DE69912278T2 - Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamide mit anticonvulsiver wirkung - Google Patents

Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamide mit anticonvulsiver wirkung Download PDF

Info

Publication number
DE69912278T2
DE69912278T2 DE69912278T DE69912278T DE69912278T2 DE 69912278 T2 DE69912278 T2 DE 69912278T2 DE 69912278 T DE69912278 T DE 69912278T DE 69912278 T DE69912278 T DE 69912278T DE 69912278 T2 DE69912278 T2 DE 69912278T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
tetrahydro
naphthyridin
trimethyl
alkyl
iso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69912278T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69912278D1 (en
Inventor
John David Harlow HARLING
Frank Peter Harlow HARRINGTON
Mervyn Harlow THOMPSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of DE69912278D1 publication Critical patent/DE69912278D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69912278T2 publication Critical patent/DE69912278T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, Verfahren für deren Herstellung sowie deren Verwendung als Therapeutika.
  • WO97/48683 (SmithKline Beecharn) legt offen, dass Benzamidverbindungen der nachstehenden Formel (A) eine anticonvulsive Wirkung haben und daher als nützlich für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie und verwandten depressiven Störungen angesehen werden.
    Figure 00010001
    wobei n und p unabhängig voneinander für eine ganze Zahl von 1 bis 4 stehen und (n + p) ein Wert von 2 bis 5 ergibt;
    R1 ein C1-6-Alkyl-O-Rest ist;
    R2 für Wasserstoff, Halogen, CN, N3, Trifluormethyldiazirinyl, CF3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-CO-, C3-6-Cycloalkyl-CO-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl-CO-, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Phenyl-C1-4-Alkyl-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-SO2-, (C1-4-Alkyl)2NSO2- oder (C1-4-Alkyl)NHSO2- steht;
    R3 für Wasserstoff, Halogen, NO2, CN, N3, Trifluormethyldiazirinyl, C1-6-Alkyl-O, C1-6 Alkyl-S-, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, CF3CO-, C1-6-Alkyl-CO-, C3-6-Cycloalkyl-CO-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl-CO-, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Phenyl-C1-4-Alkyl steht, oder -NR5R6, wobei R5 für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl steht und R6 Wasserstoff, C1-4- Alkyl, -CHO, -CO2C1-4-Alkyl oder -COC1-4-Alkyl ist;
    R4 Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkinyl ist.
  • Es wurde nun überraschend herausgefunden, dass Tetrahydronaphthyridinylcarboxamid-Verbindungen der Formel (I) anticonvulsiv wirken und daher als nützlich für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Angstzuständen, Manie, Depressionen, Panikstörungen und/oder Aggressionen, Störungen im Zusammenhang mit Subarachnoidalblutung oder nervalem Xchock, Auswirkungen, die mit dem Entzug von Suchtmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen verbunden sind, mit Anticonvulsiva behandelbare und/oder verhütbare Störungen wie Epilepsie einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer-Krankheit und weitere degenerative Erkrankungen wie Huntington Chorea, Schizophrenie, zwanghaften Störungen (OCD), mit AIDS in Verbindung stehende neurologische Defiziten, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus, Schlaflosigkeit & Narkolepsie), Tics (z. B. Gilles-de-1a-Tourette-Syndrom), Hirntrauma, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerz, Karzinomschmerz, führender unerwünschter neuronaler Aktivität, die bei Erkrankungen wie Diabetes, multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung Neurodysthesie bewirkt, Ataxien, Muskelrigidität (Spastizität), Costen-Syndrom und amyotropischer Lateralsklerose (ALS) betrachtet werden.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel (I) bereit:
    Figure 00020001
    wobei R1 Wasserstoff, C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substitutiert durch Hydroxy oder C1-4-Alkoxy), Phenyl-1-4-Alkyl-, C1-6-Alkenyl oder C1-6-Alkinyl ist;
    R2 Wasserstoff oder bis zu drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2, CF3CO-, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkyiyl, C1-6-Perfluoralkyl, C1-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl-, C1-6-Alkyl-O-, C1-6-Alkyl-CO-, C3-6-Cycloalkyl-O-, C3-6-Cycloalkyl-CO-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl-O-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl-CO-, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Phenyl-C1-4-Alkyl-, C1-6-Alkyl-S-, C1-6-Alkyl-SO2-, (C1-4-Alkyl)2NSO2-, (C1-4-Alkyl)NHSO2-, (C1-4-Alkyl)2NCO-, (C1-4-Alkyl)NHCO- oder CONH2 ist;
    oder NR5R6, wobei R5 Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ist und R6 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Formyl, -CO2C1-4-Alkyl oder -COC1-4-Alkyl steht; oder zwei Reste R2 gemeinsam einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls durch O oder NH unterbrochen ist;
    die Reste R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-6-Alkyl sind und/oder die beiden Reste R3 und/oder die beiden Reste R4 gemeinsam einen C3-6-Spiroalkylest bilden, sofern zumindest ein Rest R3 oder R4 nicht Wasserstoff ist, und X aus einem Wasserstoffatom, Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkylrest und einem Alkoxyrest ausgewählt ist.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tetrahydronaphthyridinylcarboxamide, insbesondere (Tetrahydronaphthyridin-3-yl)carboxamide. Die Carboxamideinheit ist üblicherweise ein Benzamid, doch wenn zwei Reste R2 einen carbocyclischen Ring bilden, ist es in der Regel ein 5- bis 7-gliedriger Ring und die Carboxamideinheit kann ein Naphthalincarboxamid oder ein Indancarboxamid, oder bei Unterbrechung durch O oder NH ein Benzofurancarboxamid oder ein Indolcarboxamid sein.
  • In der Formel (I) können die Alkylreste einschließlich jener Alkylreste, die Bestandteil anderer Einheiten wie Alkoxy- oder Acylreste sind, geradkettig oder verzweigt sein. Phenylreste einschließlich Phenylreste als Teil anderer Einheiten können im Rest R2 gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus Halogenen oder C1-6-Alkyl-, C1-6-Alkoxy- oder C1-6-Alkylcarbonylresten substituiert sein.
  • Zu den geeigneten C3-6-Cycloalkylresten gehören Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Geeignete Halogensubstituenten sind unter anderem Fluor-, Chlor-, Iod- und Bromreste.
  • Hervorzuheben ist, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung chirale Zentren haben und als solche in verschiedenen enantiomeren Formen existieren können; die vorliegende Erfindung erstreckt sich auf alle diese enantiomeren Formen und deren Gemische einschließlich Diastereoisomere und Racemate.
  • Vorzugsweise sind die beiden Reste R3 gleich und beide Reste R4 gleich; typischerweise sind beide Reste R3 Geminal-Dialkyl oder Spiroalkyl, bevorzugt Geminal-Dialkyl, und beide Reste R4 Wasserstoff oder umgekehrt.
  • Entsprechend hat eine geeignete Gruppe von Verbindungen die Formel (IA)
    Figure 00040001
  • Eine weitere geeignete Gruppe hat die Formel (IB)
    Figure 00040002
    wobei R1, R2, R3, R4, X die oben angegebene-Bedeutung haben.
  • Bei einer geeigneten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist
    R1 Wasserstoff, eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Benzyl-, Hydroxyethyl-, Methoxyethylgruppe,
    R2 ein Wasserstoff oder ein oder mehrere von Methyl-, Ethyl-, n-Butyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Phenyl-, Methoxy-, Ethoxy-, iso-Propoxy-, Cyclopropylmethoxy-, n-Butoxy-, Phenoxy-, Benzyloy-, Amino-, Acetylamino-, Nitro-, Azido-, Cyanogruppen, Brom-, Chlor-, Fluor-, Iodatomen, Acetyl-, Propionyl-, Pivaloyl-, n-Butyroyl-, iso-Butyroyl-, Benzoyl-, Iodbenzoyl-, Trifluormethyl-, Perfluorethyl-, Trifluormethoxy-, Trifluoracetyl-, Methansulfonyl-, n-Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, Dimethylsulfamoylgruppen, und sind einer oder beide Reste
    R3 Wasserstoff oder Methyl, sowie einer oder beide Reste
    R4 Wasserstoff oder Methyl.
  • Bei einer bevorzugten Gruppe von Verbindungen der Formel (I) ist
    R1 Wasserstoff, Methyl,
    R2 Wasserstoff oder ein oder mehrere von Methyl-, Ethyl-, i-Propyl-, t-Butyl-, Methoxy-Ethoxy-, i-Propoxygruppen, Brom-, Chloratomen, Cyano-, Trifluormethylgruppen, und sind beide
    R3 Methyl sowie beide Reste
    R4 Wasserstoff.
  • Beispiele für Verbindungen der Formel (I) sind:
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)benzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-isopropylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-iso-propyloxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-iso-propyloxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-iso-propyloxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid,
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1.6]naphthyridin-3-yl)-3-bromo-4-methoxybenzamide;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-ethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-methylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-pivaloylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-iso-propyloxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-ethoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluoracetylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6.8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)naphthalin-2-carboxamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-iso-propyloxybenzamid
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-n-butyroyl-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-n-propionylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl-iso-butyroyl-4-methoxybenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7.8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-iso-propyloxybenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid,
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-iso-propoxy-3-trifluormethylbenzamid,
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6)naphthyridin-3-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-iso-propylbenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-1-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid;
    N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid und
    N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-indol-2-carboxamid.
  • Bei der Synthese liegen diese Verbindungen häufig in Salzform vor, zum Beispiel als Hydrochloride oder Trifluoracetate, und diese Salze sind ebenfalls Bestandteil der Erfindung. Derartige Salze lassen sich zur Herstellung von pharmazeutisch verträglichen Salzen einsetzen. Die Verbindungen und ihre Salze können als Solvate wie z. B. Hydrate gewonnen werden, welche ebenfalls Bestandteil der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die vorstehenden Verbindungen und deren pharmazeutisch verträgliche Salze, insbesondere die Hydrochloride, und pharmazeutisch verträgliche Solvate, insbesondere Hydrate, bilden einen bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung.
  • Die Verabreichung dieser Verbindungen an ein Säugetier kann oral; parenteral, sublingual, nasal, rektal, topisch oder transdermal erfolgen.
  • Eine wirksame Menge zur Behandlung der oben beschriebenen Störungen hängt von den üblichen Faktoren wie Charakter und Schwere der zu behandelnden Störung und Gewicht des Säugetiers ab. Eine Dosiseinheit enthält jedoch in der Regel 1 bis 1000 mg, geeigneterweise 1 bis 500 mg, zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg wie 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg des Wirkstoffs. Dosiseinheiten werden in der Regel einmal oder mehrmals täglich verabreicht, zum Beispiel 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Mal täglich, üblicherweise 1 bis 4 Mal täglich, so dass die Gesamttagesdosis bei einem 70 kg schweren Erwachsenen normalerweise im Bereich von 1 bis 1000 mg, zum Beispiel 1 bis 500 mg liegt, das heißt im Bereich von etwa 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, üblicher 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag.
  • Es ist stark bevorzugt, dass die Verbindung der Formel (n in Form einer Dosiseinheit verabreicht wird, zum Beispiel einer Dosiseinheit zur oralen einschließlich sublingualen, rektalen, topischen oder parenteralen (insbesondere intravenösen) Verabreichung.
  • Solche Zusammensetzungen werden durch Vermischung hergestellt und sind an orale oder parenterale Verabreichung entsprechen angepasst wie in Form von Tabletten, Kapseln, flüssige Zubereitungen zur oralen Einnahme, Pulver, Granulate, Lutschtablette, rekonstituierbare Pulver, Injektions- und Infusionslösungen oder Suspensionen oder Zäpfchen. Oral verabreichbare Zusammensetzungen, vor allem geformte orale Zusammensetzungen, sind bevorzugt, da diese für den allgemeinen Gebrauch leichter zu handhaben sind.
  • Tabletten und Kapseln für die orale Verabreichung sind gewöhnlich als Dosiseinheiten konzipiert und enthalten die üblichen Hilfsstoffe wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettiermittel, Gleitmittel, Sprengmittel, Farbstoffe, Aromastoffe und Netzmittel. Die Tabletten können nach dem Fachmann wohlbekannten Verfahren beschichtet werden. Geeignete Füllstoffe sind unter anderem Cellulose, Mannitol, Lactose und ähnliche Mittel. Geeignete Sprengmittel sind unter anderem Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärkederivate wie Natriumstärkeglycolat. Zu den geeigneten Gleitmitteln gehört zum Beispiel Magnesiumstearat. Zu den geeigneten pharmazeutisch verträglichen Netzmitteln gehört Natriumlaurylsulfat.
  • Diese festen oralen Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise durch Mischen, Füllen, Tablettieren und Ähnliches hergestellt werden. Mehrere Misch-Arbeitsgänge können verwendet werden, um den Wirkstoff in jenen Zusammensetzungen zu verteilen, die große Mengen an Füllstoffen verwenden. Diese Arbeitsgänge sind auf dem Fachgebiet natürlich herkömmliche Verfahren.
  • Orale flüssige Zubereitungen können beispielsweise in Form von Suspensionen auf Wasser- oder Ölbasis, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixieren oder als Trockenprodukt zur Wiederauflösung in Wasser oder sonstigen geeigneten Vehikeln vor Gebrauch dargereicht werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Zusätze wie Suspendiermittel, z. B. Sorbitol, Syrup, Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder gehärtete essbare Fette, Emulgiermittel wie Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wässrige Vehikel (darunter auch essbare Öle) wie Mandelöl, fraktioniertes Kokosnussöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglycol oder Ethylalkohol, Konservierungsmittel wie Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure und wenn gewünscht herkömmliche Aromastoffe oder Färbemittel enthalten. Orale Formulierungen schließen auch herkömmliche Formulierungen für verlängerte Freisetzung wie Tabletten oder Granulate mit einem magensaftresistenten Überzug ein.
  • Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Einheitsdosisformen hergestellt, die die Verbindung und ein steriles Vehikel enthalten. Diese Verbindung kann je nach eingesetztem Vehikel und verwendeter Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Lösungen für parenterale Verabreichung werden normalerweise hergestellt, indem die Verbindung in einem Vehikel gelöst und durch Filtration sterilisiert wird, bevor sie in ein geeignetes Fläschchen oder Ampulle gefüllt und versiegelt werden. Im Vehikel können vorteilhafterweise Hilfsstoffe wie Lokalanästhetika, Konservierungs- und Puffermittel gelöst sein. Zur Stabilitätsverbesserung kann die Zusammensetzung nach dem Einfüllen in ein Fläschchen eingefroren und das Wasser im Vakuum entfernt werden.
  • Suspensionen für parenterale Verabreichung werden im Wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, nur dass die Verbindung im Vehikel suspendiert statt gelöst wird und vor der Suspendierung in dem sterilen Vehikel eine Sterilisation unter Einwirkung von Ethylenoxid erfolgt. Vorteilhafterweise gehört ein oberflächenaktiver Stoff oder ein Netzmittel zur Zusammensetzung, um die gleichmäßige Verteilung der erfindungsgemäßen Verbindung zu ermöglichen.
  • Wie allgemein üblich wird den Zusammensetzungen eine schriftliche oder gedruckte Gebrauchsanleitung für die jeweilige medizinische Behandlung beigegeben.
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein Arzneimittel für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikstörungen und/oder Aggression, Störungen im Zusammenhang mit Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock, Auswirkungen, welche mit dem Entzug von Suchtmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen verbunden sind, mit Anticonvulsiva behandelbaren und/oder verhütbaren Störungen wie Epilepsie einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer-Krankheit und weiteren degenerativen Erkrankungen wie Huntington Chorea, Schizophrenie, zwanghaften Störungen (OCD), mit AIDS in Verbindung stehenden neuronalen Defiziten, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus, Schlaflosigkeit & Narkolepsie), Tics (z. B. Gilles-de-1a-Tourette-Syndrom), Hirntrauma, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerz, Krebsschmerz, unangebrachter neuronaler Aktivität, welche bei Erkrankungen wie Diabetes; multipler Sklerose (NIS) und Motoneuronerkrankung Neurodysthesie bewirkt, Ataxien, Muskelrigidität (Spastizität), Costen-Syndrom und amyotropische Lateralsklerose (ALS) bereit, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat derselben und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst.
  • Als weiterer Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat derselben zur Herstellung eines Medikaments für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikstörungen und/oder Aggression, Störungen im Zusammenhang mit Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock, Auswirkungen, welche mit dem Entzug von Suchtmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen verbunden sind, mit Anticonvulsiva behandelbare und/oder verhütbare Störungen wie Epilepsie einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzheimer-Krankheit und weiteren degenerativen Erkrankungen wie Huntington Chorea, Schizophrenie, zwanghaften Störungen (OCD), mit AIDS in Verbindung stehenden neuronalen Defiziten, Schlafstörungen (einschließlich Störungen des Tag-Nacht-Rhythmus, Schlaflosigkeit & Narkolepsie), Tics (z. B. Gilles-de-1a-Tourette-Syndrom), Hirntrauma, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerz, Krebsschmerz, unangebrachter neuronaler Aktivität, welche bei Erkrankungen wie Diabetes, multipler Sklerose (NIS) und Motoneuronerkrankung Neurodysthesie bewirkt, Ataxien, Muskelrigidität (Spastizität), Costen-Syndrom und amyotropische Lateralsklerose (ALS) bereitgestellt.
  • Ein weiterer Aspekt der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der beschriebenen Verbindungen der Formel (I), umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00100001
    wobei R1A, R3A und R4A die Reste R1, R3 und R4 in der für Formel (I) angegebenen Bedeutung oder Reste) sind, die sich in R1, R3 und R4 umwandeln lassen, und X die für Formel (I) angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00100002
    wobei Y eine Abgangsgruppe wie Cl oder OH ist und die Reste R2A unabhängig voneinander Reste R2 wie für Formel (I) angegeben oder in R2 umwandelbare Reste sind und wo erforderlich Umwandeln eines Restes R1A, R2A, R3A, R4A in einen Rest R1, R2, R3, R4, Umwandeln eines Restes R1, R2, R3, R4, X in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, X oder Abtrennen eventueller Isomere oder Umwandeln eines Salzproduktes in die freie Base oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Salz oder Umwandeln einer freien Base in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
  • Es können herkömmliche Bedingungen für die Kondensation von Aminen mit Carbonsäuren oder deren aktiven Derivaten wie Säurechloriden angewendet werden. Zum Beispiel können die Amide und Säuren in Gegenwart eines Gemischs von Ethyl(dimethylaminopropyl)carbodiimid/Hydroxybenzotriazol in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethylformamid umgesetzt werden, während Amine und Säurechloride miteinander in einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat oder Dichlormethan, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triethylamin umgesetzt werden können.
  • Umwandlungen eines Restes R1A, R2A, R3A, R4A in einen Rest R1, R2, R3, R4 kommen gewöhnlich vor, wenn während der genannten Kopplungsreaktion oder der Herstellung der Reaktionspartner nach den im Folgenden beschriebenen Prozeduren eine Schutzgruppe benötigt wird. Umwandlungen eines Rests R1, R2, R3, R4 in einen anderen kommen gewöhnlich vor, wenn eine Verbindung der Formel (I) als direktes Vorprodukt für eine andere Verbindung der Formel (I) verwendet wird oder die Einführung eines komplexeren und reaktionsfreudigeren Substituenten am Ende einer Synthesesequenz eine Erleichterung darstellt.
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (III), die ein Säurechlorid (Y=Cl) ist, führt in der Regel zur Bildung des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel (I). Hydrochloridsalze können auch durch das Durchleiten von HCl-Gas durch eine Lösung der freien Base oder Zugabe einer HCl-Lösung in Ether erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel (II) können aus einer Verbindung der Formel (IV)
    Figure 00110001
    durch Umsetzen mit einer Dinitro-1-methylpyrid-2-on-Verbindung der Formel (V)
    Figure 00120001
    in einer Lösung von Ammoniak in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol hergestellt werden, um eine Verbindung der Formel (VI) nach einem ähnlichen Verfahren wie dem von S. Takada et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 2844, zu gewinnen.
  • Figure 00120002
  • Verbindungen der Formel (VI) können durch Hydrierung oder Reduktion der Nitrogruppe in Verbindungen der Formel (II) umgewandelt werden. Zum Beispiel kann eine Verbindung der Formel (VI) durch Behandlung mit Wasserstoff in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol in Gegenwart eines Palladium/Kohlenstoff-Katalysators hydriert werden. Als Alternative kann eine Verbindung der Formel (VI) mit Zinndichlorid in konzentrierter Salzsäure und einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethanol reduziert werden.
  • Verbindungen der Formel (IV) können nach den Verfahren von Katvalyan et al., Bull. Acad. Sci. USSR (Engl) 1968, 2436, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (V) lassen sich nach dem Verfahren von E. Matsumura, M. Ariga und Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 32 (8), 2413–2419 (1979), herstellen.
  • Verbindungen der Formel (III) können durch weitere Substitution von handelsüblichen Benzoesäurederivaten mit konventionellen Verfahren oder durch Oxidation der entsprechenden substituierten Benzylalkohole hergestellt werden. Als Alternative können Benzoesäuren aus entsprechend substituierten Phenolen hergestellt werden, so zum Beispiel durch Bildung des Acetats, Umwandlung in ein Acetophenon und dann in die gewünschte Säure.
  • Wenn die beschriebenen Zwischenprodukte neue Verbindungen sind, bilden sie ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung.
  • Die Herstellung von Verbindungen der Formel (II) wird in den folgenden Beschreibungen veranschaulicht; die Herstellung von Verbindungen der Formel (III) wird in den folgenden Zubereitungen und Verfahren veranschaulicht; die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den folgenden Beispielen veranschaulicht. Der Nutzen der erfindungsgemäßen Verbindungen wird in den auf die Beispiele folgenden pharmakologischen Angaben dargestellt.
  • Beschreibung 1
  • 1,3,3-Trimethylpiperidin-4-on
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Katvalyan et al., Bull, Acad. Sci. USSR (Engl) 1968, 2436, hergestellt; Siedepunkt 70°C bei 16 mm Hg: m/z (API+): 142,1 (MH+)
  • Beschreibung 2
  • 3-Nitro-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin
  • 3,5-Dinitro-1-methylpyridin-2-on (hergestellt nach dem Verfahren von E. Matsumura, M. Ariga und Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 52, 2413–2419) (2 g: 10 mmol) wurde in MeOH (50 ml) suspendiert und mit 0,88 wässrigem Ammoniak (10 ml: 157 mmol) behandelt. Es wurde 1,3,3-Trimethylpiperidin-4-on (1,7 g; 12 mmol) zugegeben und das Gemisch 5 Stunden lang auf 70°C erhitzt. Das Gemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan (2 × 50 ml) aufgeschlossen und die heiße Lösung von dem roten Gummi abdekantiert. Die Extrakte wurden vereinigt, im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand durch Chromatographie auf SiO2 mit 50% Ethylacetat 60–80°C Petroleum gereinigt und ergab die Titelverbindung als gelbes Öl, das sich beim Stehen verfestigte (1,05 g; 48%).
    1H NMR (250 MHz: CDCl3) δ: 1,38 (6H, s), 2,47 (3H, s), 2,55 (2H, s), 3,64 (2H, s), 8,09 (1H, d, J = 3 Hz). 9,25 (1H, d, J = 3 Hz); m/z (API+): 222,1 (MH+)
  • Beschreibung 3
  • 3-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin
  • Das Produkt aus Beschreibung 2 (930 mg; 4.20 mmol) wurde in MeOH (30 ml) gelöst und das Gemisch mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (150 mg) behandelt, dann bei Standardtemperatur und -druck hydriert, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhörte. Der Katalysator wurde durch Filtrieren mit Celit-Filter entfernt, Filtrat und Waschflüssigkeit vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde mit ein wenig Dichlormethan enthaltendem Diethylether zerrieben und die Titelverbindung durch Filtrieren aufgefangen, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet (795 mg; 84%).
    1H NMR (250 MHz. CD3OD) δ: 1,73–1.99 (2H, m), 2,34–2,55 (5H, m), 2,63 (1H, d, J = 17 Hz), 3,29 und 3,36 (1H, dd, J = 17, 5 Hz), 3,66–3,71 (1H, m), 3,99 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 3 Hz). 7,95 (1H, d, J = 3 Hz); m/z (API+): 190,16 (MH+).
  • Zubereitung 1
  • 3-Brombenzyl-TBMS-Ether
  • Zu einer Lösung von 3-Brombenzylalkohol (5,00 g, 0,027 Mol) in Dichlormethan (30 ml), Et3N (4,2 ml, 0,03 Mol) wurde eine 1 M Lösung tert.-Butyldimethylsilylchlorid in Dichlormethan (28,0 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann wurde Wasser (30 ml) zugegeben. Die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt und ergab ein rotes Öl, das durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel mit 20% Ether in Hexan ein farbloses Öl ergab (8,0 g).
  • Zubereitung 2
  • Pivaloylbenzylalkohol-TBDMS-Ether
  • n-Butyllithium (2,80 ml, 7,00 mmol, 2,5 M in Hexan) wurde über 5 Minuten bei –78°C langsam einer Lösung von Zubereitung 1-TBDMS-Ether (1,80 g, 6,0 mmol) in trockenem THF (10 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei –78°C 1 Stunde lang unter Argon gehalten und unter Rühren bei –78°C N,O-Dimethylhydroxypivaloylamid (0,86 g, 6,60 mmol) in THF (2 ml) zugetropft. Das resultierende Gemisch wurde 2,5 Stunden lang bei –78°C gerührt, mit NH4Cl-Lösung abgeschreckt und sich auf Raumtemperatur erwärmen gelassen: Das Gemisch wurde mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert, was die Titelverbindung als farbloses Öl ergab (1,75 g m/z (API+): 307 (MH+: 8%)).
  • Zubereitung 3
  • 3-Pivaloylbenzylalcohol
  • Der Ether aus Zubereitung 2 (1,47 g, 4,80 mmol) wurde in Methanol (25 ml) aufgelöst, konz. HCl (20 Tropfen) zugegeben und das Gemisch bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Dann wurde gesättigte NaHCO3-Lösung zugegeben und das Gemisch mit Ether (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet; Einengung im Vakuum ergab die Titelverbindung als farbloses Öl (0,80g).
    m/z (API+): 193 (MH+: 17%).
  • Zubereitung 4
  • 3-Pivaloylbenzoesäure
  • 3-Pivaloylbenzylalkohol (0,80 g. 1,16 mmol) wurde in Dioxan (20 ml) gelöst. Dann wurde eine Lösung von KOH (0,35 g, 6,30 mmol) in Wasser (5 ml), gefolgt von KMnO4 (1,45 g, 9,17 mmol) zugegeben. Das Gemisch wurde das Wochenende über bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde durch Celit filtriert und mit Ether extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter HCl gesäuert und mit Ether (3 × 30 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert und ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,80 g).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,38 (9H, s). 7,55 (1H, t), 7,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,44 (1H, s).
  • Zubereitung 5
  • 3-Trifluoracetylbenzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde aus Diethyltrifluoracetamid und 3-Brombenzyl-TBDMS-Ether nach einem ähnlichen Verfahren wie für die Zubereitungen 1, 2, 3 und 4 beschrieben hergestellt. m/z
    (API–): 217 (M-H–: 20%).
  • Zubereitung 6
  • Methyl-3-chlor-4-iso-propoxybenzoat
  • Eine Lösung von Methyl-3-chlor-4-hydroxybenzoat (5 g, 26,8 mmol) in DMF (45 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (7,41 g. 53,6 mmol), 2-Iodpropan (3,85 ml, 40,2 mmol) behandelt und dann l8 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung (6,1 g).
  • Zubereitung 7
  • 3-Chlor-4-iso-propoxybenzoesäure
  • Methyl-3-chlor-4-isopropoxybenzoat (5,5 g. 24,1 mmol) wurde mit 1 M NaOH (36 ml) in Methanol (80 ml) hydrolysiert. Extraktion und Aufarbeitung mit Ethylacetat ergaben die Titelverbindung (4,3 g).
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,33 (6H, d), 4,79 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,87 (2H, m).
  • Zubereitung 8
  • 3-Brom-4-ethoxybenzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Verfahren 1 aus 4-Ethylbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,45 (3H, t, J = 7 Hz), 4,26 (2H, q, J = 7 Hz), 7,26 (1H, d, J = 9 Hz). 7,98 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 8,12 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zubereitung 9
  • 3-Brom-4-ethylbenzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Verfahren 1 aus 4-Ethylbenzoesäure hergestellt.
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz). 7,90 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8 Hz)
  • Zubereitung 10
  • 3-Cyan-4-iso-propylbenzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Verfahren 1 und 5 aus 4-iso-Propylbenzoesäure hergestellt
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,07 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (1H, m, überlappend), 7,48 (1H, d, J = 7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2, 8 Hz)). 8,00 (1H, d, J = 2 Hz).
  • Zubereitung 11
  • 4-Methoxy-3-trifluormethylbenzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde auf ähnliche Weise wie in Verfahren 3 und 4 aus 3-Brom-4-methoxybenzoesäure und Kaliumtrifluoracetat hergestellt.
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2, 9 Hz), 12,70–13,10 (1H, br, austauschbar)
  • Zubereitung 12
  • 4-Methoxy-3-trifluormethylbenzoylchlorid
  • Die Titelverbindung wurde bei Raumtemperatur aus 4-Methoxy-3-trifluormethylbenzoesäure mit Oxalylchlorid und DMF in Chloroform [D. Levin, Chem. Br., 1977, 20] und anschließender Einengung im Vakuum hergestellt
  • Zubereitung 13
  • Methyl 3-Brom-4-iso-propoxybenzoat
  • Eine Lösung von Methyl-3-Brom-4-hydroxybenzoat (2,5 g, 10,8 mmol) in DMF (35 ml) wurde mit Kaliumcarbonat (3,0 g. 21,6 mmol), 2-Iodpropan (2,76, 21,6 mmol) behandelt und dann 48 Stunden lang bei 25°C gerührt. Die Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung (3,0 g).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,41 (6H, d, J = 7 Hz). 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zubereitung 14
  • Methyl-3-cyan-4-iso-propoxybenzoat
  • Methyl-3-brom-4-iso-propoxybenzoat (2,0 g; 7,3 mmol) und Kupfer(I)cyanid in N-Methylpyrrolidon (50 ml) wurde unter starkem Rückfluss 4 Stunden lang erhitzt. Die Aufarbeitung mit Ethylacetat ergab die Titelverbindung (1,0 g).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,56 (6H, d, J = 7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,88 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2 Hz)
  • Zubereitung 15
  • Methyl-3,5-dichlor-4-ethoxybenzoat
  • Die Titelverbindung wurde mit einem Ertrag von 69% aus Methyl-3,5-dichlor-4-hydroxybenzoesäure und Iodethan in ähnlicher Weise wie Zubereitung 6 hergestellt.
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,47 (3H, t, J = 7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 7,96 (2H, s).
  • Zubereitung 16
  • 3-Methan-4-iso-propylbenzoesäure
  • 3-Chlorsulfonyl-4-iso-propylbenzoesäure (2,62 g, 10 mmol) [aus 4-iso-Propylbenzoesäure in ähnlicher Weise wie in den Verfahren 7 und 8 hergestellt] wurde bei 75°C langsam einer Aufschlämmung von NaHCO3 (2,52 g, 30 mmol) und Na2SO3 (1,26 g, 10 mmol) in Wasser (9 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann mit Bromessigsäure (2,08 g, 15 mmol) und NaOH (0,60 g, 15 mmol) behandelt. Die Temperatur wurde auf 105°C erhöht und das Gemisch 24 h unter Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Gemisch abgekühlt, auf einen pH-Wert von 1 eingestellt und der resultierende Niederschlag aufgefangen, gewaschen und getrocknet, was die Titelverbindung ergab (1,43 g, 59%).
    1H NMR (250 MHz, Aceton-D6), δ: 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (3H, s), 3,88 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 7 Hz). 8,15 (1H, dd, J = 7 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7 Hz).
  • Zubereitung 17
  • 3-Chlor-4-ethoxybenzoesäure
  • 1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 7 Hz), 7,87 (2H, m).
  • Zubereitung 18
  • 3-Brom-4-iso-propoxybenzoesäure
  • Die Titelverbindung wurde nach einem ähnlichen Verfahren wie dem für Zubereitung 7 hergestellt.
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,29 (6H, d, J = 7 Hz), 4,77 (1H, sep, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 12,92 (1H, brs).
  • Verfahren 1
  • 5-Brom-2,4-dimethoxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 2,4-Dimethoxybenzoesäure (4,0 g, 0,022 mol) in Chloroform (60 ml) wurde Brom (1,13 mg, 0,022 mol) in Chloroform (20 ml) zugetropft. Nach Rühren des Gemischs über Nacht bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert und getrocknet, was die Titelverbindung als weißen Feststoff ergab (2,87 g).
  • Verfahren 2
  • 5-Brom-4-iso-propyl-2-methoxybenzoesäure
  • Zu einer Lösung von 2-Methoxy-4-iso-propylbenzoesäure (7,0 g, 36,0 mmol) in Chloroform (100 ml) wurde Brom (1,86 ml) in Chloroform (20 ml) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Einengung im Vakuum ergab ein Öl (9,27 g).
    m/z (Cl): 275, 273 (MH–: 70%)
  • Verfahren 3
  • Methyl-5-brom-4-iso-propyl-2-methoxybenzoat
  • 5-Brom-4-iso-propyl-2-methoxybenzoesäure (9,268 g, 34,0 mmol) wurde in Ethanol (250 ml) gelöst und konz. H2SO4 (3 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und die organische Schicht getrocknet (MgSO4). Die Einengung im Vakuum ergab ein Öl, das mittels Biotage-Säulenchromatographie an Kieselgel mit 10% Ether in Hexan gereinigt wurde und wiederum ein Öl ergab (5,5 g).
  • Verfahren 4
  • 2,4-Dimethoxy-5-trifluormethylbenzoesäure
  • 2,4-Dimethoxy-5-brombenzoesäure-methylester (1,5 g, 5,4 mmol) in DMF (23 ml) und Toluol (8 ml) wurde unter Argon mit Kaliumtrifluoracetat (1,53 g; 10,1 mmol) und Kupfer(I)iodid (2,1 g 10,9 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde unter Wasserentzug auf 170°C (Dean Stark), dann über Nacht auf 155°C erhitzt. Danach wurde das Gemisch durch Stehen lassen abgekühlt, in Ether und Wasser gegossen und durch Kieselgur filtriert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, was einen braunen Feststoff ergab. Durch Chromatographie an Kieselgel 60 mit 1: 1 Ether/Petroleum als Eluent erhielt man einen Feststoff (1,03 g), der bei 50°C in 1 : 1 methanolischer : wässriger NaOH (50 ml) hydrolysiert wurde. Die Aufarbeitung ergab die Titelverbindung als weißen Feststoff (1 g).
  • Verfahren 5a
  • Methyl-2-methoxy-5-cyan-4-iso-propylbenzoat
  • Kupfer(I)cyanid (550 mg, 6 mmol) wurde einer Lösung von Methyl-2-methoxy-5-Brom-4-iso-propylbenzoat (861 mg) in N-methyl-2-pyrolidinon (30 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Argon gerührt und 4 h unter Rückfluss gesiedet. Dann wurde das Gemisch abgekühlt in einen Überschuss von Eis/Wasser gegossen und filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4). Einengung ergab einen rohen braunen Feststoff, der mittels Chromatographie an Kieselgel mit den Eluentel Ethylacetat/n-Hexan (1 : 4) gereinigt wurde. Das Produkt wurde als weißer Feststoff erhalten (523 mg).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, sep, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s), m/z (API+): 234 (MH+, 30%).
  • Verfahren 5b
  • 2-Methoxy-5-cyan-4-iso-propylbenzoesäure
  • 2 N NaOH (1,25 ml) wurden einer Lösung von Methylester P5a (490 mg) in Methanol (10 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Lösung mit Wasser verdünnt, im Vakuum eingeengt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit verdünnter 2 N HCl gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und zur Trockne eingeengt, was das Produkt als weißen Feststoff ergab (418 mg).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,43 (1H, sep, J = 7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00 (1H, s), 8,41 (1H, s); m/z (API+): 220 (MH+, 100%).
  • Verfahren 6a
  • Ethyl-2-ethoxy-4-iso-propyl-5-cyanbenzoat
  • Ethyl-2-ethoxy-4-iso-propyl-5-brombenzoat (1,2 g, 3,8 mmol) wurde mit Kupfer(I)cyanid (682 mg, 7,6 mmol) in N-Methyl-2-pyrrolidinon (40 ml) wie in Verfahren 5 beschrieben behandelt, was die Titelverbindung als Öl ergab (400 mg).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,12 (6H, d, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,84 (3H, t, J = 7 Hz), 3,17 (1H, sep, J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 9 Hz); 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 6,69 (1H, s), 7,86 (1H, s): (API+): 262 (MH+, 100%).
  • Verfahren 6b
  • 2-Ethoxy-4-iso-propyl-5-cyanbenzoesäure
  • Der Ester P6a (370 mg, 1,41 mmol) wurde in Methanol (5 ml) gelöst und über einen Zeitraum von 24 h 1 N NaOH (2,1 ml, 2,1 mmol) zugesetzt. Dann wurde die Lösung im Vakuum eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässrige Phase wurde dann mit verdünnter 2 N HCl gesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingeengt, was die Titelsäure ergab (306 mg).
    1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 1,66 (3H, t, J = 7 Hz), 3,47 (1H; sep, J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,03 (1H, s), 8,47 (1H, s): m/z (API+): 234 (MH+, 100%).
  • Verfahren 7
  • 4-Ethoxy-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure
  • 4-Ethoxy-2-methoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure wurde mit einem Ertrag von 49% nach dem Verfahren von M. W. Harrold et al., J. Med. Chem., 1989, 32 874, hergestellt. Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von R. W. Brown, J. Orig. Chem., 1991, 56, 4974, eingesetzt und ergab die Titelverbindung mit einem Ertrag von 19%.
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,30 (3H, t), 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q), 6,73 (1H, s), 8,07 (1H, s).
  • Verfahren 8
  • 4-iso-Propyl-2-methoxy-5-methylsulfonylbenzoesäure
  • Diese Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie nach dem Verfahren von C. Hansch, B. Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltonstall, J. Org. Chem., 1956, 21, 265 hergestellt und ergab das Zwischenprodukt 5-Chlorsulfonyl-4-isopropyl-2-methoxybenzoesäure, das nach dem Verfahren 7 in die Titelverbindung umgewandelt wurde.
    1H NMR (DMSO-D6) δ: 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s).
  • Beispiel 1
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)benzamidhydrochlorid
  • 3-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin (96 mg; 0,50 mmol) wurde in trockenem THF (5 ml) gelöst und die Lösung mit Benzoylchlorid (70,3 mg; 0,50 mmol) behandelt. Das Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur 2 h lang gerührt, dann der Niederschlag abfiltriert, mit THF und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet (132 mg, 80%).
    1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) δ: 1,42 und 1,54 (2 × 3H, s), 3,02 (3H, brs), 3,65 (2H, brm), 4,40–4,70 (2H, brm), 7,60–7,71(3H, m), 8,00–8,10 (2H, m), 8,18 (1H, brs), 8,91 (1H, brs), 10,60–10,90 (2H, brm, austauschbar); m/z (API+): 296,1 (MH+).
  • Beispiel 2
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyan-4-iso-propylbenzamid-hydrochlorid
  • In ähnlicher Weise wie Beispiel 1 aus 3-Cyan-4-iso-propylbenzoesäure als weißes Pulver hergestellt (171 mg, 86%).
    1H NMR (250 MHz: (CD3)2SO) δ: 1,30 (6H; d, J = 7 Hz), 1,33 und 1,46 (2 × 3H, s), 2,94 (3H, d, J = 4 Hz ), 3,20–3,70 (3H, brm), 4,30–4,60 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,83 (1H, d, J = 2 Hz): m/z (API+): 363,2 (MH+).
  • Beispiel 3
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid-hydrochlorid
  • Auf ähnliche Weise wie Beispiel 1 aus 4-Methoxy-3-trifluormethylbenzoesäure hergestellt. Das Produkt wurde chromatographisch an SiO mit 0,88 wässrigem Ammoniak-Methanol/Dichlormethan (0,5 : 4,5 : 95) als Eluenten gereinigt und durch Zugabe von 1 M Hydrogenchlorid in Diethylether (1 Äquivalent) in das Hydrochloridsalz umgewandelt. Die Titelverbindung wurde abfiltriert (98 mg; 46%).
    1H NMR (250 MHz: (CD3)2SO) δ: 1,36 und 1,48 (2 × 3H, s), 2,96 (3H, d, J = 3 Hz), 3,40 und 3,70 (2 × 1H, brm), 3,99 (3H, s), 4,30–4,60 (2H, br), 7,46 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2 Hz), 8,28 (1H, brs), 8,34 (1H, br, dd), 8,85 (1H, d, J = 2 Hz), 10,60–10,80 (2H, br, austauschbar) m/z (API+); 394,2 (MH+).
  • Beispiel 4
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-Brom-4-ethylbenzamid-hydrochlorid
  • In ähnlicher Weise wie Beispiel 3 aus 3-Brom-4-ethylbenzoesäure hergestellt und als gebrochen weißes Pulver (104 mg, 46%) isoliert.
    1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO) δ: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 und 1,54 (2 × 3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7 Hz), 3,00 (3H, d, J = 4 Hz), 3,30–3,80 (2H, brm), 4,30–4,70 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1Hz), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz): m/z (API+); 402,1, 404,1 (MH+).
  • Beispiel 5
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid-hydrochlorid
  • In ähnlicher Weise wie Beispiel 3 aus 3-Brom-4-ethoxybenzoesäure hergestellt und als gebrochen weißes Pulver (100 mg, 44%) isoliert.
    1H NMR (250 MHz: (CD3)2SO) δ: 1,42 und 1,55 (2 × 3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 3,01 (3H, brd), 3,30–3,80 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 2 Hz), 4,30–4,70 (2H, brm), 7,33 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2 Hz), 10,64 (1H, s, austauschbar), 10,86 (1H, br, austauschbar), m/z (API+): 418,1, 420,1 (MH+).
  • Beispiel 6
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl(1,6)naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-iso-propyloxybenzamid-hydrochlorid
  • In ähnlicher Weise wie Beispiel 3 aus 3-Chlor-4-iso-propyloxybenzoesäure hergestellt und als gebrochen weißes Pulver (67 mg, 32%) isoliert.
    1H (NMR (250 MHz: (CD3)2SO) δ: 1,17 (6H, d, J = 6 Hz), 1,22 und 1,50 (2 × 3H, s), 2,78 (3H, brs), 3,40 (2H, brs), 4,20–4,60 (2H, brm), 4,63–4,73 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7, 97 (1H, d, J = 2 Hz), 8, 04 (1H, d, J = 2 Hz), 8, 75 (1H, d, J = 2 Hz); m/z, (API+): 388,2, 390,2 (MH+).
  • Beispiel 7
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-iso-propyloxybenzamid-hydrochlorid
  • In ähnlicher Weise wie Beispiel 3 aus 3-Brom-4-iso-propyloxybenzoesäure hergestellt und als gebrochen weißes Pulver (224 mg, 82%) isoliert.
    1H NMR (250 MHz: (CD3)2SO) δ: 1,24 (6H, d, J = 6 Hz), 1,26 und 1,35 (2 × 3H, s), 2,89 (3H, brd), 3,30 (2H, brm), 4,20–4,50 (2H, brm), 4,74 (1H, m.), 7,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 434, 432 (MH+: 80%).
  • Beispiel 8
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-iso-propyloxybenzamid-hydrochlorid
  • In ähnlicher Weise wie Beispiel 3 aus 3-Acetyl-4-iso-propyloxybenzoesäure (222 mg; 1,0 mmol) hergestellt, außer dass die Reaktion in Dichlormethan und in Gegenwart von Triethylamin (101 mg; 1,0 mmol; 0,14 ml) erfolgte. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver (247 mg; 57%) isoliert.
    1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,22 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,44 (2H, s), 2,50 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,77 (1H, m). 7,12 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,95 und 7,99 (1H,. dd, J = 9, 2 Hz). 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 396,2 (MH+: 80%).
  • Beispiel 9
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid-dihydrochlorid
  • Wie in Beispiel 8 beschrieben aus 4-Ethoxy-3-trifluormethylbenzoesäure (237 mg; 1,0 mmol) hergestellt und als weißes Pulver (416 mg, 87%) isoliert.
    1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,23 (6H, s), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,45 (2H, s), 3,46 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,09 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 408,2 (MH+: 80%).
  • Beispiel 10
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid-hydrochlorid
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid (172 mg, 0,44 mmol) wurde in 1,2-Dichlormethan (30 ml) gelöst und das Gemisch mit 1-Chlorethylchloroformiat (62,5 mg; 47 ml; 0,44 mmol) behandelt. Dann wurde das Gemisch unter Rückfluss erhitzt und weiteres Chloroformiat zugegeben, bis kaum noch oder gar kein Ausgangsmaterial übrig war. An dieser Stelle wurden die flüchtigen Stoffe unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Methanol (30 ml) gelöst und 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch aus 0.88 wässrigem Ammoniak/Methanol/Dichlormethan (0,5 : 4,5 : 95) behandelt und der resultierende beige Feststoff abfiltriert. Die freie Base (123 mg; 0,32 mmol) wurde in Methanol (min. Vol) gelöst, mit 1 M Hydrogenchlorid in Diethylether (0,32 ml; 0,32 mmol) behandelt und das Gemisch dann bis zur Trübe mit Diethylether verdünnt und gekühlt. Die Titelverbindung wurde als weißes Pulver (130 mg; 71%) gewonnen.
    1H NMR [freie Base] (250 MHz, CD3OD) δ: 1,37 (6H, s), 3,35 (2H, s), 4,35 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2 Hz). 8,15–8,18 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz), m/z (API)+: 378,1 (MH+: 100%).
  • Die folgenden Beispiele wurden nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Beispiel 11
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,04 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,26 (2H, s), 3,27 (2H, s), 3,65 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 425,7, 428 (M+; –Na+).
  • Beispiel 12
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,41 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,64 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 7,97–8,09 (3H, m), 8,73 (1H, d, J =. 2 Hz); m/z (API)+: 382,1, 384,2 (M + Na)+.
  • Beispiel 13
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyan-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,33 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, s), 3,58 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz) 8,23 (2H, m), 8,66 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 351,1 (MH+, 80%) +Na)+, 373,2 (M + Na)+.
  • Beispiel 14
  • N-(5,6,70,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyan-4-ethylbenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,10 (9H, m), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,71 (2H, q, J = 8 Hz), 3,36 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz) 8,23 (2H, m), 7,93 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API)+: 349 (MH+).
  • Beispiel 15
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-methylbenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,23 (6H, s), 2,32, 2,33 (2 × 3H, s), 2,45 (2H, s), 3,44 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz); 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d; J = 2 Hz); m/z (API+): 386,0, 387,9 (M – H)+.
  • Beispiel 16
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-pivaloylbenzamid
  • 1H NMR (250 MHz: CDCl3) δ: 1,36 (6H, s), 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,52 (2H, s), 3,59 (2H, s), 7,55 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 7,97 (2H, m); 8,17 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 380,4 (MH+: 30%).
  • Beispiel 17
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-isopropyloxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CDCl3) δ: 1,35 (6H, s), 1,44 (6H, d, J = 6 Hz), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 4,05 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,57 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26 (1H, s); 8,34 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 416,1, 418,2 (M + H])+.
  • Beispiel 18
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyan-4-ethoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,27 (6H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,52 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz), 8,16 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 365,1 (M + H)+.
  • Beispiel 19
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl}-4-methoxy-3-trifluoracetylbenzamid
  • 1H NMR (250 MHz: CDCl3) δ: 1,34 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,55 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,23 (2H, brm), 8,44 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 422,1 (MH+: 100%).
  • Beispiel 20
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)naphthalen-2-carboxamid
  • 1H NMR (250 MHz: CDCl3) δ: 1,42 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,78 (2H, s), 7,20 (1H, m), 7,50–8,65 (7H, m), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 346,1 (MH+: 70%).
  • Beispiel 21
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyan-4-iso-propyloxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,24 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 2,34 (3H, s), 2,48 (2H, s), 3,49 (2H, s), 4,74–4,84 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 9 Hz), 7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,10, (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 379,2 (MH+).
  • Beispiel 22
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7 Hz), 3,34 (2H, s) 7,22 (1H, brd, J = 8 Hz), 7,70 (1H, brs), 7,78 (1H, brd, J = 8 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,47 (1H, brs); m/z (API+): 366,2 (MH+)
  • Beispiel 23
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,58 (2H, s), 3,26 (2H, t, J = 9 Hz), 3,58 (2H, s) 4,64 (2H, t, J = 9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 7,83 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 338,2 (MH+)
  • Beispiel 24
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-n-butyroyl-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 0,71 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (6H, s), 1,42 (2H, m), 2,17 (3H, s) 2,31 (2H, s), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (2H, s), 3,74 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,64 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 396,2 (MH+), 418,2 (M + Na+).
  • Beispiel 25
  • N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-n-propionylbenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,12 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,54 (2H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 3,56 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2 Hz), 8, 64 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 382,2 (MH+).
  • Beispiel 26
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-iso-butyroyl-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,04 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2 Hz), 8,02 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 396,3 (MH+).
  • Beispiel 27
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [HCl-Salz] (250 MHz: CD3OD) δ: 1,53 (3H, t, J = 7 Hz), 1,69 (6H, s), 3,64 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 7,41 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz), 9,38 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API–): 364,1 [M – Et].
  • Beispiel 28
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-iso-propyloxyberizamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [freie Base] (250 MHz. CD3OD) δ: 1,22 (6H, s), 1,34 (6H, d, J = 6 Hz), 2,53 (3H, s), 2,84 (2H, s), 3,78 (2H, s), 4,76–4,86 (1H, m); 7,15 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 382,2 (MH+).
  • Beispiel 29
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [HCl-Salz] (250 MHz: (CD3)2SO) δ: 1,27 (6H, s), 3,19 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 4,22 (2H, brs), 7,14 (1H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1H, brdd), 8,08 (1H, brd), 8,14 (1H, d, J = 2 Hz), 8,73 (1H, brd), 9,45–9,70 (2H, brs, austauschbar), 10,53 (1H, brs, austauschbar); m/z (API–): 389,8, 387,9 (M – H).
  • Beispiel 30
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR [HCl-Salz] (250 MHz: (CD3)2SO) δ: 1,40 (6H, s), 3,30 (2H, brs), 3,91 (3H, s), 4,33 (2H, brs), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz), 9,85 (2H, brs, austauschbar), 10,73 (1H, s, austauschbar): m/z (API+): 346,1, 317,2 (MH+: 100%)
  • Beispiel 31
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid
  • 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,44 (1H, d); m/z (API+): 430 (M + H)-
  • Beispiel 32
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-iso-propoxy-3-trifluormethylbenzamid
  • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,41 (6H, d, J = 6 Hz), 1,70 (6H, s), 3,63 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,95 (1H, m – durch Lösungsmittel überlappt), 7,40 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,73 (1H, s), 9,45 (1H, s); m/z (API+): 408 (M + H)–
  • Beispiel 33
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid;
  • 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62 (6H, s), 2,96 (2H, q), 3,57 (4H, s), 4,63 (2H, s), 7,68 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,33 (1H, s), 8,57 (1H, s), 9,21 (1H, s); m/z (API+): 378 (M + H)
  • Beispiel 34
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-iso-propylbenzamid
  • 1H NMR (400 MHz, CD3OD.) δ: 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 1,65 (6H, s), 3,50 (1H, m), 3,59 (2H, s), 4,67 (2H, s), 7,58 (1H, d), 8,02 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,32 (1H, s); m/z (API+): 402, 404 (M + H)–
  • Beispiel 35
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid
  • 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ: 1,36 (6H, s), 1.52 (3 H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7 Hz), 7,64 (1H, brs), 7,76 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 396,2 (M + Na+, 100%), 374,2 (MH+: 33%)
  • Beispiel 36
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid
  • 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,03 (1H, t, J = 7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 344,2 (MH+: 93%).
  • Beispiel 37
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid
  • 1H NMR (400 MHz; CDCl3) δ: 1,35 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d), 8,06 (1H, d), 8,44 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+); 444 (MH+: 90%).
  • Beispiel 38
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid-hydrochlorid
  • 1H NMR (250 MHz; CDCl3) [freie Base] δ: 1,32 (6H, s), 2,20 (2H, s), 3,07 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,04 (2H, s), 7,02 (1H; t, J = 7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 330 (MH+: 100%).
  • Beispiel 39
  • N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid
  • 1H NMR (250 MHz; CDCl3) δ: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,99 (3H, s), 4.05 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2 Hz), 8,11 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,45 (1H, d); m/z (API+): 390 (MNa+; 93%) (MH+: 80%).
  • Beispiel 40
  • N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl}-indol-2-carboxamid
  • 1H NMR (250 MHz; CDCl3–CD3OD) δ: 1,34 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,56 (2H, s), 3,60 (2H, s), 7,20–7,90 (6H, m), 8,12 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,60 (1H, brd, J = 8 Hz); m/z (API+): 335,2 (MH–: 100%).
  • PHARMAKOLOGISCHE DATEN
  • 1. Bindungs-Assay-Verfahren
  • WO 92/22293 (SmithKline Beecham) legt Verbindungen mit anticonvulsiver Wirkung offen, darunter auch trans-(+)-6-Acetyl-4S-(4-fluorbenzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-2H-1-benzopyran-3R-ol (im Folgenden "Verbindung A" genannt). Es wurde festgestellt, dass die Verbindungen der WO 92/22293 nach der Beschreibung in WO 96/18650 (SmithKline Beecham) an einen neuen, aus dem Vorderhirngewebe von Ratten gewinnbaren Rezeptor binden. Die Affinität der Testverbindungen zu dem neuen Rezeptor wird wie folgt bewertet.
  • Verfahren
  • Das vollständige Vorderhirngewebe wird von Ratten gewonnen. Das Gewebe wird zunächst in Pufferlösung (in der Regel 50 mM Tris/HCl, pH 7,4) homogenisiert. Das homogenisierte Gewebe wird durch Zentrifugieren und Resuspendierung in der gleichen Pufferlösung gewaschen, dann bis zum Gebrauch bei –70°C gelagert.
  • Zur Durchführung des Radioligandenbindungs-Assays werden wie beschrieben präparierte aliquote Gewebeteile (in der Regel mit einer Konzentration von 1–2 mg Protein/ml) mit aliquoten Teilen der im Puffer gelösten [3H]-Verbindung A vermengt. Die Endkonzentration der [3H]-Verbindung A im Gemisch beträgt gewöhnlich 20 nM. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur inkubiert. An das Gewebe gebundene [3H]-Verbindung A wird dann durch Filtrieren durch Glasfaserfilter vom Typ Whatman GF/B von der nicht gebundenen [3H]-Verbindung A getrennt. Dann werden die Filter schnell mit eiskalter Pufferlösung gewaschen. Die Menge der an das im Filter aufgefangene Gewebe gebundenen Radioaktivität wird durch Zugabe eines flüssigen Szintillationscocktails zu den Filtern und anschließender Zählung mit einem Flüssigszintillationszähler ermittelt.
  • Um die Größenordnung der "spezifischen" Bindung der [3H]-Verbindung A zu messen, werden Parallelassays wie oben beschrieben ausgeführt, bei denen [3H]-Verbindung A und Gewebe in Gegenwart der unmarkierten Verbindung A (in der Regel 3 μM) gemeinsam inkubiert werden. Die in Gegenwart dieser unmarkierten Verbindung verbleibende Bindungsmenge von [3H]-Verbindung A wird als "unspezifische" Bindung definiert. Diese Menge wird von der Gesamtbindungsmenge der [3H]-Verbindung A (d. h. in Abwesenheit der unmarkierten Verbindung) subtrahiert, um die Menge der "spezifischen" Bindung der [3H]-Verbindung A an die neue Bindungsstelle zu ermitteln.
  • Die Bindungsaffinität der Testverbindungen an die neue Bindungsstelle lässt sich durch gemeinsames Inkubieren von [3H]-Verbindung A und Gewebe in Gegenwart eines Konzentrationsbereichs der zu testenden Verbindung geschätzt werden. Die Verringerung im Bindungslevel der spezifischen [3H]-Verbindung A infolge der Konkurrenz durch sich erhöhende Konzentrationen der getesteten Verbindung wird graphisch erfasst und ein Schätzwert der Verbindungsaffinität, ausgedrückt als pKi-Wert, durch eine nichtlineare Regressionsanalyse der resultierenden Kurve bestimmt.
  • Ergebnisse
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen waren bei diesem Test mit einem pKi-Wert > 6 aktiv. Zum Beispiel ergaben sich für die Beispiele 2–11 und 25–34 größere pKi-Werte als 8.
  • 2. MEST-Test
  • Der MEST-Test (Maximal Electroshock Seizure Threshold) in Nagern ist besonders empfindlich für die Erkennung potenzieller anticonvulsiver Eigenschaften1. In diesem Modell heben krampflösende Mittel die Schwelle für elektrisch induzierte Anfälle an, während Proconvulsiva die Anfallsschwelle senken.
  • Verfahren für das Mausmodell
  • Mäuse (naiv männlich, Charles River, Stamm U. K. CD-1, 25–30g) wurden nach dem Zufallsprinzip in Gruppen von 10–20 aufgeteilt, denen ein Dosisvolumen von 10 ml/kg mit verschiedenen Dosen der Verbindung (0,3 bis 300 mg/kg) oder ein Vehikel oral oder intraperitoneal verabreicht wurde. Die Mäuse werden dann 30 bis 60 Minuten nach der Dosisgabe einem einzelnen Elektroschock (0,1 s, 50 Hz, sinusförmig) über Corneal-Elektroden ausgesetzt. Die zur die Induzierung eines tonischen Krampfanfalls bei 50% (CC50) der Mäuse in einer bestimmten Behandlungsgruppe erforderliche mittlere Stromstärke und Standardfehler wurden mit dem 'Auf und-Ab'-Verfahren von Dixon und Mood (1948)2 ermittelt. Statistische Vergleiche zwischen mit Vehikel und Medikament behandelten Gruppen werden nach dem Verfahren von Litchfield und Wilcoxon (1949)3 vorgenommen.
  • Bei den Kontrolltieren beträgt CC50 gewöhnlich 14–18 mA. Daher wird das erste Tier der Kontrollgruppe einem Strom von 16 mA ausgesetzt. Wenn kein tonischer Krampfanfall einsetzt, wird der Strom bei der nächsten Maus erhöht. Tritt hingegen ein tonischer Krampfanfall auf, wird der Strom verringert und nach diesem Verfahren fortgefahren, bis alle Tiere in der Gruppe getestet wurden.
  • Für die Studien wird in der Regel ein Konstantstrom-Schockgenerator von Hugo Sachs Electronik mit regelbarem Schockniveau von 0 bis 300 mA in Stufen von 2 mA eingesetzt.
  • Verfahren für das Rattenmodell
  • Der Schwellenwert für maximale Elektroschock-Krampfanfälle (tonische Streckung des Hinterlaufs) in männlichen Ratten (Sprague Dawley, 80 bis 150 g, 6 Wochen alt) wurde mit einem Hugo Sachs Electronik Stimulator ermittelt, der Konstantstrom lieferte (Dauer 0,3 s, von 1 bis 300 mA in Stufen von 5–20 mA). Das Verfahren gleicht dem für die Maus beschriebenen; Details sind in Upton et al.4 veröffentlicht.
  • Es wird die prozentuale Erhöhung oder Senkung des CC50 für die einzelnen Gruppen im Vergleich zur Kontrollgruppe errechnet.
  • Die Arnzeistoffe sind in 1% Methylcellulose suspendiert.
  • Ergebnisse
  • Bei einer Dosis von 2 mg/kg zeigten die Verbindungen der Beispiele 3 und 5 im Rattenmodell 2 Stunden nach Dosisgabe eine Erhöhung von 314% bzw. 350%.
  • Lieraturverzeichnis
    • 1. Loscher, W. und Schmidt, D. (1988), Epilepsy Res., 2, 145–181
    • 2. Dixon, W. J. und Mood, A. M. (1948), J. Amer. Stat. Assn., 43, 109–126
    • 3. Litchfield. J. T. und Wilcoxon, F. (1949), J. Pharmacol. exp. Ther., 96, 99–113
    • 4. N. Upton, T. P. Blackburn, C. A. Campbell, D. Cooper, M. L. Evans, H. J. Herdon, P. D. King, A. M. Ray, T. O. Stean, W. N. Chan, J. M. Evans und M. Thompson, (1997), B. J. Pharmacol., 121, 1679–1686

Claims (7)

  1. Verbindung der Formel (n oder ein pharmazeutisch, verträgliches Salz oder Solvat davon:
    Figure 00350001
    wobei R1 ein Wasserstoffatom, ein C1-6-Alkyl- (gegebenenfalls durch Hydroxy oder C1-4-Alkoxy substituiert), Phenyl-C1-4-Alkyl-, C1-6-Alkenyl- oder C1-6-Alkinykest ist; R2 ein Wasserstoffatom oder bis zu drei Substituenten, ausgewählt aus Halogen, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkinyl, C1-6-Perfluoralkyl, C3-6-Cycloalkyl, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-Alkyl, C1-6-AlkylO-, C1-6-A1kylCO-, C3-6-CycloalkylO-, C3-6-CycloalkylCO-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-AlkylO-, C3-6-Cycloalkyl-C1-4-AlkylCO-, Phenyl, Phenoxy, Benzyloxy, Benzoyl, Pheny-C1-4-Alkyl-, C1-6-AlkylS-, C1-6-A1kylSO2-, (C1-4-Alkyl)2NSO2-, (C1-4-Alkyl)NHSO2-, (C1-4-Alkyl)2NCO-, (C1-4-Alkyl)NHCO- oder CONH2; oder -NR5R6, wobei R5 ein Wasserstoffatom oder ein C1-4-Alkylrest ist, und R6 ein Wasserstoffatom, ein C1-4-Alkyl-, Formyl-, -CO2C1-4-Alkyl- oder -COC1-4-Alkykest ist; oder zwei Reste R2 zusammen einen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring bilden, welcher gegebenenfalls durch O oder NH unterbrochen ist, bedeutet; die Reste R3 und die Reste R4 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom oder ein C1-6-Alkylrest sind und/oder die beiden Reste R3 und/oder die beiden Reste R4 zusammen einen C3-6-Spiroalkylrest bilden, mit der Maßgabe, daß mindestens ein Rest aus R3 oder R4 kein Wasserstoffatom ist; und X aus einem Wasserstoffatom, einem Halogenatom, einer Cyanogruppe, einem Alkylrest und einem Alkoxyrest ausgewählt ist.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (IA)
    Figure 00360001
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 der Formel (IB)
    Figure 00360002
  4. Verbindung; ausgewählt aus: N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)benzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-isopropylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-ethylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-ethoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-iso-propyloxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-iso-propyloxyberizamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-iso-propyloxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluormethylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4- methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-ethylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-methylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-pivaloylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-5-chlor-2-methoxy-4-iso-propyloxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-ethoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-trifluoracetylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)naphthalin-2-carboxamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-cyano-4-iso-propyloxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-ethylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-carboxamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-n-butyroyl-4-methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-n-propionylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl-iso-butyroyl-4-methoxyberizamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethoxy-3-trifluormethylbenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-acetyl-4-iso- propyloxybenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-brom-4-methoxybenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-methoxybenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-iso-propoxy-3-trifluormethylbenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-ethyl-3-trifluormethylbenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-Brom-4-iso-propylbenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-chlor-4-ethoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid; N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-pentafluorethylbenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-3-fluor-4-methoxybenzamid; N-(8,8-Dimethyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naphthyridin-3-yl)-4-methoxy-3-propionylbenzamid; und N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimethyl[1,6]naphthyridin-3-yl)-indol-2-carboxamid.
  5. Arzneimittel zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie; Depression, Panikstörungen und/oder Aggression, Störungen, welche mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock verbunden sind, Auswirkungen, welche mit dem Entzug von Suchtmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen verbunden sind, Störungen, welche durch Anticonvulsiva behandelbar und/oder verhütbar sind, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychose, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzeimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie Huntington Chorea, Schizophrenie, zwanghaften Störungen (OCD), neurologischen Defiziten, welche mit AIDS verbunden sind, Schlafstörungen (einschließlich Tag-Nacht-Rhythmusstörungen, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Tics (z. B. Tourette-Syndrom), traumatischer Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerz, Krebsschmerz, unangebrachter neuronaler Aktivität, welche bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung Neurodystesie bewirkt, Ataxien, muskulärer Rigidität (Spastizität), Costen-Syndrom und amyotropischer Lateralsklerose (ALS), welches eine Verbindung nach einem der vorstehenden Ansprüche und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Angst, Manie, Depression, Panikstörungen und/oder Aggression, Störungen, welche mit einer Subarachnoidalblutung oder neuralem Schock verbunden sind, Auswirkungen, welche mit dem Entzug von Suchtmitteln wie Kokain, Nikotin, Alkohol und Benzodiazepinen verbunden sind, Störungen, welche durch Anticonvulsiva behandelbar und/oder verhütbar sind, wie Epilepsie, einschließlich posttraumatischer Epilepsie, Parkinson-Krankheit, Psychosen, Migräne, cerebraler Ischämie, Alzeimer-Krankheit und anderen degenerativen Erkrankungen, wie Huntington Chorea, Schizophrenie, zwanghaften Störungen (OCD), neuronalen Defiziten, welche mit AIDS verbunden sind, Schlafstörungen (einschließlich Tag-Nacht-Rhythmusstörungen, Schlaflosigkeit und Narkolepsie), Tics (z. B. Tourette-Syndrom), traumatischer Hirnverletzung, Tinnitus, Neuralgie, insbesondere Trigeminusneuralgie, neuropathischem Schmerz, Zahnschmerz, Krebsschmerz, unangebrachter neuronaler Aktivität, welche bei Krankheiten wie Diabetes, Multipler Sklerose (MS) und Motoneuronerkrankung Neurodystesie bewirkt, Ataxien, muskulärer Rigidität (Spastizität), Costen-Syndrom und amyotropische Lateralsklerose (ALS).
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, umfassend: Umsetzen einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00390001
    wobei R1A R3A R4A X Wie R1, R3, R4, X in Formel (I) definiert sind oder ein Rest oder Reste sind, welche zu R1, R3, R4, X umgewandelt werden können mit einer Verbindung der Formel (III)
    Figure 00400001
    wobei Y eine Abgangsgruppe ist, und die Reste R2A unabhängig wie R2 für Formel (I) definiert sind oder ein Rest oder Reste sind, welche zu R2 umgewandelt werden können, und, falls notwendig, Umwandeln eines Restes R1A, R2A, R3A, R4A, X in einen Rest R1, R2, R3, R4, X, Umwandeln eines Rests R1, R2, R3, R4, X in einen anderen Rest R1, R2, R3, R4, X, oder Umwandeln eines Salzprodukts in eine freie Base oder ein anderes pharmazeutisch verträgliches Salz, oder Abtrennen jeglicher Enantiomere, oder Umwandeln eines freien Basenprodukts in ein pharmazeutisch verträgliches Salz.
DE69912278T 1998-06-12 1999-06-09 Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamide mit anticonvulsiver wirkung Expired - Fee Related DE69912278T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9812683 1998-06-12
GBGB9812683.2A GB9812683D0 (en) 1998-06-12 1998-06-12 Novel compounds
PCT/GB1999/001826 WO1999065903A1 (en) 1998-06-12 1999-06-09 Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69912278D1 DE69912278D1 (en) 2003-11-27
DE69912278T2 true DE69912278T2 (de) 2004-08-12

Family

ID=10833636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69912278T Expired - Fee Related DE69912278T2 (de) 1998-06-12 1999-06-09 Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamide mit anticonvulsiver wirkung

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6410555B1 (de)
EP (1) EP1084122B1 (de)
JP (1) JP2002518390A (de)
KR (1) KR20010052792A (de)
CN (1) CN1311789A (de)
AP (1) AP2000002009A0 (de)
AR (1) AR018656A1 (de)
AT (1) ATE252579T1 (de)
AU (1) AU750470B2 (de)
BG (1) BG105126A (de)
BR (1) BR9911110A (de)
CA (1) CA2334900A1 (de)
CO (1) CO5040081A1 (de)
CZ (1) CZ293010B6 (de)
DE (1) DE69912278T2 (de)
EA (1) EA200100033A1 (de)
ES (1) ES2209524T3 (de)
GB (1) GB9812683D0 (de)
HU (1) HUP0102773A3 (de)
ID (1) ID27593A (de)
IL (1) IL140171A0 (de)
MA (1) MA26646A1 (de)
NO (1) NO20006269L (de)
NZ (1) NZ508799A (de)
PE (1) PE20000727A1 (de)
PL (1) PL344791A1 (de)
SK (1) SK18962000A3 (de)
TR (1) TR200003694T2 (de)
TW (1) TW495510B (de)
WO (1) WO1999065903A1 (de)
ZA (1) ZA200007397B (de)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812683D0 (en) * 1998-06-12 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
DE60100055T2 (de) * 2001-03-21 2003-07-24 Schwarz Pharma Ag Neue Verwendung einer Klasse von Peptidverbindungen zur Behandlung von Allodynie oder andere Arten von chronischen oder Phantomschmerzen
WO2007052124A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
KR20150047597A (ko) * 2012-08-27 2015-05-04 어레이 바이오파마 인크. 과증식성 질환의 치료를 위한 세린/트레오닌 키나아제 억제제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9112721D0 (en) 1991-06-13 1991-07-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
PL330465A1 (en) 1996-06-17 1999-05-24 Smithkline Beecham Plc Substituted benzamide derivatives and their application as anticonvulsants
GB9711257D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9812683D0 (en) * 1998-06-12 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US6410555B1 (en) 2002-06-25
HUP0102773A3 (en) 2002-09-30
CZ293010B6 (cs) 2004-01-14
MA26646A1 (fr) 2004-12-20
NO20006269L (no) 2001-02-07
PE20000727A1 (es) 2000-09-28
BG105126A (en) 2001-11-30
CA2334900A1 (en) 1999-12-23
DE69912278D1 (en) 2003-11-27
ZA200007397B (en) 2002-02-27
HUP0102773A2 (hu) 2002-01-28
CN1311789A (zh) 2001-09-05
US6762192B2 (en) 2004-07-13
NO20006269D0 (no) 2000-12-11
AR018656A1 (es) 2001-11-28
WO1999065903A1 (en) 1999-12-23
NZ508799A (en) 2003-08-29
IL140171A0 (en) 2002-02-10
CZ20004611A3 (en) 2001-06-13
KR20010052792A (ko) 2001-06-25
GB9812683D0 (en) 1998-08-12
EA200100033A1 (ru) 2001-06-25
ES2209524T3 (es) 2004-06-16
JP2002518390A (ja) 2002-06-25
ATE252579T1 (de) 2003-11-15
AU4280099A (en) 2000-01-05
US20020143029A1 (en) 2002-10-03
AP2000002009A0 (en) 2000-12-31
ID27593A (id) 2001-04-12
CO5040081A1 (es) 2001-05-29
SK18962000A3 (sk) 2001-08-06
AU750470B2 (en) 2002-07-18
EP1084122B1 (de) 2003-10-22
EP1084122A1 (de) 2001-03-21
TW495510B (en) 2002-07-21
TR200003694T2 (tr) 2001-06-21
PL344791A1 (en) 2001-11-19
BR9911110A (pt) 2001-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60014083T2 (de) Substituierte heterocyclylkondensierte gamma carboline
DE60038185T2 (de) Arly- und heteroaryl-substituierte tetrahydroisoquinoline und ihre verwendung als hemmer der wiederaufnahme von norepinephrin, dopamin und serotonin
DE69633679T2 (de) Substituierte aryl-oder heteroarylamide mit retinoid-ähnlicher biologischer aktivität
DE69332559T2 (de) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepinen mit anti-psychotisch wirkung, und synthese von alfa-substituierten-arylacetamiden
DE69928583T2 (de) Tetrahydrochinolinderivate mit selektiver Aktivität für Retinoid X Rezeptoren
DE60102473T2 (de) Indolochinazolinone
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
EP0828728A1 (de) Phenyldihydrobenzofurane
EP0148440A1 (de) 1,3,4,5-Tetrahydrobenz[c,d]indole, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DD216716A5 (de) Verfahren zur herstellung von octahydrobenzo (f)chinolinen
DE4430638A1 (de) Verwendung von substituierten 4-Phenyl-6-amino-nicotinsäurederivaten als Arzneimittel
DE19601782A1 (de) Chinolin-2-(1H)one
DE4027278A1 (de) Heterocyclisch substituierte indolsulfonamide
DE69821988T2 (de) Substituierte isochinoline derivate und ihre verwendung als anticonvulsiva
DE3630903A1 (de) Neue tetrahydronaphthalin- und indanderivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
DE69912278T2 (de) Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamide mit anticonvulsiver wirkung
EP0397175A1 (de) Substituierte Pyrrolizinverbindungen und deren Anwendung in der Pharmazie
DD272648A5 (de) Chromon-derivate
WO2000004006A1 (de) Polycyclische thiazolidin-2-yliden amine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE69906738T2 (de) Substituierte benzopyran derivate und ihre verwendung als anticonvulsiva
DE19740785A1 (de) Arylsulfonamide und Analoga
DE3922392A1 (de) Chromanderivate
DE10153345A1 (de) Substituierte 1H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen und substituierte 4-Aryl- und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen
DE3825368A1 (de) Benzazepinderivate
DE69633289T2 (de) 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten

Legal Events

Date Code Title Description
8339 Ceased/non-payment of the annual fee