TW495510B

TW495510B - Novel naphthyridine derivatives, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof

Info

Publication number: TW495510B
Application number: TW088109749A
Authority: TW
Inventors: John David Harling; Frank Peter Harrington; Mervyn Thompson
Original assignee: Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1998-06-12
Filing date: 1999-06-11
Publication date: 2002-07-21
Also published as: EP1084122A1; PL344791A1; HUP0102773A3; EA200100033A1; IL140171A0; SK18962000A3; ES2209524T3; MA26646A1; CO5040081A1; KR20010052792A; GB9812683D0; AP2000002009A0; US6410555B1; CZ20004611A3; US20020143029A1; JP2002518390A; TR200003694T2; AU750470B2; DE69912278D1; CZ293010B6

Description

495510

i、發明説明（i ) 本發明係關於新穎化合物，關於其製備方法，及關於其作為治療劑之用途。 WO 97/48683 (Smithkline Beecham)中揭示下式（A)之苯甲醯胺化合物具有抗驚厥活性且因此相信可用來治療及 /或預防焦慮，躁狂，及相關之抑鬱疾病。，(CH2)n

R4—N (CH2)p- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、τ η及p各自獨立為由1至4之整數且(n+p)為由2至5 ; R1為<^_6烷基〇-; 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R2為氫，鹵素，CN，N3，三氟甲基二環偶氮基 (diazirinyl)，CF3，CFsO_，CF3S_，CF3CO_，C1-6 烷基，C3_6環烷基，C3_6環烷基_CV4烷基-，烷基 Ο-，CV6 烷基 CO-，C3_6 環烷基-CO-，C3_6 環烷基-Cm 烧基CO- ’苯基，苯氧基，辛氧基，苯甲醯基，苯基 -Cw烷基-，Cw烷基S-，CV6烷基so2-，（c1-4烷基） 2NS02-，（(^.4 烷基）NHS02-; R3為氫，鹵素，Ν02，CN，Ν3，三氟甲基二環偶氮基，cv6烷基Ο-，cv6烷基S-，CV6烷基，c3_6環烷基，c3_6環烷基-Cm烷基，Cw烯基，Cw炔基，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

88211A 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 A7 -----------------^____ 五、發明説明'~~----—^— cf3c〇-，Ci_6 烧基 co_，c3-6 環燒基 c〇_，c36 環尸基-CM烧基co_，苯基，苯氧基，午氧基，苯甲: 基，笨基烷基-，皿或娜R6，其中r5為氫或cM院基，且R6為氣，

Cw 烷基，_CH〇，-C〇2Ci4 烷基或{ t>4 达 Λτ 1-4 辰i 暴，

R為氫，c1-6烷基，cv6烯基或c1-6炔基Q 現今令人驚奇地發現下式(!)之四Μ錢邊酿胺化 5物具有抗驚麟性屈此減可絲轉及/或預防隹 f、躁狂、抑鬱、驚懼疾病及/或攻擊，伴隨著给蛛膜; 出血或神經性休克之錢’戒除濫k物料的合併效應^如古柯驗、尼古丁、酒精及苯並二氮雜革，用抗驚厥試劑可治療及/或預防之疾病，例如，痛痛，包括外傷後癲癇、巴金生氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血，早老性痴呆徵候群及其他變性的疾病，例如贺丁頓氏舞蹈病，精神分裂症，強迫行為疾病（〇CD)，伴隨著AIDS之神經缺陷睡眠障礙（包括24小時節律疾二失眠及發作性睡病），抽搐（例如多發性抽動穢語徵候群），外傷性大腦傷害、耳鳴、神經痛，尤其是三叉神經痛、神經痛、牙痛、癌症痛、於疾病例如糖尿病、多發性硬化(“幻及運動神經元疾病中因異常神經活性所造成的神經失調 (nenrodysthesias)，共濟失調，肌肉僵硬（痙攣）、顳下頷關節機能障礙，及肌萎縮性脊髓側索硬化(ALy。因此，本發明提供通式(I)化合物·· -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（ 210X297公釐了 f ----------------------------丁______ J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丄υ Α7 五、發明説明（3 )

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中， R1為氫’ Cw烧基(可選擇地被羥基或Ci 4烷氧基取代），苯基-Cw烷基，Ci 6烯基，Ci 6炔基； R2為氫或至多三個選自下列之取代基：鹵素，n〇2， CN ’ N3 ’ CF3〇-，CF3S-，CF3SOr，CF3CO-，CV6 烷基’ Cw烯基，Ci 6炔基，C16全氟烷基，c3_6環烷基，c3_6環烷基-C14烷基_，cl 6烷基ο-，Cw烷基 CO-，c3_6環烷基〇_，c3 6環烷基CO-，c3_6環烷基-Cm烧基0-，C3-6環烷基-Cw烷基CO-，苯基，苯氧基，苄氧基，苯甲醯基，苯基-C14烷基_，烷基 S-，Cw 烷基 S02-，（(^_4 烷基）2NSOr，（CV4 烷基） NHS02-，（ci-4 烷基）2NCO-，（CV4 烷基）NHCO·或 CONH2 ;或NR5R6，其中R5為氫或cM烧基，且為氳’ c“4烷基，甲醯基，-C〇2 C1-4烷基或-CO CN4 烷基；或兩個R2基一起形成一飽和或未飽和選擇地插入0或NH之碳環； R3基及R4基各自獨立為氫或烧基及/或當至少一個R3基及/或R4基不為氳時，該兩個本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） t · —0 ^ 訂 —: ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 495510 A7 B7 五、發明説明（4 ) R3基及/或兩個R4基一起形成一 c3_6螺烷基，且 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X係選自氳，i素，氰基，烷基及烷氧基。本發明之化合物為四氫喑啶基-羧醯胺類，尤其是 (四氫喑啶-3-基）羧醯胺。典型地，該羧醯胺部份為苯甲醯胺，但當兩個R2基形成一碳環時，其型地為一 5-7 元環，且該羧醯胺基團可為羧醯胺或茚滿羧醯胺，或當插入Ο或NH時，可為苯並呋喃羧醯胺或吲哚羧醯胺。於通式（I)中，烷基，包括其他基團之一部份的烷基，例如，烷氧基或醯基，可為直鏈或支鏈。苯基，包括其他基團之一部份的苯基，於R2中可選擇地被一或多個獨立選自鹵素或CV6烷基，CV6烷氧基或CK6烷羰基之基取代。適當的C3_6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。適當的ii素取代基包括氟、氯、碘及溴。應重視的是本發明化合物具有對掌中心且因此可以不同的對映體型式存在，本發明係擴大到各個對映體型式及其包括非對映異構物及消旋物之混合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製較佳者，兩個R3基為相同，且兩個R4基為相同，典型地，兩個R3基為偕-二烷基或螺-烷基，宜為偕-二烧基，且兩個R4基為氳，或反之亦然。因此，通式(IA)化合物為合適者：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495510 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明説明（

R

——co 通式(IB)亦為合適者： (IB) 其中，R1，R2，R3，R4，X定義如前。適當的式(I)化合物為，其中 R1為氫，曱基，乙基，丙基，苄基，羥基乙基，甲氧基乙基， R2為氫或為一或多個甲基，乙基，正丁基，異丙基，第三丁基，苯基，甲氧基，乙氧基，異丙氧基，環丙基，甲氧基，正丁氧基，苯氧基，+氧基，胺基，乙酸胺基，石肖基，疊氮基，氰基，漠，氯，敗，蛾，乙醯基，丙醯基，三曱基乙酸基，正丁醯基，異丁醯基，苯甲醯基，碘苯甲酿基，三氟甲基，全氟乙基，三氟甲氧基，三氟乙本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） IL----------^--^--1T------^__w— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R2

R4 R4 A7 ----—B7 五、發明説明（一' " ----- ，田土，甲烷磺醯基，正丙基磺醯基，異丙基磺醯基，二甲基胺磺醯基， ^中—或兩個為氫或甲基， R中一或兩個為氫或甲基。較佳之通式(I)化合物為，其中 Rl為氫，甲基，為氧或或多個為甲基，乙基，異丙基，第三丁基甲氧基，乙氧基，異丙氧基，溴，氯，氰基，三氟甲基， R3兩者均為甲基， R4兩者均為氫。通式⑴化合物之實例為： n-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]_喑啶_3_基）苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫_6,8,8_三曱基u，6]·啥啶·3-基)冬氰基· 4-異丙基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-哈唆__3·基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醯胺； Ν_(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-哈咬_3-基)-3-漠-4-乙基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]_峰。定 _3_ 基)-3-溴-4- 乙氧基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[i，6]d奈。定_3_基)-3-氯-4- 異丙氧基苯甲醯胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） I ΛΨII (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) N_(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]·喑啶 _3·基)-3-溴-4- 異丙氧基苯甲醯胺； 1^-(5,6,7,8-四氳-6,8,8_三甲基[1，6]-喑啶-3-基）_3-乙醯基-4-異丙氧基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3_基）-4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲醯胺； N-(8,8-二曱基-5,6,7,8-四氫[1，6]_ 喑啶-3-基)-4_ 甲氧基- 3- 三氟甲基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8·四氫·6,8,8·三甲基[1，6]-喳啶-3-基)-3-溴-4- 曱氧基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3_基）-3-氯-4- 甲氧基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8·四氫-6,8,8·三甲基[1，6]_ 喑啶-3-基)-3-氰基- 4- 甲氧基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]·噜啶-3-基）_3_ 氰基-4-乙基苯曱醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氮-6,8,8-二曱基[1，6]-哈口定-3-基）-3->臭-4· 甲基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氳-6,8,8·三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-三甲基乙醯苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氮-6,8,8-二曱基[1，6]-啥口定-3-基）-5-氣-2-甲氧基-4-異丙氧基苯曱醯胺；化(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-喑啶_3-基)-3-氰基-4-乙氧基苯甲醯胺；本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 Α7 Β7 五、發明説明（8 ) Ν-(5,6,7,8·四氫·6,8,8·三甲基[1，6]-喑啶-3,基)-4-甲氧基-3-三氟乙醯基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫 _6,8,8_三甲基[1，6]_ 喑啶-3-基）萘-2-羧醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫·6,8,8·三甲基[1，6]-喑啶-3-基）-3-氰基· 4-異丙氧基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基）-3-乙醯基-4-乙基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8·四氮-6,8,8·二甲基[1，6]-啥唆-3-基）-2,3-< 氫苯並吱喃_5_魏醯胺； Ν-(5,6,7,8·四氫-6,8,8_三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-正丁醯基-4-甲氧基苯甲醯胺； Ν·(5,6,7,8-四氫，6,8,8,三甲基[1，6]-喳啶-3·基）-4-甲氧基-3-正丙醯基苯曱醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8·三甲基[1，6]-喑啶基)-異丁醯基-4-甲氧基苯甲醯胺； Ν-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喳啶-3-基)-4-乙氧基- 3- 三氟甲基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶-3-基)-3-乙醯基 4- 異丙氧基苯甲醯胺； Ν·(8,8·二曱基·5,6,7,8_四氫[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-曱氧基苯甲醯胺； Ν-(8,8-二甲基-5,6,7,8,四鼠[1，6]-°奈〇定，3-基)-3-氣，4-甲氧基苯甲醯胺； -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） I----------^--^--訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 495510 A7 B7 發明説明（9 ) N-(8,8-二曱基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶_3_臭、土 >4_甲氧其 3-五氟乙基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶 _3_ 基基-3-三氟甲基苯甲醯胺；異丙氧乙基-3. N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶 I基三氟甲基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8·四氫[1，6]-哈 π定基）3 丙基苯甲醯胺； _3-氯-4- Ν-(5,6,7,8·四氫-6,8,8-三甲基[1，6]_ 峰 σ定，3_烏）乙氧基苯甲醯胺； ' ·3'氟-4· Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-二甲基[1，6]-嗅〇定_3 義）甲氧基苯甲醯胺； 1 Ν·(5,6,7,8·四氫-6,8,8·三甲基[l，6]_ 哈喷 1 基-3-五氣乙基苯甲酿胺；氣 Ν - (8,8·二甲基-5,6,7,8-四氫氧基苯甲醯胺；土氣-^甲 Ν-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]_喑啶_3_義）4 3-丙醯基苯甲醯胺；及、甲氧基- 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 Ν-(5,6,7,8_四氫-6,8,8-三甲基⑴6]_喑啶_3 羧醯胺。土）、口引哚-2- 於合成時，這些化合物經常為鹽形式，、酸鹽或三氟醋酸鹽，且此等鹽亦為本發明之二氫氯等鹽可用來製備製藥上可接受的鹽類。該化合物=其類可以溶劑化物，例如水合物型式獲得，且這些亦為本 -11- A7

發明之一部份。上述化合物及其製藥上可接受㈣類，尤其是氮氣酸鹽及製藥上可接受的溶劑化物，尤其是水合物，形成了本發明之較佳例。將此合物給藥到哺乳類時可藉由口服非經腸胃，經舌下，經鼻’經直腸，局部的或經皮給藥。治療前述疾病之有效量係根據—般的因素而定，例如欲治療之疾病的性質及嚴錄以及該哺乳類的體重而定。然而，—個單位劑量通常含有1至刪毫克，宜為 1至500毫克，例如，由2至_毫克，例如，2、5、 1〇、2〇、3〇、4〇、5〇、100、2〇〇、300 及 400 毫克活性化合物範圍之劑量。單位劑量通常每天給藥一次或大於一次，例如-天給藥！、2、3、4、5或6次，更常為每天i 至4次，如此該每日總劑量通常以一 7〇公斤成人計為由 1至1_毫克’例如由i至5⑼毫克之範圍，其為在約〇.〇1至15笔克/公斤/天’尤其是〇」至6毫克/公斤 /天，例如1至6毫克/公斤/天。最好為將式(I)化合物以單位_劑量組合物之型式給藥，例如以單位劑量口服，包括經舌下，經直腸，局部或非經腸胃（尤其是經由靜脈）之組合物。田此等組合物藉著混合而製備且適用於經口或非經腸胃給藥，且如此可為錠劑、膠囊、口服液製劑、粉末、粒劑、藥片、可重組式粉末、可注射及可灌注的溶液或懸洋液或栓劑。由於其更易於一般使用，以經口給藥之

本紙張尺度適用中國國( CNS ) A4規格酱) A7 A7

組合物為較佳，特別是成形之口服組合物。口服組合物中之錠劑或膠囊通常為單位劑量呈現，且合有習用之賦形劑，例如，#合劑、填充劑、稀釋劑、成㈣、潤滑劑、崩散劑、染色劑、香味劑，以及濕潤劑。該錠射依照技藝已熟知之方法包覆。適合使用之填充劑包括纖維素，甘露糖醇，乳糖及其他類似試劑。適合的崩散劑包括殿粉，聚乙烯基轉朗及殿粉衍生物，例殿粉乙醇酸納。^合的潤滑劑包括，例如硬脂酸鎮。適合的製藥上可接受的潤濕劑包括月桂酿硫酸納。這些固態口服組合物可藉習用之摻合、填充、成錠或類似之方法製備。重覆的摻合步驟可用來將使用大量填充劑之該等組合物中之活性試劑均勻分佈。此等步驟 ϊ然為習用於已知技藝中者。口服液恶製劑可以為，例如水性或油性懸浮液、溶液、乳濁液、糖漿或酏劑型式，或可為在使用前與水或其他適合之載體重組之乾產物。此等液態製劑可含有習用添加劑，例如，懸浮劑、如山梨糖醇、糖漿、甲基纖、准素、明膠、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素、硬脂酸銘凝膠或氫化可食性脂肪、乳化劑，例如，印碟脂、山梨糖醇酐一油精或金合歡膠；非水性載體（其可包括可食用油類），例如，杏仁油、分級的可可油、油性酯類、例如，甘油之酯類，卜2_丙二基二醇，或乙醇；防腐劑，例如，甲基或丙基對羥基苯曱酸酯或山梨酸，且如本紙張尺細 t iiSi7CNS) -13- 五、發明説明（12 果想要，習用吞相+ 出之配方，例如口服配方亦包括f用持續釋非經腸胃給心 ==::根_及濃度：= _c:;=::=解封。有利的是亦可將輔助劑例如局部二非經腸胃㈣浮液係藉著實質上相同的方式製備，二了該，合物係懸浮於載體中而取代了溶解並藉著在懸 2無囷栽體前暴露於環氧乙烧而殺菌。有利的是可在組合物中含有表面活性劑或濕潤劑關本發明化均勻分佈。 ϋ

緩衝劑溶解於载體中。為了促進穩定性，；在= 管中後將心物冷衫於真空中雜水分。 J 在一般使用時，該組合物通常會伴隨著書寫或印製的指示以用於有關的醫學治療上。依此，本發明又提供一製藥組合物用來治療及/戋預防焦慮、躁狂、抑鬱、疼痛疾病及/或攻擊，伴隨著蜘蛛膜下出血神經性休克之疾病，戒除濫用之物質時的合併效應’例如古柯鹼、尼古丁、酒精及苯並二氮雜箪，用抗驚厥試劑可治療及/或預防之疾病，例如，癲癇，包括外傷後癲癇、巴金生氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血’早老性病呆徵候群及其他變性的疾病，例如贺丁頓氏舞蹈病’精神分裂症，強迫行為疾病(OCD)，伴隨著aids -14- Β7 發明説明（υ ) 之神經缺陷睡眠障礙（包括24 作性睡病），抽搐（例如多發性抽2律疾病，失眠及發性大腦傷害、耳鳴、神經痛：痛、牙痛、癌症痛、於疾病例二尿;=痛、神經 =神經元疾r因異常神經活二造==) 肌:缩：二肉“硬(痙攣）、顳下頷關節機能障礙，及 2祕脊髓側索硬化(ALS)m(i)化合物，樂上可接受的鹽或溶劑化物，及製藥上可接受的載體。-本發明亦提供-财法用來治療及調，肌肉僵硬（痙攣）、顳下頷關節機轉礙，及肌萎端性脊髓側索硬化(ALS)，其包括將有效量或預防量之式(ι) 化合物’或其製藥上可接受的鹽或溶劑化物給藥到需要的 =、㈣、疼痛疾病及/或攻擊，伴隨著科膜Ϊ出 =性休克之疾病，戒除濫用之物質時的合併效應，例尼古丁、酒精及苯並二氮雜箪，用抗驚厥試劑口療及/或預防之疾病，例如，癲癇，包括外傷後療巴金生氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血，早老性痴呆徵候群及其他變性的疾病，例如賀丁頓氏舞蹈病，精神分裂症，強迫行為疾病（〇CD)，伴隨著aids之神經缺陷睡眠障礙（包括24小時節律疾病，失眠及發作性睡病）’抽搐（例如多發性抽動穢語徵候群），外傷性大腦傷害、耳鳴、神經痛，尤其是三又神經痛、神經痛、牙痛、癌症痛、於疾病例如糖尿，病、多發性硬化(MS)及運動神經元疾病中因異常神經活性所造成的神經失調，共濟失 -15- 495510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l4 ) 受苦者上。本發明之另一目的在於提供式(I)化合物，其製藥上可接受的鹽或溶劑化物於製備一種醫藥品以治療及/或預防焦慮、躁狂、抑鬱、疼痛疾病及/或攻擊，伴蜘蛛膜下出血神經性休克之疾病，戒除濫用之物晰=者 , 貝的 e併效應，例如古柯鹼、尼古丁、酒精及笨祐一 > 箪，用抗驚厥試劑可治療及/或預防之疾病，例” 一 <|@5 癇’包括外傷後癲癇、巴金生氏症、精神病、偏頭痛〜大腦局部缺血，早老性痴呆徵候群及其他變性的疾疒例如貝丁頓氏舞蹈病’精神分裂症，強迫行: (OCD)，伴隨著AIDS之神經缺陷睡眠障礙（包括24 時節律疾病，失眠及發作性睡病），抽搐（例如多發= 抽動穢語徵候群），外傷性大腦傷害、耳鳴、神經^眭尤其是三叉神經痛、神經痛、牙痛、癌症痛、於疾疒，如糖尿病、多發性硬化(MS)及運動神經元疾病中因神經活性所造成的神經失調，共濟失調，肌肉僖 ;^ 攣）、顳下頷關節機能障礙，及肌萎縮性脊髓側索 a (ALS) 〇 '、化本發明之另一目的在於提供式(I)化合物，其製藥可接受的鹽或溶劑化物，以作為治療劑，特別是用來、么療及/或預防焦慮、躁狂、抑鬱、疼痛疾病及/ 擊，伴隨著蜘蛛膜下出血神經性休克之疾病，戒除=欠之物質時的合併效應’例如古柯驗、尼古丁、涡杜岛積及笨並二氮雜箪，用抗驚厥試劑可治療及/或預防之疾病 -16- 私紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210 X 297公董） (請先閲讀、背面之注意事項再填寫本頁} Φ. 495510 A7 B7 五、發明説明（15 ) 例如，癲癇，包括外傷後癩癇、巴金生氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血，早老性痴呆徵候群及其他變性的疾病，例如贺丁頓氏舞蹈病，精神分裂症，強迫行為疾病（OCD)，伴隨著AIDS之神經缺陷睡眠障礙（包括24 小時節律疾病，失眠及發作性睡病），抽搐（例如多發性抽動穢語徵候群），外傷性大腦傷害、耳鳴、神經痛，尤其是三叉神經痛、神經痛、牙痛、癌症痛、於疾病例如糖尿病、多發性硬化(MS)及運動神經元疾病中因異常神經活性所造成的神經失調，共濟失調，肌肉僵硬 (痙攣）、顳下頷關節機能障礙，及肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)。本發明另一目的為如前述式(I)化合物的製備方法，其包括將式（Π )化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

〇3A „3A

(II) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1A、R3A、及R4A為定義於式(I)中之R1、R3、及 R4，或為可轉化為R1、R3、及R4之基團，且X定義如式 ⑴中者，與式（Π)化合物進行反應

-17- 〇2Α (III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（其中，Y為一釋離義 R3 ⑴中之獨立R2基或列如0或011，且R2A為定義如式且如果需要將轉，fR2之基團， R2、R3、R4、X^ R、R4、X 基轉化為另一個 R1、產物轉化為游離心，離任何對映結構體，或將一鹽離驗產物轉化為^切可衫的鹽，或將游頁基……:二下盥於《可一立如一甲基甲醯胺中進行反應，且胺 …土虱可-起在-適當溶射例如訂中進行反應，選擇地可^ y H風甲坑行反應。、擇地了在—驗’例如三乙胺存在之下進 R 、1^、—、心基轉化為以1、112、汉3、114基反應典㈣係在上述偶合反應或藉下述過程製備反應物期間需要-保護基時發生。一個Rl、r2、r3、r4、X爲絰濟部智慧財產局員工消費合作社印製互變為另-個之現象典型地係在當一個式(I)化合物係；作為另一個式⑴化合物之立即先趨物時或當將一更複雜或反應性取代基引入合成順序之最終點較易時發生。式（ΠΙ)化合物其為一醯氯(Y=C1)之反應典型的會造成式⑴氫氯酸鹽之生成。氫氣酸鹽亦可藉著將HC1氣體通入游離驗產物之溶液或將含於醚之HC1溶液加入而得到。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 495510 A7 B7 五、發明説明（ 17 式（Π)化合物可由式（IV)化合物製得

R3A

(IV) 藉著與式（V)之二硝基-1-甲基吡啶-2-酮化合物〇2N—+ 1八〇 Me (V) 在一於適當溶劑，例如甲醇，之氨溶液中進行反應，用一類似於 Takada 等於 J· Med. Chem. 1996, 39, 2844 中之過程可得到式（VI)化合物。

(VI) I J--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（VI)化合物可藉著硝基之氫化作用或還原作用而轉化成式（Π)化合物。例如，式（VI)化合物可藉著在一適當溶劑，例如甲醇中，在鈀/碳催化劑存在之下用氫處理而氫化。選擇地，式(VI)化合物可在濃氫氯酸中在一適當溶劑，例如乙醇中用氣化亞錫予以還原。式（IV)化合物可用 Katvalyan 等於 Bull. Acad. Sd. 19- 本紙張尺度適用中國國家檩準（CNS ) a4規格（210 X 297公釐） 495510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（l8 ) USSR(Engl) 1968, 2436 之過程製備。式（V)化合物可用 E. Matsumura，M. Ariga 及丫· Tohda，Bull· Chem. Soc. Japan，52(8)，2413_2419(1979)之過程製備。式（Π)化合物可藉著將市售可得之苯甲酸衍生物用習用過程予以進一步取代而製得，或藉著將對應的經取代之苯甲醇予以氧化而製得。選擇地，苯甲酸可藉著例如醋酸鹽之形成，而由對應的經取代之苯酚轉化成苯乙酮且然後轉化成所要的酸。當上述中間體為新穎化合物時，它們亦形成本發明之一部份。式（Π)化合物之製備係藉下列說明來闡明；式（m)化合物之製備係藉下列製備例及過程來闡明；本發明化合物之製備係藉下列實例來闡明。本發明化合物之用途係藉實例後之藥理數據揭示。說明1 1，3,3_三甲基六氫吡啶-4_酮该標的化合物係根據Katvalyan等於Bull. Acad. Sci. SR(Engl) 1968，2436·之過程製備，於mmHg之沸點為 70°C ; m/z(API+) : 142·1(ΜΗ+)。說明2 3-硝基_5,6,7,8-四氫·6,8,8-三甲基[1，6]喑啶將3,5_ 一石肖基-1-甲基口比咬-2-顯I (藉Ε. Matsumura， Anga 及 γ T〇hda，Bull Chem s〇c 】叩⑽，i979, 52, ___20_ 石氏張尺度適用) M規格( - I. J--------- (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} -訂· 495510 A7 ___ B7 五、發明説明（i9 ) ^ 2413-2419之方法製備）懸浮於MeOH (50毫升）中並用〇·88氨水(10毫升；I57毫莫耳)處理。i，3,3·三甲基六氫口比咬-4-酮（1.7克，12毫莫耳)加入並將混合物於7(^c加熱 5小時。將混合物冷卻至室溫然後於真空中蒸發至乾。將殘質用二氯甲烷(2X50毫升）蒸煮並將熱溶液由紅膠中傾析出來。將萃出物合併，於真空中蒸發至乾並將殘質藉色層分離法於Si〇2上用50%醋酸乙酯：60-80°C石油予以純化，得到黃色油狀之標的化合物，於靜置時固化（1〇5 克；48%)。 lU NMR (250 MHz ； COC\3) δ : 1.38 (6H?s)? 2.47 (3H5s) 2.55 (2H，s)，3.64 (2H，s)，8.09 (1H，d，J=3 Hz), 9·25 (1H，d J=3 Hz); m/z(API+) : 222.1 (MH+) 說明3 3-胺基-5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[l，6]哈〇定將來自說明2之產物(930毫克；4·20毫莫耳)溶解於 MeOH (3〇毫升）中並將混合物用ι〇〇/0!巴/碳(uo毫克)處理然後於STP氫化直到停止吸收氫氣。藉過濾法經由寅氏鹽(Celite)移除催化劑並將濾出液及清洗液合併並於真空中蒸發至乾。將殘質於含有一點點二氯甲烷之二乙_ 中碾製並藉過濾法收集標的化合物，用二乙醚清洗並於真空中乾燥(795毫克；84%)。 1HNMR(250 MHz ； CD3OD) 5 H: 1.73-1.99 (2H, m)? 2.34» 2.55 (5H，m)，2.63 (1H，d，J=17Hz)，3.29 及 3.36 (1H，dd， 17.5Hz)，3.66-3.71 (1H，m)，3·99 (1H，d，J=6 Hz)，6.95 (1H， -! •衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -21-

49551U A7 五、發明説明（2〇 ) ' 一 ----- 製備 i )，7 95 (1H’d’ J=3 Hz); m/z(API+) ·· 190.16 (MH+) 3-溴节基TBMS轉，3 臭节基醇(5·〇〇克，〇_〇27莫耳)於二氯曱烷 1Μ ’扮雜20毫升，〇·03莫耳)之溶液中逐滴加入之^有第三丁基二甲基甲矽烷基氯化物於二氯甲烷 /Ο請)之溶液。將混合物於室溫中攪拌過夜，然後加义尺Ye0毫升）。將有機層用鹽水清洗，乾燥(Na2S04)並蒸卷。得到紅色油，將之藉閃蒸色層分離法於矽膠上用 2〇%於己燒中之_予以純化；得到無色油(8.0克）。製備2 3-第二戊醯苄基醇TBDMS醚一將正丁基鋰（2.80毫升，7·00毫莫耳，2·5Μ於己烷）於5刀知内_781時緩緩加到一含有製備丨之醚（1·8〇克，6.0毫莫耳)於乾THF(1〇毫升)之溶液中。將反應混合物維持於_78它之氬氣中丨小時並K_78t^#N，〇一甲基~基第二戊醯胺(〇·86克，6.60毫莫耳)於THF (2 笔升)逐滴攪拌加入。將產生的混合物於_78它攪拌2·5小时，用NHfl溶液驟冷並溫熱至室溫。將混合物用乙醚 (2X50毫升）萃取，將合併之有機物乾燥(Ν%8〇2)並於真空中濃縮得到無色油狀之標的化合物（175克m/z(Api+): 307(MH+ ； 8%) 製備3 3-第三戊醯苄基醇 -22- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） --------f I, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 發明説明（21 將製備2之醚（1·47克，4·80毫莫耳)溶解於曱醇(25 宅升）’將》辰HC1 (20滴）加入並將全部於室溫授掉4小時。加入飽和NaHC〇3並將混合物用乙醚（2><5〇毫升）萃取。將有機層於硫酸鈉上乾燥並於真空中蒸發，得到無色油狀之標的化合物(0·80克）。 m/z(API+) : 193 (MH+ ； 17%) 製備4 3-第三戊醯苯甲酸將3-第三戊醯苄基醇(0_80克，416毫莫耳)溶解於二崎烧中(20毫升）。將一含ΚΟΗ (〇·35克，6·3〇毫莫耳)於水(5毫升）之溶液加入接著加入ΚΜη04 (1.45克，9 17古莫耳）。將混合物於室溫中授拌過周末。將溶液經由寅氏鹽過渡共用乙_萃取。將水相用稀HC1酸化並用乙鱗（3 X 50宅升）％取。將有機層於琉酸鎮上乾燥並於真空中濃縮，可得到白色固體之標的化合物(〇 8〇克）。 !H NMR (250 匪z ; CDC13)5: 1.38 (9H，S)，7·55 (m，t) 7.92 (1H，d，J=6.5 Hz)，8·20 (1H，d，J=6.5 Hz)，8.44 (1H，S) 製備5 ’ 3-三氟醋酸苯甲酸標的化合物係由二乙基三氟乙醯胺及3_填节基 TBDMS _用類似於製備1，2,3及4中說明之方法製得。 m/z(API-) :217 (M-H+ ； 20%) 製備6 3-氯-4-異丙氧基苯甲酸甲酯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公^7* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

ο IX 5

A 五、發明説明（22 ) 將含於DMF (45毫升)之3-氯-4-羥基苯甲酸甲酯（5 克，26.8毫莫耳)用碳酸鉀(7.41克，53.6毫莫耳），2-碘丙烷(3.85毫升，40·2毫莫耳)處理且然後於25°C攪拌18小時。與醋酸乙酯作用，得到標的化合物（6·1克）。製備7 3-氣_4_異丙基苯甲酸將3-氯-4-異·丙氧基苯甲酸甲酯(5·5克，24.1毫莫耳）用1Μ於曱醇(80毫升）中之NaOH (36毫升)水解。用醋酸乙酉旨卒取並作用’得到標的化合物(4.3克）。 iH NMR (DMSO-D6)(5 : 1.33 (6H，d)，4·79 (1H，m)，7.24 (lH，d)，7.87(2Hm) 製備8 3-溴-4-乙氧基苯甲酸標的化合物係由4-乙基苯甲酸依類似於步驟1之方法製得。屯 NMR (DMSO-D6)5 : 1·45 (3H，t，J=7Hz)，4.26 (2H，q， J=7Hz)，7·26 (1H，d，J=9Hz )，7·98 (1H，dd，J=2,9Hz )， 8.12(lH，d，J=2Hz) 製備9 3-溴-4-乙基苯甲酸標的化合物係由4-乙基苯甲酸依類似於步驟1之方法製得。切 NMR (DMSO-D6)5: 1·20 (3H，t，J=7Hz)，2·78 (2H，q， J=7Hz)，7.50 (1H，d，J=8Hz )，7·90 (1H，dd，J=2,8Hz )，8·07 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） iL-------•衣！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 A7 五、發明説明（23 ) (1H，d，J=8Hz) 製備10 3- 氰基-4-異丙基笨甲酸標的化合物係由4-異丙基苯曱酸依類似中說明之方法製得。、# 屮 NMR (DMSO-D6)5 : 1.07 (6H，d，J=7Hz) 3 13 (ih 瓜重覆)，7.48 (1H，d，J=7Hz )，7.96 (1H，仙，吻 2 (lH，d，J=2Hz) 製備11 4·甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸標的化合物係由3-漠-4-甲氧基苯甲酸及三氣醋酸钟依類似於步驟3及4之方法製得。 NMR (DMSO-D6)5 : 3.78 (3H，S)，7·18 (3H，d，J=9Hz)， 7·90 (1H，d，J=2Hz)，8.00 (1H，dd，J=2,9Hz )，12.70-13.10 (lH，br，可交換的）製備12 4- 甲氧基-3-三氟甲基苯甲醯氯標的化合物係由4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸與草酸氯及DMF在氣仿中於室溫時製得[D· Levin，chem.价.， 1977, 20]接著於真空中蒸發。製備13 3-溴-4-異丙氧基笨甲酸甲酯將含3-溴-4-羥基苯甲酸甲酯(2.5克，10.8毫莫耳)之 DMF(35毫升）用碳酸鉀(3·〇克，21.6毫莫耳），2-碘丙烷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 、·ιτ. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -25- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) (2.76克，21.6毫莫耳)處理且然後於25°C攪拌48小時。以醋酸乙酯處理得到標的化合物(3.0克）。屯 NMR (250 MHz ; CDC13)(5 : 1·41 (6H，d，J=7Hz)，3.89 (3H，s) 4·66 (1H，m)，6·90 (1H，d，J=8 Hz)，7·93 (1H，dd， J=8,2 Hz)，8·22 (1H，d，J=2 Hz) 製備14 3-氰基-4-異丙氧基苯甲酸甲酯將含於N-甲基吡咯烷酮(50毫升)之3-溴-4-異丙氧基苯甲酸甲酯(2.0克，7.3毫莫耳)及氰化亞銅(I)於劇烈迴流時加熱4小時。以醋酸乙酯處理，得到標的化合物（1.0 克）。 !H NMR (250 MHz ； CDC13) δ : 1.56 (6H? d5 J=7Hz), 4.05 (3H，s) 4.88 (1H，m)，7·13 (1H，d，J=8 Hz)，8·31 (1H，dd， J=8,2 Hz)，8·38 (1H，d，J=2 Hz) 製備15 3,5-二氣-4-乙氧基苯甲酸甲酯標的化合物係由3,5_二氯_4_羥基苯曱酸甲酯及峨化乙烷依類似於製備6之方法以69%之產率製得。屯 NMR (250 MHz ; CDC13)5 : 1.47 (3H，t，J=7Hz)，3.91 (3H，s)，4.16 (2H，q，J=7 Ηζ)，7·96 (2H，s) 製備16 3- 甲烷磺醯基-4_異丙基苯甲酸將3-氯磺醯-4-異丙基苯甲酸(2.62克，10毫莫耳)[由 4- 異丙基苯曱酸依類似於步驟7及8中說明之方法製得] -26-

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

五、發明説明（ 25 於75°C時緩緩加到一含NaHC〇3 (2·52克，3〇毫莫耳)及 NaJO3 (I·%克，10毫莫耳)於水(9毫升)之漿液中。將混合物撥拌1小時且然後用溴化酷酸(2.〇8克，15毫莫耳)及 NaOH (0.6〇克，15毫莫耳)處理。將溫度上升至丨仍它且將混合物於迴流中加熱24小時。將混合物冷卻，酸化到 pH 1，且收集產生之沈澱物，清洗並乾燥得到標的化合物 (1.43 克，59%)。 HNMR(丙 _-D6)5 : 1.24 (6H，d，J=7Hz)，3·13 (3H，s)，3.88 (1H，m)，7.72 (1 H，d，J=7Hz)，8.15 (1H，dd，J=7Hz )，8.52 (1 H，d，J=7Hz) 製備17 3-氯_4-乙氧基苯曱酸 iH NMR (DMSO-D6)5: 1.39 (3H，t，J=7Hz)，4·20 (2H, q， J=7 Hz)，7·22 (1H，d，J=7Hz)，7.87 (2H，m) 製備18 3-溴-4-異丙氧基苯甲酸標的化合物係用類似於製備7之方法製得。屯 NMR (DMSO-D6) δ ·· 1.29 (6H，d，J=7 Ηζ)，4·77 (1H，sep， J=7 Hz)，7.20 (1H，d，J=8 Hz )，7.87 (1H，dd，J=8,2 Hz)，8.02 (1H，d，J=2 Hz )，12.92 (1H，brs) 步驟1 5-溴-2,4-二曱氧基苯甲酸將含溴（1.13毫升，0.022莫耳）之氣仿(20毫升)逐滴加到一含2,4-二甲氧基苯曱酸（4.0克，0.022莫耳）於 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ► 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 A7 B7 五、發明説明（26 ) 氣仿(60毫升)之溶液中。於室溫中攪拌過夜後，將沈澱過濾出來並乾燥得到白色固體之標的化合物(2 87克）。衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 步驟2 5-溴-4-異丙基-2-甲氧基苯甲酸將含溴（1·86毫升）之氯仿(20毫升）逐滴加到一含 2-甲氧基-4-異丙基苯甲酸（7.0克，36·〇毫莫耳）於氯仿 (1〇〇毫升）之溶液中。將反應於室溫攪拌過夜，於真空中蒸發得到一油(9.27克）。 m/z(CI): 275? 273(MH+ ； 70%) 步驟3 5-溴-4-異丙基-2-甲氧基苯甲酸甲酉旨訂- 將5-溴-4-異丙基-2-甲氧基苯甲酸（9·268克，34〇毫莫耳）溶解於乙醇(250宅升）中並加入濃η2§〇4(2毫升）。將混合物迴流5小時且於真空中濃縮。將殘留物質於醋酸乙酯及水中提取，並將有機層乾燥（MgS〇4)。於真空中濃縮得到一油，藉Biotage管柱色層分離法於矽膠^ 用10%於己烷之乙醚予以純化，得到一油（55克）。步驟4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2,4-二曱氧基-5-三氟甲基苯曱酸將含2,4-二甲氧基-5-溴苯甲酸甲酯（1·5克，5·4毫莫耳)之DMF(25毫升)及甲苯(8毫升)於氬氣中用三氟醋酸鉀(1.53克；10.1毫莫耳)及碘化亞銅⑴(21克，1〇·9毫莫耳）處理。將混合物加熱至17(TC以移除水(Dean/Stark)，且然後於155 C加熱過夜。將混合物冷卻，倒到乙醚及水 -28- 495510 A7 _______B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製、發明説明（27 ) 中並經由矽藻土過濾。將有機層乾燥(Na2S〇4)並於真空中濃縮得到一褐色固體。於Kieselgel 60上用1:1之乙醚/ 汽油予以色層分離，得到一固體（1·03克)將之在501時於 1:1之曱醇/水性NaOH ( 50毫升）中水解。整理之可得到白色固體之標的化合物（1克）。步驟5a 2-甲氧基-5-氰基-4-異丙基苯甲酸甲酯將氰化亞銅(1)(550毫升，6毫莫耳)加到一含2-甲氧基-5-溴-4_異丙基苯甲酸甲酯（861毫克)於N-甲基-2-吡洛烷酮(30毫升)之溶液中。將混合物於氬氣中攪拌並於迴流中沸騰4小時。將混合物冷卻，倒至過量冰/水及醋酸乙酯中並過濾。分離出有機相，用水、食鹽水清洗並乾燥(MgS04)。蒸發得到粗褐色固體，將之於矽膠上用醋酸乙酯/正己烷（1:4)洗提而予以色層分離純化。得到白色固體之產物(523毫克）。 !H NMR (250 MHz ； COC\3) δ : 1.33 (6Η5 d? J=7 Hz)? 3.38 (1H，sep，J=7 Hz)，3.89 (3H，s)，3.98 (3H，s)，6.91 (lH，s)， 8.08 (lH，s) ; m/z(API+) : 234 (MH+，30%) 步驟5b 2-甲氧基-5-氣基-4-異丙基苯甲酸將2N之NaOH(1.25毫升)加到一含步驟5a之甲醋 (490毫克)於曱醇（10毫升)之溶液中。將溶液於室溫攪拌過夜。然後將溶液用水稀釋，於真空中濃縮並用醋酸乙酯清洗。然後用2N之HC1酸化水相並用醋酸乙酯萃取。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495510 A7 B7 五、發明説明（28 ) 將萃出物用食鹽水清洗、乾燥(MgS04)並蒸發至乾，得到一白色固體之產物(418毫克）。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) β NMR (250 MHz ; CDC13)5 : 1.35 (6H，d，J=7 Hz)，3.43 (1H，sep，J=7 Hz)，4·14 (3H，s)，7.00 (1H，s)，8.41 (lH，s); m/z(API+) : 220(MH+，100%) 步驟6a 2-乙氧基-4-異丙基-5-氰基苯甲酸乙酯將2-乙氧基-4-異丙基-5-溴苯甲酸乙酯（1.2克，3.8 毫莫耳）用含氰化亞銅(1)(682毫克，7·6毫莫耳)之N-甲基-2-吡咯烷酮(40毫升)依步驟5所述處理，得到油狀之標的化合物(400毫克）。 1H NMR (250 MHz ; CDC13)5 : 1.12 (6Η，d，J=7 Ηζ)，1.30 (3H，t，J=7 Hz)，1·84 (3H，t，J=7 Hz)，3·17 (1H，sep，J=7 Hz)， 3·99 (2H，q，J=9 Hz)，4.16 (2H，q，J=7 Hz)，6·69 (1H，s)， 7·86 (1H，s) ; m/z(API+) : 262(MH+，100%) 步驟6b 2-乙氧基_4-異丙基-5-氰基苯甲酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將步驟6a之酯（370毫克，1.41毫莫耳)溶解於甲醇 (5毫升）中並於24小時期間將1N之NaOH (2.1毫升，2·1 毫莫耳）加入。將溶液於真空中濃縮，用水稀釋並用醋酸乙酯清洗。將水相用2Ν之HC1酸化並用醋酸乙酯萃取。將萃出物用食鹽水清洗、乾燥(MgS04)並蒸發得到標的之酸（306毫克）。 NMR (250 MHz ； COC\3) δ : 1.39 (3Η? d? ]=7 Hz), 1.66 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 495510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __B7 五、發明説明（29 ) (3H，t，J=7 Hz)，3.47 (1H，sep，J=7 Ηζ)，4·46 (2H，q，J=7 Hz)， 7·03 (1H，s)，8.47(1H，s) ; m/z(API+) : 234(MH+，100%) 步驟7 4-乙氧基-2-甲氧基-5 -甲基石黃酿基苯甲酸 4-乙氧基-2-甲氧基_5_氣磺醯基苯甲酸係用M. W. Harrold 等 J. Med. Chem，1989，32874 之步驟以 49%產率製得。將之用 R.W· Brown, J. Org. Chem·，1991，56, 4974 之方法，得到標的化合物，產率為19%。 !HNMR (DMSO-D6)5 : 1.30 (3H5 t)? 3.10 (3H? s)5 3.83 (3H5 s )，4.24 (2H，q)，6·73 (1H，s)，8.07 (1H，s) 步驟8 4-異丙基·2-甲氧基-5-曱基石黃酿基苯曱酸係依類似於（1；.出1^11，6.8。11111丨(1]^以1*，？.1^^1'，\¥·

Saltonstall· J· Org· chem·，1956, 21，265 步驟之方法可得到中間體5-氯磺醯基-4-異丙基-2-甲氧基苯曱酸，將之用步驟7之方法轉化為標的化合物。屯 NMR(DMSO-D6) δ : 1·30 (6H，d)，3.21 (3H，S)，3·80 (1H， m )，3·94 (3H，s)，7.26 (1H，s)，8·19 (1H，s) 實例1 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8·三甲基[ι，6]·喑啶_3_基）苯甲醯胺氯氯化物將3-胺基_5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]_喑啶(96毫克；〇·50毫莫耳)溶解於乾THF(5毫升）中並將溶液用苄$ 氣(70.3毫克，0_50毫莫耳)處理。將混合物於周遭溫度攪 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格厂71^^97公董） 1^一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 495510 Α7 Β7 五、發明説明（3〇 ) 拌2小時，然後將沈澱用過濾法收集，用THF，二乙醚清洗並於真空中乾燥（132毫克；80%)。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 切 NMR (250 MHz; (CD3)2SO)(5 : 1.42 及 1.54 (2x 3H，s)， 3.02 (3H，brs)，3.65 (2H，brm)，4.40 — 4.70 (2H，brm)，7·60 — 7.71 (3H，m)，8.00 - 8.10 (2H，m)，8.18 (1H，brs)，8·91 (1H， brs)，0.60 — 10.90 (2H，brm，可交換的）；m/z(API+) : 296.1 (MH+) 實例2 N-(5,6,7,8-四氫 _6,8,8_三甲基[1，6]-喑啶-3·基)-3-氰基 _4-異丙基苯甲醯胺氫氣化物依類似於實例1之方法，由-3-氰基-4-異丙基苯甲酸製得一白色粉末(171毫克；86%)。也 NMR (250 MHz; (CD3)2SO) 6 : 1·30 (6H，d，J=7 Hz)，1.33 及 1·46 (2x 3H，s)，2.94 (3H，d，J=4Hz)，3.20 - 3.70 (3H， brm)，4.30 - 4.60 (2H，m)，7·73 (1H，d，J=8 Hz)，8.09 (1H，d， J=2 Hz)，8·24 (1H，dd，J=10, 2 Hz)，8.40 (1H，d，J=2 Hz)， 8.83 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 363.2 (MH+) 實例3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8·三甲基[1，6]-喑啶，3-基)-4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲醯胺氫氯化物依類似於實例1之方法，由4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酸製備。產物藉色層分離法於Si02上用0.88水性氨/ 甲醇/二氣甲烷(〇·5·.4·5:95)洗提而純化，且藉加入1M於二乙醚之氬氯化物（1當量）而轉化為氫氯酸鹽。藉過濾法 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 495510 A7 B7 五、發明説明（31 ) 收集標的化合物(98毫克；46%)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 屯 NMR (250 MHz; (CD3)2SO)5 : 1.36 及 1.48 (2x 3H，s)， 2·96 (3H，d，J=3 Hz)，3.40 及 3.70 (2x 1H，brm)，3·99 (3H，s)， 4.30 - 4.60 (2H，br)，7.46 (1H，d，J=9 Hz)，8·10 (1H，d，J=2 Hz)，8.28 (1H，brs)，8.34 (1H，br dd)，8.85 (1H，d，J=2 Hz)， 10.60 — 10.80 (2H，br 可交換的）；m/z(API+) : 394.2 (MH+) 實例4 Ν·(5,6,7,8·四氣·6,8,8·二甲基[1，6]-峰 σ定_3·基）-3->臭-4-乙基苯甲醯胺氫氯化物依類似於實例3之方法，由3-溴-4-乙基苯甲酸製備且以灰白色粉末單離出來（104毫克；46%)。 ^NMR (250 MHz; (CD3)2SO) 5 : 1.25 (3H5 t9 J=7 Hz)5 1.40 及 1_54 (2x 3H，s)，2_83 (2H，q，J=7 Hz)，3.00 (3H，d，J=4 Hz)，3.30 - 3.80 (2H，brm)，4.30 - 4.70(2H，m)，7·59 (1H，d， J=8 Hz)，8.02 (1H，d，J=8 Hz)，8.16 (1H，d，J=2 Hz)，8.26 (1H，d，J=1 Hz)，8.90 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 402.1， 404.1 (MH+) 實例5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-口奈咬，3-基)-3-溴-4-乙氧基苯甲醯胺氫氣化物依類似於實例3之方法，由3-溴-4-乙氧基苯甲酸製備，並以灰白色粉末單離出來（100毫克；44%)。 !H NMR (250 MHz; (CD3)2SO)5 : 1.42 及 1·55 (2x 3H，s)， 1.46 (3H，t，J=7 Hz)，3.01 (3H，brd)，3.30 - 3.80 (2H，m)， -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495510

發明説明（32 4·29 (2H，q，J=2 Hz)，4.30-4.70 (2H，brm)，7·33 (1H，d，J=9

Hz)，8.10 (1H，dd，J=9.2 Hz), 8·16 (1H，d，J=2 Hz)，8·33 (1H， d，J=2 Hz)，8.91 (lH，d，J=2 Hz)，10.64 (1H，s，可交換的）， 1〇·86 (1H，br 可交換的）；m/z(API+) : 418·1，420·1 (MH+) 實例6 Ν-(5,6,7,8·四氫 _6,8,8_三甲基[1，6]_ 喑啶-3·基)_3-氯 _4-異丙氧基本曱酿胺氫氯化物依類似於實例3之方法，由3_氯_4_異丙氧基苯甲酸製備且以灰白色粉末單離出來(67毫克；32%)。 lU NMR (250 MHz; (CD3)2SO) 5:1.17 (6H5 d? J=6 Hz)? 1.22 及 1·50 (2x 3H，s)，2·78 (3H，brs)，3_40 (2H，brs)，4.20 - 4.60 (2H，brm)，4.63 - 4·73 (1H，m)，7.18 (1H，d，J=9 Hz)，7.85 (1H，dd，J=9, 2 Hz)，7_97 (lH，d，J=2 Hz)，8.04 (1H，d，J=2 Hz)? 8.75 (1H5 d? J=2Hz); m/z(API+) : 388.2, 390.2 (MH+) 實例7 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-異丙氧基苯甲醯胺氫氯化物依類似於實例3之方法，由3-溴-4-異丙氧基苯甲酸製備，且以灰白色粉末單離出來(224毫克；82%)。 NMR (250 MHz; (CD3)2SO) 5 : 1.24 (6H? d? J=6 Hz)? 1.26 及 1·35 (2x 3H，s)，2·89 (3H，brd)，3.30 (2H，brm)，4.20 — 4·50 (2H，brm)，4·74 (1H，m)，7.20 (1H，d，J=9 Hz)，7.90 (1H， dd，J=9, 2 Hz)，7.92 (lH，d，J=2 Hz)，8.15 (1H，d，J=2 Hz)， 8.72 (1H，d，J=2Hz); m/z(API+) : 434, 432 (MH+; 80%) -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） I-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

A7 B7 實例8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) N、(5,6,7,8_四氫-6,8,8,三甲基[1，6>喑啶-3,基)_3·乙醯基_4_ 異内氣基苯甲醯胺氫氣化物依類似於實例3所述，由3-乙醯基_4_異丙氧基苯甲駿(222毫克；1.0毫莫耳)製備，除了反應係在二氯甲烷中壤行且在三乙胺（101毫克；1.1毫莫耳；0.14毫升)存在之下進行。標的化合物以白色粉末單離出來(247毫克； 5>/〇)。只 [游離鹼](250 MHz; (CD3OD)6 : 1.22 (6Η，s) 1.32 (6H，d，>6 Ηζ)，2·31 (3H，s)，2.44 (2H，s)，2·50 (3H，s)5 3.45 (2H，s)，4.77 (1H，m)，7·12 (1H，d，J=9 Hz)，7·79 (1H，d，J=2 Ήζ)，7.95 及 7.99 (1H，dd，J=9, 2 Hz)，8.16 (1H，d，J=2 Hz)， 8·56 (1H, d, J=2 Hz); m/z(API+) ： 396.2 (MH+; 80%) 實例9 N_(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]·喑啶_3-基）-4-乙氧基-3-三氟曱基苯甲醯胺氫氣化物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依類似於實例8所述’由4-乙氧基-3-三氟甲基苯甲酸(237毫克；ΐ·〇毫莫耳）製備，且以白色粉末單離出來 (416 毫克；87%)。 4 NMR[游離鹼](250 MHz; (CD3OD)5 : 1·23 (6H，s) 1.34 (3H，t，J=7 Ηζ)，2·32 (3H，s)，2.45 (2H，s)，3·46 (2H，s)，4.13 (2H，q，J=7 Hz)，7.16 (1H，d，J=9 Hz)，7·80 (1H，d，J=2 Hz)， 8.09 (2H，m)，8.57 (lH，d，J=2 Hz); m/z(API)+ : 408.2 (MH+; 80%) -35- 本紙張尺度適用中國國家朵準（CNS ) A4規格（210X297公釐} 495510 五、發明説明（34 ) 貫例ίο N-(8,8-二甲基_5,6,7,8-四氫[1外哈σ定冬基)冰甲氧基i三氟甲基本甲酿胺氫氯化物將N-(5,6,7,8-四氫-6，Μ·三甲基⑽-核冬基)_4_甲氧基-3-三氟曱基苯甲醯胺(172毫克；〇44毫莫耳)懸浮焚 1，2-二氣甲烷(30毫升）並將混合物用卜氣乙基氯甲酸龍 (62.5毫克Μ7毫升；0.44毫莫耳)處理，將混合物^ 流時加熱並加入更多氣甲酸醋直到沒有或殘留很少起起物質。此時，在減壓下移除揮發物並將殘質溶解於甲轉 (30毫升)中並於迴流中加熱15分鐘。於減壓下移除揮發物並將殘質用G.88 性氨/甲醇/二氣甲柳.5:4 5:95 之混合物處理並藉過濾法收集所產生的米黃色固體。將該游離鹼（123毫克；〇.32毫莫耳）溶解於甲醇（最少體積）並用1Μ於乙醚(0.32毫升；〇 32毫莫耳)之氯氯化物處理，且將混合物用二乙_釋到混濁並離心之。標的化合物以白色粉末得到（130毫克；71%)。丁屯 NMR[游離驗](250 MHz; (CD3〇D)5 ·· 1.37 (6H，s) 3 35 經濟部智1|消—作社印製 (2Η，s)，4·35 (2Η，s)，7·25 (1Η，d，J=9 Hz), 8·〇7 (1H，d，J=2

Hz)，8·15-8·18 (2H，m)，8.70 (lH，d，J=2 Hz); m/z(API广· 378.1 (MH+; 100%) 下列實例係藉上述方法製備·· 實例11 氫_6从三甲基⑽+定基)_3_漠基本甲駿胺氫氯化物 -36- 詆張尺度適用中國( CNS ) A4規格公釐1 495510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（35 ) 屯 NMR[游離鹼](250 MHz; (CD3OD)5 : 1.04 (6H，s) 2.13 (3H，s)，2.26 (2H，s)，3.27 (2H，s)，3·65 (3H，s)，6·84 (1H，d， J=9 Hz)，7_59 (1H，d，J=2 Ηζ)，7·66 (1H，dd，J=9, 2Ηζ)，7·88 (1H，d，J=2 Hz)，8.37 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API)+ : 425.7, 428 (M+Na+) 實例12 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]_哈°定-3_基)-3-氯_4-甲氧基苯甲醯胺氫氯化物屯 NMR[游離鹼](250 MHz; (CD3OD)5 : 1·41 (6H，s) 2.50 (3H，s)，2.64 (2H，s)，3·56 (2H，s)，4·03 (3H，s)，7_26 (1H，d， J=9 Hz)，7.97-8.09 (3H，m)，8·73 (1H, d，J=2 Hz); m/z(API)+: 382.1，384.2 (M+Na)+ 實例13 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲醯胺氫氯化物 4 NMR[游離鹼](250 MHz; (CD3OD)(5: 1·33 (6H, s) 2.43 (3H，s)，2·56 (2H，s)，3·58 (2H，s)，4·03 (3H，s)，7·31 (1H，d， J=9 Hz)，7.90 (1H，d，J=2 Hz)，8·23 (2H，m)，8·66 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API)+ : 351.1 (MH+? 80%)5 373.2 (M+Na)+ 實例14 Ν-(5,6,7,8·四氳 _6,8,8-二甲基[1，6]-哈。定-3-基)-3_氰基-4-乙基苯甲醯胺氫氯化物 WNMR[游離鹼](250 MHz; (CD3OD)5 : 1.10 (9H，m) 2.20 (3H，s)，2·34 (2H，s)，2·71 (2H，q，J=8 Ηζ)，3·36 (2H，s)，7·37 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

495510 A7 B7 五、發明説明（36 ) (1H，d，J=8 Hz)，7.70 (1H，d，J=2 Hz)，7.93 (1H，dd，J=8, 2 Hz), 8·04 (1H，d，J=2 Hz)，8·45 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API)+ : (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 349 (MH+) 實例15 Ν-(5,6,7,8·四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-甲基苯甲蕴胺氫氯化物旧 NMR[游離驗](250 MHz; (CD3OD)(5 : 1·23 (6H，s) 2.32, 2.33 (2χ 3Η，s)，2·45(2Η，s)，3·44(2Η，s)，7.30 (1Η, d，J=8 Hz)，7.72 (1H，dd，J=8 Hz)，7.79 (1H，d，J=2 Hz)，8.02 (1H，d， J=2 Hz)? 8.56(1H? d? J=2 Hz); ιη/ζ(ΑΡΓ) : 386.0, 387.9 (ΜΗ)' 實例16 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶_3·基）-3-三甲基乙醯苯甲醯胺 NMR (250 MHz; CDC13) 5 : 1.36 (6H5 s)? 1.38 (9H5 s)? 2·45 (2H，s)，2·52 (2H，s)，3·59 (2H，s)，7·55 (1H，t，Hz)， 7·88 (1H，m)，7·97 (2H，m)，8.17 (1H，s)，8·44(1Η，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 380.4 (MH+; 30%) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例17 Ν·(5,6,7,8·四氫-6,8,8·三甲基[1，6]_喑啶-3_基)-5-氯-2-甲氧基-4-異丙氧基苯甲醯胺氫氯化物切 NMR[游離鹼](250 MHz; CDC13)6: 1·35 (6H，s)，1.44 (6H，d，J二6 Hz)，2.44 (3H，s)，2·51 (2H，s)，3·57 (2H，s)，4.05 (3H，s)，4.66 (1H，m)，6.57 (1H，s)，8.06 (1H，d，J=2 Hz)， -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495510 A7 B7 五、發明説明（37 ) 8.26 (1H，s)，8·34 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 416.1，418.2 (M+H)+ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例18 Ν-(5,6,7,8·四氮-6,8,8-二甲基[1，6]-哈σ定-3-基)·3-氣基-4-乙氧基苯甲醯胺切 NMR[游離鹼](250 MHz; CD3OD)5 : 1.27 (6Η，s)，1.42 (3H，t，J=7 Ηζ)，2·37 (3H，s)，2·50 (2H，s)，3.52 (2H，s)，4.22 (2H，q，J=7 Hz)，7·22 (1H，d，J=9 Hz)，7·84 (1H，d，J=2 Hz)， 8.16 (2H，m)，8.60 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 365.1 (M+H)+ 實例19 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8·三甲基[1，6]，喑啶-3-基)-4-曱氧基-3-三氟乙醯基苯甲醯胺 lH NMR (250 MHz; CDC13) 5 : 1.34 (6H? s)? 2.44 (3H5 s)? 2.51 (2H，s)，3·55 (2H，s)，3.99 (3H，s)，7.10 (1H，d，J=8 Hz)， 7·93 (1H，d，J=8 Hz)，8·23 (2H，brm)，8·44 (1H，brs)，8.51 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 422.1 (MH+; 100%) 實例20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(5,6,7,8-四氩-6,8,8-三甲基[1，6]·喑啶-3-基)萘-2-羧醯胺 lU NMR (250 MHz; CDC13)5 :1.42 (6H, s)? 2.61 (3H5 s)? 2·76 (2H，s)，3.78 (2H，s)，7.20 (1H，m)，7.50-8·65 (7H，m)， 7·95 (1H，d，J=2 Hz)，8·46 (1H，s)，8.72 (lH，d，J=2 Hz); ιη/ζ(ΑΡΓ) : 346.1 (MH+; 70%) 實例21 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 495510 A7 B7 五、發明説明（38 ) N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-氰基-4-異丙氧基苯甲醯胺氫氯化物 W NMR[游離鹼](250 MHz; CD3〇D)5 : 1·24 (6H，s)，1.32 (6H，d，J=6 Ηζ)，2·34 (3H，s)，2.48 (2H，s)，3·49 (2H，s)， 4.74-4.84 (lH，m)，7·21 (1H，d，J=9 Hz)，7·81 (1H，d，J=2 Hz)， 8.10 (lH，dd，J=9, 2 Hz)，8.14 (1H，d，J=2 Hz)，8·57 (1H，d， J=2 Hz); m/z(API+) : 379.2 (MH+) 實例22 Ν·(5,6,7,8_四氫-6,8,8·三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-乙醯基_4_ 乙基苯曱醯胺氫氣化物也 NMR[游離鹼](250 MHz; CD3OD)5: 0·98 (3H，t，J=7 Hz)，1·11 (6H，s)，2.20 (3H，s)，2·34 (2H，s)，2·41 (3H，s)， 2.67 (2H，q，J=7 Hz)，3.34(2, Hs)，7_22 (1H，brd，J=8 Hz)， 7.70 (1H，brs)，7.78 (lH，brd，J=8 Hz)，8.08 (1H，brs)，8.47 (1H，brs); m/z(API+) : 366.2 (MH+) 實例23 N_(5,6,7,8_ 四氫-6,8,8·三甲基[1，6]-哈咬-3·基)-2,3_二氫苯並吱喃-5-魏酿胺氫氯化物屯 NMR[游離鹼](250 MHz; CD3OD)心 1.35 (6H，s)，2.44 (3H，s)，2.58 (2H，s)，3.26 (2H，t，J=9 Ηζ)，3·58 (2H，s)，4.64 (2H，t，J=9 Hz)，6·81 (1H，d，J=8 Hz)，7·76 (1H，dd，J=8, 2 Hz)，7·83 (1H，brs)，7.89 (1H，d，J=2 Hz)，8·67 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 338.2(MH+) 實例24 -40- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !-II-----费一I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（39) 年月 z.jr-j；- n 專利申請案第88109749號 I ROC Patent Appln. No. 88109749 τ λ 」」ί文說明書修正第41頁-附件(三) 一 x m kji uic ^iimesc jucuiiiuai (民國90年12月屻日送__^ (Amended & Submit effonOecember. 2^01 N-(5,6,7,8-四氫《6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3·；^丁-ΐ正丁醯基-4-曱氧基苯曱醯胺氫氣化物 4 NMR[游離鹼](250 MHz; CD3OD) 5 : 0·71 (3Η，t，J=7 Ηζ)， 1.08 (6Η，s)，1.42 (2Η，m)，2· 17 (3Η，s)，2.31 (2Η，s)，2.72 (2H，t，J=7 Hz)，3·32 (2H，s)，3.74 (3H，s)，7.00 (1H，d，JN9 Hz)，7·64 (1H，m)，7·86(1Η，dd，J=9, 2 Hz)，7·95 (1H，d，JN2 Hz)，8.41 (1H，d，J=2 Hz); ιη/ζ(ΑΡΓ) : 396·2 (MH+)，418.2 (M+Na+) 實例25 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-喑啶-3-基)-4-甲氧基-3- 正丙醯基苯甲醯胺氫氯化物 bNMR[游離鹼](250 MHz; CD3OD)5 : 1·12 (3H，t，J=7 Hz)， 1·31 (6H，s)，2·41 (3H，s)，2·54 (2H，s)，3.00 (2H，q，J=7 Hz)， 3.56 (2H，s)，3.97 (3H，s)，7.24 (1H，d，J=9 Hz)，7·88 (1H，d， J=2 Hz)，8.10 (1H, dd，J=9.2 Hz)，8·21 (1H，d，J=2 Hz)，8.64 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) : 382.2 (MH+) 實例26 N_(5,6,7,8-四氮-6,8,8-二甲基[1，6]_ 哈咬-3-基）-3-異丁酿基· 4_曱氧基苯甲醯胺氫氯化物 4 NMR[游離鹼](250 MHz; CD3OD) (5 : 1.04 (6H，d，7 Hz)， 1·25 (6H，s)，2·36 (3H，s)，2.76 (2H，s)，3·40 (1H，m)，3·51 (2H，s)，3·88 (3H，s)，7.15 (1H，d，J=8 Hz)，7·82 (1H，d，J=2 Hz)，8.02 (2H，m)，8·58 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API+) ·· 396.3 (MH+) -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 90. 11. 2,000 495510 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 實例27 N_(8,8-二甲基-5,6,7,8·四氫[1，6]-喑啶-3-基)-4_乙氧基-3-三 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 氟甲基苯甲醯胺氫氯化物 W NMR[HC1 鹽](250 MHz; CD3OD) δ : 1.53 (3Η，t，J=7 Ηζ)， 1·69 (6H，s)，3·64 (2H，s)，4·35 (2H，q，J=7 Hz)，4·71 (2H，s)， 7.41 (1H，d，J=9 Hz)，8.38 (2H，m)，8.70 (1H，d，J=2 Hz)， 9·38 (1H，d，J=2 Hz); m/z(API·) : 364.1 [M-Et] 實例28 乂(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喳啶-3-基)-3-乙醯基_4-異丙氧基苯甲醯胺氫氯化物屯 NMR[游離鹼](250 MHz;CD3OD)5: 1.22 (6H，s)，1.34 (6H，d，J=6Hz)，2.53(3H，s)，2.84(2H，s)，3.78(2H，s)，4.76-4·86 (1H，m)，7·15 (1H，d，J=9 Hz)，7·79 (1H，d, J=2 Hz)， 7.99 (1H，dd，J=9, 2 Hz)，8_18 (1H，d，J=2Hz)，8.57 (1H，d， J=2 Hz); m/z(API+) : 382.2 (MH+) 實例29 Ν-(8,8·二曱基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺氫氯化物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製屯 NMR[HC1 鹽](250 MHz;(CD3)2SO) (5 : 1·27 (6H，s)，3.19 (2H，brs)，3·81 (3H，s)，4·22 (2H，brs)，7.14 (1H，d，J=9 Hz)， 7·94 (1H，brdd)，8·08 (1H，brd)，8·14 (1H，d，J=2 Hz)，8·73 (1H，brd)，9.45-9.70 (2H，brs，可交換的），10.53 (1H，brs，可交換的）；m/z(APr) ·· 389.8, 387.9 (M-H) 實例30 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 XM7公釐） A7 _____B7 五、發明説明（41 ) N-(8,8-二甲基-5,6,7,8·四氫[1，6]_喑啶-3-基)-3-氯-4-曱氧基苯甲醯胺氫氯化物 NMR[HC1 鹽](250 MHz; (CD3)2SO)5 : 1.40 (6Η，s)，3.30 (2H，brs)，3.91(3H，s)，4.33(2H，brs)，7·28 (1H，d，J=8 Hz)， 8.02 (1H，dd，J=9, 2 Hz)，8.11 (1H，d，J=2 Hz)，8·25 (1H，d， J=2 Hz)，8.88 (1H，d，J=2 Hz)，9.85 (2H，brs，可交換的）， 10.73 (lH，s，可交換的）；m/z(API+) : 346.1，347.2 (MH+; 100%) 實例31 N-(8,8_二甲基-5,6,7,8·四氮[1，6]-哈σ定-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯曱醯胺 4 NMR (400 MHz; CDC13)(5: 1.32 (6Η，s)，2.96 (2Η，s)， 3.96 (3H，s)，4·05 (2H，s)，7.13 (1H，d)，7.93 (1H，s)，8·04 (1H，s)，8.06 (1H，s)，8·44 (1H，d); m/z(API+) : 430 (M+H)+ 實例32 N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四鼠[1，6]-哈咬-3-基)-4_異丙氧基-3_ 三氟曱基苯甲醯胺 lU NMR (400 MHz; CD3OD) ά : 1.41 (6Η? d? J=6 Hz)? 1.70 (6H，s)，3.63 (2H，s), 4·71 (2H，s)，4·95 (1H，m -被溶劑覆蓋)，7·40 (1H，d)，8_32 (1H, s)，8.34 (1H，d)，8·73 (1H，s)， 9·45 (1H，s); m/z(API+) : 408 (M+H)+ 實例33 N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氮[1，6]·啥咬-3-基)-4-乙基-3-二亂曱基苯甲醯胺 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " I--------^^衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 A7 B7 五、發明説明（42 ) 'H NMR (400 MHz; CD3OD) 5 : 1.35 (3H? t5 J=7 Hz)? 1.62 (6H，s)，2·96 (2H，q)，3.57 (2H，s)，4.63 (2H，s)，7·68 (1H，d)， 8.25 (1H，d)，8·33 (1H，s)，8·57 (1H，s)，9.21 (1H，s); m/z(API+) : 378 (M+H)+ 實例34 N-(8,8-二甲基-5,6,7,8·四氮[1，6]-哈 ϋ定-3-基)_3->臭-4-異丙基苯甲醯胺切 NMR (400 MHz; CD3OD)d : 1.32 (6H，d，J=6 Hz), 1.65 (6H，s)，3.50 (1H，m)，3.59 (2H，s)，4·67 (2H，s)，7·58(1Η，d)， 8.02 (1H，d)，8.26 (1H，s)，8.63 (1H，s)，9·32 (1H，s); m/z(API+) : 402, 404 (M+H)+ 實例35 1*^-(5,6,7,8-四氮-6,8,8-二甲基[1，6]-啥11定-3-基）-3-氣-4-乙乳基苯甲醯胺屯 NMR (250 MHz; CDC13) 5 : 1.36 (6H，s)，1.52 (3H，t，J=7 Hz)，2·45 (3H，s)，2.53 (2H，s)，3·59 (2H，s)，4·19 (2H，q，J=7 Hz)，7.00 (1H，d，J=7 Hz)，7·64 (1H，brs)，7·76 (1H，dd，J=7, 2 Hz)，7.90 (1H，d，J=2 Hz)，7.98 (1H，d，J=2 Hz)，8.42 (1H， d，J=2 Hz); m/z(API+) : 396.2 (M+Na+，100%)，374.2 (MH+; 33%) 實例36 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]·喑啶-3·基)-3,氟-4-甲氧基苯曱醯胺 ]H NMR (400 MHz; COC\3) δ : 1.35 (6H? s)5 2.44 (3H? s)? -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 A7 __B7 五、發明説明（43 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 2.50 (2H，s)，3.56 (2H，s)，3.99 (3H，s)，7.03 (1H，t，J=7 Hz)， 7·62 (1H，d)，7_72 (1H，d)，7·95 (1H，d，J=2 Hz)，8_40 (1H，d， J=2 Hz); m/z(API+) : 344.2 (MH+; 93%) 實例37 N-(5,6,7,8_四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲醯胺 lU NMR (400 MHz; COC\3) δ : 1.35 (6Η5 s)5 2.46 (3Η? s)5 2·51 (2Η，s)，3·57 (2Η，s)5 3.96 (3Η，s)，7·10 (1Η，d，J=7 Ηζ)， 7.71 (1H，s)，7_93 (1H，d，J=2 Hz)，8.04 (1H，d)，8·06 (1H，d)， 8.44 (1H5 d5 J=2 Hz); m/z(API+) : 444 (MH+; 90%) 實例38 Ν·(8,8·二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶_3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺氫氯化物屯 NMR (250 MHz; CDC13)[游離鹼]5: 1·32 (6H，s)，2.20 (2H，s)，3.07 (2H，s)，3·96 (3H，s)，4.04 (2H，s)，7·02 (1H，t， J=7 Ηζ)，7·62(1Η，d), 7.64 (1H，d)，7.95 (1H，d，J=2 Ηζ)，8·44 (1H，d, J=2 Hz); m/z(API+) : 330 (MH+; 100%) 實例39 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]_喑啶-3-基)-4-甲氧基_3-丙醯基苯甲醯胺 lU NMR (250 MHz; CDC13) 5 ： 1.18 (3H5 t5 J=7 Hz)? 1.32 (6H，s)，2·96 (2H，s)，3.05 (2H，q，J=7 Hz)，3·99 (3H，s)，4.05 (2H，s)，7.11 (1H，d，J=7 Hz)，7·97 (1H，d，J=2 Hz)，8.11(2H， d)，8.16 (lH，d)，8.45 (lH，d); m/z(API+) : 390 (MNa+; 93%)， -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 495510 A7 ___Β7 五、發明説明（44 ) 368 (ΜΗ+80%) 實例40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1^-(5,6,7,8_四氮-6,8,8-二甲基[1，6]-嗓11定-3_基)_口引口朵-2-竣酿胺 lU NMR (250 MHz; CDC13 +CO3OO) δ : 1.34 (6H? s)? 2.46 (3H，s)，2·56 (2H，s)，3.60 (2H，s)，7.20-7.90 (6H，m)，8.12 (1H，d，J=2 Hz)，8.40 (1H，d，J=2 Hz)，8.60 (1H，brd，J=8 Hz); m/z(API+) : 335.2 (MH+; 100%) 藥理數據 1.結合分析方法 WO 92/22293(SmithKline Beecham)中揭示具有抗驚厥活性之化合物，同理包括反式_(+)_6_乙醯基-4S-(4-氟苯甲酸胺基)-3,4-二氫-2,2-二甲基-2H-1-苯並口比喃-3R-醇（下文中稱為化合物A)。現發現WO 92/22293中之化合物結合至可由鼠前腦組織獲得之新穎受體，如wo 96八8650 (SmithKline Beecham)中所述。測試化合物對於新穎受體位置之親和力係分析如下。方法經濟部智慧財產局員工消費合作社印製由鼠取得整個前腦。首先將該組織於緩衝液中（通常為50mM Tris/HCl，pH 7.4)均化。將均化之組織藉離心法及於相同緩衝液中再懸浮而清洗，然後於-70°C儲存直到使用。為了進行輻射配合基結合分析，將整份如上製得之組織(通常於1-2毫克蛋白質/毫升濃度)與整份溶解於緩 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 495510 A7

衝液中之|：3H]_化合物A混合。混合物中[3H]_化合最終濃度通常為20nM。將混合物於室溫下培古二然後將結合至組織之[3hh匕合* A *未結二^日^ 物A藉過濾、法經由Whatman GF/B玻璃纖維口出來。然後將濾、器快速的用冰冷的緩衝液清洗在濾：上組織所結合之輻射活性量藉添加蟀; 酒到據器上接著於-液體閃燦計數器中測定。藝尾為了測定“特定”之阳Η匕合物A之結合，係 =不進行平行之分析，其中阳_化合物A及組織係 =二化合物A(通常為〜M)存在之τ_起培育:在此專林示化合物存在之下殘存之阳]_化合物A W之旦 ::義為，，非特定，，之結合。該量係由結合之叫化：物：〜1以得到結合至新穎位置之，，特定量，，之ΡΗ]-化合物Α 扣除而得。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3測試化合物對於新穎位置之結合親和力可藉著與 [^H]-化合物a及組織在測試化合物之濃度範圍存在之^ 起培月而估計。藉提高測試化合物濃度之競爭所導致之特定[3H]-化合物A結合程度之降低以圖表標示，且利用所產生的非線形回歸分析來提供化合物親合力以pKi 值一詞表示之估計值。結果本备明化合物於本測試中之活性為pKi>6。例如，實例2-11及25-34化合物之pki值大於8。 2.MEST測試 -47- 本紙張尺錢财國_( CNS ) A4規格(210x57^ A7 __ ___B7__ 五、發明説明（46 ) 齧齒類之最大電休克癲癇閾值(MEST)測試對於檢測潛在性抗驚厥特性1特別敏感。於此模式中，抗驚厥試劑提咼了對電-誘發癲癇之閾值而原驚厥试劑降低了癲癎閾值。之方法將老鼠(naive雄氣，查理河’央國’ CD-1品種，25· 3〇克）隨意分成10-12隻之數組並將各種劑量之化合物 (0.3-300毫克/公斤）或載體以10毫升/公斤之劑量體積口服或腹膜内施用。然後將老鼠於給藥後30至60分鐘時經由角膜電極給予單一電休克(0.1秒，50Hz，正弦波型式）。誘發50% (CCw)老鼠，尤其是處理組，強直性癩癎所需之平均電流及標準誤差係藉Dixon及Mood(1948)2 之’上及下’方法來測定。載體組及藥物處理組之間統計上的比較係用Litchfield及wilcoxon( 1949)3之方法進行。於控制組動物中，CC5〇通常為14-18mA。因此，控制組的第一個動物之電流為16mA。如不能保證有強直性癲癇，下一隻老鼠則給予增強的電流。如果有發生強直性窵厥’則降低電流’且如此進行直到所有組群動物均被測試。用 Hugo Sachs Elictronik Constant Current Shock

Generator進行研究，其所有可變的休克程度控制為〇至 300 mA且通常使用2 mA之步驟。大鼠模式方法雄鼠（Sprague Dawley，80-150克，6週大)之最大（強 -48- ^紙張尺度適用中國國家標準（€灿）八4規格（210、/297公釐） --- I-------衣-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 495510 A7 B7 47 五、發明説明（直性後肢伸展）電擊癲癇閾值係藉Hug0 Sachs mictronik 刺激器測定，其可傳送固定電流(〇·3秒期間；於步驟孓 20mA中由i_3〇〇mA)。其過程係類似於上述老鼠一節中概述者且其全部細節係由Upton4等揭示。計算各組與控制姐比較時CC5()增加或降低之百分比。結果以2毫克/公斤劑量口服給藥2小時後，實例3及5 之化合物於大鼠模式分別顯示出314%及350%之增加。參考文獻 1. Loscher, W. and Schmidt, D. (1988). Epilepsy Res., 2,145-181 2. Dixon, W.J. and Mood, A.M. (1948). J. Amer. Stat. Assn., 43,109-126 3. Litchfield, J.T. and Wilcoxon, F.(1949). J. Pharmacol, exp. Ther., 96, 99-113 4. N.Upton, T.P.Blackbum, C.A.Campbell, D.Cooper, M.L.Evans, HJ.Herdon, P.D.King, A.M.Ray, T.O.Stean, W.N.Chan, J.M.Evans and M.Thompson. (1997). B. J. Pharmacol., 121，1679-1686 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐）

Claims

♦ 88109749 號 t正之申請專巧範圍+文本-附件（一、 Aniended Claims in Chinese — End (7、rJl· ^ g >7 g i£t) (Submitted on December >7，2001) 種具式(I)之化合物，或其製藥上可接受的鹽：

NH—CO

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 其中， R1為氫或Cw烷基； R2為氫或至多三個選自下列之取代基··鹵素，CN ’ CF3CO-，C“6烷基，Cw全氟烷基，q 烷基0-，Cm烷基CO-; 或兩個R基與本環一起形成萘基、㈣σ朵基或二氫苯並呋喃基； R3為烷基； R4為氫； X係為氯。〜如申晴專利範圍第1項之化合物，其係選自包含下列之群組： N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-啥啶-3-基）苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-哈唆-3-基)_3_ 氰基-4- 異丙基苯甲醯胺； 1-6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ: 訂--------線！ -50 88211B I I .1 I I n n n I I I I 1« ϋ I n I I I I . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 495510 A8

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 i年片w七起右s六、申請專利範圍二:U N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-4-甲氧基- 3- 三氟甲基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫，6,8,8,三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-乙基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8_三甲基[1，6]-喑啶-3-基 >3-溴，4,乙氧基苯曱醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3,氯-4-異丙氧基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-異丙氧基苯曱醯胺； ]!^-(5,6,7,8-四鼠-6,8,8-二曱基[1，6]-哈口定-3-基）-3-乙酿基- 4- 異丙氧基苯曱醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-喑啶-3-基)-4-乙氧基 3-三氟甲基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]·喳啶-3-基)-4-甲氧基-3- 三氟甲基苯曱醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-喑啶-3_基)_3_溴-4-曱氧基苯曱醯胺； N-(5,6,7,8-四氩-6,8,8_三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3_氯-4-甲氧基苯甲醯胺；义(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3_基)-3-氰基-4-甲氧基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8·三曱基[1，6]-喑啶-3-基)-3-氰基-4- 乙基苯曱醯胺； -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂---------線丨 I ϋ 1 n I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 495510 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(5,6,7,8-四氳-6,8,8-三曱基[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-甲基苯甲醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ν-(5,6,7,8·四氫_6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-3_三甲基乙醯苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8_三甲基[1，6]-喑啶-3-基)_5·氯-2-曱氧基-4-異丙氧基苯曱酸胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-哈咬-3-基)-3-氰基-4- 乙氧基苯甲醯胺； ]^-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三曱基[1，6]-喑啶-3-基)-4，甲氧基- 3- 三氟乙醯基苯曱醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喑啶-3-基）萘-2-羧醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氳-6,8,8-三曱基[1，6]-喳啶-3,基)-3-氰基-4 - 異丙氧基苯曱醯胺； Ν-(5,6,7,8·四氫-6,8,8-三甲基[1，6]·喑啶-3_基)-3-乙醯基- 4- 乙基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8_三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-2,3-二氫苯並呋喃-5-羧醯胺；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-(5,6,7,8-四氮-6,8,8-三甲基[1，6]-哈咬-3-基)-3_正丁酿基-4-甲氧基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8-三甲基[1，6]-喳啶-3-基)-4-曱氧基-3-正丙醯基苯甲醯胺； Ν-(5,6,7,8-四氫-6,8,8_三甲基[1,6]_ 哈唆-3-基)_3_異丁醯基-4-曱氧基苯甲醯胺； -52 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000 495510 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 N-(8,8-二曱基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶-3-基)-4-乙氧基-3- 三氟甲基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶-3-基）-3-乙醯基-4-異丙氧基苯曱醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喑啶-3-基)-3-溴-4-甲氧基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基_5,6,7,8_四氫[1，6]-喳啶-3-基)_3-氯-4-甲氧基苯甲醯胺； N-(8,8-二曱基 _5,6,7,8_ 四氫[1，6]-喳啶-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8_四氫[1，6]-喑啶-3-基）-4-異丙氧基-3-三氟甲基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8_ 四氫[1，6]·喑啶-3-基)-4-乙基-3-三氟甲基苯甲醯胺； N-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]-喳啶-3-基)-3-溴-4-異丙基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四鼠-6,8,8-二曱基[1，6]_哈0定-3-基)-3-氯-4-乙氧基苯甲醯胺； N-(5,6,7,8-四氫_6,8,8_三甲基[1,6]-哈唆-3-基)-3-氟-4_ 甲氧基苯曱醯胺； Ν-(5,6,7,8·四氳-6,8,8·三甲基[1，6]-喑啶-3-基)-4-甲氧基-3-五氟乙基苯甲醯胺； Ν-(8,8-二甲基-5,6,7,8-四氫[1，6]_喑啶-3-基)-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺； -53 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

90. 11. 2,000 495510 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍 N-(8,8-二甲基_5,6,7,8_四氫[μ]-喑啶-3-基)_4_甲氧基各丙醯基笨甲醯胺；及 N-(5,6,7,8-四氫-6,8,8_三甲基[1，6]-峰°定-3_基)_口引口朵_2_魏酿胺。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製備一種醫藥品以供治療及/或預防焦慮，躁狂、抑鬱、驚懼疾病及/或攻擊、伴隨著蜘蛛膜下出血或神經性休克之疾病、戒除濫用之物質時的合併效應、用抗驚厥試劑可治療及/或預防之疾病、癲癇，外傷後癲癎、巴金生氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、早老性痴呆徵候群及其他變性的疾病、贺丁頓氏舞蹈病、精神分裂症、強迫行為疾病（OCD)、伴隨著AIDS之神經缺陷睡眠障礙、抽搐、外傷性大腦傷害、耳鳴、神經痛（尤其是三叉神經痛、神經痛、牙痛、癌症痛）造成疾病中神經失調(neufodysthesias)之異常神經活性、共濟失調，肌肉僵硬（痙攣）、顳下頷關節機能障礙及肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS” 4· 一種用於治療及/或預防焦慮、躁狂、抑鬱、驚懼疾病及/或攻擊、伴隨著蜘蛛膜下出血或神經性休克之疾病、戒除>監用之物質時的合併效應、用抗驚厥試劑可治療及/或預防之疾病、癲癇、外傷後癲癎、巴金生氏症、精神病、偏頭痛、大腦局部缺血、早老性痴呆徵候群及其他變性的疾病、贺丁頓氏舞蹈病、精神分裂症、強迫行為疾病（OCD)、伴隨著AIDS之神經缺陷睡眠障 -54 - 適度尺張紙本釐公 97 2 X 10 2 /(\ 格規 A4 S) N (C 準標家 90. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

495510 A8 B8 C8 D8 9a 12,

申請專利範圍礙、抽搐、外傷性大腦傷害、耳鳴、神經痛（尤其是二叉神經痛、神經痛、牙痛、癌症痛）、造成疾病中神: 失調之異常神經活性、共濟失調、肌肉僵硬（痙擎）、顳下頷關節機能障礙及肌萎縮性脊鑛側索硬化(als)之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第丨或2項之化合物作為活性成份及製藥上可接受的載體。 5· -種製備如中請專利範圍第！或2項之化合物的方法，其包括將下式（Π)化合物

NH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 (Π) 其中，RiA，R3A，R4A，X為定義如式⑴中之Ri， R3，R4 ’ X或為一可轉變為，Rl，R3，汉4，團 X之基 -------訂---------線— . 與下式（HI)化合物進行反應經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Y-CO

(III) 其中Y為一釋離基，且R2A基與定義於式⑴中之R2 獨立或為一可轉變為R2之基團， -55 - 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90· 11. 2,000 495510 B8 9〇. 12. 27 C8 D8 六、申請專利範圍且如果需要，將R1A，R2A，R3A，R4A，X基轉變為 Ri，R2，R3，R4，X 基團，轉換 Ri，R2，R3，r4，χ 基團成為另一個R1，R2，R3，R4，X基團，可轉換一鹽產物成為一游離鹼或另一個製藥上可接受的鹽，或轉換一游離鹼產物成為製藥上可接受的鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 90. 11. 2,000