에스테르를 핑크색 고체로 수득하였다.

실시예 41

1,2,3,4-테트라하이드로-2-(피리미딘-2-일)-3-(3-,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#11)

무수 DMF(4.1 mL)중 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(피리미딘-2-일)-2,3,4,9테트라하이드로-1H-β-카볼린(0.153g, 0.415 밀리몰)(실시예 16과 같이 제조)을 KOtBu(0.079 g, 0.70 밀리몰, 1.7 eq.)에 첨가하였다. 5 분후, 산소 가스를 1 시간동안 용액에 버블링시켰다. 반응 혼합물에 디에틸 에테르(45 mL)를 첨가하고, 상등액을 경사분리하였다. 잔사에 염수(2 mL)를 첨가하고, 1N HCl을 첨가하여 pH를 약 7로 조정하였다. 물을 진공중에서 톨루엔과의 공비물로서 제거하였다. 생성된 진적색 잔사를 소량의 THF에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔; EtOH:CH₂Cl₂ = 1:9)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 42

1,2,3,4-테트라하이드로-2-(피리미딘-2-일)-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온(#11)

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4b]퀴놀린-9-온(100 mg, 0.3265 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조) 및 2-클로로피리미딘(38 mg, 0.3265 밀리몰)을 100 ℃에서 16 시간동안 DMF(2.5 mL)에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 5% CH₃0H/CH₃Cl)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 고체로 수득하였다.

실시예 43

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[(4-피리디닐)메틸옥시카보닐]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(#37)

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(101 mg, 0.33 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조), (4-피리디닐)메틸-4-니트로페닐카본산 에스테르(106 mg, 0.38 밀리몰)(실시예 7과 같이 제조) 및 트리에틸아민(2 eq.)의 혼합물을 1 시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(0-10% MeOH/CHC1₃)에 의해 정제하였다. HCl-에테르 용액으로 유리 염기의 메탄올성 용액을 침전시켜 해당 염을 수득하였다.

실시예 44

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[(4-피리디닐)메톡시카보닐]-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온(#53 )

실시예 36에 기술된 방법에 따라, 1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(실시예 6과 같이 제조) 및 (4-피리디닐) 메틸-4-니트로페닐카본산 에스테르(실시예 7과 같이 제조)를 반응시켜 생성물을 약한 핑크색 고체로 수득하였다.

실시예 45

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[[5-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-2-벤조푸릴]카보닐]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-bl퀴놀린-9-온 하이드로클로라이드 염(#49)

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(222 mg, 0.65 밀리몰)(실시예 5와 같이 제조) 및 6-[2-(1-모르폴리노)에톡시]-2-벤조푸란카복실산(209 mg, 0.72 밀리몰)(실시예 8과 같이 제조)을 무수 THF(10 mL)에 현탁시켰다. 이 혼합물에 PyBrOP(358 mg, 0.77 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.40 mL, 2.87 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에서 밤새 교반하고, 진공중에서 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(0-10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제하여 유리 염기를 수득하였다. HCl-에테르 용 액으로 유리 염기의 메탄올성 용액을 침전시켜 해당 염을 수득하였다.

실시예 46

1-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(2,3-디하이드로벤조-5-푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(W097/43287, 중간체 10, page 25에 기술된 바와 같이 제조)(3.35 g, 11.54 밀리몰), 5-(4-메톡시페닐)-2-클로로피리미딘(2.55 g, 11.54 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.5 mL)을 120 ℃에서 16 시간동안 DMF(10 mL, 무수)에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% NaCl로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 10% NaCl 및 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조시켰다. 반응 혼합물의 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 CH₂Cl₂로 연마한 후, 여과하였다. 여액을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산 4:6)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 47

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-디하이드로벤조푸라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#39)

DMF(30 mL, 무수)중 수소화나트륨(광유중 60%, 87 mg, 2.18 밀리몰) 및 1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-2-[5-(4-메톡시페닐)-2-피리미디닐]-1H-β-카볼린(450 mg, 0.95 밀리몰)(실시예 46과 같이 제조)을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 그후 무수 공기를 용액에 16 시간동안 버블링하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10% NaCl 용액 및 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 47A

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-디하이드로벤조푸란)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#66)

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(0.23g, 0.678 밀리몰)(실시예 6A와 같이 제조) 및 5-(4-메톡시페닐)-2-클로로피리미딘(0.167g, 0.758 밀리몰)을 DMF(5 mL)중의 디이소프로필 에틸 아민(0.33 mL) 및 KF(44.8 mg, 0.758 밀리몰)와 60 ℃에서 36 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(75 mL) 및 EtOAc(75 mL)로 희석하였다. 이를 염수 1N 수성 HCL(3 X 100 mL)로 세척하였다. 그후, 염수(2 X 100 mL)로 세척하였다. MgS0₄상에서 건조시킨 후, 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 조 생성물을 실리카겔에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 48

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-푸로-2-일]-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#50)

1:1 DCM:THF(10 mL, 무수)중의 5-(3-트리플루오로메틸페닐)-2-푸론산(504.4 mg, 1.97 밀리몰)의 용액에 옥살릴 클로라이드(275 mg, 2.17 밀리몰) 및 이어서 DMF 2 적을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1:1 DCM:THF(10 mL)중의 트리에틸아민(1.1 mL), DMAP(미량) 및 에난티오머적으로 순수한 1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로 [3,4-b]퀴놀린-9-온(603 mg, 1.97 밀리몰)(실시예 5A와 같이 제조)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100 mL)를 첨가하고, 용액을 수성 NaHCO₃, 염수, 1N HCl 및 염수로 세척한 다음, MgSO₄로 건조시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 연마하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 49

1-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-2-[5-(2-피리디닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(2,3-디하이드로벤조푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(W097/43287, 중간체 10, page 25에 기술된 방법에 따라 제조)(1.35g, 4.66 밀리몰), 2-클 로로-5-(2-피리디닐)-피리미딘(893 mg, 4.66 밀리몰) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.4 mL)을 120 ℃에서 16 시간동안 DMF(10 mL, 무수)에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 10% NaCl로 퀀치하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출 유기층을 10% NaCl 및 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트:헥산 = 4:6)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 50

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-디하이드로벤조푸라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#61)

DMF(30 mL, 무수)중 수소화나트륨(광유중 60%, 182 mg, 4.55 밀리몰) 및 1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-2-피리미디닐]-1H-β-카볼린(16176-23(882 mg, 1.98 밀리몰)(실시예 49와 같이 제조)을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 그후 무수 공기를 용액에 16 시간동안 버블링하였다. 에틸 아세테이트(200 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10% NaCl 용액 및 염수로 세척하고, MgS0₄로 건조시켰다. 반응 혼합물의 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트로 연마하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 50A

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-디하이드로벤조푸라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(#65)

A. 1-메틸-5-(2-피리니딜-2(1H)피리미돈

2-(2-피리디닐)말론디알데하이드(5 g, 0.0335 몰), 메틸 우레아(4.72 g, 0.0637 몰) 및 톨루엔설폰산(450 mg)의 혼합물을 Dean-Stark 수분리기가 구비된 장치에서 4 시간동안 톨루엔(100 mL)에서 환류시켰다. 혼합물을 냉각하고, 침전을 여과하였다. 고체를 물로 연마하고, 에탄올로 재결정하여 생성물을 수득하였다.

B. 2-클로로-5-(2-피리디닐)피리미딘

1-메틸-5-(2-피리디닐)-2(1H)피리미돈(8.994 g, 0.048 몰), 오염화인(2.156 g, 0.0104 몰) 및 옥시염화인(24 mL)의 혼합물을 120 ℃에서 8 시간동안 환류시켰다. POCl₃를 감압하에 증유하였다. 잔사를 실온으로 냉각하고, 빙수를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 15% NaCl 용액 및 염수로 세척한 다음, MgS0₄상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류시켜 고체를 수득하였다. 수층을 포화 Na₂CO₃에 의해 pH 6-7로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 15% NaCl 및 염수로 세척하고, MgS0₄상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 증유시켜 고체를 수득하였다. MeOH로 연마후, 추가의 생성물을 수득하였다.

C. (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4디하이드로벤조푸라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온

DMF(45 mL)중의 (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(2,3-디하이드로벤조푸란-5-일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(1.273 g, 0. 00373 몰)(실시예 6A과 같이 제조), 2-클로로-5-(2-피리디닐)피리미딘(0.714 g, 0.00373 몰), KF(0.216 g, 0.00373 몰) 및 디이소프로필에틸아민(2.27 mL)의 혼합물을 55 ℃에서 4 시간동안 가열하였다. EtOAc를 첨가하고, 혼합물을 0.5N 시트르산, 및 이어서 15% NaCl, 및 염수로 세척한 후, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 감압하 에서 증루시켜 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄중 10% 매탄올에 용해시키고, 칼럼 크로마토그래피(EtOAc - EtOAc중 10% CH₃0H)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.

표제 화합물을 메탄올에 용해시키고, 1 당량의 0.02M 메탄설폰산(메탄올중)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 증류시켜 메탄 설폰염을 수득하였다.

[α] = -236.2^o (c = 1.0333 g/dL, CH₃0H).

실시예 51

2-클로로-5-브로모피리미딘

미국 특허 제 5,693,611호의 제조예 6, 칼럼 17에 기술된 방법에 따라 2-하이드록시피리미딘(Frontier Scientific Inc.로부터 구입)으로부터 2-클로로-5-브로모피리미딘을 제조하였다.

실시예 52

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)-2,3,4,9-테트라하이드 로-1H-β-카볼린

무수 탈가스 DMF(30 mL)중의 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (4.38 g, 15.0 밀리몰)(W097/43287, 중간체 7, page 24에 기술된 방법에 따라 제조) 및 2-클로로-5-브로모피리미딘(2.90 g, 15.0 밀리몰)(실시예 51과 같이 제조)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.2 ml, 30 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 120 내지 130 ℃로 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 용액을 0.5N 시트르산, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축하였다. 플래쉬 칼럼(실리카겔, 헥산:에틸 아세테이트 = 6:1, v/v, 이어서 헥산:에틸 아세테이트 = 4:1, v/v)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 53

1,2,3,4-테트라하이드로-2-(5-브로모피리미딘-2-일-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)- 9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(# 55)

방법 A:

무수 DMF (40 ml)중 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2- (5-브로모피리미딘-2-일)- 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (1.0 g, 2.2 mmol) (실시예 52에서 제조) 용 액을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. NaH (광유중 60%, 0.18 g, 4.4 mmol)를 가하고 혼합물을 45분동안 0℃에서 교반하였다. 용액에 무수 기체로 버블링하고 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 퀸칭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수 및 물로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시키고 농축시키고 플래쉬 칼럼 (실리카겔, 헥산: 에틸 아세테이트 = 1: 1, v/v, 이어서 순수한 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.

방법 B:

무수의 탈가스화된 DMF (2 ml)중 1,2,3,4-테트라하이드로-3- (3, 4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(31 mg, 0.1 mmol) (실시예 5에서 제조, 유리 염기) 및 2-클로로-5-브로모피리미딘 (19 mg, 0.1 mmol) (실시예 51에서 제조)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(28㎕, 0.2 mmol)을 가하였다. 혼합물을 밤새도록 120-130℃에서 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고 0.5N 시트르산, 물 및 염수로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 플래쉬 칼럼 (실리카겔, 헥산: 에틸 아세테이트 = 1 : 1, v/v, 이어서 순수한 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.

실시예 54

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(3-피리디닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4 메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온 (# 56)

방법 A:

무수 DMF (1.0 ml)중 팔라듐(II) 아세테이트(0.8 mg, 3.6μmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센(dppf)(2.4 mg, 4.3μmol)의 교반된 혼합물을 15분동안 50℃에서 가온시킨 후 냉각시켰다. 1,2,3,4-테트라하이드로-2-(5-브로모피리미딘-2-일)-3- (3, 4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(20 mg, 43μmol) (실시예 53에서 제조), 피리딘-3-보론산(6.0 mg, 43μmol) 및 트리에틸아민 (8㎕ , 60μmol)을 용액에 가하고 혼합물을 90℃에서 16시간동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 종이 필터를 통해 여과하였다. 유기상을 염수 및 물로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 소량의 실리카겔을 용액내 가하고 용액을 진공에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 (실리카겔, 물중 10% 수산화암모늄: 아세토니트릴 = 1: 10, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다.

방법 B:

무수 DMF (4.0 ml)중 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2- 5-(3-피리디닐)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1 H-β-카볼린 (100 mg, 0.22 mmol) (실시예 55에서 제조)의 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. NaH (광유중 60%, 31 mg, 0.78 mmol)를 가하고 혼합물을 45분동안 0℃에서 교반하였다. 용액에 무수 기체를 버블링하고 혼합물을 밤새도록 실온으로 가온시켰다. 반응을 물에 의해 퀸칭시키고 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기상을 염수 및 물로 세척한 후, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시키고 플래쉬 칼럼 (실리카겔, 물중 10% 수산화암모늄: 아세토니트릴 = 1 : 10, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체를 수득하였다.

MS(m/z) 460(M-1)

실시예 55

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[5-(3-피리디닐)-피리미딘-2-일)-2, 3, 4. 9- 테트라하이드로-1 H-β-카볼린

무수 DMF (20 ml)중 팔라듐 (II) 아세테이트 (27 mg, 0.12 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페르로센(dppf) (83 mg, 0.15 mmol)의 교반된 혼합물을 15분동안 50℃에서 가온시킨 후 냉각시켰다. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-브로모피리미딘-2-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린 (674 mg, 1.5 mmol) (실시예 52에서 제조), 피리딘-3-보론산(203 mg, 1.7 mmol) 및 트리에틸아민 (0.3 ㎖ 2.1 mmol)을 용액에 가하고 혼합물을 16시간동안 90℃에서 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 종이 필터를 통해 여과하였다. 유기상을 염수 및 물로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 소량의 실리카겔을 용액에 가하고 용액을 진공에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼 (실리카겔, 헥산: 에틸 아세테이트 1 : 1, v/v, 이어서 헥산: 에틸 아세테이트 = 1: 2, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.

실시예 56

1, 2, 3, 4-테트라하이드로-2-[5-(4-피리디닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(# 57)

무수 DMF (2.0 ml)중 1,2,3,4-테트라하이드로-2-(5-브로모피리미딘-2-일)-3- (3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온(46 mg, 0.1 mmol) (실시예 53에서 제조), (PPh₃)₄Pd(3.5 mg, 3.0μmol) 및 4-트리-n-부틸스탄닐피리딘(37 mg, 0.1 mmol)의 교반된 혼합물을 12시가동안 140℃에서 가열하였다. 추가의 촉매(3.5 mg)를 가하고 혼합물을 4시간동안 환류시킨 후 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 종이 필터를 통해 여과하였다. 유기상을 염수 및 물로 세척한 후 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 소량의 실리카겔을 용액에 가하고 진공에서 건조시켰다. 플래쉬 칼럼(실리카겔, 순수한 아세토니트릴 이어서 물중 10% 수산화암모늄:아세토니트릴 = 1 : 10, v/v)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.

실시예 57

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(2-브로모)-프루일)-9H- 피롤로[3,4-β]퀴놀린-9-온(# 30)

THF (20 ㎖)중 5-브로모-2-푸론산(1. 44 g, 7.54 mmol)을 실온에서 옥살릴 클로라이드(1.06 ㎖, 7.54 mmol)와 함께 교반하였다. 기체 증발로 활발한 반응으로 생성하는 2방울의 DMF를 혼합물에 가하였다. 가스의 증발을 종결시킨 후, 추가량의 옥살릴 클로라이드(0. 1 ㎖, 0.71 mmol)를 시린지를 통해 삽입하고 혼합물을 10분동안 실온에서, 이후 10분동안 90℃에서 교반하였다. 용매 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 진공에서 제거하여 옅은 황색의 결정형 고체를 수득하였다. 고체에 THF (20 ㎖)중 THF (20 ㎖) 및 3-(2,3-디하이드로-5-벤조푸란) -1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온 (2.1 g) (실시예 6에서 제조)의 용액을 가하였다. 이어서 Et₃N(4.55 ㎖, 32.6 mmol) 및 촉매량의 DMAP (40 mg)를 반응 혼합물에 가하였다. 몇방울의 DMF를 가하여 투명한 반응 혼합물을 생성하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물 용매를 증발시켜 고체 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 CHCl₃(200㎖)중에서 재분할하고, 물(3 x 200 ㎖)로 세척하고 유기층을 MgS0₄상에서 건조시켰다. 유기 용매를 건조시켜 회백색 고체로서 생성물을 수득하였다.

실시예 58

4- (4-메틸)-피페라지닐카보닐 벤젠보론산

4-카복시벤젠보론산(0.332g, 2 mmol), 1-메틸피페라진 (0.22 ㎖, 2 mmol) 및 PyBrOP (0. 9334g, 2 mmol)를 DMF (7 ㎖)중 DIPEA (0.696㎖, 4 mmol)와 함께 실온 에서 16시간동안 교반하였다. 분취용 TLC(10% MeOH/CHCl₃)로 백색 고체로서 생성물을 수득하였다.

실시예 59

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(4-(1-(4-메틸)-피페라지닐카보닐)-페닐)-푸로일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#44)

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(2-브로모-푸로일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(59.6 ㎎, 0.12 밀리몰)(실시예 57에서와 같이 제조됨)을 디옥산(5.5 ㎖)중의 Pd(PPh₃)₄(7.37 ㎎, 0.0062 밀리몰)와 함께 N₂ 버블링하면서 10 분간 교반하였다. 그 후, H₂O(1.1 ㎖) 중의 K₂C0₃ (51.5 ㎎, 0.37 밀리몰) 및 4-(4-메틸)-피페라지닐카보닐 벤젠보론산(37.0 ㎎, 0.15 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제 TLC(10% MeOH/CHCl₃)에 의해 정제한 다음 에테르/MeOH(15 ㎖/1 ㎖)로 분쇄하여 상기 생성물을 담황색 분말로 수득하였다.

HPLC Chiralpak OD 4.6X250 mm, 1% DEN/MeOH, Tr=4.846 분

실시예 59A

(R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(4-(1-(4-메틸)-피페라지닐카보닐)-페닐)-푸로일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#69)

A. 5-(4-(4-메틸)-피페라지닐카보닐 페닐)푸로익산, 메틸 에스테르

4-(4-메틸)-피페라지닐카보닐 벤젠보론산(실시예 58에서와 같이 제조됨) (1.13 g, 5.28 밀리몰) 및 메틸 브로모푸로익 에스테르(1.08 g, 5.28 밀리몰(5 시간동안 실온에서 HCl/MeOH중 5-브로모푸로익산로부터 제조됨)의 혼합물을 디옥산 (45 ㎖) 및 H₂O(9 ㎖)중에서 10 분간 N₂ 버블링하여 탈가스시켰다. 여기에 Pd(PPh₃)₄(0.627 g, 0.528 밀리몰) 및 K₂C0₃(2.185 g, 15.84 mmol)를 첨가하였다. 용액을 100 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH₂Cl₂(100 ㎖)중에 용해시켰다. 이것을 염수(3x100 ㎖)로 세척하고 MgSO ₄로 건조시켜 진공하에 농축한 다음 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(5% CH₃OH/CHCl₃)에 의해 정제하여 황색 고체로서 상기 생성물을 수득하였다.

B. 5-(4-(4-메틸)-피페라지닐카보닐 페닐)푸로익산

상기 단계 A로부터의 생성물(5-(4-(4-메틸)-피페라지닐카보닐 페닐)푸로익산, 메틸 에스테르)(1.08 g, 3.29 밀리몰)을 THF(98.7 ㎖)에 용해시키고 LiOH (16.45 ㎖, H₂O 중 0.2 N)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3.5 시간동안 교반한 다음 HCl(3.29 ㎖, 에테르중 1.0 M)로 중화시켰다. 농축후, 조 물질을 추가의 정제없이 사용하였다.

C. (R)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-{5-[4-(1-(4-메틸)-피페라지닐카보닐)-페닐]-푸로일}-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#69)

R-1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온, 하이드로클로라이드 염(1.12 g, 3.29 밀리몰)(실시예 5A에서와 같이 제조됨) 및 단계 B로부터의 생성물(1.034 g, 3.29 밀리몰)의 혼합물을 DMF(30 ㎖)중의 디이소프로필 에틸 아민(1.716 ㎖, 9.87 밀리몰) 및 PyBroP(1.535 g, 3.29 밀리몰)함께 실온에서 12 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(75 ㎖) 및 EtOAc(75 ㎖)로 희석하였다. 이것을 실리카 겔 컬럼(니트 CH₂Cl₂, 2.5% CH ₃OH/ CH₂Cl₂)상에서 정제하여 상기 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 60

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(2-(4-하이드록시)페닐)-푸로일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온, 소듐 염(#22의 Na 염)

시약을 적절히 치환하여 실시예 59에 개설된 공정에 따라 상기 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 61

(4-(2-(1-피롤리디닐)에톡시)페닐)보론산

(Hoye, T. R. 및 Chen, M.에 의해 J. Org. Chem. 1996, 61, 7940에 기술된 공정에 따라 제조됨)

THF(40 ㎖)중의 1-[2-(4-브로모페녹시)에틸]-피롤리딘(2.70 g, 10 밀리몰) 용액에 n-부틸리튬(헥산중의 1.6 M 6.9 ㎖, 11 밀리몰)을 -78 ℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 -78 ℃에서 15 분간, 이어 0 ℃에서 15 분간 교반하였다. 그후, 이 반응 혼합물에 트리메틸 보레이트(2.5 ㎖, 22 밀리몰)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 가온하였다. 반응 혼합물중의 메틸 보레이트를 NH₄Cl 포화 수용액(100 ㎖)과 실온에서 30 분간 반응시켜 가수분해시켰다. 상층의 유기 층을 수집하였다. 수성 층을 CHCl₃(2x100 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 모아 염수(2x100 ㎖)로 세척한 다음 MgSO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 생성된 진한 오일을 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/CHCl₃ 및 1% Et₃N)에 의해 정제시켜 상기 생성물을 백색 고체로 수득하였다.

실시예 62

1,2,3,4-테트라하이드로-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(4-(2-(1-피롤리디 닐)에톡시)페닐)-푸로일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#45)

실시예 63

3-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-(벤질)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#60)

1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(실시예 2에서와 같이 제조됨)(5.25 g, 13.81 밀리몰), 포타슘 다이옥사이드 (3.92 g, 55.24 밀리몰) 및 18-크라운-6(3.65 g, 13.81 밀리몰)을 200 ㎖ 플라스크내에서 DMF(100 ㎖)와 함께 혼합하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 밤새 유지하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(172 ㎖), H₂O(172 ㎖) 및 1N 수성 HCl(50 ㎖)이 담긴 별도의 500 ㎖ 플라스크에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 관찰하여 작은 가스 버블이 생성되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분간 교반하여 두 개의 액층 표면에 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 H₂O(20 ㎖)로 세척한 다음 진공하에 건조시켜 상기 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 64

3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(3-트리플루오로메틸)페닐-2-푸로일)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#13)

시약을 적절히 치환하여 실시예 63에 개설된 공정에 따라 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-벤질-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(0.381 g, 0.719 밀리몰)을 반응시켜 회백색 고체로서 상기 생성물을 수득하였다. 침전물의 충분한 형성을 위해, 두 개의 액체 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤이 아닌 48 시간 유지하였다.

실시예 65

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

A. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[3-(플루오레닐메톡시옥시카보닐)티오카바모일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(2.66 g, 9.08 밀리몰)(WO97/43287, 중간체 7, 24 쪽에 개시된 방법에 따라 제조됨) 및 Fmoc-이소티오시아테이트(2.82 g, 10.14 밀리몰)를 무수 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중 메탄올 0-10%)에 의해 정제시켜 보호된 티오우레아를 담황색 고체로 수득하였다.

B. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(티오카바모일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

메탄올중 20%(v/v) 피페리딘중의 파트 A로부터의 보호된 티오우레아(4.78 g, 8.33 밀리몰) 용액을 5 시간동안 환류가열시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)에 의해 정제시켜 조 잔류물을 황색 고체로 수득하였다.

C. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-(4-메톡시페닐)티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

디옥산:에탄올의 1:1 혼합물(5 ㎖)중 파트 B로부터의 티오우레아(223 ㎎, 0.63 밀리몰) 용액에 4-메톡시페닐-2'-브로모아세토페논(175 ㎎, 0.76 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.40 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 70 ℃에서 3 시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄중의 0-10% 메탄올)에 의해 정제시켜 무색 고체를 수득하였다.

실시예 66

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-페닐티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(2.66 g, 9.08 밀리몰)(WO97/43287, 중간체 7, 24 쪽에 개시된 방법에 따라 제조됨) 및 Fmoc-이소티오시아테이트(2.82 g, 10.14 밀리몰)를 무수 디클로로메탄(50 ㎖)에 용해시켰다. 이 혼합물을 주위 온도에서 16 시간동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄중 0-10% 메탄올)에 의해 정제시켜 보호된 티오우레아를 담황색 고체로 수득하였다.

C. 1-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-[4-페닐티아졸-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

파트 B로부터의 티오우레아(227 ㎎, 0.65 밀리몰) 용액에 β-브로모아세토페논(159 ㎎, 0.80 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.40 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70 ℃에서 3 시간동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음 회전 증발기에서 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO₂, 디클로로메탄중의 메탄올 0-10%)에 의해 정제시켜 담황색 고체를 수득하였다.

실시예 67

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-3-R-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀리논

A: 문헌[Kawate, T.; Yamanaka, M. 및 Nakagawa, M., Heterocycles, 1999, 50, 1033]에 개시된 방법에 따라 [2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민을 제조하였다.

B: 1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2,3,4, 9-테트라하이드로-1H-β-카볼린의 R- 및 S-디아스테레오머

[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-아민(1.0 g, 3.18 밀리몰) 및 2,3-디하이드로-벤조푸란-5-카브알데하이드(2.356 g, 15.92 밀리몰)을 p-크실렌(20 ㎖)에 165 ℃에서 7 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 실리카 겔 (10 g) 및 헥산(200 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음 무색 여액을 버렸다. 실리카 겔을 에틸 아세테이트(100 ㎖)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 용매를 증발시키고 농축된 조 물질을 소량의 CH₂Cl₂에 용해시키고 실리카 겔 컬럼상에 채웠다. 컬럼을 5% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 두개의 디아스테레오머를 수득하였다.

1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1S-1H-β-카볼린(목적하지 않은 디아스테레오머 A)(30% EtOAc/헥산중에서 Rf=0.59)을 황색 고체로 수득하였다.

1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1R-1H-β-카볼린(목적하는 디아스테레오머 B)(30% EtOAc/헥산중에서 Rf=0.51)을 황색 고체로 수득하였다.

C: S-디아스테레오머의 R-디아스테레오머로의 전환

1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1S-1H-β-카볼린(목적하지 않은 디아스테레오머 A)(190 g, 0.428 밀리몰)을 1000 ㎖ CH₂Cl₂에 실온에서 밤새 TFA(52 ㎖, 701 밀리몰)과 함께 교반하였다. 반응을 물(100 ㎖)중 NaOH(35 g, 0.875 몰)로 퀀치하였다. 반응 혼합물을 잘 혼합한 다음 침전물이 형성되는 시간인 0.5 시간동안 방치하였다. 침전물을 여과한 다음 고체를 물로 세척하고 고진공하에 건조시켜 상기 생성물을 고체로 수득하였다.

1H NMR이 1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1R-1H-β-카볼린(목적하는 디아스테레오머 B)의 것과 동일하였다.

D: 3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-1,2,3, 4-테트라하이드로-3R-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀리논

1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-2,3,4,9-테트라하이드로-1R-1H-β-카볼린(0.6469 g, 1.46 밀리몰) 및 포타슘 t-부톡사이드 (0.279 g, 2.48 밀리몰)를 DMF(14 ㎖)에 실온에서 교반하였다. O₂ 가스를 반응 혼합물내로 밤새 버블링시켰다. 반응을 HCl(2.48 ㎖, 1N 수성)로 퀀치하였다. 그후, 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 H₂O(50 ㎖)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖) 및 CH₂Cl₂(50 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(3x50 ㎖)로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 수득된 생성물을 농축시키고 실리카 겔(2% 메탄올/CH₂Cl₂)을 통하여 정제시켜 상기 생성물을 황색 고체로 수득하였다.

E: 3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-3R-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀리논

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-(1R-1-나프탈렌-1-일-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-3R-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀리논(24 ㎎, 0.0524 밀리몰)을 5 ㎖ 에탄올에 용해시켰다. 이 반응 혼합물에 10% Pd/C(50 ㎎) 및 HCl(디에틸에테르중의 1.0 M(0.05 ㎖, 0.05 ㎖))을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35 psi의 H₂ 가스하에 3 시간동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 플러그로 여과해내었다. 반응 혼합물을 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 정제 TLC(5% MeOH/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 표제 생성물을 누르스름한 고체로 수득하였다.

실시예 68

3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(5-브로모-푸란-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온

THF(20 ㎖)중 5-브로모-2-푸로익산(2.1 g, 6.856 밀리몰) 용액에 옥살릴 클로라이드(0.66 ㎖, 7.541 밀리몰)를 첨가하였다. 그후, DMF 2 적을 반응 혼합물을 첨가였더니 CO가 격렬히 버블링되었다. 이어 옥살리 클로라이드((COCl)₂)(0.1 ㎖))를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분간 및 90 ℃에서 10 분간 교반하였다. 용매 및 과량의 (COCl)₂를 진공하에 제거하여 5-브로모-푸란-2-카보닐 클로라이드를 담황색 결정성 고체로 수득하였다.

이 고체 5-브로모-푸란-2-카보닐 클로라이드를 THF(20 ㎖)에 용해시켰다. 이어, THF(20 ㎖)중의 3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로- 9H-피롤로[3,4-b]퀴놀리논(2.1 g, 6.856 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 트리에틸아민(4.55 ㎖, 32.64 밀리몰) 및 DMAP(40 ㎎, 0.327 밀리몰)을 차례로 첨가하였다. 몇 방울의 DMF를 반응 혼합물에 첨가하여 용액을 투명하게 두었다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 다음 진공하에 농축하였다. 잔류물을 CHCl₃(200 ㎖)에 용해시키고 H₂O(3x200 ㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시켜 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다. 추가로 정제할 필요가 없었다.

실시예 69 내지 79

일반적인 공정

3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(5-브로모-푸란-2-카보닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(0.100 g, 0.2086 밀리몰)을 H₂O(2 ㎖) 및 1,4-디옥산 (8 ㎖)중의 K₂CO₃(86.4 ㎎, 0.6258 밀리몰), Pd(PPh₃)₄(12.4 ㎎, 0.01043 밀리몰) 및 적절히 치환된 보론산(0.2296 밀리몰, 1.1 당량)의 혼합물과 함께 교반시키고 N₂하에 탈가스시킨 다음 100 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 조 반응 생성물을 실리카 겔 정제 TLC 플레이트상에 도입하고 5% CH₃OH/CH₂Cl₂로 용리시켜 분리된 생성물을 고체로 수득하였다.

화합물 #110(페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #111(4-메틸티오페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #112(3-티에닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #116(4-메틸페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #113(2-니트로페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #117(2-티에닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #118(3,4-메틸렌디옥시페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #119(4-시아노페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #120(4-하이드록시메틸페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #121(3-하이드록시메틸페닐 보론산과 반응시킴)

화합물 #122(4-디메틸아미노페닐 보론산과 반응시킴)

실시예 80

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-피리미딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#123)

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온·HCl 염(0.15 g, 0.440 밀리몰)을 클로로피리미딘(60.5 ㎎, 0.528 밀리몰), KF(31 ㎎, 0.528 밀리몰) 및 DIEA(0.19 ㎖, 1.1 밀리몰)과 함께 60 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H₂O(20 ㎖)로 희석하였다. 고체를 여과하고 진공하에 흡인 깔때기상에서 건조시켰다. 실리카 겔 정제 TLC 후, 표제 생성물을 황색 고체로서 분리하였다.

실시예 81

3-벤조푸란-5-일-2-(5-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#126)

A: 벤조푸란-5-카브알데하이드를 문헌[Hiroya, K.; Hashimura, K.; Ogasawara,K., Heterocycles, 1994, Vol. 38, No. 11, 2463-72]에 개시된 공정에 따라 제조하였다.

B: 1-벤조푸란-5-일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 실시예 12에 개설된 방법에 따라 제조하였다.

C: 1-벤조푸란-5-일-2-(5-피리딘-2-일-피리미딘-2-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린을 실시예 12에 개설된 방법에 따라 제조하였다.

D: 1-(5-벤조푸릴)-2,3,4,9-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-2-피리미디닐]-1H-β-카볼린(30 ㎎, 0.06764 밀리몰) 및 KOtBu(12.9 ㎎, 0.115 밀리몰)을 0₂ 가스하에 10 시간동안 실온에서 DMF(1 ㎖)에서 교반시켰다. 정제 TLC(CH₂Cl₂중 메탄올 5%)에 의해 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 82

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(1-옥시-피리딘-2-일)-피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#125)

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-2-피리미디닐]-(3R)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(4.5 ㎎, 0.010 밀리몰) 및 mCPBA(1.73 ㎎, 0.010 밀리몰)를 THF(2 ㎖)에서 교반하였다. 몇 방울의 DMF를 첨가하여 용액을 투명하게 만들었다. 반응 혼합물을 실온에서 80 시간동안, 이어 60 ℃에서 8 시간동안 교반하였다. 정제 TLC(CH₂Cl₂중 메탄올 10%)에 의해 정제하여 일부 회수된 출발 물질과 함께 표제 생성물을 회백색 고체로 수득하였다.

실시예 83 내지 86

1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

2-(5-브로모-2-피리미디닐)-1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-β-카볼린(0.45 g, 1.00 밀리몰), 1,2-디메틸-1H-이미다졸(0.18 g, 1.87 밀리몰), Pd(OAc)₂(12 ㎎, 0.05 밀리몰), PPh₃(26 ㎎, 0.1 밀리몰) 및 K₂CO₃(0.28 ㎎, 2 밀리몰)을 140 ℃에서 14 시간동안 3.5 ㎖ DMF에서 교반하였다. 혼합물을 10% NaOH 수용액(50 ㎖)에 부었다. 수득된 용액을 CH₂Cl₂(3x50 ㎖)로 추출하고 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 정제 TLC에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 분말로 수득하였다.

하기 화합물을 적절히 치환된 시약을 적절히 선택 및 치환하여 상기 기술된 방법에 따라 유사하게 제조하였다.

2-[5-(3-벤질-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-1-(2,3-디하이드로- 벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(2,3-디메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#128)

2-[5-(3-벤질-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#127)

실시예 87

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#129)

3-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피롤로[3,4-b] 퀴놀린-9-온 HCl(0.30 g, 0.88 밀리몰) 및 2-브로모-피리딘(2 ㎖), Pd₂dba₃(0.23 g, 0.25 밀리몰), BINAP(0.47 g, 0.75 밀리몰) 및 NaOtBu(0.66 g, 6.87 밀리몰)을 1,4-디옥산(4 ㎖)에 90 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 수득된 혼합물을 농축한 다음 CH₂Cl₂로 셀라이트 플러그로 여과하였다. 정제 TLC(5% CH₃OH/CH ₂Cl₂)에 의해 정제시켜 표제 생성물을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 88

3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-2-(4-이미다졸-1-일-페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#133)

3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-9H-피롤로[3,4-b] 퀴놀린-9-온(30.6 ㎎, 0.1 밀리몰), 1-(4-브로모-페닐)-1H-이미다졸(22.3 ㎎, 0.1 밀리몰), Pd₂dba₃(4.6 ㎎, 0.005 밀리몰), 비페닐-2-일-디-tert-부틸-포스판(3.0 ㎎, 0.01 밀리몰) 및 NaOtBu(14 ㎎, 0.14 밀리몰)을 1,4-디옥산(0.6 ㎖)에 89 ℃에서 17 시간동안 교반하였다. 정제 TLC(5% CH₃0H/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 표제 생성물을 황색 분말로 수득하였다.

실시예 89

2-[2,3']비피리디닐-6'-일-3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#134)

A: 2-(5-브로모-피리딘-2-일)-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린

1-(2,3-디하이드로-5-벤조푸라닐)-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-β-카볼린(11.6 g, 40 밀리몰), 2,5-디브로모피리딘(10.42 g, 44 밀리몰), Pd₂dba₃(1.465 g, 1.6 밀리몰), dppp(1.32 g, 3.2 밀리몰) 및 NaOtBu(5.38 g, 56 밀리몰)을 80 ℃에서 3 일간 60 ㎖ DMF에서 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 셀라이트 플러그를 통하여 여과하였다. 이어, 반응 혼합물을 농축한 다음 조 혼합물을 Foxy 컬럼(110 g 실리카 겔)상에 도입하고 에틸 아세테이트/헥산(3:7)로 용리시켰다. 생성물을 시험 튜브내에서 결정화시켰다. 생성물을 농축한 다음 THF로부터 재결정화시켜 상기 생성물을 황색 결정으로 수득하였다.

B: 2-[2,3']비피리디닐-6'-일-1-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2,3,4,9-테 트라하이드로-1H-β-카볼린

상기 단계 A로부터의 생성물(0.4 g, 0.896 밀리몰), 2-트리부틸스탄나닐-피리딘(0.8 g, 2.17 밀리몰) 및 Pd(PPh₃)₄(0.12 g, 0.104 밀리몰)를 1,4-디옥산(5 ㎖)에 88 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 CH₂Cl₂로 셀라이트 플러그를 통하여 여과한 다음 작은 부피로 농축하였다. 정제 TLC(3:7의 에틸 아세테이트/헥산; 이어 5% CH₃OH/CH₂Cl₂)에 의해 상기 생성물을 황색 고체로 수득하였다.

C: 2-[2,3']비피리디닐-6'-일-3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#134)

시약을 적절히 선택 및 치환하여 실시예 19에 기술된 방법에 따라 표제 생성물을 고체로 수득하였다.

실시예 90

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]- 1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#137)

A: 2-클로로-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘

2-클로로-4-요오도-피리딘(0.239 g, 1 밀리몰), 1-메틸-1H-이미다졸(0.41 g, 5 밀리몰), Pd(OAc)₂(22.5 ㎎, 0.1 밀리몰), PPh₃(53 ㎎, 0.2 밀리몰) 및 Cs ₂C0₃(0.326g, 1 밀리몰)을 DMF (3 ㎖)에 120 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 정제 TLC에 의해 정제하여 1-메틸-1H-이미다졸을 함유하는 상기 생성물을 오일로 수득하였다. 이 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용하였다.

B: 3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#137)

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(0.127 g, 0.372 밀리몰), 2-클로로-5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리딘 (0.06 g, 0.31 밀리몰), Pd(OAc)₂(3.5 ㎎, 0.0155 밀리몰), 비페닐-2-일-디사이클로헥실-포스판(5.43 ㎎, 0.0155 밀리몰) 및 NaOtBu(0.104 g, 1.085 밀리몰)을 1,4-디옥산(0.6 ㎖)에 90 ℃에서 교반하였다. 정제 TLC(CH₂Cl₂중의 MeOH 5%)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 91

2-[5-(3-벤질-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#138)

A: 5-(3-벤질-3H-이미다졸-4-일)-2-클로로-피리딘

시약을 적절히 선택 및 치환하여 실시예 90의 단계 A에 기술된 공정에 따라 상기 생성물을 고체로 수득하였다.

B: 시약을 적절히 선택 및 치환하여 실시예 90의 단계 B에 기술된 공정에 따라 상기 생성물을 고체로 수득하였다.

실시예 92

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-피리딘-2-일-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(#139)

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-(3R)-9H-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온 HCl(0.0341 g, 0.1 밀리몰), 2-요오도-피리딘(0.0341 g, 0.2 밀 리몰), Pd₂dba₃(22.9 ㎎, 0.025 밀리몰), BINAP(46.7 ㎎, 0.075 밀리몰) 및 NaOtBu (58 ㎎, 0.6 밀리몰)을 1,4-디옥산(0.8 ㎖)에 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 정제 TLC (5 % 메탄올/CH₂Cl₂)에 의해 정제하여 상기 생성물을 황색 고체로 수득하였다.

실시예 93

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온

CH₃0H(3 ㎖)중의 p-톨루엔설포닐 하이드라지드(0.25 밀리몰, 50 당량) 및 실시예 91에서와 같이 조제한 2-[5-(3-벤질-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온(0.005 밀리몰, 1 당량)을 약 80 ℃에서 H₂O(2 ㎖)중 소듐 아세테이트(0.5 밀리몰, 100 당량)의 용액에 약 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 추가로 약 3 시간동안 80 ℃에서 교반한 다음 약 25 ℃으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(20 ㎖)에 용해시키고 포화 수성 NaCl(10 ㎖)로 세척한 다음 건조시키고(Na₂SO₄) 농축하여 표제 생성물을 수득하였다.

실시예 94

3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-2-[5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀리닌-9-온

실시예 93에 기술된 공정에 따라, 실시예 86에서와 같이 제조된 2-[5-(3-벤질-2-메틸-3H-이미다졸-4-일)-피리미딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)- 1,2,3,4-테트라하이드로-피롤로[3,4-b]퀴놀린-9-온을 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 95

시험관내 시험

사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제(PDE) 어세이

PDEV 분리

Boolell 등(Boolell, M., Allen, M.J., Ballard, S.A., Ge[o-Attee, S., Muirhead, G.J., Naylor, A.M., Osterloh, I.H., and Ginggell, C)에 의한 International Journal of Impotence Research 1996 8, 47-52에 기술된 프로토콜을 약간 변형하여 토끼 및 인간 조직으로부터 PDEV를 분리하였다.

간략하면, 토끼 또는 인간 조직을 20mM HEPES(pH7.2), 0.25M 수크로스, 1mM EDTA 및 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드(PMSF)를 함유하는 빙냉각 완충용액에서 균질화시켰다. 균질물을 4 ℃에서 60 분동안 100,000g로 원심분리하였다. 상등액을 0.2 μM 필터를 통해 여과하고, 20mM HEPES, 1mM EDTA 및 0.5mM PMSF로 평형화 시킨 Pharmacia Mono Q 음이온 교환 칼럼(1 ㎖ 베드 부피)상에 로딩하였다. 비결합 단백질을 세척한 후, 효소를 동일 완충액에서 100-600mM NaCl로 선형구배하여 용출하였다(조직에 따라 총 35 내지 50 ㎖. 골격근, 해면체, 망막, 심장 및 혈소판으로부터 효소가 각각 35, 40, 45, 50 및 50 ㎖ 용출되었다). 칼럼을 1㎖/분의 유속으로 실행시켜 1 ㎖ 분획을 회수하였다. 각종 PDE 활성을 포함하는 분획을 별도로 모아 이후 시험에 사용하였다.

PDEV 저해 측정

후술하는 바와 같이, Thompson 및 Appleman의 문헌 [Biochemistry 1971 10, 311-316]의 기술 내용을 약간 변형하여 PDE 어세이를 수행하였다.

어세이를 96-웰 포맷에 적합하도록 하였다. 효소를 5mM MgCl₂, 15mM 트리스 HCl(pH 7.4), 0.5 mg/ml 소 혈청 알부민, 1μM cGMP 또는 cAMP, 0.1μCi[³H]-cGMP 또는 [³H]-cAMP 및 2-10 ㎕ 칼럼 용출액으로 어세이하였다. 어세이액의 총 부피는 100 ㎕이다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 30 분간 인큐베이션하였다. 1 분동안 끓여 반응을 중지시키고, 얼음위에서 냉각시켰다. 얻은 [³H]5'-모노뉴클레오타이드에 25 ㎕ 1mg/ml 뱀독(Ophiophagus hannah)을 첨가하여 차지되지 않은(uncharged) [³H]5'-뉴클레오사이드로 전환시키고, 30 ℃에서 10 분동안 인큐베이션하였다. 1ml Bio-Rad AG1-X2 수지 슬러리(1:3)를 첨가하여 반응을 중지시켰다. 원심분리후, 차지된 모든 뉴클레오타이드가 수지에 의해 결합되었고, 상등액에는 차지되지 않은 [³H]-뉴클레오사이드만이 잔존하였다. 200 ㎕ 분취량을 취하여 액체 신틸레이션으로 계수하였다. PDE 활성을 가수분해 사이클릭 뉴클레오타이드 pmol/분/효소 시료의 ml로 나타내었다.

저해제 조사를 10% DMSO의 최종 농도로 하여 어세이 완충액에서 수행하였다. 이러한 조건하에서, 생성물의 가수분해는 시간 및 효소 농도에 따라 선형적으로 증가하였다.

실시예 96

포스포디에스테라제 저해제에 대한 K_i의 시험관내 결정

어세이를 96-웰 포맷에 적합하도록 하였다. 5mM MgCl₂, 15mM Tris HCl(pH 7.4), 0.5 mg/ml 소 혈청 알부민, 30nM ³H-cGMP 및 다양한 농도의 시험 화합물중에서 포스포디에스터라아제를 어세이하였다. 각 반응에 사용되는 효소의 양은 어세이 기간동안 15% 미만의 초기의 기질이 전환되는 것으로 하였다. 모든 측정을 위하여 시험 화합물을 100% DMSO(어세이중 2% DMSO)중에 용해시키고 희석하였다. 어세이의 총 부피는 100㎕이었다. 반응 혼합물을 90분동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. 1분동안 끓인 후 바로 얼음 배쓰에 이동시킴으로써 반응을 종결시켰다. 이어서 각 웰에 25㎕의 1mg/㎖ 뱀독(오피오파구스 한나(Ophiophagus hannah))을 가하고 반응 혼합물을 10분동안 30℃에서 인큐베이션시켰다. 1㎖의 Bio-Rad AG1-X2 수지 슬러리(1:3)를 가하여 반응을 종결시켰다. 200㎕의 분취량을 취하고 액체 신틸레이션에 의해 계수하였다.

최대 기질 전환의 저해율(%)(저해제 부재하의 효소에 의한 저해율)을 각 농도의 시험 화합물에 대하여 계산하였다. GraphPad Prism 비선형 회귀 분석법(S형 투여량 반응)을 사용하여 저해율(%) 대 로그값의 시험 화합물 농도를 플랏팅하여 IC₅₀을 결정하였다. 기질 농도 << 효소의 K_m(여기에서, K_m= 효소 최대 속도의 1/2에 도달할 때의 기질의 농도)인 조건하에서 K_i는 IC₅₀값과 일치한다.

본 명세서에 기술된 방법에 따라, 표 1 내지 6에 열거한 화합물을 제조하였다. 이들 화합물에 대한 PDEV 저해 활성을 시험 화합물의 주어진 농도에서의 저해율(%)로서 IC₅₀, 또는 하기 표의 K_i로 나타낸다. 달리 언급하지 않는 한, PDEV 저해 활성을 인간의 조직을 사용하여 측정하였다. 약어 "입체"는 입체 배위를 언급하고, 약어 "Rac"는 라세미 혼합물을 의미한다.

표 1

표 2

표 3

표 4

표 5

표 6

실시예 97

생체내 시험

하기 표 7에 기술된 화합물을 Carter 등(Carter, A.J., Ballard, S. A., 및 Naylor, A.M.)에 의해 The Journal of Urology 1998, 160, 242-246에 기술된 방법에 따라 생체내 효과에 대해 시험하고 결과를 표에 나타내었다.

표 7

ID#	효과
36	활성
37	활성
38	활성
39	활성

실시예 98

경구용 조성물의 특정 구체예로서, 실시예 21의 화합물 100mg을 충분히 미분된 락토스와 함께 제제화하여 O 사이즈 경질 젤 캅셀을 충전하기 위해 총 580 내지 590mg의 양으로 제공하였다.

상기 명세서가 설명을 목적으로 실시예를 제공하면서 본 발명의 원리를 개시하고 있지만, 본 발명의 실시는 이후 청구범위 및 그 등가물 범위내에 드는 일상적인 모든 변형, 개작 및/또는 수정을 포함할 것이다.

Claims

하기 화학식 (Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염:

상기 식에서,

R¹은 수소이고;

R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴), 3,4-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 3-티에닐, 5-인다닐 및 5-벤조퓨릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

R³는 수소이고;

b는 0 내지 1의 정수이며;

R⁴는 5-브로모, 2-하이드록시, 6-하이드록시, 4-카복시, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 4-카복시페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-포밀페닐, 벤질옥시, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, 2-퓨릴, 3-티에닐, N-옥소-2-피리디닐, 1-이미다졸릴, 5-(1-벤질-2-메틸이미다졸릴), 5-(1,2-디메틸이미다졸릴), 3,4-메틸렌디옥시페닐,

로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

c는 0이며;

a는 0 내지 1의 정수이고;

Y는 -C(O)-, -C(O)O-CH₂-, -C(O)-CH₂CH₂-, -C(O)-CH=CH-, 및 -C(O)사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

는 페닐이고;

는 페닐, 2-퓨릴, 2-벤조(b)퓨릴, 2-피리미디닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐 및 2-티아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서,

R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐, 5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴), 3,4-디하이드로벤조-[1,4]-디옥신-6-일, 3-티에닐, 5-인다닐 및 5-벤조퓨릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R⁴는 5-브로모, 2-하이드록시, 6-하이드록시, 4-카복시, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-하이드록시메틸페닐, 4-카복시페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-아미노페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 4-시아노페닐, 4-포밀페닐, 벤질옥시, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, N-옥소-2-피리디닐, 3-티에닐, 2-퓨릴, 1-이미다졸릴, 5-(1-벤질-2-메틸이미다졸릴), 5-(1,2-디메틸이미다졸릴), 3,4-메틸렌디옥시페닐,

및

로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

Y는 -C(O)-, -C(O)O-CH₂- 및 -C(O)-CH=CH-로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제5항에 있어서,

R⁴는 6-하이드록시, 4-카복시, 페닐, 4-하이드록시페닐, 3-하이드록시메틸페닐, 4-메틸페닐, 4-메틸티오페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 4-메톡시카보닐페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 3-니트로페닐, 4-니트로페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 4-피리디닐, N-옥소-2-피리디닐, 3-티에닐, 5-(1-벤질-2-메틸이미다졸릴), 5-(1,2-디메틸이미다졸릴),
및

로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제6항에 있어서,

R²는 3,4-메틸렌디옥시페닐 및 5-(2,3-디하이드로벤조퓨릴)로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R⁴는 6-하이드록시, 4-메틸페닐, 4-메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 4-메톡시카보닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-니트로페닐, 2-피리디닐, 3-피리디닐,

및

로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

Y는 -C(O)- 및 -C(O)O-CH₂-로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

는 2-퓨릴, 2-벤조(b)퓨릴, 4-피리디닐, 2-피리미디닐 및 2-티아졸릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제7항에 있어서,

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[(4-피리디닐)메틸옥시카보닐]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-피리미딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로벤조퓨라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로벤조퓨라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

1,2,3,4-테트라하이드로-3-[3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(4-(1-(4-메틸)-피페라지닐카보닐)-페닐)퓨로일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

1,2,3,4-테트라하이드로-2-[2,3'-비피리딘]-6'-일-3-(2,3-디하이드로-5-벤조퓨라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온; 및

1,2,3,4-테트라하이드로-2-(2-피리디닐)-3-(2,3-디하이드로-5-벤조퓨라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
제8항에 있어서,

R-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(3,4-디메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

R-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[(4-피리디닐)메틸옥시카보닐]-3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

R-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(2-피리디닐)-피리미딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로벤조퓨라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

R-1,2,3,4-테트라하이드로-2-[5-(4-메톡시페닐)-피리미딘-2-일]-3-(2,3-디하이드로벤조퓨라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온;

R-1,2,3,4-테트라하이드로-3-[3,4-메틸렌디옥시페닐)-2-(5-(4-(1-(4-메틸)-피페라지닐카보닐)-페닐)퓨로일)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온; 및

R-1,2,3,4-테트라하이드로-2-(2-피리디닐)-3-(2,3-디하이드로-5-벤조퓨라닐)-9H-피롤로-[3,4-b]퀴놀린-9-온으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염.
삭제
약제학적으로 허용되는 담체 및 제1항의 화합물을 함유하는, 성기능 부전, 남성 발기 불능(ED), 임포텐스, 여성 성적 흥분기능 부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생산과 관련된 여성 성기능 부전, 조산, 월경불순, 심혈관 질환, 죽상경화증, 폐색성 동맥 질환, 혈전증, 관상동맥 재협착증, 협심증, 심근경색증, 심부전, 허혈성 심장 질환, 고혈압, 폐고혈압, 천식, 간헐성 파행증 및 당뇨 합병증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증상 치료용 약제학적 조성물.
제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하여 제조되는, 성기능 부전, 남성 발기 불능(ED), 임포텐스, 여성 성적 흥분기능 부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생산과 관련된 여성 성기능 부전, 조산, 월경불순, 심혈관 질환, 죽상경화증, 폐색성 동맥 질환, 혈전증, 관상동맥 재협착증, 협심증, 심근경색증, 심부전, 허혈성 심장 질환, 고혈압, 폐고혈압, 천식, 간헐성 파행증 및 당뇨 합병증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증상 치료용 약제학적 조성물.
제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것을 포함하는, 성기능 부전, 남성 발기 불능(ED), 임포텐스, 여성 성적 흥분기능 부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생산과 관련된 여성 성기능 부전, 조산, 월경불순, 심혈관 질환, 죽상경화증, 폐색성 동맥 질환, 혈전증, 관상동맥 재협착증, 협심증, 심근경색증, 심부전, 허혈성 심장 질환, 고혈압, 폐고혈압, 천식, 간헐성 파행증 및 당뇨 합병증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증상 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 함유하는 성기능 부전 치료제.
삭제
제14항에 있어서, 성기능 부전이 남성 성기능 부전, 남성 발기 불능, 임포텐스, 여성 성기능 부전, 여성 성적 흥분기능 부전 및 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생산과 관련된 여성 성기능 부전으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것인 치료제.
삭제
치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 함유하는, 남성 발기 불능(ED), 임포텐스, 여성 성적 흥분기능 부전, 질 및 클리토리스 조직에서의 혈류 및 질산 산화물 생산과 관련된 여성 성기능 부전, 조산, 월경불순, 심혈관 질환, 죽상경화증, 폐색성 동맥 질환, 혈전증, 관상동맥 협착증, 협심증, 심근경색증, 심부전, 허혈성 심장 질환, 고혈압, 폐고혈압, 천식, 간헐성 파행증 및 당뇨 합병증으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 증상 치료제.