JP2001519798A - 抗痙攣作用を有するピリミド−イソキノリン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 不安、躁病、鬱病、恐慌性障害および／または攻撃、蜘蛛膜下出血または神経性ショックに関連する疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の使用中止に伴う作用、抗痙攣薬で治療および/または予防可能な障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および、ハンチントン舞踏病などの他の変性的疾患、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損症、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、チック（例、ジルドゥラトゥーレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経症疾患の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のような疾患にて神経性ジステシア（ｎｅｕｒｏｄｙｓｔｈｅｓｉａ）をもたらす不適当なニューロン活性、運動失調症、筋肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防する方法は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒ¹はハロゲンまたはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニルおよびヒドロキシＣ_1-6アルキルまたは２つのＲ¹で形成されたメチレンジオキシから選択される、３個までの置Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキル、およびＲはＲ³またはＲ³ＣＯであり、そのＲ³は環状の一部が、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルおよびフェニルカルボニルオキシＣ_1-6アルキルから独立しで選択される３個までの置換基によって、所望により置換されたＣ_3-7シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルである。］の化合物またはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物を有効量または予防的有効量にてその効果を必要とする患者への投与を含む治療または予防方法。

Description

【発明の詳細な説明】 抗痙攣作用を有するピリミド−イソキノリン化合物 本発明は、新規な治療方法およびその方法において用いるための新規化合物に 関する。 米国特許第４４８２５５６号（Ｌａｌら）およびＪ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９ ８４，２７，１４７０は、降圧剤、気管支拡張剤または抗アレルゲン薬として有 用であるとされている一群のピリミド（６，１−ａ）イソキノリン−４−オン誘 導体を開示する。 この度、意外にも、下記の式（Ｉ）のピリミドイソキノリノン誘導体が抗痙攣 活性を有することが見いだされ、それゆえに不安、躁病、鬱病、恐慌性障害およ び／または攻撃、蜘蛛膜下出血または神経性ショックに関連する疾患、コカイン 、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の使用中止に伴 う作用、抗痙攣薬で治療および/または予防可能な障害、例えば、外傷後癲癇を 含む癲病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および 、ハンチントン舞踏病などの他の変性的疾患、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ） 、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損症、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症およ び睡眠発作を含む）、チック（例、ジルドゥラトゥーレット症候群）、外傷性脳 傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経症疾患の痛み、歯痛、癌痛、糖尿 病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のような疾患にて神経性ジステシア（ｎｅｕ ｒｏｄｙｓｔｈｅｓｉａ）をもたらす不適当なニューロン活性、運動失調症、筋 肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療 および／または予防に有用であると考えられている。 したがって本発明不安、躁病、鬱病、恐慌性障害および／または攻撃、蜘蛛膜 下出血または神経性ショックに関連する疾患、コカイン、ニコチン、アルコール およびベンゾジアゼビンなどの濫用物質の使用中止に伴う作用、抗痙攣薬で治療 および/または予防可能な障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲病、パーキンソン 病、精神 病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および、ハンチントン舞踏病などの他の 変性的疾患、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠 損症、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、チック（例 、ジルドゥラトゥーレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉 神経痛、神経症疾患の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障 害のような疾患にて神経性ジステシア(ｎｅｕｒｏｄｙｓｔｈｅｓｉａ)をもたら す不適当なニューロン活性、運動失調症、筋肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全 および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および/または予防方法であって、 その治療または予防を必要とする患者に、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は水素またはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカ ルボニルおよびヒドロキシＣ_1-6アルキルから独立して選択される３個までの置 換基であるか、または２つのＲ¹基はメチレンジオキシを形成し、 Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキル、および ＲはＲ³またはＲ³ＣＯであり、 ここでＲ³は環状部が、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アル キルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルおよびフェニルカルボニルオキシＣ_{1 -6} アルキルから独立して選択される３個までの置換基によって置換されてもよい Ｃ_3-7シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルを意味する。］で 示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること からなる方法を提供するものである。 適当なハロゲン置換基は、フルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモである。単 独または他の基の一部分として存在するアルキル基は、典型的には、メチル、エ チル、 ｎ−またはiso-プロピル、ｎ−、iso-またはｔ−ブチルである。シクロアルキル 基は、典型的には、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘブチルであ る。 適当な一群の式（Ｉ）の化合物は、 水素またはメトキシとしてのＲ¹、 水素またはメチルとしてのＲ²、 シクロペンチル、フェニル、ベンジルまたは１または２個のクロロ、ヨード、メ チル、メトキシ、iso-プロピル、アセチル、ヒドロキシメチル、またはフェニル カルボニルオキシメチル基によって置換されたフェニルとしてのＲ³を有する。 式（Ｉ）の化合物の適当な例には、 ９，１０−ジメトキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヨードフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−iso-プロピルフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−６，７− ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（シクロペンチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４ Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンジルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リ ミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−アセチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ− ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−６，７ −ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−フェニルカルボニルオキシメチルフェニルア ミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４− オン ２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イ ソキノリン−４−オン ２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン が挙げられる。 合成した時、これらの化合物は塩の形態であってもよく、かかる塩もまた本発 明の一部を形成する。かかる塩を医薬上許容されている塩の調製に用いてもよい 。その化合物およびそれらの塩は、水和物のような溶媒和物として得ることがで き、それらもまた本発明の一部を形成する。 上記化合物およびその医薬上許容されている塩、特に塩酸塩、および医薬上許 容されている溶媒和物、特に水和物の使用は本発明の好ましい態様を形成する。 かかる化合物の哺乳動物への投与は、経口、非経口、舌下、経鼻、経直腸、局 所または経皮的な投与方法によるものあってよい。 上記の障害の治療に有効な量は、治療する障害の性質や重度、哺乳動物の体重 といったような通常の因子に依存している。しかしながら、単位用量は、通常、 １ないし１０００ｍｇ、適当には１ないし５００ｍｇの、例えば２ないし４００ ｍｇの範囲、例えば２、５、１０、２０、３０、４０、５０、１００、２００、 ３００、および４００ｍｇの有効化合物を含有する。単位用量は、一日の総投与 量が、体重７０ｋｇの成人では１ないし１０００ｍｇ、例えば１ないし５００ｍ ｇの範囲、すなわち、つまりおよそ０．０１ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日、より一 般的には０．１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日、例えば１ないし６ｍｇ／ｋｇ／日の範 囲の量になるように、、通常一日１回から１回以上、例えば一日１、２、３、４ 、５または６回、より一般的には１ないし４回投与される。 式（Ｉ）の化合物が単位用量組成物での形態、例えば舌下を含む経口、経鼻、 経直腸、局所、経皮または非経口的（特に静脈注射）の形態で投与されるのが極 めて好ましい。 かかる化合物は混合により調製され、好ましくは経口または非経口投与に適応 しており、それ自体が錠剤、カプセル、経口液体製剤、散剤、顆粒、ロゼンジ、 復元可能な散剤、注射および注入可能な液剤または懸濁液または坐薬の形態であ ってもよい。一般的に使用するのにより都合がよいため、経口投与可能な組成物 、特に有形の経口組成物が好ましい。 経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常単位用量で投与され、および結合剤 、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等 の通常の賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野において周知の方法にしたがって 、被覆することが可能である。 使用に適当な充填剤には、セルロース、マニトール、ラクトースおよび他の類 似した物質が挙げられる。適当な崩壊剤には、澱粉、ポリビニルピロリドンおよ び澱粉グリコール酸ナトリウムなどの澱粉誘導体が挙げられる。適当な潤滑剤に は、例えばステアリン酸マグネシウムが挙げられる。適当な医薬上許容される湿 潤剤には、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。 これら固形経口組成物は、混合、充填、錠剤化等の慣用方法によって調製する こ とができる。繰り返し混合作業によって、大量の充填剤を使って有効成分を組成 物全体に分配してもよい。かかる作業は、勿論、該当分野において慣用である。 経口液体製剤は例えば、水性あるいは油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ剤 またはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前に水または他の適当な ビヒクルで復元する乾燥生成物の形態であってもよい。かかる液体製剤は、沈殿 防止剤、例えばソルビトール、シロッブ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロ キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウ ムゲルまたは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタン またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えば扁桃油 、分留ココヤシ油、グリセリンのエステルような油状エステル、プロピレングリ コールまたはエチルアルコール；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル またはプロピルあるいはソルビン酸、および所望により通常の香味料および着色 剤、など添加剤を含んでもよい。 経口処方はまた、腸溶コーティングした錠剤または顆粒のように、通常の徐放 性処方を包含する。 非経口投与の場合、化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与形態が 調製される。ビヒクルおよび濃度に応じて、その化合物を懸濁させることも溶解 させることもできる。非経口の液剤は、通常、該化合物をビヒクルに溶解させ、 適当なバイアルまたはアンプルに充填する前に、滅菌濾過し、密封することによ り調製される。有利には、局所麻酔薬、保存剤および緩衝液のようなアジコバン トもまたビヒクルに溶解させる。安定性を強化するために、組成物をバイアルに 充填後凍結させ、真空下で水を除去する。 非経口懸濁液は、化合物を溶解する代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒク ルに懸濁させる前に酸化エチレンに曝すことで滅菌処理を行なうことを除いては 実質的に同様の方法で調製される。有利には、界面活性剤および湿潤剤を組成物 に含め、本発明の化合物の均質な分配を容易にする。 一般的な慣習であるが、該組成物には、通常、関連した医薬的治療に用いるた めの手書きまたは印刷した説明書が添付される。 したがって本発明は、さらなる態様においては、不安、躁病、鬱病、恐慌性障 害および／または攻撃、蜘蛛膜下出血または神経性ショックに関連する疾患、コ カイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の使用中 止に伴う作用、薬で治療および/または予防可能な障害、例えば、外傷後癲癇を 含む癲病、ハーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および 、ハンチントン舞踏病、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した 神経学的欠損症、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、 チック（例、ジルドゥラトゥーツレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経 症、特に三叉神経痛、神経痛、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン 障害のような疾患にて神経性ジステシアをもたらす不適当なニューロン活性、運 動失調症、筋肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全および筋萎縮性側索硬化症（Ａ ＬＳ）の治療および／または予防に用いられる医薬組成物であり、式（Ｉ）の化 合物またはその医薬上許容されている塩あるいは溶媒和物および医薬上許容され ている担体を有してなる医薬組成物を提供する。 さらなる様態において、本発明は、不安、躁病、鬱病、恐慌性障害および／ま たは攻撃、蜘蛛膜下出血または神経性ショックに関連する疾患、コカイン、ニコ チン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の使用中止に伴う作用 、薬で治療および/または予防可能な障害、例えば、外傷後癲病を含む癲病、パ ーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および、ハンチント ン舞踏病、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損 症、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、チック（例、 ジルドゥラトゥーツレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経症、特に三叉 神経痛、神経痛、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のような 疾患にて神経性ジステシアをもたらす不適当なニューロン活性、運動失調症、筋 肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療 および／または予防用医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬上許容 されている塩またはその溶媒和物の使用法を提供する。 本発明において使用する式（Ｉ）の化合物は、式（II）： ［式中、Ｒ^1Aはそれぞれ式（Ｉ）で定義されたＲ¹またはＲ¹に変換可能な基を意 味する］： で示される化合物を （ａ）ＲがＲ³である式（Ｉ）の化合物の場合、式：Ｒ^3AＮＲ^2AＨで示される化 合物と反応させ、この場合、式(II)のＸはハロゲンであり、 （ｂ） ＲがＲ³ＣＯである式(Ｉ)の化合物の場合、式：Ｒ^3AＣＯＹ（ここで、 Ｙはハロゲンである）、で示される化合物と反応させ、この場合、式（II）のＸ はＮＲ^2AＨであり、 式中、Ｒ^2AおよびＲ^3Aがそれぞれ式（Ｉ）で定義したようなＲ²およびＲ³である かＲ²およびＲ³に変換可能な基であり、要すれば、Ｒ^1A、Ｒ^2AまたはＲ^3A基をＲ¹ 、Ｒ²またはＲ³基に変換し、一つのＲ¹、Ｒ²またはＲ³基をもう一つ別のＲ¹、 Ｒ²またはＲ³基に変換し、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容されている 塩に変換し、または遊離塩基生成物の医薬上許容されている塩に変換することに より調製される。 Ｒ^AまたはＲ^1A基のＲまたはＲ¹への変換は、典型的には、上記のカップリング 反応の間にまたは以下に記する操作により反応物を調製する間に、保護基を要す る場合に発生する。一つのＲまたはＲ¹基のもう一つ別の基への内部変換は、典 型的には、一つの式（Ｉ）の化合物が別の式（Ｉ）の化合物の直前の先駆体とし て用いられる場合、または合成経路の最後に、より複雑な置換基またはより反応 性の高い置換基が誘導することが容易である場合に発生する。 反応（ａ）は、典型的には、好ましくは、還流条件下、所望により２，６−ル チ ジンのような第３アミン塩基の存在下、クロロホルムのような適当な不活性の溶 媒中で、反応物を一緒に加熱することによって行われる。さらに、本発明で用い られる化合物を調製するための操作の詳細は、上記に引用しているＵＳ ４４８ ２５５６に記載されており、下記の実施例を研究することで見出すことができる 。 反応（ｂ）は、アミンを酸塩化物と縮合する通常の条件下で、本件では、典型 的には、所望により適当な第３アミン塩基またはＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリ ジンのような触媒の存在下、クロロホルムのような適当な不活性溶媒中で反応物 質を室温で一緒に混合することにより行なわれてもよい。 式：Ｒ^3AＮＲ^2AＨで示される化合物は、商業上入手可能であるか、または商業 上入手可能なアニリンまたはシクロアルキルアミン誘導体を慣用的に置換するこ とによって調製されるか、ＵＳ４４８２５５６に記載されている操作を類推する ことによって調製され得る。 式:Ｒ^3AＣＯＹで示される化合物は、商業上入手可能であるか、または常法に 従って、商業上入手可能な安息香酸誘導体をさらに置換することによって調製さ れ得る。 Ｘがハロゲンである式（II）の化合物は、ＵＳ４４８２５５６、Ｊ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．１９８４，２７，１４７０および下記の記載例に示される操作により 調製できる。一般的には、商業上入手可能であるかまたはフェニルエチルアミン またはその商業上入手可能な誘導体の通常の置換によって調製され得る適宜置換 されたフェニルエチルアミンを用いて調製を始めることができる。アミンを酸性 条件下ででシアン塩酸カリウムと反応させることで、そのアミンを対応するフェ ニルエチル尿素に変換できる。尿素を、ナトリウムエトシキドおよびマロン酸ジ エチルのエタノールなどの適当な溶媒中混合物に加えることによってその尿素を Ｎ−置換バルビツール酸に変換できる。得られたバルビツール酸をオキシ塩化リ ンと共に加熱し、Ｘが塩素である式（II化合物を得ることができる。他のハロゲ ン誘導体は、類似の処理で調製され得る。 他の方法としては、Ｘが塩素である式（II）の化合物（それは６，７−ジヒド ロ−ピリミド−イソキノリン−４−オンである）は、Ｇ．Ａ．Ｈｏｗａｒｔｈ， Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８９、２９，１９２９と類似した方法を用いて 、オ キシ塩化リンを対応する２，４−ジオンと反応させることによって調製できる。 該ジオンは、ポリ燐酸中で、適宜置換されたＮ−フェニルエチルシアノアセトア ミドを加熱することによって調製できる。 ＸがＮＲ^2AＨである式(II)の化合物は、上記の通り、Ｘがハロゲンである式(I I)の化合物を製造し、加圧下でそれを液体アンモニアもしくはアミンＲ^3AＮＲ^2A Ｈと一緒に加熱することによって調製することができる。 本発明の治療方法で用いるように提案された化合物の中で、次の式（Ｉａ）： ［式中、 Ｒ¹は水素または、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル カルボニルおよびヒドロキシＣ_1-6アルキルから独立して選択される３個までの 置換基であり、 Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり、および Ｒ³はＣ_3-7シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルであり、こ こでその環状部は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキ ルカルボニル,ヒドロキシＣ_1-6アルキルおよびフェニルカルボニルオキシＣ_1-6 アルキルから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよ い］ で示されるの化合物は、新規であると考えられ、本発明のさらなる様態を形成す る。 式（Ｉａ）の化合物の例は： 実施例１７ ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ− ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例１８ ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例１９ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン である。 本発明のさらなる態様は、既述した式（II）の化合物と式：Ｒ^3AＣＯＹの化合 物との反応による上記の新規な化合物の調製である。 該方法の中間生成物が新規である場合、それらはまた本発明の一部を形成する 。 さらに次のような式（Ｉ）の個々の化合物： 実施例１ ９，１０−ジメトキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例２ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例３ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例４ ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例５ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヨードフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例６ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−iso-プロピルフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例８ ９，１０−ジメトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例９ ９，１０−ジメトキシ−２−（シクロペンチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４ Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例１０ ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンジルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例１２ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−アセチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例１３ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−６，７ −ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 実施例１４ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−フェニルカルボニルオキシメチルフェニルア ミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４− オン 実施例１５ ２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イ ソキノリン−４−オン 実施例１６ ２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン は、新規であると考えられ、また本発明の一部を形成する。 さらなる様態においては、本発明のいずれか新規な化合物、またはその医薬上 許容されている塩または溶媒和物、および医薬上許容されている担体を有してな る医薬組成物を提供し、さらに本発明のいずれか新規な化合物、またはその医薬 上許容 されている塩または溶媒和物の、治療薬として、特に不安、躁病、鬱病、恐慌性 障害および／または攻撃、蜘蛛膜下出血または神経性ショックに関連する疾患、 コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾジアゼピンなどの濫用物質の使用 中止に伴う作用、抗痙攣薬で治療および/または予防可能な障害、例えば、外傷 後癲癇を含む癲病、パーキンソン病、精神病、偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー 病および、ハンチントン舞踏病などの他の変性的疾患、精神分裂症、強迫障害（ ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損症、睡眠障害（概日リズム障害、不 眠症および睡眠発作を含む）、チック（例、ジルドゥラトゥーレット症候群）、 外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経痛、神経症疾患の痛み、歯痛、癌 痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害のような疾患にて神経性ジステシア をもたらす不適当なニューロン活性、運動失調症、筋肉硬直症（痙縮）、顎関節 機能不全および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防のため の使用を提供する。 本発明で用いられる化合物および本発明における新規な化合物の調製を、さら に下記の記載例および実施例によって示す。本発明の治療における化合物の有効 性を実施例の後に続く薬理データにて明らかにする。 記載例１ Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル尿素 この操作は、Ｆ．Ｋｌｅｎｚｌｅら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．，Ａｃｔａ．１９ ８６，６９，１６７１に掲載されているものと同様であった。 水（３５ｍｌ）中の３，４−ジメトキシフェニルエチルアミン（６．１ｇ；３４ ｍｍｏｌ）の混合物に５Ｍ ＨＣｌ（６．７３ｍｌ）を加えた。得られた橙色溶 液を５０℃まで加熱し、シアン酸カリウム（２．７３ｇ；３４ｍｍｏｌ）を１． ５時間にわたって少しづつ加えて処理した。さらに２時間加熱し、次いで該混合 物を０℃まで冷却した。得られた沈澱物を、濾過によって取り出し、氷冷水でよ く洗浄し、真空下で乾燥して白色固体（６．１ｇ，８１％）を得た。 記載例２ Ｎ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチルバルビツール酸 エタノール中のナトリウムエトキシドの溶液（乾燥エタノール１６ｍｌ中のナ ト リウム０．７４ｇより製造）を還流温度で、エタノール（５０ｍｌ）中のマロン 酸ジエチル（５．２ｇ、４．９ｍｌ）と反応させ、つづいて乾燥エタノール（６ ６ｍｌ）中の尿素Ｄ１（５．９７ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。該混合物 を、還流温度下で２０時間加熱し、次いで冷却した。該混合物を、０℃まで冷却 し、５％の塩酸（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）で処理し、得られた沈澱物を濾過 で取り出した。該残渣を真空下で５０℃で乾燥させ、標記化合物を灰白色粉末（ ５．３１ｇ；６９％）として得た。 記載例３ ２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド−［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン Ｄ２（５．２９ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１００ｍｌ） の混合物を、還流温度下で１８時間加熱し、ついで冷却した（Ｂ．Ｌａｌら、Ｊ ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．、１９８４，２７，１４７０に概説）。該混合物を氷／ 水（６０ｍｌ）に注ぎ、次いで４０％の水酸化ナトリウムでｐＨを１１に調節し た。酢酸エチルで抽出し、つづいて後処理して生成物をエーテルでトリチュレー チョンして、標記化合物を橙色粉末（３．３ｇ；６２％）として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ：３．００（２Ｈ，ｔ），３．９８ （２ｘ３Ｈ，Ｓ），４．２３（２Ｈ，ｔ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．７８（ １Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ）． 記載例４ ２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６， １−ａ］イソキノリン−４−オン ２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド−［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン（６．０ｇ）および液体アンモニア（１５０ ｍｌ）を加圧容器中で８５℃で４時間加熱した。該容器を冷却し、液体を蒸発さ せることで、標記化合物（５．７ｇ）を得、さらにそれを精製することなく用い た。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２７４（ＭＨ⁺；９０％）． 記載例５ ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−２，４−ジオ ン ポリ燐酸（２０ｇ）中のＮ−フェニルエチルシアノアセトアミド（０．５ｇ） を１１０℃で２０時間加熱した［Ｈｏｅｃｈｓｔの特許であるＵＳ ４４８２５ ５６（１９８４）に概説］。該混合物を水中に注ぎ、クロロホルムで抽出した。 水層を４０％ＮａＯＨで中和し、氷冷し、該生成物をジクロロメタンに抽出した 。有機層からの物質（２６０ｍｇ）を、エタノール（５ｍｌ）に溶解し、新らた に調整されたエタノール性ナトリウムエトシキドの溶液（エタノール３０ｍｌ中 ７３ｍｇのナトリウム）に加えた。該混合物を３０分攪拌し、炭酸ジエチル（２ ｍｌ）を加えた。該混合物を、還流温度下で６時間加熱し、ついで氷が加え、５ Ｎ ＨＣｌでｐＨ７に調節した。得られた白色沈澱物を、濾過して取り出し、乾 燥させた（０．１９ｇ）。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：２１５（ＭＨ⁺；１００％） 記載例６ ２−クロロ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン− ４−オン ジオンＤ５（５．２４ｇ）およびオキシ塩化リン（５０ｍｌ）の混合物を記載 例３の方法にしたがって処理した。粗生成物を１０％メタノール：ジクロロメタ ンを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、標記化合物（３ ．０ｇ）を得た。 実施例１ ９，１０−ジメトキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン（４００ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）の２，６ −ルチジン（１００ｍｌ）中溶液を、クロロホルム（３ｍｌ）中の３，５−ジク ロロアニリン（２２２ｍｇ）で処理し、該混合物を還流温度下で２０時間加熱し た。真空下で蒸発させて残渣を得、それを２−１０％メタノール：ジクロロメタ ンを用いてシリカのフラッシュクロマトクラフィーによって精製した。適当なフ ラクションを合し、クリーム色固体として標記化合物（４４１ｍｇ；７７％）を 得た。融点３０ ５−７℃ ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：４１８（ＭＨ⁺；１００％）． 実施例２ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ２−クロロ−９，１０−ジメトキシ−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン（５１４ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）および２ −メトキシアニリン（５５０ｍｇ；５．２８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５ｍｌ ）中溶液を、還流温度下で一晩加熱する。該混合物をジクロロメタンで希釈し、 １０％水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空下で蒸発させ た。残渣をエーテルでトリキュレーションして、淡黄色固体を得、それをクロロ ホルム−酢酸エチルから再結晶して標記化合物（５１４ｍｇ；７７％）を得た。 融点２７４−５℃。¹ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ⁶）δ：２．９３（２Ｈ，ｔ，ＣＨ₂ ），３．８６（３Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３ ．９８（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ₂），６．７９（１Ｈ，ｓ，Ｈ−１０），６．９６（ １Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ，Ｈ−９），８．３６ （１Ｈ，ｄ），８．６０（１Ｈ，ｓ，ＮＨ）；ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：（ＭＨ⁺； １００％） 下記の実施例３−１６において、化合物は上記の実施例１または２に類似した 方法で調製した。 実施例３ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２５５℃ 実施例４ ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２９５℃ 実施例５ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヨードフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２５２℃ 実施例６ ９，１０−ジメトキシ−２−（３−イソプロピルフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２５９℃ 実施例７ ９，１０−ジメトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−６，７− ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２３９℃ 実施例８ ９，１０−ジメトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン これは実施例２に用いた操作と類似した方法を用いて、記載例４およびＮ−メ チル−アニリンから調製した。 実施例９ ９，１０−ジメトキシ−２−（シクロペンチルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４ Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２６０℃ 実施例１０ ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンジルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２０７℃ 実施例１１ ９，１０−ジメトキシ−２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点＞３００℃ 実施例１２ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−アセチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点２１４−６℃ 実施例１３ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−６，７ −ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン 融点１４５−８℃ 実施例１４ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−フェニルカルボニルオキシメチルフェニルア ミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４− オン この標記化合物は、実施例１７の方法を用いて、実施例１３から調製した。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：４８４（ＭＨ⁺，３％），３６２（ＭＨ⁺−ＰｈＣＯ₂， １００％）． 実施例１５ ２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イ ソキノリン−４−オン 融点３１４℃ 実施例１６ ２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３４０（ＭＨ⁺；１００％）． 実施例１７ ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ− ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン クロロホルム（１５ｍｌ）中の２−アミノ−９，１０−ジメトキシ−６，７− ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン（１０４ｍｇ ，０．３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２０ｍｇ）を、塩化ベンゾイル（６０ｍ ｇ，０． ４０ｍｍｏｌ）溶液で処理した。室温で１０分後、淡黄色の該溶液を真空下で蒸 発させた。１％メタノール−ジクロロメタンにおけるキーゼルゲル（ｋｉｅｓｅ ｌｇｅｌ）６０上のクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１１４ｍｇ、８０ ％）を得た。融点２１３−２１５℃。 ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：３７８（ＭＨ⁺；１００％）． 下記の実施例１８および１９において、化合物は実施例１７に類似した方法を 用いて調製した。 実施例１８ ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：４１２（ＭＨ⁺；１００％） 実施例１９ ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ｍ／ｚ（ＡＰＩ＋）：４０８（ＭＨ⁺；１００％） 薬理データ １． 結合アッセイ法 ＷＯ９２／２２２９３（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）は、抗痙攣 活性を有する化合物、特にトランス（＋）−６−アセチル−４Ｓ−（４−フルオ ロベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベン ゾピラン−３Ｒ−オール（以下、化合物Ａと称する）のような化合物を開示する 。ＷＯ９２／２２２９３の化合物が、ＷＯ９６／１８６５０（ＳｍｉｔｈＫｌｉ ｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ）に記載されているように、ラットの前脳組織から得られ る新規な受容体と結合することが見いだされた。試験化合物と新規な受容体部位 のアフィニティーを次のように評価する。 方法 前脳組織のすべてをラットから得る。まず、該組織を緩衝液（通常５０ｍＭト リス塩酸、ｐＨ７．４）の中で均質化する。その均質化された組織を遠心分離に 付し、同じ緩衝液中で再び懸濁することによって洗浄し、使用まで−７０℃で貯 蔵する。 放射性リガンド結合アッセイを実行するために、上記で調整した組織のアリコ ート（通常１−２ｍｇタンパク質／ｍｌの濃度）を緩衝液中に溶かした［³Ｈ］ −化合物Ａのアリコートと混合する。混合物中の［³Ｈ］−化合物Ａの最終濃縮 液は、通常２０ｎＭである。混合物を、室温で一時間インキュベーションする。 次いで、組織と結合した［³Ｈ］−化合物Ａを、ファットマン（ｗｈａｔｍａｎ ）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過し、未結合の［³Ｈ］−化合物Ａ と分離する。その後、該フィルタを迅速に氷冷緩衝液で洗浄する。フィルター上 に残った組織と結合した放射能の量を、フィルターに液体シンチレーションカク テルを加え、つづいて液体シンチレーションカウンターで計数することで測定す る。 ［³Ｈ］−化合物Ａの「特異的な」結合量を測定するために、［³Ｈ］−化合 物Ａおよび組織を、非標識化合物Ａ（通常３μＭ）の存在下で、一緒にインキュ ベーションする、平行したアッセイを上記のように行う。非標識化合物の存在下 で維持している［³Ｈ］−化合物Ａの結合量を、「非特異的な」結合であると定 義する。この量を［³Ｈ］−化合物Ａの総結合量から減じ（すなわち、非標識化 合物が存在しない状態を示す）、新規な部位への［³Ｈ］−化合物Ａの「特異的 な」結合量を得る。 試験化合物と新規部位との結合のアフィニティーは、［³Ｈ］−化合物Ａおよ び組織を試験すべき一連の濃度の化合物の存在下で、一緒にインキュベーション することで評価することができる。被験化合物の濃度を増大させることによる、 競争の結果としての特異的［³Ｈ］−化合物Ａのレベルの減少を図にブロットし 、得られた曲線を非線形回帰分析に付し、化合物のアフィンティーの 評価をｐＫｉ値で表す。 結果 式（Ｉ）の化合物は本実験で活性であった。例えば、実施例２，３および６の 化合物は、ｐＫｉ値が７よりも高かった。 ２． ＭＥＳＴテスト 齧歯動物の最大電気ショック発作閾値（ＭＥＳＴ）テストは、とりわけ抗痙攣 剤特性の可能性の検出に敏感である¹。この実験では、抗痙攣剤は閾値を電気誘 導の発作の値まで上昇させるのに対して、前痙攣薬が発作閾値を減少させる。 方法 マウス（未投薬の雄、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ，英国 ＣＤ−１ 系統， ２５−３０ｇ）を無作為に１０ないし２０の群に分け、種々の容量の化合物（０ ．３ないし３００ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを１０ｍｌ／ｋｇの投与用量で経 口または腹膜内に投与する。ついで投薬３０または６０分後、角膜電極を介して マウスに電気ショックを一回（０．１ｓｅｃ，５０Ｈｚ，正弦波形）行なう。個 々の処理群のマウスの５０％（ＣＣ₅₀）において緊張性発作の誘発する平均電流 および標準偏差を、ＤｉｘｏｎおよびＭｏｏｎ（１９４８）による「アップ・ア ンド・ダウン」法²により測定する。ビヒクル処理および薬物処理群の統計的比 較を、ＬｉｔｓｈｆｉｅｌｄおよびＷｏｌｃｏｘｏｎ（１９４９）の方法³を用 いて行う。 対照動物のＣＣ₅₀は通常１４−１８ｍＡである。そこで対照郡の最初の動物に は１６ｍＡの電流を流す。緊張性発作がなければ、次のマウスでは電流は上げる 。緊張性痙攣が起これば電流を下げ、その群の全マウスを試験する。 対照と比較した各群のＣＣ₅₀の割合の増減を計算する。 実験はショックレベルを全体として、０ないし３００ｍＡで可変調節できるＨ ｕｇｏ Ｓａｃｈｓ Ｅｌｅｄｔｒｏｎｉｋ Ｃｏｎｓｔａｎｔ Ｃｕｒｒｅｎ ｔ Ｓｈｏｃｋ Ｇｅｎｅｒａｔｏｒを用いて行い、通常、２ｍＡ刻みの工程が 用いられる。 薬物を１％のメチルセルロースに懸濁させる。 結果 式（Ｉ）の化合物は、メチルセルロースの懸濁液として経口で投与され、投与後 １時間で、発作閾値の増加が見られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/08 Ａ６１Ｐ 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/30 25/30 43/00 43/00 (72)発明者 エインズワース，ピーター イギリス、シーエム19・５エイダブリュ ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ エンス・パーク・サウス、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．不安、躁病、鬱病、恐慌性障害および／または攻撃、蜘蛛膜下出血または 神経性ショックに関連する疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾ ジアゼピンなどの濫用物質の使用中止に伴う作用、抗痙攣薬で治療および/また は予防可能な障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲病、パーキンソン病、精神病、 偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および、ハンチントン舞踏病などの他の変性 的疾患、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損症 、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、チック（例、ジ ルドゥラトゥーレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経 痛、神経症疾患の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害の ような疾患にて神経性ジステシア（ｎｅｕｒｏｄｙｓｔｈｅｓｉａ）をもたらす 不適当なニューロン活性、運動失調症、筋肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全お よび筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）の治療および／または予防方法であってその 治療または予防を必要とする患者に、式（Ｉ）： ［式中、 Ｒ¹は水素またはハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルカ ルボニルおよびヒドロキシＣ_1-6アルキルから独立して選択される３個までの置 換基であるか、または２つのＲ¹基はメチレンジオキシを形成し、 Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキル、および ＲはＲ³またはＲ³ＣＯであり、 ここでＲ³は環状部が、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アル キルカルボニル、ヒドロキシＣ_1-6アルキルおよびフェニルカルボニルオキシ Ｃ_1-6アルキルから独立して選択される３個までの置換基によって置換されても よいＣ_3-7シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルを意味する。 ］で示されるの化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を有効量 または予防量にて投与することからなる方法。 ２．不安、躁病、鬱病、恐慌性障害および／または攻撃、蜘蛛膜下出血または 神経性ショックに関連する疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾ ジアゼピンなどの濫用物質の使用中止に伴う作用、抗痙攣薬で治療および/また は予防可能な障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲病、パーキンソン病、精神病、 偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および、ハンチントン舞踏病などの他の変性 的疾患、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損症 、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、チック（例、ジ ルドゥラトゥーレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経 痛、神経症疾患の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害の ような疾患にて神経性ジステシア）をもたらす不適当なニューロン活性、運動失 調症、筋肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ ）の治療および／または予防に用いる医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物ま たはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物および医薬上許容される担体を有 してなる医薬組成物。 ３．不安、躁病、鬱病、恐慌性障害および／または攻撃、蜘蛛膜下出血または 神経性ショックに関連する疾患、コカイン、ニコチン、アルコールおよびベンゾ ジアゼピンなどの濫用物質の使用中止に伴う作用、抗痙攣薬で治療および/また は予防可能な障害、例えば、外傷後癲癇を含む癲病、パーキンソン病、精神病、 偏頭痛、脳虚血、アルツハイマー病および、ハンチントン舞踏病などの他の変性 的疾患、精神分裂症、強迫障害（ＯＣＤ）、ＡＩＤＳに関連した神経学的欠損症 、睡眠障害（概日リズム障害、不眠症および睡眠発作を含む）、チック（例、ジ ルドゥラトゥーレット症候群）、外傷性脳傷害、耳鳴り、神経痛、特に三叉神経 痛、神経症疾患の痛み、歯痛、癌痛、糖尿病、ＭＳおよび運動ニューロン障害の ような疾患にて神経性ジステシアをもたらす不適当なニューロン活性、運動失調 症、筋肉硬直症（痙縮）、顎関節機能不全および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ） の治療および／または予防に用 いる医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容されている塩 もしくは溶媒和物の使用。 ４．式（Ｉ）の化合物が、 ９，１０−ジメトキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヨードフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−iso-プロピルフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２，４−ジメトキシフェニルアミノ）−６，７− ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（Ｎ−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（シクロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４ Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンジルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−アセチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−セニリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ− ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−６，７ −ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−フェニルカルボニルオキシメチルフェニルア ミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４− オン ２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イ ソキノリン−４−オン ２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン からなる群より選択される、請求項１記載の方法、請求項２記載の医薬組成物ま たは請求項３記載の使用。 ５．式（Ia） ［式中、 Ｒ¹は水素または、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキル カルボニルおよびヒドロキシＣ_1-6アルキルから独立して選択される３個までの 置換基であり、 Ｒ²は水素またはＣ_1-6アルキルであり、および Ｒ³はＣ_3-7シクロアルキル、フェニルまたはフェニルＣ_1-6アルキルであり、こ こでその環状部は、ハロゲン、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキ ルカ ルボニル，ヒドロキシＣ_1-6アルキルおよびフェニルカルボニルオキシＣ_1-6アル キルから独立して選択される３個までの置換基によって置換されていてもよい］ で示される化合物。 ６． ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ− ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシベンゾイルアミノ）−６，７−ジヒ ドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（３，５−ジクロロフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−メチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（３−クロロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヨードフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−iso-プロピルフェニルアミノ）−６，７−ジ ヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（Ｎ−メチルペンチルアミノ）−６，７−ジヒドロ −４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（シクロフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４ Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（ベンジルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピ リミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−アセチルフェニルアミノ）−６，７−ジヒド ロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）−６，７ −−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン ９，１０−ジメトキシ−２−（２−フェニルカルボニルオキシメチルフェニルア ミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４− オン ２−（フェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６，１−ａ］イ ソキノリン−４−オン ２−（２−メトキシフェニルアミノ）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピリミド［６ ，１−ａ］イソキノリン−４−オン からなる群より選択される化合物。 ７．式（II）化合物： ［式中、Ｒ^1Aはそれぞれ式（Ｉ）で定義されたＲ¹またはＲ¹に変換可能な基を意 味する］： で示される化合物を （ａ）ＲがＲ³である式（Ｉ）の化合物である場合、式：Ｒ^3AＮＲ^2AＨで示され る化合物と反応させ、この場合、式(II)のＸはハロゲンであり、 （ｂ） ＲがＲ³ＣＯである式(Ｉ)の化合物の場合、式：Ｒ^3AＣＯＹ（ここで、 Ｙはハロゲンである）、で示される化合物と反応させ、この場合、式（II）のＸ はＮＲ^2AＨであり Ｒ^2AおよびＲ^3Aがそれぞれ式（Ｉ）で定義したようなＲ²およびＲ³であるかＲ² およびＲ³とに変換可能な基であり、要すれば、Ｒ^1A、Ｒ^2AまたはＲ^3A基をＲ¹、 Ｒ²またはＲ³基に変換し、一つのＲ¹、Ｒ²またはＲ³基をもう一つ別のＲ¹、Ｒ² またはＲ³基に変換し、塩生成物を遊離塩基または別の医薬上許容されている塩 に変換し、または遊離塩基生成物の医薬上許容されている塩に変換することによ り調製される化合物の反応を含む、請求項５または請求項６記載の化合物の調製 方法。