KR20110049866A

KR20110049866A - 피페리딘-4-아세트아미드 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도

Info

Publication number: KR20110049866A
Application number: KR1020117005769A
Authority: KR
Inventors: 단 페테르스; 존 폴 레드로브; 엘세베트 외스테르고르 닐센
Original assignee: 뉴로서치 에이/에스
Priority date: 2008-09-01
Filing date: 2009-08-25
Publication date: 2011-05-12
Also published as: AU2009286750A1; EP2331505A2; CA2735768A1; JP2012501307A; CN102131779A; WO2010023197A3; MX2011001846A; US20110212997A1; WO2010023197A2; BRPI0917704A2

Abstract

본 발명은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 유용한 신규한 피페리딘-4-아세트아미드 유도체에 관한 것이다. 다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료 방법에서 상기 화합물의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

피페리딘-4-아세트아미드 유도체 및 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서의 이의 용도{Piperidine-4-acetamide derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors}

본 발명은 모노아민 신경전달물질 재-흡수(re-uptake) 억제제로서 유용한 신규한 피페리딘-4-아세트아미드 유도체에 관한 것이다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료 방법에 있어서의 이들 화합물의 용도 및 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

세로토닌 선택성 재흡수 억제제(SSRI: Serotonin Selective Reuptake inhibitor)는 통상 우울증 및 공황 장애를 포함한, 몇몇 CNS 장애의 치료시 효능을 제공한다. SSRI는 일반적으로 효과적이고 내성이 우수하며 용이하게 투여되는 것으로서 정신과 의사 및 1차 보건 의사에게 인식되고 있다. 그러나, 이들은 수많은 바람직하지 못한 특성과 관련된다.

따라서, 모노아민 신경전달물질 세로토닌, 도파민 및 노르아드레날린의 재흡수에 대한 활성, 예를 들면, 세로토닌 재흡수 활성 대 노르아드레날린 및 도파민 재흡수 활성의 비와 관련하여 최적화된 약리학적 프로파일을 갖는 화합물이 여전히 강력하게 요구되고 있다.

본 발명의 목적은 모노아민 신경전달물질 재흡수 억제제로서 활성을 나타내는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.

한 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다:

[화학식 I]

상기 화학식 I에서,

R^a, R^b 및 R^c는 하기 정의되는 바와 같다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 사람을 포함한 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 본 발명의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도를 제공한다.

다른 측면에 있어서, 본 발명은 사람을 포함한 살아있는 동물체의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법에 관한 것으로서, 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 상기 살아있는 동물체에 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.

본 발명의 다른 측면은 하기의 상세한 설명 및 실시예로부터 당해 분야의 숙련가에게 명확할 것이다.

한 측면에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.

화학식 I

상기 화학식 I에서,

R^a 및 R^b는 서로 독립적으로, 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며,

R^c는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.

본 발명의 한 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a는 수소를 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^a는 C₁ _- ₆알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^b는 수소를 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^b는 C₁ _- ₆알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a는 수소를 나타내고, R^b는 수소를 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^a는 수소를 나타내고, R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^a는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^b는 수소를 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^a는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^c는 페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 일치환된 페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 이치환된 페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 삼치환된 페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 모노할로-치환된 페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 디할로-치환된 페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 트리할로-치환된 페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 모노클로로-치환된 페닐, 예를 들면, 4-클로로페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 디클로로-치환된 페닐, 예를 들면, 3,4-디클로로페닐을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 트리클로로-치환된 페닐, 예를 들면, 2,3,4-트리클로로페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^c는 나프틸을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 일치환된 나프틸을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 이치환된 나프틸을 나타낸다. 다른 양태에 있어서, R^c는 삼치환된 나프틸을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a는 수소를 나타내고, R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며, R^c는 모노할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a는 수소를 나타내고, R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며, R^c는 디할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a는 수소를 나타내고, R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며, R^c는 트리할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a는 수소를 나타내고, R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며, R^c는 나프틸을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a 및 R^b는 수소를 나타내고, R^c는 디할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^b는 수소를 나타내며, R^c는 디할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a 및 R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^c는 모노할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a 및 R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^c는 디할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 화학식 I에서, R^a 및 R^b는 C₁ _- ₆알킬을 나타내고, R^c는 트리할로-치환된 페닐을 나타낸다.

본 발명의 다른 양태에 있어서, 본 발명의 화합물은 다음과 같다:

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(4-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(3-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-에틸-N-나프탈렌-1-일-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(2,3-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(2,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(2,6-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(3,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-에틸-2-피페리딘-4-일-N-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아세트아미드;

N-(3,4-디브로모-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-피페리딘-4-일-N-프로필-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(4-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-나프탈렌-1-일-아세트아미드;

N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(2,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(3-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(2,3-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(2,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(2,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(2,6-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(3,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아세트아미드;

N-(3,4-디브로모-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-아세트아미드; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

N-(3-브로모-4-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;

N-(3-브로모-4-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드; 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.

상기 기술한 바와 같은 둘 이상의 양태의 임의의 조합이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.

치환체의 정의

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위를 통해 사용된 다음의 용어는 제시된 의미를 갖는다:

본 명세서에 사용된 용어 "C₁ _- ₆알킬"은 탄소수가 1 내지 6인 포화, 분지상 또는 직쇄상의 탄화수소 그룹, 예를 들면, C₁ _- ₃알킬, C₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆알킬 등을 의미한다. 대표적인 예로 메틸, 에틸, 프로필(예: 프로프-1-일, 프로프-2-일(또는 이소-프로필)), 부틸(예: 2-메틸프로프-2-일 (또는 3급-부틸), 부트-1-일, 부트-2-일), 펜틸(예: 펜트-1-일, 펜트-2-일, 펜트-3-일), 2-메틸부트-1-일, 3-메틸부트-1-일, 헥실(예: 헥스-1-일), 헵틸(예: 헵트-1-일), 옥틸(예: 옥트-1-일) 및 노닐(예: 논-1-일) 등이 있다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.

용어 "하이드록시"는 라디칼 -OH를 의미한다.

용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 의미한다.

용어 "트리할로메틸"은 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 및 유사한 트리할로-치환된 메틸 그룹을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "알콕시'는 라디칼 알킬-O-를 의미한다. 대표적인 예로 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: 1-프로폭시, 2-프로폭시), 부톡시(예: 1-부톡시, 2-부톡시, 2-메틸-2-프로폭시), 펜톡시(1-펜톡시, 2-펜톡시) 및 헥속시(1-헥속시, 3-헥속시) 등이 있다.

용어 "트리할로메톡시"는 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시 및 유사한 트리할로-치환된 메톡시 그룹을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "치료"는 질병, 장애 또는 상태의 퇴치를 목적으로 하는 환자의 관리 및 진료를 의미한다. 이 용어는 질병, 장애 또는 상태의 진행 지연, 증상 및 합병증의 경감 또는 이완 및/또는 질병, 장애 또는 상태의 진료 또는 제거를 포함하고자 한다. 치료할 환자는 바람직하게는 포유동물, 특히 사람이다.

본 명세서에 사용된 용어 "질병", "상태" 및 "장애"는 사람의 정상적인 생리학적 상태가 아닌 환자의 상태를 명시하기 위해 호환적으로 사용된다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제(medicament)"는 환자에게 약제학적 활성 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는"은 정상적인 약제학적 적용에 적합한, 즉 환자에서 유해 사례(adverse event)를 일으키지 않음 등을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "유효량"은 치료하지 않는 경우와 비교하여, 환자를 효과적으로 치료하기 위해 충분한 투여량을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 화합물의 "치료학적 유효량"은 소정의 질병 및 이의 합병증의 임상 증상을 치료, 경감 또는 부분적으로 정지시키기에 충분한 양을 의미한다. 이를 성취하는데 적합한 양이 "치료학적 유효량"으로 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 개체의 체중 및 일반적인 상태뿐만 아니라, 질병 또는 손상의 중증도에 따라 좌우될 것이다. 적합한 투여량의 측정은 값들의 행렬을 구성하고, 상기 행렬 중의 상이한 지점들을 시험함으로써 통상의 실험으로 달성될 수 있고, 이는 모두 숙련된 내과의사 또는 수의사의 통상적인 기술 내인 것으로 이해될 것이다.

약제학적으로 허용되는 염

본 발명의 화학적 화합물은 의도하는 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 형태는 약제학적으로(즉, 생리학적으로) 허용되는 염 및 본 발명의 화학적 화합물의 프리드럭 또는 프로드럭 형태를 포함한다.

약제학적으로 허용되는 부가염들의 예로는, 무독성 무기 및 유기산 부가 염들, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 퍼클로레이트, 포스페이트, 설페이트, 포르메이트, 아세테이트, 아코네이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 신나메이트, 시트레이트, 엠보네이트, 에난테이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 프탈레이트, 살리실레이트, 소르베이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트 및 톨루엔-p-설포네이트 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 염들은 당해 분야에 익히 공지되고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.

본 발명의 화학적 화합물의 약제학적으로 허용되는 양이온성 염들의 예로는 음이온성 그룹을 함유하는 본 발명의 화학적 화합물의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 아연, 알루미늄, 리튬, 콜린, 리시늄 및 암모늄 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이러한 양이온성 염들은 당해 분야에 익히 공지되고 기술된 절차에 의해 형성될 수 있다.

본 발명의 맥락에 있어서, N-함유 화합물의 "오늄 염"도 또한 약제학적으로 허용되는 염으로서 고려된다. 바람직한 "오늄 염"은 알킬-오늄 염, 사이클로알킬-오늄 염 및 사이클로알킬알킬-오늄 염을 포함한다.

본 발명의 화학적 화합물의 프리드럭 및 프로드럭 형태의 예는 모 화합물의 하나 이상의 반응성 또는 유도체화 가능한 그룹에서 개질된 화합물을 포함한 본 발명에 따르는 물질의 적절한 프로드럭의 예를 포함한다. 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 아미노 그룹에서 개질된 화합물이 특히 관심이 간다. 적절한 유도체의 예로 에스테르 또는 아미드가 있다.

본 발명의 화학적 화합물은 약제학적으로 허용되는 용매(예: 물, 에탄올 등)와 함께 가용성 또는 비가용성 형태로 제공될 수 있다. 가용성 형태는 또한 수화된 형태(예: 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물 및 사수화물 등)를 포함할 수 있다. 일반적으로, 가용성 형태는 본 발명의 목적을 위해 비가용성 형태와 동등한 것으로 간주된다.

입체이성체

본 발명의 화합물이 에난티오머, 부분입체이성체 또는 시스-트랜스-이성체를 포함한 상이한 입체이성체 형태로 존재할 수 있음을 당해 분야의 숙련가는 이해할 것이다.

본 발명은 라세미 혼합물을 포함한 상기 모든 이성체 및 이의 임의의 혼합물을 포함한다.

라세미 형태는 공지된 방법 및 기술에 의해 광학 거울상체(optical antipode)로 분할할 수 있다. 에난티오머 화합물(에난티오머성 중간체 포함)을 분리하는 한 방법은 - 화합물이 키랄 산인 경우에 - 광학 활성 아민의 사용에 의해, 그리고 산에 의한 처리로 부분입체이성체성 분할된 염을 분리시킨다. 라세메이트를 광학 거울상체로 분할하는 다른 방법은 광학 활성 매트릭스에 대한 크로마토그래피를 기초로 한다. 따라서, 본 발명의 라세미 화합물은, 예를 들면, D- 또는 L-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포르설포네이트) 염의 분별결정에 의해 이들의 광학 거울상체로 분할할 수 있다.

본 발명의 상기 화학적 화합물은 또한 본 발명의 화학적 화합물과 광학 활성 활성화된 카복실산(예: (+) 또는(-) 페닐알라닌, (+) 또는 (-) 페닐글리신, (+) 또는 (-) 캄판산으로부터 유도된 것)의 반응에 의한 부분입체이성체 아미드의 형성에 의해, 또는 본 발명의 화학적 화합물과 광학 활성 클로로포르메이트 등의 반응에 의한 부분입체이성체 카바메이트의 형성에 의해 분할될 수 있다.

광학 이성체를 분할하는 추가의 방법이 당해 분야에 공지되어 있다. 상기 방법은 문헌(참조: Jaques J, Collet A, & Wilen S in "Enantiomers , Racemates, and Resolutions ", John Wiley and Sons, New York (1981))에 기술된 것을 포함한다.

광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발 물질로부터 제조할 수 있다.

표지된 화합물

본 발명의 화합물은 이들의 표지되거나 표지되지 않은 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 맥락에서, 표지된 화합물은 일반적으로 자연에서 밝혀진 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 치환된 하나 이상의 원자를 갖는다. 표지화는 상기 화합물의 용이한 정량적 검출을 허용할 것이다.

본 발명의 표지된 화합물은 진단 기구, 방사선 추적자(radio tracer) 또는 다양한 진단법에서 모니터링 제제로서 및 생체내 수용체 영상화용으로 유용할 수 있다.

본 발명의 표지된 이성체는 바람직하게는 표지로서 하나 이상의 방사선 핵종(radionuclide)을 함유한다. 양전자 방출 방사선 핵종은 사용을 위한 모든 후보자이다. 본 발명의 맥락에서, 방사선 핵종은 바람직하게는 ²H(중수소), ³H(삼중수소), ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³¹I, ¹²⁵I, ¹²³I 및 ¹⁸F로부터 선택된다.

본 발명의 표지된 이성체를 검출하는 물리적 방법은 양전자 방출 단층 촬영법(PET; Position Emission Tomography), 단일 광자 영상화 컴퓨터 단층 촬영법(SPECT; Single Photon Imaging Computed Tomography), 자기 공명 분광법(MRS; Magnetic Resonance Spectroscopy), 자기 공명 영상법(MRI; Magnetic Resonance Imaging) 및 컴퓨터 축 X-선 단층 촬영법(CAT; Computed Axial X-ray Tomography) 또는 이들의 조합으로부터 선택될 수 있다.

제조 방법

본 발명의 화학적 화합물은 통상의 화학적 합성 방법, 예를 들면, 작업 실시예에 기술된 바와 같은 방법들로 제조될 수 있다. 본원 명세서에 기술된 방법에 대한 출발 물질은 공지되어 있거나, 시판되는 화학약품으로부터 통상의 방법으로 용이하게 제조될 수 있다.

또한, 본 발명의 하나의 화합물은 통상의 방법을 사용하여 본 발명의 또 다른 화합물로 전환될 수 있다.

본원 명세서에 기술된 반응의 최종 생성물을 통상의 기술, 예를 들면, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 분리할 수 있다.

생물학적 활성

본 발명의 화합물은, 예를 들면, WO 97/30997(NeuroSearch A/S)에 기술된 바와 같이 시냅토솜(synaptosome)에서 모노아민 도파민, 노르아드레날린 및 세로토닌의 재흡수를 억제하는 이들의 능력에 대해 시험할 수 있다. 이들 시험에서 관찰된 균형 활성(balanced activity)에 기초하여, 본 발명의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용으로 유용하다고 간주된다.

특별한 양태에서, 본 발명의 화합물은 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 속발된 우울증, 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형, 순환성 장애, 일반적 의학적 상태에 기인하는 기분 장애, 물질 유도 기분 장애, 가성 치매, 간저 증후군(Ganser's syndrome), 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증 없는 공황 장애, 광장 공포증을 수반하는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황 발작, 기억 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 비만, 불안, 범 불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화로 인한 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍 증후군 치매 복합증, 노화로 인한 기억 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 약물 남용 책임, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알코올 중독, 알코올 중독증, 병적 도벽, 중독성 물질의 사용 종결에 기인하는 금단 증상, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통 통증, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유 근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 요통, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술 후 통증, 유방 절제술 후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증, 약물 유도 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 교감 신경성 지속 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환지통, 폭식증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상 후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 야행성 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 곤란, 발기 부전, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애(Asperger's disorder), 레트 장애(Rett's disorder), 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동 능력 장애, 무언증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도 뇌 손상, 뇌졸중 유도 신경 손상, 질 드 라 투렛 질병(Gilles de la Tourettes disease), 이명, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 또는 뇌졸중 후 장애의 치료, 예방 또는 경감용으로 유용한 것으로 간주된다. 바람직한 양태에서, 당해 화합물은 우울증의 치료, 예방 또는 경감용으로 유용한 것으로 간주된다.

활성 약제학적 성분(API)의 적합한 투여량은 1일 약 0.1 내지 약 1000mg API, 보다 바람직하게는 약 10 내지 약 500mg API, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 100mg API의 범위내이지만, 정확한 투여 방식, 투여되는 형태, 고려되는 징후, 대상 및 특히 관련 대상의 체중, 및 추가로 담당 내과의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 좌우된다는 것이 현재 예상된다.

바람직한 본 발명의 화합물은 서브마이크로몰(submicromolar) 및 마이크로몰 범위 내, 즉 1 미만 내지 약 100μM의 생물학적 활성을 나타낸다.

약제학적 조성물

다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화학적 화합물을 포함하는 신규한 약제학적 조성물을 제공한다.

치료에 사용하기 위해 본 발명의 화학적 화합물이 가공되지 않은 화합물의 형태로 투여될 수 있지만, 활성 성분을 임의로 생리학적으로 허용되는 염의 형태로, 하나 이상의 애쥬번트, 부형제, 담체, 완충제, 희석제 및/또는 다른 통상적인 약제학적 보조제와 함께 약제학적 조성물에 도입시키는 것이 바람직하다.

바람직한 양태로, 본 발명은 본 발명의 화학적 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이나 유도체를, 당해 분야에 공지되고 사용되는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 및 임의로, 다른 치료학적 및/또는 예방학적 성분과 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체(들)는 제형의 다른 성분과 혼화성이고, 이의 수용체에 대해 유해하지 않다는 의미에서 "허용"되어야 한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 치료법에 적합한 임의의 통상적인 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 특히 정제, 캡슐제, 당의정(drage), 산제 또는 액체 형태로 경구 투여, 및 특히 피부, 피하, 근육내 또는 정맥내 주사로 비경구 투여를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 원하는 제형에 적합한 표준 방법 및 통상적인 기술을 사용하여 숙련가에 의해 제조될 수 있다. 원하는 경우, 활성 성분의 서방출을 제공하도록 채택된 조성물이 사용될 수 있다.

제형 및 투여 기술에 대한 보다 상세한 설명은 최근 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)에서 확인할 수 있다.

실제 투여량은, 치료할 질병의 특성 및 중증도에 좌우되고, 의사의 재량에 속하며, 원하는 치료 효과를 제공하기 위하여 본 발명의 특별한 상황에 따라 투여량을 적절히 적정함으로써 변화될 수 있다. 그러나, 개별 용량당 활성 성분 약 0.1 내지 약 500㎎, 바람직하게는 약 1 내지 약 100㎎ 및 가장 바람직하게는 약 1 내지 약 10㎎을 함유하는 약제학적 조성물이 치료학적 치료에 적합한 것으로 현재 예상된다.

활성 성분은 하루에 1회 또는 수회 용량으로 투여될 수 있다. 만족스러운 결과는, 특정 예에서, 0.1㎍/kg i.v. 및 1㎍/kg p.o.만큼 낮은 투여량에서 수득될 수 있다. 투여량 범위의 상한치는 현재 약 10mg/kg i.v. 및 100mg/kg p.o.인 것으로 간주된다. 바람직한 범위는 1일 약 0.1㎍/kg 내지 약 10mg/kg i.v., 및 1일 약 1㎍/kg 내지 약 100mg/kg p.o.이다

치료 방법

또 다른 측면에서, 본 발명은 사람을 포함하는 살아있는 동물체의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법으로서, 유효량의 본 발명의 화학적 화합물을 상기 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 상기 살아있는 동물체에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다.

현재, 적합한 투여량 범위는 일반적으로 정확한 투여 방식, 투여 형태, 투여가 지시되는 징후, 관련 대상 및 관련 대상의 체중 및 추가로 담당 내과의사 또는 수의사의 선호도 및 경험에 따라 1일 0.1 내지 1000mg, 10 내지 500mg 및 특히, 30 내지 100mg인 것으로 예상된다.

실시예

하기 실시예 및 일반적인 방법은 명세서에서 확인된 화학식 I에 대한 중간체 화합물 및 최종 생성물에 대한 것이다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 실시예를 사용하여 상세히 기술된다. 경우에 따라, 반응은 본 발명의 기술된 범위 내에 포함된 각 화합물에 대해, 기술된 바와 같이 적용할 수 없다. 반응이 일어나는 화합물은 당해 분야의 숙련가에 의해 용이하게 인지될 것이다. 이러한 경우에, 반응은 당해 분야에 공지된 통상적인 변형에 의해, 즉 방해 그룹의 적절한 보호에 의해, 다른 통상적인 시약으로 변화시킴에 의해, 또는 반응 조건의 통상적인 변형에 의해 성공적으로 수행될 수 있다. 또한, 본 명세서에 개시되거나 또는 통상적인 다른 반응이 본 발명의 상응하는 화합물의 제조시 적용될 수 있다. 모든 제조 방법에 있어서, 모든 출발 물질은 공지되거나, 공지된 출발 물질로부터 용이하게 제조될 수 있다.

공기-민감성 시약 또는 중간체를 포함하는 모든 반응은 질소하에, 그리고 무수 용매 속에서 수행된다. 황산마그네슘이 후처리-방법에서 건조제로서 사용되며, 용매는 감압하에 증발시켰다.

실시예에 사용된 약어는 다음의 의미를 갖는다:

TLC: 박층 크로마토그래피

CDCl₃: 듀테리오 클로로포름

DCM: 디클로로메탄

DIIC: N,N'-디이소프로필카보디이미드

DMAP: 4-디메틸아미노피리딘

DMSO-Cl₆: 헥사듀테리오 디메틸설폭사이드

DMSO: 디메틸설폭사이드

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

EDAC: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드

EtOAc: 에틸 아세테이트

THF: 테트라하이드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

HOBT: 1-하이드록시-벤조트리아졸

POL: 폴리스티렌

MeCN: 아세토니트릴

NMP: N-메틸피롤리디논

TEA: 트리에틸아민

TFA: 트리플루오로아세트산

min: 분

hrs: 시간

방법 A

4-[(3,4-디클로로-페닐카바모일)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체 화합물)

boc-(4-카복시메틸)-피페리딘(1.0g, 4.11mmol), 3,4-디클로로아닐린(0.68g, 4.11mmol), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(HCl)(0.79g, 4.11mmol), HOAt(0.62g, 4.11mmol) 및 디클로로메탄의 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 용매로서 EtOAc(25 내지 50%) 및 헵탄의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 1.36g(85%)

방법 B

4-{[(3,4-디클로로-페닐)-에틸-카바모일]-메틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(중간체 화합물)

4-[(3,4-디클로로-페닐카바모일)-메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.85g, 2.19mmol)를 THF(10㎖)에 용해시켰다. 수소화나트륨(0.175g, 4.39mmol)을 가하고, 혼합물을 20분 동안 교반시켰다. 에틸 요오다이드(0.70g, 4.39mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한 다음, 용매로서 EtOAc(1 내지 70%) 및 헵탄의 혼합물을 사용하여 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 570㎎(63%).

방법 C

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일 아세트아미드 염산염(화합물 C1)

4-{[(3,4-디클로로-페닐)-에틸-카바모일]-메틸}-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(0.57g, 1.37mmol), TFA(0.50㎖, 6.73mmol) 및 디클로로메탄(5㎖)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 디에틸에테르 중 염화수소의 혼합물을 가함으로써 상응하는 염으로 전환시켰다. 오일로서 분리되었다. 수율: 97㎎(22%).

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 301.0866 Da. 계산치 301.087444 Da, dev. -2.8ppm을 나타낸다(푸마레이트: 융점 97 내지 100℃).

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 트리플루오로아세트산염(화합물 C2)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 165 내지 168℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 287.0712 Da. 계산치 287.071794 Da, dev. -2.1ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 염산염(화합물 B1)

본 화합물을 방법 B에 따라 제조하였다. 오일로서 분리되었다.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 301.0866 Da. 계산치 301.087444 Da, dev. -2.8ppm을 나타낸다.

N-(4-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 염산염(화합물 C3)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 오일로서 분리되었다.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 281.1413 Da. 계산치 281.142066 Da, dev. -2.7ppm을 나타낸다.

N-(3-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 염산염(화합물 C4)

N-에틸-N-나프탈렌-1-일-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 염산염(화합물 C5)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 297.1965 Da. 계산치 297.196688 Da, dev. -0.6ppm을 나타낸다.

N-(2,3-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 염산염(화합물 C6)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.1021 Da. 계산치 315.103094 Da, dev. -3.2ppm을 나타낸다.

N-(2,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 푸마르산염(화합물 C7)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 190 내지 192℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.1027 Da. 계산치 315.102549 Da, dev. 0.5ppm을 나타낸다.

N-(2,6-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 푸마르산염(화합물 C8)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 167 내지 169℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.1019 Da. 계산치 315.102549 Da, dev. -2.1ppm을 나타낸다.

N-(3,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 푸마르산염(화합물 C9)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 151 내지 153℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.1033 Da. 계산치 315.102549 Da, dev. 2.4ppm을 나타낸다.

N-에틸-2-피페리딘-4-일-N-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아세트아미드 푸마르산염(화합물 C10)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 62 내지 64℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 349.0638 Da. 계산치 349.063577 Da, dev. 0.6ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디브로모-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 푸마르산염(화합물 C11)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 58 내지 60℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 403.0016 Da. 계산치 403.001519 Da, dev. 0.2ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-피페리딘-4-일-N-프로필-아세트아미드 푸마르산염(화합물 C12)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 55 내지 58℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 329.1188 Da. 계산치 329.118199 Da, dev. 1.8ppm을 나타낸다.

N-(3-브로모-4-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 푸마르산염(화합물 C13)

본 화합물을 방법 C에 따라 제조하였다. 융점: 141 내지 143℃.

방법 D

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 염산염(화합물 D1)

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드(0.10g, 0.317mmol)를 디클로로메탄(5㎖)에 용해시켰다. 포름알데히드(37%, 0.039㎖, 0.476mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 탄산수소나트륨을 가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 디에틸에테르 중 염화수소의 혼합물을 가함으로써 상응하는 염으로 전환시켰다. 수율: 69㎎(59%). 오일로서 분리되었다.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 329.1189 Da. 계산치 329.118744 Da, dev. 0.5ppm을 나타낸다. 푸마레이트. 융점 153 내지 155℃

N-(4-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D2)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 146 내지 150℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 295.1577 Da. 계산치 295.157716 Da, dev. -0.1ppm을 나타낸다.

N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-나프탈렌-1-일-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D3)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 63 내지 66℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 311.2113 Da. 계산치 311.212338 Da, dev. -3.3ppm을 나타낸다.

N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D4)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 159 내지 161℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 359.0514 Da. 계산치 359.052034 Da, dev. -1.8ppm을 나타낸다.

N-(2,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D5)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 112 내지 114℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 315.1028 Da. 계산치 315.102549 Da, dev. 0.8ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D6)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 180 내지 183℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 301.0872 Da. 계산치 301.087444 Da, dev. -0.8ppm을 나타낸다.

N-(3-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D7)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 고무상 오일.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 295.1583 Da. 계산치 295.157716 Da, dev. 2ppm을 나타낸다.

N-(2,3-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D8)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 51 내지 53℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 329.1172 Da. 계산치 329.118744 Da, dev. -4.7ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D9)

본 화합물을 포름알데히드 대신에 프로피온알데히드를 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. 오일로서 분리되었다.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 357.1493 Da. 계산치 357.149499 Da, dev. -0.6ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D10)

본 화합물을 포름알데히드 대신에 아세톤을 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. 오일로서 분리되었다.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 357.1514 Da. 계산치 357.149499 Da, dev. 5.3ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D11)

본 화합물을 포름알데히드 대신에 아세트알데히드를 사용하여 방법 D에 따라 제조하였다. 오일로서 분리되었다.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 343.1354 Da. 계산치 343.133849 Da, dev. 4.5ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D12)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 57 내지 59℃.

N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D13)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 오일로서 분리되었다.

M+의 GC-EI-HRMS는 372.0609 Da. 계산치 372.060404 Da, dev. 1.3ppm을 나타낸다.

N-(2,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D14)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 175 내지 177℃.

M+의 GC-EI-HRMS는 328.1117 Da. 계산치 328.110919 Da, dev. 2.4ppm을 나타낸다.

N-(2,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D15)

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 329.1197 Da. 계산치 329.118199 Da, dev. 4.6ppm을 나타낸다.

N-(2,6-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D16)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 167 내지 169℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 329.118 Da. 계산치 329.118199 Da, dev. -0.6ppm을 나타낸다.

N-(3,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D17)

N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D18)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 181 내지 183℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 363.080617200096 Da. 계산치 363.079227 Da, dev. 3.8ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디브로모-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D19)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 138 내지 140℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 417.0172 Da. 계산치 417.017169 Da, dev. 0.1ppm을 나타낸다.

N-(3,4-디클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D20)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 144 내지 146℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 343.1342 Da. 계산치 343.133849 Da, dev. 1ppm을 나타낸다.

N-(3-브로모-4-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드 푸마르산 염(화합물 D21)

본 화합물을 방법 D에 따라 제조하였다. 융점: 150 내지 152℃.

[M+H]+의 LC-ESI-HRMS는 373.0685 Da. 계산치 373.067684 Da, dev. 2.2ppm을 나타낸다.

시험관내 억제 활성

화합물을 제WO 97/16451호(NeuroSearch A/S)에 기술된 바와 같이 시냅토솜에서 모노아민 신경전달물질 도파민(DA), 노르아드레날린(NA) 및 세로토닌(5-HT)의 재흡수를 억제하는 능력에 대해 시험하였다.

시험 값은 IC₅₀(³H-DA, ³H-NA 또는 ³H-5-HT의 특정 결합을 50%까지 억제하는 시험 물질의 농도(μM))으로서 주어진다.

본 발명의 화합물을 시험하여 수득된 시험 결과는 아래 표로부터 나타난다:

상기로부터, 본 발명의 특정 양태가 예시를 목적으로 본 명세서에 기술되었지만, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 수행될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해 제한되지는 않는다.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
화학식 I

상기 화학식 I에서,
R^a 및 R^b는 서로 독립적으로, 수소 또는 C₁ _- ₆알킬을 나타내며,
R^c는 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 시아노 및 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되는 페닐 또는 나프틸을 나타낸다.
제1항에 있어서, R^a가 수소를 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서, R^a가 C₁ _- ₆알킬을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R^b가 C₁ _- ₆알킬을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R^c가 디클로로페닐을 나타내는, 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
제1항에 있어서,
N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(4-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(3-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-에틸-N-나프탈렌-1-일-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(2,3-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(2,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(2,6-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(3,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-에틸-2-피페리딘-4-일-N-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아세트아미드;
N-(3,4-디브로모-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-피페리딘-4-일-N-프로필-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(4-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-나프탈렌-1-일-아세트아미드;
N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(2,3-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-에틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-N-메틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(4-브로모-3-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(2,4-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(2,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(2,6-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,5-디클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-(2,3,4-트리클로로-페닐)-아세트아미드;
N-(3,4-디브로모-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드;
N-(3,4-디클로로-페닐)-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-N-프로필-아세트아미드; 또는
이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
제1항에 있어서,
N-(3-브로모-4-클로로-페닐)-N-에틸-2-피페리딘-4-일-아세트아미드;
N-(3-브로모-4-클로로-페닐)-N-에틸-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드; 또는
이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인, 화합물.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
약제(medicament)의 제조를 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
제9항에 있어서, 사람을 포함한 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감용 약제학적 조성물의 제조를 위한, 용도.
제10항에 있어서, 상기 질병, 장애 또는 상태가 기분 장애, 우울증, 비정형 우울증, 통증에 속발된 우울증, 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 양극성 장애, 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형, 순환성 장애, 일반적 의학적 상태에 기인하는 기분 장애, 물질 유도 기분 장애, 가성 치매, 간저 증후군(Ganser's syndrome), 강박 장애, 공황 장애, 광장 공포증 없는 공황 장애, 광장 공포증을 수반하는 공황 장애, 공황 장애 이력이 없는 광장 공포증, 공황 발작, 기억 결핍, 기억 상실, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 비만, 불안, 범 불안 장애, 식이 장애, 파킨슨병, 파킨슨증, 치매, 노화로 인한 치매, 노인성 치매, 알츠하이머병, 다운 증후군, 후천성 면역결핍 증후군 치매 복합증, 노화로 인한 기억 장애, 특정 공포증, 사회 공포증, 사회 불안 장애, 외상 후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 약물 중독, 약물 남용, 약물 남용 책임, 코카인 남용, 니코틴 남용, 담배 남용, 알코올 중독, 알코올 중독증, 병적 도벽, 중독성 물질의 사용 종결에 기인하는 금단 증상, 통증, 만성 통증, 염증성 통증, 신경병증성 통증, 편두통 통증, 긴장형 두통, 만성 긴장형 두통, 우울증 관련 통증, 섬유 근육통, 관절염, 골관절염, 류마티스 관절염, 요통, 암 통증, 과민성 대장 통증, 과민성 대장 증후군, 수술 후 통증, 유방 절제술 후 통증 증후군(PMPS), 뇌졸중후 통증, 약물 유도 신경병증, 당뇨병성 신경병증, 교감 신경성 지속 통증, 삼차 신경통, 치통, 안면근 통증, 환지통, 폭식증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 말기 황체기 증후군, 외상 후 증후군, 만성 피로 증후군, 지속 식물 상태, 요실금, 복압성 요실금, 절박성 요실금, 야행성 요실금, 성기능 장애, 조루증, 발기 곤란, 발기 부전, 조기 여성 오르가즘, 하지 불안 증후군, 주기성 사지 운동 장애, 식이 장애, 신경성 식욕부진, 수면 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증, 아스퍼거 장애(Asperger's disorder), 레트 장애(Rett's disorder), 소아기 붕괴성 장애, 학습 장애, 운동 능력 장애, 무언증, 발모광, 기면증, 뇌졸중후 우울증, 뇌졸중 유도 뇌 손상, 뇌졸중 유도 신경 손상, 질 드 라 투렛 질병(Gilles de la Tourettes disease), 이명, 틱 장애, 신체 이형 장애, 적대적 반항 장애 또는 뇌졸중 후 장애인, 용도.
사람을 포함한 살아있는 동물체의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감 방법으로서,
치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 상기 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감을 필요로 하는 상기 살아있는 동물체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
사람을 포함한 포유동물의, 중추신경계에서 모노아민 신경전달물질 재흡수의 억제에 반응하는 질병, 장애 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 사용하기 위한, 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 입체이성체들 중의 어느 것 또는 이의 입체이성체들의 임의의 혼합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.