CN100534983C - 环胺衍生物、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

环胺衍生物、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

式(I)化合物或其可药用盐和溶剂合物，其中R表示选自i)、ii)、iii)、iv)的基团，其中取代基R1、R2、R3、R4、R4、R7以及m、n、p如说明书中定义；其制备方法；以及包含所述化合物的药物组合物以及其在治疗速激肽和/或通过血清紧张素重摄取转运蛋白选择性抑制介导的病症中的用途。

Description

环胺衍生物、其制备方法以及包含该化合物的药物组合物
本发明涉及环胺衍生物、其制备方法、包含所述化合物的药物组合物以及其医药用途。
WO 20044005256公开了一些作为速激肽受体(尤其是Nk1受体)拮抗剂并作为选择性血清紧张素重摄取抑制剂(SSRIs)的环胺衍生物。所述的化合物可用于治疗CNS疾病和精神疾病，尤其是用于治疗或预防抑郁状态和/或用于治疗焦虑(症)。
但是，在上述引用的文献中，没有公开或暗示这里要求保护的任何化合物。
因此，本发明提供了式(I)化合物
Figure C20048001949500031
其中R表示选自下列基团的基团
其中R7为卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
p为0～3的整数；
R1表示氢、卤素、氰基、C2-4链烯基，任选被卤素、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地表示氢、C1-4烷基或R3与R4一起表示C3-7环烷基；
R5表示：
苯基，被1～3个独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或(SO)rC1-4烷基的基团取代，
萘基，被1～3个独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或(SO)rC1-4烷基的基团取代，
9～10员稠合的二环杂环基团，被1～3个独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或(SO)rC1-4烷基的基团取代或
R5为5或6员杂芳基，被1～3个独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或(SO)rC1-4烷基的基团取代；
R6表示氢或(CH2)qR8；
R8表示氢、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、胺、C1-4烷基胺、(C1-4烷基)2胺、OC(O)NR9R10或C(O)NR9R10；
R9和R10独立地表示氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
m表示0或1；
n为1或2；
q为1～4的整数；
r为1或2；
条件是当R5为被1～3个独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或(SO)rC1-4烷基的基团取代的苯基的时候，R不为基团i)
Figure C20048001949500041
或可药用盐或其溶剂合物。
本发明的其他技术方案提供了式(I)化合物或可药用盐以及其溶剂合物，其中R表示选自下列基团的基团
其中R7为卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
p为0～3的整数；
R1表示氢、卤素、氰基，任选被卤素、氰基或C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；
R2表示氢或C1-4烷基；
R3和R4独立地表示氢、C1-4烷基或R3与R4一起表示C3-7环烷基；
R5表示取代的苯基、取代的萘基、取代的9至10员稠合的二环杂环基团或取代的5或6员杂芳基，其中所述的基团被1～3个独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或(SO)rC1-4烷基的基团取代；
R6表示氢或(CH2)qR8；
R8表示氢、C3-7环烷基、C1-4烷氧基、胺、C1-4烷基胺、(C1-4烷基)2胺、OC(O)NR9R10或C(O)NR9R10；
R9和R10独立地表示氢、C1-4烷基或C3-7环烷基；
m表示0或1～4的整数；
n为1或2；
q为1～4的整数；
r为1或2；
条件是当R5为被1～3个独立地选自三氟甲基、C1-4烷基、氰基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、卤素或(SO)rC1-4烷基的基团取代的苯基的时候，R不为基团i)
Figure C20048001949500051
通式(I)化合物的合适药用盐，包括与药用有机或无机酸形成的加酸盐，如盐酸盐、氢溴盐酸、硫酸盐、烷基-或芳基磺酸盐(如，甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐。
溶剂合物可以，如，为水合物。
依照本发明，下文提及的化合物包括式(I)化合物，以及可药用酸加成盐以及其可药用溶剂合物。
本领域普通技术人员会意识到式(I)化合物，当的时候n为1且R1不为氢或当n为2的时候，包含至少一个不对称的碳原子(即在式(I)中用*显示的碳原子)，并可用式(1a)和(1b)表示。
Figure C20048001949500061
契形键表明该键在纸面的上面。虚线键表明该键在纸面的下面。
当R1不为氢的时候，式(I)化合物中存在至少两个不对称碳原子(即式(I)中显示为*的碳原子以及基团R1连接的碳原子)，并可用式(1a)、(1b)、(1c)和(1d)表示。
Figure C20048001949500062
对于其中m为1的本发明的化合物，在式1a和1d中显示的化合物的不对称碳原子的构型下文中指定为顺式异构体，并且在式1b和1c中的不对称碳原子的构型指定为反式异构体。
对于其中m为0的本发明的化合物，在式1b和1c中显示的化合物的不对称碳原子的构型下文中指定为顺式异构体，并且在式1a和1d中显示的化合物的不对称碳原子的构型下文中指定为反式异构体。
当R3和R4为不相同的基团的时候，可能有其他的不对称碳原子，即式(Ia)中标记**的碳原子
Figure C20048001949500071
因此，例如，当R1不为氢且R3和R4为不相同的基团的时候，在式(I)化合物中至少存在3个不对称碳原子，并可用(1e)、(1f)、(1g)、(1h)、1(i)、(1l)、(1m)和(1n)表示
Figure C20048001949500072
可以理解，包括所有的对映体、非对映体及其混合物的所有立体异构体形式都包含在本发明的发明范围中，并因此除非另有说明，式(I)化合物包括所有的立体异构体形式。
此外，式(I)化合物可存在一或多种结晶形式，并且结构(I)化合物的结晶形式可以多晶型的形式存在，其包括在本发明中。
本发明也包括同位素标记的化合物，其与在式I中引述的那些化合物相同，但是除了一或多个原子被具有不同于自然界上常见的原子量或质量数的原子量或质量数的原子所替换。可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘和氯的同位素，如3H、11C、14C、18F、123I和125I。
包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的可药用盐在本发明的范围之内。同位素标记的本发明的化合物，例如那些其中掺入了放射活性同位素如3H、14C的化合物，可用于药物和/或底物组织分布分析。氚代，即3H，以及碳-14，即，14C，同位素是特别优选的，尤其它们易于制备以及检测。11C和18F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层扫描术)，并且125I尤其可用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，所有的可用于脑部成像。此外，用重的同位素如氘即2H，可提供一些源自更大的代谢稳定性的治疗优势，例如增加的体内半衰期或下降的剂量需求，并因此，在一些情形下很有利。同位素标记的式I化合物一般可利用在下述路线和/或在实施例中公开的步骤进行，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
这里使用的作为基团或基团一部分的术语C1-4烷基指包含1～4个碳原子的直链或支链烷基；所述基团的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
术语C2-4链烯基指包含2～4个碳原子的直链或支链烯基；所述基团的实例包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基等。
术语卤素指氟、氯、溴或碘。
术语C3-7环烷基表示3～7个碳原子的非芳香的单环烃环，如，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
术语C1-4烷氧基可为直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁2-氧基或甲基丙-2-氧基。
根据本发明，当R5为5或6员杂芳基的时候，该基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，2，5-噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1，2，4噁二唑基、1，2，5-三嗪基或1，3，5-三嗪基等。
术语9至10员稠合的二环杂环基指5，6/6，5或6，6二环环体系，包含至少一个选自氧、硫或氮的杂原子，其可为饱和的、不饱和的或芳香性的。术语9至10员稠合的二环杂环基团也指苯基稠合一个5或6员杂环基。所述基团的实例包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-基、二氢phthazinyl、1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基、咪唑并[4，5-b]吡啶基、1，3-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2H-色满基、异色满基、5-氧代-2，3-二氢-5H-[1，3]噻唑并[3，2-a]嘧啶基、1，3-苯并噻唑基、1，4，5，6-四氢哒嗪基、1，2，3，4，7，8-六氢蝶啶基、2-硫代-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基、3，7-二氢-1H-嘌呤-8-基、3，4-二氢嘧啶-1-基、2，3-二氢-1，4-苯并二氧己烯基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基、2H-色烯基、色满基、3，4-二氢二氮杂萘基、2，3-二氢-1H-吲哚基、1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基、2，4，7-三氧代-1，2，3，4，7，8-六氢蝶啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、4-氧代-4，7-二氢-3H-吡咯并[2，3-d]嘧啶基、1，3-二甲基-6-氧代-2-硫代-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤基、1，2-二氢异喹啉基、2-氧代-1，3-苯并噁唑基、2，3-二氢-5H-1，3-噻唑并[3，2-a]嘧啶基、5，6，7，8-四氢-喹唑啉基、4-氧代色满基、1，3-苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、嘌呤基、呋喃并吡啶基、噻吩并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吡咯并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、3，4-二氢嘧啶-1-基咪唑并吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、吡唑并[3.4]吡啶、1，2-二氢异喹啉基、肉啉基、2，3-二氢-苯并[1，4]二氧环己烯-6-基、4，5.6，7-四氢-苯并[b]噻吩基-2-基、1，8-二氮杂萘基、1，6-二氮杂萘基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噻嗪、4，8-二羟基-喹啉基、1-氧代-1，2-二氢-异喹啉基或4-苯基-[1，2，3]噻二唑基等。
在其中n为1的式(I)化合物中，基团R1可在哌啶环的2、3、5或6位，如式(Ib)中表示。其中R1在2或6位的这些化合物是优选的。
Figure C20048001949500101
在其中n为2的式(I)化合物中，基团R1可在环的2、3、4、6或7位，如式(Ic)表示。
Figure C20048001949500102
对于式(I)化合物，n优选地为1。
对于式(I)化合物，m优选地为1。
R优选地为苯基，其中R7优选地为卤素(如氟或氯)、氰基、三氟甲基、C1-4烷氧基(如甲氧基)或C1-4烷基(如甲基)，并且在该类化合物中，p优选地为0或1～2的整数或R优选地为选自下列基团的基团
Figure C20048001949500103
其中p为0。
R1优选地为氢、C2-4链烯基(如乙烯基)、卤素(例如氟)或C1-4烷基(如甲基)。在这类化合物中，其中R1在哌啶环的1或2位的那些化合物是特别优选的。
R2优选地为氢或甲基。
R3优选地为氢或甲基。
R4优选地为氢或甲基。
当R5为取代的苯基的时候，其优选地被1或2个选自卤素(如氟、溴或氯)、氰基、三氟甲基或C1-4烷基(如甲基)的基团取代。
当R5为取代的萘基的时候，其优选地为被1或2个选自卤素(如氟、溴或氯)、氰基、三氟甲基或C1-4烷基(如甲基)的基团取代的1-萘基。
当R5为取代的9至10员稠合的二环杂环基团的时候，该基团优选地为苯并呋喃基(如-苯并呋喃-7-基或苯并呋喃-4-基)、苯并噻吩基(如苯并噻吩-4-基或苯并噻吩-7-基)、吲哚基(吲哚-4-基或吲哚-7-基)或苯并噁唑基，其中所述的基团被一个选自卤素(如氟、溴或氯)、氰基、三氟甲基或C1-4烷基(如甲基)的基团取代。
当R5为取代的5或6员杂芳基的时候，该基团优选地为呋喃基(如呋喃-2-基或呋喃-3-基)、噻吩基或吡咯基，其中所述的基团被一个选自卤素(如氟、溴或氯)、氰基、三氟甲基或C1-4烷基(如甲基)的基团取代。
R6优选地为氢或C1-4烷基(如甲基)。
R5更优选地为被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代的苯基，被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代的萘基，被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代的苯并呋喃基或R5为被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代的呋喃基。
优选的一类式(I)化合物包括其中n和m为1的那些化合物。
另外优选的一类化合物为其中R2、R3和R4独立地为氢或甲基的那些化合物。
另外优选的一类化合物为其中n为1，m为1，R2、R3和R4独立地为氢或甲基并且R6为氢或C1-4烷基的那些化合物。
优选的一组式(I)化合物包括下面那些化合物，其中n为1，m为1，R2为氢或甲基，R3为氢，R4为氢或甲基，R6为氢或甲基且R1为在哌啶环的1或2位的氢、C2-4链烯基、卤素或C1-4烷基。
另外优选的一组式(I)化合物包括下面那些化合物，其中n和m为1，R2为氢或甲基，R3为氢，R4为氢或甲基，R5为苯基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)、萘基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)、苯并呋喃基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)或R5为呋喃基(被1或2个选自选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)或R5为苯并呋喃基(被氟、溴、氯、氰基或甲基取代)，R6为氢或甲基且R1为在哌啶环的1或2位的氢、C2-4链烯基、C1-4烷基或卤素。
另外优选的一组式(I)化合物包括下面那些化合物，其中n和m为1，R2为氢或甲基，R3为氢，R4为氢或甲基，R5为苯基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)、萘基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)、苯并呋喃基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)或R5为呋喃基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)或R5为苯并呋喃基(被氟、溴、氯、氰基或甲基取代)，R6为氢或甲基，R1为在哌啶环的1或2位的氢、C2-4链烯基、C1-4烷基或卤素并且R为苯基，其中R7为卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基并且p为0或1～2的整数或R为选自下列基团的基团
其中p为0。
另外优选的一组式(I)化合物包括下面那些化合物，其中n和m为1，R2氢或甲基，R3为氢，R4为氢或甲基，R5为苯基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)、萘基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)、苯并呋喃基(被1或2个选自氟、溴、氯、氰基或甲基的基团取代)或R5为苯并呋喃基(被氟、溴、氯、氰基或甲基取代)，R6为氢或甲基，R1为在哌啶环的1或2位的氢、C2-4链烯基、C1-4烷基或卤素，并且R为苯基，其中R7为卤素、三氟甲基、氰基、C1-4烷氧基或C1-4烷基并且p为0或从1～2的整数，或R为选自下列基团的基团
其中p为0。
另外优选的一组式(I)化合物包括下面那些化合物，n和m为1，R2为氢或甲基，R3为氢，R4为氢或甲基，R5为被1或2个选自氟、溴或氯、氰基或甲基的基团取代的苯基，被1或2个选自氟、溴或氯、氰基或甲基的基团取代的1-萘基或R5为被氟、溴或氯、氰基或甲基取代的苯并呋喃-7-基，R6为氢或甲基，R1为在哌啶环的1或2位的氢或乙烯基、氟或甲基并且R为苯基，其中R7为氟、甲氧基、氰基或甲基，并且p为0或从1～2的整数，或R为选自下列基团的基团
Figure C20048001949500131
其中p为0。
特别优选的本发明的化合物为：
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)；
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(对映体1)；
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(对映体2)；
2-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)；
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-{1-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酰胺(对映体1)；
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)；
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)；
或可药用盐或其溶剂合物。
应该意识到化合物可以不同的方式、根据不同的命名惯例进行命名。
本发明的化合物在体内体外为包括P物质和其他神经激肽在内的速激肽的拮抗剂，因此，对包括P物质以及其他的神经激肽在内的速激肽介导的疾病治疗有用。
速激肽为共有羧基端序列(Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2)的肽家族。它们积极地参与低级以及高级生命形式的生理过程。在哺乳动物生命形式中，主要的速激肽为P物质(SP)、神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)，其作为神经递质以及神经调节剂。哺乳动物的速激肽可促进许多人类疾病的病理生理过程。
已经鉴定三种速激肽受体类型，即NK1(SP-偏爱的)、NK2(NKA-偏爱的)和NK3(NKB-偏爱的)，其广泛地分布在中枢神经系统(CNS)以及外周神经系统中。
具体地，本发明的化合物为NK1受体拮抗剂。
本发明的化合物也具有作为选择性血清紧张素重摄取抑制剂(下文指为SSRIs)的活性并因此可用于治疗血清紧张素重摄取转运蛋白的选择性抑制介导的病症。
因此，本发明的化合物结合了双重的活性，作为速激肽拮抗剂，包括P物质以及其他的神经激肽，以及作为SSRIs。尤其是，本发明的化合物结合了作为NK1受体拮抗剂并作为SSRIs的双重活性。
NK1-受体结合亲和力已经在结合闪烁亲近测定法(SPA)中体外测定，通过测量化合物从稳定表达在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞膜上的重组人NK1受体置换[125I]Tyr8-P物质(SP)的能力，所述的细胞膜利用由Beattie D.T.等描述的方法的改进方法制备(Br.J.Pharmacol，116：3149-3157，1995)。简言之，聚苯乙烯Leadseeker WGA-SPA珠(Amersham Biosciences)与细胞膜在测定缓冲液(75mM Tris pH 7.8，75mM NaCl，4mM MnCl2，1mM EDTA，0.05％Chaps，1mM PMSF)中进行混合，珠/膜的比例为50∶1(w/w)。将混合物在冰上放置30分钟以形成膜/珠复合物，然后加入BSA至终浓度1％。在冰上再孵育30分钟后，将珠/膜复合物洗涤两次并悬浮在测定缓冲液中。然后将[125I]Tyr8-P物质(2200Ci/mmol，PerkinElmer)加入到珠/膜复合物中，终浓度为0.4nM。然后将30ul得到的混合物分配到Nalgen NUNC384-孔板上的各孔中，每孔中预先分配有1ul化合物的DMSO溶液。然后将板密封并以1100rpm脉冲离心。在室温振荡孵育3小时后，将板以1100rpm离心2分钟，并用618-nm滤波器在Viewlux成像仪(PerkinElmer)中成像5分钟。通过发光信号的下降测量结合NK1-受体的[125I]Tyr8-P物质的抑制。各化合物的IC50值通过11-点3x-稀释抑制曲线确定。利用在分开的试验中测定的[125I]Tyr8-P物质的KD计算pKi值。
对于优选的本发明的化合物，NK1-受体结合亲和力也通过利用常规的过滤技术体外测定，测量化合物从在如上制备的CHO细胞膜上表达的重组的人NK1受体置换[3H]-P物质SP能力。简言之，在0.2ml的50mM HEPES，pH 7.4，包含3mM MnCl2，0.02％BSA，0.5nM[3H]-P物质(30-56Ci/mmolAmersham)，终膜蛋白浓度30-50μg/ml以及测试化合物中进行配体结合。孵育在室温进行40分钟并且然后过滤终止。利用过量的P物质(1μM)测定非特异性结合并且约为6-10％的总结合。
优选的本发明的化合物进一步在功能分析中进行表征，利用FLIPR技术测定其对人-NK1-CHO细胞中由SP诱导的细胞内钙增加的抑制作用。简言之，与细胞质钙指示剂Fluo-4AM(2μM)孵育30分钟后，将细胞洗涤，并在存在或缺乏3个或多个不同浓度的拮抗剂下在37℃在Hank′s平衡盐中与20mM Hepes孵育60分钟，并且然后进行SP(2pM-300nM)的非累积性浓度效应曲线。从Schild’s分析计算拮抗剂的功效(pKB值)。
本发明的化合物对NK1受体和/或血清紧张素转运蛋白的作用可利用常规的动物模型进行测定。
因此，对NK1受体和/或血清紧张素转运蛋白的结合能力利用如Pettijohn，Psychol.Rep.，1979以及Rupniak等，Neuropharmacology，2000描述的豚鼠分离胼胝模型(isolation calls model)进行测定。
通过给药本发明的化合物得到的抗-焦虑活性可根据Cheeta等(Cheeta S.等，2001.Brain Research 915：170-175)描述的方法在沙鼠群居相互接触模型证实。
SERT结合亲和力已经通过化合物从hSERT-LLCPK细胞膜上置换[3H]-西酞普兰进行体外测定。对于结合反应，终浓度0.25nM的[3H]西酞普兰(84Ci/mmol，Amersham)与3-5μg/ml的细胞膜以及不同浓度的测试化合物(7个浓度点，一式双份)在50mM Tris HCl，pH 7.7，包含120mM NaCl，5mM KCl，10μM帕吉林以及0.1％抗坏血酸中孵育。将反应在22℃进行120分钟并利用Cell Harvester(Tomtec)通过GF/B Unifilter(在0.5％PEI中预浸润)终止。将闪烁体加入至各过滤斑点并利用闪烁计数器(TopCount(Packard))测定放射活性。利用帕罗西汀(10μM)测定非特异性结合并约为2-5％的总结合。对各点的竞争试验利用双重测定进行。使用Msat601软件包处理竞争结合数据。利用Cheng-Prusoff方程并利用在分开的试验中测定的[3H]西酞普兰的KD将IC50值转化为Ki值。
对于优选的本发明的化合物，利用稳定转染hSERT(hSERT-LLCPK)的猪LLCPK细胞(ATCC.)体外测定了化合物对人血清紧张素转运蛋白(hSERT)的抑制活性。将细胞铺板到96-孔板(10000细胞/孔)上。24小时后，将细胞用摄取缓冲液(Hank’s平衡盐溶液+20mM Hepes)洗涤并与包含测试化合物的50μl缓冲液在30℃预孵育10分钟。加入50μl的50nM[3H]血清紧张素(5-HT)溶液(终浓度：25nM[3H]5-HT)，并将板在30℃孵育7分钟，在这期间，细胞吸收放射标记的5-HT。吸出溶液并用冷的缓冲液快速洗涤细胞终止摄取。然后通过将闪烁混合物直接加入至细胞上并在Top Count上读板测量掺入到细胞中的放射活性的5-HT量。数据进行数字化处理以得到摄取抑制剂的pIC50值。
本发明的化合物可用于治疗CNS疾病和精神疾病，尤其是用于治疗或预防抑郁状态和/或用于治疗焦虑(症)，所述的疾病如下述文献中定义但不限于，DiagnostiCStatistical of Mental Disorder(DSM)IV edition edit byAmerican PsychiatriCAssociation and International Classification Diseases 10threvision(ICD 10)。
因此，例如，抑郁状态抑郁包括抑郁性情绪发作、抑郁性疾病、双极性疾病，其他的情绪、精神、适应性疾病，经期前以及烦躁不安性障碍(PMDD)。因此，例如，抑郁性情绪发作包括主要的抑郁疾病以及混合型发作。抑郁性疾病包括主要的抑郁疾病(MDD)，单一或复发型发作(带有或不带有精神性特征，紧张性精神症特征，忧郁特征，非典型性特征、焦虑性抑郁或产后发作)，心情恶劣失调(带有早发或迟发性发作以及带有或不带有非典型性特征)以及其他的没有明确的抑郁性疾病。双极性疾病包括双极性I和II型疾病，循环情感性(精神)障碍以及其他的没有明确的双极性障碍。其他的情绪性、精神和适应性疾病包括神经质性抑郁；由于一般性医学状况导致的情绪性疾病，所述的一般性医学状况包括，但不限于心肌梗塞，糖尿病、流产、早产、早期或新近发作、有沮丧情绪的Alzheimer型痴呆、伴随抑郁情绪的血管性痴呆；物质-诱导的情绪疾病包括，但不限于由酒精、苯丙胺类、可卡因、迷幻剂、吸入麻醉药类(inhalants)、鸦片剂、苯环己哌啶，镇静剂、催眠剂、抗焦虑药及其他物质等引起的情绪疾病；抑郁类型的情感分裂疾病；带有抑郁情绪的适应性障碍；带有混合性焦虑以及抑郁情绪的适应性障碍。
术语焦虑包括恐慌发作、广场恐怖症，焦虑疾病，适应性疾病以及分开焦虑障碍以及经期前烦躁不安障碍(PMDD)。因此，例如，焦虑疾病包括带有或不带有广场恐怖症的恐慌障碍，不带有恐慌障碍史的广场恐怖症，特定的恐怖症，社交恐怖症(社交焦虑障碍)，强制性障碍，急性以及外伤后应急疾病，综合性焦虑疾病，由于一般医学状况导致的焦虑症，物质-诱导的焦虑障碍，其他未明确的焦虑障碍以及混合型焦虑-抑郁疾病。适应性疾病包括带有焦虑的适应性障碍以及带有混合的焦虑以及抑郁情绪的适应性障碍。
本发明的化合物可用作镇痛药。尤其是，可用于治疗外伤性疼痛如术后疼痛；外伤撕裂性疼痛如臂丛；慢性疼痛如关节炎疼痛如发生在骨-，患风湿症或牛皮癣关节炎；神经性疼痛如疱疹后神经痛，三叉神经痛，部分或肋间神经痛，纤维肌痛，灼性神经痛，外周神经病，糖尿病神经病变，化疗诱导的神经病，AIDS相关的神经病，枕神经痛，膝状节神经痛，舌咽神经痛，交感反射性营养不良，幻肢痛；多种形式的头疼如偏头痛，急性或慢性紧张性头痛，颞下颌疼痛，上颌窦疼痛，丛集性头痛；牙痛；癌症疼痛；内脏疼痛；胃肠疼痛；神经压迫性疼痛；运动损伤疼痛；痛经；月经痛；脑(脊)膜炎；蛛网膜炎；肌肉骨骼痛；腰(背)痛例如椎管狭窄；脱臼(prolapsed disc)；坐骨神经痛；心绞痛；强直性脊椎炎；痛风；灼伤；伤疤疼痛；发痒以及丘脑(性)痛如中风后丘脑(性)痛。
本发明的化合物对治疗睡眠疾病或睡眠紊乱也有用，包括举名困难(dysomnia)、失眠症、睡眠呼吸暂停、嗜眠发作、生理节奏模式(circadian ritmic)疾病或用于治疗睡眠疾病和/或与其他的疾病有关或由于其他疾病导致的睡眠紊乱。
本发明的化合物对治疗或预防认知疾病也有用。认知疾病包括痴呆、遗忘疾病以及其他没有说明的认知疾病。
此外，本发明的化合物可作为没有记忆和/或认知不全的健康人的记忆和/或认知提高剂。
本发明的化合物多种物质的耐受及依赖性的治疗也有用。如，对尼古丁，酒精、咖啡因、苯环己哌啶(苯环己哌啶类化合物)依赖性的治疗有用或对鸦片剂(如大麻、海洛因、吗啡)或苯二氮
Figure C20048001949500171
类(benzodiazepine)耐受和依赖的治疗有用；对可卡因、镇静剂(sedative ipnotic)、苯丙胺或苯丙胺胺相关的药(如右旋苯丙胺、甲基苯丙胺)的成瘾或及其组合的治疗有用。
本发明的化合物作为抗炎性药也有用。特别是对治疗哮喘、流行性感冒、慢性支气管炎、风湿性关节炎中的炎症治疗；胃肠道炎性疾病的治疗，如Crohn氏疾病，溃疡性肠炎，炎性肠疾病，非甾类抗炎性药诱导的损伤；炎性皮肤疾病，如疱疹和湿疹；膀胱的炎性疾病，如膀胱炎和尿失禁；眼以及牙齿炎症的治疗有用。
本发明的化合物对过敏性疾病的治疗也有用，特别是过敏性皮肤病，如风疹、呼吸道过敏性疾病如鼻炎。
本发明的化合物也可用于治疗或预防精神分裂症类疾病包括偏执型精神分裂症、错乱型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症、残余型精神分裂症。
本发明的化合物对呕吐的治疗也有用，如，反胃、恶心、呕吐。呕吐包括急性呕吐、延迟(delayed)性呕吐，预期性(anticipatory)呕吐。本发明的化合物对无论是什么原因导致呕吐的治疗有用。如，药物导致的呕吐，如肿瘤化疗药，如烷化剂，例如环膦酰氨，卡莫司汀，罗莫司丁，苯丁酸氮芥(chlorambucil)；细胞毒性抗生素，例如放线菌素D，阿霉素，丝裂霉素-C，博来霉素；抗代谢药，例如阿糖胞苷，甲氨蝶啉，5-氟尿嘧啶；长春花生物碱类，例如依托泊苷，长春碱，长春新碱；其他类，如顺铂，达卡巴嗪，甲基苄肼和羟基脲；及其联合用药；放射病；放射治疗，例如胸或腹部辐照，如在肿瘤的治疗中；毒药；毒素，如代谢疾病或传染引起的毒素，如胃炎或细菌或病毒感染胃肠道期间释放的毒素；怀孕；前庭疾病，如运动病，眩晕，头昏眼花，Meniere氏疾病；手术后疾病；胃肠道阻塞；胃肠道运动低下；内脏疼痛，如心肌梗塞或腹膜炎；偏头痛；颅内高压；颅内低压(如高原疾病)；鸦片类止痛剂，如吗啡；胃-食管返流疾病，酸消化不良，过于沉溺于(over-indulgence)食物或饮料，酸胃(acid stomach)，酸腐胃(sourstomach)，反酸(waterbrash)/反胃，胃灼热，如偶尔发生的胃灼热、夜间胃灼热，膳食诱导胃灼热，消化不良以及功能性消化不良。
本发明的化合物对胃肠道疾病的治疗也有用，如过敏性肠综合征，胃-食管反流性疾病(GERD)如侵蚀性GERD以及征兆性GERD或非侵蚀性GERD，胃酸过多性消化不良、食物或饮料摄取过多、胃酸过多、胸口作呕、反酸/反胃，胃灼热，如偶尔发作的胃灼热，夜间胃灼热，以及膳食诱导的胃灼热、消化不良以及功能性消化不良(如溃疡样消化不良、蠕动不足性-以及未明确的消化不良)、慢性便秘；皮肤性疾病如牛皮癣，搔痒症以及晒伤；血管痉挛性疾病如心绞痛，血管性头痛以及Reynaud氏疾病；脑缺血如蛛网膜下出血后脑血管痉挛；纤维化以及胶原疾病如硬皮病和嗜曙红细胞片吸虫病；与免疫增强或抑制相关的疾病如系统性红斑狼疮和风湿性疾病如纤维组织炎；以及咳嗽。
本发明的化合物也可用于月经前焦虑障碍(PMDD)、慢性疲乏综合征和多发性硬化的治疗。
在常规的测试中，已经发现本发明的化合物显示出抗焦虑和抗抑郁活性。例如，在豚鼠幼崽分开-诱导的发声法(Molewijk等，1996)以及在根据Cheeta等(Cheeta S.等，2001.Brain Research 915：170-175)描述的沙鼠群居相互接触模型中。
本发明因此提供了用于特别是在人类医学中治疗的式(I)化合物或药用盐以及溶剂合物。
本发明的另一个方面也提供了式(I)化合物或药用盐或溶剂合物在制备用来治疗由包括P物质其他神经激肽在内的速激肽介导的和/或通过血清紧张素重摄取的选择性抑制介导的疾病的药物中的应用。
也提供作为本发明的另一方面的式(I)化合物或可药用盐或其溶剂合物在用于治疗速激肽(包括P物质以及其他的神经激肽)和/或通过血清紧张素重摄取转运蛋白的选择性抑制介导的疾病中的用途。
在另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物在制备用于治疗抑郁和/或焦虑症的药物中的用途。
在另一方面提供了式(I)化合物或可药用盐或其溶剂合物用于治疗抑郁和/或焦虑症中的用途。
在替代性的或另外的方面，提供了用于治疗哺乳动物包括人，尤其是用于治疗速激肽包括P物质以及其他的神经激肽介导的病症和/或通过血清紧张素重摄取转运蛋白选择性抑制介导的病症的方法，包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐。
在本发明另一方面，提供了用于治疗哺乳动物包括人，尤其是用于治疗抑郁和/或焦虑症的方法，所述的方法包括给药有效量的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂合物。
应该意识到当提及治疗的时候，意指包括预防以及减轻既有的症状。
式(I)化合物可以未制剂的化学品给药但所述的活性成分优选地为以药物制剂的形式提供。
因此，本发明也提供了一种药物组合物，包括至少一种式(I)化合物或药用盐，并用任何一种方便的途径的配制用药。这些药物组合物更优选为一种适合医用的形式，特别是人医用形式，用一种或多种药用载体或赋形剂能方便地以常规手段配制。
因此，式(I)化合物可制备成以口服，口腔，胃肠外，局部(包括眼，鼻)，贮存(depot)或直肠方式的给药的剂型或制备成合适的吸入或吹入(经口或鼻)给药的剂型。
对于口服给药，药物组合物可以，如，片剂或胶囊的形式给药，用常规方法与药用赋形剂制备得到，如粘合剂(如预先胶体化的玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(如乳糖，微结晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或淀粉乙醇酸钠)；或润湿剂(如月桂基硫酸钠)。片剂用本领域普通技术人员熟悉的方法进行包衣。口服给药液体制剂可制备成，如，溶液，糖浆或混悬液或它们也可为干态制品，使用前加入水或其他合适的媒介物。这些液体制剂用药用辅料，参照常规方法制备得到，如混悬剂(如山梨醇糖浆，纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水溶媒(如杏仁油，油酯，乙醇或分级植物油)，防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。制备也可以包括适当的缓冲盐，芳香剂，着色剂，甜味剂。
口服给药制剂也可适当地配制成活性化合物控释释放剂型。
口腔给药，组合物可以片剂形式，用常规方式配制。
本发明的化合物可配制成胃肠外给药剂型，用大剂量注射或连续输液方式给药。注射配方可以单位剂量形式，如装在安瓿或多剂量容器，加入防腐剂。组合物可以制备成如以油状物或水溶媒的混悬液，溶液或乳状液形式，可以包含配制试剂，如混悬，稳定和/或分散剂。或者，活性成分可以粉末的形式存在，使用前加入合适的溶媒，如无菌无热原水。
本发明的化合物配制成软膏，乳膏，凝胶，洗剂，阴道栓剂，气雾剂或滴剂(如眼，耳或鼻滴剂)，用于局部给药。软膏，乳膏可以，如，用水或油状物基质与合适的增稠剂(thickening)和/或成胶剂(gelling)配制而成。眼用的软膏制剂用无菌成分，按照无菌的方式制备。
洗剂可用水或油类基质配制，通常也包含一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，混悬剂，增稠剂或着色剂。滴剂可用水或非水基质来配制，也由一种或多种分散剂，稳定剂，增溶剂或混悬剂组成。它们也可以含有防腐剂。
本发明的化合物配制成直肠组合物，如栓剂或留置(retention)灌肠剂，如，包含常规栓剂基质，如，可可油或其他甘油酯。
本发明的化合物也可制备贮存(depot)剂型。这种长期作用的剂型可以植入(implantation)方式给药(如皮下或肌肉)或用肌肉注射。因此，如，本发明的化合物可用合适的聚合物或憎水材料(如作为合适油中的乳液)或离子交换树脂或难溶衍生物，如，难溶盐，加以配制。
对于鼻内给药，本发明的化合物可配制成溶液给药，通过合适的定量或单一剂量装置或作为与合适的载体混合的粉末用合适的输送装置给药。
本发明的化合物的建议剂量为约每天l～1000mg。应根据病人的年龄，身体状况需要对剂量作出常规调整。精确的剂量最终应由在场的医师或兽医决定。剂量依赖给药途径，特别是选择的化合物。
因此，对于肠胃外给药，日剂量的范围通常为1～约100mg，优选地1～80每天。对于口服给药，日剂量的范围通常为1～300mg，例如1～100mg。
式(I)化合物以及其盐以及溶剂合物，可用后文中列出的一般方法制备。在下述的描述中，基团R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、m、n、p和q具有针对式(I)化合物定义的前述含义，除非另有说明。
式(I)化合物可通过将羧酸(II)的活化衍生物，其中R6为氮保护基或(CH2)qR8，与胺(III)制备得到，
Figure C20048001949500211
其中R2为氢、C1-4烷基或氮保护基，然后当必要的时候去除任何氮保护基。
合适的羧基的活化衍生物包括酰卤化物、混合酸酐、活化酯如硫代酯或在羧基和偶联剂之间形成的衍生物，所述的偶联剂如在肽化学中使用的，例如羰基二咪唑或二环己基碳二亚胺。
该反应优选地在非质子溶剂如烃、卤代烃如二氯甲烷或醚如四氢呋喃中进行。
羧酸(II)的活化衍生物可利用常规的手段进行保护。用于该反应的特别合适的活化的衍生物为O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲四氟硼酸盐。
该反应合适地在溶剂如NN-二甲基甲酰胺中进行。
其中R2为C1-4烷基的式(I)化合物，可通过将其中R2为氢的式(I)化合物与(C1-4烷基)L反应制备得到，其中L为选自碘、溴的合适的离去基，该反应在碱存在下，方便地在无机碱(如氢化钠)存在下进行。
反应通常在溶剂如NN-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中进行。
其中m为1的式(II)化合物，可通过将衍生物(IV)，其中R11为CH(CN)CO2R12，其中R12为合适的羧基保护基，
Figure C20048001949500221
与酸如例如浓硫酸反应，然后(如果还必要)去除羧基保护基R12而制备得到。
该反应方便地在溶剂如乙酸中进行，并加热反应混合物至150℃。
或者，其中m为1的式(II)化合物，可通过将衍生物(IV)，其中R11为基团(V)，
Figure C20048001949500222
在3-戊酮和水中通过加热反应混合物至回流而反应得到。或者，反应可在酸如例如氢氯酸和溶剂如四氢呋喃存在下通过加热反应混合物至回流进行。
其中m为0的式(II)化合物，可在碱如强碱(即氢氧化钾)存在下水解氰基衍生物(VI)而制备得到。
Figure C20048001949500231
该反应合适地在水溶剂中并在加热条件下进行。
其中m为1、R11为CH(CN)CO2R12，其中R12为合适的羧基保护基的式(IV)化合物，可通过将式(VII)的化合物与R-MgL(VIII)反应制备得到，其中L为卤素基团(即溴)。
Figure C20048001949500232
该反应方便地在非质子溶剂如烃(如甲苯)、醚(如四氢呋喃)中并在0-25℃的温度范围内，任选在铜(I)盐如例如碘化亚铜存在下进行。
用于上述反应的合适的羧基保护基R12包括烷基，如甲基或乙基、三氯烷基、三烷基甲硅烷基烷基或芳基甲基如苄基、硝基苄基或三苯甲基。
其中RI1为基团(V)的式(IV)化合物，可通过将式(IX)的化合物
Figure C20048001949500233
与其中L为卤素基团(如溴)的式(VIII)的化合物或化合物RW(VIIIa)反应制备得到，其中W为碱金属碱如例如锂或镁。
该反应方便地在非质子溶剂如烃(如甲苯)、醚(如四氢呋喃)中并在-80-25℃的温度范围内并任选在铜(I)盐如例如碘化亚铜存在下进行。
式(VII)的化合物可通过将式(X)的化合物与氰基衍生物(XI)进行反应而制备得到，其中R12如上定义的含义。
Figure C20048001949500241
式(IX)的化合物可通过将式(X)的化合物与衍生物(V)进行反应而制备得到。
式(VI)和(X)的化合物可利用那些已知化合物合成方法的类似方法进行制备。因此，式(VI)的化合物可根据在Cammack等，HeterocycliC23，73(1986)中记载的方法进行合成。
式(X)的化合物可根据在WO2001/000206中记载的步骤进行制备。
当R6和/或R2为氮保护基的时候，合适的基团的实例包括烷氧基羰基例如t-丁氧基羰基、苄氧基羰基、芳基磺酰基例如苯基磺酰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基。
保护和脱保护可利用常规技术如在“Protective Groups in OrganicSynthesis 2nd Ed.”by T.W.Greene and P.G.M.Wuts(John Wiley and Sons，1991)中描述的方法以及在下文实施例中描述的方法进行。
当需要通式(I)化合物的特定对映体或非对映异构体的时候，可利用常规方法得到，例如通过拆分式(I)化合物的相应的对映体或非对映体。因此，例如，式(I)化合物特定的对映体或非对映异构体可从相应的式(I)化合物对映体或非对映异构体混合物利用手性层析方法如例如手性HPLC或手性SFC(超临界流体层析)得到。
或者，通式(I)化合物的特定对映体或非对映异构体可从适当的光学活性中间体利用任何在这里描述的一般方法合成得到。
因此，在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物的特定对映体或非对映异构体可利用从胺(III)制备式(I)化合物的任何上述方法，通过手性胺(III)的反应制备得到。
因此，例如其中R2为氢且R3和R4为不相同的基团的式(I)化合物的特定的非对映异构体，可通过将式(II)化合物的顺式或反式异构体与式(III)的手性胺反应得到，其中R3和R4为不相同的基团。
Figure C20048001949500251
手性胺(III)可从相应的消旋的胺(III)制备得到，利用任何常规的步骤如与合适的光学活性的酸如例如(S)-甲氧基苯基乙酸或(R)-甲氧基苯基乙酸形成盐或利用手性HPLC步骤。
当需要将式(I)化合物分离成盐的形式例如可药用盐的时候，可通过将游离碱形式的式(I)化合物与适当量的酸在合适的溶剂如醇(例如乙醇或甲醇)、酯(例如乙酸乙酯)或醚(例如乙醚、叔丁基甲基醚或四氢呋喃)中反应得到。
在中间体以及实施例中，除非另有说明：
熔点(m.p.)在Buchi m.p.仪上测定并且未经校正。rt指室温。红外光谱(IR)在氯仿或nujol溶液中在FT-IR仪上上测定。质子核磁共振(NMR)谱在Varian仪上以300、400或500MHz记录，在Bruker仪上以300MHz记录，化学位移以ppm(δ)报告，利用残留的溶剂线作为内标。裂分模式表示为s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。NMR谱在25～90℃的温度范围内记录；当检测出多于1个构象异构体的时候，报告量最多的构象化学位移。质谱(MS)在4II三重四极质谱仪(Micromass UK)上或在Agilent MSD 1100质谱仪上记录，以ES(+)和ES(-)电离模式运行或在AgilentLC/MSD 1100质谱仪上记录，以连接HPLC仪器Agilent 1100Series的ES(+)和ES(-)电离模式运行[LC/MS-ES(+)：在Supelcosil ABZ+Plus上进行分析(33x4.6mm，3μm)(流动相：100％[水+0.1％HCO2H]运行1分钟，然后在5分钟内从100％[水+0.1％HCO2H]改变至5％[水+0.1％HCO2H]以及95％[CH3CN]，最终在这些条件下运行2分钟；T＝40℃；流速＝1mL/分钟；LC/MS-ES(-)：在Supelcosil ABZ+Plus上进行分析(33x4.6mm，3μm)(流动相：100％[水+0.05％NH3]运行1分钟，然后在5分钟从100％[水+0.05％NH3改变至5％[水+0.05％NH3]以及95％[CH3CN]，最终在这些条件下运行2分钟；T＝40℃；流速＝1mL/分钟]。在质谱中，只报告分子离子族中的一个峰。在20℃用Jasco DIP360仪器(1＝10cm，池溶剂＝1mL，λ＝589nm)测定旋光。在Merck AG Darmstadt，Germany提供的230-400目硅胶上或在Varian MegaBe-Si预装筒或在预装的Biotage硅胶筒上进行快速硅胶层析。
HPLC(walk-up)指在Luna C18上进行的HPLC分析(流动相：在8分钟从100％[水+0.05％TFA]改变至5％[水+0.05％TFA]以及95％[CH3CN+TFA0.05％]；T＝40℃；流速＝1mL/分钟)。
T.l.c.指在0.25mm硅胶板(60F-254Merck)上进行薄层层析并用UV光观察。利用微滤装置进行相分离：装填Whatman或Alltech的聚丙烯玻璃料的相分离筒。SCX装置：Varian的SCX-筒(负载0.75mmol\g)。
溶液在无水硫酸钠上干燥。
二氯甲烷在氢化钙上重新蒸馏并且四氢呋喃在钠上重新蒸馏。
在本说明书中使用了下述缩写：AcOEt＝乙酸乙酯，CH＝环己烷，DCM＝二氯甲烷，DIPEA＝N，N-二异丙基乙基胺，DMF＝N，N’-二甲基甲酰胺，Et2O＝乙醚，EtOH＝乙醇，MeOH＝甲醇，TEA＝三乙基胺，THF＝四氢呋喃，TFA＝三氟乙酸，CH3CN＝乙腈，TBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐，std＝饱和的。
在文本中：
对映体1或对映体2指绝对立体化学没有表征的单一对映体。
链对映体1或链对映体2指下述本发明的化合物或其中间体：其中R3和R4为不同的基团，在式(Ia)中**显示的碳原子处具有单一的但是没有测定的构型。
Figure C20048001949500261
对于其中m为1的本发明化合物，反式异构体指下述的本发明化合物或其中间体：其中基团R1不为氢并且其中基团R1连接的碳原子的构型以及如*显示的碳原子的构型用式1(b)和1(c)表示。
对于其中m为1的本发明化合物，顺式异构体指下述的本发明化合物或其中间体：其中基团R1不为氢且其中基团R1连接的碳原子的构型以及如*显示的碳原子的构型用式1(a)和1(d)表示。
Figure C20048001949500272
顺式异构体1或顺式异构体2指具有式(1a)或(1d)的单一异构体。
中间体1
4-溴-7-氟-2-萘羧酸甲基酯
用40分钟，将亚硝酸异戊酯(9.8mL)溶解在二甲氧基乙烷(59mL)中的溶液，以及2-氨基-4-氟苯甲酸(11.5g)的二甲氧基乙烷溶液(59mL)以分开的方式以相匹配的速率加入到3-溴-阔马酸甲基酯(3.3g)在二甲氧基乙烷(55mL)以及催化量的三氯乙酸(30mg)中的回流溶液中。加入完毕后，将反应混合物再加热回流1小时以保证反应完全。然后将温度降低至50℃并加入甲苯(77mL)。然后将混合物冷却至室温，分离各相，并将有机相用2M NaOH水溶液(110mL)、5％亚硫酸氢钠(sodium bisolfite)水溶液(110mL)、水(110mL)、2M HCl水溶液(110mL)并最终用水(110mL)萃取。将溶剂然后减压蒸发得到粗品，将其经Biotage快速层析纯化用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱得到黄色油状的标题化合物(650mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.66(s，1H)；8.23(dd，1H)；8.18(d，1H)；8.09(dd，1H)；7.73(dt，1H)；3.89(s，3H)。
中间体2
4-溴-7-氟-2-萘羧酸
将中间体1(970mg)溶解在THF(20mL)和水(10mL)中，并且然后加入LiOH.H2O(577mg)。将混合物在80℃加热2小时。然后冷却至室温并加入2M HCl水溶液。将水相用AcOEt萃取，并将有机萃取物干燥并真空蒸发得到黄色固体的标题化合物(850mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)13.4(bs，1H)；8.63(s，1H)；8.23(dd，1H)；8.18(s，1H)；8.07(dd，1H)；7.71(td，1H)。
中间体3
4-溴-7-氟-N-羟基-2-萘羧酰胺
将中间体2(850mg)溶解在DMF(3mL)中，并且然后加入TBTU(1.32g)和DIPEA(1.9mL)。将混合物在氮气气氛下搅拌30分钟并且然后加入羟基胺盐酸盐(286mg)；搅拌2小时后加入饱和的NH4Cl水溶液，并将水相用AcOEt萃取。然后将有机相用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，干燥并真空蒸发得到粗品，将其用研磨戊烷得到白色固体的标题化合物(360mg)。
MS(ES/+)：m/z＝284[M+H]+.
中间体4
4-溴-7-氟-2-萘腈
在氮气气氛下在室温下，将中间体3(360mg)悬浮在氟苯(11mL)中，用5分钟滴加三溴化磷(358μL)，将悬浮液在80℃回流18小时；然后将其冷却至室温并加入饱和的NaHCO3水溶液，并将水相用AcOEt萃取。收集有机萃取物，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经biotage快速层析纯化用CH∶AcOEt＝98∶2洗脱得到浅褐色固体的标题化合物(200mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.66(s，1H)；8.32(dd，1H)；8.28(d，1H)；8.01(dd，1H)；7.84(dt，1H)。
中间体5
4-乙烯基-7-氟-2-萘腈
将中间体4(25mg)、TETRAKIS(三苯基膦)钯(0)(5mg)、三丁基(乙烯基)甲锡烷(32μL)以及一粒对苯二酚晶体在干燥的甲苯(1mL)的溶液在110℃加热4小时。然后将混合物冷却至室温并加入饱和的NaHCO3水溶液和AcOEt；将有机相分离，用10％KF水溶液洗涤，干燥并真空蒸发得到粗品。然后将其经快速层析纯化用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱，得到黄色固体的标题化合物(14mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.51(s，1H)；8.40(dd，1H)；7.98(d，1H)；7.92(dd，1H)；7.70(td，1H)；7.57(dd，3H)；6.07(d，1H)；5.65(d，1H)。
中间体6
7-氟-4-甲酰基-2-萘腈
将中间体5(14mg)溶解在THF(1.5mL)和水(0.3mL)中；加入4％四氧化俄水溶液(22μL)和高碘酸钠(30mg)，并将溶液在室温在氮气气氛下剧烈地搅拌4小时。然后加入5％sodium methabisolfite在饱和的NaHCO3水溶液中的溶液；将有机相用AcOEt萃取，干燥并真空蒸发得到浅黄色固体的标题化合物(14mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)10.38(s，1H)；9.23(dd，1H)；8.90(s，1H)；8.50(s，1H)；8.03(dd，1H)；7.87(td，1H)。
中间体7
7-氟-4-[(甲基氨基)甲基]-2-萘腈
在氮气气氛下，将中间体6(124mg)悬浮在干燥的MeOH(6mL)中，并且然后加入2.0M甲基胺在MeOH中的溶液(1.6mL)。将混合物在室温下搅拌2小时；然后分三部分加入硼氢化钾(66mg)，并将溶液再搅拌2小时。加入饱和的NH4Cl水溶液和AcOEt，分出有机相，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经SCX筒纯化得到黄色固体的标题化合物(100mg)。
MS(ES/+)：m/z＝215[M+H]+.
中间体8
3-溴-N-甲基-N-(甲氧基)-1-萘羧酰胺
在氮气气氛下，将3-溴-1-萘羧酸(1g)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(1.97g)和DIPEA(2.35mL)在无水的DMF(5ml)中的溶液在室温搅拌30分钟。加入N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(465mg)，并将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用5％NaHCO3水溶液洗涤，将有机层干燥，真空浓缩，并将残留物经快速层析(CH/AcOEt 2∶8)纯化得到白色泡沫的标题化合物(986mg)。
NMR(丙酮-d6)：δ(ppm)8.22(s，1H)；7.97-7.60(m，4H)；7.65(d，1H)；3.50(bs，3H)；3.38(bs，3H)。
中间体9
1-(3-溴-1-萘基)乙酮
在0℃在氮气气氛下，将中间体8(986mg)溶解在干燥的THF(3mL)中，并且然后加入溴化甲基镁3.0M在Et2O(2.8mL)中的溶液；将溶液搅拌在这些条件下2小时，加入饱和的NH4Cl水溶液和AcOEt，分出有机相，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经纯化快速层析用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱得到为固体的标题化合物(753mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.6(d，1H)；8.2(s，1H)；8.0(s，1H)；7.8(d，1H)；7.6(m，2H)；2.8(s，3H)。
中间体10
4-乙酰基-2-萘腈
将中间体9(367mg)溶解在干燥的DMF(2.5mL)中，并且然后加入吡啶(360μl)和氰化铜(396mg)。将混合物在150℃加热48小时。加入饱和的NH4Cl水溶液、NH4OH水溶液(1mL)以及AcOE，分出有机相，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经纯化快速层析用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱得到黄色固体的标题化合物(122mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.7(d，1H)；8.4(s，1H)；8.0(s，1H)；7.9(d，1H)；7.8(t，1H)；7.6(t，1H)；2.8(s，3H)。
中间体11
4-[1-(甲基氨基)乙基]-2-萘腈
在氮气气氛下，将中间体10(210mg)悬浮在干燥的MeOH(3mL)中，并且然后加入甲基胺2.0M在MeOH(2.7mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜；然后分三部分加入硼氢化钾(59mg)，并将溶液再搅拌1.5小时。加入饱和的NH4Cl水溶液和AcOEt，分出有机相，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经SCX筒纯化得到黄色油状的标题化合物(128mg)。
MS(ES/+)：m/z＝211[M+H]+.
中间体12和中间体13
4-[1-(甲基氨基)乙基]-2-萘腈(对映体1)
4-[1-(甲基氨基)乙基]-2-萘腈(对映体2)
向中间体11(2.6g)在丙酮(18mL)中的溶液中，加入(S)-甲氧基苯基乙酸(2.0g)的丙酮溶液(18mL)。将浓稠的悬浮液在56℃加热40分钟然后在室温搅拌过夜。将淤浆过滤，并将固体残留物(2.15g)在丙酮(12mL)中研磨加热回流1小时并冷却至室温。将悬浮液过滤，并将固体残留物(1.8g)用丙酮如上所述研磨两次得到4-[1-(甲基氨基)乙基]-2-萘腈的(S)-甲氧基苯基乙酸盐(1.3g)。将固体在1M NaOH水溶液(20mL)和DCM(20mL)的混合物中搅拌。将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥并真空浓缩得到无色油状的标题化合物中间体12(0.760g)。
将沉淀的母液以及首次研磨液收集，真空浓缩，用1M NaOH水溶液(20mL)处理并用DCM(20mL)萃取。将有机相干燥并真空浓缩得到无色的油状物(1.49g)；将其然后用(R)-甲氧基苯基乙酸(1.18g)的丙酮溶液(2x5mL)如上所述处理(一次沉淀以及两次研磨)得到4-[1-(甲基氨基)乙基]-2-萘腈的(R)-甲氧基苯基乙酸盐(1.2g)。将固体在1M NaOH水溶液(10mL)和DCM(10mL)混合物中搅拌。将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥并真空浓缩得到无色油状的标题化合物中间体13(0.720g)。
中间体12(对映体1)：
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.22(d，1H)；8.13(s，1H)；7.93(dd，1H)；7.84(d，1H)；7.66(td，1H)；7.59(td，1H)；4.50(q，1H)；2.4(s，3H)；1.48(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝211[M+H]+.
[α]D＝+119.6(c＝0.98，CH3CN)
HPLC分析条件：柱：Chiralcel OD 5μM，25x4.6mm；流动相：A：n-己烷；B：异丙醇+0.1％异丙基胺；不变梯度3％B；流速＝1mL/分钟；UV波长范围：200-400nm；分析时间：30分钟；保留时间＝14.6分钟；纯度(a/a％)＝98.6％.
中间体13(对映体2)：
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.22(d，1H)；8.13(s，1H)；7.93(dd，1H)；7.84(d，1H)；7.66(td，1H)；7.59(td，1H)；4.50(q，1H)；2.4(s，3H)；1.48(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝211[M+H]+.
[α]D＝-118，6(c＝1.095，CH3CN)
HPLC分析条件：柱：Chiralcel OD 5μM，25x4.6mm；流动相：A：n-己烷；B：异丙醇+0.1％异丙基胺；不变梯度3％B；流速＝1mL/分钟；UV波长范围：200-400nm；分析时间：30分钟；保留时间＝17.6分钟；纯度(a/a％)＝98.4％。
中间体14
[1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺
在-30℃在氮气气氛下，将3-氯-萘醛(1.93g)在干燥的THF(12mL)中的溶液滴加至1M的双(三甲基甲硅烷基)-氨基锂的THF溶液(10.1mL)中。将形成的黄色的混合物在氮气气氛下从-30℃至-5℃搅拌1小时，然后冷却至-60℃并加入1.6M甲基锂的Et2O溶液(11mL)，保持反应混合物的内温＜-55℃。将形成的黑紫色的反应混合物在-50℃在氮气气氛下搅拌40分钟，然后将其用2M HCl水溶液(30mL)在-50℃小心地终止直至pH＝2。将反应真空浓缩，并将水性残留物用1∶1CH/Et2O(50mL)洗涤。分离水相然后用NaOH粒在0℃调节碱性(pH＝14)。将碱性的水相用Et2O(3x60mL)萃取，将收集的有机层干燥并真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(1.12g)。
T.l.c.：AcOEt/MeOH 8∶2，Rf＝0.25(用茚三酮检测)。
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.14(dd，1H)；7.94-7.85(m，2H)；7.73(d，1H)；7.58-7.50(m，2H)；4.80(q，1H)；1.35(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝189[M-NH2]+.
中间体15和中间体16
[1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺(对映体2)
[1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺(对映体1)
向中间体14(1.12g)在丙酮(10mL)中的溶液中，加入(S)-甲氧基苯基乙酸(0.9g)的丙酮溶液(10mL)。将浓稠的悬浮液在56℃加热40分钟然后将其在室温搅拌过夜。将淤浆过滤，并将固体残留物用丙酮(10mL)洗涤。将固体(0.87g)在丙酮(10mL)中研磨加热回流1小时，冷却至室温并搅拌过夜。将悬浮液过滤，并将固体残留物(0.6g)用丙酮(10mL)洗涤并再如上所述研磨一次得到[1-(3-氯-萘-1-基)-乙基]胺的(S)-甲氧基苯基乙酸盐(0.45g)。将固体在的饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和DCM(20mL)的混合物中搅拌。将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥并真空浓缩得到无色油状的标题化合物中间体15(0.25g)。收集沉淀的母液以及首次研磨液，真空浓缩，用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)处理并用萃取DCM(20mL)。将由此得到的无色油状物(1g)用(R)-甲氧基苯基乙酸(0.8g)的丙酮溶液(8mL)如上所述处理(一次沉淀以及两次研磨)得到1-(3-氯-萘-1-基)-乙基胺的(R)-甲氧基苯基乙酸盐(0.43g)。将部分该固体(200mg)在饱和的NaHCO3水溶液(10mL)和DCM(10mL)的混合物中搅拌。将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥并真空浓缩得到无色油状的标题化合物中间体16(0.100g)。
中间体15(对映体2)：
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.14(dd，1H)；7.94-7.85(m，2H)；7.73(d，1H)；7.58-7.50(m，2H)；4.80(q，1H)；1.35(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝189[M-NH2]+.
[α]D＝+69.7(c＝0.96，CH3CN)
SFC(Gilson)分析条件：柱：Chiralcel OD 25x4.6mm；流动相：CO2/乙醇+0.1％异丙醇92/8v/v；流速＝2.5mL/分钟；P＝180bar；T＝35℃；检测：λ＝225nm)：保留时间＝13.8分钟；纯度(a/a％)＞99％.
中间体16(对映体1)：
NMR(d6-DMSO)：δ(ppm)8.14(dd，1H)；7.94-7.85(m，2H)；7.73(d，1H)；7.58-7.50(m，2H)；4.80(q，1H)；1.35(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝189[M-NH2]+.
[α]D＝-66.9(c＝1.065，CH3CN)
SFC(Gilson)分析条件：柱：Chiralcel OD 25x4.6mm；流动相：CO2/乙醇+0.1％异丙醇92/8v/v；流速＝2.5mL/分钟；P＝180bar；T＝35℃；检测：λ＝225nm)：保留时间＝12.4分钟；纯度(a/a％)＞99％.
中间体17
1，1-二甲基乙基[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基甲酸酯(对映体2)
将中间体15(0.6g)溶解在干燥的DCM(20mL)中，然后加入TEA(1.094mL)和焦碳酸二叔丁酯(820mg)。将混合物搅拌过夜并且然后将溶剂真空蒸发得到粗品，将其经纯化快速层析(用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱)得到黄色油状的标题化合物(1.17g)。
T.l.c.：CH∶AcOEt 9∶1，Rf＝0.32.
MS(ES/+)：m/z＝328[M+Na]+.
中间体18
1，1-二甲基乙基[1-(3-氯-1-萘基)乙基]甲基氨基甲酸酯(对映体2)
在氮气气氛下，将中间体17(1.16g)溶解在干燥的DMF(7mL)中，然后加入NaH 60％在矿物油中的分散体(200mg)，并将混合物在室温下搅拌15分钟然后加入碘甲烷(2.3mL)，并将溶液在50℃加热2小时。加入水和AcOEt，将有机相分离，用盐水洗涤，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经纯化快速层析(用CH∶AcOEt＝99∶1～95∶5洗脱)得到黄色油状的标题化合物(614mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 9∶1，Rf＝0.48.
MS(ES/+)：m/z＝342[M+Na]+.
中间体19
1-(3-氯-1-萘基)-N-甲基乙胺(对映体2)
在0℃并在氮气气氛下，向中间体18(614mg)在干燥的DCM(30mL)中的溶液中，加入TFA(7.5mL)，并将溶液在这些条件下搅拌2小时。然后加入饱和的NaHCO3水溶液，分出有机相，干燥并真空蒸发得到无色油状的标题化合物(446mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.40.
MS(ES/+)：m/z＝189[M-NHMe+H]+.
中间体20
7-甲酰基-1-苯并呋喃-5-腈
在氮气气氛下，向5-溴-1-苯并呋喃-7-醛(2.0g)在DMF(15mL)中的溶液中，加入吡啶(1.08mL)和CuCN(1.2g)。将混合物在140℃加热并搅拌2天。加入另外量的CuCN(800mg)，并将混合物在这些条件下再搅拌4小时。加入AcOEt，将溶液在gooch上过滤并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤三次；将有机萃取物干燥并真空蒸发得到粗品，将其经Biotage快速层析纯化用CH∶AcOEt＝4∶1洗脱得到黄色固体的标题化合物(400mg)。
T.l.c.：CH∶AcOEt 7∶3，Rf＝0.26.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.45(s，1H)；8.15(d，1H)；8.07(d，1H)；7.89(d，1H)；6.95(d，1H)。
中间体21
7-[(甲基氨基)甲基]-1-苯并呋喃-5-腈
在氮气气氛下，将中间体20(180mg)悬浮在干燥的MeOH(2mL)中，并且然后加入2.0M甲基胺在MeOH(2.1mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌2小时；然后加入硼氢化钾(84mg)，并将溶液搅拌过夜。加入AcOEt，并将溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤；将有机萃取物干燥并真空蒸发得到粗品，将其经SCX筒纯化得到白色固体的标题化合物(176mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.78(s，1H)；7.65(s，1H)；7.45(s，1H)；6.79(s，1H)；3.99(s，2H)；2.44(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝187[M+H]+.
中间体22
7-(1-羟基乙基)-1-苯并呋喃-5-腈
在-65℃冷却并在氮气气氛下，向搅拌的5-溴-1-苯并呋喃-7-醛在干燥的THF(10mL)中溶液中，并滴加溴化甲基镁3.0M的Et2O溶液(1.52mL)，并将溶液在这些条件下搅拌2小时。然后加入饱和的NH4Cl水溶液，并将混合物用AcOEt萃取(3x20mL)。收集有机萃取物，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经快速层析纯化(用CH∶AcOEt＝8∶2洗脱)得到黄色油状的标题化合物(225mg)。
T.l.c.：CH∶AcOEt 8∶2，Rf＝0.2.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.8(s，1H)；7.7(s，1H)；7.6(d，1H)；6.8(d，1H)；5.4(d，1H)；2.2(m，1H)；1.6(m，3H)；.
中间体23
7-乙酰基-1-苯并呋喃-5-腈
向中间体22(225mg)在DCM(3mL)中的溶液中，加入Dess-Martinperiodinane Reagent(561mg)，并将混合物在氮气气氛下在室温搅拌2小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，以及5％硫代硫酸钠水溶液，并将形成的混合物搅拌20分钟；然后用DCM萃取，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经Biotage快速层析纯化用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱得到浅黄色油状的标题化合物(200mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.2(s，1H)；8.1(s，1H)；7.8(s，1H)；6.9(s，1H)；2.8(s，3H)。
中间体24
7-[1-(甲基氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5-腈
在氮气气氛下，将中间体23(197mg)悬浮在干燥的MeOH(8mL)中，并且然后加入甲基胺2.0M在MeOH(2.7mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜；然后加入硼氢化钾(84mg)，并将溶液在室温下搅拌2小时。在0℃加入水，然后加入MeOH在真空下蒸发去除，并将形成的水相用DCM萃取；收集有机萃取物，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经SCX筒纯化得到无色油状的标题化合物(183mg)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.80(s，1H)；7.70(s，1H)；7.55(s，1H)；6.80(s，1H)；4.15(q，1H)；2.30(s，3H)；1.45(d，3H)。
中间体25
1-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)乙醇
将5-溴-1-苯并呋喃-7-醛(800mg)溶解在干燥的THF(50mL)中并向该溶液中，预先在-78℃冷却以及在氮气气氛下，缓慢加入3.0M溴化甲基镁的乙醚溶液(2.4mL)。将溶液温热至-50℃并且然后加入饱和的NH4Cl水溶液以及AcOEt，分出有机相，用水和盐水洗涤，并真空蒸发得到粗品，将其经Biotage快速层析纯化用CH∶AcOEt＝9∶1洗脱得到黄色固体的标题化合物(450mg)。
T.l.c.：CH∶AcOEt 1∶1，Rf＝0.70.
中间体26
[1-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)乙基]甲基胺
向中间体25(450mg)在CH2Cl2(8mL)中的溶液中，加入Dess-Martinperiodinane Reagent(800mg)，并将混合物在rt在氮气气氛下搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3水溶液，以及5％硫代硫酸钠水溶液，并将形成的混合物搅拌20分钟；然后用DCM萃取，干燥并真空蒸发得到粗制备化合物中间体[T.l.c.：CH∶AcOEt＝7∶3，Rf＝0.5(用2，4-二硝基苯基肼检测)]。在氮气气氛下，将该化合物中间体(250mg)悬浮在干燥的甲醇(5mL)中，并且然后加入2.0M甲基胺在MeOH(2.6mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌1小时；然后加入硼氢化钾(84mg)，并将溶液在室温下搅拌0.5小时。在真空下蒸发去除MeOH，并将粗品经SCX筒纯化得到浅黄色油状的标题化合物(130mg)。
MS(ES/+)：m/z＝254-256[M+H]+.
中间体27
[(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)甲基]甲基胺盐酸盐
在氮气气氛下，将5-溴-1-苯并呋喃-7-醛(5g)悬浮在干燥的MeOH(20mL)中，并且然后加入2.0M甲基胺的MeOH溶液(16.7mL)。将混合物在室温下搅拌1小时；然后加入硼氢化钾(1.79g)，并将溶液搅拌30分钟在真空下蒸发去除MeOH，并将DCM(300mL)加入以稀释粗产物；用盐水洗涤有机相并且然后加入1.0M HCl的乙醚溶液(25mL)得到白色固体的标题化合物(5g)。
MS(ES/+)：m/z＝240，242[M+H]+.
中间体28
[(3-氯-1-萘基)甲基]甲基胺
在氮气气氛下，将甲基胺(2M在MeOH中的溶液-7mL)加入至3-氯-萘-1-甲醛(750mg)的MeOH溶液(20mL)中。将混合物在室温搅拌2小时，然后将其冷却至0℃并加入硼氢化钾(290mg)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后将其用水终止并用DCM萃取。将有机层干燥，真空浓缩，并将残留物在SCX-筒上纯化(用DCM负载，用MeOH洗涤，用0.25M NH3在MeOH中的溶液，然后用MeOH洗脱)。蒸发溶剂得到黄色油状的标题化合物(650mg)。
T.l.c.：AcOEt/MeOH 9∶1，Rf＝0.2(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝206[M+H]+.
中间体29
[(3-溴-1-萘基)甲基]甲基胺
在氮气气氛下，将2M甲基胺在MeOH中的溶液(2.46mL)加入至3-溴-萘-1-醛(290mg)在无水的MeOH(12mL)中的溶液中，并将溶液在室温下搅拌2小时。在0℃加入硼氢化钾(100mg)，并将形成的混合物在室温搅拌过夜，然后将其冷却至0℃并且加入水(15mL)终止并用DCM萃取(3x15mL)。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并真空浓缩得到黄色油状的标题化合物(288mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 3∶7，Rf＝0.1(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝250，252[M+H]+.
中间体30
4-甲酰基-2-萘腈
在氮气气氛下，向4-(羟基甲基)-2-萘腈87mg)在无水的DCM(4mL)中的溶液中，缓慢加入Dess Martin periodinane(222mg)。将反应混合物在室温搅拌2小时然后将其用Et2O(5mL)稀释并加入硫代硫酸钠(375mg)在饱和的NaHCO3水溶液(5mL)中的溶液终止。将得到的混合物再搅拌15分钟然后将其用Et2O萃取(3x5mL)。将合并的有机萃取物干燥并真空浓缩得到白色固体的标题化合物(96.4mg)。
T.l.c：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.7.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)10.40(s，1H)；9.25(d，1H)；8.45(s，1H)；8.10(s，1H)；8.00(d，1H)；7.85(t，1H)；7.75(m，1H)。
MS(ES/+)：m/z＝182[M+H]+.
中间体31
4-[(甲基氨基)甲基]-2-萘腈
在氮气气氛下，将2.0M甲基胺在MeOH(1.06mL)中的溶液加入至中间体6(96mg)在无水的MeOH(10mL)中的溶液中。并将溶液在室温下搅拌2小时。在0℃加入硼氢化钾(43.0mg)，并将形成的混合物在室温搅拌过夜，然后将其冷却至0℃并加入水(5mL)终止并用DCM(3x5mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将残留物经SCX-筒纯化(用MeOH负载，用MeOH洗涤，用0.25M NH3的MeOH溶液洗脱)得到黄色油状的标题化合物(79.5mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.61(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝197[M+H]+.
中间体32
1，1-二甲基乙基4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-1-哌啶羧酸酯
在氮气气氛下，将5-溴-1，3-苯并二氧杂环戊烯(1.11mL)在无水的THF(6mL)中的溶液滴加至镁屑(250mg)和几粒碘晶在无水的THF(2.5mL)中的悬浮液中。在氮气气氛下，将混合物回流30分钟，然后将其冷却至室温并滴加至1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-1-哌啶羧酸酯(1g)以及碘化铜(351mg)在无水的中THF(15mL)的混合物，该混合物预先冷却至0℃。将混合物温热至室温并在23℃搅拌2小时。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液和NH4OH水溶液(1mL)处理并用AcOEt萃取。收集合并的有机萃取物，干燥并真空浓缩。将残留物经Biotage快速层析纯化(CH/AcOEt 8∶2)得到白色泡沫的标题化合物(720mg)。
T.l.c.：CH∶AcOEt 1∶1，Rf＝0.52(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝470[M+Na]+.
按照针对中间体32描述的相同的步骤，得到中间体33、34、35、36、37。
中间体33
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯
起始自4-溴-2-氟-1-(甲氧基)苯(6g)并利用1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-1-哌啶羧酸酯(4g)，得到标题化合物700mg。
T.l.c.：CH∶AcOEt 1∶1，Rf＝0.41(用茚三酮检测)。
MS(ES/-)：m/z＝450[M-H]-.
中间体34
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1-哌啶羧酸酯
通过加入(3-氟-4-甲基苯基)溴化镁0.5M在THF(24.6mL)中的溶液并起始自1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-1-哌啶羧酸酯(2g)，不经任何层析纯化得到3.12g黄色泡沫的标题化合物。
MS(ES/-)：m/z＝434[M-H]-.
中间体35
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯
通过加入[4-(甲氧基)苯基]溴化镁0.5M在THF(6mL)中的溶液并起始自1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-1-哌啶羧酸酯(500mg)，不经任何层析纯化得到770mg标题化合物。
MS(ES/-)：m/z＝432[M-H]-.
中间体36
1，1-二甲基乙基4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-1-哌啶羧酸酯
起始自5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃(2.98g)并利用1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-1-哌啶羧酸酯(1g)，不经任何层析纯化得到2g标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝5.02分钟
中间体37
1，1-二甲基乙基4-(1-苯并呋喃-5-基)-4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-1-哌啶羧酸酯
起始自5-溴-1-苯并呋喃(824mg)并利用1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-1-哌啶羧酸酯(1g)，不经任何层析纯化得到940mg标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝5.023分钟。
中间体38
1，1-二甲基乙基4-(3-氰基苯基)-4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-1-哌啶羧酸酯
在氮气气氛下，将2-溴丙烷1.0M在THF(4.7mL)中的溶液滴加至镁屑(1.46g)在无水的THF(20mL)中的悬浮液中。在氮气气氛下，将混合物回流45分钟，然后将其冷却至室温并滴加至预先在-40℃冷却的3-碘苄腈(2.11g)在干燥的THF(20mL)中的混合物中。在这些条件下搅拌1小时后，在氮气气氛下，滴加部分的该溶液(6.5mL)至预先冷却至0℃的1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-1-哌啶羧酸酯(700mg)以及碘化铜(123mg)在无水的THF(10mL)中的混合物中。将混合物温热至室温并在23℃搅拌1.5小时。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液处理并用AcOEt萃取。收集合并的有机萃取物，干燥并真空浓缩得到白色泡沫的标题化合物(1.9g)。
MS(ES/-)：m/z＝427[M-H]-.
中间体39
(4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)乙酸
将中间体32(620mg)在3-戊酮(80mL)和水(40mL)中的混合物在102℃加热72小时。将溶液冷却至室温，并将有机相分离。将水相酸化至pH＝3并用AcOEt萃取(2x100mL)。将合并的有机萃取相干燥并真空浓缩得到粗品，将其经Biotage快速层析纯化(用CH∶AcOEt＝9∶1至1∶1洗脱)得到黄色油状的标题化合物(310mg)。
T.l.c.：CH∶AcOEt＝1∶1，Rf＝0.25(用茚三酮检测)。
MS(ES/-)：m/z＝362[M-H]-.
按照针对中间体39描述的相同的步骤，得到中间体40和41。
中间体40
{1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酸
起始自中间体33(800mg)，得到620mg标题化合物。
T.l.c.：CH∶AcOEt＝1∶1，Rf＝0.13(用茚三酮检测)。
MS(ES/-)：m/z＝366[M-H]-.
中间体41
[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-哌啶基]乙酸
起始自中间体34(3.12g)，得到1.78g标题化合物。
T.l.c.：CH∶AcOEt 1∶1，Rf＝0.13(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.16(t，1H)；7.02-6.96(m，2H)；3.67(bd，2H)；3.17(bt，2H)；2.59(s，2H)；2.27(s，3H)；2.23(bd，2H)；1.91(t，2H)；1.46(s，9H)。
中间体42
{1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酸
将中间体35(600mg)在3-戊酮(6mL)和水(2mL)中的混合物利用微波辐射在150℃处理12分钟(2个循环)。将溶液冷却至室温，将有机相分离并真空蒸发。然后将粗品溶解在CH∶Et2O＝1∶1的混合物中并加入1.0M NaOH水溶液；分离水相并再用CH∶Et2O＝1∶1洗涤。然后将其酸化至pH＝5并用AcOEt萃取。将有机相干燥并真空浓缩得到黄褐色油状的标题化合物(262mg)。
MS(ES/-)：m/z＝348[M-H]-.
按照针对中间体42描述的相同的步骤，得到中间体43、44、45。
中间体43
(4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)乙酸
起始自中间体36(2g)，得到630mg黄色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.17(d，1H)；7.06(dd，1H)；6.75(d，1H)；4.57(m，2H)；3.67(bd，2H)；3.21(m，2H)；3.16(bd，2H)；2.57(s，2H)；2.25(bd，2H)；1.89(m，2H)；1.46(s，9H)。
中间体44
(4-(1-苯并呋喃-5-基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)乙酸
起始自中间体37(940mg)，得到170mg黄褐色泡沫的标题化合物。
MS(ES/-)：m/z＝358[M-H]-.
中间体45
(4-(3-氰基苯基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)乙酸
起始自中间体38(1.9mg)，得到263mg黄色油状的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.64(d，1H)；7.62(td，1H)；7.57(td，1H)；7.5(t，1H)；3.64(bm，2H)；3.26(tm，2H)；2.67(s，2H)；2.24(dm，2H)；1.99(tm，2H)；1.47(s，9H)。
中间体46
苯基甲基2-乙烯基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶羧酸酯
在室温在氮气气氛下，将4-(甲氧基)吡啶(4.52g)溶解在干燥的THF(100mL)中；并滴加苯基甲基氯甲酸酯(6.4mL)在干燥的THF(75mL)中的溶液。然后将混合物在-78℃冷却，并加入1.0M乙烯基溴化镁在THF(50mL)中的溶液。搅拌2小时后加入10％HCl水溶液，并将混合物温热至室温。将混合物搅拌1小时并且然后将有机相分离，用饱和的NaHCO3水溶液、用盐水洗涤，干燥并真空浓缩得到粗品，将其经Biotage快速层析纯化(用CH∶AcOEt＝75∶25洗脱)得到浅黄色油状的标题化合物(8.7g)。
MS(ES/+)：m/z＝258[M+H]+.
中间体47
1，1-二甲基乙基2-乙烯基-4-氧代-3，4-二氢-1(2H)-吡啶羧酸酯
在0℃并在氮气气氛下，向中间体46(5.3g)在MeOH(100mL)中的溶液中，加入甲醇钠(1.71g)，并将混合物温热至室温。搅拌1小时后，蒸发去除MeOH，并将残留物溶解在CH3CN(100mL)中；加入焦碳酸二叔丁基酯(7.0g)和二甲基氨基吡啶(4.18g)。将混合物搅拌1小时并且然后蒸发去除CH3CN并加入AcOEt(400mL)，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩得到粗品，将其经Biotage快速层析纯化(用CH∶AcOEt＝8∶2洗脱)得到黄色油状的标题化合物(4.3g)。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.41(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝168[M-叔丁基+H]+.
中间体48
1，1-二甲基乙基2-乙烯基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯
在氮气气氛下，向在-78℃冷却的中间体47(400mg)在干燥的THF(8mL)的溶液中，加入1.0M L-selecride在THF(2.7mL)中的溶液。在这些条件下搅拌20分钟后，加入水(20mL)和盐水(10mL)，并将水相用AcOEt萃取(3x50mL)。然后将有机相干燥并真空浓缩得到粗品，并将其经快速层析纯化(用CH∶AcOEt＝7∶3洗脱)得到黄色油状的标题化合物(273mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.47(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝170[M-叔丁基+H]+.
中间体49
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯
向2，2-二甲基-1，3-二氧己烷-4，6-二酮(Meldrum’s acid)(12.8g)在MeOH(190mL)中的溶液中，加入乙酸铵(1.4g)和1，1-二甲基乙基2-甲基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯(19g)。将溶液在室温搅拌36小时，然后在真空下蒸发去MeOH除得到浅黄色固体的标题化合物(29.6g)。
T.l.c.：CH∶AcOEt＝7∶3，Rf＝0.22(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝362[M+Na]+.
MS(ES/-)：m/z＝338[M-H]-.
中间体50
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-亚基)-2-乙烯基-1-哌啶羧酸酯
在圆底烧瓶中装入1，1-二甲基乙基2-乙烯基-4-氧代-1-哌啶羧酸酯(1.22g)，2，2-二甲基-1，3-二氧己烷-4，6-二酮(Meldrum’s acid)(770mg)、乙酸铵(74mg)在无水的甲苯(3mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌18小时然后将有机溶液干燥并真空浓缩得到黄色固体的标题化合物(1.68g)。
MS(ES/-)：m/z＝350[M-H]-.
HPLC(walk-up)：tR＝5.48分钟
中间体51和52
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(中间体51-反式异构体)
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(中间体52-顺式异构体)
在氮气气氛下，将1M 4-氟苯基溴化镁在THF(6.5mL)中的溶液滴加至预先冷却至0℃的中间体49(4.5g)以及碘化铜(750mg)在无水的THF(45mL)的混合物中。将混合物在这些条件下搅拌15分钟并且然后温热至室温并在23℃搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，用饱和的NH4Cl水溶液(40mL)和NH4OH水溶液(10mL)处理；蒸发去除THF，并将有机相用AcOEt萃取(3x60mL)。收集合并有机萃取物，在Na2SO4上干燥并真空浓缩。将残留物经纯化快速层析(CH/AcOEt 9∶1～7∶3)得到黄色油状的标题化合物51(925mg)和黄色固体的52(1.89g)，表征如下：
中间体51：
HPLC(walk-up)：tR＝6.08分钟
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.24(dd，2H)；6.99(t，2H)；3.91(m，1H)；3.85(m，1H)；3.65(s，1H)；3.2(m，1H)；2.25-2.50(m，4H)；1.55(s，3H)；1.29(s，9H)；1.23(d，3H)；1.01(s，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝434[M-H]-.
中间体52：
HPLC(walk-up)：tR＝6.23分钟
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.33(dd，2H)；7.06(t，2H)；4.42(m，1H)；4.01(dt，1H)；3.25(s，1H)；2.96(dm，1H)；2.88(t，1H)：2.79(dt，1H)；2.25(dd，1H)；1.95(td，1H)；1.53(s，3H)；1.44(s，9H)；0.97(s，3H)；0.63(d，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝434[M-H]-.
按照针对中间体51和52描述的相同的步骤，得到中间体53、54和55、56。
中间体53和54
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(中间体53-反式异构体)
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(中间体54-顺式异构体))
起始自苯基溴化镁1.0M在THF(26.5mL)中的溶液并利用中间体49(4.5g)，得到610mg的标题化合物53和495mg的标题化合物54，表征如下：
中间体53：
HPLC(walk-up)：tR＝6.05分钟
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.20-7.32(m，5H)；3.88(m，2H)；3.67(s，1H)；3.23(m，1H)；2.30-2.50(m，4H)；1.52(s，3H)；1.28(s，9H)；1.25(d，3H)；0.85(s，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝416[M-H]-.
中间体54：
HPLC(walk-up)：tR＝6.18分钟
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.20-7.32(m，5H)；4.38(m，1H)；3.97(dt，1H)；3.2(s，1H)；2.95(dm，1H)；2.87(t，1H)；2.8(dt，1H)；2.21(dd，1H)；1.91(td，1H)；1.46(s，3H)；1.4(s，9H)；0.77(s，3H)；0.58(d，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝416[M-H]-.
中间体55和56
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-乙烯基-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(中间体55-反式异构体)
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-乙烯基-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(中间体56-顺式异构体)
起始自4-氟-苯基溴化镁1.0M在THF(2.2mL)中的溶液并利用中间体50(260mg)，得到60mg标题化合物55和8mg标题化合物56，表征如下：
中间体55：
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.27(dd，2H)；6.98(t，2H)；6.14(ddd，1H)；5.17(dd，1H)；5.04(dt，1H)；4.9(m，1H)；4.21(s，1H)；4.15(dt，1H)；3.32(dt，1H)；3.24(tt，1H)；2.88(dq，1H)；1.94(dd，1H)；1.74(td，1H)；1.52(s，3H)；1.41(s，9H)；0.94(s，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝446[M-H]-.
中间体56：
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.27(dd，2H)；6.98(t，2H)；5.14(ddd，1H)；4.8(bm，2H)；4.68(dt，2H)；4.06(m，1H)；3.25(s，1H)；2.97(m，3H)；2.31(dt，1H)；1.94(tt，1H)；1.52(s，3H)；1.41(s，9H)；0.95(s，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝446[M-H]-.
中间体57和58
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(中间体57-反式异构体)
1，1-二甲基乙基4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(中间体58-顺式异构体)
在氮气气氛下，将1-溴-4-(甲氧基)苯(4.4mL)在无水的THF(30mL)中的溶液缓慢滴加至镁屑(1.16mg)在干燥的THF(10mL)中的悬浮液中。将混合物回流30分钟，在氮气气氛下，然后将其冷却至室温并滴加至预先冷却至0℃的中间体49(4.5g)以及碘化铜(757mg)在无水的THF(40mL)中的混合物中。将混合物温热至室温并在23℃搅拌2小时。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液处理并用AcOEt萃取。收集合并的有机萃取物，干燥并真空浓缩。将残留物经快速层析(CH∶AcOEt 9∶1～6∶4)纯化得到标题化合物57(1g)和58(1.5g)，表征如下：
中间体57：
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.23(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.2(d，2H)；6.9(d，2H)；3.94-3.9(m，2H)；3.79(s，3H)；3.68(s，1H)；3.28(m，1H)；2.46(m，2H)；2.39(m，2H)；1.58(s，3H)；1.34(m，12H)；0.95(s，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝446[M-H]-.
中间体58：
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.31(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.25(d，2H)；6.9(d，2H)；4.45(t，1H)；4.0(m，1H)；3.82(s，3H)；3.23(s，1H)；2.95(m，1H)；2.9(m，1H)；2.83(m，1H)；2.1(m，1H)；1.95(m，1H)；1.53(s，3H)；1.45(s，9H)；0.91(s，3H)；0.67(d，3H)。
MS(ES/-)：m/z＝446[M-H]-.
按照针对中间体57和58描述的相同的步骤，得到中间体59和60。
中间体59和60
1，1-二甲基乙基4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(中间体59-反式异构体)
1，1-二甲基乙基4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-(2，2-二甲基-4，6-二氧代-1，3-二氧杂环己烷-5-基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(中间体60-顺式异构体)
起始自5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃(7g)并利用中间体49(4.5g)，得到710mg标题化合物59和530mg标题化合物60，表征如下：
中间体59：
HPLC(walk-up)：tR＝5.87分钟
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.33(dd，1H)；7.07(t，1H)；7.0(td，1H)；4.48(s，1H)；3.99-3.81(m，4H)；2.72-2.53(m，4H)；2.46(s，3H)；1.86-1.74(m，2H)；1.36(s，9H)；0.94(t，3H)。
中间体60：
HPLC(walk-up)：tR＝6.02分钟
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.33(dd，1H)；7.07(t，1H)；7.0(td，1H)；4.48(s，1H)；3.99-3.81(m，4H)；2.72-2.53(m，4H)；2.46(s，3H)；1.86-1.74(m，2H)；1.36(s，9H)；0.94(t，3H)。
中间体61
[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基-4-哌啶基]乙酸(顺式异构体)
将中间体52(1.89g)在3-戊酮(12mL)和水(4mL)中的混合物利用微波辐射在140℃处理(12分钟两个循环以及10分钟一循环)。将溶液冷却至室温，将有机相分离并真空蒸发。将粗品然后溶解在CH∶Et2O＝1∶1(30mL)的混合物并加入1.0M NaOH水溶液(30mL)；然后将其酸化至pH＝5并用AcOEt萃取(3x20mL)。将有机相干燥并真空浓缩得到黄色固体的标题化合物(875mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt＝1∶1，Rf＝0.15(用茚三酮检测)。
MS(ES/-)：m/z＝350[M-H]-.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.35(dd，2H)；7.03(t，2H)；4.32(m，1H)；3.99(dt，1H)；3.06(td，1H)；2.58(d，1H)；2.42(d，1H)；2.28(dt，1H)；2.07(m，2H)；1.77(tm，1H)；1.47(s，9H)；0.67(d，3H)。
按照针对中间体61描述的相同的步骤，得到中间体62、63、64、65。
中间体62
(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酸(顺式异构体)
起始自中间体54(495mg)，经层析纯化用AcOEt洗脱得到380mg白色泡沫的标题化合物∶CH＝7∶3。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.36(dd，2H)；7.31(t，2H)；7.22(m，1H)；4.3(m，1H)；3.97(dt，1H)；3.08(td，1H)；2.67(dm，1H)；2.59(d，1H)；2.42(d，1H)；2.32(dt，1H)；2.04(dd，1H)；1.76(td，1H)；1.44(s，9H)；0.64(d，3H)。
中间体63
[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-乙烯基-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(顺式异构体)
起始自中间体56(54mg)，经用AcOEt CH＝7∶3洗脱的层析纯化得到30mg黄色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.26(dd，2H)；6.96(t，2H)；5.14(m，1H)；4.52-4.55(m，2H)；3.99(bt，1H)；3.08(td，1H)；2.63(dd，1H)；2.56(d，1H)；2.45(bd，1H)；2.41(d，1H)；2.08(dd，1H)；1.77(td，1H)；1.46(dt，1H)；1.43(s，9H)。
中间体64
{1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酸(顺式异构体)
起始自中间体58(1.5g)，得到500mg黄色泡沫的标题化合物。
MS(ES/-)：m/z＝362[M-H]-.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.25(d，2H)；6.9(d，2H)；4.45(t，1H)；4.03(m，1H)；3.1(m，1H)；3.82(s，3H)；2.7(m，1H)；2.3(m，1H)；2.59-2.39(dd，2H)；2.1(m，1H)；1.75(m，1H)；1.45(s，9H)；0.67(d，3H)。
中间体65
(4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-2-甲基-4-哌啶基)乙酸(顺式异构体)
起始自中间体60(530mg)，得到220mg黄色固体的标题化合物。
MS(ES/-)：m/z＝374[M-H]-.
NMR(CDCl3)：δ(ppm)7.24(d，1H)；7.06(d，1H)；6.7(d，1H)；4.54(t，2H)；4.25(bm，1H)；3.93(m，1H)；3.17(t，2H)；3.05(m，1H)；2.53(d，1H)；2.37(d，1H)；2.6(m，1H)；2.21(m，1H)；2.00(m，1H)；1.71(m，1H)；1.41(s，9H)；0.67(d，3H)。
中间体66
1，1-二甲基乙基4-{2-[[(3-氯-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
在氮气气氛下，将[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(100mg)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(146mg)和TEA(0.123ml)在无水DCM(5ml)中的溶液在室温搅拌1小时。加入中间体28(67mg)，并将混合物室温搅拌过夜。将混合物用5％NaHCO3水溶液洗涤，将有机层干燥，真空浓缩，并将残留物经快速层析(CH/AcOEt2∶8)纯化得到白色泡沫的标题化合物(140mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 3∶7，Rf＝0.26(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝547[M+Na]+.
按照针对中间体66描述的相同的步骤，得到中间体67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77。
中间体67
1，1-二甲基乙基4-{2-[[(3-氰基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(61mg)和中间体31(39mg)，得到140mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.21(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：(ppm)8.15(s，1H)；8.05(d，1H)；7.90(d，1H)；7.60(m，2H)；7.30-7.20(m，3H)；6.90(t，2H)；4.85(s，2H)；3.65(d，2H)；3.10(t，2H)；2.65(s，2H)；2.35-2.20(s+d，5H)；2.00(t，2H)；1.40(s，9H)。
中间体68
1，1-二甲基乙基4-{2-[[(3-溴-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(61mg)和中间体29(35mg)，得到58mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.12(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ11(ppm)7.90-7.25(m，8H)；6.80(t，2H))；4.85(s，2H)；3.6(m，2H)；3.10(m，2H)；2.60(s，2H)；2.25(s，3H)；2.25-2.00(m，4H)；1.40(s，9H)。
MS(ES/+)：m/z＝591，593[M+Na]+.
中间体69
1，1-二甲基乙基4-{2-[[(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)甲基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(100mg)和中间体27(90mg)，得到164mg标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.19(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝581，583[M+Na]+.
中间体70
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(100mg)和中间体26(82mg)，得到94mg黄色油状的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 4∶6，Rf＝0.72(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝595-597[M+Na]+.
中间体71
1，1-二甲基乙基4-{2-[[(5-氰基-1-苯并呋喃-7-基)甲基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(100mg)和中间体21(60mg)，得到133mg黄色油状的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 4∶6，Rf＝0.48(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝528[M+Na]+.
中间体72
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(5-氰基-1-苯并呋喃-7-基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(146mg)和中间体24(95mg)，得到204mg微黄色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝542[M+Na]+.
中间体73
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(41mg)和中间体13(28mg)，得到61mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.3(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝552[M+Na]+.
中间体74
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-哌啶基]乙酸(43mg)和中间体13(28mg)，得到65mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.3(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝566[M+Na]+.
中间体75
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(40mg)和中间体12(29mg)，得到55mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.4(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝552[M+Na]+.
中间体76
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体[1-([(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-哌啶基]乙酸(40mg)和中间体12(30mg)，得到42mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：CH∶AcOEt 1∶1，Rf＝0.6(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝566[M+Na]+.
中间体77
1，1-二甲基乙基4-{2-[[(3-氰基-6-氟-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯
起始自中间体[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(63mg)和中间体7(40mg)，得到100mg白色泡沫的标题化合物。
T.l.c.：CH∶AcOEt 1∶1，Rf＝0.39(用茚三酮检测)。
NMR(CDCl3)：δ(ppm)8.1(m，2H)；7.5(dd，1H)；7.4(td，1H)；7.25(dd，2H)；7.21(s，1H)；6.91(t，2H)；4.82(s，2H)；3.68(m，2H)；3.15(t，2H)；2.8(s，3H)；2.35(s，2H)；2.02(m，2H)；1.68(m，2H)；1.45(s，9H)。
中间体78
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
在氮气气氛下，将DIPEA(300μL)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(221mg)加入至中间体[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(155mg)在无水DMF(4mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入中间体16(95mg)。将混合物在室温下搅拌2天，然后将其用AcOEt稀释，用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤；然后将其干燥并真空蒸发得到粗品，将其经快速层析(CH/AcOEt，9∶1～8∶2)纯化得到无色油状的标题化合物(196mg)。
MS(ES/+)：m/z＝547[M+Na]+.
按照针对中间体78描述的相同的步骤，得到中间体79～115。
中间体79
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自[1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酸(155mg)和中间体15(95mg)，得到212mg无色油状的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝547[M+Na]+.
中间体80
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(4-氰基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体(4-(4-氰基苯基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)乙酸(100mg)和中间体16(77mg)，得到142mg无色油状的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝476[M-叔丁基+H]+.
中间体81
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氰基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体(4-(4-氰基苯基)-1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)乙酸(48mg)和中间体19(46mg)，得到31mg棕色油状的标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝6.58分钟
中间体82
1，1-二甲基乙基4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-{2-[[1-(3，5-二氯苯基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体39(80mg)和[1-(3，5-二氯苯基)乙基]甲基胺(50mg)，得到107mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝572[M+Na]+.
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.33.
中间体83
1，1-二甲基乙基4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-{2-[[1-(3，5-二溴苯基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体39(80mg)和[1-(3，5-二溴苯基)乙基]甲基胺(71mg)，得到128mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝661[M+Na]+.
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.3.
中间体84
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体41(100mg)和中间体16(58mg)，得到116mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝483[M-叔丁基+H]+.
中间体85
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体41(100mg)和中间体15(58mg)，得到白色泡沫的105mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝483[M-叔丁基+H]+.
中间体86
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(3-氰基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体45(113mg)和中间体16(68mg)，得到126mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝554[M+Na]+.
中间体87
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(3-氰基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体45(60mg)和中间体15(35mg)，得到97mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝554[M+Na]+.
中间体88
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙酸(169mg)和中间体16(100mg)，得到250mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝529[M+Na]+.
中间体89
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自(1-{[(1-甲基乙基)氧基]羰基}-4-苯基-4-哌啶基)乙酸(85mg)和中间体15(50mg)，得到107mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝529[M+Na]+.
中间体90
1，1-二甲基乙基4-(1-苯并呋喃-5-基)-4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体44(112mg)和中间体16(70mg)，得到122mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝491[M-叔丁基+H]+.
中间体91
1，1-二甲基乙基4-(1-苯并呋喃-5-基)-4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体44(50mg)和中间体15(31mg)，得到55mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝491[M-叔丁基+H]+.
中间体92
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体40(182mg)和中间体12(104mg)，不经任何层析纯化得到276mg白色泡沫的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.45(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝582[M+Na]+.
中间体93
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体40(166mg)和中间体13(95mg)，不经任何层析纯化得到300mg白色泡沫的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.45(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝582[M+Na]+.
中间体94
1，1-二甲基乙基4-{2-[[(3-氰基-1-萘基)甲基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯
起始自中间体40(166mg)和中间体31(89mg)，不经任何层析纯化得到240mg白色泡沫的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.28(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝568[M+Na]+.
中间体95
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体42(120mg)和中间体16(63mg)，得到166mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝559[M+Na]+.
中间体96
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体42(120mg)和中间体15(63mg)，得到158mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝481[M-叔丁基+H]+.
中间体97
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体43(150mg)和中间体16(92mg)，得到135mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝493[M-叔丁基+H]+.
中间体98
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体43(100mg)和中间体15(63mg)，得到125mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝571[M+Na]+.
中间体99
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体，链对映体1)
起始自中间体62(50mg)和中间体16(34mg)，得到45mg白色泡沫的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.27(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝470[M-叔丁基+H]+.
中间体100
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体，链对映体2)
起始自中间体62(50mg)和中间体15(34mg)，得到55mg白色泡沫的标题化合物。
T.l.c.：CH/AcOEt 7∶3，Rf＝0.27(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝470[M-叔丁基+H]+.
中间体101
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体，链对映体1)
起始自中间体61(70mg)和中间体16(40mg)，得到36mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝566[M+Na]+.
中间体102
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氰基-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体，链对映体2)
起始自中间体61(70mg)和中间体15(40mg)，得到74mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝566[M+Na]+.
中间体103和104
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯.(顺式异构体1，链对映体1)
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯.(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体61(130mg)和中间体16(76mg)，得到白色泡沫的92mg标题化合物103和65mg标题化合物104。
中间体103：
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.35(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝561[M+Na]+.
中间体104：
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.21(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝561[M+Na]+.
中间体105和106
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯.(顺式异构体1，链对映体2)
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(4-氟苯基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体2)
起始自中间体61(130mg)和中间体15(76mg)，得到白色泡沫的100mg标题化合物105和87mg标题化合物106。
中间体105：
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.35(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝561[M+Na]+.
中间体106：
T.l.c.：CH/AcOEt 6∶4，Rf＝0.21(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝561[M+Na]+.
中间体107和108
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体1)
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体62(90mg)和中间体16(61mg)，得到白色泡沫的48mg标题化合物107和38mg标题化合物108。
中间体107：
HPLC(walk-up)：tR＝7.15分钟
中间体108：
HPLC(walk-up)：tR＝7.12分钟
中间体109和110
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体2)
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯.(顺式异构体2，链对映体2)
起始自中间体62(90mg)和中间体15(61mg，得到白色泡沫的36mg标题化合物109和32mg标题化合物110。
中间体109：
HPLC(walk-up)：tR＝7.15分钟
中间体110：
HPLC(walk-up)：tR＝7.12分钟
中间体111和112
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体1)
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体64(90mg)和中间体16(51mg)，得到白色泡沫的54mg标题化合物111和66mg标题化合物112。
中间体111：
MS(ES/+)：m/z＝495[M-叔丁基+H]+.
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.33(用茚三酮检测)。
中间体112：
MS(ES/+)：m/z＝495[M-叔丁基+H]+.
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.28(用茚三酮检测)。
中间体113和114
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯.(顺式异构体1，链对映体1)
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体65(100mg)和中间体16(61mg)，得到白色泡沫的43mg标题化合物113和43mg标题化合物114。
中间体113：
MS(ES/+)：m/z＝507[M-叔丁基+H]+.
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.32(用茚三酮检测)。
中间体114：
MS(ES/+)：m/z＝507[M-叔丁基+H]+.
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.27(用茚三酮检测)。
中间体115
1，1-二甲基乙基4-(2-{[1-(3-氯-1-萘基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)-2-乙烯基-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体63(28mg)和中间体16(8mg)，得到43mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝495[M-叔丁基+H]+.
HPLC(walk-up)：tR＝7.14
中间体116
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
将中间体78(196mg)溶解在干燥的DMF(5mL)中，并在氮气气氛下和在0℃下，加入NaH 60％在矿物油中的分散体(30mg)。将混合物温热至室温，并在这些条件下搅拌20分钟然后加入碘甲烷(0.13mL)，并将溶液搅拌2小时。加入水和AcOEt；分出有机相并用盐水洗涤，干燥并真空蒸发得到粗品，将其经快速层析(用洗脱CH∶AcOEt，9∶1to8∶2)纯化得到白色泡沫的标题化合物(137mg)。
MS(ES/+)：m/z＝561[M+Na]+.
按照得到中间体116描述的相同步骤，制备中间体117～141。
中间体117
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体79(212mg)，得到170mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝561[M+Na]+.
中间体118
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(4-氰基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体80(142mg)，不经任何层析纯化得到184mg黄色油状的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝568[M+Na]+.
中间体119
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体84(116mg)，得到93mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝575[M+Na]+.
中间体120
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3-氟-4-甲基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体85(105mg)，得到91mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝575[M+Na]+.
中间体121
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3-氰基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体86(126mg)，得到80mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝568[M+Na]+.
中间体122
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(3-氰基苯基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体87(97mg)，得到33mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝568[M+Na]+.
中间体123
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体88(250mg，得到127mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝543[M+Na]+.
中间体124
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体89(107mg)，得到71mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝543[M+Na]+.
中间体125
1，1-二甲基乙基4-(1-苯并呋喃-5-基)-4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体90(122mg)，得到108mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝583[M+Na]+.
中间体126
1，1-二甲基乙基4-(1-苯并呋喃-5-基)-4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体91(55mg)，得到51mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝583[M+Na]+.
中间体127
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氟-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体95(166mg)，得到47mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝573[M+Na]+.
中间体128
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体96(158mg)，得到57mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝573[M+Na]+.
中间体129
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
起始自中间体97(135mg)，得到88mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝507[M-叔丁基+H]+.
中间体130
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
起始自中间体98(125mg)，得到118mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝507[M-叔丁基+H]+.
中间体131
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体107(46mg)，不经任何层析纯化得到47mg白色泡沫的标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝7.71分钟
中间体132
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体108(36mg)，不经任何层析纯化得到37mg白色泡沫的标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝7.68分钟
中间体133
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体2)
起始自中间体109(48mg)，不经任何层析纯化得到42mg白色泡沫的标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝7.70分钟
中间体134
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-苯基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体2)
起始自中间体110(48mg)，不经任何层析纯化得到39mg白色泡沫的标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝7.68分钟
中间体135
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体111(54mg)，得到48mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝565[M+H]+.
中间体136
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体112(66mg)，得到54mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝565[M+H]+.
中间体137
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体113(43mg，不经任何层析纯化得到43mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝599[M+Na]+.
中间体138
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体114(43mg)，不经任何层析纯化得到43mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝599[M+Na]+.
中间体139
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-2-乙烯基-4-(4-氟苯基)-1-哌啶羧酸酯(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体115(8.5mg，得到8.5mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝509[M-叔丁基+H]+.
HPLC(walk-up)tR＝7.7
中间体140
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体1)
在氮气气氛下，将DIPEA(290μL)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(239mg)加入至中间体40(249mg)在无水的DMF(4mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入中间体16(140mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将其用AcOEt稀释，用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤；然后干燥并真空蒸发得到粗产物[T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.50(用茚三酮检测)]。将该中间体溶解在干燥的DMF(4mL)中并，在氮气气氛下以及在0℃，加入NaH 60％在矿物油中的分散体(53mg)。将混合物温热至室温，并在这些条件下搅拌20分钟然后加入碘甲烷(0.41mL)，并将溶液在50℃搅拌2小时。加入水和AcOEt；分出有机相并用盐水洗涤，干燥并真空蒸发不经过任何进一步的纯化得到为白色泡沫的标题化合物(396mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.62(用茚三酮检测)
MS(ES/+)：m/z＝591[M+Na]+.
中间体141
1，1-二甲基乙基4-{2-[[1-(3-氯-1-萘基)乙基](甲基)氨基]-2-氧代乙基}-4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-哌啶羧酸酯(对映体2)
在氮气气氛下，将DIPEA(290μL)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲四氟硼酸盐(239mg)加入至中间体40(249mg)在无水的DMF(4mL)中的溶液中。搅拌30分钟后，加入中间体15(140mg)。将混合物在室温下搅拌过夜，然后将其用AcOEt稀释，用饱和的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤；然后干燥并真空蒸发得到粗产物[T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.50(用茚三酮检测)]。将该中间体溶解在干燥的DMF(5mL)中并，在氮气气氛下和在0℃，加入NaH 60％在矿物油中的分散体(53mg)。将混合物温热至室温，并在这些条件下搅拌20分钟然后加入碘甲烷(0.41mL)，并将溶液在50℃搅拌2小时，加入水和AcOEt；分出有机相并用盐水洗涤，干燥并真空蒸发不经过任何进一步的纯化得到为白色泡沫的标题化合物(372mg)。
T.l.c.：CH/AcOEt 1∶1，Rf＝0.62(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝591[M+Na]+.
实施例1
N-[(3-氯-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
在00C在氮气气氛下，将TFA(1.5mL)加入至中间体66(140mg)在无水的DCM(6mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时然后在00C真空浓缩。将残留物在SCX-筒上纯化(用DCM负载，用MeOH洗涤，用0.25M NH3的MeOH溶液，用MeOH洗脱)。蒸发溶剂得到白色泡沫的标题化合物(90mg)。
T.l.c：DCM/MeOH 75∶25，Rf＝0.25(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝426[M+H]+.
实施例2
N-[(3-氯-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
在氮气气氛下在室温下，将甲醛的水溶液(37％w/w；50μl)加入至搅拌的实施例1(80mg)在CH3CN(6mL)中的溶液中。30分钟后加入三乙酰氧基硼氢化钠(50mg)。将混合物再搅拌2小时然后用饱和的NaHCO3水溶液(5mL)终止并用AcOEt萃取(3x50mL)。将合并的有机相干燥，真空浓缩，，并将残留物在SCX-筒纯化(用DCM负载，用MeOH洗涤，用0.25M NH3的MeOH溶液，用MeOH洗脱)。蒸发溶剂得到白色泡沫的标题化合物(70mg)。
T.l.c.：DCM/MeOH 8∶2，Rf＝0.4(用茚三酮检测)。
NMR(d6-DMSO)：δ11(ppm)7.96-7.90(m，2H)；7.95(s，1H)；7.60-7.47(m，2H)；7.32(dd，2H)；7.08(s，1H)；6.92(t，2H)；4.75(s，2H)；2.70-2.01(m，16H)。
MS(ES/+)：m/z＝440[M+H]+.
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例3。
实施例3
N-[(3-氰基-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自中间体67(81mg)，得到50mg白色固体的标题化合物。
NMR(CDCl3)：
Figure C20048001949500711
11(ppm)8.18(m，1H)；8.1-7.9(m，2H)；7.7-7.5(m，2H)；7.3-6.8(m，5H)；4.86(s，2H)；3.99(t，2H)；3.5-2.0(m，11H)。
MS(ES/+)：m/z＝416[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例4。
实施例4
N-[(3-氰基-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自实施例3(45mg)，得到40mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：DCM/MeOH 9∶1，Rf＝0.11(用茚三酮检测)。
MS(ES/+)：m/z＝430[M+H]+.
NMR(d6-DMSO)：δ11(ppm)8.50(s，1H)；8.15-8.00(m，2H)；7.75-7.70(m，2H)；7.40-7.25(s+dd，3H)；7.00-6.85(t，2H)；4.80(s，2H)；2.70(s，2H)；2.50-2.40(m+s，7H)；2.20-2.00(m+s，7H)。
实施例5
N-[(3-氰基-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐
将实施例4(37mg)溶解在Et2O(2.0mL)中，冷却至0℃并用1M HCl在Et2O中的溶液(1.0mL)处理。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后真空浓缩，并将残留物用戊烷研磨得到白色固体的标题化合物(35.0mg)。
NMR(d6-DMSO)：δ12(ppm)9.8-9.6(br，1H)；8.50(s，1H)；8.1-7.6(m，4H)；7.50-7.25(m，3H)；7.00(m，2H)；4.76(s，2H)；3.4-2.4(m，14H)；2.1-1.8(m，2H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例6。
实施例6
N-[(3-溴-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自中间体68(58mg)，得到30mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.：DCM/MeOH 7∶3，Rf＝0.12.
NMR(d6-DMSO)：δ11(ppm)8.08(d，1H)；7.93(d，1H)；7.88(d，1H)；7.53-7.47(m，2H)；7.28(dd，2H)；7.23(d，1H)；6.89(t，2H)；4.73(s，2H)；2.68(s，2H)；2.8-1.8(m，8H)；2.42(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝469，471[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例7。
实施例7
N-[(3-溴-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自实施例6(27mg)，得到19mg白色固体的标题化合物。
T.l.c.DCM/MeOH 7∶3，Rf＝0.25.
NMR(d6-DMSO)：δ11(ppm)8.08(s，1H)；7.92-7.88(m，2H)；7.53-7.46(m，2H)；7.29-6.85(m，5H)；4.72(s，2H)；2.7-1.9(m，16H)。
MS(ES/+)：m/z＝483，485[M+H]+.
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例8。
实施例8
N-[(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自中间体69(164mg)，得到62mg白色固体的标题化合物。
NMR(d6-DMSO)：δ11(ppm)8.02(d，1H)；7.76(d，1H)；7.38-7.31(dd，2H)；7.00-6.98(m，2H)；6.96(d，1H)；6.94(d，1H)；6-5(vbs，1H)；4.56(s，2H)；2.93(m，2H)；2.72(s，2H)；2.66(m，2H)；2.53(s，3H)；2.2-1.9(m，4H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例9。
实施例9
N-[(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自实施例8(57mg)，得到45mg白色固体的标题化合物。
NMR(d6-DMSO)：δ11(ppm)8.00(d，1H)；7.74(d，1H)；7.35-7.25(m，2H)；7.1-6.9(m，4H)；6.96(d，1H)；4.54(s，2H)；2.60(2d，2H)；2.5(s，3H)；2.6-2.0(m，8H)；2.07(s，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝473，475[M+H]+.
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例10。
实施例10
N-[1-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自中间体70(93mg)，得到71mg白色固体的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.6(s，1H)；7.5(s，1H)；7.2(m，2H)；7.1(s，1H)；6.8(t，2H)；6.7(s，1H)；6.2(q，1H)；2.9(m，2H)；2.7(m，2H)；2.6(s，2H)；2.5-2.0(m，4H)；2.1(s，3H)；1.3(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝473，475[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例11。
实施例11
N-[1-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自实施例10(50mg)，得到32mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝487-489[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.6(s，1H)；7.5(s，1H)；7.3(m，2H)；7.1(s，1H)；6.8(t，2H)；6.7(s，1H)；6.2(q，1H)；2.7-2.0(m，8H)；2.7(s，3H)；2.2(s，3H)；2.1(s，2H)；1.3(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例12。
实施例12
N-[(5-氰基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自中间体71(93mg)，得到71mg白色固体的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.8(s，1H)；7.6(s，1H)；7.4(s，1H)；7.3-7.1(m，3H)；6.8(m，2H)；4.6(s，2H)；3.0(m，2H)；2.7(m，2H)；2.6(s，2H)；2.5(s，3H)；2.3(m，2H)；2.1(m，2H)。
MS(ES/+)：m/z＝406[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例13。
实施例13
N-[(5-氰基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自实施例12(66mg)，得到45mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝420[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.8(s，1H)；7.6(s，1H)；7.3(s，1H)；7.3-7.1(m，3H)；6.8(m，2H)；4.6(s，2H)；3.0-2.0(m，8H)；2.7(s，3H)；2.4(s，2H)；2.2(s，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例14。
实施例14
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体75(55mg)，得到24mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝430[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例15。
实施例15
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例14(24mg)，得到11mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝444[M+H]+.
按照得到实施例5描述的相同步骤，制备得到实施例16。
实施例16
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐(对映体1)
起始自实施例15(155mg)，得到136mg白色固体的标题化合物。
NMR(d6-DMSO)：δ.(ppm)9.69(bs，1H)；8.56(s，1H)；8.10(d，1H)；7.82(bs，1H)；7.76(s，1H)；7.7(t，1H)；7.61(m，1H)；7.4-6.9(m，4H)；6.31(q，1H)；2.9-2.0(m，16H)；1.33(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例17。
实施例17
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体76(42mg)，得到白色固体的14mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝444[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例18。
实施例18
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例17(14mg)，得到11mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝458[M+H]+.
按照得到实施例5描述的相同步骤，制备得到实施例19。
实施例19
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐(对映体1)
起始自实施例18(11mg)，得到10mg白色固体的标题化合物。
NMR(d6-DMSO)：δ.(ppm)9.69(bs，1H)；8.56(s，1H)；8.10(d，1H)；7.82(bs，1H)；7.76(s，1H)；7.7(t，1H)；7.61(m，1H)；7.4-6.9(m，3H)；6.31(q，1H)；2.9-2.0(m，19H)；1.33(d，3H)。
MS(ES/+)：m/z＝458[M-HCl+H]+.
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例20。
实施例20
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体73(61mg)，得到47mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝430[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例21。
实施例21
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例20(47mg)，得到41mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝444[M+H]+.
NMR(d6-DMSO)：δ.(ppm)8.55(s，1H)；8.08(d，1H)；7.87(d，1H)；7.74(s，1H)；7.7(t，1H)；7.64(t，1H)；7.35(dd，2H)；6.95(t，2H)；6.31(q，1H)；2..63(d，1H)；2.56(d，1H)；2.46(bm，2H)；2.25-2.0(bm，6H)；2.10(s，3H)；2.06(s，3H)；1.32(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例22。
实施例22
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体74(65mg)，得到52mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝444[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例23。
实施例23
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例22(52mg)，得到38mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝458[M+H]+.
NMR(d6-DMSO)：δ.(ppm)8.55(s，1H)；8.08(d，1H)；7.88(d，1H)；7.75(s，1H)；7.69(t，1H)；7.64(t，1H)；7.20(dd，1H)；7.15(m，1H)；6.89(t，1H)；6.31(q，1H)；2..62(d，1H)；2.52(d，1H)；2.45(bm，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.10(s，3H)；2.09(s，3H)；2.01(s，3H)；1.31(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例24。
实施例24
N-[1-(5-氰基-1-苯并呋喃-7-基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自中间体72(200mg)，得到22mg微黄色的油状的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝420[M+H]+.
NMR((CDCl3)：δ.(ppm)7.86(s，1H)；7.69(s，1H)；7.33(s，1H)；7.25(m，2H)；6.89(t，2H)；6.82(s，1H)；6.23(q，1H)；2.59(s，2H)；2.17(s，3H)；3.2-2.0(bm，8H)；1.39(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例25。
实施例25
N-[1-(5-氰基-1-苯并呋喃-7-基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自实施例24(137mg)，得到118mg白色固体的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.86(s，1H)；7.68(d，1H)；7.33(s，1H)；7.26(dd，2H)；6.88(t，2H)；6.82(d，1H)；6.23(q，1H)；2.59(s，2H)；2.22(s，3H)；2.15(s，3H)；2.65-2.0(bm，8H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例26。
实施例26
N-[(3-氰基-6-氟-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自中间体77(100mg)，不经任何层析纯化得到75mg黄色油状的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝434[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.11(dd，1H)；8.09(s，1H)；7.51(dd，1H)；7.39(ddd，1H)；7.27(dd，2H)；7.21(s，1H)；6.9(t，2H)；4.81(s，2H)；2.67(s，2H)；2.64-2.52(bm，2H)；3.43-2.07(bm，6H)；2.34(s，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例27。
实施例27
N-[(3-氰基-6-氟-1-萘基)甲基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺
起始自实施例26(71mg)，得到52mg黄色油状的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝448[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.11(dd，1H)；8.09(s，1H)；7.51(dd，1H)；7.39(ddd，1H)；7.27(dd，2H)；7.21(s，1H)；6.9(t，2H)；4.81(s，2H)；2.67(s，2H)；2.64-2.52(bm，2H)；3.43-2.07(bm，6H)；2.34(s，3H)；2.23(s，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例28。
实施例28
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酰胺(对映体1)
起始自中间体78(61mg)，得到39mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝425[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.96(m，1H)；7.78(m 1H)；7.77(d，1H)；7.53(m，2H)；7.17(dd，2H)；7.13(d，1H)；6.89(t，2H)；5.68(m，1H)；4.91(d，1H)；3.05(m，2H)；2.82(m，2H)；2.43(2d，2H)；2.5-2.0(bm，4H)；1.33(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例29。
实施例29
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]乙酰胺(对映体1)
起始自实施例28(27mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝8∶2洗脱的层析纯化后得到23mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝439[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.94(m，1H)；7.72(d，1H)；7.75(m，1H)；7.48(m，2H)；7.14(dd，2H)；7.08(d，1H)；6.83(t，2H)；5.64(m，1H)；4.77(d，1H)；2.7-2.5(bm，2H)；2.4(2d，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.23(s，3H)；1.27(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例30。
实施例30
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]乙酰胺(对映体2)
起始自中间体79(60mg)，得到34mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝425[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.96(m，1H)；7.78(m 1H)；7.77(d，1H)；7.53(m，2H)；7.17(dd，2H)；7.13(d，1H)；6.89(t，2H)；5.68(m，1H)；4.91(d，1H)；3.05(m，2H)；2.82(m，2H)；2.43(2d，2H)；2.5-2.0(bm，4H)；1.33(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例31。
实施例31
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]乙酰胺(对映体2)
起始自实施例30(22mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝8∶2洗脱的层析纯化后得到21mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝439[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.94(m，1H)；7.72(d，1H)；7.75(m，1H)；7.48(m，2H)；7.14(dd，2H)；7.08(d，1H)；6.83(t，2H)；5.64(m，1H)；4.77(d，1H)；2.7-2.5(bm，2H)；2.4(2d，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.23(s，3H)；1.27(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例32。
实施例32
2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-哌啶基]-N-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体82(107mg)，不经任何层析纯化得到85mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例33。
实施例33
2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-[1-(3，5-二氯苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例32(85mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝8∶2洗脱的层析纯后化得到60mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝463[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.21(s，1H)；6.98(s，2H)；6.83-6.73(m，3H)；5.95-5.80(s+q，2/1H)；2.7-2.0(m，8H)；2.58(s，2H)；2.24(s，3H)；2.11(s，3H)；1.24(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例34。
实施例34
2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-4-哌啶基]-N-[1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体83(128mg)，不经任何层析纯化得到106mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝539[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例35。
实施例35
2-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-[1-(3，5-二溴苯基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例34(96mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝8∶2洗脱层析纯化后得到79mg白色泡沫标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝553[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.5(s，1H)；7.2(s，2H)；6.8-6.7(m，3H)；5.9-5.8(s+q，2/1H)；2.7-2.0(m，8H)；2.6(s，2H)；2.2(s，3H)；2.1(s，3H)；1.2(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例36。
实施例36
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体92(276mg)，得到193mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.88(m，2H)；7.59(m，2H)；7.47(s，1H)；7.00(m，2H)；6.75(t，1H)；6.48(q，1H)；3.83(s，3H)；3.14(m，2H)；2.86(m，2H)；2.54(s，2H)；2.6-2.35(bm，2H)；2.25-2.05(m，2H)；1.97(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例37。
实施例37
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例36(164mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝7∶3洗脱的层析纯化后得到88mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝474[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.94(d，1H)；7.87(m，1H)；7.59(m，2H)；7.46(s，1H)；7.01(m，2H)；6.71(t，1H)；6.51(q，1H)；3.82(s，3H)；2.7-2.5(bm，2H)；2.53(s，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.22(s，3H)；1.94(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例38。
实施例38
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体93(300mg)，得到182mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.88(m，2H)；7.59(m，2H)；7.47(s，1H)；7.00(m，2H)；6.75(t，1H)；6.48(q，1H)；3.83(s，3H)；3.14(m，2H)；2.86(m，2H)；2.54(s，2H)；2.6-2.35(bm，2H)；2.25-2.05(m，2H)；1.97(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例39。
实施例39
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例38(152mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝7∶3洗脱的层析纯化后得到133mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝474[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.94(d，1H)；7.87(m，1H)；7.59(m，2H)；7.46(s，1H)；7.01(m，2H)；6.71(t，1H)；6.51(q，1H)；3.82(s，3H)；2.7-2.5(bm，2H)；2.53(s，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.22(s，3H)；1.94(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例40。
实施例40
N-[(3-氰基-1-萘基)甲基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺
起始自中间体93(240mg)，得到164mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝446[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；8.1-8.0(bm，1H)；7.89(m，1H)；7.63(m，2H)；7.24(s，1H)；6.98(m，2H)；6.79(t，1H)；4.85(s，2H)；3.83(s，3H)；3.2(bm，2H)；2.9(m，2H)；2.66(s，2H)；2.6-2.1(bm，4H)；2.39(s，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例41。
实施例41
N-[(3-氰基-1-萘基)甲基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺
起始自实施例40(132mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝7∶3洗脱层析纯化后得到111mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；8.07(d，1H)；7.90(d，1H)；7.64(m，2H)；7.62(s，1H)；7.1-6.95(m，2H)；6.74(t，1H)；4.85(s，2H)；3.81(s，3H)；2.64(s，2H)；2.6(bm，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.34(s，3H)；2.22(s，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例42。
实施例42
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自i中间体140(396mg)，得到230mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝469[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例43。
实施例43
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例42(195mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝7∶3洗脱层析纯化后得到180mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝483[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.9(d，1H)；7.73(s，1H)；7.75(d，1H)；7.36(m，2H)；7.3(s，1H)；7.03(dd，1H)；6.97(d，1H)；6.64(t，1H)；6.50(q，1H)；3.80(s，3H)；2.7-2.5(bm，2H)；2.53(s，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.22(s，3H)；1.92(s，3H)；1.35(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例44。
实施例44
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体141(372mg)，得到226mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝469[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.85(d，1H)；7.74(s，1H)；7.7(d，1H)；7.46(m，2H)；7.3(s，1H)；7.03(dd，1H)；6.97(d，1H)；6.66(t，1H)；6.48(q，1H)；3.80(s，3H)；3.06(bm，2H)；2.81(q，2H)；2.54(s，2H)；2.5-2.25(bm，2H)；2.25-1.95(bm，2H)；1.94(s，3H)；1.36(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例45。
实施例45
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-{4-[3-氟-4-(甲氧基)苯基]-1-甲基-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例44(192mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝7∶3洗脱层析纯化后得到176mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝483[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.9(d，1H)；7.73(s，1H)；7.75(d，1H)；7.36(m，2H)；7.3(s，1H)；7.03(dd，1H)；6.97(d，1H)；6.64(t，1H)；6.50(q，1H)；3.80(s，3H)；2.7-2.5(bm，2H)；2.53(s，2H)；2.5-2.0(bm，6H)；2.22(s，3H)；1.92(s，3H)；1.35(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例46。
实施例46
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氰基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体81(31mg)，得到13mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.8(d，1H)；7.78(d，2H)；7.54(d，2H)；7.48-7.55(m，3H)；7.41(tt，1H)；7.35(d，1H)；6.47(q，1H)；3.0(m，2H)；2.79(m，2H)；2.67(s，2H)；2.36(bm，2H)；2.14(m，2H)；2.13(s，3H)；1.4(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例47。
实施例47
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氰基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体118(184mg)，得到55mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.8(d，1H)；7.78(d，2H)；7.54(d，2H)；7.48-7.55(m，3H)；7.41(tt，1H)；7.35(d，1H)；6.47(q，1H)；3.0(m，2H)；2.79(m，2H)；2.67(s，2H)；2.36(bm，2H)；2.14(m，2H)；2.13(s，3H)；1.4(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例48。
实施例48
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氰基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例47(21mg)，不经任何层析纯化得到23mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.7(d，1H)；7.68(d，1H)；7.46-7.61(bm，3H)；7.38-7.47(m，3H)；7.26(d，1H)；7.24(t，1H)；6.32(q，1H)；2.93(bm，2H)；2.61(d，1H)；2.56(d，1H)；2.75-2.25(bm，6H)；2.4(bs，3H)；2.08(s，3H)；1.31(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例49。
实施例49
2-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-4-哌啶基]-N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体125(108mg)，得到86mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝461[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.84(d，1H)；7.75(d，1H)；7.75(s，1H)；7.64(d，1H)；7.55(d，1H)；7.51(t，1H)；7.37(d，1H)；7.34(t，1H)；7.25(dd，1H)；7.24(d，1H)；6.63(dd，1H)；6.48(q，1H)；3.19(bm，2H)；2.95(m，2H)；2.72(bd，1H)；2.69(d，1H)；2.62(d，1H)；2.57(bd，1H)；2.36(bt，1H)；2.24(bt，1H)；1.80(s，3H)；1.28(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例50。
实施例50
2-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例49(60mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝9∶1洗脱层析纯化后得到44mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.8(d，1H)；7.75(s，1H)；7.74(d，1H)；7.64(d，1H)；7.58(d，1H)；7.5(t，1H)；7.39(d，1H)；7.33(t，1H)；7.3(d，1H)；7.24(d，1H)；6.64(d，1H)；6.46(q，1H)；2.97(bm，2H)；2.8-2.5(bm，2H)；2.68(d，1H)；2.63(d，1H)；2.7-2.3(bm，4H)；2.42(bs，3H)；1.82(s，3H)；1.27(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例51。
实施例51
2-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-4-哌啶基]-N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体126(51mg)，得到35mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.84(d，1H)；7.75(d，1H)；7.75(s，1H)；7.64(d，1H)；7.55(d，1H)；7.51(t，1H)；7.37(d，1H)；7.34(t，1H)；7.25(dd，1H)；7.24(d，1H)；6.63(dd，1H)；6.48(q，1H)；3.19(bm，2H)；2.95(m，2H)；2.72(bd，1H)；2.69(d，1H)；2.62(d，1H)；2.57(bd，1H)；2.36(bt，1H)；2.24(bt，1H)；1.80(s，3H)；1.28(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例52。
实施例52
2-[4-(1-苯并呋喃-5-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例51(20mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝9∶1洗脱层析纯化后得到13mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.75(s，1H)；7.74(d，2H)；7.67(d，1H)；7.58(bs，1H)；7.49(t，1H)；7.42(bd，1H)；7.34-7.25(m，2H)；7.25(d，1H)；6.66(bs，1H)；6.43(q，1H)；3.19(bm，2H)；2.79(bm，2H)；2.71(d，1H)；2.65(d，1H)；2.8-2.45(bm，4H)；2.57(bs，3H)；1.88(s，3H)；1.29(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例53。
实施例53
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体137(43mg)，得到34mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝477[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.92(d，1H)；7.79(s，1H)；7.77(d，1H)；7.55(t，1H)；7.51(t，1H)；7.33(d，1H)；7.08(s，1H)；7.01(d，1H)；6.59(d，1H)；6.52(q，1H)；4.52(m，2H)；3.43(bm，1H)；3.34(bt，1H)；3.01(m，1H)；2.92(m，1H)；2.78(d，1H)；2.75(dm，1H)；2.65(d，1H)；2.48(bd，1H)；1.96(td，1H)；1.91(s，3H)；1.76(bt，1H)；1.49(d，3H)；1.38(d，3H)；1.3(t，1H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例54。
实施例54
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自实施例53(24mg)，得到19mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝491[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.85(d，1H)；7.69(s，1H)；7.68(d，1H)；7.45(t，1H)；7.42(t，1H)；7.23(s，1H)；6.97(s，1H)；6.92(dd，1H)；6.49(d，1H)；6.44(q，1H)；4.41(m，2H)；3.06(bm，1H)；2.93(m，1H)；2.89(dm，1H)；2.81(m，1H)；2.79(m，1H)；2.74(d，1H)；2.6(dm，1H)；2.52(d，1H)；2.46(bm，3H)；2.24(bd，1H)；1.99(bm，1H)；1.76(s，3H)；1.74(bt，1H)；1.29(d，3H)；1.26(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例55。
实施例55
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体138(43mg)，得到35mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝477[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.89(d，1H)；7.78(s，1H)；7.77(d，1H)；7.54(t，1H)；7.51(t，1H)；7.32(s，1H)；7.13(s，1H)；7.05(d，1H)；6.63(d，1H)；6.52(q，1H)；4.54(m，2H)；3.48(bm，1H)；3.34(bt，1H)；3.21(t，1H)；3.04(m，1H)；2.98(m，1H)；2.83(d，1H)；2.79(dm，1H)；2.59(d，1H)；2.4(bd，1H)；2(td，1H)；1.88(s，3H)；1.54(bt，1H)；1.43(d，3H)；1.39(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例56。
实施例56
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自实施例55(25mg)，得到19mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝491[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.86(d，1H)；7.73(s，1H)；7.72(d，1H)；7.49(t，1H)；7.46(t，1H)；7.28(s，1H)；7.03(s，1H)；6.98(dd，1H)；6.55(d，1H)；6.48(q，1H)；4.47(m，2H)；3.46(m，2H)；3.14(bm，1H)；2.96(m，1H)；2.88(m，1H)；2.77(d，1H)；2.65(dm，1H)；2.54(d，1H)；2.53(bm，3H)；2.31(bm，1H)；1.82(bm，1H)；1.78(s，3H)；1.37(d，3H)；1.35(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例57。
实施例57
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[2-乙烯基-4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体139(8.5mg)，得到3.4mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝465[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.79(d，1H)；7.69(s，1H)；7.68(d，1H)；7.45(td，1H)；7.39(td，1H)；7.23(d，1H)；7.18(dd，2H)；6.76(td，2H)；6.41(q，1H)；5.88(m，1H)；5.32(d，1H)；5.16(d，1H)；3.63(m，1H)；3.25(bd，1H)；2.75(d，1H)；2.65(bd，1H)；2.61(d，1H)；2.4(dm，1H)；1.8-2.0(m，1H)；1.86(s，3H)；1.78(tm，1H)；1.63(bt，1H)；1.27(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例58。
实施例58
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体119(92mg)，得到75mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.81(d，1H)；7.72(d，1H)；7.71(d，1H)；7.47(t，1H)；7.4(t，1H)；7.28(d，1H)；7.04-6.90(m，3H)；6.45(q，1H)；3.02(m，2H)；2.79(m，2H)；2.54(s，2H)；2.45(bd，1H)；2.3(bd，1H)；2.21(s，3H)；2.17(m，1H)；2.01(m，1H)；1.94(s，3H)；1.33(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例59。
实施例59
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例58(37mg)，得到38mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝467[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.83(d，1H)；7.82(d，1H)；7.77(d，1H)；7.53(t，1H)；7.41(t，1H)；7.33(d，1H)；7.1-6.99(m，3H)；6.49(q，1H)；2.98(bm，2H)；2.6(s，2H)；2.7-2.2(bm，6H)；2.41(s，3H)；2.28(s，3H)；1.99(s，3H)；1.39(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例60。
实施例60
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体120(90mg)，得到72mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.77(d，1H)；7.72(d，1H)；7.71(d，1H)；7.46(t，1H)；7.38(t，1H)；7.28(d，1H)；7.04-6.90(m，3H)；6.43(q，1H)；3.13(m，2H)；2.85(m，2H)；2.56(d，1H)；2.52(d，1H)；2.42(bd，1H)；2.26(bt，1H)；2.22(s，3H)；2.11(bt，1H)；2.01(bm，1H)；1.95(s，3H)；1.33(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例61。
实施例61
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氟-4-甲基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例60(30mg)，得到24mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝467[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.83(d，1H)；7.82(d，1H)；7.77(d，1H)；7.53(t，1H)；7.41(t，1H)；7.33(d，1H)；7.1-6.99(m，3H)；6.49(q，1H)；2.98(bm，2H)；2.6(s，2H)；2.7-2.2(bm，6H)；2.41(s，3H)；2.28(s，3H)；1.99(s，3H)；1.39(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例62。
实施例62
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氰基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体121(80mg)，得到61mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝446[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.79(s，1H)；7.78(d，1H)；7.78(d，1H)；7.69(d，1H)；7.66(bd，1H)；7.54(d，1H)；7.53(t，1H)；7.42(td，1H)；7.35(t，1H)；7.35(d，1H)；6.47(q，1H)；3.01(bm，2H)；2.81(bm，2H)；2.66(s，2H)；2.45-2.3(bm，2H)；2.2(tm，1H)；2.11(s，3H)；2.09(m，1H)；1.4(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例63。
实施例63
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例62(40mg)，得到41mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.79(s，1H)；7.77(d，1H)；7.7(bm，1H)；7.71(bs，1H)；7.64(bm，1H)；7.7-7.6(bm，1H)；7.6-7.45(bm，2H)；7.52(t，1H)；7.36(d，1H)；6.37(bm，1H)；3.5-3.15(bm，2H)；2.9-2.5(bm，2H)；2.72(d，1H)；2.68(bs，3H)；2.7-2.5(bm，3H)；2.66(d，1H)；2.25(bs，3H)；2.04(bm，1H)；1.43(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例64。
实施例64
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氰基苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体122(33mg)，得到27mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝446[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.79(s，1H)；7.78(d，1H)；7.78(d，1H)；7.69(d，1H)；7.66(bd，1H)；7.54(d，1H)；7.53(t，1H)；7.42(td，1H)；7.35(t，1H)；7.35(d，1H)；6.47(q，1H)；3.01(bm，2H)；2.81(bm，2H)；2.66(s，2H)；2.45-2.3(bm，2H)；2.2(tm，1H)；2.11(s，3H)；2.09(m，1H)；1.4(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例65。
实施例65
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(3-氰基苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例64(13mg)，得到14mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝460[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.79(s，1H)；7.77(d，1H)；7.7(bm，1H)；7.71(bs，1H)；7.64(bm，1H)；7.7-7.6(bm，1H)；7.6-7.45(bm，2H)；7.52(t，1H)；7.36(d，1H)；6.37(bm，1H)；3.5-3.15(bm，2H)；2.9-2.5(bm，2H)；2.72(d，1H)；2.68(bs，3H)；2.7-2.5(bm，3H)；2.66(d，1H)；2.25(bs，3H)；2.04(bm，1H)；1.43(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例66。
实施例66
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(对映体1)
起始自中间体123(125mg)，得到97mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝421[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.87(d，1H)；7.77(s，1H)；7.76(d，1H)；7.52(td，1H)；7.46(td，1H)；7.16-7.36(m，6H)；6.49(q，1H)；3.21(bt，2H)；2.93(bdd，2H)；2.71(bd，1H)；2.64(d，1H)；2.59(d，1H)；2.54(bd，1H)；2.33(bt，1H)；2.2(m，1H)；1.88(s，3H)；1.35(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例67。
实施例67
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(对映体1)
起始自实施例66(65mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝8∶2洗脱层析纯化后得到65mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.78(d，1H)；7.76(d，2H)；7.52(t，1H)；7.41(t，1H)；7.34(s，1H)；7.24-7.36(m，5H)；6.45(q，1H)；3.23(bm，2H)；2.78(bm，2H)；2.68(d，1H)；2.61(s，3H)；2.6(d，1H)；2.46-2.75(bm，4H)；1.96(bs，3H)；1.35(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例68。
实施例68
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(对映体2)
起始自中间体124(70mg)，得到54mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝421[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.81(d，1H)；7.77(s，1H)；7.76(d，1H)；7.52(t，1H)；7.43(t，1H)；7.16-7.36(m，6H)；6.46(q，1H)；3.48(bt，1H)；3.39(bm，1H)；3.09(bt，1H)；3.03(bt，1H)；2.89(bd，1H)；2.73(bd，1H)；2.62(d，1H)；2.57(d，1H)；2.44(bt，1H)；2.35(bm，1H)；1.91(s，3H)；1.34(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例69。
实施例69
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(1-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(对映体2)
起始自实施例68(35mg)，用DCM 100％～DCM∶MeOH＝8∶2洗脱层析纯化后得到34mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝435[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.77(s，1H)；7.74(d，1H)；7.68(d，1H)；7.55(t，1H)；7.5(t，1H)；7.3-7.4(m，6H)；6.41(q，1H)；3.42(bm，2H)；3.04(bd，1H)；2.95(bd，1H)；2.5-2.8(bm，4H)；2.7(d，1H)；2.66(s，3H)；2.63(d，1H)；2.06(s，3H)；1.34(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例70。
实施例70
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-{4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酰胺(对映体1)
起始自中间体127(47mg)，得到40mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.93(d，1H)；7.78(d，1H)；7.77(d，1H)；7.54(t，1H)；7.49(t，1H)；7.32(d，1H)；7.22(d，2H)；6.71(d，2H)；6.53(q，1H)；3.76(s，3H)；3.1(bm，2H)；2.87(bm，2H)；2.6(d，1H)；2.56(d，1H)；2.55(bd，1H)；2.41(bd，1H)；2.21(bt，1H)；2.11(bt，1H)；1.9(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例71。
实施例71
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-{1-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酰胺(对映体1)
起始自实施例70(30mg)，用DCM∶MeOH＝98∶2～8∶2洗脱的层析纯化后得到16mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.85(d，1H)；7.78(d，1H)；7.76(d，1H)；7.53(t，1H)；7.44(t，1H)；7.32(d，1H)；7.23(d，2H)；6.75(d，2H)；6.5(q，1H)；3.78(s，3H)；3.05(bm，2H)；2.7(bm，2H)；2.63(d，1H)；2.6(d，1H)；2.51(s，3H)；2.35-2.15(bm，4H)；1.95(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例72。
实施例72
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-{4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酰胺(对映体2)
起始自中间体128(57mg)，得到46mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.93(d，1H)；7.78(d，1H)；7.75(d，1H)；7.6-7.4(dt，2H)；731(d，1H)；7.22(d，2H)；6.72(d，2H)；6.53(m，1H)；3.76(s，3H)；3.15(m，2H)；2.9(m，2H)；2.59(s，2H)；2.5(m，2H)；2.0(m，2H)；1.9(bs，3H)；1.38(s，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例73。
实施例73
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-{1-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酰胺(对映体2)
起始自实施例72(36mg)，用DCM∶MeOH＝98∶2～8∶2洗脱层析纯化后得到31mg白色泡沫的标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.89(d，1H)；7.77(d，1H)；7.76(d，1H)；7.54(t，1H)；7.49(t，1H)；7.32(d，1H)；7.23(d，2H)；6.73(d，2H)；6.51(q，1H)；3.77(s，3H)；2.89(bm，2H)；2.5-2.7(bm，2H)；2.61(d，1H)；2.56(d，1H)；2.4(s，3H)；2.5-2.2(bm，4H)；1.91(s，3H)；1.37(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例74。
实施例74
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体129(88mg)，得到65mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝463[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.83(d，1H)；7.78(d，1H)；7.76(d，1H)；7.53(t，1H)；7.51(t，1H)；7.33(d，1H)；7.33(s，1H)；7.11(dd，1H)；6.69(d，1H)；6.48(q，1H)；4.58(m，2H)；3.46(bm，1H)；3.37(m，1H)；3.15-2.9(m，4H)；2.9-2.6(bm，2H)；2.62(d，1H)；2.54(d，1H)；2.38(td，1H)；2.29(bt，1H)；1.96(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例75。
实施例75
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例74(40mg)，不经任何层析纯化得到43mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝477[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.77(d，1H)；7.68(d，1H)；7.66(d，1H)；7.43(t，1H)；7.36(t，1H)；7.23(d，1H)；7.04(s，1H)；6.97(dd，1H)；6.58(d，1H)；6.41(q，1H)；4.46(m，2H)；2.85-2.30(m，4H)；2.6-2.3(bm，5H)；2.52(d，1H)；2.49(d，1H)；2.37(s，3H)；2.21(bt，1H)；1.83(s，3H)；1.28(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例76。
实施例76
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体130(118mg)，得到88mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝463[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.91(d，1H)；7.78(d，1H)；7.76(d，1H)；7.53(t，1H)；7.48(t，1H)；7.73(d，1H)；7.13(s，1H)；7.06(dd，1H)；6.67(d，1-H)；6.53(q，1H)；4.56(m，2H)；3.46(bm，1H)；3.14(m，1H)；3.15-2.85(m，4H)；2.61(d，1H)；2.58(bm，1H)；2.56(d，1H)；2.41(bd，1H)；2.26(bm，1H)；2.14(bm，.1H)；1.92(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例77。
实施例77
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例76(40mg)，用DCM∶MeOH＝98∶2～8∶2洗脱层析纯化后得到29mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝477[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.86(d，1H)；7.78(d，1H)；7.76(d，1H)；7.53(t，1H)；7.46(t，1H)；7.33(d，1H)；7.14(s，1H)；7.07(dd，1H)；6.68(d，1H)；6.5(q，1H)；4.57(m，2H)；3.2-2.9(m，2H)；3.02(m，1H)；2.97(m，1H)；2.75-2.5(m，2H)；2.62(d，1H)；2.6-2.4(m，2H)；2.56(d，1H)；2.46(bs，3H)；2.5-2.25(bm，2H)；1.94(s，3H)；1.38(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例78。
实施例78
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体135(47mg)，得到36mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝465[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.94(d，1H)；7.78(s，1H)；7.77(d，1H)；7.55(t，1H)；7.51(t，1H)；7.31(d，1H)；7.19(d，2H)；6.65(d，2H)；6.52(q，1h)；3.74(s，3H)；3.3(m，2H)；2.79(d，1H)；2.69(bd，1H)；2.66(d，1H)；2.46(dm，1H)；1.88(s，3H)；1.83(m，1H)；1.57(t，1H)；1.37(d，3H)；1.35(d，3H)；1.25-1.4(m，1H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例79。
实施例79
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-{1，2-二甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自实施例78(25mg)，得到23mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝479[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.91(d，1H)；7.78(s，1H)；7.77(d，1H)；7.55(t，1H)；7.52(t，1H)；7.31(d，1H)；7.1(d，2H)；6.55(d，2H)；6.53(q，1h)；3.74(s，3H)；3.25(bm，1H)；3.(bm，1H)；2.7(d，1H)；2.69(dm，1H)；2.61(d，1H)；2.6(bs，3H)；2.45(bd，1H)；1.83(t，1H)；1.75(s，3H)；1.63(m，1H)；1.41(d，3H)；1.31(m，1H)；1.34(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例80。
实施例80
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体136(50mg)，得到23mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝465[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.85(d，1H)；7.73(s，1H)；7.72(d，1H)；7.5(t，1H)；7.51(t，1H)；7.27(d，1H)；7.17(d，2H)；6.65(d，2H)；6.52(q，1h)；3.7(s，3H)；3.3-3.17(m，2H)；2.79(d，1H)；2.69(bd，1H)；2.6(d，1H)；2.46(dm，1H)；1.8(s，3H)；1.98(m，1H)；1.57(t，1H)；1.37(d，3H)；1.35(d，3H)；1.25-1.4(m，1H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例81。
实施例81
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-{1，2-二甲基-4-[4-(甲氧基)苯基]-4-哌啶基}-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自实施例80(13mg)，得到12mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝479[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.91(d，1H)；7.78(s，1H)；7.77(d，1H)；7.55(t，1H)；7.52(t，1H)；7.31(d，1H)；7.18(d，2H)；6.65(d，2H)；6.53(q，1h)；3.74(s，3H)；3.18(bm，1H)；2.85(bm，1H)；2.8(d，1H)；2.69(dm，1H)；2.61(d，1H)；2.58(bs，3H)；2.42(bd，1H)；1.83(t，1H)；1.8(s，3H)；1.63(m，1H)；1.4(d，3H)；1.31(m，1H)；1.22(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备实施例82和83、84和85。
实施例82和83
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体99(42mg)，得到38mg白色泡沫的标题化合物82和83的混合物。然后将混合物经半制备性SFC(Gilson)层析纯化[半制备性条件：手性柱：CHIRALPAK AS-H，25x2.1cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)15％vs CO2；流速＝22mL/分钟；压力＝196bar；T＝36℃；UV波长：220nm；loop＝2mL]以得到标题化合物82[分析条件：手性柱：CHIRALPAKAS-H，25x0.46cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)15％vs CO2；流速＝2.5mL/分钟；压力＝190bar；T＝35℃；UV波长：220nm；loop＝2mL保留时间＝14.9分钟](14mg)以及标题化合物83(6mg)[同样的分析条件保留时间＝18.7分钟]。
实施例82：
MS(ES/+)：m/z＝426[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.97(d，1H)；7.88(dd，1H)；7.65(td，1H)；7.6(td，1H)；7.43(s，1H)；7.3(dd，2H)；7.2-7.1(m，3H)；6.51(q，1H)；3.23(m，1H)；3.19(dt，1H)；3.14(dm，1H)；2.87(d，1H)；2.71(bm，1H)；2.63(d，1H)；2.35(dm，1H)；1.8(s，3H)；1.9-1.6(m，2H)；1.35(d，3H)；1.23(d，3H)。
实施例83：
MS(ES/+)：m/z＝426[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.98(dd，1H)；7.88(dd，1H)；7.64(td，1H)；7.6(td，1H)；7.43(s，1H)；7.3(dd，2H)；7.2-7.1(m，3H)；6.5(q，1H)；3.23(td，1H)；3.19(dt，1H)；3.11(m，1H)；2.86(d，1H)；2.69(dm，1H)；2.65(d，1H)；2.37(tdt，1H)；1.85(s，3H)；1.9-1.7(m，1H)；1.66(td，1H)；1.32(d，3H)；1.17(d，3H)。
实施例84和85
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体1，链对映体2)
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体2，链对映体2)
起始自中间体100(36mg)，得到28mg白色泡沫标题化合物84和85的混合物(36mg)。然后将混合物经半制备性SFC(Gilson)层析纯化[半制备性条件：手性柱：CHIRALPAK AS-H，25x2.1cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)15％vs CO2；流速＝22mL/分钟；pressure＝196bar；T＝36℃；UV波长：220nm；loop＝2mL]得到标题化合物84[分析条件：手性柱：CHIRALPAKAS-H，25x0.46cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)15％vs CO2；流速＝2.5mL/分钟；压力＝190bar；T＝35℃；UV波长：220nm；loop＝2mL，保留时间＝14.9分钟](13mg)以及标题化合物85(8mg)[相同的分析条件，保留时间＝18.7分钟].
实施例84：
MS(ES/+)：m/z＝426[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.14(s，1H)；7.97(d，1H)；7.86(dd，1H)；7.63(t，1H)；7.59(td，1H)；7.42(d，1H)；7.29(dd，2H)；7.14(m，3H)；6.49(q，1H)；3.21(td，1H)；3.17(m，1H)；3.07(m，1H)；2.84(d，1H)；2.67(bd，1H)；2.63(d，1H)；2.35(dm，1H)；1.83(s，3H)；1.64(td，1H)；1.37(td，1H)；1.29(d，3H)；1.15(d，3H)。
实施例85：
MS(ES/+)：m/z＝426[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.98(dd，1H)；7.88(dd，1H)；7.64(td，1H)；7.6(td，1H)；7.43(s，1H)；7.3(dd，2H)；7.2-7.1(m，3H)；6.5(q，1H)；3.23(td，1H)；3.19(dt，1H)；3.11(m，1H)；2.86(d，1H)；2.69(dm，1H)；2.65(d，1H)；2.37(tdt，1H)；1.85(s，3H)；1.9-1.7(m，1H)；1.66(td，1H)；1.32(d，3H)；1.17(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备实施例86、87、88、89。
实施例86
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自实施例82(14mg)，得到11mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝440[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.16(s，1H)；7.96(d，1H)；7.88(dd，1H)；7.65(td，1H)；7.61(td，1H)；7.43(s，1H)；7.27(dd，2H)；7.1-7.2(m，3H)；6.51(q，1H)；3.15(bm，1H)；2.83(d，1H)；2.75-2.6(m，2H)；2.61(d，1H)；2.48(bs，3H)；2.4(dm，1H)；2.15(bm，1H)；1.77(s，3H)；1.73(bm，1H)；1.36(d，3H)；1.34(d，3H)；1.31(bm，1H)。
实施例87
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自实施例83(6mg)，得到4mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝440[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.98(dd，1H)；7.87(dd，1H)；7.64(td，1H)；7.6(td，1H)；7.43(s，1H)；7.28(dd，2H)；7.1-7.2(m，3H)；6.50(q，1H)；2.97(dt，1H)；2.84(d，1H)；2.69(dm，1H)；2.67(m，1H)；2.62(d，1H)；2.42(m，1H)；2.38(s，3H)；2.31(dt，1H)；1.94(td，1H)；1.83(s，3H)；1.66(td，1H)；1.32(d，3H)；1.2(d，3H)。
实施例88
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体2)
起始自实施例84(13mg)，得到9mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝440[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.95(dd，1H)；7.87(dd，1H)；7.64(td，1H)；7.59(td，1H)；7.43(s，1H)；7.29(dd，2H)；7.13(m，3H)；6.50(q，1H)；2.93(dt，1H)；2.84(d，1H)；2.63(dm，1H)；2.59(d，1H)；2.57(dm，1H)；2.51(tm，1H)；2.38(s，3H)；2.36(dm 1H)；2.01(td，1H)；1.79(s，3H)；1.54(td，1H)；1.35(d，3H)；1.23(d，3H)。
实施例89
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体2)
起始自实施例85(8mg)，得到5mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝440[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.98(dd，1H)；7.87(dd，1H)；7.64(td，1H)；7.6(td，1H)；7.43(s，1H)；7.28(dd，2H)；7.1-7.2(m，3H)；6.5(q，1H)；2.97(dt，1H)；2.84(d，1H)；2.69(dm，1H)；2.67(m，1H)；2.62(d，1H)；2.42(m，1H)；2.38(s，3H)；2.31(dt，1H)；1.94(td，1H)；1.83(s，3H)；1.66(td，1H)；1.32(d，3H)；1.2(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备实施例90、91。
实施例90
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体链对映体1)
起始自中间体101(36mg)，得到25mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝444[M+H]+.
实施例91
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体，链对映体2)
起始自中间体102(74mg)，得到白色泡沫的55mg标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝444[M+H]+.
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备实施例92和93、94和95。
实施例92和93
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自实施例90(25mg)，得到14mg白色泡沫的标题化合物化合物。然后将混合物经半制备性SFC(Gilson)层析纯化[半制备性条件：手性柱：CHIRALPAK AS-H，25x2.1cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)5％vs CO2；流速＝22mL/分钟；压力＝192bar；T＝36℃；UV波长：220nm；loop＝1mL；注射：7.5mg每次注射]得到标题化合物92[分析条件：手性柱：CHIRALPAKAS-H，25x0.46cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)5％vs CO2；流速＝2.5mL/分钟；压力＝190bar；T＝35℃；UV波长：220nm；保留时间＝14.8分钟](4mg)以及标题化合物93[分析条件：手性柱：CHIRALPAK AS-H，25x0.46cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)8％vs CO2；流速＝2.5mL/分钟；压力＝190bar；T＝35℃；UV波长：220nm；保留时间＝18.2分钟](5mg)。
实施例92：
MS(ES/+)：m/z＝458[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.16(s，1H)；7.91(td，1H)；7.87(td，1H)；7.6(d，1H)；7.59(d，1H)；7.46(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.81(td，2H)；6.49(q，1H)；2.91(bd，1H)；2.79(d，1H)；2.61(d，1H)；2.5(bt，1H)；2.6-2.3(m，1H)；2.48(bd，1H)；2.4(bt，1H)；2.35(s，3H)；1.94(tm，1H)；1.91(s，3H)；1.49(bt，1H)；1.37(d，3H)；1.19(d，3H)。
实施例93：
MS(ES/+)：m/z＝458M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.92(td，1H)；7.87(td，1H)；7.61(d，1H)；7.6(d，1H)；7.46(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.82(td，2H)；6.48(q，1H)；2.93(bd，1H)；2.78(d，1H)；2.62(d，1H)；2.59(bt，1H)；2.56(m，1H)；2.35(s，3H)；2.3(bd，1H)；1.94(s，3H)；1.86(td，1H)；1.61(bd，1H)；1.33(d，3H)；1.3(m，1H)；1.17(d，3H)。
实施例94和95
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体2)
N-[1-(3-氰基-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体2)
起始自实施例91(55mg)，得到49mg白色泡沫的标题化合物混合物。然后将混合物经半制备性SFC(Gilson)层析纯化[半制备性条件：手性柱：CHIRALPAK AS-H，25x2.1cm；CHIRALPAK AS-H，25x2.1cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)5％vs CO2；流速＝22mL/分钟；压力＝192bar；T＝36℃；UV波长：220nm；loop＝1mL；注射：10mg每次注射]以得到标题化合物94[分析条件：手性柱：CHIRALPAK AS-H，25x0.46cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)5％vs CO2；流速＝2.5mL/分钟；压力＝192bar；T＝35℃；UV波长：220nm；保留时间＝14.8分钟](12mg)和标题化合物95[分析条件：手性柱：CHIRALPAK AS-H，25x0.46cm；改性剂：(乙醇+0.1％异丙基胺)5％vs CO2；流速＝2.5mL/分钟；压力＝192bar；T＝35℃；UV波长：220nm；保留时间＝16.4分钟](5mg).
实施例94：
MS(ES/+)：m/z＝458[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.15(s，1H)；7.92(td，1H)；7.87(td，1H)；7.61(d，1H)；7.6(d，1H)；7.46(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.82(td，2H)；6.48(q，1H)；2.95(bd，1H)；2.78(d，1H)；2.62(d，1H)；2.61(bt，1H)；2.57(m，1H)；2.37(s，3H)；2.31(bd，1H)；1.93(s，3H)；1.86(td，1H)；1.62(bd，2H)；1.34(d，3H)；1.18(d，3H)。
实施例95：
MS(ES/+)：m/z＝458[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)8.16(s，1H)；7.9(td，1H)；7.88(td，1H)；7.61(d，1H)；7.6(d，1H)；7.46(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.81(td，2H)；6.49(q，1H)；2.98(bd，1H)；2.77(d，1H)；2.61(d，1H)；2.57(bt，1H)；2.55(m，1H)；2.4(s，3H)；2.35(bd，1H)；2.02(bm，1H)；1.89(s，3H)；1.61(bd，2H)；1.37(d，3H)；1.24(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例96、97。
实施例96
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自中间体116(136mg)，得到95mg白色泡沫的标题化合物。
HPLC(walk-up)tR＝4.78
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.84(d，1H)；7.73(s，1H)；7.72(d，1H)；7.49(t，1H)；7.42(td，1H)；7.28(dd，2H)；7.27(d，1H)；6.86(t，2H)；6.47(q，1H)；2.97(bm，2H)；2.78(bm，2H)；2.56(s，2H)；2.40(bm，1H)；2.27(bm，1H)；2.13(btm，1H)；2.00(btm，1H)；1.92(s，3H)；1.34(d，3H)。
实施例97
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自中间体117(171mg)，得到120mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝439[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.84(d，1H)；7.73(s，1H)；7.72(d，1H)；7.49(t，1H)；7.42(td，1H)；7.28(dd，2H)；7.27(d，1H)；6.86(t，2H)；6.47(q，1H)；2.97(bm，2H)；2.78(bm，2H)；2.56(s，2H)；2.40(bm，1H)；2.27(bm，1H)；2.13(btm，1H)；2.00(btm，1H)；1.92(s，3H)；1.34(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备得到实施例98和100。
实施例98
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体1)
起始自实施例96(30mg)，不经任何层析纯化得到30mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.81(d，1H)；7.73(s，1H)；7.72(d，1H)；7.48(t，1H)；7.41(t，1H)；7.28(s，1H)；7.27(dd，2H)；6.86(t，2H)；6.45(q，1H)；2.62(bm，2H)；2.55(s，2H)；2.6-2.3(bm，2H)；2.40-2.0(bm，4H)；2.23(s，3H)；1.91(s，3H)；1.32(d，3H)。
按照得到实施例3描述的相同步骤，制备得到实施例99。
实施例99
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐(对映体1)
起始自实施例98(27mg)，得到21mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(d6 DMSO)：δ.(ppm)10.2(bs，1H)；8.05(d，1H)；7.98(d，1H)；7.75(bt，1H)；7.61(t，1H)；7.49(d，1H)；7.46(bm，2H)；7.41(bm，1H)；7.06(bm，2H)；6.32(m，1H)；3.4(m，2H)；2.8(m，2H)；2.8-2.6(bm，2H)；2.6-2.0(m，4H)；2.71(bs，3H)；2.09(bs，3H)；1.35(d，3H)。
实施例100
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(对映体2)
起始自实施例97(30mg)，不经任何层析纯化得到30mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.81(d，1H)；7.73(s，1H)；7.72(d，1H)；7.48(t，1H)；7.41(t，1H)；7.28(s，1H)；7.27(dd，2H)；6.86(t，2H)；6.45(q，1H)；2.62(bm，2H)；2.55(s，2H)；2.6-2.3(bm，2H)；2.40-2.0(bm，4H)；2.23(s，3H)；1.91(s，3H)；1.32(d，3H)。
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备实施例101、102。
实施例101
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自中间体131(50mg)，得到33mg白色泡沫的标题化合物。
HPLC(walk-up)：tR＝4.76
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.82(d，1H)；7.72(s，1H)；7.71(d，1H)；7.49(td，1H)；7.45(td，1H)；7.22-7.31(m，3H)；7.16(d，1H)；7.15(d，2H)；6.45(q，1H)；3.36(bd，1H)；3.17(bt，1H)；2.82(bd，1H)；2.8(d，1H)；2.57(d，1H)；2.39(bd，1H)；2.03(td，1H)；1.76(s，3H)；1.59(bt，1H)；1.43(d，3H)；1.4(bd，1H)；1.31(d，3H)。
实施例102
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体132(34mg)，得到28mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝436[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.82(d，1H)；7.72(s，1H)；7.71(d，1H)；7.49(td，1H)；7.45(td，1H)；7.22-7.31(m，3H)；7.16(d，1H)；7.15(d，2H)；6.45(q，1H)；3.36(bd，1H)；3.17(bt，1H)；2.82(bd，1H)；2.8(d，1H)；2.57(d，1H)；2.39(bd，1H)；2.03(td，1H)；1.76(s，3H)；1.59(bt，1H)；1.43(d，3H)；1.4(bd，1H)；1.31(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备实施例103、104。
实施例103
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自实施例101(24mg)，得到18mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.89(d，1H)；7.78(s，1H)；7.76(d，1H)；7.55(td，1H)；7.5(td，1H)；7.34-7.22(m，3H)；7.17(d，1H)；7.16(d，2H)；6.52(q，1H)；3.15(bm，1H)；2.74(bd，2H)；2.8(d，1H)；2.67(d，1H)；2.51(bs，3H)；2.4(dm，1H)；2.2(td，1H)；1.78(s，3H)；1.81(tm，2H)；1.37(d，3H)；1.35(bm，3H)。
[α]D＝-119.8(c＝0.54，CHCl3)
实施例104
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自实施例102(24mg)，得到20mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.87(d，1H)；7.75(s，1H)；7.71(d，1H)；7.5(td，1H)；7.48(td，1H)；7.34-7.22(m，3H)；7.15(d，1H)；7.14(d，2H)；6.5(q，1H)；3.25(bm，1H)；2.74(bm，2H)；2.8(d，1H)；2.67(d，1H)；2.61(bs，3H)；2.4(dm，1H)；2.3(td，1H)；1.75(s，3H)；1.81(tm，2H)；1.4(bm，3H)；1.36(d，3H)。
[α]D＝-103.9(c＝0.37，CHCl3)
按照得到实施例1描述的相同步骤，制备得到实施例105、106。
实施例105
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体1，链对映体2)
起始自中间体133(38mg)，得到28mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝436[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.89(d，1H)；7.78(s，1H)；7.77(d，1H)；7.55(td，1H)；7.5(td，1H)；7.34-7.22(m，3H)；7.18(d，1H)；7.16(d，2H)；6.5(q，1H)；3.47(bm，1H)；3.39(m，1H)；2.84(bd，1H)；2.8(d，1H)；2.67(d，1H)；2.55(dm，1H)；2.03(td，1H)；1.86(s，3H)；1.81(tm，2H)；1.51(d，3H)；1.35(d，3H)。
实施例106
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-N-甲基-2-(2-甲基-4-苯基-4-哌啶基)乙酰胺(顺式异构体2，链对映体2)
起始自中间体134(42mg)，得到25mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝436[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.82(d，1H)；7.72(s，1H)；7.71(d，1H)；7.49(td，1H)；7.45(td，1H)；7.22-7.31(m，3H)；7.16(d，1H)；7.15(d，2H)；6.45(q，1H)；3.36(bd，1H)；3.17(bt，1H)；2.82(bd，1H)；2.8(d，1H)；2.57(d，1H)；2.39(bd，1H)；2.03(td，1H)；1.76(s，3H)；1.59(bt，1H)；1.43(d，3H)；1.4(bd，1H)；1.31(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备实施例107、108。
实施例107
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体2)
起始自实施例105(24mg)，得到22mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.93(d，1H)；7.78(s，1H)；7.77(d，1H)；7.55(td，1H)；7.5(td，1H)；7.34-7.22(m，3H)；7.15(d，1H)；7.14(d，2H)；6.52(q，1H)；3.25(bm，1H)；3.0(bm，1H)；2.74(bd，1H)；2.8(d，1H)；2.67(d，1H)；2.61(bs，3H)；2.4(dm，1H)；2.2(td，1H)；1.79(s，3H)；1.81(tm，2H)；1.4(bm，.3H)；1.36(d，3H)。
[α]D＝+114.4(c＝0.86，CHCl3)
实施例108
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-(1，2-二甲基-4-苯基-4-哌啶基)-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体2)
起始自实施例106(24mg)，得到20mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝449[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.89(d，1H)；7.78(s，1H)；7.76(d，1H)；7.55(td，1H)；7.5(td，1H)；7.34-7.22(m，3H)；7.17(d，1H)；7.16(d，2H)；6.52(q，1H)；3.15(bm，1H)；2.74(bd，2H)；2.8(d，1H)；2.67(d，1H)；2.51(bs，3H)；2.4(dm，1H)；2.2(td，1H)；1.78(s，3H)；1.81(tm，2H)；1.37(d，3H)；1.35(bm，.3H)。
[α]D＝+102.3(c＝0.86，CHCl3)。
实施例109
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
将中间体103溶解在干燥的DMF(2mL)中，并在氮气气氛下以及在0℃，加入NaH 60％在矿物油中的分散体(20mg)。将混合物温热至室温，并在这些条件下搅拌20分钟然后加入碘甲烷(0.064mL)，并将溶液在室温搅拌过夜，加入水和AcOEt；分出有机相，干燥并真空蒸发不经任何进一步的纯化得到化合物中间体[T.l.c.CH∶AcOEt＝7∶3 Rf＝0.29]。
在00C在氮气气氛下，将TFA(0.5mL)加入该中间体(103mg)在无水的DCM(2mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，然后加入2M NaOH水溶液至碱性pH，并将形成的溶液滤过带有聚丙烯玻璃料的相分离筒，并真空浓缩。将残留物经纯化快速层析用DCM 100％～DCM MeOH 7∶3洗脱得到白色泡沫的标题化合物(56mg)。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.81(d，1H)；7.74(s，1H)；7.73(d，1H)；7.5(td，1H)；7.43(td，1H)；7.28(d，1H)；7.22(dd，2H)；6.82(td，2H)；6.45(q，1H)；3.33(m，1H)；3.25(bd，1H)；2.76(d，1H)；2.7(bt，1H)；2.63(d，1H)；2.48(bd，1H)；1.97(bd，1H)；1.92(s，3H)；1.87(bt，1H)；1.63(bt，1H)；1.38(d，3H)；1.33(d，3H)。
按照得到实施例109描述的相同步骤，制备实施例110、111、112。
实施例110
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自中间体104(65mg)，得到24mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.79(d，1H)；7.74(s，1H)；7.73(d，1H)；7.5(td，1H)；7.43(td，1H)；7.28(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.84(td，2H)；6.45(q，1H)；3.38(m，1H)；3.34(bd，1H)；3.16(bt，1H)；2.78(d，1H)；2.74(bd，1H)；2.6(d，1H)；2.43(bd，1H)；1.96(bt，1H)；1.88(s，3H)；1.54(bt，1H)；1.4(d，3H)；1.34(d，3H)。
实施例111
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体2)
起始自中间体105(100mg)，得到59mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.81(d，1H)；7.75(s，1H)；7.73(d，1H)；7.5(td，1H)；7.43(td，1H)；7.28(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.82(td，2H)；6.45(q，1H)；3.25(m，1H)；3.25(bd，1H)；2.77(d，1H)；2.64(bt，1H)；2.63(d，1H)；2.44(bd，1H)；1.92(s，3H)；1.81(td，1H)；1.56(bt，1H)；1.32(d，3H)；1.32(d，3H)；1.28(bt，1H)。
实施例112
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-2-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体2)
起始自中间体106(87mg)，得到50mg白色泡沫的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝453[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.8(d，1H)；7.74(s，1H)；7.73(d，1H)；7.5(td，1H)；7.43(td，1H)；7.28(d，1H)；7.22(dd，2H)；6.83(td，2H)；6.45(q，1H)；3.33(m，1H)；3.25(bd，1H)；2.79(d，1H)；2.7(bt，1H)；2.59(d，1H)；2.39(bd，1H)；1.9(bd，2H)；1.88(s，3H)；1.42(bt，1H)；1.34(d，3H)；1.32(d，3H)。
按照得到实施例2描述的相同步骤，制备实施例113、114、115、116。
实施例113
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体1)
起始自实施例109(43mg)，得到44mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝467[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.87(d，1H)；7.77(s，1H)；7.76(d，1H)；7.53(td，1H)；7.47(td，1H)；7.3(d，1H)；7.22(dd，2H)；6.8(td，2H)；6.49(q，1H)；3.24(bd，1H)；2.77(d，1H)；2.68(bd，1H)；2.64(d，1H)；2.61(bm，1H)；2.6(bm，2H)；2.6(bs，3H)；2.41(bd，1H)；1.87(s，3H)；1.84(bm，1H)；1.57(bm，1H)；1.37(d，3H)；1.37(d，3H)。
[α]D＝-140.4(c＝0.955，CHCl3)
实施例114
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体1)
起始自实施例110(19mg)，得到19mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝467[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.82(d，1H)；7.76(s，1H)；7.75(d，1H)；7.52(td，1H)；7.46(td，1H)；7.3(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.83(td，2H)；6.47(q，1H)；3.15(bd，1H)；2.81(bm，1H)；2.79(d，1H)；2.69(bt，1H)；2.61(d，1H)；2.57(bd，2H)；2.55(bs，3H)；2.41(bd，1H)；1.86(s，3H)；1.84(bm，1H)；1.62(bm，1H)；1.38(d，3H)；1.38(d，3H)。
[α]D＝-91.4(c＝0.507，CHCl3)
实施例115
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体1，链对映体2)
起始自实施例111(47mg)，得到47mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝467[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.84(d，1H)；7.75(s，1H)；7.74(d，1H)；7.5(td，1H)；7.44(td，1H)；7.28(d，1H)；7.2(dd，2H)；6.79(td，2H)；6.46(q，1H)；3.15(bd，1H)；2.76(d，1H)；2.65(bd，1H)；2.61(d，1H)；2.59(bm，1H)；2.52(s，3H)；2.36(bd，1H)；2.12(bm，1H)；1.86(s，3H)；1.84(bm，1H)；1.6(bm，1H)；1.34(d，3H)；1.34(d，3H)。
[α]D＝+134.6(c＝0.935，CHCl3)
实施例116
N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1，2-二甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺(顺式异构体2，链对映体2)
起始自实施例112(38mg)，得到39mg白色固体的标题化合物。
MS(ES/+)：m/z＝467[M+H]+.
NMR(CDCl3)：δ.(ppm)7.81(d，1H)；7.75(s，1H)；7.73(d，1H)；7.5(td，1H)；7.44(td，1H)；7.28(d，1H)；7.24(dd，2H)；6.82(td，2H)；6.46(q，1H)；3(bd，1H)；2.79(d，1H)；2.63(bm，1H)；2.59(d，1H)；2.57(bt，1H)；2.42(s，3H)；2.37(bd，2H)；2.07(bt，1H)；1.86(s，3H)；1.6(bt，1H)；1.34(d，3H)；1.25(d，3H)。
[α]D＝+91.2(c＝1.135，CHCl3)
药剂实施例
A.胶囊/片剂
活性成分              25.0mg
PVP                   2.5mg
微晶纤维素            198.5mg
交联羧甲基纤维素钠    2.5mg
硬脂酸镁              1.5mg
将活性成分与其他赋形剂混合。混合物可用来填充明胶胶囊或用适当的中压机压成片剂。片剂可用常规技术和包衣材料进行包衣。
B.片剂
活性成分              25.0mg
微晶纤维素            264.0mg
交联羧甲基纤维素钠    10.0mg
硬脂酸镁              1.0mg
将活性成分与微结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合。然后将硬脂酸镁加入至预先混合物中。由此得到的混合物用合适的冲压机压制成片片剂。片剂可用常规技术和包衣材料进行包衣。
C)输液剂
活性成分                  2-50mg/ml
适于输液的pH 4.5缓冲溶液
(0.9％NaCl或5％葡萄糖)    适量加至100ml
制剂可以装在玻璃小瓶或塑料袋中。
生物数据
利用NK1-受体结合亲和力方法，通过体外测定化合物从中国鼠卵巢(CHO)细胞膜表达的重组人NK1受体中替代[3H]-P物质(SP)的能力，测定本发明的化合物对NK1受体的亲和力。亲和力数值用替代配体抑制常数(Ki)的负对数(pKi)来表示。pKi数值为至少两个实验结果数值的平均。本发明化合物的活性范围为9.82～6.52。
本发明的化合物对血清紧张素转运蛋白的亲和力利用下述方法测定：利用hSERT结合亲和力方法，体外测量化合物从猪上皮肾LLCPK细胞膜上表达的重组人血清紧张素转运蛋白置换[3H]-西酞普兰的能力。亲和力值表示为置换配体抑制常数(Ki)的负对数(pKi)。pKi数值为至少两个实验结果数值的平均。本发明化合物的活性范围为9.71～6.54。

Claims (9)

1.化合物或其可药用盐，其为式(I)代表的N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺或其可药用盐
Figure C2004800194950002C1
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其为N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用盐的对映体。
4.权利要求3的对映体，其是由(-)-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺制备得到的N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺。
5.权利要求3的对映体，其是由(-)-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]胺制备得到的N-[1-(3-氯-1-萘基)乙基]-2-[4-(4-氟苯基)-1-甲基-4-哌啶基]-N-甲基乙酰胺盐酸盐。
6.权利要求1或2的化合物或其可药用盐在制备用于治疗焦虑和抑郁的药物中的用途。
7.权利要求3-5中任一项的对映体在制备用于治疗焦虑和抑郁的药物中的用途。
8.药物组合物，其包括权利要求1或2的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
9.药物组合物，其包括权利要求3-5中任一项的对映体以及一种或多种可药用载体或赋形剂。
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