SK18962000A3 - Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK18962000A3
SK18962000A3 SK1896-2000A SK18962000A SK18962000A3 SK 18962000 A3 SK18962000 A3 SK 18962000A3 SK 18962000 A SK18962000 A SK 18962000A SK 18962000 A3 SK18962000 A3 SK 18962000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tetrahydro
naphthyridin
trimethyl
alkyl
disorders
Prior art date
Application number
SK1896-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
John David Harling
Frank Peter Harrington
Mervyn Thompson
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of SK18962000A3 publication Critical patent/SK18962000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka tetrahydronaftyridinylkarboxamidových zlúčenín, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia ako terapeutických činidiel.
Doterajší stav techniky
WO97/48683 (SmithKline Beecham) opisuje, že benzamidové zlúčeniny všeobecného vzorca A uvedeného nižšie majú anti-konvulznú aktivitu a preto sa považujú za užitočné na liečenie a/alebo prevenciu úzkosti, mánie a príbuzných depresívnych porúch
(A) kde n a p sú nezávisle celé čísla od 1 do 4 a (n+p) je 2 až 5;
» R1 znamená Ci-ealkylO-;
R2 znamená vodík, halogén, CN, N3, trifluórmetyldiazirinyl, CF3, CF3O-, CF3S-, CF3CO-, Ci-ealkyl, C3-6cykloalkyl, C3-6cykloalkyl-Cmalkyl-, Ci.6alkylO-, Ci_6alkylCO-, C3.6-cykloalkylCO-, C3-6cykloalkyl-Ci^alkylCO-, fenyl, fenoxyskupina, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-Ci.4alkyl-, Ci-6alkylS-, Ci-6alkylSO2-, (Ci-4alkyl)2NSO2- alebo (C^-alkyl)NHSO2-;
R3 znamená vodík, halogén, NO2, CN, N3, trifluórmetyldiazirinyl, Ci-6alkylO-, Ci.6alkylS-, Ci.6alkyl, C3-6cykloalkyl, C3.6cykloakyl-Ci-4alkyl-, Ci-6alkenyl, C-i-6alkinyl, CF3CO-, Ci-ealkylCO-, C3-6cykloalkylCO-, C3-6Cykloalkyl-Ci-4alkylCO-, fenyl, fenoxy, benzyloxyskupina, benzoyl, fenyl-Ci^alkyl-, alebo NR5R6 , kde R5 je vodík alebo ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· · · · ··
-2• · * *··· ··· ·· · ·· ·· ·· ···
Ci^alkyl, a R6 je vodík, C^alkyl, -CHO, -COíC^alkyl alebo -COCMalkyl; R4 je vodík, Ci.6alkyl, Ci.6alkenyl, alebo Ci-6alkinyl;
Prekvapujúco sa zistilo, že tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I uvedeného nižšie majú anti-konvulznú účinnosť a môžu byť užitočné na liečenie a/alebo prevenciu strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidálnym krvácaním alebo neurálnym šokom, účinkov spojených s absenciou návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, ďalej na liečenie alebo prevenciu porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať antikonvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane post-traumatickej epilepsie, ďalej Parkinsonova choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, Alzheimerova choroba a iné degeneratívne choroby, ako je napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantno-kompulzívne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgie, zvlášť neuralgie trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxia, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcie temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS).
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I
nh—α (l) ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· e·· · · · ··
-3··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ··· kde
R1 znamená vodík, Ci-ealkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou alebo C1-4. alkoxyskupinou, fenyl-Ci_4alkyl-, Ci.6alkenyl alebo Ci^alkinyl,
R2 znamená vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, Ci-6alkylu, Ci^alkenylu, Ci.6alkinylu, Ci.6perfluóralkylu, C3-6cykloalkylu, C3.6cykloalkyl-Ci.4alkylu, Ci.6alkylO-, Ci-6alkylCO-, C3.6cykloalkylO-, C3-6cykloalkylCO-, C3.6cykloalkyl-CMalkylO-, Ca-ecykloalkyl-Cí^-alkylCO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-Ci-4-alkylu, C^alkylS-, C1.6alkylSO2-, (Ci-4alkyl)2NSO2-, (Ci.4alkyl)NHSO2-, (Ci.4alkyl)2-NCO-, (CMalkyl)-NHCO- alebo CONH2, alebo NR5R6, kde R5 je vodík alebo Ci^alkyl, a R6 znamená vodík, Ci-4alkyl, formyl, -CO2Ci^alkyl alebo -COC1_4alkyl; alebo dve R2 skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený, voliteľne prerušený O alebo NH,
R3 a R4 skupiny sú každá nezávisle vodík alebo Ci_6alkyl a/alebo dve R3 skupiny a/alebo dve R4 skupiny tvoria spolu C3-6spiroalkylovú skupinu, za podmienky, že aspoň jedna R3 alebo R4 skupina nie je vodík, a
X znamená vodík, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tetrahydronaftyridinylkarboxamidy, najmä (tetrahydronaftyridín-3-yl)karboxamidy. Karboxamidová skupina je obyčajne benzamid, ale keď dve R2 skupiny tvoria karbocyklický kruh, ktorý je obyčajne 5 až 7 členný, potom karboxamidová skupina môže byť naftalénkarboxamid alebo indánkarboxamid, alebo ak je prerušený O alebo NH môže byť benzofuránkarboxamid alebo indolkarboxamid.
Alkylové skupiny v zlúčenine všeobecného vzorca I, vrátane alkylových skupín, ktoré sú časťou iných skupín, ako napríklad alkoxyskupiny alebo acylu, môžu byť s priamym reťazcom alebo rozvetvené. Fenylové skupiny, vrátane fenylových skupín, ktoré sú časťou iných skupín, v R2 môžu byť voliteľne substituované jedným alebo viacerými nezávisle vybranými halogénmi alebo Ci-6alkylmi, Ci.6alkoxyskupinami alebo Ci.6alkylkarbonylmi. Výhodné C3-6cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Výhodné halogénové substituenty zahrnujú fluór, chlór, jód a bróm.
Pretože zlúčeniny podľa vynálezu majú chirálne centrá a ako také môžu
-4·· ···· • · · • · · • · · ·· · existovať v odlišných enantiomérnych formách, tento vynález zahrnuje každú enantiomérriu formu a ich zmesi zahrnujúce diastereoméry a racemáty.
Výhodné je, ak dve R3 skupiny sú rovnaké a dve R4 skupiny sú takisto rovnaké, obyčajne obidve R3 skupiny sú gem-dialkyl alebo sp/ra-alkyl, výhodne gem-dialkyl a obidve R4 skupiny sú vodík alebo naopak.
Jednou z výhodných skupín zlúčenín podľa tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca IA
(IA) a ďalšou výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca IB
kde R1, R2, R3, R4 a X sú určené vyššie.
Výhodnou skupinou zlúčenín všeobecného vzorca I sú také zlúčeniny, v ktorých
R1 znamená vodík, metyl, etyl, propyl, benzyl, hydroxyetyl, metoxyetyl,
R2 znamená vodík alebo jeden alebo viaceré z metylu, etylu, n-butylu, izopropylu, ŕerc-butylu, fenylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, cyklopropylmetoxyskupiny, n-butoxyskupiny, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, aminoskupiny, acetylaminoskupiny, nitroskupiny, azidoskupiny, kyanoskupiny, brómu, chlóru, fluóru, jódu, acetylu, propionylu, pivaloylu, n-butyroylu, izobutyroylu, benzoylu, jódbenzoylu, trifluórometylu, perfuóretylu, trifluórmetoxyskupiny, trifluóracetylu, metánsulfonylu, n-propylsulfonylu, izopropylsulfonylu, dimetylsulfamoylu;
R3 jeden alebo obidva znamenajú vodík alebo metylovú skupinu;
R4 jeden alebo obidva znamenajú vodík alebo metylovú skupinu.
-5Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I majú ako
R1 vodík, metyl,
R2 vodík alebo jeden alebo viac skupín vybraných z metylu, etylu, izopropylu, tercbutylu, metoxyskupiny, etoxyskupiny, izopropoxyskupiny, brómu, chlóru, kyanoskupiny, trifluórmetylu,
R3 obidva metyl,
R4 obidva vodík.
Príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca I sú: A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)benzamid, /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-3-kyano-4-izopropyl-benzamid, /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-etyl-benzamid, /\/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-izopropyloxybenzamid, /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-3-bróm-4-izopropyloxybenzamid, /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamid, A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etoxy-3-trifluórmetylbenzamid, A/-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-triflóurmetylbenzamid, A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftryridin-3-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamid, A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-metoxybenzamid, A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-metoxybenzamid, A/-(5,6,7,8-tetrahydo-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-etylbenzamid, A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metylbenzamid, /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-pivaloylbenzamid, ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· «·· · · · · ·
-6··· ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ··· /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-y1 )-5-chlór-2-metoxy-4-izopropyloxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyrjdín-3-yl)-3-kyano-4-etoxybenzamid;
A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-4-metoxy-3-trifluóracetylbenzamid,
N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)naftalén-2-karboxamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-izopropyloxybenzamid,
A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1I6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-etylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-2,3-dlhydrobenzofurán-5karboxamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-n-butyroyl-4-metoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-n-propionylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6I8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-izobutyroyl-4-metoxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamid, /7-(8,e-dimetyl-S.ej.e-tetrahydrotl.ejnaftyridín-S-yn-S-chlór^-metoxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-pentafluóretylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-izopropoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etyl-3-trifluórmetylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-izopropylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-etoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid, ·· ···· ·· ···· ·· ·· · · · ···· ··· · · · · ·
9·· »··· ··· ·· · ·· ·· ·· ···
-7A/-(5,6,7l8-tetrahydro-6,8l8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-pentafluóretylbenzamid,
A/-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid, A/-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-yl)-4-metoxy-3-propionylbenzamid, a /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-indol-2-karboxamid.
Po syntéze sú tieto zlúčeniny často vo forme solí, ako je napríklad hydrochlorid alebo trifluóracetát, a tieto soli tiež tvoria súčasť tohto vynálezu. Tieto soli môžu byť použité pri príprave farmaceutický prijateľných solí. Tieto zlúčeniny a ich soli môžu byť získané ako solváty, ako napríklad hydráty, a tieto tiež tvoria súčasť tohto vynálezu.
Uvedené zlúčeniny a ich farmaceutický prijateľné soli, najmä hydrochlorid, a farmaceutický prijateľné solváty, najmä hydráty, tvoria výhodné uskutočnenie tohto vynálezu.
Podávanie týchto látok cicavcom sa môže uskutočňovať orálne, parenterálne, sublinguálne, nazálne, rektálne, topikálne alebo transdermálne.
Množstvo zlúčeniny účinné na liečenie porúch opísaných v tomto vynáleze závisí od obvyklých faktorov, ako napríklad od povahy a vážnosti porúch, ktoré sa majú liečiť a hmotnosti cicavca. Jednotková dávka bude teda normálne obsahovať 1 až 1000 mg, výhodne 1 až 500 mg, napríklad množstvo v rozsahu od 2 do 400 mg, napríklad 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 a 400 mg aktívnej zlúčeniny. Jednotkové dávky sa budú normálne podávať jedenkrát alebo viac ako jedenkrát za deň, napríklad 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 krát za deň, obvyklejšie 1 až 4 krát denne, takže celková denná dávka je normálne v rozsahu, pre 70 kg dospelého 1 až 1000 mg, napríklad 1 až 500 mg, teda v rozsahu približne 0,01 až 15 mg/kg/deň, obvyklejšie 0,1 až 6 mg/kg/deň, napríklad 1 až 6 mg/kg/deň.
Je veľmi výhodné, ak sa zlúčenina všeobecného vzorca I podáva vo forme jednotkového dávkového prostriedku, ako je napríklad jednotková dávka orálneho, vrátane sublinguálneho, rektálneho, topikálneho alebo parenterálneho (zvlášť intravenózneho) prostriedku.
Takéto prostriedky sa pripravujú zmiešaním a vhodne sa upravujú na orálne alebo parenterálne podávanie a ako takéto môžu byť vo forme tabliet, kapsúl, ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· ··· ··· · ·
-8··· ···· · · · ·· · ·· ·· ·· ··· orálnych kvapalných prípravkov, práškov, granúl, pastiliek, rekonštituovateľných práškov, roztokov vhodných na injekcie a infúzie alebo suspenzií alebo čapíkov. Výhodné sú orálne podávateľné prostriedky, najmä tvarované orálne prostriedky, pretože tieto sú vhodnejšie na všeobecné použitie.
Tablety a kapsuly na orálne podávanie sú obvykle v jednotkovej dávke, a obsahujú bežné vehikulá, ako napríklad spájacie činidlá, plnivá, zried’ovadlá, činidlá na tabletovanie, mastivá, dezintegranty, farbivá, príchute a zvlhčovacie činidlá. Tablety môžu byť potiahnuté podľa metód dobre známych v tejto oblasti techniky. Vhodné plnivá zahrnujú celulózu, manitol, laktózu a iné podobné činidlá. Vhodné dezintegranty zahrnujú škrob, polyvinylpyrolidón a škrobové deriváty, ako napríklad sodná soľ glykolátu škrobu. Vhodné mastivá zahrnujú napríklad stearan horečnatý. Vhodné farmaceutický prijateľné zvlhčovacie činidlá zahrnujú laurylsulfát sodný.
Tieto tuhé orálne prostriedky môžu byť pripravené pomocou konvenčných metód zmiešavania, plnenia, tabletovania alebo podobne. Opakované zmiešavacie operácie sa môžu použiť na distribúciu aktívneho činidla vo vnútri takýchto prostriedkov používajúcich veľké množstvá plnív. Takéto operácie sú samozrejme v danej oblasti techniky bežné.
Orálne kvapalné prostriedky môžu byť napríklad vo forme vodných alebo olejových suspenzií, roztokov, emulzií, sirupov, alebo elixírov, alebo môžu byť ako suchý produkt na rekonštitúciu s vodou alebo iným vhodným vehikulom pred použitím. Takéto kvapalné prostriedky môžu obsahovať konvenčné aditíva ako napríklad suspenzačné činidlá, napríklad sorbitol, sirup, metylcelulózu, želatínu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gél stearanu hlinitého alebo hydrogenované jedlé tuky, emulzifikačné činidlá, napríklad lecitín, sorbitan-monooleát, alebo akáciu; nevodné vehikulá (ktoré môžu zahrnovať jedlé oleje), napríklad mandľový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejové estery, ako napríklad estery glycerínu, propylénglykol, alebo etylalkohol; konzervačné látky, napríklad metylalebo propyl-p-hydroxybenzoát alebo kyselinu sorbová, a ak sa to požaduje bežné ochucujúce alebo farbiace činidlá. Orálne prostriedky tiež zahrnujú konvenčné prípravky s oneskoreným uvoľňovaním, ako napríklad tablety alebo granuly, ktoré majú enterické potiahnutie.
Na parenterálne podávanie sa kvapalné jednotkové dávkové formy ·· ···· ·· «··· ·· ··· ···· ··· ··· ··
-9··· ······· ·· · ·· ·· ·· ··· pripravujú tak, že obsahujú túto zlúčeninu a sterilné vehikulum. Zlúčenina môže byť v závislosti od vehikula a koncentrácie buď suspendovaná alebo rozpustená. Parenterálne roztoky sa normálne pripravujú rozpustením zlúčeniny vo vehikulu a filtračnou sterilizáciou pred plnením do vhodnej liekovky alebo ampuly a uzavretím. Výhodne sú adjuvanty, ako napríklad lokálne anestetikum, konzervačné látky a pufrovacie činidlá, tiež rozpustené v tomto vehikulu. Na zvýšenie stability môže byť zmes po naplnení do liekovky zmrazená a voda sa môže odstrániť za vákua.
Parenterálne suspenzie sa pripravujú v podstate rovnakým spôsobom s výnimkou, že táto zlúčenina je suspendovaná vo vehikulu namiesto toho, aby bola rozpustená a pred suspendovaním v sterilnom vehikulu sa sterilizuje pomocou expozície etylénoxidom. Výhodne sa na uľahčenie rovnomernej distribúcie zlúčeniny podľa vynálezu do prostriedku dáva povrchovo aktívna látka alebo zmáčacie činidlo.
Ako je bežné v praxi, zmesi budú obvykle sprevádzané písanými alebo tlačenými návodmi týkajúcimi sa použitia pri liečení.
Tento vynález ďalej poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie na liečenie a/alebo prevenciu strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidným krvácaním alebo neuronálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane posttraumatickej epilepsie, ďalej Parkinsonová choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, Alzheimerova choroba a iné degeneratívne choroby, ako je napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantno-kompulzívne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgia, zvlášť neuralgia trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcia temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS), ktorý zahrnuje zlúčeninu všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ alebo solvát a farmaceutický prijateľný nosič.
·· ···· • · · • · ·
-10·· ···· • · · • · · • · · ·· · • · · · ·· ·· • · · ·· ···
Tento vynález ďalej poskytuje spôsob liečenia a/alebo prevencie strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidným krvácaním alebo neuronálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane post-traumatickej epilepsie, ďalej Parkinsonová choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, Alzheimerova choroba a iné degeneratívne choroby, ako je napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantno-kompulzívne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgia, zvlášť neuralgia trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcia temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS), ktorý zahrnuje podávanie tomu, kto to potrebuje, účinného množstva alebo profylaktického množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu.
Ďalej vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu na výrobu lieku na liečenie a/alebo prevenciu strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidným krvácaním alebo neuronálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane post-traumatickej epilepsie, ďalej Parkinsonová choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, Alzheimerova choroba a iné degeneratívne choroby, ako je napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantno-kompulzívne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgia, zvlášť neuralgia ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· · · · ··
-11 ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ··· trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcia temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS).
Ďalej tento vynález poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I, alebo jej farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu ako terapeutického činidla, zvlášť na liečenie a/alebo prevenciu strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidným krvácaním alebo neuronálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane post-traumatickej epilepsie, ďalej Parkinsonová choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, Alzheimerova choroba a iné degeneratívne choroby, ako je napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantno-kompulzivne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgia, zvlášť neuralgia trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcia temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS).
Ďalej vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I opísanej vyššie, v ktorom sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II
(II) kde R1A, R3a a R4A sú R1, R3 a R4 určené pre všeobecný vzorec I alebo skupina ·· ···· 99 ···· ·· ·· ··· ···· ··· · · · ··
- 12• · · ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ··· alebo skupiny konvertovatel’né na R1, R3 a R4 a X je určené pre všeobecný vzorec I, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca III
kde
Y je odštiepiteľná skupina napríklad Cl alebo OH a R2A skupiny je nezávisle R2 určené pre všeobecný vzorec I alebo skupiny konvertovatel’né na R2, a tam kde je to potrebné, konvertovanie R1A, R2A, R3A, R4A skupiny na R1, R2, R3, R4 skupinu, konvertovanie jednej R1, R2, R3, R4, X skupiny na inú R1, R2, R3, R4, X skupinu, alebo izolovanie jednotlivých enantiomérov alebo konvertovanie soli na voľnú bázu alebo inú farmaceutický prijateľnú soľ alebo konvertovanie voľnej bázy na farmaceutický prijateľnú soľ.
Na kondenzáciu amínov s karboxylovými kyselinami alebo ich účinnými derivátmi, ako sú napríklad chloridy kyselín, môžu byť použité bežné podmienky. Napríklad amidy a kyseliny môžu reagovať v prítomnosti zmesi etyl(dimetylaminopropyl)karbodiimid/hydroxybenzotriazolu vo vhodnom rozpúšťadle ako je napríklad dimetylformamid; a amíny a chloridy kyselín môžu reagovať spolu vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad v etylacetáte alebo dichlórmetáne, voliteľne v prítomnosti bázy ako je trietylamín.
Konverzia R1A, R2A, R3A, R4A skupiny na R1, R2, R3, R4 skupinu je potrebná vtedy, ak je nevyhnutná ochranná skupina počas vyššie opísanej kopulačnej reakcie alebo počas prípravy reaktantov spôsobom opísaným nižšie. Vnútorná konverzia jednej zo skupín R1, R2, R3, R4, X na inú je potrebná vtedy, ak jedna zlúčenina všeobecného vzorca I je použitá ako medziproduktový prekurzor inej zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ak uľahčí zavedenie zložitejšieho alebo reaktívneho substituentu na konci sekvencie syntézy.
Reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca III, ktorou je chlorid kyseliny (Y = Cl) typicky vedie k vytvoreniu hydrochloridovej soli zlúčeniny všeobecného vzorca I. Hydrochloridová soľ môže byť tiež získaná prebublávaním HCI roztokom voľnej ·· ···· ·· ····
bázy alebo pridaním roztoku HCI v éteri.
Zlúčeniny všeobecného vzorca II môžu byť pripravené zo zlúčeniny všeobecného vzorca IV
(iv) pôsobením dinitro-1-metylpyrid-2-ónovej zlúčeniny všeobecného vzorca V
(V) v roztoku amoniaku vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI za použitia podobného spôsobu ako je opísaný S. Takada a ďalší J. Med. Chem, 1996, 39, 2844
(VI)
Zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu konvertovať na zlúčeniny všeobecného vzorca II pomocou hydrogenácie alebo redukcie nitroskupiny. Napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa môžu hydrogenovať pomocou spracovania s vodíkom vo vhodnom rozpúšťadle ako je metanol v prítomnosti katalyzátora paládium/aktivne uhlie. Podobne zlúčenina všeobecného vzorca VI sa môže redukovať chloridom cínatým v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej vo vhodnom rozpúšťadle ako je etanol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť spôsobom opísaným ·· ···· ·· ···· ·· • · ··· ···· ··· ··· ·· • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-14Katvalyan a ďalší Bull. Acad. Sci. USSR (Engl) 1968, 2436.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V sa môžu pripraviť spôsobom opísaným E. Matsumura, M. Ariga a Y. Tohda, Bull. Chem. Soc. Japan, 52 (8), 2413 - 2419 (1979).
Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu pripraviť ďalšou substitúciou komerčne dostupných derivátov benzoovej kyseliny za použitia bežných spôsobov, alebo oxidáciou zodpovedajúcich substituovaných benzylakoholov. Alternatívne benzoové kyseliny sa môžu pripraviť zo zodpovedajúcich substituovaných fenolov, napríklad pomocou tvorby acetátu, konverzie na acetofenón a potom na požadovanú kyselinu.
Kde sú vyššie opísané medziprodukty novými zlúčeninami, tiež tvoria súčasť tohoto vynálezu.
Príprava zlúčenín všeobecného vzorca II je ilustrovaná pomocou nasledujúcich opisov; príprava zlúčenín všeobecného vzorca III je ilustrovaná pomocou nasledujúcich príprav a spôsobov; a príprava zlúčenín podľa vynálezu je ilustrovaná pomocou nasledujúcich príkladov. Použitie zlúčenín podľa tohto vynálezu je ukázané pomocou farmakologických údajov, ktoré nasledujú po príkladoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Opis 1
1,3,3-Trimetylpiperidín-4-ón
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila podľa spôsobu opísaného Katvalyanom a ďalší v Bull. Acad. Sci. USSR (Engl) 1968, 2436, teplota varu 70 °C pri 2,6 kPa (16 mm Hg). m/z (ΑΡΓ): 142,1 (MH+).
Opis 2
3-Nitro-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ··
- 15• · · ······· ·· · ·· ·· · · ···
3,5-Dinitro-1-metylpyridín-2-ón (pripravený spôsobom opísaným E. Matsumura, M. Ariga a Y. Tohda v Bull. Chem. Soc. Japan, 1979, 52, 2413 až 2419) (2 g, 10 mmol) sa suspendovala v MeOH (50 ml) a spracoval sa s 0,88 vodným amoniakom (10 ml, 157 mmol). Pridal sa 1,3,3-trimetylpiperidín-4-ón (1,7 g, 12 mmol) a zmes sa zahrievala pri 70 °C počas 5 hodín. Zmes sa ochladila na teplotu miestnosti a potom sa odparila do sucha vo vákuu. Zvyšok sa nechal vylúhovať v dichlórmetáne (2 x 50 ml) a horúci roztok sa dekantoval ako červená guma. Extrakty sa spojili, odparili do sucha vo vákuu a zvyšok sa čistil chromatografiou na S1O2 s 50% etylacetátom/60 až 80 °C benzínom za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako žltého oleja, ktorý státím tuhol (1,05 g, 48 %). 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,38 (6H, s), 2,47 (3H, s), 2,55 (2H, s), 3,64 (2H, s), 8,09 (1H, d, J = 3 Hz), 9,25 (1H, d, J = 3 Hz); m/z(API+): 222,1 (MH+).
Opis 3 3-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín
Produkt z opisu 2 (930 mg, 4,20 mmol) sa rozpustil v MeOH (30 ml) a na zmes sa pôsobilo 10% paládiom na uhlí (150 mg), potom sa zmes hydrogenovala pri STP až do skončenia absorpcie vodíka. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez celit a filtrát a oplachy sa spojili a odparili vo vákuu do sucha. Zvyšok sa trituroval pod dietyléterom obsahujúcim malé množstvo dichlórmetánu a v nadpise uvedená zlúčenina sa zobrala filtráciou, premyla sa dietyléterom a sušila sa vo vákuu (795 mg, 84 %).
1H NMR (250 MHz, CD3OD): δΗ 1,73 - 1,99 (2H, m), 2,34 - 2,55 (5H, m), 2,63 (1H, d, J = 17 Hz), 3,29 a 3,36 (1H, dd, J = 17,5 Hz), 3,66 - 3,71 (1H, m), 3,99 (1 H, d , J = 6 Hz), 6,95 (1H, d, J = 3 Hz), 7,95 (1H, d, J = 3 Hz); m/z (APľ): 190,16 (MH+).
Príprava 1
3-Brómbenzyl TBMS éter
K roztoku 3-brómbenzylalkoholu (5,0 g, 0,027 mol) v dichlórmetáne (30 ml) Et3N (4,2 ml, 0,03 mol) sa pridal 1M roztok ferc-butyldimetylsilylchloridu
v dichlórmetáne (28,0 ml) po kvapkách. Zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa priala voda (30 ml). Organické vrstvy sa premyli soľankou, sušili sa nad Na2SO4 a odparili sa za vzniku červeného oleja, ktorý sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli za použitia 20% éteru v hexáne za vzniku bezfarebného oleja (8,0 g).
Príprava 2
3-Pivaloylbenzylalkohol TBDMS éter
K roztoku zlúčeniny z prípravy 1 TBDMS éter (1,80 g, 6,0 mmol) v suchom THF (10 ml) počas 5 minút pri teplote -78 °C sa pridal n-butyllítium (2,80 ml, 7,0 mmol, 2,5M v hexáne). Reakčná zmes sa nechala pod argónom pri teplote -78 °C 1 hodinu a potom sa po kvapkách za miešania pri teplote -78 °C pridal A/,O-dimetylhydroxypivaloylamid (0,86 g, 6,60 mmol) v THF (2 ml). Výsledná zmes sa nechala miešať pri teplote -78 °C 2,5 hodiny. Reakcia sa ukončila roztokom NH4CI a nechala sa zohriať na teplotu miestnosti. Zmes sa potom extrahovala éterom (2 x 50 ml), spojené organické extrakty sa sušili (Na2SO4) a koncentrovali vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebného oleja (1,75 g).
m/z (API*): 307 (MH+, 8 %).
Príprava 3
3-Pivaloylbenzylalkohol
Éter z prípravy 2 (1,47 g, 4,80 mmol) sa rozpustil v metanole (25 ml), a pridala sa koncentrovaná HCl (20 kvapiek) a všetko sa to nechalo miešať pri teplote miestnosti 4 hodiny. Pridal sa nasýtený roztok NaHCO3 a zmes sa extrahovala éterom (2 x 50 ml). Organická vrstva sa sušila nad síranom sodným a odparila sa vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bezfarebného oleja (0,80 g), m/z (ΑΡΓ): 193 (MH+; 17%).
Príprava 4
Kyselina 3-pivaloylbenzoová • · · · · · • · · · · · β · · ···· ·· ··· ···· ···
- 173-Pivaloylbenzylalkohol (0,80 g, 4,16 mmol) sa rozpustil vdioxáne (20 ml). Pridal sa roztok KOH (0,35 g, 6,30 mmol) vo vode (5 ml) a potom KMnO4 (1,45 g, 9,17 mmol). Zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez víkend. Roztok sa prefiltroval cez celit a extrahoval sa éterom. Vodná vrstva sa okyslila zriedenou HCI a extrahovala sa éterom (3 x 50 ml). Organická vrstva sa sušila nad sírenom horečnatým a koncentrovala sa vo vákuu za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (0,80 g).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,38 (9H, s), 7,55 (1H, t), 7,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,20 (1H, d, J = 6,5 Hz), 8,44 (1H, s).
Príprava 5
Kyselina 3-trifluóracetylbenzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z dietyltrifluóracetamidu a 3brómbenzyl TBDMS éteru za použitia spôsobu podobného ako je opísaný v príprave 1,2,3 a 4. m/z (ΑΡΓ): 217 (M-H+; 20 %).
Príprava 6
Metyl-3-chlór-4-izopropoxybenzoát
Na metyl-3-chlór-4-hydroxybenzoát (5 g, 26,8 mmol) v DMF (45 ml) sa pôsobilo uhličitanom draselným (7,41 g, 53,6 mmol), 2 jódpropánom (3,85 ml, 40,2 mmol) a potom sa zmes nechala miešať pri 25 °C 18 hodín. Spracovanie s etylacetátom poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu (6,1 g).
Príprava 7
Kyselina 3-chlór-4-izopropoxybenzoová
Metyl-3-chlór-4-izopropoxybenzoát (5,5 g, 24,1 mmol) sa hydrolyzoval za použitia 1M NaOH (36 ml) v metanole (80 ml). Extrakcia a pôsobenie etylacetátu poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu (4,3 g).
·· ···· • · · · · · • · ··· ···· ··· ··· · · • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-181H NMR (DMSO-De): δ 1,33 (6H, d), 4,79 (1H, m), 7,24 (1H, d), 7,87 (2H, m).
Príprava 8
Kyselina 3-bróm-4-etoxybenzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 4-etylbenzoovej spôsobom podobným ako v postupe 1.
1H NMR (DMSO-De): δ 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 2,78 (2H, q, J = 7 Hz), 7,50 (1H, d, J =
Hz), 7,90 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8 Hz).
Príprava 10
Kyselina 3-kyano-4-izopropylbenzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 4-izopropylbenzoovej za použitia spôsobu podobného ako je opísaný v postupe 1 a 5.
1H NMR (DMSO-De): δ 1,07 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (1H, m, prekrývaný), 7,48 (1H, d,
J = 7 Hz), 7,96 (1H, dd, J = 2,8 Hz), 8,00 (1H, d, J = 2 Hz).
Príprava 11
Kyselina 4-metoxy-3-trifluórmetylbenzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 3-bróm-4-metoxybenzoovej a káliumtrifluóracetátom spôsobom podobným tomu, ako je opísaný v postupe 3 a 4.
1H NMR (DMSO-De): δ 3,78 (3H, s), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,00 (1H, dd, J = 2,9 Hz), 12,7-13,10 (1H, br vymeniteľný).
Príprava 12
4-Metoxy-3-trifluórmetylbenzoylchlorid
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z kyseliny 4-metoxy-3-trifluórmetylbenzoovej s oxalylchloridom a DMF v chloroforme pri teplote miestnosti [D.
·· ···· ·· ···· · ··· ···· ··· ··· ·· • · · ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-19Levin, Chem. Br., 1977, 20], po čom nasledovalo odparenie vo vákuu.
Príprava 13 Metyl-3-bróm-4-izopropoxybenzoát
Na metyl-3-bróm-4-hydroxybenzoát (2,5 g, 10,8 mmol) v DMF (35 ml) sa pôsobilo uhličitanom draselným (3,0 g, 21,6 mmol), 2-jódpropánom (2,76 g, 21,6 mmol) a potom sa reakčná zmes miešala pri 25 °C 48 hodín. Pôsobením etylacetátu vznikla v nadpise uvedená zlúčenina (3,0 g).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,41 (6H, d, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,22 (1H, d, J = 2 Hz).
Príprava 14 Metyl-3-kyano-4-izopropoxybenzoát
Metyl-3-bróm-4-izopropoxybenzoát (2,0 g, 7,3 mmol) a kyanid med’ný v Nmetylpyrolidóne (50 ml) sa zahrievali za silného refluxu 4 hodiny. Pôsobenie etylacetátu poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu (1,0 g).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,56 (6H, d, J = 7 Hz), 4,05 (3H, s), 4,88 (1H, m), 7,13 (1H, d, J = 8 Hz), 8,31 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,38 (1H, d, J = 2 Hz).
Príprava 15 Metyl-3,5-dichlór-4-etoxybenzoát
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila v 69% výťažku z kyseliny metyl3,5-dichlór-4-hydroxybenzoovej a jódetánu spôsobom opísaným v príprave 6.
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,47 (3H, t, J = 7 Hz), 3,91 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 7,96 (2H, s).
Príprava 16 Kyselina 3-metánsulfonyl-4-izopropylbenzoová ·· ···· ·· é··· ·· ·· ··· ···· ··· · · · e·
-20··· ······· ·· · ·· ·· ·· ···
Kyselina 3-chlórsulfonyl-4-izopropylbenzoová (2,62 g, 10 mmol) (vyrobená z kyseliny 4-izopropylbenzoovej spôsobom podobným ako je opísaný v postupe 7 a 8) sa pridala pomaly k suspenzii NaHCO3 (2,52 g, 30 mmol) a Na2SO3 (1,26 g, 10 mmol) vo vode (9 ml) pri 75 °C. Zmes sa miešala 1 hodinu, potom sa pridala kyselina brómoctová (2,08 g, 15 mml) a NaOH (0,60 g, 15 mmol). Teplota sa zvýšila na 105 °C a zmes sa zahrievala za refluxu 24 hodín. Potom sa zmes ochladila, okyslina na pH 1 a výsledný precipitát sa zhromaždil, premyl a sušil za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (1,43 g, 59 %).
1H NMR (250 MHz, acetón-D6): δ 1,24 (6H, d, J = 7 Hz), 3,13 (3H, s), 3,88 (1H, m), 7,72 (1H, d, J = 7 Hz), 8,15 (1H, dd, J = 7 Hz), 8,52 (1H, d, J = 7 Hz).
Príprava 17
Kyselina 3-chlór-4-etoxybenzoová 1H NMR (DMSO-De): δ 1,39 (3H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (1 H, d, J = 7 Hz), 7,87 (2H, m).
Príprava 18 Kyselina 3-bróm-4-izopropoxybenzoová
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila spôsobom podobným tomu z prípravy 7.
1H NMR (DMSO-De): δ 1,29 (6H, d, J = 7 Hz), 4,77 (1H, sept, J = 7 Hz), 7,20 (1H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 12,92 (1H, brs).
Postup 1
Kyselina 5-bróm-2,4-dimetoxybenzoová
K roztoku kyseliny 2,4-dimetoxybenzoovej (4,0 g, 0,022 mol) v chloroforme (60 ml) sa pridal po kvapkách bróm (1,13 ml, 0,022 mol) v chloroforme (20 ml). Po miešaní cez noc pri teplote miestnosti sa zrazenina odfiltrovala a sušila za poskytnutia v nadpise uvedenej zlúčeniny ako bielej tuhej látky (2,87 g).
·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· · · · · ··· · · · ··
-21 ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ···
Postup 2
Kyselina 5-bróm-4-izopropyl-2-metoxybenzoová
K roztoku kyseliny 2-metoxy-4-izopropylbenzoovej (7,0 g, 36,0 mmol) v chloroforme (100 ml) sa pridal po kvapkách bróm (1,86 ml) v chloroforme (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti cez noc. Odparenie vo vákuu poskytlo olej (9,27 g).
m/z (Cl): 275,273 (MH+, 70 %).
Postup 3 Metyl-5-bróm-4-izopropyl-2-metoxybenzoát
Kyselina 5-bróm-4-izopropyl-2-metoxybenzoová (9,268 g, 34 mmol) sa rozpustila v etanole (250 ml) a pridala sa koncentrovaná kyselina H2SO4 (2 ml). Zmes sa zahrievala do refluxu 5 hodín a koncentrovala sa vo vákuu. Zvyšný materiál sa vniesol do etylacetátu a vody a organická vrstva sa sušila nad MgSO4. Koncentrácia vo vákuu poskytla olej, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou Biotage na silikagéli za použitia 10% éteru v hexáne za vzniku oleja (5,5 g).
Postup 4
Kyselina 2,4-dimetoxy-5-trifluórmetylbenzoová
Na metylester kyseliny 2,4-dimetoxy-5-brómbenzoovej (1,5 g, 5,4 mmol) v DMF (25 ml) a toluén (8 ml) pod argónom sa pôsobilo trifluóroctanom draselným (1,53 g, 10,1 mmol) a jodidom med’ným (2,1 g, 10,9 mmol). Zmes sa zahrievala na 170 °C za odstránenia vody (Dean/Stark) a potom pri 155 °C počas noci. Zmes sa nechala ochladiť, čistila sa éterom a vodou a prefiltrovala sa cez Kieselov filter. Organická vrstva sa sušila nad Na2SO4 a koncentrovala sa vo vákuu za vzniku hnedej tuhej látky. Chromatografia na Kieselgéli 60 s 1:1 éter/benzín poskytla tuhú látku (1,03 g), ktorá sa hydrolyzovala v 1:1 metanolickom:vodnom NaOH (50 ml) pri 50 °C. Spracovanie poskytlo v nadpise uvedenú zlúčeninu ako tuhú bielu látku (1 g).
·· ···· ·· ···· ·· · • · · · · ····· ··· · · · · · β • · · ···· ··· ·· · ·· ·· ·· ···
-22Postup 5a
Metyl-2-metoxy-5-kyano-4-izopropylbenzoát
K roztoku metyl-2-metoxy-5-bróm-4-izopropylbenzoátu (861 mg) v N-metyl2-pyrolidóne (30 ml) sa pridal kyanid meďný (550 mg, 6 mmol). Zmes sa miešala pod argónom a varila pod refluxom 4 hodiny. Zmes sa potom ochladila, čistila v prebytku ľad/voda a etylacetáte a potom sa prefiltrovala. Organická fáza sa oddelila, premyla vodou, soľankou a sušila nad MgSO4. Odparenie poskytlo surovú hnedú tuhú látku, ktorá sa čistila chromatografiou na silikagéli za elúcie etylacetát/nhexán (1:4). Produkt sa získal ako biela tuhá látka (523 g).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,33 (6H, d, J = 7 Hz), 3,38 (1H, sept, J = 7 Hz), 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,91 (1H, s), 8,08 (1H, s).
m/z (ΑΡΓ): 234 (MH+, 30 %).
Postup 5b
Kyselina 2-rnetoxy-5-kyano-4-izopropylbenzoová
2N NaOH (1,25 ml) sa pridal k roztoku metylesteru P5a (490 mg) vmetanole (10 ml). Roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Roztok sa potom zriedil vodou, koncentroval vo vákuu a premyl etylacetátom. Vodná fáza sa potom okyslila 2N HCI a extrahovala sa etylacetátom. Extrakt sa potom premyl soľankou, sušil nad MgSO4 a odparil do sucha za vzniku produktu ako bielej tuhej látky (418 mg).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,35 (6H, d, J = 7 Hz), 3,43 (1H, sept, J = 7 Hz), 4,14 (3H, s), 7,00(1 H, s), 8,41 (1H, s).
m/z (APľ): 220 (MH+, 100 %).
Postup 6a
Etyl-2-etoxy-4-izopropyl-5-kyanobenzoát
Na etyl-2-etoxy-4-izopropyl-5-brómbenzoát (1,2 g, 3,8 mmol) sa pôsobilo kyanidom med’ným (682 mg, 7,6 mmol) v A/-metyl-2-pyrolidinóne (40 ml) ako je
-23opísané v postupe 5 za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny ako oleja (400 mg). 1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,12 (6H, d, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,84 (3H, t, J = 7 Hz), 3,17 (1H, sept, J = 7 Hz), 3,99 (2H, q, J = 9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7 Hz), 6,69(1 H, s), 7,86(1 H, s).
m/z (ΑΡΓ): 262 (MH+, 100 %).
Postup 6b
Kyselina 2-etoxy-4-izopropyl-5-kyanobenzoová
Ester P6a (370 mg, 1,41 mmol) sa rozpustil v metanole (5 ml) a po 24 hodinách sa pridal 1N NaOH (2,1 ml, 2,1 mmol). Roztok sa koncentroval vo vákuu, zriedil sa vodou a premyl etylacetátom. Vodná fáza sa okyslila 2N HCI a extrahovala etylacetátom. Extrakty sa premyli soľankou, sušili sa nad MgSO4 a odparili za vzniku v nadpise uvedenej zlúčeniny (306 mg).
1H NMR (250 MHz, CDCI3): δ 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 1,66 (3H, t, J = 7 Hz), 3,47 (1H, sept, J = 7 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7 Hz), 7,03 (1H, s), 8,47 (1 H. s).
m/z (API+): 234 (MH+, 100 %).
Postup 7
Kyselina 4-etoxy-2-metoxy-5-metylsulfonylbenzoová
Kyselina 4-etoxy-2-metoxy-5-chlórsulfonylbenzoová v 49% výťažku sa pripravila za použitia spôsobu opísaného M. W. Harrold a ďalší, J. Med. Chem., 1989, 32, 874. Tá bola použitá v súlade so spôsobom podľa R. W. Brown, J. Org. Chem., 1991, 56, 4974 na prípravu v nadpise uvedenej zlúčenine v 19% výťažku. 1H NMR (DMSO-De): δ 1,30 (3H, t), 3,10 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,24 (2H, q), 6,73 (1H,s), 8,07(1 H, s).
Postup 8
Kyselina 4-izopropyl-2-metoxy-5-metylsulfonylbenzoová
Bola pripravená spôsobom podobným tomu, ktorý opísal C. Hansch, B.
·· ···· • · ···· ··
• • · • • • • • • ·
• • · • • • • •
• • · • • • · • •
·· · • · ·· ·· ··
Schmidhalter, F. Reiter, W. Saltonstall, J. Org. Chem., 1956, 21, 265 za vzniku medziproduktu kyseliny 5-chlórsulfonyl-4-izopropyl-2-metoxybenzoovej, ktorá sa premenila na v nadpise uvedenú zlúčeninu za použitia spôsobu opísaného v postupe 7.
1H NMR (DMSO-De): δ 1,30 (6H, d), 3,21 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,94 (3H, s), 7,26 (1H, s), 8,19 (1H, s).
Príklad 1
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)benzamidu
3-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín (96 mg, 0,50 mmol) sa rozpustil v suchom THF (5 ml) a na roztok sa pôsobilo benzoylchloridom (70,3 mg, 0,50 mmol). Zmes sa miešala pri teplote okolia 2 hodiny a potom sa zrazenina zhromaždila odfiltrovaním. Premyla sa THF, dietyléterom a sušila sa vo vákuu (132 mg, 80 %).
1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO).· δ 1,42 a 1,54 (2x 3H, s), 3,02 (3H, brs), 3,65 (2H, brm), 4,40 - 4,70 (2H, brm), 7,60 - 7,71 (3H, m), 8,00 - 8,10 (2H, m), 8,18 (1H, brs), 8,91 (1H, brs), 10,60 - 10,90 (2H, brm, vymeniteľný); m/z (APľj: 296,1 (MH+).
Príklad 2
Hydrochlorid N-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-izopropylbenzamidu
Pripravil sa podobne ako v príklade 1 z kyseliny 3-kyano-4-izopropylbenzoovej ako biely prášok (171 mg, 86 %).
1H NMR (250 MHz, (CD3)2SO): δ 1,30 (6H, d, J = 7 Hz), 1,33 a 1,46 (2x 3H, s), 2,94 (3H, d, J = 4 Hz), 3,20 - 3,70 (3H, brm), 4,30 - 4,60 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2 Hz), 8,4 (1H, dd, J = 10, Hz), 8,0 (1H, d, J = 2 Hz), 8,3 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 363,2 (MH+).
·· ···· • · · 9 9 · • · ···· • • ·· • · • · ··
• • • •
• 9 9 • • e · • ·
·· · • e ·· ·· ··
Príklad 3
Hydrochlorid /\/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu
Pripravil sa podobným spôsobom ako v je opísaný príklade 1 z kyseliny 4metoxy-3-trifluórmetylbenzoovej. Produkt sa čistil pomocou chromatografie na SiO2 eluovaním s roztokom 0,88 vodný amoniak/metanol/dichlórmetán (0,5:4,5:95) a premenou na hydrochloridovú soľ pridaním 1M chlorovodíka vdietyléteri (1 ekvivalent). V nadpise uvedená zlúčenina sa zozbierala filtráciou (98 mg, 46 %). 1H NMR (250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,36 a 1,48 (2x 3H, s), 2,96 (3H, d, J = 3 Hz), 3,40 a 3,70 (2x 1H, brm), 3,99 (3H, s), 4,30- 4,60 (2H, br), 7,46 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2 Hz), 8,28 (1H, brs), 8,34 (1H, br dd), 8,85 (1H, d, J = 2 Hz), 10, 6010,80 (2H, br, vymeniteľný); m/z (ΑΡΓ): 394,2 (MH+).
Príklad 4
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-etylbenzamidu
Pripravil sa spôsobom podobným ako je opísaný v príklade 3 z kyseliny 3bróm-4-etylbenzoovej a izoloval sa ako špinavobiely prášok (104 mg, 46 %). 1H NMR (250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 1,40 a 1,54 (2x 3H, s), 2,83 (2H, q, J = 7 Hz), 3,00 (3H, d, J = 4 Hz), 3,30- 3,80 (2H, brm), 4,30 - 4,70 (2H, m), 7,59 ( 1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 1 Hz), 8,90 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 402,1,404,1 (MH+).
Príklad 5
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamidu
Pripravil sa podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 3 z kyseliny 3bróm-4-etoxybenzoovej a izoloval sa ako špinavobiely prášok (100 mg, 44 %).
·· ···· ·· «··· ·· ·· ··· ···· • · · ··· ··
-26• · · ······· ·· · ·· ·· ·· ··· 1H NMR (250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,42 a 1,55 (2x 3H, s), 1,46 (3H, t, J = 7 Hz), 3,01 (3H, brd), 3,30 - 3,80 (2H, m), 4,29 (2H, q, J = 2 Hz), 4,30 - 4,70 (2H, brm), 7,33 (1H, d, J = 9 Hz), 8,10 (1 H, dd, J = 9,2 Hz), 8,16 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,33 (1H, d, J = 2 Hz), 8,91 (1H, d, J = 2 Hz), 10,64 (1H, s, vymeniteľný), 10,86 (1H, br, vymeniteľný), m/z (APľj: 418,1, 420,1 (MH+).
Príklad 6
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-izopropyloxybenzamidu
Pripravil sa podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 3 z kyseliny 3chlór-4-izopropyloxybenzoovej a izoloval sa ako špinavobiely prášok (67 mg, 32 %). 1H NMR (250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,17 (6H, d, J = 6 Hz), 1,22 a 1,50 (2x 3H, s), 2,78 (3H, brs), 3,40 (2H, brs), 4,20 - 4,60 (2H, brm), 4,63 - 4,73 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 9 Hz), 7,85 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz), 8,75 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 388,2, 390,2 (MH+).
Príklad 7
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-izopropyloxybenzamidu
Pripravil sa podobným spôsobom ako je opísaný v príklade 3 z kyseliny 3bróm-4-izopropyloxybenzoovej a izoloval sa ako špinavobiely prášok (224 mg, 82 %).
1H NMR (250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,24 (6H, d, J = 6 Hz), 1,26 a 1,35 (2x 3H, s), 2,89 (3H, brd), 3,30 (2H, brm), 4,20 - 4,50 (2H, brm), 4,74 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 ( 1 H, dd, J = 9,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2 Hz), 8,72 (1H, d, J = 2H); m/z (API+): 434, 432 (MH+; 80 %).
Príklad 8
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamidu ·· ···· • · · • · ·
-27·· ···· • · · • · · ·· • · · • · · ·· · • · · · · · · • · ·· ·· ·· ·
Pripravil sa spôsobom ako je opísaný v príklade 3 z kyseliny 3-acetyl-4-izopropyloxybenzoovej ( 222 mg, 1,0 mmol), až na to, že reakcia sa uskutočnila v dichlórmetáne a v prítomnosti trietylamínu (101 mg, 1,0 mmol, 0,14 ml). V nadpise uvedená zlúčenina sa izolovala ako biely prášok (247 mg, 57 %).
1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,22 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 2,31 (3H, s), 2,44 (2H, s), 2,50 (3H, s), 3,45 (2H, s), 4,77 (1H, m), 7,12 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,95 a 7,99 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,16 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 396,2 (MH+, 80 %).
Príklad 9
Dihydrochlorid /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etoxy-3-trifluórmetylbenzamidu
Pripravil sa spôsobom opísaným v príklade 8 z kyseliny 4-etoxy-3-trifuórmetylbenzoovej (237 mg, 1,0 mmol) a izoloval sa ako biely prášok (416 mg, 87 %). 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,23 (6H, s), 1,34 (3H, t, J = 7 Hz), 2,32 (3H, s), 2,45 (2H, s), 3,46 (2H, s), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 7,16 (1H, d, J = 9 Hz), 7,80 (1H, d, J = 2 Hz), 8,09 (2H, m), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 408,2 (MH+, 80 %)·
Príklad 10
Hydrochlorid /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamidu /V-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid (172 mg, 0,44 mmol) sa suspendoval v 1,2-dichlórmetáne (30 ml) a zmes sa ošetrila 1-chlóretylchlórformiátom (62,5 mg, 47 ml, 0,44 mmol). Zmes sa zahriala do refluxu a pridal sa ďalší chlórformiát, až kým zostalo len malé množstvo alebo žiadna východisková zlúčenina. Potom sa za zníženého tlaku odstránili prchavé zložky a zvyšok sa rozpustil v metanole (30 ml) a roztok sa zahrieval za refluxu 15 minút. Prchavé látky sa odstránili za zníženého tlaku a zvyšok sa spracoval so zmesou 0,88 vodného amoniaku/metanolu/dichlórmetánu (0,5:4,5:95) ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· a · e a·
-28e · a a · a · ee a ·· a aa ·· e· aaa a výsledná béžová tuhá látka sa zhromaždila filtráciou. Voľná báza (123 mg, 0,32 mmol) sa rozpustila v metanole (minimálny objem) a spracovala sa s 1M chlorovodíkom v dietyléteri (0,32 ml, 0,32 mmol) a zmes sa zriedila dietyléterom do zákalu a vymrazila sa. V nadpise uvedená zlúčenina sa získala ako biely prášok (130 mg, 71 %).
1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,37 (6H, s), 3,35 (2H, s), 4,35 (2H, s), 7,25 (1H, d, J = 9 Hz), 8,07 (1H, d, J = 2 Hz), 8,15 - 8,18 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 378,1 (MH+, 100 %).
Nasledujúce príklady sa pripravili spôsobmi opísanými vyššie:
Príklad 11
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,04 (6H, s), 2,13 (3H, s), 2,26 (2H, s), 3,27 (2H, s), 3,65 (3H, s), 6,84 (1H, d, J = 9 Hz), 7,59 (1H, d, J = 2 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 425,7, 428 (M+Na)+.
Príklad 12
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-metoxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,41 (6H, s), 2,50 (3H, s), 2,64 (2H, s), 3,56 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,26 (1H, d, J = 9 Hz), 7,97 - 8,09 (3H, m), 8,73 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 382,1, 384,2 (M+Na)+.
Príklad 13
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4metoxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,33 (6H, s), 2,43 (3H, s), 2,56 (2H, s),
3,58 (2H, s), 4,03 (3H, s), 7,31 (1H, d, J = 9 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 8,23 (2H,
-29·· ···· • · · • ·· • ·» • ·· ·· · ·· •· · •· •· •·
4··
m), 8,66 (1 Η, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 351,1 (MH+, 80 %), 373,2 (M+Na)+.
Príklad 14
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydo-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-etylbenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,10 (9H, m), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,71 (2H, q, J = 8 Hz), 3,36 (2H, s), 7,37 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (1H, d, J = 2 Hz), 7,93 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz), 8,45 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 349 (MH+).
Príklad 15
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metylbenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,23 (6H, s), 2,32, 2,33 (2x 3H, s), 2,45 (2H, s), 3,44 (2H, s), 7,30 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,2 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 386,0, 387,9 (Μ-H)'.
Príklad 16
A/-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-pivaloylbenzamid 1H NMR(250 MHz; CDCI3) δ: 1,36 (6H, s), 1,38 (9H, s), 2,45 (3H, s), 2,52 (2H, s), 3,59 (2H, s), 7,55 (1H, t, J = 8 Hz), 7,88 (1H, m), 7,97 (2H, m), 8,17 (1H, s), 8,44 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 380,4 (MH+; 30 %).
Príklad 17
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-5-chlór-2-metoxy-4-izopropyloxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CDCI3) δ: 1,35 (6H, s), 1,44 (6H, d, J = 6 Hz), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 4,05 (3H, s), 4,66 (1H, m), 6,57 (1H, s), 8,06 (1H, d, J = 2 Hz), 8,26 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 416,1,418,2 (M+H)+.
·· ···· ·· ···· • · • · · · · · • · · « · • · · · · · • · · · · · ·· ·· ·· ·
-30Príklad 18
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trinnetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4etoxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,27 (6H, s), 1,42 (3H, t, J = 7 Hz), 2,37 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,52 (2H, s), 4,22 (2H, q, J = 7 Hz), 7,22 (1H, d, J = 9 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2 Hz), 8,16 (2H, m), 8,60 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 365,1 (M+H)+.
Príklad 19 /V-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-trifluóracetylbenzamid 1H NMR (250 MHz; CDCI3) δ: 1,34 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,55 (2H, s),
3,99 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8 Hz), 8,23 (2H, brm), 8,44 (1H, brs), 8,51 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 422,1 (MH+; 100 %).
Príklad 20 /V-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)naftalén-2-karboxamid 1H NMR (250 MHz; CDCI3) δ: 1,42 (6H, s), 2,61 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,78 (2H, s),
7,20 (1H, m), 7,50 - 8,65 (7H, m), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,46 (1H, s), 8,72 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 346,1 (MH+; 70 %).
Príklad 21
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-y])-3-kyano-4-izopropyloxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,24 (6H, s), 1,32 (6H, d, J = 6 Hz),
2,34 (3H, s), 2,48 (2H, s), 3,49 (2H, s), 4,74 - 4,84 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 9 Hz),
7,81 (1H, d, J = 2 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,14 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d,
J = 2 Hz); m/z (APľ): 379,2 (MH+).
Príklad 22
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-etylbenzamidu ·· ···· ·· ···· ·* • « · · · · · · ·
-31 1H,NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 0,98 (3H, t, J = 7 Hz), 1,11 (6H, s), 2,20 (3H, s), 2,34 (2H, s), 2,41 (3H, s), 2,67 (2H, q, J = 7 Hz), 3,34 (2H, s), 7,22 (1H, brd, J = 8 Hz), 7,70 (1H, brs), 7,78 (1H, brd, J = 8 Hz), 8,08 (1 H, brs), 8,47 (1H, brs); m/z (ΑΡΓ): 366,2 (MH+).
Príklad 23
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-2,3-díhydrobenzofurán-5-karboxamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,58 (1H, s), 3,26 (2H, t, J = 9 Hz), 3,58 (2H, s), 4,64 (2H, t, J = 9 Hz), 6,81 (1H, d, J = 8 Hz), 7,76 (1H, dcl, J = 8,2 Hz), 7,83 (1H, brs), 7,89 (1H, d, J = 2 Hz), 8,67 (1H, d, J= 2 Hz); m/z (API+): 338,2 (MH+).
Príklad 24
Hydrochlorid /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-/?-butyroyl-4metoxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 0,71 (3H, t, J = 7 Hz), 1,08 (6H, s), 1,42 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,31 (2H, s), 2,72 (2H, t, J = 7 Hz), 3,32 (2H, s), 3,74 (3H, s), 7,00 (1H, d, J = 9 Hz), 7,64 (1H, m), 7,86 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,41 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 396,2 (MH+), 418,2 (M+Na)+
Príklad 25
Hydrochlorid /V-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-npropionylbenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,12 (3H, t, J = 7Hz), 1,31 (6H, s), 2,41 (3H, s), 2,54 (2H, s), 3,00 (2H, q, J = 7 Hz), 3,56 (2H, s), 3,97 (3H, s), 7,24 (1H, d, J = 9 Hz), 7,88 (1H, d, J = 2 Hz), 8,10 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,21 (1H, d, J = 2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 382,2 (MH+).
·· ···· ·· ····
-32Príklad 26
Hydrochlorid A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6l8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl-izobutyroyl-4metoxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,04 (6H, d, J = 7 Hz), 1,25 (6H, s), 2,36 (3H, s), 2,76 (2H, s), 3,40 (1H, m), 3,51 (2H, s), 3,88 (3H, s), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 2 Hz), 8,02 (2H, m), 8,58 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 396,3 (MH+).
Príklad 27
Hydrochlorid /V-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etoxy-3-trifluórmetylbenzamidu 1H NMR [HCI soľ] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,53 (3H, t, J = 7Hz), 1,69 (6H, s), 3,64 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7 Hz), 4,71 (2H, s), 7,41 (1H, d, J = 9 Hz), 8,38 (2H, m), 8,70 (1H, d, J = 2 Hz), 9,38 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 364,1 (M-Et).
Príklad 28
Hydrochlorid /V-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamidu 1H NMR [voľná báza] (250 MHz; CD3OD) δ: 1,22 (6H, s), 1,34 (6H, d, J = 6 Hz), 2,53 (3H, s), 2,84 (2H, s), 3,78 (2H, s), 4,76 - 4,86 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2 Hz), 7,99 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,18 (1H, d, J = 2 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 382,2 (MH+).
Príklad 29
Hydrochlorid /V-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamidu 1H NMR [HCI soli (250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,27 (6H, s), 3,19 (2H, brs), 3,81 (3H, s), 4,22 (2H, brs), 7,14 (1 H, d, J = 9 Hz), 7,94 (1 H, br dd), 8,08 (1 H, brd), 8,14 (1 H, d, J = 2 Hz), 8,73 (1H, brd), 9,45 - 9,70 (2H, brs, vymeniteľný), 10,53 (1H, brs, vymeniteľný); m/z (APľ): 389,8, 387,9 (M-H).
-33·· ···· ·· ···· ·· • · ··· · · ·
Príklad 30
Hydrochlorid /V-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-metoxybenzamidu 1H NMR [HCI soli (250 MHz; (CD3)2SO) δ: 1,40 (6H, s), 3,30 (2H, brs), 3,91 (3H, s), 4,33 (2H, brs), 7,28 (1H, d, J = 8 Hz), 8,02 (1H, dd, J = 9,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 2 Hz), 8,25 (1H, d, J = 2 Hz), 8,88 (1H, d, J = 2 Hz), 9,85 (2H, brs, vymeniteľný), 10,73 (1H, s, vymeniteľný); m/z (ΑΡΓ): 346,1, 347,2 (MH+; 100 %).
Príklad 31 /V-(8,8-Dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-pentafluóretylbenzamid 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ: 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,13 (1H, d), 7,93 (1H, s), 8,04 (1H, s), 8,06 (1H, s), 8,44 (1H, d); m/z (ΑΡΓ): 430 (M+H)+.
Príklad 32 /V-(8,8-Dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-izopropoxy-3-trifluórmetylbenzamid 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,41 (6H, d, J = 6 Hz), 1,70 (6H, s), 3,63 (2H, s), 4,71 (2H, s), 4,95 (1H, m - prekrytý rozpúšťadlom), 7,40 (1H, d), 8,32 (1H, s), 8,34 (1H, d), 8,73 (1H, s), 9,45 (1H, s); m/z (API+); 408 (M+H)+.
Príklad 33 /\/-(8,8-Dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etyl-3-trifluórmetylbenzamid 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,35 (3H, t, J = 7 Hz), 1,62 (6H, s), 2,96 (2H, q), 3,57 (2H, s), 4,63 (2H, s), 7,68 (1H, d), 8,25 (1H, d), 8,33 (1 H, s), 8,57 (1H, s), 9,21 (1H, s); m/z (ΑΡΓ): 378 (M+H)+.
Príklad 34 A/-(8,8-Dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-izopropylbenzamid 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 1,32 (6H, d, J = 6 Hz), 1,65 (6H, s), 3,50 (1H, m), ·· ···· ·· ····
-343,59 (2Η, s), 4,67 (2H, s), 7,58 (1 H, d), 8,02 (1H, d), 8,26 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,32 (1H, s); m/z (API+): 402, 404 (M+H)+.
Príklad 35 A/-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-etoxybenzamid 1H NMR (250 MHz; CDCI3) δ: 1,36 (6H, s), 1,52 (3H, t, J = 7 Hz), 2,45 (3H, s), 2,53 (2H, s), 3,59 (2H, s), 4,19 (2H, q, J = 7 Hz), 7,00 (1H, d, J = 7 Hz), 7,64 (1H, brs), 7,76 (1H, dd, J = 7,2 Hz), 7,90 (1H, d, J = 2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (APľ): 396,2 (M+Na+,100 %), 374,2 (MH+; 33 %).
Príklad 36 N-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ: 1,35 (6H, s), 2,44 (3H, s), 2,50 (2H, s), 3,56 (2H, s), 3,99 (3H, s), 7,03 (1H, t, J = 7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,72 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 344,2 (MH+; 93 %).
Príklad 37 /\/-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-pentafluóretylbenzamid 1H NMR (400 MHz; CDCI3) δ: 1,35 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,51 (2H, s), 3,57 (2H, s), 3,96 (3H, s), 7,10 (1H, d, J = 7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 2 Hz), 8,04 (1H, d), 8,06 (1 H, d), 8,44 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (API+): 444 (MH+; 90 %).
Príklad 38
Hydrochlorid A/-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamidu 1H NMR (250 MHz; CDCI3) [voľná báza] δ: 1,32 (6H, s), 2,20 (2H, s), 3,07 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,04 (2H, s), 7,02 (1H, t, J = 7 Hz), 7,62 (1H, d), 7,64 (1H, d), 7,95 (1H, d, J = 2 Hz), 8,44 (1H, d, J = 2 Hz); m/z (ΑΡΓ): 330 (MH+; 100 %).
·· ···· ·· ···· ·· • ··· · · · · • · · · · · ·
-35Príklad 39 /V-(8,8-Dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-propionylbenzamid 1H NMR (250 MHz; CDCI3) δ: 1,18 (3H, t, J = 7 Hz), 1,32 (6H, s), 2,96 (2H, s), 3,05 (2H, q, J = 7 Hz), 3,99 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,11 (1H, d, J = 7 Hz), 7,97 (1H, d, J = 2 Hz), 8,11 (2H, d), 8,16 (1H, d), 8,45 (1H, d); m/z (APľ): 390 (MNa+; 93 %), 368 (MH+; 80 %).
Príklad 40 A/-(5,6,7,8-Tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-indol-2-karboxamid 1H NMR (250 MHz; CDCI3 + CD3OD) δ: 1,34 (6H, s), 2,46 (3H, s), 2,56 (2H, s), 3,60 (2H, s), 7,20 - 7,90 (6H, m), 8,12 (1H, d, J = 2 Hz), 8,40 (1H, d, J = 2 Hz), 8,60 (1H, brd, J = 8 Hz); m/z (API+): 335,2 (MH+; 100 %).
Farmakologické údaje
1. Metóda väzobného testu
WO 92/22293 (SmithKline Beecham) opisuje zlúčeniny, ktoré majú antikonvulznú aktivitu, okrem iného zlúčeninu ŕrans-(+)-6-acetyl-4S-(4-fluór-benzoylamino-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-2H-1-benzopyrán-3R-ol (označovanej v tomto dokumente ďalej ako zlúčenina A). Zistilo sa, že sa zlúčeniny z WO 92/22293 viažu na nový receptor ziskateľný z tkaniva predného mozgu potkanov, ako je opísané vo WO 96/18650 (SmithKline Beecham). Afinita testovanej zlúčeniny na nové receptorové miesto sa hodnotila nasledujúcim spôsobom.
Postup
Od potkanov sa získalo celkové tkanivo predného mozgu. Tkanivo sa najprv homogenizovalo v pufri (obvykle 50 mmol/l Tris/HCI, pH 7,4). Homogenizované tkanivo sa premylo pomocou centrifugácie a resuspendovalo sa v rovnakom pufri, potom sa pred použitím uskladnilo pri -70 °C.
Na uskutočnenie skúšky viazania radioligandu sa alikvóty tkaniva, ·· ···· • · · · · · ·· • · · · · · · · · • · · · · · ·· ··« ···· ·· ·· · ·· ·· ·· ·
-36pripraveného ako je uvedené vyššie (obvykle pri koncentrácii 1 až 2 mg proteínu/ml), zmiešali s alikvótmi [3H]-zlúčeniny A rozpustenými v pufri. Konečná koncentrácia [3H]-zlúčeniny A v zmesi je obvykle 20 nmol/l. Zmes sa inkubovala pri laboratórnej teplote 1 hodinu. Viazaná [3H]-zlúčenina A na tkanivo sa potom separovala od neviazanej [3H]-zlúčeniny A pomocou filtrácie cez Whatman GF/B filtre zo sklených vlákien. Filtre sa potom rýchlo premyli ľadovo studeným pufrom. Množstvo rádioaktivity viazanej na tkanivo zachytené na filtroch sa meralo pomocou pridania zmesi kvapalného scintilátora k filtrom, po čom nasledovalo meranie kvapalným scintilačným čítačom.
Aby sa určilo množstvo špecificky viazanej [3H]-zlúčeniny A, uskutočnili sa paralelné skúšky, ako je uvedené vyššie, v ktorých sa [3H]-zlúčenina A a tkanivo inkubovali spolu v prítomnosti neoznačenej zlúčeniny A (obvykle 3 μιτιοΙ/Ι). Množstvo viazanej [3H]-zlúčeniny A zostávajúce v prítomnosti tejto neoznačenej zlúčeniny je definované ako nešpecifické viazanie. Toto množstvo sa odčíta z celkového množstva viazanej [3H]-zlúčeniny A (t.j. toho, ktoré je v neprítomnosti neoznačenej zlúčeniny), čím sa získa množstvo špecificky viazanej [3H]-zlúčeniny A na nové receptorové miesto.
Afinita viazania testovanej zlúčeniny na nové receptorové miesto sa môže odhadnúť pomocou spoločného inkubovania [3H]-zlúčeniny A a tkaniva v prítomnosti škály koncentrácií testovanej zlúčeniny. Pokles hladiny špecifického viazania [3H]-zlúčeniny A ako výsledok konkurencie s rastúcou koncentráciou testovanej zlúčeniny sa zobrazí graficky a nelineárna regresná analýza výslednej krivky sa použije na to, aby sa získal odhad afinity zlúčeniny ako pKi hodnota.
Výsledky
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu boli aktívne v tomto teste ak mali pKi >6. Napríklad zlúčeniny z príkladov 2 až 11 a 25 až 34 poskytli pKi hodnoty väčšie ako 8.
2. MEST test
Test prahu záchvatu maximálneho elektrošoku (MEST) u hlodavcov je zvlášť citlivý na detegovanie potenciálnych antikonvulzných vlastností1. V tomto ···· · ···· ·· ···· ·· • · · · · · · • · · · · · · • ·· ·· · ··· • · ···· · ·· · ·· ·· ··
-37modeli antikonvulzné činidlo zdvíha prah elektricky-indukovaných záchvatov, kým prokonvulzanty znižujú záchvatový prah.
Metóda pre myší model
Myši (mladé samce, Charles River, U.K. CD-1 kmeň, 25 až 30 g) sa náhodne pridelia do skupiny po 10 až 20 a dávkuje sa im orálne alebo intraperitoneálne dávka objemu 10 ml/kg s rôznymi dávkami zlúčeniny (0,3 až 300 mg/kg) alebo vehikulum. Myši sú potom podrobené po 30 alebo 60 minútach po dávke jedinému elektrošoku (0,1 sekundy, 50 Hz, forma sínusovej vlny) podanému pomocou korneálnych elektród. Stredný prúd a štandardná chyba požadované na vyvolanie tonického záchvatu u 50 % (CC50) myší konkrétnej ošetrenej skupiny sa určili pomocou 'up and down' metódy Dixona a Mooda (1948)2. Štatistické porovnania medzi vehikulom a liekom ošetrenými skupinami sa robili použitím metódy Litchfielda a Wilcoxona (1949)3.
U kontrolných zvierat je CC50 obvykle 14 až 18 mA. Teda prvé zviera v kontrolnej skupine sa podrobí prúdu 16 mA. Ak tonický záchvat nenasleduje, pre nasledujúcu myš sa prúd zvýši. Ak sa tonická konvulzia prejaví, potom sa prúd zníži, a tak ďalej, kým sa neotestujú všetky zvieratá skupiny.
Štúdium sa uskutočnilo použitím zariadenia Hugo Sachs Electronik Constant Current Shock Generátor s celkovo premenným riadením hladiny šoku od 0 do 300 mA a obvykle sa použili 2mA kroky.
Metóda pre potkaní model
Prah maximálneho (kŕčové natiahnutie zadnej končatiny) elektrošokového záchvatu u samcov potkanov (Sprague Dawley, 80 až 150 g, 6 týždňové) sa určil pomocou Hugo Sachs Elektroník stimulátora, ktorý dodával konštantný prúd (počas 0,3 s; od 1 až 300 mA v 5 až 20 mA krokoch). Spôsob je podobný tomu, ktorý je opísaný pre myši a všetky detaily sú publikované v Upton a ďalší4.
Vypočítali sa percentá vzrastu alebo poklesu CC50 pre každú skupinu v porovnaní s kontrolnou skupinou.
Liečivá sa suspendovali v 1% roztoku metylcelulózy.
-38Výsledky
Pri dávke 2 mg/kg p.o. za 2 hodiny, zlúčeniny z príkladov 3 a 5 vykazujú štatisticky významné nárasty na 314 % a 350 %.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty
    R3 X ,l</ l| J—NH—CO— jl 4-r2 ,/N R R‘> ^R4
    (I) kde
    R1 znamená vodík, C^alkyl voliteľne substituovaný hydroxyskupinou alebo Cmalkoxyskupinou, fenyl-CMalkyl-, Ci-6alkenyl alebo Cvealkinyl,
    R2 znamená vodík alebo jeden až tri substituenty vybrané z halogénu, NO2, CN, N3, CF3O-, CF3S-, CF3SO2-, CF3CO-, Ci-6alkylu, Ci-ealkenylu, Ci.6alkinylu, Ci-6perfluóralkylu, C3.6cykloalkylu, C3.6cykloalkyl-Ci-4alkylu, Ci-ealkylO-, Ci-6alkylCO-, C3-6cykloalkylO-, C3-6cykloalkylCO-, C3-6cykloalkyl-Ci-4alkylO-, C3-6cykloalkyl-CM-alkylCO-, fenylu, fenoxyskupiny, benzyloxyskupiny, benzoylu, fenyl-Ci-4-alkylu, Ci.6alkylS-, Ci.6alkylSO2-, (CMalkyl)2NSO2-, (Ci.4alkyl)NHSO2-, (CMalkyl)2-NCO-, (CM· alkyl)NHCO- alebo CONH2, alebo NR5R6, kde R5 je vodík alebo Ci.4alkyl, a R6 znamená vodík, CMalkyl, formyl, -CO2Ci.4alkyl alebo -COCi^alkyl; alebo dve R2 skupiny spolu tvoria karbocyklický kruh, ktorý je nasýtený alebo nenasýtený, voliteľne prerušený O alebo NH,
    R3 a R4 skupiny sú každá nezávisle vodík alebo C^alkyl a/alebo dve R3 skupiny a/alebo dve R4 skupiny tvoria spolu C3-6spiroalkylovú skupinu, za podmienky, že aspoň jedna R3 alebo R4 skupina nie je vodík, a
    X znamená vodík, halogén, kyanoskupinu, alkylovú skupinu alebo alkoxyskupinu.
  2. 2. Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca IA (IA) ·· ···· ·· ···· ·· · • · ··· ····· ··· · · · e · · ··· ······· ·· · ·· ·· ·· ···
    -403. Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny všeobecného vzorca IB
    R4 R4 (IB)
  3. 4. Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny podľa nároku 1, vybraté zo skupiny zahrnujúcej:
    /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)benzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-izopropyl-benzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-4-metoxy-3-trifluórometylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-etylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-etoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-izopropyloxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-izopropyloxybenzamid,
    A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-metoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-metoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydo-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-etylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-pivaloylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridin-3-yl)-5-chlór-2-metoxy-4-izopropyloxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-etoxybenzamid, ·· ···· ·· ···· ·· · ·· ··· ····· ··· · · · · · · ··· ·······
    -41 A/-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-trifluóracetylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)naftalén-2-karboxamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-kyano-4-izopropyloxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-etylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydiO-6l8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-2,3-dihydiObenzofurán-5karboxamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-n-butyiOyl-4-metoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-n-propionylbenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-izobutyroyl-4-metoxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-etoxy-3-trifluórmetylbenzamid, /7-(8l8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-acetyl-4-izopropyloxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-bróm-4-metoxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-yl)-3-chlór-4-metoxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-pentafluóretylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-izopropoxy-3-trifluórmetylbenzamid, • /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-yl)-4-etyl-3-trifluórmetylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridin-3-yl)-3-bróm-4-izopropylbenzamid, » /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-chlór-4-etoxybenzamid, /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid, /7-(5,6,7I8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-pentafluóretylbenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-3-fluór-4-metoxybenzamid, /7-(8,8-dimetyl-5,6,7,8-tetrahydro[1,6]naftyridín-3-yl)-4-metoxy-3-propionylbenzamid a /7-(5,6,7,8-tetrahydro-6,8,8-trimetyl[1,6]naftyridín-3-yl)-indol-2-karboxamid.
    ·· ···· ·· ···· ·· ·· ··· ···· ··· ··· ··
    -42··· ······· ·· · ·· ·· ·· ···
  4. 5. Spôsob výroby tetrahydronaftyridinylkarboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1až4, vyznačujúci sa t ý m, že sa na zlúčeninu všeobecného vzorca II (II) kde R1A, R3A a R4A sú R1, R3 a R4 určené pre všeobecný vzorec I alebo skupina alebo skupiny konvertovateľné na R1, R3 a R4 a X, pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca lll kde
    Y je odštiepiteľná skupina a R2A skupiny je nezávisle R2 určené pre všeobecný vzorec I alebo skupiny konvertovateľné na R2, a tam kde je to potrebné, konvertovanie R1A, R2A, R3A, R4A skupiny na R1, R2, R3, R4 skupinu, alebo konvertovanie jednej R1, R2, R3, R4, X skupiny na inú R1, R2, R3, R4, X skupinu, alebo konvertovanie soli produktu na voľnú bázu alebo inú farmaceutický prijateľnú soľ, alebo izolovanie jednotlivých enantiomérov alebo konvertovanie voľnej bázy na jej farmaceutický prijateľnú soľ.
  5. 6. Farmaceutický prostriedok na liečenie a/alebo prevenciu strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidným krvácaním alebo neuronálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane post-traumatickej epilepsie, ďalej Parkinsonová choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, Alzheimerova choroba a iné degenera·· ···· ·· ···· ··
    -43·· ·· ·· · tívne choroby, ako je napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantnokompulzívne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgia, zvlášť neuralgia trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcia temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS), vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov 1 až 4 a farmaceutický prijateľný nosič.
  6. 7. Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie na liečenie a/alebo prevenciu strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidným krvácaním alebo neuronálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepíny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať anti-konvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane post-traumatickej epilepsie, ďalej Parkinsonová choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, Alzheimerova choroba a iné degeneratívne choroby, ako je napríklad Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantnokompulzívne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgia, zvlášť neuralgia trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcia temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS).
  7. 8. Použitie tetrahydronaftyridinylkarboxamidových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu lieku na liečenie a/alebo
    ·· ···· • · • · • · ···· • • ·· • · • · • • · • • • • · • · • • · • · • · • · • ·· · ·· • · ·· ·· ·
    prevenciu strachu, mánie, depresie, panických porúch a/alebo agresie, porúch spojených s subarachnoidným krvácaním alebo neuronálnym šokom, účinkov spojených s odobratím návykových látok, ako je napríklad kokaín, nikotín, alkohol a benzodiazepiny, porúch, ktoré možno liečiť a/alebo ktorým možno predchádzať „ anti-konvulznými činidlami, ako je napríklad epilepsia vrátane post-traumatickej » epilepsie, ďalej Parkinsonová choroba, psychóza, migréna, cerebrálna ischémia, • Alzheimerova choroba a iné degeneratívne choroby, ako je napríklad
    Huntingdonova choroba, schizofrénia, obsedantno-kompulzívne poruchy (OCD), neurologické deficity spojené s AIDS, poruchy spánku (vrátane porúch denného rytmu, nespavosti a narkolepsie), tiky (napríklad syndrómu Gilesa de la Tourette), traumatické poškodenie mozgu, hučanie v ušiach, neuralgia, zvlášť neuralgia trojklanného nervu, neuropatické bolesti, dentálne bolesti, rakovinové bolesti, nevhodná neuronálna aktivita spôsobujúca neurodystéziu pri chorobách ako je napríklad cukrovka, skleróza multiplex (MS) a motorická neurónová choroba, ataxie, svalová rigidita (spasticita), dysfunkcia temporomandibulárneho kĺbu a amyotrofická laterálna skleróza (ALS).
SK1896-2000A 1998-06-12 1999-06-09 Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK18962000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9812683.2A GB9812683D0 (en) 1998-06-12 1998-06-12 Novel compounds
PCT/GB1999/001826 WO1999065903A1 (en) 1998-06-12 1999-06-09 Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18962000A3 true SK18962000A3 (sk) 2001-08-06

Family

ID=10833636

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1896-2000A SK18962000A3 (sk) 1998-06-12 1999-06-09 Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6410555B1 (sk)
EP (1) EP1084122B1 (sk)
JP (1) JP2002518390A (sk)
KR (1) KR20010052792A (sk)
CN (1) CN1311789A (sk)
AP (1) AP2000002009A0 (sk)
AR (1) AR018656A1 (sk)
AT (1) ATE252579T1 (sk)
AU (1) AU750470B2 (sk)
BG (1) BG105126A (sk)
BR (1) BR9911110A (sk)
CA (1) CA2334900A1 (sk)
CO (1) CO5040081A1 (sk)
CZ (1) CZ293010B6 (sk)
DE (1) DE69912278T2 (sk)
EA (1) EA200100033A1 (sk)
ES (1) ES2209524T3 (sk)
GB (1) GB9812683D0 (sk)
HU (1) HUP0102773A3 (sk)
ID (1) ID27593A (sk)
IL (1) IL140171A0 (sk)
MA (1) MA26646A1 (sk)
NO (1) NO20006269L (sk)
NZ (1) NZ508799A (sk)
PE (1) PE20000727A1 (sk)
PL (1) PL344791A1 (sk)
SK (1) SK18962000A3 (sk)
TR (1) TR200003694T2 (sk)
TW (1) TW495510B (sk)
WO (1) WO1999065903A1 (sk)
ZA (1) ZA200007397B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9812683D0 (en) * 1998-06-12 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1243263B1 (en) * 2001-03-21 2002-11-27 Schwarz Pharma Ag Novel use of a peptide class of compound for treating allodynia or other different types of chronic or phantom pain
CA2624625A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-10 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivative
AR092253A1 (es) * 2012-08-27 2015-04-08 Array Biopharma Inc Inhibidores de serina/treonina cinasa

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9112721D0 (en) * 1991-06-13 1991-07-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
BR9709906A (pt) * 1996-06-17 1999-08-10 Smithkline Beecham Plc Derivados de benzamida substituídos e o uso dos mesmos como anticonvulsivantes
GB9711257D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9812683D0 (en) * 1998-06-12 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP1084122A1 (en) 2001-03-21
PL344791A1 (en) 2001-11-19
HUP0102773A3 (en) 2002-09-30
EA200100033A1 (ru) 2001-06-25
IL140171A0 (en) 2002-02-10
ES2209524T3 (es) 2004-06-16
MA26646A1 (fr) 2004-12-20
CO5040081A1 (es) 2001-05-29
KR20010052792A (ko) 2001-06-25
GB9812683D0 (en) 1998-08-12
AP2000002009A0 (en) 2000-12-31
US6410555B1 (en) 2002-06-25
CZ20004611A3 (en) 2001-06-13
US20020143029A1 (en) 2002-10-03
JP2002518390A (ja) 2002-06-25
TR200003694T2 (tr) 2001-06-21
AU750470B2 (en) 2002-07-18
DE69912278D1 (en) 2003-11-27
CZ293010B6 (cs) 2004-01-14
NO20006269D0 (no) 2000-12-11
CN1311789A (zh) 2001-09-05
TW495510B (en) 2002-07-21
BR9911110A (pt) 2001-10-30
AR018656A1 (es) 2001-11-28
DE69912278T2 (de) 2004-08-12
CA2334900A1 (en) 1999-12-23
HUP0102773A2 (hu) 2002-01-28
NO20006269L (no) 2001-02-07
BG105126A (en) 2001-11-30
ZA200007397B (en) 2002-02-27
US6762192B2 (en) 2004-07-13
ATE252579T1 (de) 2003-11-15
EP1084122B1 (en) 2003-10-22
NZ508799A (en) 2003-08-29
WO1999065903A1 (en) 1999-12-23
AU4280099A (en) 2000-01-05
ID27593A (id) 2001-04-12
PE20000727A1 (es) 2000-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2944048B2 (ja) 二環式テトラヒドロピラゾロピリジン
KR100235277B1 (ko) 피라졸로- 및 피롤로-피리딘
KR101216296B1 (ko) 티에노피리디논 화합물 및 치료 방법
EP0858996B1 (en) Nerve cell protective agents
US20040044021A1 (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
US8952158B2 (en) Tricyclic compound and use thereof
AU2010202008A1 (en) Substituted 2,4-dihydro-pyrrolo (3,4-b) -quinolin-9-one derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
JP2019513745A (ja) ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニルカルボキサミド化合物および医学的障害の処置におけるその使用
JP2012512192A (ja) 皮膚疾患の処置のためのホスホジエステラーゼ阻害薬としてのトリアゾロピリジン誘導体
AU2010200563A1 (en) Bicyclic amides for enhancing glutamatergic synaptic responses
PL192116B1 (pl) Pochodne izochinoliny, zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie pochodnych izochinoliny
CZ416498A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát a jeho použití jako antikonvulsantu
SK9142000A3 (en) Tetrahydro isoquinolinyl carboxamide compounds, preparation thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
JP2001518908A (ja) ピリダジンおよびフタラジン誘導体、それらの製造方法および抗痙攣剤としてのそれらの使用
SK18962000A3 (sk) Tetrahydronaftyridinylkarboxamidové zlúčeniny, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
SK126799A3 (en) Isoquinolyl-benzamide derivatives, process for their production, pharmaceutical composition containing them and their use
JP2001517668A (ja) Ｎ−５，６，７，８−テトラヒドロ（１、６）ナフチリジン−ｎ’−フェニルウレア誘導体
JP2002522436A (ja) 三環式カルボキシアミド類
JP2002501517A (ja) １，６−ナフチリジン抗痙攣薬
CZ20014721A3 (cs) Nové sloučeniny
WO2019157014A1 (en) N-methyl-d-aspartic acid receptor modulators
JP2001519798A (ja) 抗痙攣作用を有するピリミド−イソキノリン化合物
MXPA00012322A (en) Tetrahydronaphthyridinyl-carboxamides having anti-convulsant activity
CZ20002221A3 (cs) Substituované deriváty isochinolinu a jejich použití jako antikonvulziva
US20230355593A1 (en) N-methyl-D-aspartic Acid Receptor Modulators