NO324843B1

NO324843B1 - Substituerte pyrrolpyridinonderivater nyttige som fosfordiesterase-inhibitorer, og farmasoytiske preparater som innbefatter slike

Info

Publication number: NO324843B1
Application number: NO20025525A
Authority: NO
Inventors: Mark J Macielag; Zhihua Sui; Jihua Guan; Weiqin Jiang; James C Lanter
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2000-05-17
Filing date: 2002-11-18
Publication date: 2007-12-17
Also published as: KR20030031483A; CZ20023945A3; IL152872A0; CA2409743C; EP1296981B1; KR100854050B1; IL152872A; CA2409743A1; ZA200210114B; SK17132002A3; JP2003533524A; US6635638B2; CN1441801A; HK1054034A1; US20050113402A1; RU2267490C2; AR028575A1; BG65925B1; ES2230316T3; US6818646B2

Description

Oppfinnelsens område

Foreliggende oppfinnelse angår nye pyrrolopyridinonderivater, samt farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene og fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er fosfodiesterase-inhibitorer som kan benyttes for behandling av seksuell dysfunksjon og mer spesielt mannlig erektil dysfunksjon.

Oppfinnelsens bakgrunn

Erektil dysfunksjon, ED, er definert som den manglende evne til å oppnå og å opprett-holde en ereksjon tilstrekkelig stiv til tilfredsstillende seksuell samkvem. I dag anslås det at ca. 7-8% av den mannlige befolkning lider av en viss grad av ED, ekvivalent med minst 20 millioner menn bare i de Forente Stater. Fordi sannsynligheten er at ED øker med alderen, antar man at forekomsten av denne tilstand vil stige i fremtiden etter hvert som befolkningens gjennomsnittsalder øker.

Mannlig erektil dysfunksjon kan være konsekvensen av psykogeniske og/eller organiske faktorer. Selv om ED er multi-faktoriell, er visse subgrupper innen den mannlige befolkning sannsynligvis offer for symptomer av lidelsen. Særlig har pasienter med diabetes, hypertensjon, hjertesykdom og multippel sklerose en spesielt høy prevalens av ED. I tillegg er pasienter som tar visse klasser av medikamenter som antihypertensiva, antidepressiva, sedativa og anksiolytika meget tilbøyelige til å lide av ED.

Behandlinger for ED inkluderer et mangfold av farmakologiske midler, vakuuminnretninger og penile proteser. Blant de farmakologiske midler benyttes i dag i praksis papaverin, fentolamin og alprostadil. Disse midler er kun effektive etter direkte intra-karvernosal eller intrauretral injeksjon og forbindes med bivirkninger som priapisme, fibrose, pentil smerte og hematoma på injeksjonssetet. Vakuuminnretninger er en ikke-inasiv, alternativ behandling for ED. Disse innretninger gir en ereksjon ved å skape et negativt trykk rundt penislegemet og resulterer i en øket blodstrøm inntil corpus carvernosum via passiv arteriell dilasjon. Selv om denne form for terapi ofte er vel-lykket når det gjelder ED av organisk opprinnelse, inkluderer klager på mangel på spontanitet og den tid som går med ved bruk av en mekanisk innretning samt vanskelig-het og ubehag ved ejakulering. Et mangfold av halv-stive eller oppblåsbare pentilproteser har vært benyttet med et visst hell, særlig hos menn med diabetes. Disse innretninger kommer vanligvis i betraktning når andre behandlingsmuligheter har sviktet, og forbindes med øket risiko for infeksjon og ischemi.

I den senere tid er fosfodiesterase V (PDEV) inhibitoren, sildenafil (Viagra®) godkjent av FD A som en oralt effektiv medisinsk behandling for behandling av ED. Sildenafil, 5-[2-etoksy-5-(4-metylpiperazin-1 -ylsulfonyl)fenyl] -1 -metyl-3 -n-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-on og et antall relaterte analoger og deres bruk som antianginale midler, er beskrevet i US 5 250 534 og 5 346 901. Bruken av sildenafil og relaterte analoger for behandling av mannlig erektil dysfunksjon er beskrevet i WO 94/28902, publisert 22. desember 1994.1 kliniske studier forbedret medikamentet den seksuelle funksjon hos ca. 70% av menn med lidelsen ED av psykogenisk eller organisk etiologi. Imidlertid viste medikamentet en mindre dramatisk effektivitet hos pasienter som hadde vært underkastet en radikal prostatektomi, som forbedret ereksjonen hos 43% av pasientene som tok sildenafil mot 15% på placebo. I tillegg er bruk en sildenafil assosiert med flere uønskede bivirkninger inkludert hodepine, varmetokter og brutt farvesyn på grunn av ikke-selektive effekter på et antall vev. På tross av disse mangler betraktes medikamentet av pasientene som er foretrukket i forhold til andre behandlinger som involverer innføring av medisiner direkte i penis via injeksjon, bruken av en ekstern innretning eller en kirurgisk prosedyre.

Daugan et al. beskriver i US 5 859 009 og EP 0740668 Bl syntesen av en serie tetracykliske derivater som inhibitorer av cyklisk guanosin-3',5'-monofosfat, spesifikt fosfordiesterase, og deres anvendelse ved behandling av kardiovaskulære lidelser. Daugan et al. beskriver i WO 97/03675 bruken av tetracykliske derivater for behandling av impotens.

J.-F. Garinaux et al. beskriver i "Tetrahedron Letters", 38(17), (1997), sidene 2997-3000 syntesen av tricykliske kinolonderivater via oksydasjon av 1,2,3,4-tetrahydro-P-karboliner.

E. Pfenninger beskriver i DE 2803541 og US 4 235 907 substituerte 9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-oner og deres anvendelse ved behandling av allergisk astma.

Seksuell stimulert penilereksjon resulterer fra et komplekst samspill av fysiologiske prosesser som involverer sentralnervesystemet, det perifere nervesystem og glatt-muskelen. Spesielt aktiverer frigivningen av nitrogenoksyd fra de ikke-adrenergiske, ikke-kolinergiske nerver og endothelium guanylylcyklasen og øker intracellulære cGMP-nivåer i corpus cavernosum. Økningen av intracellulær cGMP reduserer intracellulære kalsiumnivåer og resulterer i trabekulær glattmuskelrelaksasjon som, i sin tur, resulterer i korporal volumekspansjon og kompresjon av de sub-tunikale venuler som fører til penilereksjon.

PDEV er funnet i humane plater og vaskulær glattmuskel, noe som antyder en rolle for dette enzym i reguleringen av intracellulære konsentrasjoner av cGMP i kardiovasku-lært vev. Således er inhibitorer av PDEV vist å produsere endotelial-avhengig vasorelaksasjon ved potensiering av økningen i intracellulær cGMP, indusert av nitrogenoksyd. Videre senker PDEV-inhibitorer selektivt det pulmonære arterielle trykk i dyremodeller for kongestiv hjertesvikt og pulmonær hypertensjon. I tillegg til deres anvendelse ved ED, vil således PDEV-inhibitorer sannsynligvis være terapeutisk fordelaktig ved tilstander som hjertesvikt, pulmonær hypertensjon og angina.

Midler som øker konsentrasjonen av cGMP i penilvev, enten ved øket frigivning eller redusert nedbrytning av cGMP, er forventet å være effektive behandlinger som ED. De intracellulære nivåer av cGMP reguleres av enzymene som er involvert i dens dannelse og nedbrytning, nemlig guanylatcyklase og det cykliske nukleotid fosfodiesterase

(PDE'er). Til dato er det beskrevet minst ni familier av mammal PDE'er, fem av hvilke er i stand til å hydrolysere den aktive, cGMP, til den inaktive, GMP, under fysiologiske betingelser (PDE'er I, II, V, VI og DC). PDE V er den predominante isoform i human corpus cavernosum. Inhibitorer av PDEV skulle derfor forventes å øke konsentrasjonen av cGMP i corpus cavernosum og å øke varigheten og frekvensen av penilereksjon.

I tillegg er selektive PDE-inhibitorer kjent for å være brukbare ved behandling av forskjellige lidelser og tilstander inkludert mannlig erektil dysfunksjon (ED), kvinnelige seksuell pirringsdysfunksjon, kvinnelig seksuell dysfunksjon relatert til blodstrøm og nitrogenoksydproduksjon i vevet i vagina og klitoris, prematurveer, dysmenorrhea, kardiovaskulære lidelser, aterosklerose, arteriell okklusive lidelser, trombose, coronær reststenose, angina pectoris, myokardialt infarkt, hjertesvikt, ischemiske hjertelidelser, hypertensjon, pulmonær hypertensjon, astma, intermittent klaudikasjon og diabetiskomplikasjoner.

I henhold til dette er et formål ved oppfinnelsen å identifisere forbindelser som øker konsentrasjonen av cGMP i penilt vev ved inhibering av fosfodiesteraser og spesifikt PDEV. Et ytterligere formål ved oppfinnelsen er å identifisere forbindelser som er nyttige ved behandling av seksuell dysfunksjon, spesielt erektil dysfunksjon og/eller impotens hos hanndyr og seksuell dysfunksjon hos hunndyr. Nok et formål ved oppfinnelsen er å identifisere metoder for å behandle seksuell dysfunksjon og særlig erektil dysfunksjon ved bruk av oppfinnelsens forbindelser.

Nok et formål ved oppfinnelsen er å identifisere forbindelser som er nyttige ved behandling av tilstander eller lidelser som medieres av PDEV som hannlig erektil dysfunksjon, hunnlig seksuell dysfunksjon* kardiovaskulære lidelser, aterosklerose, arterielle okklusive lidelser, trombose, coronær restenose, angina pectoris, myokardialt infarkt, hjertesvikt, ischemiske hjertelidelser, hypertensjon, pulmonær hypertensjon, astma, intermittent klaudikasjon eller diabetiskomplikasjoner.

Nedenfor beskrives en serie pyrrolopyridinonderivater med evnen til å inhibere fosfodiesterase type V i enzymanalyser.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye pyrrolopyridinonderivatforbindelser som er nyttige som fosfodiesterase-inhibitorer. Mer spesielt er oppfinnelsen rettet mot forbindelser med de generelle formler (I) eller (II):

der

R<1> er hydrogen,

RA er Ci-6alkyl;

R<2> er valgt fra gruppen bestående av fenyl (eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant R<c>), dihydrobenzofuryl eller indanyl;

der R<c> er Ci-6alkylendioksy;

R3 er valgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci^alkyl;

b er et helt tall fra 0 til 4;

R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, karboksy, okso, nitro, Ci.6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, trifluormetyl, fenyl (der fenyl-gruppen eventuelt kan være substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant R°), fenyl-Ci-4alkoksy, heteroaryl valgt fra pyridyl eller imidazolyl (der heteroaryl eventuelt kan være substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant R°),

der hver RD uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, karboksy, okso, CMalkyl, Cu-alkyltio, hydroksy-CMalkyl, d-4alkoksy, CMalkyloksykarbonyl, CMalkylkarbonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, NH2, nitro, formyl eller Ci-3alkylendioksy;

a er et helt tall fra 0 til 1;

Y er valgt fra gruppen bestående av -Ci^alkyl, -C(O)-, -(Ci-6alkyl)karbonyl-, -(C2-6-alkenyl)karbonyl-, -(C2-6alkynyl)karbonyl-, -karbonyl-(Ci-6alkyl)-, -karbonyl-(C2-6-alkenyl)-, -C(0)0-(Ci-6alkyl)-, -C(S)-, -S02-, -(Ci.6alkyl)sulfonyl-, -sulfonyl-(Ci.6-alkyl)-, -C(0)NH-, -C(0)NH-(Ci_6alkyl)-, -C(0)(C3.7cykloalkyl)- og (C3.7cykloalkyl)-C(O)-;

er fenyl; er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyridyl, furyl, benzofuryl, imidazolyl eller oksabicyklo-C6-9alkyl; forutsatt at når R<1> er hydrogen, R<3> er hydrogen, b er 0, c er 0, a er 1, Y er -CH2-, er fenyl og

er fenyl, er R<2> ikke trimetoksyfenyl (det vil

si at forbindelsen ikke er l,2,3,4-tetrahydro-2-(fenylmetyl)-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-9H-pyrrolo[3,4-b]kinolin-9-on);

samt farmasøytisk akseptable salter derav.

Oppfinnelsen tilveiebringer videre et farmasøytisk preparat omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og en hvilken som helst av forbindelsene som beskrevet ovenfor. Oppfinnelsen tilveiebringer også et farmasøytisk preparat som er fremstilt ved å blande en hvilken som helst av forbindelsene som beskrevet ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer. Oppfinnelsen tilveiebringer i tillegg en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende blanding av en hvilken som helst av forbindelsene som beskrevet ovenfor og en farmasøytisk akseptabel bærer.

Foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen er angitt i de uselvstendige krav.

En hvilken som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater som beskrevet ovenfor kan anvendes for å behandle en lidelse valgt blant gruppen bestående av hannlig erektil dysfunksjon (ED), impotens, hunnlig seksuell dysfunksjon, hunnlig seksuell pimngsdysfunksjon, hunnlig seksuell dysfunksjon relatert til blodstrøm og nitrogenoksydproduksjon i vevene i vagina og klitoris, prematurvev, dysmenorrhea, kardiovaskulære lidelser, aterosklerose, arteriell okklusive lidelser, trombose, coronær reststenose, angina pectoris, myokardialt infarkt, hjertesvikt, ischemiske hjertelidelser, hypertensjon, pulmonær hypertensjon, astma, intermittent klaudikasjon og diabetiskomplikasjoner hos et individ som trenger slik behandling.

En hvilken som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater som beskrevet ovenfor kan anvendes for å øke konsentrasjonen av cGMP i penilvev ved inhibering av fosfodiesteraser og særlig PDEV, hos hanner som trenger slik behandling.

En hvilken som helst av forbindelsene eller de farmasøytiske preparater som beskrevet ovenfor kan ytterligere anvendes for å produsere endotelial-avhengig vasorelaksasjon ved potensiering av økningen i intracellulær cGMP indusert av nitrogenoksyd hos et individ som trenger dette.

En hvilken som helst av forbindelsene som beskrevet ovenfor kan anvendes for:

(a) behandling av seksuell dysfunksjon og særlig hannlig erektil dysfunksjon,

(b) behandling av impotens,

(c) økning av konsentrasjonen av cGMP i penilvev ved inhibering av fosfodiesterase,

særlig PDEV og/eller

(d) behandling av en tilstand valgt fra gruppen bestående av premature vev,

dysmennorrhea, kardiovaskulære lidelser, aterosklerose, arterielle okklusive lidelser, trombose, coronær reststenose, angina pectoris, myokardialt infarkt, hjertesvikt, ischemiske hjertelidelser, hypertensjon, pulmonær hypertensjon, astma, intermittent klaudikasjon og diabetiske komplikasjoner hos et individ som trenger dette.

Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye pyrrolopyridinonderivater som kan benyttes ved behandling av seksuell dysfunksjon og særlig mhannlig erektil dysfunksjon (ED). Selv om forbindelsene ifølge oppfinnelsen primært er nyttige for behandling av mannlig seksuell dysfunksjon eller erektil dysfunksjon, kan de også benyttes for behandling av kvinnelig seksuell dysfunksjon, for eksempel kvinnelig seksuell pirringsdysfunksjon, kvinnelig seksuell dysfunksjon relatert til blodstrøm og nitrogenoksydproduksjon i vev i vagina og klitoris, og premature vev og dysmenorrhea.

Mer spesielt har forbindelsene ifølge oppfinnelsen formel (I) eller (II):

der alle variabler er som definert ovenfor, og farmasøytisk akseptable salter derav.

Uttrykket "halogen" skal inkludere iod, brom, klor og fluor.

Uttrykket "alkyl" betyr, uansett om det brukes alene eller som en del av en substituent-gruppe, rett eller forgrenede alkaner. For eksempel inkluderer alkylrester metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-(2-metyl)butyl, 2-pentyl, 2-metylbutyl, neopentyl, n-heksyl og 2-metylpentyl. På samme måte omfatter alkenyl og alkynylgrupper rette og forgrenede alkener og alkyner.

Uttrykket "alkoksy" skal angi en oksygeneterrest av den ovenfor beskrevne rette eller forgrenede alkylgruppen. For eksempel omfatter alkoksyrester metoksy, etoksy, n-prop-oksy, n-butoksy, sek-butoksy, tert-butoksy og lignende.

Uttrykket "aryl" antyder en aromatisk gruppe som fenyl, naftyl og lignende.

Uttrykket "heteroaryl" slik det benyttes her betyr et stabilt, 5- eller 6-leddet, mono-cyklisk, aromatisk ringsystem inneholdende 1 til 3 heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S; og et hvilket som helst 9- eller 10-leddet bicyklisk, aromatisk ringsystem

inneholdende karbonatomer og 1 til 4 heteroatomer uavhengig valgt blant N, O eller S. Heteroarylgruppen kan være festet til et hvilket som helst heteroatom eller karbonatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Eksempler på heteroarylgrupper er uten begrensning pyridinyl, pyrimidinyl, tienyl, furyl, imidazolyl, isoksazolyl, oksazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrrolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, triazolyl, benzimidazolyl, benzo-

furanyl, benzotienyl, benzisoksazolyl, benzoksazolyl, indazolyl, indolyl, benzotiazolyl, benzotiadiazolyl, benzotriazolyl, kinolinyl, iskinolinyl, purinyl. Foretrukne heteroarylgrupper er pyrimidinyl, pyridinyl, furyl, imidazolyl, benzofuryl og tiazolyl.

Uttrykket "cykloalkyl" slik det benyttes her betyr en stabil, 3- eller 8-leddet, mono-cyklisk ringstruktur bestående av mettede karbonatomer. Egnede eksempler inkluderer cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.

Som benyttet her, skal angivelsen "<*>" henlede på nærværet av et stereogenisk senter.

Det er ment at definisjonen av en hvilken som helst substituent eller variabel på et spesielt sted i et molekyl er uavhengig av denne variabels definisjon andre steder i molekylet. Det skal være klart at substituenter og substitusjonsmønstere på forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan velges av fagmannen på området for å gi forbindelser som er kjemisk stabile og som lett kan syntetiseres ved i og for seg kjente teknikker så vel som de metoder som her er angitt. Det er videre ment at når b eller c er >1, kan de tilsvarende egnede R<4-> eller R<5->substituenter være like eller forskjellige.

Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen har minst et chiralt senter, kan de i henhold til dette foreligge som enantiomerer. Der forbindelsene har to eller flere chirale sentre, kan de i tillegg eksistere som diastereomerer. Det skal være klart at alle slike isomerer og blandinger derav ligger innenfor oppfinnelsens ramme. Videre kan enkelte av de krystallinske former for forbindelsene eksistere som polymorfer og er som sådan ment å være omfattet av oppfinnelsen. I tillegg kan enkelte av forbindelsene danne solvater med vann (det vil si hydrater) eller vanlige organiske oppløsningsmidler og slike solvater er også ment å ligge innenfor oppfinnelsens ramme.

Under standardnomenklatur som benyttes i foreliggende beskrivelse er det den terminale del av den designerte sidekjede som beskrives først, fulgt av den ved-siden-av-liggende funksjonalitet mot festepunktet. Således angir for eksempel "fenyl-Ci.6-alkylaminokarbonyl-Ci-6alkyl" en gruppe med formelen

Uttrykket "seksuell dysfunksjon" som benyttet her, inkluderer mannlig seksuell dysfunksjon, mannlig erektil dysfunksjon, impotens, kvinnelig seksuell dysfunksjon, kvinnelig seksuell pirringsdysfunksjon og kvinnelig seksuell dysfunksjon relatert til blodstrøm og nitrogenoksydprodukt i vevene i vagina og klitoris.

Uttrykket "individ" slik det her benyttes, henviser til dyr og fortrinnsvis et pattedyr, helst et menneske, som er gjenstand for behandling, observasjon eller forsøk.

Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" slik det her benyttes, betyr den mengde aktiv forbindelse eller farmasøytisk middel som frembringer de biologiske eller medisinske responser i et vevsystem, dyr eller menneske som undersøkes av en forsker, veterinær, medisinsk lege eller annen tilsvarende funksjon som inkluderer lindring av sykdoms-symptomer eller den lidelse som behandles.

Slik uttrykket her benyttes, er uttrykket "preparat" ment å omfatte et produkt som omfatter de spesifikke bestanddeler i de spesifikke mengder så vel som et hvilket som helst produkt som direkte eller indirekte oppstår ved kombinasjon av spesifikke bestanddeler i de spesifikke mengder.

For bruk i medisin, henviser salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til ikke-toksiske "farmasøytisk akseptable salter". Andre salter kan imidlertid være brukbare ved fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen eller av deres farmasøytisk akseptable salter. Egnede farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene inkluderer syreaddi-sjonssalter som for eksempel kan dannes ved å blande en oppløsning av forbindelsen med en oppløsning av en farmasøytisk akseptabel syre som salt-, svovel-, fumar-, malein-, rav-, eddik-, benzo-, sitron-, vin-, karbon- eller fosforsyre. Der forbindelsene ifølge oppfinnelsen bærer en sur del, kan videre farmasøytisk akseptable salter derav inkludere alkalimetallsalter, for eksempel natrium- eller kaliumsalter; jordalkalimetall-salter som kalsium- eller magnesiumsalter; og salter dannet med egnede organiske ligander, for eksempel kvaternære ammoniumsalter. Således inkluderer representative farmasøytisk akseptable salter de følgende: acetat, benzensulfonat, benzoat, bikarbonat, bisulfat, bitartrat, borat, bromid, kalisum-edetat, kamsylat, karbonat, klorid, klavulanat, citrat, dihydroklorid, edetat, edisylat, etstolat, esylat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glycollylarsanilat, heksyl-resorcinat, hydrabamin, hydrobromid, hydroklorid, hydroksynaftoat, iodid, istionat, lactat, lactobionat, laurat, malat, maleat, mandelat, mesylat, metylbromid, metylnitrat, metylsulfat, mucat, napsylat, nitrat, N-metylglucamin-ammoniumsalt, oleat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fosfat/difosfat, polygalacturonat, salicylat, stearat, sulfat, subacetat, succinat, tannat, tartrat, teocklat, tosylat, trietiodid og valerat.

Forkortelser som benyttes i foreliggende beskrivelse og spesielt skjemaer og eksempler, er som følger:

Forbindelser med formel (I) der R<3> er hydrogen, kan fremstilles i henhold til to alternative prosesser fra en egnet substituert forbindelse med formel (IH):

der R<1>, R2, R<5> og c er som angitt tidligere, og som velges og benyttes som utgangs-reagens.

Forbindelsen med formel (III) er en kjent forbindelse eller en forbindelse som fremstilles ved kjente metoder, for eksempel i henhold til de prosesser som er skissert i skjema 1 nedenfor:

I henhold til dette omsettes en forbindelse med formel (IV), en kjent forbindelse eller en forbindelse fremstilt ved kjente metoder, med et egnet substituert aldehyd med formel (V), i et organisk oppløsningsmiddel som DCM, THF, toluen eller lignende, i nærvær av en sur katalysator som TF A, tosinsyre og lignende, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (111).

I den første av to alternative prosesser kan generelt forbindelsene med formel (I) fremstilles ved omsetning av en egnet substituert forbindelse med formel (III) for å gi det

tilsvarende substituerte pyrrolopyridinonderivat. I den andre prosess av de to alternative prosesser kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved først å omsette en egnet substituert forbindelse med formel (IH) for å danne en tricyklisk pyrrolopyridinondel, fulgt av innføring av ytterligere substituenter. Denne andre prosess er spesielt foretrukket for fremstilling av forbindelser med formel (I) der Y er -C(S), -C(0)0-R<A> eller -C(0)R<A>.

Mer spesielt kan forbindelser med formel (I) der R<3> er hydrogen, fremstilles fra en egnet substituert forbindelse med formel (IH) i henhold til de prosesser som er skissert i skjema 2. I den første prosess blir en egnet substituert forbindelse med formel (III) omsatt med en egnet substituert forbindelse med formel (VI), der X er halogen, hydroksy, tosylat, mesylat, p-nitrofenoksyd eller lignende, fortrinnsvis er X halogen, hydroksy eller p-nitrofenoksyd, i et egnet oppløsningsmiddel som DMF, THF, DCM, toluen og lignende, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (VII). For forbindelser med formel (I) der (Y)a er (Y)o (det vil si der a er 0 slik at Y er fraværende), blir reaksjonsblandingen fortrinnsvis oppvarmet til en temperatur lik større enn 100°C. For forbindelser med formel (I) der (Ha er (Y)o (det vil si der A er 0 slik at Y er fraværende) og

er pyridinyl, blir reaksjonsblandingen fortrinnsvis katalysert ved en

temperatur i området 30-120°C med en katalysator som Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(dppf)Cl2 og lignende, i et organisk oppløsningsmiddel som 1,4-dioksan, THF, DMF, DCM, toluen og lignende, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (VII).

Forbindelsen med formel (VII) omsettes deretter med et oksydasjonsmiddel som NaI04, KO2, singlettoksygen, oksygengass, ozon og lignende, fortrinnsvis oksygengass under rundt atmosfærisk trykk, for å gi det tilsvarende pyrrolopyridinonderivat med formel (Ia). Når det oksiderende middel er oksygengass, utføres reaksjonen i nærvær av en base som natriumhydrid, kalium-t-butoksyd og lignende.

I den alternative prosess som skisseres i skjema 2 blir en egnet substituert forbindelse med formel (III) først omsatt med en oksiderende gass som NalCu, KO2, singlettoksygen, oksygengass, ozon og lignende, fortrinnsvis oksygengass ved rundt atmosfærisk trykk, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (VIII). Når den oksiderende gass er oksygengass, utføres reaksjonen i nærvær av en base som natriumhydrid, kalium-t-butoksyd og lignende.

Forbindelsen med formel (VIII) omsettes deretter med en egnet substituert forbindelse med formel (VI), der X er halogen, hydroksy, tosylat, mesylat, p-nitrofenoksyd og lignende, fortrinnsvis halogen, hydroksy eller p-nitrofenoksyd, i et organisk oppløs-ningsmiddel som DMF, THF, DCM, toluen og lignende, eventuelt i nærvær av en katalysator som DMAP, for å gi det tilsvarende substituerte pyrrolopyridinon med formel (Ia). For forbindelser med formel (I) der (Y)a er (Y)o (det vil si der a er 0 slik at Y er fraværende) oppvarmes reaksjonsblandingen fortrinnsvis til en temperatur lik større enn 50°C. For forbindelser med formel (VIII) der (Y)a er /Y)0 (det vil si der a er 0, slik at

Y er fraværende) og

er pyridinyl, blir reaksjonsblandingen fortrinnsvis

katalysert ved en temperatur i området rundt 30-120°C med en katalysator som

Pd(OAc)2, Pd2dba3, Pd(dppf)Cl2 og lignende, i et organisk oppløsningsmiddel som 1,4-dioksan, THF, DMF, DCM, toluen og lignende, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Ia).

Alternativt kan forbindelser med formel (I) der (Y)a er CH2 og

er usubstituert eller substituert aryl eller usubstituert eller substituert heteroaryl, forbindelsen med formel (VIII) fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (Ia) med hydrogengass, der hydrogengassen tilføres ved et trykk i området rundt atmosfærisk trykk til rundt 80 psi, i nærvær av en katalysator som Pd, Pt, palladium-på-karbon og lignende, i et organisk oppløsningsmiddel som metanol, etanol, etylacetat og lignende. Forbindelsen med formel (VIII) kan så funksjonaliseres videre som beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel (I) der b er 1 (det vil si der gruppen som representeres ved

er substituert med en R<4->substituent) kan fremstilles fra en egnet substituert

forbindelse med formel (III) ifølge tre alternative prosesser.

I den første prosess blir en egnet substituert forbindelse med formel (III) først omdannet til det tilsvarende pyrrolopyridinon ifølge den prosess som er skissert i skjema 2, fulgt av en to-trinns-substituering på pyrrolnitrogenet som skissert i skjema 3.

Spesielt omsettes forbindelsen med formel (VIII) med en egnet substituert forbindelse

med formel (DC), der X er halogen, i nærvær av en base som TEA, DIPEA og lignende, i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, DCM, THF og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 20 til 150°C, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel

(X) .

Forbindelsen med formel (X) omsettes med en egnet substituert borsyre med formel (XI) eller et egnet substituert tributyl-stannan med formel (XII) for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Ib). Når den valgte reagens er en borsyre med formel (XI), omsettes forbindelsen med formel (X) i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, THF, dioksan og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(Ph3P)4, Pd(dppf)(OAc)2 og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 80-150°C. Når den valgte reagens er et tributyl-stannan med formel (XII), omsettes forbindelsen med formel (X) i et oppløsningsmiddel som DMF i nærvær av en katalysator som Pd(dppf)(OAc)2.

I den andre prosess blir forbindelsen med formel (III) først substituert med et brom-

substituert

så omdannet til det tilsvarende pyrrolopyridinon, og så ytterligere substituert på som vist i skjema 4.

Mer spesielt omsettes en egnet substituert forbindelse med formel (III) med en egnet substituert forbindelse med formel (XIII), der X er et halogen, i nærvær av en base som TEA, DIPEA og lignende, i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, toluen og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 100 til rundt 150°C, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (XIV).

Forbindelsen med formel (XTV) omsettes med et oksydasjonsmiddel som NaIC>4, KO2, singlettoksygen, oksygengass, ozon og lignende, fortrinnsvis oksygengass lagt på ved atmosfærisk trykk, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (XV).

Forbindelsen med formel (XV) omsettes med en egnet substituert borsyre med formel (XI) eller et egnet substituert tributyl-stannan med formel (XII) for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Ic). Når den valgte reagens er en borsyre med formel (XI), omsettes forbindelsen med formel (XV) i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, dioksan, vann og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(Ph3P)4, Pd(dppf)(OAc)2 og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 80 til rundt 160°C. Når den valgte reagens er et tributyl-stannan med formel (XH), omsettes forbindelsen med formel (XV) i et oppløsningsmiddel som DMF, TEA og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(dppf)(OAc)2.

I den tredje prosess blir forbindelsen med formel (III) først substituert med et brom-

substituert

videre substituert på med R<4->substituenten, og så omdannet til det tilsvarende pyrrolopyridinon som vist i skjema 5.

Mer spesielt omsettes forbindelsen med formel (XIV) med en egnet substituert borsyre med formel (XI) eller et egnet substituert tributyl-stannan med formel (XII), for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (XVI). Når den valgte reagens er en borsyre med formel (XI), omsettes forbindelsen med formel (XIV) i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, dioksan, vann og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(PhaP)4, Pd(dppf)(OAc)2 og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 80 til rundt 120°C. Når den valgte reagens er et tributyl-stannan med formel (XII), omsettes forbindelsen med formel (XIV) i et oppløsningsmiddel som DMF, dioksan og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(dppf)(OAc)2.

Forbindelsen med formel (XVI) omsettes så med et oksydasjonsmiddel som NaI04, KO2, singlettoksygen, oksygengass, ozon og lignende, fortrinnsvis oksygengass lagt på ved atmosfærisk trykk, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Ic).

Forbindelser med formel (I) der b er et helt tall valgt blant 2, 3 og 4 (det vil si der

er substituert med 2, 3 eller 4 R<4->grupper) kan på tilsvarende måte fremstilles i henhold til de prosesser som er skissert i skjemaene 3,4 og 5, med egnet substituering av -holdige reagens med den tilsvarende reagens der er substituert med 2, 3 eller 4 bromgrupper, hvilke bromgrupper etter hverandre omsettes for å innarbeide de ønskede R<4->grupper. Forbindelser med formel (I) der (Y)a er C(O) kan fremstilles i henhold til to alternative prosesser. I den første prosess blir en pyrrolopyridinonforbindelse med formel (VIII) først substituert med en egnet karboksylsyre eller et klorid derav, fulgt av ytterligere substituering av med R<4->substituenten som skissert i skjema 6.

Mer spesielt blir en egnet substituert pyrrolopyridinonforbindelse med formel (VIII) omsatt med en egnet substituert karboksylsyre eller et syreklorid med formel (XVIII), der W er OH eller Cl, i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, THF, dioksan og lignende, og når W er OH, i nærvær av en katalysator som PyBrop, DCC og lignende, og når W er Cl, i nærvær av en base som TEA, DEPEA og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 0 til rundt 30°C, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (XVIII).

Forbindelsen med formel (XVIH) kan omsettes med en egnet substituert borsyre med formel (XI) i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, dioksan, vann og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(Pli3P)4 og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 80 til rundt 120°C, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Id).

I den andre prosess blir en egnet substituert forbindelse med formel (III) til å begynne med omdannet til det tilsvarende pyrrolopyridinon, fulgt av to trinn substituering ved bruk av en egnet valgt karboksylsyre, fulgt av borsyre eller stannan, som skissert i skjema 7.

Mer spesielt blir en egnet substituert forbindelse med formel (III) omsatt med en egnet substituert karboksylsyre med formel (XVII), der W er halogen eller hydroksy, i et organisk oppløsningsmiddel som TEA, DIPEA og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur i området rundt 80 til rundt 130°C, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel

(XIX).

Forbindelsen med formel (XIX) omsettes med en egnet substituert borsyre med formel (XI) eller et egnet substituert tributyl-stannan med formel (XII) for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (XX). Når den valgte reagens er en borsyre med formel (XI), omsettes forbindelsen med formel (XIX) i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, dioksan, vann og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(Ph3P)4, Pd(dppf)(OAc)2 og lignende, fortrinnsvis ved temperaturer i området rundt 80 til rundt 120°C. Når den egnede reagens er et tributyl-stannan med formel (XII), omsettes forbindelsen med formel (XDC) i et oppløsningsmiddel som DMF, dioksan og lignende, i nærvær av en katalysator som Pd(dppf)(OAc)2.

Forbindelsen med formel (XX) omsettes med et oksydasjonsmiddel som NaI04, K02, singlettoksygen, oksygengass, ozon og lignende, fortrinnsvis KO2, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Id).

Forbindelser med formel (I), der R<3> er forskjellig fra hydrogen og forbindelser med formel (II), kan fremstilles i henhold til den prosess som er skissert i skjema 8.

Mer spesielt omsettes en forbindelse med formel (Ia) med en egnet substituert forbindelse med formel (XXI) der X er halogen, hydroksy, tosylat, mesylat og lignende, fortrinnsvis halogen, i et organisk oppløsningsmiddel som THF, DMF, diklormetan, toluen og lignende, og fortrinnsvis THF eller DMF, for å gi en blanding av de tilsvarende substituerte forbindelser med formel (le) og den tilsvarende substituerte forbindelse med formel (H). Når i forbindelsen med formel (XXI), X er halogen, gjennomføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en organisk eller uorganisk base som trietylamin, diisopropyletylamin, kaliumkarbonat, natriumhydrid, natriumhydroksyd og lignende.

Forbindelsene med formel (le) og (H) separeres fortrinnsvis ved kjente metoder som omkrystallisering, kolonnekromatografi, HPLC og lignende.

Forbindelser med formel (VII) er Ya er Yo (det vil si der Y er fraværende) og

er 2-(4-substituert)tiazolyl, kan fremstilles i henhold til en prosess som skissert i skjema 9.

I henhold til dette omsettes en egnet substituert forbindelse med formel (III) med Fmoc-NCS, i et organisk oppløsningsmiddel som DCM, DMF, THF og lignende, fortrinnsvis ved romtemperatur, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (XXII).

Forbindelsen med formel (XXII) omsettes med 20% piperidin i en alkohol som metanol, etanol og lignende, for å gi det tilsvarende amin med formel (XXIII).

Aminet med formel (XXIII) omsettes med et egnet substituert a-halogenmetylketon med formel (XXIV) i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding som DMF, etanohdioksan og lignende, i nærvær av en base som TEA, DIPEA og lignende, fortrinnsvis ved en temperatur rundt 70°C, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Vila).

Spesifikke diastereomerer av forbindelsene med formel (I), og mer spesielt forbindelsene med formel (I) der R<1> er hydrogen og en R-konfigurasjon på det chirale senter av R<2> bundet til pyrrolopyirdinonet er ønsket, fremstilles i henhold til den prosess som er skissert i skjema 10.

I henhold til dette blir en egnet substituert forbindelse med formel (XXV), en kjent forbindelse eller forbindelse fremstilt ved kjente metoder, der R<1> er hydrogen og Ar er en arylgruppe, fortrinnsvis naftyl, mer spesielt 1-naftyl, omsatt med et egnet substituert aldehyd, en forbindelse med formel (XXVI), i et organisk oppløsningsmiddel som p-xylen, o-xylen, toluen, DCM og lignende, ved en temperatur i området rundt 25-270°C, under aprotiske eller protiske betingelser, for å gi en blanding av tilsvarende diastereomerer, forbindelser med formel (XXVII) og (XXVIII).

R-diastereomeren, forbindelsen med formel (XXVII), fremstilles fra forbindelsen med formel (XXVIII) ved omkrystallisering eller silikagelkromatografi.

Forbindelsen med formel (XXVII) (S-diastereomeren) omdannes til den ønskede R-diastereomer, forbindelsen med formel (XXVIII) ved omrøring av forbindelsen med formel (XXVH) i en syre som TF A, HC1, TsOH og lignende, i nærvær av et organisk oppløsningsmiddel som CH2CI2, DCM, 1,4-dioksan og lignende, for å gi den ønskede R-diastereomer, forbindelsen med formel (XXVIII).

Forbindelsen med formel (XXVIII) omsettes med et oksydasjonsmiddel som oksygengass, singlettoksygen, KO2, NaI04, ozon og lignende, fortrinnsvis oksygengass ved rundt atmosfærisk trykk, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (XXIX). Når oksydasjonsmidlet er oksygengass, gjennomføres reaksjonen i nærvær av en base som natriumhydrid, kalium-t-butoksyd og lignende, i et organisk oppløsningsmiddel som DMF, DMSO, NMP og lignende.

Forbindelsen med formel (XXIX) omsettes med et reduksjonsmiddel som hydrogengass, i nærvær av en katalysator som palladium-på-karbon, i et polart oppløsnings-middel som metanol, etanol og lignende, for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (Villa).

Forbindelsen med formel (Villa) kan så omsettes videre for å gi den tilsvarende forbindelse med formel (I) ifølge den prosess som er beskrevet i skjema 3 ovenfor.

For forbindelser med formel (I), der R<1> er forskjellig fra hydrogen, vil et andre chiralt senter eksistere ved bindingen av R<1->gruppen til pyrrolopyridinonet. Hvis en spesifikk orientering av R<1->gruppen er til stede i utgangsforbindelsen, forbindelsen med formel (XXV) i skjema 10 ovenfor, vil dennes orientering virke inn på konverteringen av diastereomerer.

Der prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen gir opphav til stereoisomerer, kan disse separeres ved konvensjonelle teknikker som preparativ kroma-tografi. Forbindelsene kan fremstilles i racemisk form, eller individuelle enantiomerer kan fremstilles ved enantioselektiv syntese, ved oppløsning eller fra enantiomerisk an-rikede reagenser. Forbindelsene kan for eksempel oppløses i komponentantiomeren ved standardteknikker som dannelse av diastereomere par ved saltdannelse med en optisk aktiv syre som (-)-di-p-toluoyl-d-vinsyre og/eller (+)-di-p-toluoyl-l-vinsyre, fulgt av fraksjonert krystallisering og regenerering av den frie base. Forbindelsene kan også oppløses ved dannelse av diastereomere estere, amider eller aminer, fulgt av kromato-grafisk separering og fjerning av den chirale auxiliaritet. Alternativt kan forbindelsene oppløses ved bruk av en chiral HPLC-kolonne.

Under en hvilken som helst av prosessene for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan det være nødvendig og/eller ønskelig å benytte sensitive eller reaktive grupper av en hvilken som helst av de angjeldende molekyler. Dette kan oppnås ved hjelp av konvensjonelle beskyttende grupper som de som er beskrevet i "Protective Groups in Organic Chemistry", utgitt av J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; og T.W. Greene & P.G.M. Wuts i "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1991. De beskyttende grupper kan fjernes på et hensiktsmessig etterfølgende trinn ved bruk av i og for seg kjente metoder.

Nytten av forbindelsene for å behandle dysfunksjon kan bestemmes ifølge de prosedyrer som er beskrevet i eksemplene 95, 96 og 97 heri.

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan administreres til en pasient på en hvilken som helst hensiktsmessig administreringsvei, inkludert, men ikke begrenset til, intravenøst, oralt, subkutant, intramuskulært, intradermalt og parenteralt. Mengden av forbindelse som er effektiv for behandling av ED er mellom 0,01 mg/kg og 20 mg/kg av individets kroppsvekt.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater omfattende en eller flere forbindelser ifølge oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer. Fortrinnsvis foreligger disse preparater i enhetsdoseformer som tabletter, piller, kapsler, pulvere, granuler, sterile parenterale oppløsninger eller suspensjoner, doserte aerosol- og væskespray, dråper, ampuller, autoinjektorinnretninger eller suppositorier; for oral parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrering, eller for administrering ved inhalering eller insufflasjon. Alternativt kan preparatet presenteres i form av en egnet engang pr. uke- eller en gang pr. måned administrering, for eksempel kan et uoppløselig salt av den aktive forbindelsen som decanoatsaltet tilpasses til å tilveie-bringe et depotpreparat for intramuskulær injeksjon. For fremstilling av faste preparater som tabletter blir den aktive bestanddel blandet med en farmasøytisk bærer, for eksempel konvensjonelle tabletteringsbéstanddeler som maisstivelse, lactose, sucrose, sorbitol, talkum, stearinsyre, magnesiumstearat, dikalsiumfosfat eller gummier, og andre farmasøytiske diluenter, for eksempel vann, for å gi et faste preformulerings-preparat inneholdende en homogen blanding av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Når man henviser til disse preformulerings-preparater som homogene, betyr det at den aktive bestanddel er dispergert jevnt gjennom hele sammensetningen slik at preparatet lett kan oppdeles i mindre like effektive doseringsformer som tabletter, piller og kapsler. Denne faste preformuleringsblan-ding oppdeles så til enhetsdoseformer av den type som er beskrevet ovenfor inneholdende fra 1 til rundt 1000 mg aktiv bestanddel ifølge oppfinnelsen. Tablettene eller pillene av det nye preparat kan belegges eller på annen måte behandles for å gi en doseringsform som gir fordelen ved forlenget virkning. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre doserings- og en ytre doseringskomponent idet den sistnevnte er i form av en omhylling over den førstnevnte. De to komponenter kan separeres ved hjelp av et enterisk sjikt som tjener til å motstå desintegrering i maven og tillater at den indre komponent passerer intakt til duodenum eller har forsinket frigivning. En varietet av materialet kan benyttes for slike enteriske sjikt eller belegg og inkluderer et antall polymersyrer med slike materialer som skjellakk, cetylalkohol og celluloseacetat.

De flytende former i hvilke de nye preparater ifølge oppfinnelsen kan innarbeides for administrering oralt eller ved injeksjon inkluderer vandige oppløsninger, egnede smakssatte siruper, vandige eller oljesuspensjoner, og smakssatte emulsjoner med spiselige oljer som bomullsfrø-, sesam-, kokosnøtt- eller jordnøttollje, så vel som eliksirer og tilsvarende farmasøytiske bærere. Egnede dispergerings- eller suspensjonsmidler for vandige suspensjoner inkluderer syntetiske og naturlige gummier som tragacant, acacia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinyl-pyrrolidon eller gelatin.

Metoden for behandling av seksuell dysfunksjon og mer spesielt hannlig erektil dysfunksjon som beskrevet ifølge foreliggende oppfinnelse kan også gjennomføres ved bruk av et farmasøytisk preparat omfattende en hvilken som helst av forbindelsene som definert her og en farmasøytisk akseptabel bærer. Det farmasøytiske preparat kan inne-holde mellom 1 og 1000 mg, fortrinnsvis 1 til rundt 200 mg, av forbindelsen, og kan være konstituert til en hvilken som helst form som er egnet for den valgte admini-streringsmodus. Bærere inkluderer nødvendige og inerte farmasøytiske eksipienter inkludert, uten å være begrenset til bindemidler, suspensjonsmidler, smøremidler, smaks- og søtningsmidler, preserveringsmidler, farvestoffer og belegg. Preparater egnet for oral administrering inkluderer faste former som piller, tabletter, kapletter, kapsler (hver inkludert formuleringer for umiddelbar frigivning, tidsstyrt frigivning og opprett-holdt frigivning), granuler og pulvere samt flytende former som oppløsninger, siruper, eliksirer, emulsjoner og suspensjoner. Former som er brukbare for parenteral administrering inkluderer sterile oppløsninger, emulsjoner og suspensjoner.

Fortrinnsvis kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i en enkelt daglig dose eller den totale daglige dose kan administreres i oppdelte dose på to, tre eller fire ganger daglig. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen administreres i intranasalform eller via topisk bruk av egnede intranasale bærere, eller via transdermale hudputer som er

velkjente for fagfolk på området. For administrering i form av et transdermalt avleve-

ringssystem, vil doseringsadministreringen selvfølgelig være kontinuerlig heller enn intermittent under doseringsregimet.

For eksempel kan for oral administrering i form av en tablett eller kapsel, den aktive medikamentkomponent kombineres med en oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer som etanol, glycerol, vann og lignende. Når det videre er ønskelig eller nødvendig, kan egnede bindemidler, smørere, desintegreirngsmidler og farvestoffer også innarbeides i blandingen. Egnede bindemidler er, uten begrensning, stivelse, gelatin, naturlige sukkere som glucose eller p-lactose, maissøtnere, naturlige eller syntetiske gummier som acacia, tragacant eller natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende. Desintegratorer inkluderer, uten begrensning, stivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.

De flytende former kan inkludere hensiktsmessig smakssatte suspensjons- eller disper-geringsmidler som syntetiske og naturlige gummier som tragacant, acacia, metylcellulose og lignende. For parenteral administrering ønskes sterile suspensjoner og oppløs-ninger. Isotoniske preparater som generelt inneholder egnede preserveirngsmidler benyttes når intravenøs administrering er ønskelig.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også administreres i form av liposom-avleve-ringssystemer som små unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multi-lamellære vesikler. Liposomer kan tildannes fra en varietet av fosfolipider som kole-sterol, stearylamin eller fosfatidylcholin.

Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan også avleveres under anvendelse av monoklonale antistoffer som individuelle bærere, hvor til forbindelsesmolekylene er koblet. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også kobles med egnede polymerer som innsiktbare medikamentbærere. Slike polymerer kan inkluderer polyvinylpyrrolidon, pyran-kopoly-mer, polyhydroksypropylmetakrylamidfenol, polyhydroksyetylaspartamidfenol eller polyetylenoksydpolylysin substituert med palmitoylrest. Videre kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen kobles til en klasse bionedbrytbare polymerer som er brukbare for å oppnå kontrollert frigivning av et medikament, for eksempel polymelkesyre, poly-e-kaprolacton, polyhydroksysmørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og fornettede eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan administreres i et hvilket som helst av de fore-gående preparater og i henhold til doseregimer som er etablert i teknikken når behandling av seksuell dysfunksjon og særlig hannlig erektil dysfunksjon er krevet.

Den daglige dose av produktene kan variere innen vide områder fra 1 til 1000 mg pr. voksen person pr. dag. For oral administrering tilveiebringes preparatene fortrinnsvis i form av tabletter inneholdende 1,0, 5,0,10,0,15,0,25,0, 50,0,100,250 og 500 mg av den aktive bestanddel for symptomatisk justering av dosen til pasienten som behandles. En effektiv mengde av medikamentet tilveiebringes vanligvis i et dosenivå fra rundt 0,01 mg/kg til rundt 20 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Fortrinnsvis er området fra rundt 0,1 mg/kg til rundt 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag og spesielt fra rundt 0,1 mg/kg til rundt 3 mg/kg kroppsvekt pr. dag.

Optimale doser for administrering kan lett bestemmes av fagmannen og vil variere med den spesielle forbindelse som benyttes, administreirngsmodus, preparatstyrke, og sykdomsbetingelsens fremskriden. I tillegg vil faktorer forbundet med den spesielle pasient som behandles, inkludert alder, vekt, diett og administreringstid, innvirke på doseringsj usteringen.

De følgende eksempler skal bidra til forståelse av oppfinnelsen og er ikke ment for eller tolkes til å begrense oppfinnelsen på noen måte slik den er definert i de vedlagte krav. Hvis ikke annet er sagt, ble 'H-NMR-spektra kjørt på et Bruker-instrument.

EKSEMPEL 1

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin Til en oppløsning av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin

(fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) (7,37 g, 25 mmol) i 25 ml tørr DMF ble det satt trietylamin (3,52 ml, 25 mmol) og benzylbromid (3,00 ml, 25 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten og dråpevis satt til en oppløsning av 25 mmol natriumhydroksyd i 200 ml vann. Det dannet seg et precipitat som ble samlet ved vakuumfiltrering, vasket med 2 x 50 ml og tørket under vakuum over natten for å gi produktet som et frittrislende, blekgult pulver.

MS (m/z) 383 (MH<+>)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,57-2,89 (serie av m, 3H), 3,18-3,23 (m, 1H), 3,33 (d, J = 13,7 Hz,

1H), 3,63 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 5,94 (nd, J = 2,2 Hz, 2H), 6,77-7,52 (serie av m, 13H).

EKSEMPEL IA

(R)-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 1 ble ®-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin omsatt for å gi tittelforbindelsen.

MS (m/z) 383 (MH<+>)

EKSEMPEL 2 l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til prosessen som beskrevet i eksempel 1 ved bruk av l-(2,3-dihydroberizofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin som utgangs-reagens.

MS (m/z) 381 (MH+)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,59-2,90 (serie av m, 3H), 3,13-3,24 (m, 3H), 3,33 (d, J = 13,5 Hz,

1H), 3,93 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7,35 (serie av m, 10H), 7,49-7,52 (m, 1H).

EKSEMPEL 2A

(R)-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 2 ble ®-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin omsatt for å gi tittelforbindelsen.

MS (m/z) 381 (MH+)

[a] = -56,9° (c=0,62, CH3OH)

EKSEMPEL 3

l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 54)

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (0,79 g, 2,0 mmol) (fremstilt som i eksempel 1) ble oppløst i 15 ml tørr DMF. Kalium-t-butoksyd (0,56 g, 5,0 mmol) ble tilsatt, fulgt av oksygen, boblet inn via en sprøytenål. Blandingen ble holdt ved romtemperatur i 1 time og så helt i en blanding av 5 ml IN HC1, 35 ml vann og 35 ml etylacetat. Et fluffet gult precipitat ble samlet, det organiske sjikt fjernet og den vandige oppløsning ekstrahert med 15 ml etylacetat. Det ekstraherte sjikt ble omrørt og satt til side over natten. Dagen etter ble en ytterligere mengde av produktet (som precipitat) samlet. Tørking av de kombinerte faststoffer ga produktet som et gult pulver.

MS (m/z) 397 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-de) 8 3,52 (dd, J = 11,9, 3 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,84 (d,

J = 13,2 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,9, 3 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,05 (nd, J = 3,4 Hz, 2H), 6,98 (s, 3H), 7,26-7,36 (m, 6H), 7,54-7,59 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8Hz, 1H), 11,42 (s, 1H).

EKSEMPEL 3A

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on (# 67)

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 3 ble ®-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin omsatt for å gi tittelforbindelsen.

MS (m/z) 397 (MH<+>)

EKSEMPEL 4

l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on (# 60) l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (fremstilt som i eksempel 2) (3,10 g, 8,15 mmol) ble oppløst i 20 ml tørr DMF. Kalium-t-butoksyd (2,29 g, 20,38 mmol) ble tilsatt, fulgt av oksygen, boblet inn via en sprøytenål. Oppløsningen ble omrørt i VA time. Til reaksjonsblandingen ble det satt 10 ml av en 2M HCl-oppløsning i eter og oppløsningen dryppet i hurtig omrørt vann. Den resulterende suspensjon ble omrørt over natten. Et brunt faststoff ble filtrert av og vasket med vann. Filtratet ble nøytralisert med IN NaOH, noe som resulterte i et gult precipitat. Faststoffet ble filtrert, vasket med vann, tørket kort og oppløst delvis i THF:metanol. Det faste precipitat ble filtrert og vasket med eter og man oppnådde produktet som et blekgult faststoff.

MS (m/z) 395 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-d*) 8 3,19 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,61 (d, J =

12,2 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 6,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,16-7,59 (serie av m, 9H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,42 (s, 1H).

EKSEMPEL 4A

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo[3,4-b]-kinolin-9-on (# 77)

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 4 ble ®-l-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin omsatt for å gi tittelforbindelsen.

MS (m/z) 395 (MH<+>)

[a] = -110,0° (c=0,43, CH3OH)

HPLC Chiralpak OD 0,46 x 25 cm, 0,1% DEA:MeOH, Tr=5,36 0 min.

EKSEMPEL 5

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo[3,4-b]kinolin-9-on, hydrokloridsalt (# 4)

Metode A: HCl- salt

Til en suspensjon av l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (fremstilt som i eksempel 3) (1,12 g, 2,82 mmol) i 50 ml metanol og 500 mg 10% Pd/C ble det satt 1,41 ml 2N HC1 i eter. Reaksjonsblandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære på 45 psi i en Parr-apparatur i 6 timer. Den resulterende oppløsning ble filtrert gjennom Celite og konsentrert under vakuum for å gi produktet som et grønt faststoff.

MS (m/z) 307 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-de) 8 4,39-4,48 (m, 2H), 6,09 (bred s, 3H), 6,97-7,05 (m, 3H), 7,40 (t,

J = 7,1 Hz, 1H), 7,60-7,71 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,68 (s, 1H), 11,13 (s, 1H).

Metode B: Fri base

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin, en kjent forbindelse (fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) (15,35 g, 52,5 mmol) ble oppløst i 90 ml tørr DMF. Kalium-tert-butoksyd (10,02 g, 89,3 mmol) ble innført i en porsjon og suspensjonen omrørt inntil det var oppnådd en klar oppløsning. Oksygengass ble så ført gjennom oppløsningen via en sprøyte-nål i 50 minutter. Reaksjonen ble quenchet ved tilsetning av iseddik (5,11 ml, 89,3 mmol) og helt i 1 liter dietyleter, noe som resulterte i et precipitat som ble samlet ved filtrering. Produktet ble renset ved flashkromatografi med 0 - > 50% EtOH:THF for å gi produktet som et gult pulver.

MS (m/z) 307 (MH<+>)

'H-NMR (CD3OD) 8 4,18 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,92 (bred s,

2H), 5,43 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,36-7,70 (serie av m, 4H), 8,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H).

EKSEMPEL 5A

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on, hydrokloridsalt (# 48)

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 5, metode A, ble ®-l,2,3,4-tetrahydro-2-benzyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinoliri-9-on omsatt for å gi tittelforbindelsen.

MS (m/z) 307 (MH<+>)

EKSEMPEL 6

l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on, hydrokloridsalt

Metode A: HCl- salt

Tittelforbindelsen ble fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i eksempel 4 ved å benytte de egnede reagenser.

MS (m/z) 305 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-d6) 8 3,17-3,20 (m, 2H), 4,38-4,60 (m, 4H), 6,10 (s, 1H), 6,85 (d, J =

8,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 9,71 (s, 1H), 11,17 (s, 1H).

Metode B: Fri base

l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetra^^ (1,06 g, 3,64 mmol), en kjent forbindelse (fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 10, side 25) ble oppløst i 8 ml tørr DMF. Kalium-tert-butoksyd (829 mg, 7,38 mmol) ble innført i en porsjon og suspensjonen omrørt inntil det var oppnådd en klar oppløsning. Oksygengass ble så ført gjennom oppløsningen via en sprøytenål i 50 minutter. Reaksjonen ble quenchet ved tilsetning av iseddik (0,42 ml, 7,34 mmol) og helt i 50 ml dietyleter, noe som resulterte i et precipitat som ble samlet ved filtrering. Produktet ble renset ved flashkromatografi med 0 -» 50% MeOH:THF og man oppnådde produktet som et gult pulver.

MS (m/z) 305 (MH<+>)

'H-NMR (CD3OD) 8 3,17 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,29-3,31 (m, 2H), 4,18 (d, J = 12,9 Hz,

1H), 4,38 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,53 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,44 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H).

EKSEMPEL 6A

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on, hydrokloridsalt

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 6, metode A, ble ®-l,2,3,4-tetrahy(iro-2-berizyl-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on omsatt for å gi tittelforbindelsen.

MS (m/z) 305 (MH<+>)

[a] = -39,0° (c=0,605,1% TFA i CH3OH).

EKSEMPEL 7

(4-pyridinyl)metyl-4-nitrofenylkarbonsyreester

Til en oppløsning av 50 mmol 4-pyridinylkarbinol og 50 mmol trietylamin i 100 ml tørr diklormetan ble det satt en oppløsning av 50 mmol 4-nitrofenylklorformat. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur, noe som resulterte i et gult precipitat som ble fjernet ved filtrering og konsentrert. Den halvfaste rest ble behandlet med 50 ml THF og dannet et hvitt precipitat. Dette ble samlet ved filtrering, konsentrert og renset ved flashkromatografi med 20% THF:CHCl3 og man oppnådde produktet som et orangefarvet faststoff.

MS (m/z) 275 (MH+)

'H-NMR (CDCI3) 5 5,33 (s, 2H), 7,36 (d, J = 5,8 Hz, 2H)S 7,41 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,30

(d, J = 9,4 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 5,8 Hz, 2H).

EKSEMPEL 8

6-[2-(l-morfolino)etoksy]-2-benzofurankarboksylsyre

En oppløsning av 6-metoksy-2-benzofurankarboksylatmetylester (868 mg, 4,52 mmol) i tørr benzen ble behandlet med trifenylfosfin (1,18 g, 4,52 mmol) og l-(2-hydroksyetyl)-morfolin (0,72 ml, 4,57 mmol) under en argonatmosfære. DEAD (0,55 ml, 4,5 mmol) ble dråpevis satt til reaksjonsblandingen ved romtemperatur. Oppløsningen ble omrørt over natten, konsentrert under vakuum og resten renset ved flashkromatografi med 0 - > 10%MeOH:CHCl3.

Det rensede produkt ble underkastet forsepning i 3 timer i 80 ml metanol: IN vandig NaOH 1:1 ved tilbakeløpstemperatur. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med konsentrert HC1 og konsentrert for å gi en rest som ble triturert med 20 ml metanol. Det resulterende salt ble fjernet ved filtrering og konsentrert for å gi en andre rest som på samme måte ble triturert med THF. Den tredje rest ble tørket under vakuum og man oppnådde produktet som et gult pulver.

MS (m/z) 292 (MH^)

1 H-NMR (DMSO-de) 6 2,57 (bred s, 4H), 2,87 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,23 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 8,7,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H).

EKSEMPEL 9

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(tert-butoksykarbonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin

Til en suspensjon av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (27,7 g, 94,8 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) i 300 ml tørr metanol ble det satt t-butylpyrokarbonat (25,0 g, 114 mmol). Kort etter tilsetning av pyrokarbonatet ble det dannet en klar oppløsning. Oppløsningen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time, noe som resulterte i dannelsen av et hvitt precipitat. Faststoffet ble samlet ved filtrering, vasket med dietyl-etenpentan 1:1 og tørket under vakuum og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 415 (MNa<+>)

'H-NMR (CDCI3) 8 1,53 (s, 9H), 2,75-3,17 (serie av m, 3H), 4,22 (bred, 1H), 5,93 (s,

2H), 6,31 (bred, 1H), 6,64-6,72 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,12-7,33 (serie av m, 3H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,93 (bred, 1H).

EKSEMPEL 10

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(benzyloksykarbonyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin

Til en oppløsning av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (9,11 g, 31,1 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) i 100 ml tørr diklormetan ble det satt trietylamin (8,80 ml, 63,1 mmol) og 5 mg dimetylaminopyridin, fulgt av dråpevis tilsetning av benzylklorformat (4,60 ml, 30,6 mmol) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer, overført til en skilletrakt, vasket med 2N HC1, saltoppløsning, tørket over vannfri magnesiumsulfat og konsentrert under vakuum. Flashkromatografi ga produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 425 (M-l)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,78-2,95 (bred m, 2H), 3,15-3,25 (m, 1H), 4,40 (bred, 1H), 5,14

(d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 6,35 (bred, 1H), 6,80 (bred, 3H), 7,09-7,35 (serie av m, 8H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (bred, 1H).

EKSEMPEL 11

l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Til en oppløsning av tryptamin (5,0 g, 0,0312 mol) og 3,4-dimetoksybenzaldehyd (5,7 g, 0,0312 mol) i 200 ml CH2C12 ble det satt TFA (4,5 ml, 0,0584 mol). Den dyp blå oppløsning ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble nøytra-lisert med NaHC03 (4,9 g, 0,0584 mol) i 50 ml H20 og det organiske sjikt vasket med 2 x 100 ml saltoppløsning. Reaksjonsblandingen ble tørket over MgS04 og oppløsnings-midlet fordampet. Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi over silikagel med CH30H:EtOAc 1:9 som en gulaktig olje som størknet langsomt ved henstand ved romtemperatur, smeltepunkt l46-148°C.

MS (m/z) 307 (M-l), 309 (MH<+>)

<!>H-NMR (CDCI3) 8 2,70-2,92 (m, 2H), 3,05 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,81

(s, 3H), 5,01 (s, 1H), 6,72 (m, 2H), 7,12 (m, 3H), 7,52 (m, 1H), 8,18 (s, 1H).

EKSEMPEL 12 l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yI]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karboIin l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (2,72 g, 9,6 mmol)

(fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og 2-klor-5-(4-metoksyfenyl)pyrimidin (1,04 g, 4,78 mmol) ble omrørt i 20 ml vannfri DMF ved 120°C i 16 timer. Den resulterende blanding ble quenchet med mettet NH4CI, ekstrahert med etylacetat og tørket over MgS04. Reaksjonsblandings-oppløsningsmidlet ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:heksaner 1:2 for å gi produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 200-202°C.

MS (m/z) 477 (MH<+>)

1 H-NMR (DMSO-d6) 8 2,71 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,93 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 5 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,74 (s, 2H), 11,00 (s, 1H).

EKSEMPEL 13

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-P-karbolin

Ved å følge samme prosedyre som skissert i eksempel 12 ble l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (3,73 g, 12,8 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og 2-klor-5-(3,4-dimetoksyfenyl)pyrimidin (1,60 g, 6,4 mmol) i 50 ml vannfri DMF omsatt for å gi produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 173-175°C.

MS (m/z) 507 (MH<+>)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,92, 3,94 (2s,

6H), 5,03 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,87-7,32 (m, 6H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,56 (s, 2H).

EKSEMPEL 14

Q

1 -(3,4-metylendioksyfenyl)-2- [5-(4-metylfenyl)-pyrimidin-2-yl] -2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Ved å følge samme prosedyre som skissert i eksempel 12 ble l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (2,19 g, 7,5 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og 2-klor-5-(4-metylfenyl)pyrimidin (1,03 g, 5 mmol) i 50 ml vannfri toluen og 0,9 ml DBU omsatt for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 459 (MH<+>)

'H-NMR (CDC13) 8 2,43 (s, 3H), 2,85 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,01 (t, J = 12 Hz, 1H), 3,38

(t, J = 12 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 14 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,25-7,50 (m, 7H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,54 (s, 2H).

EKSEMPEL 15 l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(pyridin-4-yl)metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin En oppløsning av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (2,92 g, 10 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24), 4-pikolylkloridhydroklorid (1,64 g, 10 mmol) og DBU (3,1 g, 20 mmol) i 50 ml DMF ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. 100 ml vann og 100 ml etylacetat ble satt til reaksjonsblandingen. Det oppløste stoff, til stede i den organiske fase, ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat for å gi produktet som et hvitaktig faststoff.

MS (m/z) 382 (M-l)

'H-NMR (CDC13) 8 2,65 (m, 1H), 2,75 (d, 1H), 2,88 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,35 (d, J =

15 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,89 (m, 2H), 7,20-7,40 (m, 7H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 7 Hz, 1H). EKSEMPEL 16 l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (2,3 g, 8,0 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og 2-klorpyrimidin (0,914 g, 8,0 mmol) ble omrørt i 15 ml vannfri DMF ved 140°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 100 ml etylacetat og vasket med 100 ml mettet, vandig NH4Cl-oppløsning. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 50 ml etylacetat. De kombinerte, organiske sjikt ble vasket med 2 x 80 ml salt-oppløsning og tørket over MgSCU. Oppløsningsmidlene ble fordampet og produktet isolert ved kolonnekromatografi over silikagel med EtOAc:heksan 1:9 som et gulaktig faststoff med smeltepunkt 176-177°C.

MS (m/z) 371 (MH<+>), 369 (M-l);

Elementanalyse for C22H18N4O2:

Beregnet: C 71,34 H4,90 N 15,13

Funnet: C 70,57 H4.92 N 15,38

'H-NMR (CDCI3) 8 2,71 (m, 1H), 2,92 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 4,92 (dd, 1H, J = 14,7

Hz), 5,91 (d, 2H, J = 6 Hz), 6,43 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 10 Hz), 6,95 (s, 1H), 7,08 (m, 3H), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,54 (d, 1H, J = 10 Hz), 8,12 (s, 1H), 8,30 (d, 2H, J = 6 Hz).

EKSEMPEL 17

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-klorfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Ved å følge samme prosedyre som skissert i eksempel 12 ovenfor ble l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (295 mg, 1 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og 2-klor-5-(4-klorfenyl)pyrimidin (113 mg, 0,5 mmol) i 5 ml vannfri DMF omsatt for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 479 (MH<+>)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,87 (dd, J = 4,14 Hz, 1H), 3,01 (dt, J = 5,12 Hz, 1H), 3,38 (dt, J =

4,14 Hz, 1H), 5,04 (dd, J = 5,14 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,54 (s, 2H).

EKSEMPEL 18

[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-l-(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

Ved å følge samme prosedyre som skissert i eksempel 16 ble l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og 2-klor-5-(3,5-dimetoksyfenyl)-pyrimidin omsatt for å gi produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 184-186°C.

MS (m/z) 523 (MET*), 521 (M-l).

'H-NMR (CDC13) 8 2,81-3,20 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,88 (s,

3H), 3,91 (s, 3H), 5,01 (dd, 1H, J = 14 Hz, 5 Hz), 6,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,70-7,19 (m, 7H), 7,28 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (t, 1H, J = 8 Hz), 8,20 (s, 1H), 8,52 (s, 2H).

EKSEMPEL 19

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 12) 1- (3,4-dimetoksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (1,854 g, 6,04 mmol) (fremstilt som i eksempel 11) og KOt-Bu (1,14 g, 10,15 mmol) ble omrørt i 60 ml DMF ved romtemperatur i 10 minutter. Oksygen ble boblet gjennom oppløsningen i 1 time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert med IN HCl-oppløsning (10,15 ml, 10,15 mmol) og vannet ble fjernet under vakuum som en azeotrop med toluen. Ca. 5 g silikagel ble satt til den gjenværende DMF-oppløsning, fulgt av 600 mi dietyleter, noe som resulterte i precipitering av produktet på silikagelen. Dietyleter ble dekantert og silikagelen vasket med 2 x 100 ml dietyleter. etter at oppløsningsmidlet var dekantert og gjenværende spor av oppløsningsmidlet dampet av, ble resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel med EtOH:EtOAc 1:9 og man oppnådde produktet som et lysegult faststoff. Produktet ble omkrystallisert fra metanol og hadde smeltepunkt 223-225°C.

MS (m/z) 323 (MH<+>), 321 (M-l).

'H-NMR (CD3OD) 8 3,71 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 4,18 (d, 1H, J = 14 Hz), 4,38 (d, 1H, J =

14 Hz), 5,41 (s, 1H), 6,83 (m, 3H), 7,39 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,58 (ni, 2H), 8,22 (d, 1H, J = 6 Hz), 11,85 (s, 1H). EKSEMPEL 20 l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 2) 60 %-ig natriumhydrid i mineralolje (36 mg, 0,9 mmol) og l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2- [5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (186 mg, 0,39 mmol) (fremstilt som i eksempel 12) i 10 ml vannfri DMF ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter.Tørr luft ble så boblet gjennom oppløsningen i 16 timer. 100 ml etylacetat og mettet NaHC03 ble tilsatt, den organiske fase vasket med vann, saltoppløsning og tørket over MgSC«4. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten triturert med etylacetat og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 325-327°C.

MS (m/z) 491 (MH*); 489 (M-l)

'H-NMR (DMSO-d6) 8 3,77 (s, 3H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 15 Hz, 1H),

5,98 (s, 2H), 6,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (d, J = 4 Hz, 3H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H),

7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 8 Hz, 3H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,69 (bred, s, 2H), 11,85 (s, 1H).

EKSEMPEL 21

l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 1) 60 %-ig natriumhydrid i mineralolje (40 mg, 1,0 mmol) og l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin(218mg, 0,43 mmol) (fremstilt som i eksempel 13) i 10 ml vannfri DMF ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Tørr luft ble så boblet gjennom oppløsningen i 16 timer. 100 ml etylacetat og mettet NaHC03 ble tilsatt, den organiske fase ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 521 (MH<+>); 519 (M-l)

'H-NMR (DMSO-d6) 8 3,77 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 15 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H),

6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,35 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,62 (m, 2H), 8,17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,74 (bred, s, 2H), 11,85 (s, 1H).

EKSEMPEL 21A

(S)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 35)

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 21 ble (S)-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin omsatt for å gi tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 21B

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyI)-pyrimidin-2-yIJ-3-(3,4-metyIeii-dioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 36)

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 21 ble ®-l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin omsatt for å gi tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 22

l,23,4-tetrahydro-2-[5-(4-metylfenyI)-pyrimidm-2-ylJ-3-(3,4-metyIendioksyfenyI)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 7)

Ved å følge samme prosedyre som skissert i eksempel 21 ble 60 %-ig natriurnhydrid i mineralolje (43 mg, 1,09 mmol) og l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-metylfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (278 mg, 0,60 mmol) (fremstilt som i eksempel 12) i 15 ml vannfri DMF omsatt for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 475 (MH+)

'H-NMR (DMSO-de) 8 2,32 (s, 3H), 4,86 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 15 Hz, 1H),

5,98 (s, 2H, 6,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 4 Hz, 3H), 7,24 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H), 7,40-7,65 (m, 3H), 8,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,69 (bred, s, 2H), 11,85 (s, 1H).

EKSEMPEL 23

l,2,3,4-tetrahydro-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dimetoksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 15)

Ved å følge samme prosedyre som skissert i eksempel 19 ble [5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-1 -(3,4-dimetoksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-P-karbolin (fremstilt som i eksempel 18) omsatt for å gi produktet som et hvitt faststoff,

MS (m/z) 535 (MH<+>), 537 (MH")

'H-NMR (CD3OD) 8 3,74 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,0 (m, 2H),

6,31 (s, 1H), 6,75-7,15 (m, 5H), 7,36 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,61 (m, 2H), 8,29 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,58 (s, 2H).

EKSEMPEL 24

l,23»4-tetrahydro-3-(3,4-merylendioksyfenyl)-2-(pyridin-4-yl)metyl-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 5)

Ved å følge samme prosedyre som skissert i eksempel 21 ble 60 %-ig natriumhydrid i mineralolje (40 mg, 1,0 mmol) og l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(pyridin-4-yl)metyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (192 mg, 0,50 mmol) (fremstilt som i eksempel 15) i 10 ml vannfri DMF omsatt for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 398 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-de) 8 3,58 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 15

Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,97 (s, 3H), 7,35 (m, 3H), 7,60 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6 Hz, 2H), 11,45 (s, 1H).

EKSEMPEL 25

l,2,3J4-tetrahydro-2-(tert-butoksykarbonyl)-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 3)

2-t-butoksykarbonyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (4,09 g, 10,4 mmol) (fremstilt som i eksempel 9) ble oppløst i 100 ml tørr DMF. Kalium-t-butoksyd (2,55 g, 22,7 mmol) ble innført i en porsjon og suspensjonen ble omrørt inntil det var oppnådd en klar oppløsning. Oksygengass ble så ført gjennom oppløsningen via en sprøytenål i 16 timer. Reaksjonen ble quenchet ved tilsetning av 25 mmol iseddik og helt i en blanding av dietyleter og vann, noe som resulterte i et precipitat som ble samlet ved filtrering. Produktet ble renset ved flashkromatografi over 0 10% MeOH:CHCl3 for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 405 (M-l)

'H-NMR (CDC13) 8 1,38-1,65 (serie av s, 9H), 4,79-4,88 (m, 2H), 5,86-6,27 (serie av

m, 3H), 6,71-7,50 (serie avm, 7H), 11,57 og 11,64 (s, 1H).

EKSEMPEL 26

l,2,3,4-tetrahydro-2-(benzyloksykarbonyl)-3-(3,4-metyIendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 27)

2-benzyloksykarbonyl-1 -(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1 H-P-karbolin (3,63 g, 8,51) (fremstilt som i eksempel 10) ble oppløst i 25 ml tørr DMF. Kalium-t-butoksyd (2,40 g, 21,4 mmol) ble innført i en porsjon og suspensjonen omrørt inntil det var oppnådd en klar oppløsning. Oksygengass ble så ført gjennom oppløsningen via en

sprøytenål i 16 timer. Reaksjonen ble quenchet ved tilsetning av iseddik (1,23 ml, 2,10 mmol) og helt i 250 ml vann, som resulterte i et precipitat som ble samlet ved filtrering. Produktet ble renset ved flashkromatografi med 2 -> 10% MeOHÆHCU for å gi produktet som et rødt pulver.

MS (m/z) 439 (M-l)

'H-NMR (CDC13) 8 4,63-5,18 (serie av m, 4H), 5,71-5,85 (serie av m, 3H), 6,54-6,72

(serie av m, 3H), 6,98-7,01 (m, 1H), 7,25-7,57 (serie av m, 7H), 8,27-8,32 (m, 1H), 10,04 og 10,33 (s, 1H).

EKSEMPEL 27

(E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzosyremetylester (# 20)

A. En oppløsning av (E)-4-karbometoksycinnaminsyre (5,09 g, 24,7 mmol) ble oppløst i 25 ml tørr THF og behandlet under argonatmosfære med oksalylklorid (3,00 ml, 34,4 mmol) og en dråpe tørr DMF. etter oppvarming til 50°C i 2 timer ble reaksjonsblandingen konsentrert under vakuum og man oppnådde syrekloridet av (E)-karboksy-metylcinnaminsyre som et gyldent faststoff.

B. Produktet fra del A (78 mg, 0,35 mmol) ble satt til en oppløsning av 1,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (93,5 mg, 0,31 mmol) (fremstilt som i eksempel 6), 3 ml THF, trietylamin (0,20 ml, 1,43 mmol) og 5 mg DMAP. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 10 ml IN HC1 og det resulterende hvite precipitat samlet ved filtrering. Oppløsningsmidlet ble vasket tre ganger med vann og tre ganger med dietyleter og så tørket under vakuum og man oppnådde produktet som et lett rosa faststoff.

MS (m/z) 493 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-ds) 8 3,10-3, (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 4,43-4,52 (m, 2H), 4,70-5,14

(serie av m, 2H), 6,23 og 6,61 (s, 1H), 6,72-6,79 (m, 1H), 7,07-8,19 (serie av m, 12H), 10,69 og 10,77 (s, 1H).

EKSEMPEL 28

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3-trifluormetylfenyI)furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 13)

Til en oppløsning av 5-(3-trifluormetylfenyl)-2-furonsyre (80,44 mg, 0,314 mmol) i 5 ml vannfri DCM:THF 1:1 ble det satt oksalylklorid (43,85 mg, 0,345 mmol), fulgt av to dråper DMF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. En suspensjon av l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on(96,2 mg, 0,314 mmol) (fremstilt som i eksempel 5), 0,13 ml trietylamin og spormengder DMAP i 5 ml DCM:THF 1:1 ble tilsatt. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. 50 ml etylacetat ble tilsatt og oppløsningen vasket med vandig NaHC03, saltoppløsning, 1H HC1, saltoppløsning og så tørket over MgSC«4. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten triturert med etylacetat og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 219-221°C.

MS (m/z) 545 (MH<+>), 567 (M+23), 543 (MIT)

'H-NMR (DMSO-dfi) 8 5,09 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H),

6,39 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 4 Hz, 3H), 11,55 (s, 1H).

EKSEMPEL 29

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(6-hydroksy-2-benzo-furoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 9)

Til en oppløsning av 6-hydroksy-2-benzofuransyre (0,054 g, 0,3 mmol) i 5 ml tetrahydrofuran ble det ved 0°C dråpevis satt oksalylklorid (0,046 g, 0,36 mmol) fulgt av 2 dråper DMF. Oppløsningen ble oppvarmet til 25°C og omrørt i 30 minutter, så konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og satt til en oppløsning av l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on

(0,092 g, 0,3 mmol) (fremstilt som i eksempel 5) i 5 ml THF, trietylamin (0,045 g, 0,45 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (0,01 g, kat.). Oppløsningen ble omrørt i 20 timer ved 25°C og så konsentrert under vakuum. Den resulterende urene rest ble renset ved silika-gelkolonnekromatografi og eluert med 3% metanol i diklormetan for å gi produktet som en klar olje.

'H-NMR (CD3OD) 8 5,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,45

(bred s, 1H), 6,84 (m, 3H), 6,93 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,25-7,89 (over-lappende m'er, 5H), 8,32 (d, 1H).

EKSEMPEL 30

(E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H~pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzosyremetylester (# 6)

Ved å følge prosedyren som skissert i eksempel 20 ble l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (398 mg, 1,30 mmol) (fremstilt som i eksempel 5) omsatt med syrekloridet av (E)-karboksymetylcinnaminsyre (301 mg, 1,34 mmol) i nærvær av trietylamin (0,54 ml, 3,87 mmol) i 40 ml diklormetan:THF 1:1 og man oppnådde produktet som et gyldent faststoff.

MS (m/z) 493 (M-l)

'H-NMR (CD3OD) 8 3,86 (s, 3H), 4,69-5,29 (serie av m, 2H), 5,93-6,02 (m, 2H), 6,27

og 6,62 (s, 1H), 6,89-8,21 (serie av m, 13H), 9,50 og 11,96 (bred s, 1H).

EKSEMPEL 31

l,2,3,4-tetrahydro-2-(imidazol-l-yl)tiokarbonyl-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 18)

Til en suspensjon av l,l'-tiokarbonyldiimidazol (0,192 g, 1,08 mmol) i 5 ml vannfri DMF ble det ved 0°C satt l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (0,30 g, 0,98 mmol) (fremstilt som i eksempel 5). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 20 timer. Oppløsningsmidlet ble fortynnet med vann og ekstrahert til etylacetat. De organiske sjikt ble slått sammen og vasket med vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum for å gi produktet som et lys gyldent faststoff med smeltepunkt 211-215°C under dekomponering.

MS (m/z) 415 (M-l)

'H-NMR (CD3OD) 8 4,71-5,16 (m, 1H), 5,46 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,36-7,17 (over-lappende m'er, 5H), 7,42 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 8,28 (m, 1H).

EKSEMPEL 32 (E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzosyre (# 8) (E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzosyremetylester (149 mg, 0,30 mmol) (fremstilt som i eksempel 30) ble suspendert i 10 ml IN vandig natriumhydroksyd:metanol 1:1 og oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med vandig HC1 til pH 1, noe som ga et hvitt precipitat. Precipitatet ble samlet ved filtrering og vasket med 30 ml vann og 160 ml dietyleter og man oppnådde produktet som hvitt faststoff.

MS (m/z) 481 (MH<+>)

1 H-NMR (DMSO-d6) 8 4,71-5,13 (serie av d, 2H), 5,95-5,98 (m, 2H), 6,23 og 6,61 (s, 1H), 6,84-7,78 (serie av m, 10H), 7,89-7,92 (m, 3H), 8,13-8,17 (m, 1H), 11,94 (bred s, 1H).

EKSEMPEL 33

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-nitrofenyl)-furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 16)

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on(70,3 mg, 0,229 mmol) (fremstilt som i eksempel 5), 5-(4-nitrofenyl)-2-furonsyre (58,9 mg, 0,25 mmol) og PyBrOP (0,118 g, 0,25 mmol) ble omrørt i 3 ml DMF og DIPEA (0,088 ml, 0,50 mmol) i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i 80 ml etylacetat og det resulterende organiske sjikt ble vasket med 3 x 50 ml IN vandig HC1,1 x 50 ml mettet, vandig Na2CC>3-oppløsning og 1 x 50 ml saltoppløsning. Det organiske sjikt ble tørket over MgSC<4 og oppløsningsmidlet fordampet under vakuum. Kolonnekromatografi av resten over silikagel med 5% CH30H:CH3C1 ga produktet som et gult pulver.

MS (m/z) 522 (MH<+>), 520 (M-l).

'H-NMR (DMSO-de) 8 5,05 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,0 (s, 2H),

6,42 (s, 1H), 6,95 (m, 3H), 7,32-7,41 (m, 2H), 7,55-7,65 (m, 3H), 8,12 (m, 3H), 8,39 (m, 2H), 11,91 (s, 1H).

EKSEMPEL 34

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-aminofenyl)-furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 26)

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[(5-(4-nitrofenyl))-furoyl]-9H-pyrrolo [3,4-b]kinolin-9-on (25 mg, 0,0479 mmol) (fremstilt som i eksempel 33) ble omrørt

med 10% Pd-på-karbon (5,1 mg, 0,00479 mmol) under 1 atmosfære H2 ved romtemperatur i 14 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og produktet isolert ved preparativ TLC som et gult pulver.

MS (m/z) 492 (MIT<*>), 490 (M-l)

'H-NMR (CD3OD) 8 5,25 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,45 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,91 (s, 2H), 6,45

(s, 1H), 6,70-8,60 (m, 13H).

EKSEMPEL 35

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[2-hydroksynikotinoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 25)

Ved å følge prosedyren som skissert i eksempel 33 og med egnet bruk av utgangsstoffer ble produktet oppnådd som et blekgult faststoff.

MS (m/z) 428 (MH<+>), 426 (M-l)

1 H-NMR (CD3OD) 8 4,54 (d, J = 14 Hz), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,85 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 6,50-7,10 (m, 3H), 7,30-7,70 (m, 5H), 8,25 (m, 2H).

EKSEMPEL 36

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyI)-2-[5-(4-metoksyfenyl)-furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 21)

MS (m/z) 507 (MH<+>), 505 (M-l)

'H-NMR (CDCI3) 8 3,85 (s, 3H), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,38 (d, 2H, J = 14 Hz), 6,02

(s, 2H), 6,41 (s, 1H), 6,80-8,35 (m, 13H), 11,80 (s, 1H).

EKSEMPEL 37

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-hydroksyfenyl)furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 22)

MS (m/z) 493 (MH<+>), 491 (M-l)

1 H-NMR (DMSO-de) 8 5,05 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,15 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,75 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,80-8,35 (m, 13H), 11,60 (s, 1H).

EKSEMPEL 38

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-metoksykarbonylfenyl)-furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 24)

'H-NMR (DMSO-dé) 8 4,10 (s, 3H), 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,50 (d, 1H, J = 14 Hz),

6,02 (s, 2H), 6,45 (s, 1H), 6,80-8,35 (m, 13H).

EKSEMPEL 39

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(4-formylfenyl)-furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 23)

MS (m/z) 503 (M-l)

'H-NMR (DMSO-de) 8 5,10 (d, 1H, J = 14 Hz), 5,55 (d, 1H, J = 14 Hz), 6,02 (s, 2H),

6,45 (s, 1H), 6,80-8,35 (m, 13H).

EKSEMPEL 40

(E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-4-metyl-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzosyre, metylester (# 63)

&

(E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9-metoksy-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-2-yl]-l-propenyl]benzosyre, metylester (# 64)

En oppløsning av (E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzosyremetylester (349 mg, 0,62 mmol)

(fremstilt som i eksempel 30) og iodmetan (0,060 ml, 0,96 mmol) i 10 ml tørr aceton ble behandlet med vannfri kaliumkarbonat (241 mg, 1,74 mmol) og oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer under en argonatmosfære. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og resten renset ved flashkromatografi med 0 -» 10% metanokdiklormetan for å gi en blanding av N- og O-metylerte produkter.

Blandingen av N- og O-metylerte produkter ble separert ved kolonnekromatografi over 0 10% MeOH:DCM for å gi det N-metylerte produkt (E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfrø^ propenyl]benzosyremetylester som et gyldent faststoff.

MS (m/z) 509 (M-l)

1 H-NMR (CDC13) 8 3,55 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,10 (m, 2H), 5,94 (nd, J = 3,7 Hz, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,44-7,76 (serie av m, 6H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,55 (d, J = 7,4 Hz).

og det O-metylerte produkt (E)-4-[3-okso-3-[l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9-metoksy-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on-2-yl]-l-propenyl]benzosyremetylester som et rosa faststoff.

MS (m/z) 509 (M-l)

'H-NMR (CDC13) 8 3,93 (s, 3H), 4,38 (s, 3H), 5,45 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J =

17,1 Hz, 1H), 5,91 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 6,75-7,09 (serie av d, 4H), 7,39-8,23 (serie av m, 9H).

EKSEMPEL 41

l,2,3,4-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metylendioksyfenyI)-9H-pyrroIo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 11)

Til en oppløsning av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(pyirmidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (0,153 g, 0,415 mmol) (fremstilt som i eksempel 16) i 4,1 ml vannfri DMF ble det satt KOtBu (0,079 g, 0,70 mmol, 1,7 ekv.). etter 5 minutter ble oksygengass boblet gjennom oppløsningen i 1 time. 45 ml dietyleter ble satt til reaksjonsblandingen og supernatanten dekantert. 2 ml saltoppløsning ble satt til resten og pH-verdien justert til pH ~ 7 ved tilsetning av noen dråper IN HC1. Vannet ble fjernet under vakuum som en azeotrop med toluen. Den resulterende dyprøde rest ble oppløst i en minimumsmengde THF og renset ved kolonnekromatografi over silikagel med EtOH:CH2Cl21:9 for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 383 (M-l); 385 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-ds) 8 4,84 (dd, 2H, J = 14 Hz, 10 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,69

(t, 1H, J = 5 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,00 (s, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,60 (m, 2H), 8,15 (d, 1H, J = 8 Hz), 8,41 (breds, 2H), 11,9 (s, 1H).

EKSEMPEL 42

l,2,3,4-tetrahydro-2-(pyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 11)

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on(100m 0,3265 mmol) (fremstilt som i eksempel 5) og 2-klorpyrimidin (38 mg, 0,3265 mmol) ble omrørt i 2,5 ml DMF ved 100°C i 16 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel med 5% CH30H:CH3C1 for å gi et gult faststoff. Triturering av oljen med MeOH ga produktet som et blekgult faststoff.

MS (m/z) 383 (M-l), 385 (MH<+>)

'H-NMR (DMSO-de) 8 4,84 (dd, 2H, J = 14 Hz, 10 Hz), 5,98 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,69

EKSEMPEL 43

l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyloksykarbonyl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on, hydrokloridsalt (# 37)

En blanding av l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on, hydrokloridsalt (101 mg, 0,33 mmol) (fremstilt som i eksempel 5), (4-pyridinyl)metyl-4-nitrofenylkarbonsyreester (106 mg, 0,38 mmol) (fremstilt som i eksempel 7) og trietylamin (2 ekv.) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under vakuum og renset ved flashkromatografi med 0 -> 10% MeOH:CHCl3. Det tilsvarende salt ble dannet ved precipitering av den metanoliske oppløsning av den frie base med en oppløsning av HCl:eter.

MS (m/z) 442 (MH<+>)

'H-NMR (CD3OD) 8 5,02-5,62 (serie av m, 4H), 5,93-6,00 (m, 2H), 6,23 og 6,44 (s,

1H), 6,82-7,04 (m, 3H), 7,71-7,90 (m, 4H), 8,12 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,84 (s, 1H).

EKSEMPEL 44

l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyloksykarbonyl]-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 53)

Ved å følge prosedyren som skissert i eksempel 36 ble l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on.hyd,rokloridsalt (fremstilt som i eksempel 6) og (4-pyridinyl)metyl-4-nitrofenylkarbonsyreester (fremstilt som i eksempel 7) omsatt for å gi produktet som et lett rosa faststoff.

MS (m/z) 440 (MH<+>)

1 H-NMR (DMSO-de) 8 2,82-2,94 (m, 2H), 4,35-5,26 (serie av m, 6H), 5,91 (s, 1H), 6,45-7,58 (serie av m, 9H), 8,30-8,46 (m, 2H), 12,26 (bred, 1H).

EKSEMPEL 45

l,2,3,4-tetrahydro-2-[[5-[2-(4-morfolinyl)etoksy]-2-benzofuryl]karbonyl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on.hydrokloridsalt (#49) I, 2,3,4,-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on.hydrokloridsalt (222 mg, 0,65 mmol) (fremstilt som i eksempel 5) og 6-[2-(l-morfolino)-etoksy]-2-benzofurankarboksylsyre (209 mg, 0,72 mmol) (fremstilt som i eksempel 8) ble suspendert i 10 ml THF. Til denne blanding ble det satt PyBrOP (358 mg, 0,77

mmol) og trietylamin (0,40 ml, 2,87 mmol). Blandingen ble omrørt over natten under en argonatmosfære og konsentrert under vakuum. Rensing av resten ved flashkromatografi med 0 -» 10% MeOHrCHCU ga den frie base. Det tilsvarende salt ble dannet ved precipitering av den metanoliske oppløsning av den frie base med en oppløsning av HCl:eter.

MS (m/z) 580 (MH+)

'H-NMR (DMSO-d6) 8 3,17-3,24 (m, 2H), 3,52-3,61 (m, 4H), 3,80 (t, J = 11,7 Hz, 2H),

3,98 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 4,53 (bred s, 1H), 5,10 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,90-7,08 (serie av m, 4H), 7,32-7,66 (serie av m, 4H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,81 (s, 1H), 12,06 (s, 1H):

EKSEMPEL 46 l-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin l-(2,3-dihydrobenzo-5-furanyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 10, side 25) (3,35 g, II, 54 mmol), 5-(4-metoksyfenyl)-2-klorpyrimidin (2,55 g, 11,65 mmol) og 3,5 ml N,N-diisopropyletylamin ble omrørt i 10 ml vannfri DMF ved 120°C i 16 timer. Den resulterende blanding ble quenchet med 10% NaCl og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 10% NaCl, saltoppløsning og så tørket over MgS04. Reak-sjonsblandingsoppløsningsmidlet ble fordampet og den resulterende rest triturert med CH2CI2 og filtrert. Filtratet ble renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:heksaner 4:6 som oppnådde produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 242-243°C.

MS (m/z) 475 (MH<+>), 483 (M-l)

1 H-NMR (DMSO-d6) 8 2,50 (s, 1H), 2,83 (m, 2H), 3,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,49 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,90 (d, J = 12 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (m, 4H), 7,06 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 7,30.(d, J = 8 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,73 (s, 2H), 11,00 (s, 1H). EKSEMPEL 47 l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzo-furanyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 39) 60 %-ig natriumhydrid i mineralolje (87 mg, 2,18 mmol) og l-(2,3-dihydro-5-benz-furanyl)-2,3,4,9-tetrahydro-2-[5-(4-metoksyfenyl)-2-pyrimidinyl]-lH-p-karbolin(450 mg, 0,95 mmol) (fremstilt som i eksempel 46) i 30 ml vannfri DMF ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Tørr luft ble så boblet gjennom oppløsningen i 16 timer.

200 ml etylacetat ble så satt til oppløsningen. Den resulterende blanding ble vasket med 10% NaCl-oppløsning, saltoppløsning og så tørket over MgSCV Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten triturert med etylacetat for å gi produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 301-302°C.

MS (m/z) 489 (MH<+>), 487 (M-l)

'H-NMR (DMSO-de) 8 3,11 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,47 (t, J = 8,7 Hz, 2H),

4,89 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,67 (s, 2H), 11,87 (s, 1H).

EKSEMPEL 47A

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzo-furanyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 66)

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (0,23 g, 0,678 mmol) (fremstilt som i eksempel 6A), og 5-(4-metoksyfenyl)-2-klorpyrimidin (0,167 g, 0,758 mmol) ble omrørt med 0,33 ml diisopropyletylamin og KF (44,8 mg, 0,758 mmol) i 5 ml DMF ved 60°C i 36 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml CH2C12 og 75 ml EtOAc. Dette ble vasket med 3 x 100 ml IN vandig HC1. Det hele ble så vasket med 2 x 100 ml saltoppløsning. etter tørking over MgS04

ble det hele konsentrert til en gul olje. Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 499 (MIT"), 497 (M-l)

'H-NMR (CDCU) 5 3,02 (t, 2H, J = 11,7 Hz), 3,82 (s, 3H), 4,44 (t, 2H, J = 11,7 Hz,

4,95 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,08 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,24 (s, 1H), 6,62 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,14-7,61 (m, 7H), 8,45 (m,

3H), 9,65 (s, 1H).

Rf = 0,47 (10% CH30H:CHC13).

Elementanalyse for C3oH24N403:

Beregnet: C 73,76 H4,95 N 11,47 0 9,82

Funnet: C 73,73 H4,87 N 11,40 0 9,65

EKSEMPEL 48

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3-trifluormetylfenyl)furo-2-yl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 50)

Til en oppløsning av 5-(3-trifluormetylfenyl)-3-furonsyre (504,4 mg, 1,97 mmol) 10 ml vannfri DCM:THF 1:1 ble det satt oksalylklorid (275 mg, 2,17 mmol), fulgt av to dråper DMF. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 1,1 ml trietylamin, en spormengde DMAP og en suspensjon av enantiomerisk ren 1,2,3,4-tetrahydro-3 -(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b] - kinolin-9-on (603 mg, 1,97 mmol) (fremstilt som i eksempel 5A) i 10 ml DCM:THF 1:1. Den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer. 100 ml etylacetat ble tilsatt og oppløsningen vasket med vandig NaHC03, saltoppløsning, IN HC1, saltoppløsning og så tørket med MgS04. Reaksjonsblandingens oppløsningsmidlet ble fordampet og resten triturert med etylacetat og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 219-221°C.

MS (m/z) 545 (MH<+>), 543 (M-l)

'H-NMR (DMSO-d6) 8 5,09 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H),

6,39 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 5 Hz, 3H), 11,90 (s, 1H).

EKSEMPEL 49

l-(2,3-dihydrobenzofuranyl)-2-[5-(2-pyridinyl)-pyrmidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin

1- (2,3-dihy(kobenzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (fremstilt i henhold til prosessen beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 10, side 25) (1,35 g, 4,66 mmol), 2- klor-5-(2-pyridinyl)-pyrimidin (893 mg, 4,66 mmol) og 1,4 ml N,N-diisopropyletylamin ble omrørt 10 ml vannfri DMF ved 120°C i 16 timer. Den resulterende blanding ble quenchet med 10% NaCl og ekstrahert med etylacetat. Det ekstraherte, organiske sjikt ble vasket med 10% NaCl, saltoppløsning og så tørket over MgS04. Reaksjonsblandingens oppløsningsmidlet ble fordampet og resten renset ved kolonnekromatografi over silikagel med etylacetat:heksaner 4:6 for å gi produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 170-171°C.

MS (m/z) 446 (MH<*>), 444 (M-l)

'H-NMR (DMSO-d6) 8 2,85 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 12,4

Hz, 1H), 4,96 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,21 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 9,13 (s, 2H), 11,01 (s, 1H).

EKSEMPEL 50

1,2,3,4-tetrahydro-2- [5-(2-pyridinyl)-pyrimidin-2-yl] -3-(3,4-dihydrobenzofuranyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 61)

60 %-ig natriumhydrid i mineralolje (182 mg, 4,55 mmol) og l-(2,3-dihydro-5-benzo-furanyl)-2,3,4,9-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-2-pyrimidinyl]-lH-p-karbolin (16176-23)

(882 mg, 1,98 mmol) (fremstilt som i eksempel 49) i 30 ml vannfri DMF ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Tørr luft ble så boblet gjennom reaksjonsblandingen i 16 timer. 200 ml etylacetat ble tilsatt og den resulterende blanding vasket med 10% NaCl-oppløsning, saltoppløsning og så tørket over MgS04. Reaksjonsblandingens oppløs-ningsmiddel ble fordampet og resten triturert med etylacetat for å gi produktet som et hvitt faststoff med smeltepunkt 201-203°C.

MS (m/z) 460 (MH<+>), 458 (M-l)

1 H-NMR (DMSO-d6) 8 3,11 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,46 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 4,91 (m, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,59 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,9

Hz, 1H), 8,60 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,12 (s, 2H), 11,90 (s, 1H).

EKSEMPEL 50A

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyridinyl)-pyrimidin-2-yI]-3-(3,4-dihydrobenzo-furanyl)-9H-pyrroIo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 65)

A. l- metyl- 5-( 2- pyridinyl)- 2( lH) pyrimidon

En blanding av 2-(2-pyridinyl)malondialdehyd (5 g, 0,0335 mol), metylurea (4,72 g, 0,0637 mol) og 450 mg toluensulfonsyre ble bragt til tilbakeløp i 100 ml toluen i en apparatur utstyrt med en Dean-Stark-vannseparator i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og precipitatet filtrert. Faststoffet ble triturert med vann og omkrystallisert fra etanol og man oppnådde produktet.

MS(m/z)(M+H) 188

'H-NMR (DMSO-de) 8 7,48 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,75 (s,

1H), 9,41 (s,2H).

B. 2- Hor- 5-( 2- pyridinyl) pyrimidin

En blanding av l-metyl-5-(2-pyridinyl)-2(lH)-pyrimidon (8,994 g, 0,048 mol), fosfor-pentaklorid (2,156 g, 0,0104 mol) og 24 ml fosforoksyklorid ble bragt til tilbakeløp ved 120°C i 8 timer. POCU ble destillert ut under redusert trykk. Resten ble avkjølt til romtemperatur og is-vann tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med EtOAc, det organiske sjikt vasket med 15% NaCl-oppløsning, saltoppløsning og tørket over MgS04. Oppløsnings-midlet ble destillert ut under redusert trykk og man oppnådde et faststoff. Vannsjiktet ble justert til pH 6-7 ved bruk av mettet NajCOs og så ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjikt ble vasket med 15% NaCl, saltoppløsning, tørket over MgS04. Oppløs-ningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk og man oppnådde et faststoff, etter triturering med MeOH ble ytterligere produkt oppnådd.

MS (m/z) (M+H) 192

1 H-NMR (DMSO-de) 8 3,56 (s, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).

C. ( R)- J, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-[ 5-( 2- pyridinyl)- pyrimidin- 2- ylJ- 3-( 3, 4- dihydrobenzo-furanyl) 9H- pyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- 9- on

En blanding av (R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on.hydrokloridsalt (1,273 g, 0,00373 mol) (fremstilt som i eksempel 6A), 2-klor-5-(2-pyridinyl)pyrimidin (0,714 g, 0,00373 mol), KF (0,216 g, 0,00373 mol) og 2,27 ml diisopropyletylamin i 45 ml DMF ble oppvarmet til 55°C i 4 timer. EtOAc ble tilsatt og blandingen vasket med 0,5N sitronsyre, så med 15% NaCl, salt-oppløsning og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk og man oppnådde et faststoff. Dette ble oppløst i 10% metanol i diklormetan og renset via kolonnekromatografi med EtOAc til 10% CH3OH i EtOAc og man oppnådde tittelforbindelsen med smeltepunkt 231-233°C.

MS m/z (M+H) 460

1 H-NMR (DMSO-de) 8 3,11 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,92 (m, 2H), 6,34 (d, J =1,6 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H), 7,59 (m, 2H), 7,82 (m, 1H), 7,91 (d, J = 8,0,1H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,60 (J = 4,5 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 11,92 (s, 1H).

Tittelforbindelsen ble oppløst i metanol og en ekvivalent 0,02M metansulfonsyre i metanol ble tilsatt. Oppløsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk og man oppnådde metansulfonsyresaltet.

[a] = -236,2° (c=l,0333 g/dl, CH3OH).

EKSEMPEL 51

2-klor-5-brompyrimidin

2-klor-5-brompyrimidin ble fremstilt fra 2-hydroksypyrimidin (ervervet fra Frontier Scientific Inc.) i henhold til den prosedyre som er beskrevet i US 5 693 611, preparat 6, kolonne 17.

EKSEMPEL 52

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin

Til en oppløsning av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (4,38 g, 16,0 mmol) (fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og 2-klor-5-brompyrimidin (2,90 g, 15,0 mmol)

(fremstilt som i eksempel 51) i 30 ml tørr, avgasset DMF ble det satt N,N-diisopropyl-

etylamin (4,2 ml, 30 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120-130°C over natten. Blandingen ble så avkjølt og fortynnet med etylacetat. Oppløsningen ble vasket med 0,5N sitronsyre, vann og saltoppløsning og så tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi over silikagel med heksan:etylacetat 6:1 på volumbasis, fulgt av heksan:etylacetat 4:1 på volumbasis, ga produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 451 og 449 (MH<+>), 447 og 449 (M-l)

'H-NMR (CDC13) 5 2,82-3,02 (m, 2H), 3,30-3,40 (m, 1H), 4,92 (dd, J = 18,1 Hz, 1H),

5,92 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,13-7,21 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 8,34 (s, 2H).

EKSEMPEL 53

l,2,3,4-tetrahydro-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 55)

Metode A:

En oppløsning av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (1,0 g, 2,2 mmol) (fremstilt som i eksempel 52) i 40 ml tørr DMF ble avkjølt i et isbad. 60 %-ig NaH i mineralolje (0,18 g, 4,4 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved 0°C i 45 minutter. Tørr luft ble boblet gjennom oppløsningen og blandingen ble tillatt oppvarming til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenchet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og vann, så tørket over Na2S04, konsentrert og renset på en flashkolonne over silikagel med heksan: etylacetat i volumforholdet 1:1, fulgt av ren etylacetat, og man oppnådde produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 465 og 463 (MH<+>), 463 og 461 (M-l)

'H-NMR (DMSO-de) 8 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 6,8 Hz, 1H), 5,98 (s, 2H),

6,20 (s, 1H), 6,85-6,93 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,34 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,57-7,64 (m, 3H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 2H).

Metode B:

Til oppløsningen av l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on (31 mg, 0,1 mmol) (fremstilt som i eksempel 5, fri base) og 2-klor-5-brom-pyrimidin (19 mg, 0,1 mmol) (fremstilt som i eksempel 51) i 2 ml tørr, avgasset DMF ble det satt N,N-diisopropyletylamin (28 pl, 0,2 mmol). Blandingen ble oppvarmet til 120-130°C over natten. Oppløsningen ble avkjølt, fortynnet med etylacetat og vasket med 0,5N sitronsyre, vann og saltoppløsning, så tørket over Na2S04 og konsentrert under vakuum. Rensing på en flashkolonne over silikagel med heksametylacetat i volumforholdet 1:1, fulgt av ren etylacetat, ga produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 465 og 463 (MH<+>), 463 og 461 (M-l).

EKSEMPEL 54

l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3-pyridinyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 56)

Metode A:

En omrørt blanding av palladium(H)acetat (0,8 mg, 3,6 umol) og l,l'-bis(difenyl-fosfino)ferrocen (dppf) (2,4 mg, 4,3 umol) i 1,0 ml tørr DMF ble oppvarmet til 50°C i 15 minutter og så avkjølt. l,2,3,4-tetrahydro-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (20 mg, 43 umol) (fremstilt som i eksempel 53), pyridin-3-borsyre (6,0 mg, 43 umol) og trietylamin (8 pl, 60 umol) ble satt til oppløsningen og blandingen oppvarmet til 90°C i 16 timer. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom filterpapir. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og vann og så tørket over Na2S04. En liten mengde silikagel ble satt til oppløsningen og oppløsningen så tørket under vakuum. Rensing ved flashkromatografi over silikagel med 10% ammoniumhydroksyd i vann:acetonitril i volumforholdet 1:10, ga produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 460 (M-l)

'H-NMR (DMSO-de) 8 4,88 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H),

6,31 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,34 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,56-7,70 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,72-8,82 (bred, 1H), 8,89 (s, 2H), 11,87 (s, 1H).

Metode B:

En oppløsning av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3-pyridinyl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (100 mg, 0,22 mmol) (fremstilt som i eksempel 55) i 4,0 ml tørr DMF ble avkjølt i et isbad. 60 %-ig NaH i mineralolje (31 mg, 0,78 mmol) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved 0°C i 45 minutter. Tørr luft ble boblet gjennom oppløsningen og blandingen tillatt oppvarming til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble quenchet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og vann, så tørket over Na2SC<4, konsentrert og renset på en flashkolonne over silikagel med 10% ammoniumhydroksyd i vanmacetonitril i volumforholdet 1:10 for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 460 (M-l)

6,31 (s, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,34 ft J= 6,9 Hz, 1H), 7,43-7,50 (m, 1H), 7,56-7,70 (m, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,72-8,82 (br, 1H), 8,89 (s, 2H), 11,87 (s, 1H).

EKSEMPEL 55

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[5-(3-pyridinyl)-pyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

En omrørt blanding av palladium(II)acetat (27 mg, 0,12 mmol) og l,l'-bis(difenyl-fosfino)ferrocen (dppf) (83 mg, 0,15 mmol) i 20 ml tørr DMF ble oppvarmet til 50°C i 15 minutter og så avkjølt. l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (674 mg, 1,5 mmol) (fremstilt som i eksempel 52), pyridin-3-borsyre (203 mg, 1,7 mmol) og trietylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) ble satt til opp-løsningen og blandingen oppvarmet til 90°C i 16 timer. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom filterpapir. Den organiske fase ble vasket med saltoppløs-ning og vann og så tørket over Na2S04. En liten mengde silikagel ble satt til oppløs-ningen og oppløsningen så fortynnet under vakuum. Rensing ved flashkromatografi over silikagel med heksan:etylacetat i volumforholdet 1:1, fulgt av heksan:etylacetat i volumforholdet 1:2, ga produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 448 (MH<+>) og 446 (M-l)

'H-NMR (CDC13) 8 2,85-3,10 (m, 2H), 3,33-3,48 (m, 1H), 5,06 (dd, J = 8,5 Hz, 1H),

5,94 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz,

1H), 7,02 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 2H), 7,32-7,42 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,79-7,84 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,60 (s, 2H), 8,77 (s, 1H).

EKSEMPEL 56

l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(4-pyridinyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 57)

En omrørt blanding av l,2,3,4-tetrahydro-2-(5-brompyrimidin-2-yl)-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (46 mg, 0,1 mmol) (fremstilt som i eksempel 53), (PPh3)4Pd (3,5 mg, 3,0 umol) og 4-tri-n-butylstannylpyridin (37 mg, 0,1 mmol) i 2,0 ml tørr DMF ble oppvarmet til 140°C i 12 timer. Ytterligere 3,5 mg katalysator ble tilsatt og blandingen bragt til tilbakeløp i 4 timer og så avkjølt. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom filterpapir. Den organiske fase ble vasket med saltoppløsning og vann, og så tørket over Na2S04. En liten mengde silikagel ble satt til oppløsningen og denne ble så tørket under vakuum. Rensing på en flashkolonne over silikagel med ren acetonitril fulgt av 10% ammoniumhydroksyd i vanmacetonitril i volumforholdet 1:10, ga produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 460 (M-l)

'H-NMR (DMSO-dé) 8 4,93 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H),

6,33 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,34 (bred, 1H), 7,62 (bred, 2H), 7,77 (d, 2H), 8,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,61 (bred, 2H), 8,78 (bred, 1H), 9,00 (bred, 1H).

EKSEMPEL 57

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-(2-brom)furoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 30)

5-brom-2-furonsyre (1,44 g, 7,54 mmol) i 20 ml THF ble omrørt i oksalylklorid (1,06 ml, 7,54 mmol) ved romtemperatur. Til blandingen ble det satt 2 dråper DMF, noe som resulterte i en heftig reaksjon med utvikling av gass. etter at gassutviklingen hadde gitt seg, ble en ytterligere mengde oksalylklorid (0,1 ml, 0,71 mmol) innført via en sprøyte og blandingen så omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og så ved 90°C i 10 minutter. Oppløsningsmiddel og overskytende oksalylklorid ble fjernet under vakuum og man oppnådde et blekgult, krystallinsk faststoff. Til dette ble det satt 20 ml THF og en opp-løsning av 3-(2,3-dihydro-5-benzofuran)-1,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (2,1 g) (fremstilt som i eksempel 6) i 20 ml THF. Et3N (4,55 ml, 32,6 mmol) og en katalytisk mengde på 40 mg DMAP ble så satt til reaksjonsblandingen. Noen dråper DMF ble tilsatt, noe som resulterte i en klar reaksjonsblånding. Reaksjonsblandingen

ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og oppløsningsmidlet så fordampet, noe som ga en fast rest. Resten ble gjenoppløst i 200 ml CHCI3, vasket med 3 x 200 ml vann og det organiske sjikt tørket over MgS04. Det organiske oppløsningsmiddel ble fordampet og man oppnådde produktet som et hvitaktig faststoff.

MS (m/z) 480 (MH<+>), 478 (M-l)

'H-NMR (CDCI3) 8 5,03 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,23 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,85 (d, 2H, J

= 8,0 Hz), 6,40 (m, 2H), 6,56 (m, 1H), 6,81 (m, 2H), ,00 (d, 1H, J = 4,3 Hz), 7,32 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,53 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,38 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 12,8 (s, 1H).

EKSEMPEL 58

4-(4-metyl)-piperazinylkarbonyl-benzenborsyre

4-karboksybenzenborsyre (0,332 g, 2 mmol), 1-metylpiperazin (0,22 ml, 2 mmol) og PyBrOP (0,9334 g, 2 mmol) ble omrørt med DIPEA (0,696 ml, 4 mmol) i 7 ml DMF ved romtemperatur i 16 timer. Preparativ TLC med 10% MeOHiCHCb ga produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 251 (MH+), 249 (M-l)

1 H-NMR (CD3OD) 8 2,36 (s, 3H), 2,43 (s, 2H), 2,57 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 7,34 (s, 2H), 7,76 (s, 2H).

EKSEMPEL 59

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-(4-(l-(4-metyl)piperazinyl-karbonyl)-fenyl)-furoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 44) l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-(2-bromfuroyl)-9H-pyrrolo-[3,^ kinolin-9-on (59,6 mg, 0,12 mmol) (fremstilt som i eksempel 57) ble omrørt med Pd(PPh3)4 (7,37 mg, 0,0062 mmol) i 5,5 ml dioksan med gjennombobling av N2 i 10 minutter. En oppløsning av 4-(4-metyl)-piperasinylkarbonyl-benzenborsyre (37,0 mg, 0,15 mmol) og K2C03 (51,5 mg, 0,37 mmol) i 1,1 ml H20 ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 100°C i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten renset ved preparativ TLC med 10% MeOH:CHCl3 og så triturert med eter:MeOH (15 ml:l ml) og man oppnådde produktet som et blekgult pulver.

MS (m/z) 603 (MH<+>), 601 (M-l)

'H-NMR (CD3OD) 8 2,32 (s, 3H), 2,53-2,62 (m, 4H), 3,53 (bred s, 2H), 3,83 (bred s,

2H), 5,17 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,41 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,82 (s, 2H),

6,22 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,46-7,56 (m, 4H), 7,93 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz).

EKSEMPEL 59A

(R)-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-(4-(l-(4-metyl)-piperazinyl-karbonyl)-fenyl)-furoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 69)

A. 5-( 4-( 4- metyl) piperazinylkarbonyl)- fenyl) furonsyre. metylester

En blanding av 4-(4-metyl)-piperazinylkarbonyl-benzenborsyre (fremstilt som i eksempel 58) (1,31 g, 5,28 mmol), metylbromfuronsyreester (1,08 g, 5,28) (fremstilt fra 5-bromfuronsyre i HCl:MeOH i 5 timer ved romtemperatur) ble avgasset ved N2-gjennombobling i 45 ml dioksan og 9 ml H20 i 10 minutter. Til dette ble det satt Pd(PPh3)4 (0,627 g, 0,528 mmol) og K2C03 (2,185 g, 15,84 mmol). Oppløsningen ble omrørt ved 100°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet og resten oppløst i 100 ml CH2C12. Dette ble vasket med 3 x 100 ml saltoppløsning, tørket over MgS04, konsentrert under vakuum, hvoretter råproduktet ble renset på en silikagelkolonne med 5% CH30H:CHC13 for å gi produktet som et gult faststoff.

MS (m/z) 315 (MIT"), 313 (M-l)

'H-NMR (CDC13) 8 2,32-2,48 (m, 7H), 3,48 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 6,81 (d,

1H, J = 2,0 Hz), 7,24 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,83 (d, 2H, J = 7,9 Hz).

B. 5-( 4-( 4- metyl)- piperazinylkarbonylfenyl) furonsyre

Til produktet fra trinn A ovenfor, (5-(4-(4-metyl)-piperazinylkarbonylfenyl)furonsyre.metylester) (1,08 g, 3,29 mmol), oppløst i 98,7 ml THF, ble det satt 16,45 ml 0,2N LiOH i H20. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3/4 time og så nøytralisert med 3,29 ml 1,0M HC1 i eter. etter konsentrering ble det urene materialet benyttet uten ytterligere rensing.

MS (m/z) 329 (MHT1"), 327 (M-l)

1 H-NMR (CD3OD) 8 2,35 (s, 3H), 2,36-2,58 (br s, 4H), 3,48 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz), 7,02 (d, 1H, J = 2,0 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,95 (d, 2H, J = 7,9 Hz).

C. ( R)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 3-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- 2-{ 5-[ 4-( l-( 4- metyl)-piperazinylkarbonyl)- fenyl] furoyl}- 9H- pyrrolo-[ 3, 4- bJkinolin- 9- on (# 69)

En blanding av R-l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on.hydrokloridsalt (1,12 g, 3,29 mmol) (fremstilt som i eksempel 5A) og produktet fra trinn B (1,034 g, 3,29 mmol) ble omrørt med PyBroP (1,535 g, 3,29 mmol) og diisopropyletylamin (1,716 ml, 9,87 mmol) i 30 ml DMF ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 75 ml CH2CI2 og 75 ml EtOAc. Dette ble renset på en silikagelkolonne (ren CH2C12 til 2,5% CH30H:CH2C12) og man oppnådde produktet som et hvitaktig faststoff.

MS (m/z) 603 (MH<+>), 601 (M-l)

1 H-NMR (CD3OD) 6 2,32 (s, 3H), 2,43-2,55 (m, 4H), 3,53 (br s, 2H), 3,83 (br s, 2H), 5,25 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 55,1 (d, 1H, J = 15,5 Hz), 5,87 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 6,70 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,20-7,39 (m, 2H),

7,46-7,58 (m, 4H), 8,01 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 8,31 (d, 2H, J = 8,6 Hz). HPLC Chiralpak OD 4,6 x 250 mm, 1% DEA:MeOH, Tr = 4,846.

EKSEMPEL 60

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-(2-(4-hydroksy)fenyl)-furoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on.natriumsalt (Na-salt av # 22)

Ved å følge prosedyren som skissert i eksempel 59 og med det egnede valg av reagenser, ble tittelforbindelsen oppnådd som et hvitaktig faststoff.

MS (m/z) 493 (MH<+>), 491 (M-l)

'H-NMR (CDCI3) 8 5,21 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,57 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 6,12 (s, 2H),

6,51 (s, 2H), 6,68 (d, 1H, J = 4,1 Hz), 6,98-7,14 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 8,6 Hz), 7,62-7,79 (m, 4H), 8,08 (s, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 8,6 Hz).

EKSEMPEL 61

(4-(2-(l-pyrrolidinyl)etoksy)fenyl)borsyre

(Fremstilt i henhold til den prosedyre som er beskrevet av T.R. Hoye og M. Chen i "J. Org. Chem.", 1996, 61, 7940).

Til en oppløsning av l-[2-(4-bromfenoksy)etyl]-pyrrolidin (2,70 g, 10 mmol) i 40 ml THF ble det satt 1,6M n-butyllitium i heksaner (6,9 ml, 11 mmol) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 15 minutter og så ved 0°C i 15 minutter. Tri-metylborat (2,5 ml, 22 mmol) ble så satt til reaksjonsblandingen ved 0°C. Blandingen ble gradvis varmet opp til romtemperatur over natten. Metylboratet i reaksjonsblandingen ble hydrolysert ved omsetning med 100 ml mettet, vandig NH4Cl-oppløsning ved romtemperatur i 30 minutter. Det øvre organiske sjikt ble samlet. Det vandige sjikt ble ekstrahert med 2 x 100 ml CHCI3. De organiske sjikt ble kombinert, vasket med 2 x 100 ml saltoppløsning og tørket over MgS04. Oppløsningsmidlet ble fordampet og man oppnådde en tett olje som ble renset ved kolonnekromatografi med 10% MeOH:CHCl3 og 1% Et3N for å gi produktet som et hvitt faststoff.

MS (m/z) 236 (MH<+>), 234 (M-l)

'H-NMR (CD3OD) 8 1,81 (m, 4H), 2,67 (m, 4H), 2,89 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 4,08 (t, 2H, J

= 6,0 Hz), 6,74 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,62 (d, 2H, J = 8,6 Hz).

EKSEMPEL 62

l,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-(4-(2-(l-pyrrolidinyl)etoksy)-fenyl)-furoyl)-9H-pyrroIo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 45)

MS (m/z) 590 (MH<+>), 588 (M-l)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,18 (s, 4H), 2,55 (s, 4H), 2,75 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 4,67 (d, 1H,

J = 15,6 Hz), 4,82 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 5,18 (s, 2H), 5,81 (m, 1H), 6,08 (m, 1H), 6,21 (s, 2H), 6,35 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,82 (m, 3H), 6,92 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,21 (s, 2H), 7,62 (d, 1H, J = 8,6 Hz).

EKSEMPEL 63

3-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-(benzyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on (# 60) l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (fremstilt som i eksempel 2) (5,25 g, 13,81 mmol), kaliumdioksyd (3,92 g, 55,24 mmol) og 18-krone-6 (3,65 g, 13,81 mmol) ble blandet med 100 ml DMF i en 200 ml kolbe. Reaksjonsblandingen ble holdt ved romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble langsomt satt til en separat 500 ml kolbe inneholdende en blanding av 172 ml EtOAc, 172 ml H2O og 50 ml IN vandig HC1. Blandingen ble observert å gi små gassbobler. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter, som resulterte i dannelsen av et precipitat på overflaten av de to flytende sjikt. Precipitatet ble samlet ved filtrering, vasket med 20 ml H2O og så tørket i en vakuumovn for å gi produktet som et hvitaktig faststoff.

MS (m/z) 395 (MH+), 393 (M-l)

1 H-NMR (CDCI3) 8 3,12 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,99 (d, 1H, J=13,0

Hz), 4,22 (d, 1H, J = 13,0 Hz), 4,55 (t, 2H, J = 8,7 Hz), 4,91 (s, 1H), 6,74 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,11-7,32 (m, 9H), 7,48 (t, 1H, J = 8,7 Hz), 8,30 (t, 1H, J = 8,7 Hz).

EKSEMPEL 64

3-(3,4-metylendioksyfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(3-trifluormetyl)fenyI-2-furoyl]-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 13)

Ved å følge prosedyren som skisssert i eksempel 63 og med en egnet oppløsning av reagenser ble 1 -(3,4-metylendioksyfenyl)-2-benzyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (0,381 g, 0,719 mmol) omsatt for å gi produktet som et hvitaktig faststoff. Bemerk at for full dannelse av precipitatet ble de to flytende reaksjonsblandinger holdt ved romtemperatur i 48 timer, heller enn kun over natten.

MS (m/z) 545 ( Mit), 567 (M+23), 543 (M-l) 1 H-NMR (DMSO-d6) 8 5,09 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,99 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,33 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7,60 (m, J = 8 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 4 Hz, 3H), 11,55 (s, 1H).

EKSEMPEL 65

l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-[4-(4-metoksyfenyl)tiazol-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

A. l-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- 2-[ 3-( fluorenylmetyloksykarbo

2, 3, 4, 9- tetrahydro- lH- P- karbolin

En blanding av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (2,66 g, 9,08 mmol) (fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og Fmoc-isotiocyanat (2,82 g, 10,14 mmol) ble oppløst i 50 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur og så konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi med 0 -> 10% metanol i diklormetan ga det beskyttede tiourea som et blekgult faststoff.

MS (m/z) 574 (MH<+>)

'H-NMR (CDCU) 8 2,86 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 17,1,6,9 Hz, 1H), 3,56

(dt, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,43-4,53 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,90 (br d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (br s, 1H), 7,11-7,78 (serie av m, 17H).

B. l-( 3J- metylendioksyfenyl)- 2-( tiolmrbamoyl)- 2, 3, 4, 9- tetraty En oppløsning av det beskyttede tiourea fra del A (4,78 g, 8,33 mmol) i 20 volum-% piperidin i metanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum for å gi en uren rest som ble renset ved flashkromatografi over SiC>2 med

-» 10% metanol i diklormetan og man oppnådde et gult faststoff.

MS (m/z) 352 (MH<+>)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,69-2,87 (serie av m, 2H), 3,10-3,19 (m, 1H), 4,24 (br s, 1H), 6,00

(d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,00-7,11 (serie av m, 3H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (br s, 3H), 11,06 (s, 1H).

C. l-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- 2-[ 4-( 4- metoksyfenyl) tiazol- 2- yl]- 2, 3, 4, 9- tetrahydro-lH- P- karbolin

Til en oppløsning av tiourea-forbindelsen fra del B (223 mg, 0,63 mmol) i 5 ml dioksan:etanol 1:1 ble det satt 4-metoksyfenyl-2'-bromacetofenon (175 mg, 0,76 mmol) og 0,40 ml trietylamin. Blandingen ble oppvarmet til 70°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Resten ble renset ved flashkromatografi over SiC>2 med 0 -> 10% metanol i diklormetan for å gi et farveløst faststoff.

MS (m/z) 482 (MH<+>)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,86-3,07 (serie av m, 2H), 3,61-3,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,91-4,02 (m, 1H), 5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 6,80-7,11 (serie av m, 8H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,93 (s, 1H).

EKSEMPEL 66

l-(3,4-met>lendioksyfenyl)-2-[4-fenyltiazol-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin

A. l-( 3, 4- metylendioksyfenyl)- 2-[ 3-( fluorenylmetyloksykarbo

2, 3, 4, 9- tetrahydro- lH- P- karbolin

En blanding av l-(3,4-metylendioksyfenyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-P-karbolin (2,66 g, 9,08 mmol) (fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet i WO 97/43287, mellomprodukt 7, side 24) og Fmoc-isotiocyanat (2,82 g, 10,14 mmol) ble oppløst i 50 ml tørr diklormetan. Blandingen ble omrørt i 16 timer ved omgivelsestemperatur, og så konsentrert under vakuum. Rensing ved flashkromatografi med 0 -> 10% metanol i diklormetan, ga det beskyttede tiourea som et blekgult faststoff.

MS (m/z) 574 (MH<+>)

'H-NMR (CDC13) 8 2,86 (dd, J = 12,9 5,1 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 17,1, 6,9 Hz, 1H), 3,56

B. l-( 3J- metylendioetyfenyI)- 2-( tiokarbamoyl)- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- lH^ En oppløsning av det beskyttede tiourea fra del A (4,78 g, 8,33 mmol) i 20 volum-% piperidin i metanol ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble konsentrert under vakuum og man oppnådde en uren rest som ble renset ved flashkromatografi over Si02 med 0 -> 10% metanol i diklormetan og man oppnådde et gult faststoff.

MS (m/z) 352 (MH<+>)

(d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,0 Hz, lH), 7,00-7,11 (serie av m, 3H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (br s, 3H), 11,06 (s, 1H).

C. l-( 3A- metylendioksyfenyl)- 2-[ 4- fenyltiazol- 2- yl]- 2, 3A, 9- tetrahydro- l^

karbolin

Til en oppløsning av det oppnådde tiourea fra del B (117 mg, 0,65 mmol) ble det satt P-bromacetofenon (159 mg, 0,80 mmol) og 0,40 ml trietylamin. Denne blanding ble oppvarmet til 70°C i 3 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert på en rotasjonsfordamper. Resten ble renset ved flashkromatografi over Si02 med 0 -> 10% metanol i diklormetan og man oppnådde et blekgult faststoff.

MS (m/z) 452 (MH<+>)

'H-NMR (CDCI3) 8 2,87-2-3,06 (serie av m, 2H), 3,63-3,73 (m, 1H), 3,93-3,99 (m, 1H),

5,99 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,81-7,11 (serie av m, 5H), 7,25-7,69 (serie av m, 6H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 10,95 (s, 1H).

EKSEMPEL 67

3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-3R-9H-pyrrolo-[3,4-b]kino-linon

A. [ 2-( lH- indol- 3- yl)- etyl]-( l- naftalen- l- yl- etyl)- amin ble fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet av T. Kawate, M. Yamanaka og M. Nakagawa i "Heterocycles", 1999, 50,1033.

B. R- og S- diasteromerene av l-( 2, 3- dihydro- benzoJuran- 5- yl)- 2-( lR- l- naftalen- l-yl- etyl)- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- lH- if- karbolin

[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-(l-naflalen-l-yl-etyl)-amin (1,0 g, 3,18 mmol) og 2,3-dihydro-benzofuran-5-karbaldehyd (2,356 g, 15,92 mmol) ble omrørt i 20 ml p-xylen ved 165°C i 7 timer. Til reaksjonsblandingen ble det satt 10 g silikagel og 200 ml heksan. Reaksjonsblandingen ble filtrert og det farveløse filtrat kassert. Silikagelen ble vasket med 100 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningsmidlet ble fordampet, det konsentrerte, urene materialet oppløst i en liten mengde CH2CI2 og pakket på en silikagelkolonne. Kolonnen ble eluert med 5% etylacetat:heksan og man oppnådde to diastereomerer: l-(-2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naMen-l-yl-etyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lS-lH-P-karbolin (den ikke-ønskede diastereomer A) (Rf = 0,59 i 30% EtOAc:heksan) ble oppnådd som et gult faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CDCI3) 8 1,581,62 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,61 (m, 1H), 2,91 (m, 1H),

3,05-3,20 (m, 4H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,72 (m, 1H), 4,81 (s, 1H),

6,68 (m, 1H), 6,92 (m, 4H), 7,05-7,65 (m, 5H), 7,70-7,95 (m, 4H).

MS (m/z) 445 (MH<+>), 443 (MH"). l-(-2,3-dihydro-beiizofuran-5-yl)-2-(lR-l-ra p-karbolin (den ønskede diastereomer B) (Rf = 0,51 i 30% EtOAc:heksan) ble oppnådd som et gult faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CDCI3) 8 1,58 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 2,65 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 3,05

(t, 2H, J = 8,8 Hz), 3,15 (m, 1H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,65 (m, 1H), 5,10 (s, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,85 (s, 2H), 7,11 (m, 2H), 7,20-7,50 (m,

5H), 7,68 (m, 2H), 7,81 (m, 1H), 8,21 (m, 1H).

MS (m/z) 445 (MH<+>), 443 (MH").

C. Omdanning av S- diastereomer til R- diastereomer

1 -(-2,3 -dihydro-benzofuran-5-yl)-2-( 1 R-1 -natfalen-1 -yl-etyl)-2,3,4,9-tetrahydro-1S-1H-P-karbolin (den ikke-ønskede diastereomer A) (180 g, 0,428 mmol) ble omrørt i 1000 ml CH2CI2 med TFA (52 ml, 7,01 mol) ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble quenchet med NaOH (35 g, 0,875 mol) i 100 ml vann. Reaksjonsblandingen ble blandet godt og så satt hen i Vi time i løpet av hvilken det dannet seg et precipitat. Dette ble filtrert av, faststoffet vasket med vann og tørket under høyvakuum for å gi produktet som et faststoff. 'H-NMR var identisk med det til l-(-2,3-dihy(ko-benzofuran-5-yl)-2-(lR-l-naftalen-l-yl-etyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-P-karbolin (den ønskede diastereomer). D. 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- 2-( lR- l - naftalen- l- yl- etyl)- l, 2, 3, 4- tetrahydro-3R- 9H- pyrrolo-[ 3, 4- bJkinolinon l-(2,3-dihydro-berÆofuran-5-yl)-2-(lR-l-natfalen-l-yl-etyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lR-lH-P-karbolin (0,6469 g, 1,46 mmol) og kalium-t-butoksyd (0,279 g, 2,48 mmol) ble om-rørt i 14 ml DMF ved romtemperatur. CVgass ble boblet inn i reaksjonsblandingen over natten. Reaksjonen ble quenchet med 2,48 ml IN vandig HC1. 50 ml etylacetat og 50 ml H2O ble så tilsatt. Det organiske sjikt ble separert, det vandige sjikt ekstrahert med 50 ml etylacetat og 50 ml CH2CI2. De organiske sjikt ble vasket med 3 x 50 ml saltoppløs-ning og tørket over MgSC«4. Det resulterende produkt ble konsentrert og renset via silikagel med 2% metanol:CH2Cl2 for å gi produktet som et gult faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CDCI3) 8 1,65 (d, 3H, J = 6,5 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,01

(m, 2H), 4,51 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,68 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,88-7,89 (m, 12H), 8,25 (d, 1H).

MS (m/z) 459 (MH<+>), 457 (MH-).

E. 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- l, 2, 3, 4- tetrahydro- 3R- 9H- pyrrolo-[ 3, 4- b]-kinolinon

3-(2,3-dihydro-beraofuran-5-yl)-2-(lR-l-naM^ pyrrolo-[3,4-b]kinolinon (24 mg, 0,0524 mmol) ble oppløst i 5 ml etanol. Til denne reaksjonsblanding ble det satt 50 mg 10% Pd/C og 0,05 ml 1,0M HC1 i dietyleter. Reaksjonsblandingen ble omrørt under 35 psi H2-gass i 3 timer ved romtemperatur. Kataly-satoren ble filtrert av på en Celite-plugg. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og man oppnådde det urene produkt. Rensing ved preparativ TLC med 5% MeOHiCHkCk ga tittelproduktet som et gulaktig faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CDC13) 5 13,23 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 4,59 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,78

(m, 2H), ,32 (s, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,72 (m, 3H), 8,32 (m,

1H).

MS (m/z) 305(^01^, 303 (MH").

EKSEMPEL 68

3-benzo[l,3]dioksol-5-yl-2-(5-brom-furan-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b] kinolin-9-on

Til en oppløsning av 5-brom-2-furonsyre (2,1 g, 6,856 mmol) i 20 ml THF ble det satt oksalylklorid (0,66 ml, 7,541 mmol). 2 dråper DMF ble så satt til reaksjonsblandingen og man observerte at bobler av CO utviklet seg heftig. 0,1 ml oksalylklorid ((COCl)2) ble så tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 10 minutter og ved 90°C i 10 minutter. Oppløsningsmiddel og overskytende (COCl)2 ble drevet av under vakuum for å oppnå 5-brom-furan-2-karbonylklorid som et blekgult, krystallinske faststoff.

Den faste 5-brom-furan-2-karbonylklorid ble oppløst i 20 ml THF. En oppløsning av 3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolinon (2,1 g, 6,856 mmol) i 20 ml THF ble så tilsatt. Trietylamin (4,55 ml, 32,64 mmol) og DMAP (40, 0,327 mmol) ble så tilsatt sekvensielt. Noen dråper DMF ble satt til reaksjonsblandingen for å holde oppløsningen klar. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 4 timer og så konsentrert under vakuum. Resten ble oppløst i 200 ml CHCI3 og vasket med 3 x 200 ml H2O. Det organiske sjikt ble tørket over MgS04 for å gi tittelproduktet som et hvitaktig faststoff. Ingen ytterligere rensing var nødvendig.

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 4,87 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,19 (d, 1H, J = 11,5 Hz),

5,78 (m, 2H), 6,24-7,60 (m, 8H), 8,39 (d, 1H, J = 8,3 Hz).

MS (m/z) 479,4881 (MH<+>), 479,477 (MIT).

EKSEMPLENE 69 TIL 79

Generell prosedyre

3-berizo[l,3]dioksol-5-yl-2-(5-brom-furan-2-karbonyl)-l,2,3,4-tetrahydro-py^

[3,4-b]kinolin-9-on (0,100 g, 0,2086 mmol) ble omrørt med en blanding av en egnet substituert borsyre (0,2296 mmol, 1,1 ekv.), Pd(PPh3)4 (12,4 mg, 0,01043 mmol), K2CO3 (86,4 mg, 0,6258 mmol) i 8 ml 1,4-dioksan og 2 ml H20 og ble avgasset under N2 og så omrørt ved 100°C i 1 Vi time. Den urene reaksjonsblanding ble lastet på en silikagel preparativ TLC-plate og eluert med 5% CH3OH:CH2Cl2 for å gi det isolerte produkt som et faststoff.

Forbindelse #110 (omsatt med fenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,19 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz),

5,93 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,74-8,31 (m, 14H).

MS (m/z) 477 (MH<+>), 475 (MH").

Forbindelse #111 (omsatt med 4-metyltiofenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,21 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,44 (d, 1H, J = 11,5 Hz),

5,91 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,77 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 6,98 (s, 2H,

7,21-7,81 (m, 11H), 8,31 (d, 1H, J = 9,0 Hz).

MS (m/z) 523 (MH<+>), 521 (MH).

Forbindelse #112 (omsatt med 3-tienylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,22 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,43 (d, 1H, J = 11,5 Hz),

5,88 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,72-8,38 (m, 12H).

MS (m/z) 483 (MH<+>), 481 (MH-).

Forbindelse #116 (omsatt med 4-metylfenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 2,25 (s, 3H), 5,21 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,42 (d, 1H, J =

11,5 Hz), 5,80 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,74-8,31 (m, 13H).

MS (m/z) 491 (MH<+>), 489 (MH-).

Forbindelse #113 (omsatt med 2-nitrofenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,2519 (d, 1H, J = 11,5 Hz) 5,42 (d, 1H, J = 11,5 Hz),

5,88 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,68-8,66 (m, 13H).

MS (m/z) 522 (MH<+>), 520 (MH').

Forbindelse #117 (omsatt med 2-tienylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,19-5,42 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,74-8,35

(m, 11H).

MS (m/z) 467 (MH<+>), 465 ( MK).

Forbindelse #118 (omsatt med 3,4-metylendioksyfenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,19-5,42 (m, 2H), 5,93 (m, 4H), 6,38 (s, 1H),

6,74-8,31 (m, 12H).

MS (m/z) 521 (MH<+>), 519 (MH").

Forbindelse #119 (omsatt med 4-cyanofenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,21-5,42 (m, 2H), 5,70 (m, 2H), 6,18 (s, 1H),

6,60-8,51 (m, 13H).

MS (m/z) 502 (MH<+>), 500 (MH ).

Forbindelse #120 (omsatt med 4-hydroksymetylfenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 4,79 (s, 2H), 5,25 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,52 (d, 1H, J =

11,5 Hz), 5,89 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 6,70-8,31 (m, 13H).

MS (m/z) 507 (MH<+>), 505 (MH").

Forbindelse # 121 (omsatt med 3-hydroksymetylfenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 4,79 (s, 2H), 5,21 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,48 (d, 1H, J =

11,5 Hz), 5,89 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,62-8,31 (m, 13H).

MS (m/z) 507 (MH*), 505 (MH").

Forbindelse # 122 (omsatt med 4-dimetylaminofenylborsyre)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,21-5,50 (d, 1H, J = 11,5 Hz), 5,90 (s, 2H), 6,40 (d,

1H), 6,64-8,31 (m, 13H).

MS (m/z) 520 (MH+), 518 (MH").

EKSEMPEL 80

3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-pyrimidin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 123)

3 -(2,3-dihydro-benzofuran-5 -yl)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo- [3,4-b]kinolin-9-on-HCl-salt (0,15 g, 0,440 mmol) ble omrørt med klorpyrimidin (60,5 mg, 0,528 mmol), KF (31 mg, 0,528 mmol) og DIEA (0,19 ml, 1,1 mmol) ved 60°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 20 ml H20. Faststoffet ble filtrert og tørket på en suge-trakt under vakuum, etter preparativ silikagel-TLC ble produktet isolert som et gult faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CDCI3) 8 3,10 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,92 (m,

2H), 6,15-8,45 (m, 10H), 9,81 (br s, 1H).

MS (m/z) 383 (MH<+>), 381 (MH").

EKSEMPEL 81

3-benzofuran-5-yl-2-(5-pyridin-2-yl-pyrimidin-2-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 126)

A. Benzqfuran- 5- karbaldehyd ble fremstilt i henhold til den prosess som er beskrevet av K. Hiroya, K. Hashimura og K. Ogasawara i "Heterocycles", 1994, vol. 38, nr. 11,2463-72.

B. l- benzofuran- 5- yl- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- lH- fi- karbolin ble fremstilt i henhold til den prosess som er skissert i eksempel 12.

'H-NMR 300 MHz (CDCI3) 8 2,68-2,95 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 5,25 (s,

1H), 6,65 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,38 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,58 (s, 1H),

8,22 (s, 1H).

MS (m/z) 289 (MH<*>), 287 (MH").

C. l- benzofuran- 5- yl- 2-( 5- pyridin- 2- yl- pyrimidin- 2- yl)- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- lH-/ 3-karbolin

ble fremstilt i henhold til den prosess som er skissert i eksempel 12.

1 H-NMR 300 MHz (CDCI3) 8 3,00 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 6,65 (s, 1H),

7,15-8,00 (m, 12H), 8,61 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 8,22 (s, 2H).

MS (m/z) 444 (MH<1>), 442 (MH").

D. l-( 5- benzofuryl- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- 2-[ 5-( 2- pyridinyl)- 2- pyrimidinyl]- lH- fi- karbolin (30 mg, 0,06764 mmol) og KOtBu (12,9 mg, 0,115 mmol) ble omrørt i 1 ml DMF under 02-gass i 10 timer ved romtemperatur. Preparativ TLC med 5% metanol i CH2CI2) ga tittelforbindelsen som et gult faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 5,15 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,82-8,98 (m, 15H).

MS (m/z) 458 (MH<1>), 456 ( MK).

EKSEMPEL 82

3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-[5-(l-oksy-pyridin-2-yl)-pyrimidin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 125)

3-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-l,2,3,4-tetrahydro-2-[5-(2-pyri (3R)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (4,5 mg, 0,010 mmol) og mCPBA (1,73 mg, 0,010 mmol) ble omrørt i 2 ml THF. Noen dråper DMF ble tilsatt for å gjøre oppløsningen klar. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 80 timer og så ved 60°C i 8 timer. Preparativ TLC med 10% MeOH i CH2CI2 ga tittelforbindelsen som et hvitaktig faststoff med noe gjenvunnet utgangsmateriale.

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,45 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 6,35 (s,

1H), 6,55 (d, 1H), 7,21-8,99 (m, 11H).

MS (m/z) 458 (MH<1>), 456 (MH").

EKSEMPLENE 83 til 86

1- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-2,3,4,9-tetrahydro-lH-(3-karbolin

2- (5-brom-2-pyrimidinyl)-1-(2,3-dihyciro^ karbolin (0,45 g, 1,00 mmol), 1,2-dimetyl-lH-imidazol (0,18 g, 1,87 mmol), Pd(OAc)2 (12 mg, 0,05 mmol), PPh3 (26 mg, 0,1 mmol) og K2C03 (0,28 g, 2 mmol) ble omrørt i 3,5 ml DMF ved 140°C i 14 timer. Blandingen ble helt i 50 ml vandig 10 %-ig NaOH-oppløsning. Den resulterende oppløsning ble ekstrahert med 3 x 50 ml CH2CI2 og tørket over Na2SC«4. Rensing ved preparativ TLC ga tittelproduktet som et gult pulver.

'H-NMR 300 MHz (CDCI3) 8 2,21 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 3,10 (t, 2H, J =

8,8 Hz), 3,35 (m, 1H), 4,52 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,91 (m, 1H), 6,68-7,61

(m, 10H).

MS (m/z) 463 (MH<1>), 461 ( MK).

De følgende forbindelser ble fremstilt tilsvarende i henhold til den prosedyre som er beskrevet ovenfor med egnet valg og erstatning av egnet substituerte reagenser.

2- [5-(3-benzyl-2-meryl-3H-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-l-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin

MS (m/z) 539 (MH<4>), 537 (MH-).

3- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-[5-(2,3-dimetyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 128)

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 6 3,08 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 3,28 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 4,42

(t, 2H, J = 9,5 Hz), 5,02 (br, s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,63 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,53 (s, 2H), 8,35 (m, 3H).

2- [5-(3-benzyl-2-metyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on(#127)

1 H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 1,90 (s, 3H), 2,21 (s, 2H), 3,12 (t, 2H, J = 8,8 Hz), 4,48

(t, 2H, J = 8,8 Hz), 5,121 (m, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,61-8,85 (m, 15H). MS (m/z) 553 (MH<1>), 551 ( MHT).

EKSEMPEL 87

3- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on (# 129)

3-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-l,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo-[3,4-b]ldnolm^

(0,30 g, 0,88 mmol) og 2 ml 2-brom-pyridin, Pd2dba3 (0,23 g, 0,25 mmol), BINAP (0,47 g, 0,75 mmol) og NaOtBu (0,66 g, 6,87 mmol) ble omrørt i 4 ml 1,4-dioksan ved 90°C i 1 time. Den resulterende blanding ble konsentrert og så filtrert på en plugg av Celite med CH2C12. Rensing ved preparativ TLC med 5% CH30H:CH2C12 ga tittelproduktet som et gult faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 2,92 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,40 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,54

(d, 1H, J = 22 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2H), 7,10 (m, 3H),

7,35 (m, 4H), 8,02 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz).

MS (m/z) 382 (MH<1>), 380 (MH-).

EKSEMPEL 88

3-benzo [l,3]dioksol-5-yl-2-(4-imidazol-l-yl-fenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 133)

3-(l ,3-benzodioksol-5-yl)-l ,2,3,4-tetrahydro-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (30,6 mg, 0,1 mmol), l-(4-brom-fenyl)-lH-imidazol (22,3 mg, 0,1 mmol), Pd2dba3 (4,6 mg, 0,005 mmol), bifenyl-2-yl-di-tert-butyl-fosfan (3,0 mg, 0,01 mmol) og NaOtBu (14 mg, 0,14 mmol) ble omrørt i 0,6 ml 1,4-dioksan ved 89°C i 17 timer. Rensing ved preparativ TLC med 5% CH30H:CH2C12 ga tittelproduktet som et gult pulver.

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 4,70 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,48 (s, 2H), 5,88 (s, 2H),

6,75-8,32 (m, 14H).

MS (m/z) 449 (MH<+>), 447 (MH-).

EKSEMPEL 89

2-[2,3']-bipyridinyl-6'-yl-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 134)

A. 2-( 5- brom- pyridin- 2- yl)- l-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- 2, 3, 4, 9- tetrahydro- lH-fi- karbolin. l-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-2,3,4,9-tetrahydro-lH-p-karbolin (11,6 g, 40 mmol), 2,5-dibrompyridin (10,42 g, 44 mmol), Pd2dba3 (1,465 g, 1,6 mmol), dppp (1,32 g, 3,2 mmol) og NaOtBu (5,38 g, 56 mmol) ble omrørt i 60 ml DMF ved 80°C i 3 dager. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom en pute av Celite med CH2C12. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert, den urene blanding lastet på en Foxy-kolonne med 110 g silikagel og eluert med etylacetatheksan 3:7. Produktet krystalliserte ut i prøverør. Produktet ble konsentrert og så omkrystallisert fra THF for å gi produktet som gule krystaller.

'H-NMR 400 MHz (THD-d8) 8 0,91 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,25 (t, 2H, J = 9,5 Hz),

1,60 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,60 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,02 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 5,10-5,28 (m, 4H), 5,380 (m, 2H), 5,58 (m,

1H), 5,72 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 8,12 (s, 1H).

MS (m/z) 446,448 (MH<1>), 444, 446 (MH-).

B. 2-[ 2, 3 ' Jbipyridinyl- 6 '- yl- l-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- 2, 3, 4, 9- tetrahydro-lH- P- karbolin

Produktet fra trinn A ovenfor (0,4 g, 0,896 mmol), 2-tributylstannanyl-pyridin (0,8 g, 2,17 mmol) og Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,104 mmol) ble omrørt i 5 ml 1,4-dioksan ved 88°C i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom en plugg av Celite med CH2CI2 og så konsentrert til et lite volum. Preparativ TLC med etylacetat:heksan 3:7 og deretter 5% CH30H:CH2C12 ga produktet som et gult faststoff.

'H-NMR (CDC13) 8 2,82 (m, 1H), 3,10 (m, 3H), 3,58 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,53 (t,

2H, J = 9,5 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,85 (d, 1H, J = 7,6 Hz).

MS (m/z) 445 (MH<+>), 443 (MH').

C. 2-[ 2, 3 '] bipyridinyl- 6 '- 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- l, 2, 3, 4- tetrahydro-pyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- 9- on (# 134)

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 19 med egnet valgt og erstatning av reagenser, oppnådde man tittelproduktet som et faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CDC13) 8 3,16 (t, 2H, J = 9,5 Hz), 4,43 (t, 2H, J = 9,5 Hz),

4,98-5,20 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,60-8,70 (15H).

MS (m/z) 459 (MH<1>), 457 (MH').

EKSEMPEL 90

3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-[5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-pyridin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 137)

A. 2- klor- 5-( 3- metyl- 3H- imidazol- 4- yl)- pyridin

2- klor-4-iod-pyridin (0,239 g, 1 mmol), 1 -metyl-lH-imidazol (0,41 g, 5 mmol), Pd(OAc)2 (22,5 mg, 0,1 mmol), PPh3 (53 mg, 0,2 mmol) og Cs2C03 (0,326 g, 1 mmol) ble omrørt i 3 ml DMF ved 120°C i 6 timer. Rensing ved preparativ TLC ga produktet som en olje inneholdende 1-metyl-lH-imidazol. Produktet ble benyttet for det neste trinn uten ytterligere rensing.

'H-NMR (CDC13) 8 3,68 (s, 3H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68 (dd, 1H),

8,45 (d, 1H).

MS (m/z) 194 (MH<+>)

B. 3-( 2, 3- dihydro- benzofuran- 5- yl)- 2-[ 5-( 3- metyl- 3H- imidazol- 4- yl)- pyridin- 2- yl]-l, 2, 3, 4- tetrahydro- pyrrolo-[ 3, 4- b] kinolin- 9- on (# 137)

3- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (0,127 g, 0,372 mmol), 2-klor-5-(3-metyl-3H-imidazol-4-yl)-pyridin (0,06 g, 0,31 mmol), Pd(OAc)2 (3,5 mg, 0,0155 mmol), bifenyl-2-yl-dicykloheksyl-fosfan (5,43 mg, 0,0155 mmol) og NaOtBu (0,104 g, 1,085 mmol) ble omrørt i 0,6 ml 1,4-dioksan ved 90°C. Rensing ved preparativ TLC med 5% MeOH i CH2C12 ga produktet som et gult faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CDC13) 8 3,12 (t, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 5,12 (m, 2H), 6,08

(s, 1H), 6,70 (m, 2H), 7,20-8,55 (m, 10H).

MS (m/z) 462 (MH<+>), 460 (MH').

EKSEMPEL 91

2- [5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (# 138)

A. 5-( 3- benzyl- 3H- imidazol- 4- yl)- 2- klor- pyridin

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 90, trinn A, med egnet valg og substitusjon av reagenser, oppnådde man produktet som et faststoff.

'H-NMR (CDC13) 8 5,15 (s, 2H), 6,86-8,30 (m, 10H).

MS (m/z) 270 (MH<+>).

B.

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 90, trinn B, med egnet valgt og substitusjon av reagenser, oppnådde man produktet som et faststoff.

'H-NMR 300 MHz (CD3OD) 8 3,12 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,55 (t, 2H), 5,10 (m, 2H),

6,05 (s, 1H), 6,45-8,54 (m, 12H).

MS (m/z) 538 (MH<1>), 536 ( MK).

EKSEMPEL 92

3- (2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-pyridin-2-yl-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]-kinolin-9-on (# 136)

3-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-l,2,3,4-tetrahydro-(3R)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on.HCl (0,0341 g, 0,1 mmol), 2-iod-pyridin (0,0341 g, 0,2 mmol), Pd2dba3 (22,9 mg, 0,025 mmol), BINAP (46,7 mg, 0,075 mmol) og NaOtBu (58 mg, 0,6 mmol) ble omrørt i 0,8 ml 1,4-dioksan ved 50°C i 3 timer. Rensing ved preparativ TLC med 5% meta-ol:CH2Cl2 ga produktet som et gult faststoff.

(d, 1H, J = 22 Hz), 4,85 (d, 1H, J = 22 Hz), 6,55 (m, 2H), 7,10 (m, 3H),

7,35 (m, 4H), 8,02 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 9,3 Hz).

MS (m/z) 382 (MH<1>), 380 ( MK).

HPLC-spor: Chiral OD, metanol, 25°C, tr = 5,201 minutt

EKSEMPEL 93

3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-2-[5-(3H-imidazol-4-yl)-pyridin-2-yl]-l,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on

En omrørt oppløsning av 2-[5-(3-benzyl-3H-imidazol-4-yl)-pyridin-2-yl]-3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on (0,005 mmol, 1 ekvivalent), fremstilt som i eksempel 91, og p-toluensulfonylhydrazid (0,25 mmol, 50 ekvivalenter) i 3 ml CH3OH ble ved rundt 80°C satt til en oppløsning av natriumacetat (0,5 mmol, 100 ekvivalenter) i 2 ml H2O i løpet av ca. 2 timer. Blandingen ble omrørt i rundt 3 timer ved ca. 80°C og så avkjølt til rundt 25°C, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Resten ble oppløst i 20 ml CH2CI2, vasket med 10 ml vandig NaCl, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 94

3-(2,3-dihydro-benzofuran-5-yI)-2-[5-(2-metyI-3H-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-ylJ-l,2,3,4-tetrahydro-pyrroIo-[3,4-b]kinolin-9-on

Ved å følge prosedyren som beskrevet i eksempel 93 ble 2-[5-(3-benzyl-2-metyl-3H-imidazol-4-yl)-pyrimidin-2-yl]-3-(2,3-dihydro-berizofuran-5-yl)-l,2,3,4-tetrahyd^o-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on, fremstilt som i eksempel 86, omsatt for å gi tittelforbindelsen.

EKSEMPEL 95

IN VITRO-TESTING

Cyklisk nukleotid fosfodiesterase (PDE)-analyse

PDEV- isolering

PDEV ble isolert fra kanin- og humanvev i henhold til den prosess som er beskrevet av Boolell et al. (M. Boolell, MJ. Allen, S.A. Ballard, S. Ge[o-Attee, G.J. Muirhead, A.M. Naylor, I.H. Osterloh og C. Gingell) i "International Journal of hnpotence Research", 1996, 8,47-52 med mindre modifikasjoner.

I korthet blir kanin- eller humanvev homogenisert i en is-kold oppløsning inneholdende 20 mM HEPES (pH 7,2), 0,25M sucrose, 1 mM EDTA og 1 mM fenylmetylsulfonyl-fluorid (PMSF). Homogenatene ble sentrifugert ved 100 000 g i 60 minutter ved 4°C. Supematanten ble filtrert gjennom 0,2 pM filter og lastet på en Pharmacia Mono Q-anionbyttekolonne (1 ml sjiktvolum) som var ekvilibrert med 20 mM HEPES, 1 mM

EDTA og 0,5 mM PMSF. etter utvasking av ikke-bundne proteiner, ble enzymene eluert med en lineær gradient av 100 -> 600 mM NaCl i den samme buffer (35 -> 50 ml totalt, avhengig av vevet. Enzymer fra skjelettmuskelen, corpus carvernosum, retina, hjerte og plate ble eluert med henholdsvis 35,40,45, 50 og 50 ml). Kolonnen ble kjørt ved en strømningshastighet på 1 ml/min. og 1 ml fraksjoner ble samlet. Fraksjonene omfattende forskjellige PDE-aktiviteter ble slått sammen separat og benyttet i senere studier.

Måling av inhibering av PDEV

PDE-analysen ble gjennomført som beskrevet av Thompson og Appleman i "Biochemistry", 1971,10, 322-316 med mindre modifikasjoner som angitt nedenfor.

Analysene ble tilpasset et 96-brønners format. Enzymet ble analysert i 50 mM MgCU, 15 mM Tris HC1 (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinserumalbumin, 1 uM cGMP eller cAMP, 0,1 uCi[<3>H]-cGMP eller [<3>H]-cAMP og 2-10 pl kolonne-eluering. Det totale volum av analysen var 100 pl. Reaksjonsblandingen ble inkubert ved 30°C i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset ved koking i 1 minutt og deretter avkjølt på is. De resulterende [<3>H]-5'-mononukleotider ble videre konvertert til ikke-ladede [<3>H]-nukleosider ved tilsetning av 25 pl 1 mg/ml slangegift (Ophiophagus hannah) og inkubering ved 30°C i 10 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1 ml Bio-Rad AGl-X2-harpiks-oppslemming (1:3). Alle de ladede nukleotider ble bundet på harpiksen og kun ikke-ladede [<3>H]-nukleosider ble i supematanten etter sentrifugering. En aliquot på 200 pl ble tatt ut og tellet ved væskescintillasjon. PDE-aktiviteten ble uttrykt som hydrolysert pmol cyklisk nukleotid pr. min. pr. ml enzympreparat.

Inhibitorstudier ble gjennomført i analysebuffer med en sluttkonsentrasjon på 10% DMSO. Under disse betingelser øket hydrolysen av produktet med tiden og enzym-konsentrasjonen på lineær måte.

EKSEMPEL 96

In vitro-bestemmelse av K| for fosfodiesterase-inhibitorer

Analysene var tilpasset et 96-brønners format. Fosfodiesterase ble analysert i 5 mM MgCl2,15 mM Tris HC1 (pH 7,4), 0,5 mg/ml bovinserumalbumin, 30 nM <3>H-cGMP og testforbindelser ved forskjellige konsentrasjoner. Mengden enzym som ble benyttet for hver reaksjon var slik at mindre enn 15% av initialsubstratet ble konvertert under analyseperioden. For alle målinger bletestforbindelsen oppløst og fortynnet i 100% DMSO (2% DMSO i analysen). Det totale volum av analysen var 100 pl. Reaksjonsblandingen ble inkubert ved 30°C i 90 minutter. Reaksjonen ble stanset ved koking i 1 minutt og så umiddelbart avkjølt ved overføring til et isbad. Til hver brønn ble så satt 25 pl 1 mg/ml slangegift (Ophiophagus hannah) og reaksjonsblandingen inkubert ved 30°C i 10 minutter. Reaksjonen ble stanset ved tilsetning av 1 ml Bio-Rad AGl-X2-harpiks-oppslemming (1:3). En aliquot på 200 pl ble tatt ut og tellet ved væskescintillasjon.

%-inhibering av den maksimale substratkonversjon (ved enzym i fravær av inhibitor) ble beregnet for hver testforbindelsekonsentrasjon. Ved bruk av GraphPad Prim's ikke-lineære regresjonsanalyse (sigmoidal dosisrespons) ble % inhibering mot log av test-forbindelseskonsentrasjonen plottet for å bestemme IC50. Under betingelser der substratkonsentrasjonen « Km av enzymet (Km = substratkonsentrasjonen ved hvilken halv maksimal hastighet for enzymet oppnås), er K; ekvivalent med ICso-verdien.

Ved å følge prosedyrene som beskrevet her, fremstilte man forbindelsene som angitt i

tabellene 1-6. De inhibitoriske PDEV-aktiviteter for disse forbindelser er presentert enten som IC50 (pM), som en prosentual inhibitor ved en gitt konsentrasjon testforbin-delse eller som en Ki-verdi i tabellene nedenfor. Hvis ikke annet er sagt, ble PDEV-inhibitoriske aktiviteter målt ved bruk av humanvev. Forkortelsen ("stereo" henviser til den stereogeniske konfigurasjon, forkortelsen "Rac" angir en racemisk blanding.

EKSEMPEL 97

In vivo-testing

Ved å følge den prosedyre som er beskrevet av Carter et al. (A.J. Carter, S.A. Ballard og A.M. Naylor) i "The Journal of urology", 1998,160,242-246, ble forbindelsene som angitt i tabell 7 testet på in vivo-effektivitet og resultater er tabellert nedenfor.

EKSEMPEL 98

Som en spesifikk utførelsesform på et oralt preparat, formuleres 100 mg av forbindelsen fra eksempel 21 med et tilstrekkelig finfordelt lactose for å gi en totalmengde på 580 til 590 mg for å fylle en hardgelkapsel størrelse O.

Mens den ovenfor angitte spesifikasjon lærer prinsippene ved oppfinnelsen med eksempler gitt for illustrering, vil det være klart at oppfinnelsens gjennomføring omfatter alle de vanlige variasjoner, tilpasninger og/eller modifikasjoner slik de ligger innenfor rammen av de følgende krav og disses ekvivalenter.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller (II): der R<1> er hydrogen, RA er C^alkyl; R<2> er valgt fra gruppen bestående av fenyl (eventuelt substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant R<c>), dihydrobenzofuryl eller indanyl; der R<c> er Ci-6alkylendioksy; R<3> er valgt fra gruppen som består av hydrogen, Ci-6alkyl; b er et helt tall fra 0 til 4; R<4> er uavhengig valgt fra gruppen bestående av halogen, hydroksy, karboksy, okso, nitro, Ci.6alkyl, Ci-6alkoksy, Ci-6alkoksykarbonyl, trifluormetyl, fenyl (der fenyl-gruppen eventuelt kan være substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant R<D>), fenyl-Ci_4alkoksy, heteroaryl valgt fra pyridyl eller imidazolyl (der heteroaryl eventuelt kan være substituert med en til tre substituenter uavhengig valgt blant R<D>), der hver RD uavhengig er valgt blant halogen, hydroksy, karboksy, okso, d^alkyl, Cm-alkyltio, hydroksy-CMalkyl, CMalkoksy, Ci_4alkyloksykarbonyl, Ci^alkylkarbonyl, trifluormetyl, trifluormetoksy, NH2, nitro, formyl eller Cualkylendioksy; a er et helt tall fra 0 til 1; Y er valgt fra gruppen bestående av -Ci_6alkyl, -C(O)-, -(Ci-6alkyl)karbonyl-, -(C2-6-alkenyl)karbonyl-, -(C2.6alkynyl)karbonyl-, -karbonyl-(Ci-6alkyl)-, -karbonyl-(C2-6-alkenyl)-, -C(0)0-(Ci.6alkyl)-, -C(S)-, -S02-, -(Ci.6alkyl)sulfonyl-, -sulfonyl-(Ci-6-alkyl)-, -C(0)NH-, -C(0)NH-(Ci_6alkyl)-, -C(0)(C3-7cykloalkyl)- og (C3.7cykloalkyl)-C(O)-; er valgt fra gruppen bestående av fenyl, pyrimidinyl, thiazolyl, pyridyl, furyl, benzofuryl, imidazolyl eller oksabicyklo-C6-9alkyl; forutsatt at når R1 er hydrogen, R<3> er hydrogen, b er 0, c er 0, a er 1, Yer-CH2-, er fenyl og er fenyl, er R<2> ikke trimetoksyfenyl (det vil si at forbindelsen ikke er l,2,3,4-tetrahydro-2-(fenylmetyl)-3-(3,4,5-tirmetoksyfenyl)-9H-pyrrolo [3,4-b]kinolin-9-on); samt farmasøytisk akseptable salter derav.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av 3,4-metylendioksyfenyl, 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 5-benzofuryl og 5-indanyl; R<3> er valgt fra gruppen bestående av H og metyl; R<4> er valgt fra gruppen bestående av brom, hydroksy, karboksy, okso, metyl, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksymetylfenyl, 4-hydroksymetylfenyl, 4-karboksyfenyl,

4- metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-metoksykarbonyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-aminofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-formylfenyl, 4-metyltiofenyl, benzyloksy, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, N-oksy-2-pyridinyl, 1-imidazolyl, 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), 5-(l,2-dimetylimidazolyl),

5- (l-metylimidazolyl), 5-(l-benzylimidazolyl), 3,4-metylendioksyfenyl, Y er valgt fra gruppen bestående av -CH2-, -C(S)-, -C(0)-, -C(0)0-CH2-, -C(0)-CH2CH2, -C(0)-CH=CH-, -C(0)NH-CH2- (107), -C(0)-cyklopropyl og-C(0)CH2; er valgt fra gruppen bestående av fenyl, 2-furyl, 2-benzo(b)furyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 2-tiazolyl og 2-oksa-bicyklo[2.2.1 ]heptanyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av 3,4-metylendioksyfenyl, 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 3,4-dihydrobenzo-[l,4]-dioksin-6-yl, 5-indanyl og 5-benzofuryl; R<3>erH; b er et helt tall fra 0 til 1; R<4> er valgt fra gruppen bestående av 5-brom, 2-hydroksy, 6-hydroksy, 4-karboksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksymetylfenyl, 4-hydroksymetylfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-metylfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-metoksykarbonyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-aminofenyl, 4-dimetyl-aminofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-formylfenyl, benzyloksy, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, N-okso-2-pyridinyl, 1-imidazolyl, 5-(l-benzyI-2-metylimidazolyl), 5-(l,2-dimetylimidazolyl), 3,4-metylendioksyfenyl, Y er valgt fra gruppen bestående av -C(O)-, -C(0)0-CH2- og -C(0)-CH2CH2-, -C(O)-CH=CH- og-C(0)-cyklopropyl; er valgt fra gruppen bestående av fenyl, 2-furyl, 2-benzo(b)furyl, 2-pyrimidinyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl og 2-tiazolyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.

4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R er valgt fra gruppen bestående av 3,4-metylendioksyfenyl, 5-(2,3-dihydrobenzofuryl), 5-indanyl og 5-benzofuryl; R<4> er valgt fra gruppen bestående av 5-brom, 2-hydroksy, 6-hydroksy, 4-karboksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksymetylfenyl, 4-hydroksymetylfenyl, 4-karboksyfenyl, 4-metylfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-metoksykarbonyl, 4-metoksykarbonylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-aminofenyl, 4-dimetylaminofenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 4-formylfenyl, benzyloksy, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, N-okso-2-pyridinyl, 3-tienyl, 2-furyl, 1-imidazolyl, 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), 5 -(1,2-dimetylimidazolyl), 3,4-metylendioksyfenyl, Y er valgt fra gruppen bestående av -C(O)-, -C(0)0-CH2- og -C(0)-CH=CH-; og farmasøytisk akseptable salter derav.

5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<4> er valgt fra gruppen bestående av 6-hydroksy, 4-karboksy, fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3-hydroksymetylfenyl, 4-metylfenyl, 4-metyltiofenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-metoksykarbonyl, 3-trifluormetylfenyl, 3-nitrofenyl, 4-nitrofenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, N-okso-2-pyridinyl, 3-tienyl, 5-(l-benzyl-2-metylimidazolyl), 5-(l,2-dimetylimidazolyl), og farmasøytisk akseptable salter derav.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R<2> er valgt fra gruppen bestående av 3,4-metylendioksyfenyl og 5-(2,3-dihydrobenzofuryl); R<4> er valgt fra gruppen bestående av hydroksy, 4-metylfenyl, 4-metoksyfenyl, 3,4-dimetoksyfenyl, 4-metoksykarbonyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-nitrofenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, Y er valgt fra gruppen bestående av -C(O)- og -C(0)0-CH2-; er valgt fra gruppen bestående av 2-furyl, 2-benzo(b)furyl, 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl og 2-tiazolyl; og farmasøytisk akseptable salter derav.

7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen omfattende l,2,3,4-tetrahy(ko-2-[5-(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-metylendioksy fenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; l,2,3,4-tetrahyd^o-2-[(4-pyridinyl)metyloksykarbonyl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-9H- pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; l,2,3,4-tetrahydro-2- [5-(2-pyridinyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydroberizofuranyl)-9H- pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; l,2,3,4-tetrahy(ko-2-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydroberizofura^ 9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; 1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-metylendioksyfenyl)-2-(5-(4-( 1 -(4-metyl)piperazinyl- karbonyl)-fenyl)-furoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; 1,2,3,4-tetrahydro-2-[2,3 '-bipyirdin]-6'-yl-3-(2,3-dihydro-5-benzofuranyl)-9H-pyrrolo- [3,4-b]kinolin-9-on; l,2,3,4-tetrahydro-2-(2-pyridinyl)-3-(2,3-dihy(lro-5-ben2ofuranyl)-9H-pyrrolo kinolin-9-on; og farmasøytisk akseptable salter derav.

8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen omfattende: R-1,2,3,4-tetrahydro-2- [5 -(3,4-dimetoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl] -3-(3,4-metylendioksy fenyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[(4-pyridinyl)metyloksykarbonyl]-3-(3,4-metylendioksyfenyl)- 9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; R-l,2,3,4-tetrahydro-2- [5-(2-pyridinyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydroberizofuranyl)- 9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; R-l,2,3,4-tetrahydi-o-2-[5-(4-metoksyfenyl)-pyrimidin-2-yl]-3-(3,4-dihydrobenzo- furanyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; R-1,2,3,4-tetrahydro-3-(3,4-me karbonyl)-fenyl)-furoyl)-9H-pyrrolo-[3,4-b]kinolin-9-on; R-l,2,3,4-tetrahydro-2-[2'-pyridinyl)-3-(2,3-dihydro-5-benzofu^ [3,4-b]kinolin-9-on; og farmasøytisk akseptable salter derav.

9. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og en forbindelse ifølge krav 1.

10. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det er fremstilt å blande en forbindelse med formel (I) med en farmasøytisk akseptabel bærer.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter å blande en forbindelse med formel (I) med en farmasøytisk akseptabel bærer.