JPWO2006030931A1 - N−置換−n−(4−ピペリジニル)アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、次の一般式(I)、 (式中、R1は炭素数1〜6のアルキル基、フリル基他を表し、R2はアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基他を表し、 R3は水素原子、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基他を表し、 R4は置換基を有していても良いフェニル基他を表し、 R5はヒドロキシル基、ベンジルオキシ基他を表し、 R6は水素原子又はメチル基を表し、そして、mは1又は2を表す。)で表されるN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体又はその塩、並びにごれを含有する鎮痛剤に関する。
Description
本発明はN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
N−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体は、特開昭51−115478号(特許文献1)、特開昭53−149980号公報(特許文献2)、特開平2−292279号公報(特許文献3)、特開平2−300167号公報(特許文献4)又はZhongguo Yaoke Daxue Xuebao 1993年,24,p257−263(非特許文献1)などに多くの化合物が報告されており、それらが鎮痛作用や麻酔作用を有することが知られている。
たとえば、特許文献1には、次式(A)、
特許文献4には、次式(B)、
で表されるN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体が鎮痛活性を有する薬物として記載されている。
一方、非特許文献1には、次式(C)、
で表されるN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体について麻酔作用への応用が検討された旨、記載されている。
また、N−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは麻酔補助薬及び鎮痛薬として臨床上使用されている。これらN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
一方、μ−受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、最近、末梢の知覚神経終末にもμ−受容体が存在し、これを介した鎮痛機構が存在することが報告されている(C.Stein,Anesth.Analg.,1993,76,182−191(非特許文献2)、C.Stein,The New England Journal of Medicine,1995,332,1685−1690(非特許文献3)、A.Herz,Progress in Brain Res.,1996,110,95−104(非特許文献4))。
そこで本発明者らは、末梢のμ−受容体に選択的に作用して鎮痛作用を有する薬物は、依存性等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛薬になる可能性があると考え、先に次の一般式(D)、
(式中、R1は炭素数1〜6のアルキル基等を表し、R2及びR4は置換基を有していても良いフェニル基を表し、R3は水素原子、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、R5はグリシン、アラニン、ロイシン、又はフェニルアラニン等のアミノ酸残基を表し、そしてmは1又は2を表す。)
で表されるN−フェニル−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体に関する特許出願を行っている。(WO 03/082819(特許文献5))
なお、この出願では、上記一般式(D)の合成中間体としてR5がヒドロキシル基である次の一般式(E)、
(式中、R1,R2,R3,R4及びmは前記と同じ)
で表される化合物を開示している。
本発明化合物のN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体は、ピペリジンの1位はアルキル基で置換されているが、このアルキル基の末端の炭素原子にはフェニル基(R4)及びカルボキシル基等(C(=O)R5)が結合している。
これに対し、ピペリジンの1位のアルキル基について、フェンタニル及び上記式(A)の化合物では末端の炭素原子は、フェニル基のみで置換されており、式(B)の化合物ではメトキシカルボニル基のみで置換されており、また上記一般式(D)の化合物では末端の炭素原子はフェニル基とアミノ酸がカルボニル基を介して結合しており、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、明確に相違する。
一方、ピペリジンの4位に結合しているアミドのN原子に結合しているフェニル基の置換基について、本発明化合物では、置換基R2はアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基等の−NR’R”タイプであることを特徴とする。
これに対し、上記式(C)の化合物では、フェニル基の置換基はなく、特許文献5において上記一般式(E)の具体例として記載されている参考例1〜3記載の化合物の何れもフェニル基の置換基はない。さらに特許文献5に関し、上記一般式(D)で表される化合物においては、R2で表される置換基を有していても良いフェニル基の置換基として挙げているのは、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基のみであり、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、区別可能である。なお、非特許文献1には、上記式(C)の化合物は、麻酔作用を有することを確認できない旨の記載があり、また特許文献5においても一般式(E)で表される化合物は、一般式(D)の合成中間体としての記載があるのみで、薬効については、全く記載がない。
なお、上記式(A)及び式(B)を包含する特許文献1及び2中の一般式で表される化合物においても、ピペリジンの4位に結合しているアミドのN原子に結合しているフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基のみである。
たとえば、特許文献1には、次式(A)、
特許文献4には、次式(B)、
で表されるN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体が鎮痛活性を有する薬物として記載されている。
一方、非特許文献1には、次式(C)、
で表されるN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体について麻酔作用への応用が検討された旨、記載されている。
また、N−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは麻酔補助薬及び鎮痛薬として臨床上使用されている。これらN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
一方、μ−受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、最近、末梢の知覚神経終末にもμ−受容体が存在し、これを介した鎮痛機構が存在することが報告されている(C.Stein,Anesth.Analg.,1993,76,182−191(非特許文献2)、C.Stein,The New England Journal of Medicine,1995,332,1685−1690(非特許文献3)、A.Herz,Progress in Brain Res.,1996,110,95−104(非特許文献4))。
そこで本発明者らは、末梢のμ−受容体に選択的に作用して鎮痛作用を有する薬物は、依存性等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛薬になる可能性があると考え、先に次の一般式(D)、
(式中、R1は炭素数1〜6のアルキル基等を表し、R2及びR4は置換基を有していても良いフェニル基を表し、R3は水素原子、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、R5はグリシン、アラニン、ロイシン、又はフェニルアラニン等のアミノ酸残基を表し、そしてmは1又は2を表す。)
で表されるN−フェニル−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体に関する特許出願を行っている。(WO 03/082819(特許文献5))
なお、この出願では、上記一般式(D)の合成中間体としてR5がヒドロキシル基である次の一般式(E)、
(式中、R1,R2,R3,R4及びmは前記と同じ)
で表される化合物を開示している。
本発明化合物のN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体は、ピペリジンの1位はアルキル基で置換されているが、このアルキル基の末端の炭素原子にはフェニル基(R4)及びカルボキシル基等(C(=O)R5)が結合している。
これに対し、ピペリジンの1位のアルキル基について、フェンタニル及び上記式(A)の化合物では末端の炭素原子は、フェニル基のみで置換されており、式(B)の化合物ではメトキシカルボニル基のみで置換されており、また上記一般式(D)の化合物では末端の炭素原子はフェニル基とアミノ酸がカルボニル基を介して結合しており、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、明確に相違する。
一方、ピペリジンの4位に結合しているアミドのN原子に結合しているフェニル基の置換基について、本発明化合物では、置換基R2はアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基等の−NR’R”タイプであることを特徴とする。
これに対し、上記式(C)の化合物では、フェニル基の置換基はなく、特許文献5において上記一般式(E)の具体例として記載されている参考例1〜3記載の化合物の何れもフェニル基の置換基はない。さらに特許文献5に関し、上記一般式(D)で表される化合物においては、R2で表される置換基を有していても良いフェニル基の置換基として挙げているのは、ハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、又は1〜3個のハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基のみであり、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、区別可能である。なお、非特許文献1には、上記式(C)の化合物は、麻酔作用を有することを確認できない旨の記載があり、また特許文献5においても一般式(E)で表される化合物は、一般式(D)の合成中間体としての記載があるのみで、薬効については、全く記載がない。
なお、上記式(A)及び式(B)を包含する特許文献1及び2中の一般式で表される化合物においても、ピペリジンの4位に結合しているアミドのN原子に結合しているフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基のみである。
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規なN−置換−N−(4−ピペリジニル)アミド誘導体又はその塩を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式(I)、
(式中、R1は炭素数1〜6のアルキル基、3〜8員環のシクロアルキル基、若しくは炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基を表し、
R2はアミノ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、炭素数2〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでR2の置換位置はオルト又はメタ位であり、
R3は水素原子、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
R4は置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を1〜3個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
R5はOR7又はNR8R9を表し、ここでR7、R8及びR9はそれぞれ水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分は置換基として炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基を有していても良い。)を表し、
R6は水素原子又はメチル基を表し、
そして、mは1又は2を表す。)
で表される化合物、又はその塩に関する。
また、本発明は上記一般式(I)で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
即ち、本発明は、次の一般式(I)、
(式中、R1は炭素数1〜6のアルキル基、3〜8員環のシクロアルキル基、若しくは炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基を表し、
R2はアミノ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、炭素数2〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでR2の置換位置はオルト又はメタ位であり、
R3は水素原子、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
R4は置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を1〜3個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
R5はOR7又はNR8R9を表し、ここでR7、R8及びR9はそれぞれ水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分は置換基として炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基を有していても良い。)を表し、
R6は水素原子又はメチル基を表し、
そして、mは1又は2を表す。)
で表される化合物、又はその塩に関する。
また、本発明は上記一般式(I)で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式(I)で、R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(好ましくは、エチル基。)、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の3〜7員環のシクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル基。)、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(例えば、エトキシエチル基又はメトキシメチル基などで、メトキシメチル基が好ましい。)、又は置換基として塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、又はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良いフリル基、チアゾリル基若しくはチエニル基等の5若しくは6員環の複素環基が挙げられる。
R2はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基若しくはペンチルアミノ基等の炭素数1〜6のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、若しくはジプロピルアミノ基等の炭素数2〜12のジアルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくはプロピオニルアミノ基等の炭素数1〜6のアシルアミノ基、メチル(チオカルボニル)アミノ基、若しくはエチル(チオカルボニル)アミノ基等の炭素数2〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニル基、若しくはt−ブトキシカルボニルアミノ基等の炭素数2〜6のアルコキシカルボニルアミノ基、又はメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基若しくはプロピルスルホニルアミノ基等の炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
R3は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはプロピルオキシカルボニル基等の炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基。)、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチル基オキシ等の炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基(例えば、メトキシメチル基など)が挙げられる。
R4は1〜3個の置換基を有していても良いフェニル基又はチエニル基が挙げられる。
かかる置換基の例として、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(トリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、又は2−フルオロエチル基など)、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基が挙げられる。
R7、R8、R9は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基又はベンジル基等のアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10である。また、アリール部分はメチル基等の炭素数1〜6のアルキル基や、メトキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基を置換基として1〜3個有していても良い。)が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられる。
(1)また、本発明化合物としては、R5がOR7(R7は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分は炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基を置換基として有していても良い。))を表す。)である上記一般式(I)で表される化合物またはその塩が好ましい。
(2)また、本発明化合物としては、R5がヒドロキシル基である上記一般式(I)で表される化合物またはその塩が好ましい。
(3)また、本発明化合物としては、R6が水素原子である上記一般式(I)で表される化合物または、上記(1)若しくは(2)に記載の化合物またはその塩が好ましい。
(4)また、本発明化合物としては、mが1である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(3)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(5)また、本発明化合物としては、R2がアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(4)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(6)また、本発明化合物としては、R2の置換位置がメタ位である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(5)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(7)また、本発明化合物としては、R3が水素原子又は炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(8)また、本発明化合物としては、R3が水素原子である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(9)また、本発明化合物としては、R3が炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(10)また、本発明化合物としては、R1が炭素数1〜6のアルキル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(11)また、本発明化合物としては、R1が炭素数1〜6のアルキルである上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(12)また、本発明化合物としては、R1が置換基としてハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(13)また、本発明化合物としては、R1がフリル基又はチエニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(14)また、本発明化合物としては、R1がフリル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(15)また、本発明化合物としては、R4がフェニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(14)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(16)また、本発明化合物としては、R4がチエニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(14)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(17)さらにまた、本発明化合物としては、次の化合物群から選ばれる化合物又はその塩が好ましい。
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
cis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(18)本発明において、上記一般式(I)で表される化合物若しくは上記(1)〜(17)の何れかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する鎮痛剤は、鎮痛作用が末梢性であることが好ましい。
上記一般式(I)で表される本発明化合物には幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又はシュウ酸、クエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩、又はナトリウム塩、カリウム塩など、製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式(I)の製造方法を記載する。
1.一般式(I)のR 5 がOR 7 で表される化合物(R 7 に水素原子は含まない)
一般式(I)のR5がOR7で表される化合物(d)は、下記のA法またはB法によって製造される。
(式中、Zは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基、又はアセチルオキシ基等の脱離基を表し、そしてR1,R2,R3,R4,R6,R7及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(a)は、公知の方法(P.G.H.Van Daele et al.,Arzneum.−Forsch.Drug Res.,1976,26,1521、P.L.Feldman,M.F.J.Brackeen,J.Org.Chem.,1990,55,4207、N.Lalinde et al.,J.Med.Chem.,1990,33,2876など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)出発原料(a)から本発明化合物(d)の合成は以下の方法によって行われる。
(1)アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、室温〜80℃で、出発原料(a)とα,β−不飽和エステル(b)とのMichael反応により本発明化合物(d)を合成できる(m=1の場合)。
(2)ジクロロメタン、アセトニトリル、4−メチル−2−ペンタノン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、出発原料(a)と一般式(c)で表される化合物との反応により本発明化合物(d)を合成できる(m=1,2の場合)。反応温度は室温〜100℃である。なお、一般式(c)で表される化合物で、Zが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
(式中、R1,R2,R3,R4,R6,R7,Z及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(e)は、公知の方法(P.G.H.Van Daele et al.,Arzneum.−Forsch.Drug Res.,1976,26,1521、Z−X.Wang et al,J.Med.Chem.,1995,38,3652など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)第1工程
出発原料(e)と化合物(b)または化合物(c)との反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる。
3)第2工程
一般式(f)の化合物のアシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の塩基存在下に、一般式(g)で表される酸クロリドを反応させることにより行われる。この場合、反応温度は0℃〜溶媒の還流温度である。また、一般式(f)の化合物のアシル化反応は、一般式(h)で表される酸無水物を用いて、トルエン等の反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に、室温〜150℃の温度で行うこともできる。
また、上記A法またはB法で得られた化合物(d)のR2がアミノ基の場合(すなわち、化合物(d)が化合物(i)である場合)、下記のC法によって本発明化合物(j)を得ることができる。
(式中、R20はオルトまたはメタ位に結合した炭素数1〜6のアシルアミノ、炭素数1〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ、ウレイド、チオウレイド、グアニジノ、炭素数1〜6のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基を表し、そしてR1,R3,R4,R6,R7及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
一般式(i)の化合物から本発明化合物(j)への変換は、R20の種類に応じてそれぞれ以下のようにして行われる。
(1)R20が炭素数1〜6のアシルアミノ基の場合:一般式(i)の化合物に酸ハロゲン化物または酸無水物を反応させる。
(2)R20が炭素数1〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ基の場合:
一般式(i)の化合物のアミノ基を炭素数1〜6のアシルアミノ基に変換後、Lawessons’s試薬(Tetrahedron,1985,41,5061など)等を反応させる。
(3)R20がウレイド基の場合:一般式(i)の化合物に酸性条件下、シアン酸ナトリウム等を反応させる。
(4)R20がチオウレイド基の場合:一般式(i)の化合物に酸性条件下、チオシアン酸ナトリウム等を反応させる。
(5)R20がグアニジノ基の場合:一般式(i)の化合物に、アミノ基が保護されたチオウレアまたはグアニジン(保護基としてはtert−ブトキシカルボニル基等)を反応させた後、保護基を除去させる(Tetrahedron Lett.,1993,34,7677、J.Org.Chem.,1998,63,8432など)。
(6)R20が炭素数1〜6のアルコキシカルボニルアミノ基の場合:一般式(i)の化合物にクロロ炭酸エステル等を反応させる。
(7)R20が炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基の場合:一般式(i)の化合物にハロゲン化スルホニルを反応させる。
また、発明化合物であり、中間原料ともなる化合物(i)は下記のD法によっても製造することができる。
式中、Wはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基等の保護基を表し、そしてR1,R3,R4,R6,R7,Z及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(k)は、公知の方法(Z−X.Wang et al,J.Med.Chem.,1995,38,3652など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)第1工程
出発原料(k)と化合物(b)または化合物(c)との反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる。
3)第2工程
一般式(v)の化合物の一般式(m)の化合物への変換は、メタノール、エタノール、水、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、亜鉛、鉄、塩化スズ(II)等の金属及び金属塩による還元、ハイドロサルファイトナトリウム等のイオウ化合物による還元、またはパラジウム−炭素、酸化白金(IV)を触媒とした接触水素添加により行うことができる。反応温度は使用する還元剤の種類により異なるが、室温〜溶媒の還流温度である。
4)第3工程
一般式(m)の化合物の1級アミノ基への保護基の導入は通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合にはテトラヒドロフラン、水等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に二炭酸ジ−tert−ブチルを反応させることにより得ることができる。また、保護基がトリチル基の場合にはクロロホルム等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基在下にトリチルクロリドを反応させることにより得ることができる。
5)第4工程
一般式(n)の化合物のアシル化反応は、前記B法の第2工程で述べた方法と同様にして行うことができる。
6)第5工程
一般式(o)の化合物のアミノ基の保護基(W)の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル基及びトリチル基の場合、トリフルオロ酢酸等を用いた酸処理により一般式(i)の化合物を得ることができる。
さらに、本発明化合物の中間原料である化合物(n)は下記のE法によっても製造することができる。
(式中、R3,R4,R6,R7,W,Z及びmは前記と同じ。ただしR7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(p)は、公知の方法(Z−X.Wang et al,J.Med.Chem.,1995,38,3652など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、前記D法で示した化合物(k)のニトロ基をアミノ基に還元後、保護基(W)を導入することにより合成することができる。
2)出発原料(p)と化合物(b)または化合物(c)との反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる。
2.一般式(I)のR 5 がOHで表される化合物
一般式(I)のR5がOHで表される本発明化合物(p)は下記のF法によって製造される。
(式中、R1,R2,R3,R4,R6,R7及びmは前記と同じ。ただしR7に水素原子は含まない。)
(1)R7がベンジル基の場合:本発明化合物(p)はメタノール、エタノール等の溶媒中パラジウム−炭素等を触媒とした接触水素添加によって得ることができる。
(2)R7がtert−ブチル基、p−メトキシベンジル基、又は2,4,6−トリメチルベンジル基の場合:本発明化合物(p)はトリフルオロ酢酸等を用いた酸処理によって得ることができる。
(3)R7がtert−ブチル以外の炭素数1〜6のアルキル基の場合:本発明化合物(p)はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させることによって得ることができる。この場合の反応温度は0〜60℃である。また、塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる。この場合の反応温度は、20〜120℃である。
3.一般式(I)のR 5 がNR 8 R 9 で表される化合物
一般式(I)のR5がNR8R9で表される本発明化合物(r)は下記のG法によって製造される。
(式中、R1,R2,R3,R4,R6,R8,R9及びmは前記と同じ。)
一般式(p)の化合物とアミン(q)との縮合反応は、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加剤存在下、または非存在下に、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。反応温度は0〜60℃である。縮合剤が1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の場合やアミン(q)が塩酸塩等の塩である場合には、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の塩基を共存させる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例
(1)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表1記載のとおり。)
(2)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表2〜4記載のとおり。)
(3)
(式中、R1,R2,R7、R11、R12及びmは表5記載のとおり。)
(4)
(式中、R1,R2,R7、R11、R12及びmは表6〜10記載のとおり。)
(5)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表11記載のとおり。)
(6)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表12及び13記載のとおり。)
(7)
(式中、R1,R2,R7、R11、R13及びmは表14記載のとおり。)
(8)
(式中、R1,R2,R7、R11、R13及びmは表15及び16記載のとおり。)
(9)
(式中、R1,R2,R3、R6、R8、R9、R11及びmは表17及び18記載のとおり。)
(10)
(式中、R1,R2、R4、R7及びmは表19記載のとおり。)
(11)
(式中、R1,R2,R4、R7、R12及びmは表20及び21記載のとおり。)
次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、[3H]DAMGOを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行ったところ、後記実施例39記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。(表22,23参照)
さらに酢酸ライジング試験による鎮痛作用について、末梢性及び中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験を行ったところ、後記実施例12,15,17,19、27及び32記載の本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。(表24)
従って、上記一般式(I)で表される本発明化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、中枢性の作用に基づく副作用(依存性等)がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には1日約0.01mg〜1000mgを、注射剤の場合には約0.001mg〜100mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
上記一般式(I)で、R1はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(好ましくは、エチル基。)、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の3〜7員環のシクロアルキル基(好ましくは、シクロプロピル基。)、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(例えば、エトキシエチル基又はメトキシメチル基などで、メトキシメチル基が好ましい。)、又は置換基として塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、又はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良いフリル基、チアゾリル基若しくはチエニル基等の5若しくは6員環の複素環基が挙げられる。
R2はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基若しくはペンチルアミノ基等の炭素数1〜6のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、若しくはジプロピルアミノ基等の炭素数2〜12のジアルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくはプロピオニルアミノ基等の炭素数1〜6のアシルアミノ基、メチル(チオカルボニル)アミノ基、若しくはエチル(チオカルボニル)アミノ基等の炭素数2〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニル基、若しくはt−ブトキシカルボニルアミノ基等の炭素数2〜6のアルコキシカルボニルアミノ基、又はメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基若しくはプロピルスルホニルアミノ基等の炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
R3は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはプロピルオキシカルボニル基等の炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基(好ましくは、メトキシカルボニル基。)、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチル基オキシ等の炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基(例えば、メトキシメチル基など)が挙げられる。
R4は1〜3個の置換基を有していても良いフェニル基又はチエニル基が挙げられる。
かかる置換基の例として、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、i−ブチルオキシ基、t−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基、1〜3個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基(トリフルオロメチル基、クロロメチル基、2−クロロエチル基、2−ブロモエチル基、又は2−フルオロエチル基など)、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基が挙げられる。
R7、R8、R9は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、i−ブチル基、t−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数1〜6のアルキル基又はベンジル基等のアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分の炭素数は6〜10である。また、アリール部分はメチル基等の炭素数1〜6のアルキル基や、メトキシ基等の炭素数1〜6のアルコキシ基を置換基として1〜3個有していても良い。)が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられる。
(1)また、本発明化合物としては、R5がOR7(R7は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分は炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基を置換基として有していても良い。))を表す。)である上記一般式(I)で表される化合物またはその塩が好ましい。
(2)また、本発明化合物としては、R5がヒドロキシル基である上記一般式(I)で表される化合物またはその塩が好ましい。
(3)また、本発明化合物としては、R6が水素原子である上記一般式(I)で表される化合物または、上記(1)若しくは(2)に記載の化合物またはその塩が好ましい。
(4)また、本発明化合物としては、mが1である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(3)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(5)また、本発明化合物としては、R2がアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(4)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(6)また、本発明化合物としては、R2の置換位置がメタ位である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(5)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(7)また、本発明化合物としては、R3が水素原子又は炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(8)また、本発明化合物としては、R3が水素原子である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(9)また、本発明化合物としては、R3が炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(6)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(10)また、本発明化合物としては、R1が炭素数1〜6のアルキル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(11)また、本発明化合物としては、R1が炭素数1〜6のアルキルである上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(12)また、本発明化合物としては、R1が置換基としてハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(13)また、本発明化合物としては、R1がフリル基又はチエニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(14)また、本発明化合物としては、R1がフリル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(9)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(15)また、本発明化合物としては、R4がフェニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(14)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(16)また、本発明化合物としては、R4がチエニル基である上記一般式(I)で表される化合物、又は上記(1)〜(14)の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
(17)さらにまた、本発明化合物としては、次の化合物群から選ばれる化合物又はその塩が好ましい。
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
cis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(18)本発明において、上記一般式(I)で表される化合物若しくは上記(1)〜(17)の何れかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する鎮痛剤は、鎮痛作用が末梢性であることが好ましい。
上記一般式(I)で表される本発明化合物には幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又はシュウ酸、クエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩、又はナトリウム塩、カリウム塩など、製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式(I)の製造方法を記載する。
1.一般式(I)のR 5 がOR 7 で表される化合物(R 7 に水素原子は含まない)
一般式(I)のR5がOR7で表される化合物(d)は、下記のA法またはB法によって製造される。
(式中、Zは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基、又はアセチルオキシ基等の脱離基を表し、そしてR1,R2,R3,R4,R6,R7及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(a)は、公知の方法(P.G.H.Van Daele et al.,Arzneum.−Forsch.Drug Res.,1976,26,1521、P.L.Feldman,M.F.J.Brackeen,J.Org.Chem.,1990,55,4207、N.Lalinde et al.,J.Med.Chem.,1990,33,2876など)、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)出発原料(a)から本発明化合物(d)の合成は以下の方法によって行われる。
(1)アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、室温〜80℃で、出発原料(a)とα,β−不飽和エステル(b)とのMichael反応により本発明化合物(d)を合成できる(m=1の場合)。
(2)ジクロロメタン、アセトニトリル、4−メチル−2−ペンタノン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、出発原料(a)と一般式(c)で表される化合物との反応により本発明化合物(d)を合成できる(m=1,2の場合)。反応温度は室温〜100℃である。なお、一般式(c)で表される化合物で、Zが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
(式中、R1,R2,R3,R4,R6,R7,Z及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(e)は、公知の方法(P.G.H.Van Daele et al.,Arzneum.−Forsch.Drug Res.,1976,26,1521、Z−X.Wang et al,J.Med.Chem.,1995,38,3652など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)第1工程
出発原料(e)と化合物(b)または化合物(c)との反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる。
3)第2工程
一般式(f)の化合物のアシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の塩基存在下に、一般式(g)で表される酸クロリドを反応させることにより行われる。この場合、反応温度は0℃〜溶媒の還流温度である。また、一般式(f)の化合物のアシル化反応は、一般式(h)で表される酸無水物を用いて、トルエン等の反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に、室温〜150℃の温度で行うこともできる。
また、上記A法またはB法で得られた化合物(d)のR2がアミノ基の場合(すなわち、化合物(d)が化合物(i)である場合)、下記のC法によって本発明化合物(j)を得ることができる。
(式中、R20はオルトまたはメタ位に結合した炭素数1〜6のアシルアミノ、炭素数1〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ、ウレイド、チオウレイド、グアニジノ、炭素数1〜6のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基を表し、そしてR1,R3,R4,R6,R7及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
一般式(i)の化合物から本発明化合物(j)への変換は、R20の種類に応じてそれぞれ以下のようにして行われる。
(1)R20が炭素数1〜6のアシルアミノ基の場合:一般式(i)の化合物に酸ハロゲン化物または酸無水物を反応させる。
(2)R20が炭素数1〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ基の場合:
一般式(i)の化合物のアミノ基を炭素数1〜6のアシルアミノ基に変換後、Lawessons’s試薬(Tetrahedron,1985,41,5061など)等を反応させる。
(3)R20がウレイド基の場合:一般式(i)の化合物に酸性条件下、シアン酸ナトリウム等を反応させる。
(4)R20がチオウレイド基の場合:一般式(i)の化合物に酸性条件下、チオシアン酸ナトリウム等を反応させる。
(5)R20がグアニジノ基の場合:一般式(i)の化合物に、アミノ基が保護されたチオウレアまたはグアニジン(保護基としてはtert−ブトキシカルボニル基等)を反応させた後、保護基を除去させる(Tetrahedron Lett.,1993,34,7677、J.Org.Chem.,1998,63,8432など)。
(6)R20が炭素数1〜6のアルコキシカルボニルアミノ基の場合:一般式(i)の化合物にクロロ炭酸エステル等を反応させる。
(7)R20が炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基の場合:一般式(i)の化合物にハロゲン化スルホニルを反応させる。
また、発明化合物であり、中間原料ともなる化合物(i)は下記のD法によっても製造することができる。
式中、Wはtert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基等の保護基を表し、そしてR1,R3,R4,R6,R7,Z及びmは前記と同じ。ただし、R7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(k)は、公知の方法(Z−X.Wang et al,J.Med.Chem.,1995,38,3652など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。
2)第1工程
出発原料(k)と化合物(b)または化合物(c)との反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる。
3)第2工程
一般式(v)の化合物の一般式(m)の化合物への変換は、メタノール、エタノール、水、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、亜鉛、鉄、塩化スズ(II)等の金属及び金属塩による還元、ハイドロサルファイトナトリウム等のイオウ化合物による還元、またはパラジウム−炭素、酸化白金(IV)を触媒とした接触水素添加により行うことができる。反応温度は使用する還元剤の種類により異なるが、室温〜溶媒の還流温度である。
4)第3工程
一般式(m)の化合物の1級アミノ基への保護基の導入は通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル基の場合にはテトラヒドロフラン、水等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に二炭酸ジ−tert−ブチルを反応させることにより得ることができる。また、保護基がトリチル基の場合にはクロロホルム等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基在下にトリチルクロリドを反応させることにより得ることができる。
5)第4工程
一般式(n)の化合物のアシル化反応は、前記B法の第2工程で述べた方法と同様にして行うことができる。
6)第5工程
一般式(o)の化合物のアミノ基の保護基(W)の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がtert−ブトキシカルボニル基及びトリチル基の場合、トリフルオロ酢酸等を用いた酸処理により一般式(i)の化合物を得ることができる。
さらに、本発明化合物の中間原料である化合物(n)は下記のE法によっても製造することができる。
(式中、R3,R4,R6,R7,W,Z及びmは前記と同じ。ただしR7に水素原子は含まない。)
1)出発原料(p)は、公知の方法(Z−X.Wang et al,J.Med.Chem.,1995,38,3652など)及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、前記D法で示した化合物(k)のニトロ基をアミノ基に還元後、保護基(W)を導入することにより合成することができる。
2)出発原料(p)と化合物(b)または化合物(c)との反応は、前記A法で述べた方法と同様にして行うことができる。
2.一般式(I)のR 5 がOHで表される化合物
一般式(I)のR5がOHで表される本発明化合物(p)は下記のF法によって製造される。
(式中、R1,R2,R3,R4,R6,R7及びmは前記と同じ。ただしR7に水素原子は含まない。)
(1)R7がベンジル基の場合:本発明化合物(p)はメタノール、エタノール等の溶媒中パラジウム−炭素等を触媒とした接触水素添加によって得ることができる。
(2)R7がtert−ブチル基、p−メトキシベンジル基、又は2,4,6−トリメチルベンジル基の場合:本発明化合物(p)はトリフルオロ酢酸等を用いた酸処理によって得ることができる。
(3)R7がtert−ブチル以外の炭素数1〜6のアルキル基の場合:本発明化合物(p)はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させることによって得ることができる。この場合の反応温度は0〜60℃である。また、塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる。この場合の反応温度は、20〜120℃である。
3.一般式(I)のR 5 がNR 8 R 9 で表される化合物
一般式(I)のR5がNR8R9で表される本発明化合物(r)は下記のG法によって製造される。
(式中、R1,R2,R3,R4,R6,R8,R9及びmは前記と同じ。)
一般式(p)の化合物とアミン(q)との縮合反応は、ジクロロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、N−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加剤存在下、または非存在下に、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。反応温度は0〜60℃である。縮合剤が1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩の場合やアミン(q)が塩酸塩等の塩である場合には、トリエチルアミン、N−メチルモルホリン等の塩基を共存させる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例
(1)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表1記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表2〜4記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R7、R11、R12及びmは表5記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R7、R11、R12及びmは表6〜10記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表11記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R7、R11及びmは表12及び13記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R7、R11、R13及びmは表14記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R7、R11、R13及びmは表15及び16記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R3、R6、R8、R9、R11及びmは表17及び18記載のとおり。)
(式中、R1,R2、R4、R7及びmは表19記載のとおり。)
(式中、R1,R2,R4、R7、R12及びmは表20及び21記載のとおり。)
本発明化合物について、[3H]DAMGOを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行ったところ、後記実施例39記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。(表22,23参照)
さらに酢酸ライジング試験による鎮痛作用について、末梢性及び中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験を行ったところ、後記実施例12,15,17,19、27及び32記載の本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。(表24)
従って、上記一般式(I)で表される本発明化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、中枢性の作用に基づく副作用(依存性等)がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には1日約0.01mg〜1000mgを、注射剤の場合には約0.001mg〜100mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例1
3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン
1−ベンジル−4−ピペリドン(1.00g,5.28mmol)及び3’−アミノアセトアニリド(913mg,6.08mmol)のトルエン(10mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(10mg)を加え、Dean−Starkトラップを使用しながら、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をメタノール(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(230mg,6.08mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=96/4)により精製し、表題化合物を1.39g(収率82%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.9−2.2(4H,m),2.17(3H,s),2.7−2.9(2H,m),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.8(1H,br),3.52(2H,s),6.33(1H,d,J=8Hz),6.54(1H,d,J=8Hz),7.0−7.4(8H,m).
(2)4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン
上記の4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン(412mg,1.27mmol)のエタノール(5mL)溶液に水酸化カリウム(504mg,7.64mmol)を加え、42時間加熱還流した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を457mg得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.9−2.2(4H,m),2.7−2.9(2H,m),3.2−3.4(1H,m),3.42(1H,br d,J=8Hz),3.51(4H,s),5.94(1H,t,J=2Hz),6.03(1H,dd,J=2,8Hz),6.04(1H,dd,J=2,8Hz),6.93(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(3)1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン
上記の4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン(456mg)のテトラヒドロフラン(3mL)−水(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.65mL)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(531mg,2.43mmol)加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)により精製し、表題化合物を389mg(収率80%,2工程)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.50(9H,s),1.9−2.1(2H,m),2.1−2.2(2H,m),2.7−2.9(2H,m),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.7(1H,br),3.52(2H,s),6.26(1H,dd,J=2,8Hz),6.35(1H,br s),6.48(1H,dd,J=2,8Hz),6.82(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(4)4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン
上記の1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン(385mg,1.01mmol)のメタノール(7mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(77mg)を加え、加熱還流下、5時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物を326mg得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.2−1.4(2H,m),1.51(9H,s),2.05(2H,br d,J=7Hz),2.6−2.8(2H,m),3.0−3.2(2H,m),3.3−3.5(1H,m),3.4−3.7(1H,br),6.27(1H,dd,J=2,8Hz),6.50(1H,dd,J=2,8Hz),6.52(1H,br s),6.84(1H,br s),7.04(1H,t,J=8Hz).
(5)3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン(323mg)のアセトニトリル(8mL)溶液に2−フェニルプロペン酸ベンジル(291mg,1.22mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を451mg(収率85%,2工程)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.2−1.4(2H,m),1.51(9H,s),1.8−2.0(2H,m),2.12(1H,dt,J=2,11Hz),2.29(1H,dt,J=2,11Hz),2.55(1H,dd,J=5,13Hz),2.7−2.8(1H,m),2.9−3.0(1H,m),3.22(1H,dd,J=11,13Hz),3.1−3.3(1H,m),3.49(1H,br s),3.89(1H,dd,J=5,11Hz),5.07(1H,d,J=13Hz),5.21(1H,d,J=13Hz),6.25(1H,dd,J=2,8Hz),6.36(1H,br s),6.48(1H,dd,J=2,8Hz),6.81(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
参考例2
3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボニトリル
3−ニトロアニリン(1.28g,9.27mmol)の酢酸(8mL)溶液に1−ベンジル−4−ピペリドン(1.59mL,8.58mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。さらに内温を35℃以下に保ちながらトリメチルシリルシアニド(1.16mL,8.70mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルを加えて一晩撹拌した。析出した黄色結晶を濾取し、水およびn−ヘキサン/酢酸エチル(3/1)で洗浄した。50℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として2.22g(収率77%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.9−2.0(2H,m),2.40(2H,dt,J=2,13Hz),2.4−2.6(2H,m),2.8−2.9(2H,m),3.57(2H,s),4.09(1H,s),7.19(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.4(5H,m),7.38(1H,t,J=8Hz),7.6−7.7(2H,m).
(2)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸アミド
氷冷下、97%硫酸(5.4mL)に1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボニトリル(2.22g,6.60mmol)を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸カリウムで中和した。析出物を濾取し、温水で洗浄して無機塩を除いた。室温で風乾し、表題化合物を黄色結晶として1.95g(収率83%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.92(2H,d,J=13Hz),2.1−2.2(2H,m),2.3−2.4(2H,m),2.7−2.8(2H,m),3.50(2H,s),4.36(1H,s),5.47(1H,s),6.65(1H,s),6.89(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.4(6H,m),7.4−7.5(1H,m),7.62(1H,dd,J=2,8Hz).
(3)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸
上記の1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸アミド(1.79g,5.06mmol)に濃塩酸(10mL)および水(4mL)を加え、2.5時間加熱還流した。続いて、氷冷下、内温を40℃以下に保つようにして6N水酸化ナトリウム水溶液(11mL)を滴下した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾取し、水で十分に洗浄した。60℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として1.39g(収率71%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.0−3.8(4H,m),3.2−3.6(4H,m),4.37(2H,s),7.01(1H,d,J=8Hz),7.34(1H,t,J=8Hz),7.5−7.6(7H,m).
(4)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル
氷冷下、メタノール(4mL)に塩化チオニル(0.41mL,5.6mmol)を0.5時間かけて滴下し、得られた溶液に1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸(517mg,1.45mmol)を加えた。5.5時間加熱還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、表題化合物を茶色油状物として532mg(収率99%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.0−2.1(2H,m),2.2−2.4(4H,m),2.6−2.7(2H,m),3.52(2H,s),3.72(3H,s),4.19(1H,s),6.81(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.3(6H,m),7.40(1H,t,J=2Hz),7.56(1H,dd,J=2,8Hz).
(5)4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル塩酸塩
上記の1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(548mg,1.48mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL,0.74mmol)のジクロロエタン(4mL)溶液に、氷冷下、クロロギ酸1−クロロエチル(233mg,1.63mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液を20分かけて滴下した。室温で1.5時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール(4mL)に溶解し、45℃で45分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、析出した結晶を濾取後、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を黄色結晶として371mg(収率79%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.3−2.4(4H,m),3.2−3.4(4H,m),3.70(3H,s),6.98(1H,dd,J=2,8Hz),7.34(1H,t,J=8Hz),7.44,(1H,t,J=2Hz),7.53(1H,dd,J=2,8Hz).
(6)3−[4−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル塩酸塩(221mg,0.70mmol)のアセトニトリル(3mL)−メタノール(0.5mL)溶液に、2−フェニルプロペン酸ベンジル(200mg,0.84mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL)を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物に水を加え、減圧下にメタノール及びアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物を橙色油状物として329mg(収率90%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.9−2.0(2H,m),2.1−2.2(2H,m),2.3−2.4(1H,m),2.5−2.6(3H,m),2.7−2.8(1H,m),3.20(1H,dd,J=11,13Hz),3.71(3H,s),3.88(1H,dd,J=5,11Hz),4.1−4.2(1H,br),5.05(1H,d,J=12Hz),5.23(1H,d,J=12Hz),6.79(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.4(12H,m),7.56(1H,dd,J=2,8Hz).
(7)3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(324mg,0.63mmol)のエタノール(4mL)溶液に塩化カルシウム(45mg)の水(1mL)溶液を加え、次に亜鉛粉末(1.35g,20.6mmol)を徐々に加えた。2時間加熱還流後、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去して、茶褐色の油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン(15mL)−水(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.13mL)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(137mg,0.63mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を239mg(収率64%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(9H,s),1.9−2.7(9H,m),3.18(1H,dd,J=11,13Hz),3.67(3H,s),3.8−3.9(2H,m),5.05(1H,d,J=12Hz),5.22(1H,d,J=12Hz),6.1−6.2(1H,m),6.36(1H,s),6.5−6.6(1H,m),6.79(1H,s),7.01(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
参考例3
N−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド
(1)1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル
4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル塩酸塩(140mg,0.44mmol)およびトリエチルアミン(0.19mL)のテトラヒドロフラン(15mL)−水(3mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(106mg,0.49mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下留去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を黄色油状物として162mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.48(9H,s),1.9−2.0(2H,m),2.2−2.3(2H,m),3.33(2H,ddd,J=3,10,13Hz),3.7−3.8(5H,m),4.23(1H,s),6.87(1H,dd,J=2,8Hz),7.3−7.4(1H,m),7.4−7.5(1H,m),7.6−7.7(1H,m).
(2)4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸メチル
上記の1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(162mg,0.43mmol)のメタノール(2mL)溶液に5%パラジウム−炭素(34mg)を加え、室温1気圧で6時間接触水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を茶色油状物として136mg(収率91%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.44(9H,s),1.9−2.0(2H,m),2.09(2H,ddd,J=4,10,13Hz),3.30(2H,ddd,J=3,10,13Hz),3.47(3H,s),3.6−3.8(5H,m),5.93(1H,d,J=2Hz),6.00(1H,dd,J=2,8Hz),6.12(1H,dd,J=2,8Hz),6.92(1H,t,J=8Hz).
(3)1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル
上記の4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸メチル(136mg,0.39mmol)のクロロホルム(3mL)溶液に、トリエチルアミン(65μL)およびトリフェニルメチルクロリド(119mg,0.43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を白色結晶として208mg(収率90%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.45(9H,s),1.5−1.6(2H,m),1.80(2H,ddd,J=4,10,14Hz),3.0−3.1(2H,m),3.4−3.6(6H,m),4.92(1H,s),5.48(1H,d,J=2Hz),5.85(1H,dd,J=2,8Hz),5.97(1H,dd,J=2,8Hz),6.76(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(15H,m).
(4)N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)プロピオン酸アミド
上記の1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(180mg,0.30mmol)にプロピオン酸無水物(0.39mL,3.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.16mL,0.91mmol)を加え、120℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、重曹水および酢酸エチルを加え、室温下一晩撹拌した。析出物を濾取し、水およびn−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で洗浄した。得られた白色結晶を乾燥し、表題化合物を126mg(収率64%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.84(3H,t,J=7Hz),0.9−2.3(15H,m),2.8−3.3(2H,br),3.4−3.7(5H,m),5.19(1H,s),5.9−6.1(1H,br),6.4−6.5(1H,br),6.65(1H,dd,J=2,8Hz),7.05(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(15H,m).
(5)N−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド
上記のN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)プロピオン酸アミド(75mg,0.12mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物から、トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。炭酸ナトリウムで中和した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を白色不定形物として29mg(収率83%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.8−1.9(1H,br),1.97(2H,q,J=7Hz),2.2−2.3(2H,m),2.8−3.0(4H,m),3.79(3H,s),3.8−4.0(2H,br),6.6−6.7(3H,m),7.16(1H,t,J=8Hz).
参考例4
cis−3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジ ル
(1)cis−4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン
1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリドン及び3’−アミノアセトアニリドを用い、参考例1(1)と同様にして表題化合物を黄橙色油状物として得た。シス体とトランス体の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=25/1)により行った。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.97(3H,d,J=7Hz),1.6−1.9(2H,m),2.0−2.2(1H,m),2.14(3H,s),2.2−2.4(3H,m),2.4−2.6(1H,m),3.2−3.6(2H,br),3.46(1H,d,J=13Hz),3.52(1H,d,J=13Hz),6.35(1H,br d,J=8Hz),6.55(1H,br d,J=8Hz),7.07(1H,t,J=8Hz),7.1−7.4(7H,m).
(2)cis−4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン
上記のcis−4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(2)と同様にして表題化合物を茶色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,d,J=7Hz),1.6−1.8(2H,m),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.4(3H,m),2.4−2.6(1H,m),3.2−3.7(4H,br),3.44(1H,d,J=13Hz),3.52(1H,d,J=13Hz),5.95(1H,t,J=2Hz),6.03(1H,dd,J=2,8Hz),6.05(1H,dd,J=2,8Hz),6.93(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(3)cis−1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン
上記のcis−4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(3)と同様にして表題化合物を橙色泡状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95(3H,d,J=7Hz),1.3−1.5(1H,m),1.49(9H,s),1.6−1.8(2H,m),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.4(3H,m),2.4−2.6(1H,m),3.44(1H,d,J=13Hz),3.51(1H,d,J=13Hz),3.5−3.8(1H,br),6.27(1H,dd,J=2,8Hz),6.37(1H,br s),6.42(1H,dd,J=2,8Hz),6.89(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(4)cis−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン
上記のcis−1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(4)と同様にして表題化合物を黄褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95(3H,d,J=7Hz),1.3−1.5(1H,m),1.51(9H,s),1.67(2H,q,J=6Hz),2.0−2.2(2H,m),2.7−2.8(2H,m),2.85(1H,dd,J=3,13Hz),2.9−3.0(1H,m),3.5−3.7(1H,br),6.29(1H,dd,J=2,8Hz),6.45(1H,dd,J=2,8Hz),6.55(1H,br s),6.91(1H,br s),7.04(1H,t,J=8Hz).
(5)cis−3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸 ベンジル
上記のcis−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(5)と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.85(1.5H,d,J=7Hz),0.87(1.5H,d,J=7Hz),1.50(9H,s),1.5−1.7(2H,m),2.0−2.7(6H,m),3.1−3.2(1H,m),3.4−3.5(1H,m),3.5−3.7(1H,br),3.8−3.9(1H,m),5.05(0.5H,d,J=13Hz),5.11(0.5H,d,J=13Hz),5.15(0.5H,d,J=13Hz),5.20(0.5H,d,J=13Hz),6.25(1H,br d,J=8Hz),6.36(1H,br s),6.43(1H,br d,J=2Hz),6.87(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
参考例5
N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
(1)N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)−2−フラミド
1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(5.92g,10mmol)の乾燥トルエン(100mL)懸濁液に、トリエチルアミン(4.18mL)及び2−フロイルクロリド(1.18mL,12mmol)を加え、17時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、トルエン、水で洗浄した。乾燥後、表題化合物を白色結晶として2.86g(収率29%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.0−1.4(2H,m),1.48(9H,s),2.8−4.0(6H,m),3.62(3H,s),5.10(1H,d,J=3Hz),5.21(1H,s),6.1−6.2(1H,m),6.19(1H,dd,J=1,3Hz),6.5−6.6(1H,m),6.6−6.7(1H,m),7.06(1H,t,J=8Hz),7.1−7.4(15H,m),7.40(1H,br s).
(2)N−(3−アミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
上記のN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)−2−フラミド(342mg,0.5mmol)のジクロロメタン(14mL)溶液に、氷冷攪拌下1%(v/v)トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20mL)を1時間要して滴下した。滴下終了後、反応混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1)により精製し、表題化合物を白色不定形物として220mg(収率99%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.42(9H,s),1.5−1.7(2H,m),2.2−2.5(2H,m),3.0−3.4(2H,m),3.7−4.0(4H,m),3.82(3H,s),5.41(1H,d,J=3Hz),6.16(1H,dd,J=2,3Hz),6.6−6.7(1H,m),6.72(1H,br d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2,8Hz),7.21(1H,t,J=8Hz),7.38(1H,br s).
(3)N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
上記のN−(3−アミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド(220mg,0.5mmol)及びピリジン(0.04mL,0.5mmol)のトルエン(5mL)溶液に無水酢酸(0.047mL,0.5mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をn−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色粉末として186mg(収率77%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.7(2H,m),1.42(9H,s),2.1−2.4(2H,m),2.20(3H,s),3.1−3.3(2H,m),3.7−4.0(2H,m),3.80(3H,s),5.44(1H,d,J=3Hz),6.16(1H,dd,J=1,3Hz),7.09(1H,br d,J=8Hz),7.2−7.3(1H,m),7.31(1H,br s),7.41(1H,t,J=8Hz),7.5−8.1(2H,m).
(4)N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
上記のN−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド(186mg,0.38mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.37mL)を加え室温で4時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで食塩で飽和し、クロロホルムで4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色不定形物として146mg(収率100%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.7(2H,m),2.19(3H,s),2.2−2.3(1H,m),2.4−2.5(1H,m),2.9−3.2(4H,m),3.81(3H,s),5.45(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=1,3Hz),7.12(1H,d,J=7Hz),7.3−7.5(3H,m),7.79(1H,br s),7.91(1H,d,J=8Hz).
参考例6
N−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
参考例5(1)で得たN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)−2−フラミド(342mg,0.5mmol)のジクロロメタン(7mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.68mL)を加え、室温で14時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を炭酸ナトリウムで塩基性とし、食塩で飽和した。クロロホルムで6回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として146mg(収率85%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(2H,m),2.3−2.5(2H,m),2.9−3.1(4H,m),3.78(2H,s),3.82(3H,s),5.41(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=1,3Hz),6.7−6.8(3H,m),7.20(1H,t,J=8Hz),7.37(1H,d,J=1Hz).
参考例7
N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド
参考例3(4)で得たN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)プロピオン酸アミドを用い、参考例5(2)、(3)及び(4)で示した方法と同様にして、表題化合物を白色不定形物として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.5−1.6(2H,m),1.95(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.14(3H,s),2.7−3.0(4H,m),3.77(3H,s),7.09(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,t,J=8Hz),7.58(1H,d,J=8Hz),7.7−7.8(1H,m).
参考例8
3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
(1)3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸(172mg,1.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、水酸化カリウム(79mg,1.2mmol)を加え室温で1.5時間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下2,4,6−トリメチルベンジルクロリド(202mg,1.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、氷冷下で30分間、続いて室温で17時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/3)により精製し、表題化合物を無色油状物として70mg(収率23%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.26(9H,s),3.8−4.0(1H,m),4.0−4.2(2H,m),5.17(1H,d,J=12Hz),5.25(1H,d,J=12Hz),6.84(2H,s),6.93(1H,d,J=2Hz),6.93(1H,d,J=4Hz),7.20(1H,dd,J=2,4Hz).
(2)3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
上記の3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル(70mg,0.23mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にピリジン(0.023mL,0.28mmol)及び無水酢酸(0.027mL,0.28mmo)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/5)により精製し、表題化合物を無色油状物として63mg(収率78%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.98(3H,s),2.27(3H,s),2.29(6H,s),4.23(1H,dd,J=6,9Hz),4.40(1H,dd,J=6,11Hz),4.50(1H,dd,J=9,11Hz),5.18(1H,d,J=12Hz),5.27(1H,d,J=12Hz),6.86(2H,s),6.9−7.0(2H,m),7.23(1H,dd,J=1,4Hz).
参考例9
3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
(1)3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸(302mg,1.75mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、水酸化カリウム(139mg,2.10mmol)を加え室温で30分間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下4−メトキシベンジルクロリド(329mg,2.10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、氷冷下で30分間、続いて室温で20時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)により精製し、表題化合物を黄色油状物として186mg(収率36%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.80(3H,s),3.8−4.0(1H,m),4.0−4.2(2H,m),5.09(1H,d,J=12Hz),5.14(1H,d,J=12Hz),6.8−7.0(4H,m),7.2−7.3(3H,m).
(2)3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
上記の3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル(186mg,0.64mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にピリジン(0.062mL,0.77mmol)及び無水酢酸(0.073mL,0.77mmo)を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/4)により精製し、表題化合物を無色油状物として163mg(収率77%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.97(3H,s),3.80(3H,s),4.26(1H,dd,J=6,9Hz),4.41(1H,dd,J=6,11Hz),4.53(1H,dd,J=9,11Hz),5.08(1H,d,J=12Hz),5.16(1H,d,J=12Hz),6.8−7.0(4H,m),7.2−7.3(3H,m).
実施例1
3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例1で得た3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(222mg,0.419mmol)のクロロホルム(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.15mL)及び2−フロイルクロリド(50μL,0.503mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1)により精製し、表題化合物を無色油状物として146mg(収率56%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.2−1.4(2H,m),1.51(9H,s),1.7−1.9(2H,m),2.14(1H,br t),2.31(1H,br t),2.50(1H,dd,J=4,12Hz),2.86(1H,br d),3.06(1H,br d),3.20(1H,dd,J=10,12Hz),3.83(1H,dd,J=4,10Hz),4.6−4.8(1H,m),5.04(1H,d,J=13Hz),5.13(1H,d,J=13Hz),5.57(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.52(1H,br s),6.81(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,br s),7.1−7.4(12H,m),7.55(1H,d,J=8Hz).
実施例2
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(271mg,0.434mmol)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として219mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.7−1.9(2H,m),2.14(1H,dt,J=2,12Hz),2.31(1H,dt,J=2,12Hz),2.51(1H,dd,J=4,13Hz),2.86(1H,br d),3.06(1H,br d),3.20(1H,dd,J=11,13Hz),3.76(2H,br s),3.85(1H,dd,J=4,11Hz),4.6−4.8(1H,m),5.04(1H,d,J=13Hz),5.13(1H,d,J=13Hz),5.54(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.43(1H,t,J=2Hz),6.5−6.6(1H,m),6.7−6.8(1H,m),7.1−7.4(12H,m).
実施例3
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(100mg,0.191mmol)の酢酸(0.5mL)−水(1mL)溶液にシアン酸ナトリウム(25mg、0.382mmol)の水(1mL)溶液を35℃で加えた。30分間攪拌後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=96/4)により精製し、表題化合物を85mg(収率78%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.9(4H,m),2.00(1H,br s),2.22(1H,br t),2.44(1H,dd,J=4,12Hz),2.6−3.2(2H,br),3.16(1H,dd,J=11,12Hz),3.81(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.00(2H,s),5.03(1H,d,J=13Hz),5.14(1H,d,J=13Hz),5.44(1H,br d),6.12(1H,dd,J=1,3Hz),6.40(1H,br s),6.81(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(11H,m),7.39(1H,t,J=8Hz),8.14(1H,br s),8.16(1H,br s).
実施例4
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(80mg,0.141mmol)のメタノール(4mL)−テトラヒドロフラン(2mL)溶液に10%パラジウム−炭素(8mg)加え、室温1気圧で3時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶し、表題化合物を白色結晶として得た(59mg、収率88%)。
1H NMR(CD3OD/CDCl3/D2O=5/4/1,400MHz)δ:1.7−2.0(2H,br),2.0−2.3(2H,br),3.0−3.2(3H,m),3.5−3.8(3H,m),3.83(1H,dd,J=5,11Hz),4.8−5.0(1H,m),5.64(1H,d,J=3Hz),6.25(1H,dd,J=1,3Hz),6.8−6.9(1H,m),7.2−7.6(9H,m).
IR(cm−1,KBr):3475,3027,1705,1626,1599,1552,1470,1373,1331,1261,1232,1211,1184,1134,1084,1034,947,883,852,754,734,708,644,619,593,586,420.
実施例5
3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例1で得た3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(222mg,0.419mmol)のクロロホルム(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.15mL)及び塩化プロピオニル(44μL,0.503mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。塩化プロピオニル(36μL,0.414mmol)を加え、室温で2時間攪拌後、さらに塩化プロピオニル(18μL,0.207mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1)により精製し、表題化合物を無色油状物として235mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.2−1.4(2H,m),1.52(9H,s),1.6−1.8(2H,m),1.9−2.0(2H,m),2.08(1H,dt,J=2,12Hz),2.25(1H,dt,J=2,12Hz),2.48(1H,dd,J=4,13Hz),2.82(1H,br d),3.02(1H,br d),3.18(1H,dd,J=11,13Hz),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.03(1H,d,J=13Hz),5.11(1H,d,J=13Hz),6.55(1H,br d),6.73(1H,d,J=7Hz),7.1−7.4(13H,m).
実施例6
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル用い、実施例2と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.2−1.5(2H,m),1.6−1.9(2H,m),1.99(2H,q,J=7Hz),2.08(1H,br t),2.25(1H,br t),2.48(1H,dd,J=4,13Hz),2.82(1H,br d),3.02(1H,br d),3.18(1H,dd,J=11,13Hz),3.73(2H,br s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.03(1H,d,J=12Hz),5.12(1H,d,J=12Hz),6.36(1H,br s),6.44(1H,d,J=8Hz),6.69(1H,dd,J=2,8Hz),7.1−7.4(11H,m).
実施例7
2−フェニル−3−[4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]プロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.00(3H,t,J=8Hz),1.2−1.5(2H,m),1.6−1.8(2H,m),1.9−2.1(3H,m),2.22(1H,br t),2.45(1H,dd,J=4,12Hz),2.7−3.1(2H,br),3.17(1H,t,J=12Hz),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),4.89(2H,br s),5.0−5.2(2H,m),6.73(1H,d,J=7Hz),6.98(1H,br d),7.1−7.4(11H,m),7.5−7.7(1H,m),7.70(1H,br s).
実施例8
2−フェニル−3−[4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]プロピオン酸
上記の2−フェニル−3−[4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]プロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.00(1H,t,J=8Hz),1.6−1.8(2H,br),1.9−2.2(4H,m),2.9−3.2(3H,m),3.4−3.6(2H,m),3.64(1H,br d),3.79(1H,dd,J=4,11Hz),4.6−4.9(1H,m),6.82(1H,d,J=7Hz),7.1−7.4(8H,m).
IR(cm−1,KBr):3336,1685,1637,1593,1489,1446,1350,1279,1211,1103,793,721,702.
実施例9
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例2で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(82mg,0.157mmol)のメタノール(3mL)−テトラヒドロフラン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(65μL,0.470mmol)、N,N’−ビス−tert−ブトキシカルボニルチオウレア(43mg,0.157mmol)及び塩化水銀(II)(55mg,0.204mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。不溶物を濾別後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を95mg(収率79%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.49(9H,s),1.54(9H,s),1.6−1.8(2H,m),2.15(1H,br t),2.32(1H,br t),2.51(1H,dd,J=4,12Hz),2.86(1H,br d),3.04(1H,br d),3.20(1H,dd,J=11,12Hz),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.6−4.8(1H,m),5.05(1H,d,J=13Hz),5.11(1H,d,J=13Hz),5.65(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.88(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(12H,m),7.48(1H,br s),7.80(1H,d,J=8Hz),10.38(1H,s),11.55(1H,s).
(2)3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(120mg,0.157mmol)にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を無色油状物として89mg(収率100%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.3−1.5(2H,m),1.7−1.9(2H,m),2.14(1H,br t),2.29(1H,br t),2.40(1H,dd,J=5,13Hz),2.87(1H,br d),3.04(1H,br d),3.18(1H,dd,J=10,13Hz),3.83(1H,dd,J=5,10Hz),4.6−4.8(1H,m),5.03(1H,d,J=13Hz),5.09(1H,d,J=13Hz),6.05(1H,br s),6.22(1H,dd,J=1,3Hz),7.02(1H,br s),7.12(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(12H,m),7.47(1H,t,J=8Hz).
実施例10
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を灰白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.7−2.0(2H,m),2.0−2.2(2H,m),3.0−3.2(3H,m),3.4−3.6(2H,m),3.70(1H,br d),3.91(1H,br s),4.7−5.0(1H,m),6.07(1H,br s),6.32(1H,dd,J=2,3Hz),7.1−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3325,1676,1630,1599,1470,1396,1369,1327,1203,1188,1132,1032,947,885,800,756,721,702,594.
実施例11
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例6で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例9(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.02(1H,t,J=8Hz),1.2−1.8(4H,m),1.49(9H,s),1.55(9H,s),1.8−2.2(2H,m),2.09(1H,br t),2.25(1H,br t),2.48(1H,dd,J=4,12Hz),2.83(1H,br d),3.02(1H,br d),3.17(1H,dd,J=11,12Hz),3.7−3.9(1H,m),4.5−4.7(1H,m),5.03(1H,d,J=13Hz),5.10(1H,d,J=13Hz),6.82(1H,d,J=7Hz),7.1−7.5(12H,m)7.62(1H,d,J=8Hz),10.36(1H,s),11.56(1H,s).
(2)3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例9(2)と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.01(3H,br t),1.2−1.4(2H,m),1.6−1.8(2H,m),1.8−2.2(2H,m),2.09(1H,br t),2.23(1H,br t),2.52(1H,dd,J=4,13Hz),2.83(1H,br d),3.00(1H,br d),3.15(1H,dd,J=11,13Hz),3.81(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.02(1H,d,J=13Hz),5.07(1H,d,J=13Hz),6.98(1H,br s),7.02(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(11H,m)7.48(1H,t,J=8Hz).
実施例12
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.00(3H,t,J=7Hz),1.5−1.8(2H,br),1.9−2.2(4H,m),2.9−3.2(3H,m),3.4−3.6(2H,m),3.66(1H,br d),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.7−5.0(1H,m),7.0−7.6(9H,m).
IR(cm−1,KBr):3334,1647,1597,1493,1454,1379,1277,1201,1136,800,721,702.
実施例13
3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]− N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例2で得た3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(238mg,0.405mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL)のトルエン(2mL)溶液に、氷冷下、2−フロイルクロリド(60μL,0.61mmol)を加えた。100℃で6時間撹拌後、室温でさらに一晩撹拌した。トリエチルアミン(28μL)および2−フロイルクロリド(20μL,0.20mmol)を加え、さらに100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に重曹水を加えて有機層を分取し、水層は酢酸エチルで1回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を白色結晶として106mg得た。(収率38%)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.51(9H,s),1.6−1.8(2H,m),2.2−2.9(7H,m),3.19(1H,t,J=12Hz),3.78(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.09(2H,s),5.38(1H,d,J=4Hz),6.14(1H,dd,J=2,4Hz),6.5−6.6(1H,m),7.0−7.1(1H,m),7.2−7.4(12H,m),7.67(1H,d,J=8Hz).
実施例14
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(106mg,0.155mmol)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に重曹水およびクロロホルムを加えて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により精製し、表題化合物を86mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.1−2.9(7H,m),3.20(1H,t,J=11Hz),3.76(2H,s),3.78(3H,s),3.84(1H,dd,J=4,11Hz),5.09(2H,s),5.37(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.6−6.8(3H,m),7.1−7.4(12H,m).
実施例15
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:193−195℃(分解)
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.9−2.2(2H,m),2.4−2.6(2H,m),3.05(1H,dd,J=4,13Hz),3.1−3.4(2H,m),3.4−3.7(3H,m),3.82(3H,s),3.87(1H,dd,J=4,11Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),6.27(1H,dd,J=2,4Hz),6.61(1H,br d,J=8Hz),6.6−6.7(1H,m),6.82(1H,dd,J=2,8Hz),7.16(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m),7.53(1H,d,J=1Hz).
IR(cm−1,KBr):3477,3381,2951,2858,1722,1645,1628,1603,1560,1491,1471,1398,1356,1327,1267,1234,1227,1186,1146,1066,1020,997,968,918,887,860,756,723,702,596,498.
実施例16
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例14で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(1H,m),2.1−2.9(8H,m),3.16(1H,dd,J=11,12Hz),3.68(3H,s),3.7−3.9(1H,m),4.9−5.2(4H,m),5.31(1H,dd,J=2,4Hz),6.12(1H,dd,J=2,4Hz),6.5−6.7(1H,m),6.99(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(11H,m),7.41(1H,dd,J=8,13Hz),7.85(1H,s),8.2−8.3(1H,m).
実施例17
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:170−172℃(分解)
1H NMR(CDCl3/CD3OD/D2O=5/4/1,400MHz)δ:2.0−2.3(2H,m),2.3−2.5(1H,m),2.7−2.9(1H,m),3.0−3.3(3H,m),3.3−3.7(3H,m),3.84(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.48(1H,d,J=4Hz),6.24(1H,dd,J=2,4Hz),7.01(1H,d,J=7Hz),7.2−7.4(6H,m)7.46(1H,d,J=2Hz),7.4−7.6(2H,m).
IR(cm−1,KBr):3467,1740,1686,1637,1593,1560,1491,1471,1450,1423,1398,1356,1254,1219,1184,1144,1030,1009,976,949,914,885,856,754,723,702,627,594.
実施例18
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例14で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(1.28g,2.20mmol)のトルエン(13mL)溶液に、トリエチルアミン(0.4mL)及び無水酢酸(0.21mL,2.20mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題化合物を白色結晶として1.04g(収率76%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(2H,m),1.9−2.8(7H,m),2.17(3H,s),3.1−3.3(1H,m),3.77(3H,s),3.82(1H,dd,J=4,11Hz),5.09(2H,s),5.40(1H,d,J=3Hz),6.14(1H,dd,J=1,3Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.2−7.4(12H,m),7.40(1H,t,J=8Hz),7.69(1H,br d),7.98(1H,d,J=8Hz).
実施例19
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:172−177℃(分解)
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.9−2.2(2H,m),2.11(3H,s),2.45(1H,br t),2.64(1H,br t),3.06(1H,br d),3.1−3.7(5H,m),3.82(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.56(1H,d,J=3Hz),6.27(1H,dd,J=1,3Hz),7.13(1H,d,J=8Hz),7.1−7.5(6H,m),7.50(1H,d,J=1Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3280,1740,1689,1603,1552,1470,1433,1404,1363,1317,1296,1277,1257,1217,1180,1144,1090,1038,960,868,764,723,704,629.
実施例20
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル )グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例14で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例9(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(18H,m),1.6−1.8(2H,m),2.2−2.9(7H,m),3.1−3.3(1H,m),3.79(3H,s),3.7−3.9(1H,m),5.08(2H,s),5.49(1H,s),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),7.0−7.7(14H,m),7.8−8.0(1H,m),10.39(1H,s),11.5−11.6(1H,br).
(2)3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例9(2)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.2−2.7(6H,m),2.81(1H,d,J=11Hz),3.26(1H,t,J=11Hz),3.78(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.08(2H,s),5.44(1H,d,J=3Hz),6.16(1H,q,J=2Hz),6.95(1H,s),7.0−7.4(14H,m).
実施例21
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ] −4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例4と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.7−3.4(10H,m),3.77(3H,s),3.6−3.8(1H,m),5.72(1H,br s),6.26(1H,dd,J=1,3Hz),7.1−7.6(10H,m).
実施例22
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例3で得たN−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド(29.3g,0.096mol)のアセトニトリル(300mL)−メタノール(100mL)溶液に、トリエチルアミン(27mL,0.192mol)および2−フェニルプロペン酸ベンジル(22.9g,0.096mol)を加えた。室温で41時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、表題化合物を白色泡状物として41.3g(収率65%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.95(2H,q,J=7Hz),2.1−2.6(6H,m),2.6−2.8(1H,m),3.1−3.3(1H,m),3.74(2H,s),3.76(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),5.06(1H,d,J=13Hz),5.10(1H,d,J=13Hz),6.5−6.8(3H,m),7.15(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
実施例23
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:130−134℃
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),2.02(2H,q,J=7Hz),2.4−2.6(2H,m),3.0−3.6(6H,m),3.78(3H,s),3.7−3.9(1H,m),6.5−6.7(1H,m),6.66(1H,br s),6.7−6.8(1H,m),7.1−7.4(6H,m).
IR(cm−1,KBr):3427,3246,1734,1635,1603,1491,1452,1381,1238,1221,1142,1068,997,953,864,729,702.
実施例24
3−[4−メトキシカルボニル−4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例22で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.8−2.0(3H,m),2.0−2.6(5H,m),2.6−2.8(1H,m),3.1−3.2(1H,m),3.73(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,10Hz),5.0−5.1(2H,m),5.15(2H,br s),6.8−6.9(1H,m),7.2−7.4(12H,m),7.7−7.8(1H,m),7.76(1H,br s).
実施例25
3−[4−メトキシカルボニル−4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−メトキシカルボニル−4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:162−168℃
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.1(4H,m),2.3−2.6(2H,m),3.0−3.1(1H,m),3.1−3.6(5H,m),3.79(3H,s),3.7−3.9(1H,m),6.9−7.0(1H,m),7.2−7.4(7H,m),7.5−7.6(1H,m).
IR(cm−1,KBr):3427,1724,1689,1624,1593,1551,1483,1439,1394,1354,1292,1236,1213,1184,1144,1115,1082,997,955,864,791,750,725,708,667,559.
実施例26
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例22で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.16(3H,s),2.1−2.3(2H,m),2.3−2.6(4H,m),2.6−2.8(1H,m),3.1−3.2(1H,m),3.75(3H,s),3.82(1H,dd,J=4,11Hz),5.0−5.2(2H,m),7.0−7.1(1H,m),7.1−7.3(10H,m),7.35(1H,t,J=8Hz),7.46(1H,br s)7.6−7.7(1H,m),7.7−7.9(1H,m).
実施例27
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:141−144℃
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.9−2.1(4H,m),2.13(3H,s),2.2−2.4(1H,m),2.5−2.7(1H,m),2.9−3.7(6H,m),3.80(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),7.00(1H,br d,J=8Hz),7.2−7.4(6H,m),7.54(1H,br d,J=8Hz),7.74(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3321,3290,2993,2956,1740,1697,1639,1596,1556,1483,1452,1427,1406,1367,1317,1284,1257,1215,1173,1144,1086,1063,1001,960,908,862,795,779,704,685,629,580,536,445,415.
実施例28
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベン ジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例22で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例9(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.97(3H,t,J=7Hz),1.4−1.7(20H,m),1.8−2.0(2H,m),2.1−2.8(7H,m),3.1−3.2(1H,m),3.77(3H,s),3.7−3.9(1H,m),5.05(1H,d,J=12Hz),5.09(1H,d,J=12Hz),7.04(1H,t,J=7Hz),7.1−7.3(10H,m),7.36(1H,t,J=8Hz),7.5−7.6(1H,m),7.6−7.8(1H,m),10.36(1H,s),11.56(1H,br s).
(2)3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例9(2)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.3−2.8(5H,m),3.0−3.2(1H,m),3.74(3H,s),3.7−3.9(1H,m),5.0−5.2(2H,m),5.8−6.4(4H,br),7.1−7.4(13H,m),7.44(1H,t,J=8Hz).
実施例29
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.7−2.1(4H,m),2.2−2.4(1H,m),2.5−2.6(1H,m),2.8−3.5(6H,m),3.80(3H,s),3.7−3.9(1H,m),7.1−7.5(8H,m),7.60(1H,t,J=8Hz).
実施例30
cis−3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)cis−3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例4で得たcis−3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例1と同様にして表題化合物を黄色油状物として得た。
(2)cis−3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のcis−3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(340mg,0.533mmol)に4M塩化水素/ジオキサン(3mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を淡黄褐色粉末として284mg(収率99%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.03(3H,d,J=7Hz),1.1−1.3(1.5H,m),1.5−1.7(0.5H,m),1.9−2.2(1H,m),2.29(0.5H,dd,J=3,12Hz),2.42(0.5H,dt,J=5,13Hz),2.4−2.6(1H,m),2.6−3.0(3H,m),3.07(0.5H,dd,J=11,13Hz),3.12(0.5H,t,J=12Hz),3.72(2H,br s),3.8−3.9(1H,m),4.4−4.5(1H,m),5.01(0.5H,d,J=13Hz),5.07(0.5H,d,J=13Hz),5.15(0.5H,d,J=13Hz),5.18(0.5H,d,J=13Hz),5.59(0.5H,d,J=3Hz),5.60(0.5H,d,J=3Hz),6.1−6.2(1H,m),6.2−6.8(3H,m),7.0−7.4(12H,m).
実施例31
cis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のcis−3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.8−1.1(3H,br),1.4−1.7(2H,m),1.8−2.5(3H,m),2.5−3.2(4H,m),3.7−3.9(1H,m),4.3−4.5(1H,br),4.91(1H,br s),4.93(1H,br s),4.98(0.5H,d,J=13Hz),5.05(0.5H,d,J=13Hz),5.14(0.5H,d,J=13Hz),5.17(0.5H,d,J=13Hz),5.48(0.5H,d,J=3Hz),5.49(0.5H,d,J=3Hz),6.1−6.2(1H,m),6.3−7.2(2H,br),7.2−7.4(12H,m),7.85(1H,br s),7.9−8.0(1H,m).
実施例32
cis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記のcis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD/CDCl3/D2O=4/1/2,400MHz)δ:1.2−1.4(3H,m),1.6−2.1(2H,m),3.0−3.7(7H,m),3.8−4.0(1H,m),4.6−4.8(1H,m),5.67(1H,br s),6.30(0.5H,d,J=3Hz),6.32(0.5H,d,J=3Hz),6.8−7.8(10H,m).
実施例33
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
参考例7で得たN−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド(63mg,0.18mmol)とトリエチルアミン(18mg,0.18mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、参考例8で得た3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル(63mg,0.18mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物として39mg(収率34%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.0−2.6(6H,m),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.6−2.8(1H,m),3.0−3.1(1H,m),3.77(3H,s),4.0−4.1(1H,m),5.0−5.2(2H,m),6.83(2H,s),6.8−6.9(2H,m),7.04(1H,br d,J=7Hz),7.16(1H,d,J=5Hz),7.3−7.4(2H,m),7.48(1H,br s),7.6−7.7(1H,m).
実施例34
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル(39mg,0.062mmol)にトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1)により精製し、表題化合物を白色粉末として25mg(収率81%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=8Hz),1.9−2.0(4H,m),2.13(3H,s),2.3−2.4(1H,m),2.5−2.6(1H,m),3.1−3.4(4H,m),3.4−3.6(2H,m),3.80(3H,s),4.1−4.2(1H,m),6.9−7.0(2H,m),7.05(1H,t,J=7Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.3−7.4(1H,m),7.54(1H,br d,J=8Hz),7.76(1H,d,J=1Hz).
IR(cm−1,KBr):3431,3313,2951,1736,1660,1599,1552,1487,1433,1371,1255,1142,1086,1001,951,798,752,719.
実施例35
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
参考例5で得たN−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド(146mg,0.38mmol)とトリエチルアミン(38mg,0.38mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、参考例9で得た3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル(127mg,0.38mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、表題化合物を無色油状物として60mg(収率24%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(2H,m),2.1−2.8(7H,m),2.18(3H,s),3.0−3.2(1H,m),3.79(3H,s),3.80(3H,s),4.0−4.2(1H,m),5.0−5.1(2H,m),5.42(1H,d,J=3Hz)、6.15(1H,dd,J=1,3Hz)6.8−7.0(4H,m),7.1−7.5(8H,m),7.93(1H,d,J=8Hz).
実施例36
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル(105mg,0.16mmol)にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1)により精製し、表題化合物を白色粉末として75mg(収率88%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.0−2.2(2H,m),2.13(3H,s),2.4−2.7(2H,m),3.2−3.6(5H,m),3.62(1H,dd,J=11,12Hz),3.83(3H,s),4.2−4.3(1H,m),5.58(1H,d,J=3Hz),6.28(1H,dd,J=1,3Hz),6.97(1H,dd,J=4,5Hz),7.01(1H,d,J=4Hz),7.16(1H,br d,J=8Hz),7.32(1H,d,J=5Hz),7.4−7.5(1H,m),7.51(1H,d,J=1Hz),7.66(1H,br d,J=7Hz),7.81(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3421,2954,1736,1676,1599,1560,1470,1433,1396,1323,1248,1203,1184,1138,1092,1036,1014,951,837,800,764,721.
実施例37
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
参考例6で得たN−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミドを用い、実施例35と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.2−2.6(6H,m),2.62(1H,dd,J=5,12Hz),2.7−2.9(1H,m),3.11(1H,dd,J=11,12Hz),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.7−3.9(2H,br),4.11(1H,dd,J=5,11Hz),5.0−5.1(2H,m),5.38(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=1,3Hz),6.6−7.0(7H,m),7.1−7.3(4H,m),7.37(1H,d,J=1Hz).
実施例38
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジルを用い、実施例36と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.0−2.2(2H,m),2.5−2.7(2H,m),3.2−3.6(5H,m),3.66(1H,t,J=11Hz),3.82(3H,s),4.2−4.3(1H,m)5.53(1H,d,J=3Hz),6.28(1H,dd,J=1,3Hz),6.64(1H,br d,J=7Hz),6.70(1H,br s),6.85(1H,br d,J=8Hz),6.97(1H,dd,J=3,5Hz),7.02(1H,d,J=3Hz),7.19(1H,dd,J=7,8Hz),7.32(1H,d,J=5Hz),7.55(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3425,3367,2956,1736,1686,1678,1630,1622,1603,1560,1493,1470,1396,1358,1298,1203,1184,1138,997,951,798,762,721.
実施例39
(薬理実験)
I.測定方法
(1)ヒトμオピオイド受容体に対する結合親和性
μオピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりCHO−K1細胞に発現させたヒトμオピオイド受容体(GenBank Accession No.L25119)の膜標品(RECEPTOR BIOLOGY INC.)を用いて行った。放射性リガンドには[3H]DAMGOを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度5nM[3H]DAMGOとを加え、22℃で2.5時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてGF/Bフィルターで吸引濾過し反応を止め、Tris−HCl緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、[3H]DAMGOの特異的結合量は、全結合量と非放射性naloxone100nMの存在下での結合量の差として算出した。
[3H]DAMGO の特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、GraphPad Prism にてIC50値を求めた。
(2)鎮痛作用(酢酸ライジング法)
ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。被験物質を皮下投与30分後に0.6%酢酸水溶液(0.1mL/10g体重)を腹腔内投与した。以後20分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりED50値を算出した。
(3)末梢性および中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの5mg/kgを腹腔内投与し、その10分後に被験物質を皮下投与した。20分後に0.6% 酢酸水溶液を腹腔内投与(0.1mL/10g体重)し、以後の20分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
II.試験結果
試験結果
(1)μ−受容体に対する結合実験
実施例番号は、前述の合成実施例で得られた化合物を示す。(表23,24も同じ)
比較化合物X:3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(特許文献5の参考例2、表24も同じ)
(2)鎮痛作用
(3)末梢性および中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
上記の表22及び23から本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性を有し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。また、表24から、本発明化合物の鎮痛作用は末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによってほぼ完全に拮抗される(鎮痛作用がほぼ消失する)ことが明らかとなった。
一方、上記(3)の拮抗試験において、比較化合物Xの鎮痛作用は、フェンタニルの場合と同様に、末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって何ら影響を受けなかったが、全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって完全に消失した。したがって、比較化合物Xの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。
以上の結果より、本発明化合物は末梢のμ−オピオイド受容体を介して鎮痛作用を発現することが明らかとなり、比較化合物Xの中枢に起因する鎮痛作用とは明確に異なることが明らかとなった。また、本発明化合物は、依存性、眠気等の中枢のオピオイド受容体を介する副作用を発現しないことが期待される。
3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン
1−ベンジル−4−ピペリドン(1.00g,5.28mmol)及び3’−アミノアセトアニリド(913mg,6.08mmol)のトルエン(10mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(10mg)を加え、Dean−Starkトラップを使用しながら、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をメタノール(10mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(230mg,6.08mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=96/4)により精製し、表題化合物を1.39g(収率82%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.9−2.2(4H,m),2.17(3H,s),2.7−2.9(2H,m),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.8(1H,br),3.52(2H,s),6.33(1H,d,J=8Hz),6.54(1H,d,J=8Hz),7.0−7.4(8H,m).
(2)4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン
上記の4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン(412mg,1.27mmol)のエタノール(5mL)溶液に水酸化カリウム(504mg,7.64mmol)を加え、42時間加熱還流した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を457mg得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.9−2.2(4H,m),2.7−2.9(2H,m),3.2−3.4(1H,m),3.42(1H,br d,J=8Hz),3.51(4H,s),5.94(1H,t,J=2Hz),6.03(1H,dd,J=2,8Hz),6.04(1H,dd,J=2,8Hz),6.93(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(3)1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン
上記の4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジルピペリジン(456mg)のテトラヒドロフラン(3mL)−水(3mL)溶液にトリエチルアミン(0.65mL)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(531mg,2.43mmol)加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2)により精製し、表題化合物を389mg(収率80%,2工程)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.50(9H,s),1.9−2.1(2H,m),2.1−2.2(2H,m),2.7−2.9(2H,m),3.2−3.4(1H,m),3.4−3.7(1H,br),3.52(2H,s),6.26(1H,dd,J=2,8Hz),6.35(1H,br s),6.48(1H,dd,J=2,8Hz),6.82(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(4)4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン
上記の1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン(385mg,1.01mmol)のメタノール(7mL)溶液に、10%パラジウム−炭素(77mg)を加え、加熱還流下、5時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物を326mg得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.2−1.4(2H,m),1.51(9H,s),2.05(2H,br d,J=7Hz),2.6−2.8(2H,m),3.0−3.2(2H,m),3.3−3.5(1H,m),3.4−3.7(1H,br),6.27(1H,dd,J=2,8Hz),6.50(1H,dd,J=2,8Hz),6.52(1H,br s),6.84(1H,br s),7.04(1H,t,J=8Hz).
(5)3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン(323mg)のアセトニトリル(8mL)溶液に2−フェニルプロペン酸ベンジル(291mg,1.22mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を451mg(収率85%,2工程)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.2−1.4(2H,m),1.51(9H,s),1.8−2.0(2H,m),2.12(1H,dt,J=2,11Hz),2.29(1H,dt,J=2,11Hz),2.55(1H,dd,J=5,13Hz),2.7−2.8(1H,m),2.9−3.0(1H,m),3.22(1H,dd,J=11,13Hz),3.1−3.3(1H,m),3.49(1H,br s),3.89(1H,dd,J=5,11Hz),5.07(1H,d,J=13Hz),5.21(1H,d,J=13Hz),6.25(1H,dd,J=2,8Hz),6.36(1H,br s),6.48(1H,dd,J=2,8Hz),6.81(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
参考例2
3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボニトリル
3−ニトロアニリン(1.28g,9.27mmol)の酢酸(8mL)溶液に1−ベンジル−4−ピペリドン(1.59mL,8.58mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。さらに内温を35℃以下に保ちながらトリメチルシリルシアニド(1.16mL,8.70mmol)を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルを加えて一晩撹拌した。析出した黄色結晶を濾取し、水およびn−ヘキサン/酢酸エチル(3/1)で洗浄した。50℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として2.22g(収率77%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.9−2.0(2H,m),2.40(2H,dt,J=2,13Hz),2.4−2.6(2H,m),2.8−2.9(2H,m),3.57(2H,s),4.09(1H,s),7.19(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.4(5H,m),7.38(1H,t,J=8Hz),7.6−7.7(2H,m).
(2)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸アミド
氷冷下、97%硫酸(5.4mL)に1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボニトリル(2.22g,6.60mmol)を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸カリウムで中和した。析出物を濾取し、温水で洗浄して無機塩を除いた。室温で風乾し、表題化合物を黄色結晶として1.95g(収率83%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.92(2H,d,J=13Hz),2.1−2.2(2H,m),2.3−2.4(2H,m),2.7−2.8(2H,m),3.50(2H,s),4.36(1H,s),5.47(1H,s),6.65(1H,s),6.89(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.4(6H,m),7.4−7.5(1H,m),7.62(1H,dd,J=2,8Hz).
(3)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸
上記の1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸アミド(1.79g,5.06mmol)に濃塩酸(10mL)および水(4mL)を加え、2.5時間加熱還流した。続いて、氷冷下、内温を40℃以下に保つようにして6N水酸化ナトリウム水溶液(11mL)を滴下した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾取し、水で十分に洗浄した。60℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として1.39g(収率71%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.0−3.8(4H,m),3.2−3.6(4H,m),4.37(2H,s),7.01(1H,d,J=8Hz),7.34(1H,t,J=8Hz),7.5−7.6(7H,m).
(4)1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル
氷冷下、メタノール(4mL)に塩化チオニル(0.41mL,5.6mmol)を0.5時間かけて滴下し、得られた溶液に1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸(517mg,1.45mmol)を加えた。5.5時間加熱還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、表題化合物を茶色油状物として532mg(収率99%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.0−2.1(2H,m),2.2−2.4(4H,m),2.6−2.7(2H,m),3.52(2H,s),3.72(3H,s),4.19(1H,s),6.81(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.3(6H,m),7.40(1H,t,J=2Hz),7.56(1H,dd,J=2,8Hz).
(5)4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル塩酸塩
上記の1−ベンジル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(548mg,1.48mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.13mL,0.74mmol)のジクロロエタン(4mL)溶液に、氷冷下、クロロギ酸1−クロロエチル(233mg,1.63mmol)のジクロロエタン(2mL)溶液を20分かけて滴下した。室温で1.5時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール(4mL)に溶解し、45℃で45分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、析出した結晶を濾取後、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を黄色結晶として371mg(収率79%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.3−2.4(4H,m),3.2−3.4(4H,m),3.70(3H,s),6.98(1H,dd,J=2,8Hz),7.34(1H,t,J=8Hz),7.44,(1H,t,J=2Hz),7.53(1H,dd,J=2,8Hz).
(6)3−[4−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル塩酸塩(221mg,0.70mmol)のアセトニトリル(3mL)−メタノール(0.5mL)溶液に、2−フェニルプロペン酸ベンジル(200mg,0.84mmol)及びトリエチルアミン(0.12mL)を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物に水を加え、減圧下にメタノール及びアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、表題化合物を橙色油状物として329mg(収率90%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.9−2.0(2H,m),2.1−2.2(2H,m),2.3−2.4(1H,m),2.5−2.6(3H,m),2.7−2.8(1H,m),3.20(1H,dd,J=11,13Hz),3.71(3H,s),3.88(1H,dd,J=5,11Hz),4.1−4.2(1H,br),5.05(1H,d,J=12Hz),5.23(1H,d,J=12Hz),6.79(1H,dd,J=2,8Hz),7.2−7.4(12H,m),7.56(1H,dd,J=2,8Hz).
(7)3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−メトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(324mg,0.63mmol)のエタノール(4mL)溶液に塩化カルシウム(45mg)の水(1mL)溶液を加え、次に亜鉛粉末(1.35g,20.6mmol)を徐々に加えた。2時間加熱還流後、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去して、茶褐色の油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン(15mL)−水(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.13mL)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(137mg,0.63mmol)を加えた。室温で1時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を239mg(収率64%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.50(9H,s),1.9−2.7(9H,m),3.18(1H,dd,J=11,13Hz),3.67(3H,s),3.8−3.9(2H,m),5.05(1H,d,J=12Hz),5.22(1H,d,J=12Hz),6.1−6.2(1H,m),6.36(1H,s),6.5−6.6(1H,m),6.79(1H,s),7.01(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
参考例3
N−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド
(1)1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル
4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル塩酸塩(140mg,0.44mmol)およびトリエチルアミン(0.19mL)のテトラヒドロフラン(15mL)−水(3mL)溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル(106mg,0.49mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下留去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を黄色油状物として162mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.48(9H,s),1.9−2.0(2H,m),2.2−2.3(2H,m),3.33(2H,ddd,J=3,10,13Hz),3.7−3.8(5H,m),4.23(1H,s),6.87(1H,dd,J=2,8Hz),7.3−7.4(1H,m),7.4−7.5(1H,m),7.6−7.7(1H,m).
(2)4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸メチル
上記の1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−ニトロフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(162mg,0.43mmol)のメタノール(2mL)溶液に5%パラジウム−炭素(34mg)を加え、室温1気圧で6時間接触水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を茶色油状物として136mg(収率91%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.44(9H,s),1.9−2.0(2H,m),2.09(2H,ddd,J=4,10,13Hz),3.30(2H,ddd,J=3,10,13Hz),3.47(3H,s),3.6−3.8(5H,m),5.93(1H,d,J=2Hz),6.00(1H,dd,J=2,8Hz),6.12(1H,dd,J=2,8Hz),6.92(1H,t,J=8Hz).
(3)1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル
上記の4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−カルボン酸メチル(136mg,0.39mmol)のクロロホルム(3mL)溶液に、トリエチルアミン(65μL)およびトリフェニルメチルクロリド(119mg,0.43mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を白色結晶として208mg(収率90%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.45(9H,s),1.5−1.6(2H,m),1.80(2H,ddd,J=4,10,14Hz),3.0−3.1(2H,m),3.4−3.6(6H,m),4.92(1H,s),5.48(1H,d,J=2Hz),5.85(1H,dd,J=2,8Hz),5.97(1H,dd,J=2,8Hz),6.76(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(15H,m).
(4)N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)プロピオン酸アミド
上記の1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(180mg,0.30mmol)にプロピオン酸無水物(0.39mL,3.0mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.16mL,0.91mmol)を加え、120℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、重曹水および酢酸エチルを加え、室温下一晩撹拌した。析出物を濾取し、水およびn−ヘキサン/酢酸エチル(1/1)で洗浄した。得られた白色結晶を乾燥し、表題化合物を126mg(収率64%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.84(3H,t,J=7Hz),0.9−2.3(15H,m),2.8−3.3(2H,br),3.4−3.7(5H,m),5.19(1H,s),5.9−6.1(1H,br),6.4−6.5(1H,br),6.65(1H,dd,J=2,8Hz),7.05(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(15H,m).
(5)N−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド
上記のN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)プロピオン酸アミド(75mg,0.12mmol)をトリフルオロ酢酸(1mL)に溶解し、室温で1時間撹拌した。反応混合物から、トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。炭酸ナトリウムで中和した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を白色不定形物として29mg(収率83%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.8−1.9(1H,br),1.97(2H,q,J=7Hz),2.2−2.3(2H,m),2.8−3.0(4H,m),3.79(3H,s),3.8−4.0(2H,br),6.6−6.7(3H,m),7.16(1H,t,J=8Hz).
参考例4
cis−3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジ ル
(1)cis−4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン
1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリドン及び3’−アミノアセトアニリドを用い、参考例1(1)と同様にして表題化合物を黄橙色油状物として得た。シス体とトランス体の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=25/1)により行った。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.97(3H,d,J=7Hz),1.6−1.9(2H,m),2.0−2.2(1H,m),2.14(3H,s),2.2−2.4(3H,m),2.4−2.6(1H,m),3.2−3.6(2H,br),3.46(1H,d,J=13Hz),3.52(1H,d,J=13Hz),6.35(1H,br d,J=8Hz),6.55(1H,br d,J=8Hz),7.07(1H,t,J=8Hz),7.1−7.4(7H,m).
(2)cis−4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジン
上記のcis−4−(3−アセチルアミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(2)と同様にして表題化合物を茶色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,d,J=7Hz),1.6−1.8(2H,m),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.4(3H,m),2.4−2.6(1H,m),3.2−3.7(4H,br),3.44(1H,d,J=13Hz),3.52(1H,d,J=13Hz),5.95(1H,t,J=2Hz),6.03(1H,dd,J=2,8Hz),6.05(1H,dd,J=2,8Hz),6.93(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(3)cis−1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン
上記のcis−4−(3−アミノフェニル)アミノ−1−ベンジル−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(3)と同様にして表題化合物を橙色泡状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95(3H,d,J=7Hz),1.3−1.5(1H,m),1.49(9H,s),1.6−1.8(2H,m),2.1−2.2(1H,m),2.2−2.4(3H,m),2.4−2.6(1H,m),3.44(1H,d,J=13Hz),3.51(1H,d,J=13Hz),3.5−3.8(1H,br),6.27(1H,dd,J=2,8Hz),6.37(1H,br s),6.42(1H,dd,J=2,8Hz),6.89(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m).
(4)cis−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン
上記のcis−1−ベンジル−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(4)と同様にして表題化合物を黄褐色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95(3H,d,J=7Hz),1.3−1.5(1H,m),1.51(9H,s),1.67(2H,q,J=6Hz),2.0−2.2(2H,m),2.7−2.8(2H,m),2.85(1H,dd,J=3,13Hz),2.9−3.0(1H,m),3.5−3.7(1H,br),6.29(1H,dd,J=2,8Hz),6.45(1H,dd,J=2,8Hz),6.55(1H,br s),6.91(1H,br s),7.04(1H,t,J=8Hz).
(5)cis−3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸 ベンジル
上記のcis−4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジンを用い、参考例1(5)と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.85(1.5H,d,J=7Hz),0.87(1.5H,d,J=7Hz),1.50(9H,s),1.5−1.7(2H,m),2.0−2.7(6H,m),3.1−3.2(1H,m),3.4−3.5(1H,m),3.5−3.7(1H,br),3.8−3.9(1H,m),5.05(0.5H,d,J=13Hz),5.11(0.5H,d,J=13Hz),5.15(0.5H,d,J=13Hz),5.20(0.5H,d,J=13Hz),6.25(1H,br d,J=8Hz),6.36(1H,br s),6.43(1H,br d,J=2Hz),6.87(1H,br s),7.03(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
参考例5
N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
(1)N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)−2−フラミド
1−tert−ブトキシカルボニル−4−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)アミノピペリジン−4−カルボン酸メチル(5.92g,10mmol)の乾燥トルエン(100mL)懸濁液に、トリエチルアミン(4.18mL)及び2−フロイルクロリド(1.18mL,12mmol)を加え、17時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、トルエン、水で洗浄した。乾燥後、表題化合物を白色結晶として2.86g(収率29%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.0−1.4(2H,m),1.48(9H,s),2.8−4.0(6H,m),3.62(3H,s),5.10(1H,d,J=3Hz),5.21(1H,s),6.1−6.2(1H,m),6.19(1H,dd,J=1,3Hz),6.5−6.6(1H,m),6.6−6.7(1H,m),7.06(1H,t,J=8Hz),7.1−7.4(15H,m),7.40(1H,br s).
(2)N−(3−アミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
上記のN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)−2−フラミド(342mg,0.5mmol)のジクロロメタン(14mL)溶液に、氷冷攪拌下1%(v/v)トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(20mL)を1時間要して滴下した。滴下終了後、反応混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=40/1)により精製し、表題化合物を白色不定形物として220mg(収率99%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.42(9H,s),1.5−1.7(2H,m),2.2−2.5(2H,m),3.0−3.4(2H,m),3.7−4.0(4H,m),3.82(3H,s),5.41(1H,d,J=3Hz),6.16(1H,dd,J=2,3Hz),6.6−6.7(1H,m),6.72(1H,br d,J=8Hz),6.78(1H,dd,J=2,8Hz),7.21(1H,t,J=8Hz),7.38(1H,br s).
(3)N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
上記のN−(3−アミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド(220mg,0.5mmol)及びピリジン(0.04mL,0.5mmol)のトルエン(5mL)溶液に無水酢酸(0.047mL,0.5mmol)を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をn−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色粉末として186mg(収率77%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.7(2H,m),1.42(9H,s),2.1−2.4(2H,m),2.20(3H,s),3.1−3.3(2H,m),3.7−4.0(2H,m),3.80(3H,s),5.44(1H,d,J=3Hz),6.16(1H,dd,J=1,3Hz),7.09(1H,br d,J=8Hz),7.2−7.3(1H,m),7.31(1H,br s),7.41(1H,t,J=8Hz),7.5−8.1(2H,m).
(4)N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
上記のN−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド(186mg,0.38mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.37mL)を加え室温で4時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで食塩で飽和し、クロロホルムで4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色不定形物として146mg(収率100%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.7(2H,m),2.19(3H,s),2.2−2.3(1H,m),2.4−2.5(1H,m),2.9−3.2(4H,m),3.81(3H,s),5.45(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=1,3Hz),7.12(1H,d,J=7Hz),7.3−7.5(3H,m),7.79(1H,br s),7.91(1H,d,J=8Hz).
参考例6
N−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド
参考例5(1)で得たN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)−2−フラミド(342mg,0.5mmol)のジクロロメタン(7mL)懸濁液に、トリフルオロ酢酸(0.68mL)を加え、室温で14時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を炭酸ナトリウムで塩基性とし、食塩で飽和した。クロロホルムで6回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として146mg(収率85%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(2H,m),2.3−2.5(2H,m),2.9−3.1(4H,m),3.78(2H,s),3.82(3H,s),5.41(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=1,3Hz),6.7−6.8(3H,m),7.20(1H,t,J=8Hz),7.37(1H,d,J=1Hz).
参考例7
N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド
参考例3(4)で得たN−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−N−(3−トリフェニルメチルアミノフェニル)プロピオン酸アミドを用い、参考例5(2)、(3)及び(4)で示した方法と同様にして、表題化合物を白色不定形物として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.5−1.6(2H,m),1.95(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.14(3H,s),2.7−3.0(4H,m),3.77(3H,s),7.09(1H,d,J=8Hz),7.43(1H,t,J=8Hz),7.58(1H,d,J=8Hz),7.7−7.8(1H,m).
参考例8
3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
(1)3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸(172mg,1.00mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、水酸化カリウム(79mg,1.2mmol)を加え室温で1.5時間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下2,4,6−トリメチルベンジルクロリド(202mg,1.20mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、氷冷下で30分間、続いて室温で17時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/3)により精製し、表題化合物を無色油状物として70mg(収率23%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.26(9H,s),3.8−4.0(1H,m),4.0−4.2(2H,m),5.17(1H,d,J=12Hz),5.25(1H,d,J=12Hz),6.84(2H,s),6.93(1H,d,J=2Hz),6.93(1H,d,J=4Hz),7.20(1H,dd,J=2,4Hz).
(2)3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
上記の3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル(70mg,0.23mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液にピリジン(0.023mL,0.28mmol)及び無水酢酸(0.027mL,0.28mmo)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/5)により精製し、表題化合物を無色油状物として63mg(収率78%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.98(3H,s),2.27(3H,s),2.29(6H,s),4.23(1H,dd,J=6,9Hz),4.40(1H,dd,J=6,11Hz),4.50(1H,dd,J=9,11Hz),5.18(1H,d,J=12Hz),5.27(1H,d,J=12Hz),6.86(2H,s),6.9−7.0(2H,m),7.23(1H,dd,J=1,4Hz).
参考例9
3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
(1)3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸(302mg,1.75mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)溶液に、水酸化カリウム(139mg,2.10mmol)を加え室温で30分間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下4−メトキシベンジルクロリド(329mg,2.10mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)溶液を加え、氷冷下で30分間、続いて室温で20時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/2)により精製し、表題化合物を黄色油状物として186mg(収率36%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.80(3H,s),3.8−4.0(1H,m),4.0−4.2(2H,m),5.09(1H,d,J=12Hz),5.14(1H,d,J=12Hz),6.8−7.0(4H,m),7.2−7.3(3H,m).
(2)3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
上記の3−ヒドロキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル(186mg,0.64mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にピリジン(0.062mL,0.77mmol)及び無水酢酸(0.073mL,0.77mmo)を加え、室温で20時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=1/4)により精製し、表題化合物を無色油状物として163mg(収率77%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.97(3H,s),3.80(3H,s),4.26(1H,dd,J=6,9Hz),4.41(1H,dd,J=6,11Hz),4.53(1H,dd,J=9,11Hz),5.08(1H,d,J=12Hz),5.16(1H,d,J=12Hz),6.8−7.0(4H,m),7.2−7.3(3H,m).
実施例1
3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例1で得た3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(222mg,0.419mmol)のクロロホルム(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.15mL)及び2−フロイルクロリド(50μL,0.503mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1)により精製し、表題化合物を無色油状物として146mg(収率56%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.2−1.4(2H,m),1.51(9H,s),1.7−1.9(2H,m),2.14(1H,br t),2.31(1H,br t),2.50(1H,dd,J=4,12Hz),2.86(1H,br d),3.06(1H,br d),3.20(1H,dd,J=10,12Hz),3.83(1H,dd,J=4,10Hz),4.6−4.8(1H,m),5.04(1H,d,J=13Hz),5.13(1H,d,J=13Hz),5.57(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.52(1H,br s),6.81(1H,d,J=8Hz),7.12(1H,br s),7.1−7.4(12H,m),7.55(1H,d,J=8Hz).
実施例2
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(271mg,0.434mmol)にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として219mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.7−1.9(2H,m),2.14(1H,dt,J=2,12Hz),2.31(1H,dt,J=2,12Hz),2.51(1H,dd,J=4,13Hz),2.86(1H,br d),3.06(1H,br d),3.20(1H,dd,J=11,13Hz),3.76(2H,br s),3.85(1H,dd,J=4,11Hz),4.6−4.8(1H,m),5.04(1H,d,J=13Hz),5.13(1H,d,J=13Hz),5.54(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.43(1H,t,J=2Hz),6.5−6.6(1H,m),6.7−6.8(1H,m),7.1−7.4(12H,m).
実施例3
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(100mg,0.191mmol)の酢酸(0.5mL)−水(1mL)溶液にシアン酸ナトリウム(25mg、0.382mmol)の水(1mL)溶液を35℃で加えた。30分間攪拌後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=96/4)により精製し、表題化合物を85mg(収率78%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.9(4H,m),2.00(1H,br s),2.22(1H,br t),2.44(1H,dd,J=4,12Hz),2.6−3.2(2H,br),3.16(1H,dd,J=11,12Hz),3.81(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.00(2H,s),5.03(1H,d,J=13Hz),5.14(1H,d,J=13Hz),5.44(1H,br d),6.12(1H,dd,J=1,3Hz),6.40(1H,br s),6.81(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(11H,m),7.39(1H,t,J=8Hz),8.14(1H,br s),8.16(1H,br s).
実施例4
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(80mg,0.141mmol)のメタノール(4mL)−テトラヒドロフラン(2mL)溶液に10%パラジウム−炭素(8mg)加え、室温1気圧で3時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶し、表題化合物を白色結晶として得た(59mg、収率88%)。
1H NMR(CD3OD/CDCl3/D2O=5/4/1,400MHz)δ:1.7−2.0(2H,br),2.0−2.3(2H,br),3.0−3.2(3H,m),3.5−3.8(3H,m),3.83(1H,dd,J=5,11Hz),4.8−5.0(1H,m),5.64(1H,d,J=3Hz),6.25(1H,dd,J=1,3Hz),6.8−6.9(1H,m),7.2−7.6(9H,m).
IR(cm−1,KBr):3475,3027,1705,1626,1599,1552,1470,1373,1331,1261,1232,1211,1184,1134,1084,1034,947,883,852,754,734,708,644,619,593,586,420.
実施例5
3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例1で得た3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(222mg,0.419mmol)のクロロホルム(2mL)溶液に、トリエチルアミン(0.15mL)及び塩化プロピオニル(44μL,0.503mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。塩化プロピオニル(36μL,0.414mmol)を加え、室温で2時間攪拌後、さらに塩化プロピオニル(18μL,0.207mmol)を加え室温で2時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1)により精製し、表題化合物を無色油状物として235mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.2−1.4(2H,m),1.52(9H,s),1.6−1.8(2H,m),1.9−2.0(2H,m),2.08(1H,dt,J=2,12Hz),2.25(1H,dt,J=2,12Hz),2.48(1H,dd,J=4,13Hz),2.82(1H,br d),3.02(1H,br d),3.18(1H,dd,J=11,13Hz),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.03(1H,d,J=13Hz),5.11(1H,d,J=13Hz),6.55(1H,br d),6.73(1H,d,J=7Hz),7.1−7.4(13H,m).
実施例6
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル用い、実施例2と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.01(3H,t,J=7Hz),1.2−1.5(2H,m),1.6−1.9(2H,m),1.99(2H,q,J=7Hz),2.08(1H,br t),2.25(1H,br t),2.48(1H,dd,J=4,13Hz),2.82(1H,br d),3.02(1H,br d),3.18(1H,dd,J=11,13Hz),3.73(2H,br s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.03(1H,d,J=12Hz),5.12(1H,d,J=12Hz),6.36(1H,br s),6.44(1H,d,J=8Hz),6.69(1H,dd,J=2,8Hz),7.1−7.4(11H,m).
実施例7
2−フェニル−3−[4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]プロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.00(3H,t,J=8Hz),1.2−1.5(2H,m),1.6−1.8(2H,m),1.9−2.1(3H,m),2.22(1H,br t),2.45(1H,dd,J=4,12Hz),2.7−3.1(2H,br),3.17(1H,t,J=12Hz),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),4.89(2H,br s),5.0−5.2(2H,m),6.73(1H,d,J=7Hz),6.98(1H,br d),7.1−7.4(11H,m),7.5−7.7(1H,m),7.70(1H,br s).
実施例8
2−フェニル−3−[4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]プロピオン酸
上記の2−フェニル−3−[4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]プロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.00(1H,t,J=8Hz),1.6−1.8(2H,br),1.9−2.2(4H,m),2.9−3.2(3H,m),3.4−3.6(2H,m),3.64(1H,br d),3.79(1H,dd,J=4,11Hz),4.6−4.9(1H,m),6.82(1H,d,J=7Hz),7.1−7.4(8H,m).
IR(cm−1,KBr):3336,1685,1637,1593,1489,1446,1350,1279,1211,1103,793,721,702.
実施例9
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例2で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(82mg,0.157mmol)のメタノール(3mL)−テトラヒドロフラン(1mL)溶液に、トリエチルアミン(65μL,0.470mmol)、N,N’−ビス−tert−ブトキシカルボニルチオウレア(43mg,0.157mmol)及び塩化水銀(II)(55mg,0.204mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。不溶物を濾別後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を95mg(収率79%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(2H,m),1.49(9H,s),1.54(9H,s),1.6−1.8(2H,m),2.15(1H,br t),2.32(1H,br t),2.51(1H,dd,J=4,12Hz),2.86(1H,br d),3.04(1H,br d),3.20(1H,dd,J=11,12Hz),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.6−4.8(1H,m),5.05(1H,d,J=13Hz),5.11(1H,d,J=13Hz),5.65(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.88(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(12H,m),7.48(1H,br s),7.80(1H,d,J=8Hz),10.38(1H,s),11.55(1H,s).
(2)3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(120mg,0.157mmol)にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を無色油状物として89mg(収率100%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.3−1.5(2H,m),1.7−1.9(2H,m),2.14(1H,br t),2.29(1H,br t),2.40(1H,dd,J=5,13Hz),2.87(1H,br d),3.04(1H,br d),3.18(1H,dd,J=10,13Hz),3.83(1H,dd,J=5,10Hz),4.6−4.8(1H,m),5.03(1H,d,J=13Hz),5.09(1H,d,J=13Hz),6.05(1H,br s),6.22(1H,dd,J=1,3Hz),7.02(1H,br s),7.12(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(12H,m),7.47(1H,t,J=8Hz).
実施例10
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を灰白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.7−2.0(2H,m),2.0−2.2(2H,m),3.0−3.2(3H,m),3.4−3.6(2H,m),3.70(1H,br d),3.91(1H,br s),4.7−5.0(1H,m),6.07(1H,br s),6.32(1H,dd,J=2,3Hz),7.1−7.6(10H,m).
IR(cm−1,KBr):3325,1676,1630,1599,1470,1396,1369,1327,1203,1188,1132,1032,947,885,800,756,721,702,594.
実施例11
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例6で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例9(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.02(1H,t,J=8Hz),1.2−1.8(4H,m),1.49(9H,s),1.55(9H,s),1.8−2.2(2H,m),2.09(1H,br t),2.25(1H,br t),2.48(1H,dd,J=4,12Hz),2.83(1H,br d),3.02(1H,br d),3.17(1H,dd,J=11,12Hz),3.7−3.9(1H,m),4.5−4.7(1H,m),5.03(1H,d,J=13Hz),5.10(1H,d,J=13Hz),6.82(1H,d,J=7Hz),7.1−7.5(12H,m)7.62(1H,d,J=8Hz),10.36(1H,s),11.56(1H,s).
(2)3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例9(2)と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.01(3H,br t),1.2−1.4(2H,m),1.6−1.8(2H,m),1.8−2.2(2H,m),2.09(1H,br t),2.23(1H,br t),2.52(1H,dd,J=4,13Hz),2.83(1H,br d),3.00(1H,br d),3.15(1H,dd,J=11,13Hz),3.81(1H,dd,J=4,11Hz),4.5−4.7(1H,m),5.02(1H,d,J=13Hz),5.07(1H,d,J=13Hz),6.98(1H,br s),7.02(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(11H,m)7.48(1H,t,J=8Hz).
実施例12
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.00(3H,t,J=7Hz),1.5−1.8(2H,br),1.9−2.2(4H,m),2.9−3.2(3H,m),3.4−3.6(2H,m),3.66(1H,br d),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),4.7−5.0(1H,m),7.0−7.6(9H,m).
IR(cm−1,KBr):3334,1647,1597,1493,1454,1379,1277,1201,1136,800,721,702.
実施例13
3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]− N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例2で得た3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(238mg,0.405mmol)およびトリエチルアミン(0.11mL)のトルエン(2mL)溶液に、氷冷下、2−フロイルクロリド(60μL,0.61mmol)を加えた。100℃で6時間撹拌後、室温でさらに一晩撹拌した。トリエチルアミン(28μL)および2−フロイルクロリド(20μL,0.20mmol)を加え、さらに100℃で2時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に重曹水を加えて有機層を分取し、水層は酢酸エチルで1回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=2/1)により精製し、表題化合物を白色結晶として106mg得た。(収率38%)
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.51(9H,s),1.6−1.8(2H,m),2.2−2.9(7H,m),3.19(1H,t,J=12Hz),3.78(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.09(2H,s),5.38(1H,d,J=4Hz),6.14(1H,dd,J=2,4Hz),6.5−6.6(1H,m),7.0−7.1(1H,m),7.2−7.4(12H,m),7.67(1H,d,J=8Hz).
実施例14
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(106mg,0.155mmol)にトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に重曹水およびクロロホルムを加えて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)により精製し、表題化合物を86mg(収率96%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.1−2.9(7H,m),3.20(1H,t,J=11Hz),3.76(2H,s),3.78(3H,s),3.84(1H,dd,J=4,11Hz),5.09(2H,s),5.37(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),6.6−6.8(3H,m),7.1−7.4(12H,m).
実施例15
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:193−195℃(分解)
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.9−2.2(2H,m),2.4−2.6(2H,m),3.05(1H,dd,J=4,13Hz),3.1−3.4(2H,m),3.4−3.7(3H,m),3.82(3H,s),3.87(1H,dd,J=4,11Hz),5.51(1H,d,J=4Hz),6.27(1H,dd,J=2,4Hz),6.61(1H,br d,J=8Hz),6.6−6.7(1H,m),6.82(1H,dd,J=2,8Hz),7.16(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(5H,m),7.53(1H,d,J=1Hz).
IR(cm−1,KBr):3477,3381,2951,2858,1722,1645,1628,1603,1560,1491,1471,1398,1356,1327,1267,1234,1227,1186,1146,1066,1020,997,968,918,887,860,756,723,702,596,498.
実施例16
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例14で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(1H,m),2.1−2.9(8H,m),3.16(1H,dd,J=11,12Hz),3.68(3H,s),3.7−3.9(1H,m),4.9−5.2(4H,m),5.31(1H,dd,J=2,4Hz),6.12(1H,dd,J=2,4Hz),6.5−6.7(1H,m),6.99(1H,d,J=8Hz),7.1−7.4(11H,m),7.41(1H,dd,J=8,13Hz),7.85(1H,s),8.2−8.3(1H,m).
実施例17
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:170−172℃(分解)
1H NMR(CDCl3/CD3OD/D2O=5/4/1,400MHz)δ:2.0−2.3(2H,m),2.3−2.5(1H,m),2.7−2.9(1H,m),3.0−3.3(3H,m),3.3−3.7(3H,m),3.84(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.48(1H,d,J=4Hz),6.24(1H,dd,J=2,4Hz),7.01(1H,d,J=7Hz),7.2−7.4(6H,m)7.46(1H,d,J=2Hz),7.4−7.6(2H,m).
IR(cm−1,KBr):3467,1740,1686,1637,1593,1560,1491,1471,1450,1423,1398,1356,1254,1219,1184,1144,1030,1009,976,949,914,885,856,754,723,702,627,594.
実施例18
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例14で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(1.28g,2.20mmol)のトルエン(13mL)溶液に、トリエチルアミン(0.4mL)及び無水酢酸(0.21mL,2.20mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/3)により精製し、表題化合物を白色結晶として1.04g(収率76%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(2H,m),1.9−2.8(7H,m),2.17(3H,s),3.1−3.3(1H,m),3.77(3H,s),3.82(1H,dd,J=4,11Hz),5.09(2H,s),5.40(1H,d,J=3Hz),6.14(1H,dd,J=1,3Hz),7.11(1H,d,J=8Hz),7.2−7.4(12H,m),7.40(1H,t,J=8Hz),7.69(1H,br d),7.98(1H,d,J=8Hz).
実施例19
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:172−177℃(分解)
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.9−2.2(2H,m),2.11(3H,s),2.45(1H,br t),2.64(1H,br t),3.06(1H,br d),3.1−3.7(5H,m),3.82(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.56(1H,d,J=3Hz),6.27(1H,dd,J=1,3Hz),7.13(1H,d,J=8Hz),7.1−7.5(6H,m),7.50(1H,d,J=1Hz),7.69(1H,d,J=8Hz),7.77(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3280,1740,1689,1603,1552,1470,1433,1404,1363,1317,1296,1277,1257,1217,1180,1144,1090,1038,960,868,764,723,704,629.
実施例20
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル )グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例14で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例9(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.4−1.6(18H,m),1.6−1.8(2H,m),2.2−2.9(7H,m),3.1−3.3(1H,m),3.79(3H,s),3.7−3.9(1H,m),5.08(2H,s),5.49(1H,s),6.15(1H,dd,J=2,3Hz),7.0−7.7(14H,m),7.8−8.0(1H,m),10.39(1H,s),11.5−11.6(1H,br).
(2)3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例9(2)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.2−2.7(6H,m),2.81(1H,d,J=11Hz),3.26(1H,t,J=11Hz),3.78(3H,s),3.8−3.9(1H,m),5.08(2H,s),5.44(1H,d,J=3Hz),6.16(1H,q,J=2Hz),6.95(1H,s),7.0−7.4(14H,m).
実施例21
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ] −4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−グアニジノフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例4と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:1.7−3.4(10H,m),3.77(3H,s),3.6−3.8(1H,m),5.72(1H,br s),6.26(1H,dd,J=1,3Hz),7.1−7.6(10H,m).
実施例22
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例3で得たN−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド(29.3g,0.096mol)のアセトニトリル(300mL)−メタノール(100mL)溶液に、トリエチルアミン(27mL,0.192mol)および2−フェニルプロペン酸ベンジル(22.9g,0.096mol)を加えた。室温で41時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製し、表題化合物を白色泡状物として41.3g(収率65%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.95(2H,q,J=7Hz),2.1−2.6(6H,m),2.6−2.8(1H,m),3.1−3.3(1H,m),3.74(2H,s),3.76(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),5.06(1H,d,J=13Hz),5.10(1H,d,J=13Hz),6.5−6.8(3H,m),7.15(1H,t,J=8Hz),7.2−7.4(10H,m).
実施例23
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:130−134℃
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.8−2.0(2H,m),2.02(2H,q,J=7Hz),2.4−2.6(2H,m),3.0−3.6(6H,m),3.78(3H,s),3.7−3.9(1H,m),6.5−6.7(1H,m),6.66(1H,br s),6.7−6.8(1H,m),7.1−7.4(6H,m).
IR(cm−1,KBr):3427,3246,1734,1635,1603,1491,1452,1381,1238,1221,1142,1068,997,953,864,729,702.
実施例24
3−[4−メトキシカルボニル−4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例22で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.8−2.0(3H,m),2.0−2.6(5H,m),2.6−2.8(1H,m),3.1−3.2(1H,m),3.73(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,10Hz),5.0−5.1(2H,m),5.15(2H,br s),6.8−6.9(1H,m),7.2−7.4(12H,m),7.7−7.8(1H,m),7.76(1H,br s).
実施例25
3−[4−メトキシカルボニル−4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−メトキシカルボニル−4−[N−プロピオニル−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:162−168℃
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.8−2.1(4H,m),2.3−2.6(2H,m),3.0−3.1(1H,m),3.1−3.6(5H,m),3.79(3H,s),3.7−3.9(1H,m),6.9−7.0(1H,m),7.2−7.4(7H,m),7.5−7.6(1H,m).
IR(cm−1,KBr):3427,1724,1689,1624,1593,1551,1483,1439,1394,1354,1292,1236,1213,1184,1144,1115,1082,997,955,864,791,750,725,708,667,559.
実施例26
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例22で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.16(3H,s),2.1−2.3(2H,m),2.3−2.6(4H,m),2.6−2.8(1H,m),3.1−3.2(1H,m),3.75(3H,s),3.82(1H,dd,J=4,11Hz),5.0−5.2(2H,m),7.0−7.1(1H,m),7.1−7.3(10H,m),7.35(1H,t,J=8Hz),7.46(1H,br s)7.6−7.7(1H,m),7.7−7.9(1H,m).
実施例27
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
mp:141−144℃
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=7Hz),1.9−2.1(4H,m),2.13(3H,s),2.2−2.4(1H,m),2.5−2.7(1H,m),2.9−3.7(6H,m),3.80(3H,s),3.83(1H,dd,J=4,11Hz),7.00(1H,br d,J=8Hz),7.2−7.4(6H,m),7.54(1H,br d,J=8Hz),7.74(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3321,3290,2993,2956,1740,1697,1639,1596,1556,1483,1452,1427,1406,1367,1317,1284,1257,1215,1173,1144,1086,1063,1001,960,908,862,795,779,704,685,629,580,536,445,415.
実施例28
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベン ジル
(1)3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例22で得た3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例9(1)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.97(3H,t,J=7Hz),1.4−1.7(20H,m),1.8−2.0(2H,m),2.1−2.8(7H,m),3.1−3.2(1H,m),3.77(3H,s),3.7−3.9(1H,m),5.05(1H,d,J=12Hz),5.09(1H,d,J=12Hz),7.04(1H,t,J=7Hz),7.1−7.3(10H,m),7.36(1H,t,J=8Hz),7.5−7.6(1H,m),7.6−7.8(1H,m),10.36(1H,s),11.56(1H,br s).
(2)3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の3−[4−[N−[3−[2,3−ビス(tert−ブトキシカルボニル)グアニジノ]フェニル]−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例9(2)と同様にして表題化合物を得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.93(3H,t,J=7Hz),1.4−1.6(2H,m),1.87(2H,q,J=7Hz),2.1−2.3(2H,m),2.3−2.8(5H,m),3.0−3.2(1H,m),3.74(3H,s),3.7−3.9(1H,m),5.0−5.2(2H,m),5.8−6.4(4H,br),7.1−7.4(13H,m),7.44(1H,t,J=8Hz).
実施例29
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.95(3H,t,J=7Hz),1.7−2.1(4H,m),2.2−2.4(1H,m),2.5−2.6(1H,m),2.8−3.5(6H,m),3.80(3H,s),3.7−3.9(1H,m),7.1−7.5(8H,m),7.60(1H,t,J=8Hz).
実施例30
cis−3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
(1)cis−3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例4で得たcis−3−[4−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニルアミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例1と同様にして表題化合物を黄色油状物として得た。
(2)cis−3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のcis−3−[4−[N−[3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル(340mg,0.533mmol)に4M塩化水素/ジオキサン(3mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を淡黄褐色粉末として284mg(収率99%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.03(3H,d,J=7Hz),1.1−1.3(1.5H,m),1.5−1.7(0.5H,m),1.9−2.2(1H,m),2.29(0.5H,dd,J=3,12Hz),2.42(0.5H,dt,J=5,13Hz),2.4−2.6(1H,m),2.6−3.0(3H,m),3.07(0.5H,dd,J=11,13Hz),3.12(0.5H,t,J=12Hz),3.72(2H,br s),3.8−3.9(1H,m),4.4−4.5(1H,m),5.01(0.5H,d,J=13Hz),5.07(0.5H,d,J=13Hz),5.15(0.5H,d,J=13Hz),5.18(0.5H,d,J=13Hz),5.59(0.5H,d,J=3Hz),5.60(0.5H,d,J=3Hz),6.1−6.2(1H,m),6.2−6.8(3H,m),7.0−7.4(12H,m).
実施例31
cis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のcis−3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例3と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.8−1.1(3H,br),1.4−1.7(2H,m),1.8−2.5(3H,m),2.5−3.2(4H,m),3.7−3.9(1H,m),4.3−4.5(1H,br),4.91(1H,br s),4.93(1H,br s),4.98(0.5H,d,J=13Hz),5.05(0.5H,d,J=13Hz),5.14(0.5H,d,J=13Hz),5.17(0.5H,d,J=13Hz),5.48(0.5H,d,J=3Hz),5.49(0.5H,d,J=3Hz),6.1−6.2(1H,m),6.3−7.2(2H,br),7.2−7.4(12H,m),7.85(1H,br s),7.9−8.0(1H,m).
実施例32
cis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
上記のcis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例4と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD/CDCl3/D2O=4/1/2,400MHz)δ:1.2−1.4(3H,m),1.6−2.1(2H,m),3.0−3.7(7H,m),3.8−4.0(1H,m),4.6−4.8(1H,m),5.67(1H,br s),6.30(0.5H,d,J=3Hz),6.32(0.5H,d,J=3Hz),6.8−7.8(10H,m).
実施例33
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル
参考例7で得たN−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)プロピオン酸アミド(63mg,0.18mmol)とトリエチルアミン(18mg,0.18mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液に、参考例8で得た3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル(63mg,0.18mmol)のジクロロメタン(1mL)溶液を加え、室温で21時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、表題化合物を無色油状物として39mg(収率34%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.96(3H,t,J=7Hz),1.5−1.7(2H,m),1.8−2.0(2H,m),2.0−2.6(6H,m),2.19(3H,s),2.22(3H,s),2.23(3H,s),2.26(3H,s),2.6−2.8(1H,m),3.0−3.1(1H,m),3.77(3H,s),4.0−4.1(1H,m),5.0−5.2(2H,m),6.83(2H,s),6.8−6.9(2H,m),7.04(1H,br d,J=7Hz),7.16(1H,d,J=5Hz),7.3−7.4(2H,m),7.48(1H,br s),7.6−7.7(1H,m).
実施例34
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸2,4,6−トリメチルベンジル(39mg,0.062mmol)にトリフルオロ酢酸(0.4mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1)により精製し、表題化合物を白色粉末として25mg(収率81%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:0.94(3H,t,J=8Hz),1.9−2.0(4H,m),2.13(3H,s),2.3−2.4(1H,m),2.5−2.6(1H,m),3.1−3.4(4H,m),3.4−3.6(2H,m),3.80(3H,s),4.1−4.2(1H,m),6.9−7.0(2H,m),7.05(1H,t,J=7Hz),7.29(1H,d,J=5Hz),7.3−7.4(1H,m),7.54(1H,br d,J=8Hz),7.76(1H,d,J=1Hz).
IR(cm−1,KBr):3431,3313,2951,1736,1660,1599,1552,1487,1433,1371,1255,1142,1086,1001,951,798,752,719.
実施例35
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
参考例5で得たN−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミド(146mg,0.38mmol)とトリエチルアミン(38mg,0.38mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に、参考例9で得た3−アセトキシ−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル(127mg,0.38mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液を加え、室温で14時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=20/1)により精製し、表題化合物を無色油状物として60mg(収率24%)得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.5−1.7(2H,m),2.1−2.8(7H,m),2.18(3H,s),3.0−3.2(1H,m),3.79(3H,s),3.80(3H,s),4.0−4.2(1H,m),5.0−5.1(2H,m),5.42(1H,d,J=3Hz)、6.15(1H,dd,J=1,3Hz)6.8−7.0(4H,m),7.1−7.5(8H,m),7.93(1H,d,J=8Hz).
実施例36
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル(105mg,0.16mmol)にトリフルオロ酢酸(0.5mL)を加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=5/1)により精製し、表題化合物を白色粉末として75mg(収率88%)得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.0−2.2(2H,m),2.13(3H,s),2.4−2.7(2H,m),3.2−3.6(5H,m),3.62(1H,dd,J=11,12Hz),3.83(3H,s),4.2−4.3(1H,m),5.58(1H,d,J=3Hz),6.28(1H,dd,J=1,3Hz),6.97(1H,dd,J=4,5Hz),7.01(1H,d,J=4Hz),7.16(1H,br d,J=8Hz),7.32(1H,d,J=5Hz),7.4−7.5(1H,m),7.51(1H,d,J=1Hz),7.66(1H,br d,J=7Hz),7.81(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3421,2954,1736,1676,1599,1560,1470,1433,1396,1323,1248,1203,1184,1138,1092,1036,1014,951,837,800,764,721.
実施例37
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジル
参考例6で得たN−(3−アミノフェニル)−N−(4−メトキシカルボニルピペリジン−4−イル)−2−フラミドを用い、実施例35と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.6−1.8(2H,m),2.2−2.6(6H,m),2.62(1H,dd,J=5,12Hz),2.7−2.9(1H,m),3.11(1H,dd,J=11,12Hz),3.78(3H,s),3.80(3H,s),3.7−3.9(2H,br),4.11(1H,dd,J=5,11Hz),5.0−5.1(2H,m),5.38(1H,d,J=3Hz),6.15(1H,dd,J=1,3Hz),6.6−7.0(7H,m),7.1−7.3(4H,m),7.37(1H,d,J=1Hz).
実施例38
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸
上記の3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−(2−チエニル)プロピオン酸4−メトキシベンジルを用い、実施例36と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
1H NMR(CD3OD,400MHz)δ:2.0−2.2(2H,m),2.5−2.7(2H,m),3.2−3.6(5H,m),3.66(1H,t,J=11Hz),3.82(3H,s),4.2−4.3(1H,m)5.53(1H,d,J=3Hz),6.28(1H,dd,J=1,3Hz),6.64(1H,br d,J=7Hz),6.70(1H,br s),6.85(1H,br d,J=8Hz),6.97(1H,dd,J=3,5Hz),7.02(1H,d,J=3Hz),7.19(1H,dd,J=7,8Hz),7.32(1H,d,J=5Hz),7.55(1H,br s).
IR(cm−1,KBr):3425,3367,2956,1736,1686,1678,1630,1622,1603,1560,1493,1470,1396,1358,1298,1203,1184,1138,997,951,798,762,721.
実施例39
(薬理実験)
I.測定方法
(1)ヒトμオピオイド受容体に対する結合親和性
μオピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりCHO−K1細胞に発現させたヒトμオピオイド受容体(GenBank Accession No.L25119)の膜標品(RECEPTOR BIOLOGY INC.)を用いて行った。放射性リガンドには[3H]DAMGOを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度5nM[3H]DAMGOとを加え、22℃で2.5時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてGF/Bフィルターで吸引濾過し反応を止め、Tris−HCl緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、[3H]DAMGOの特異的結合量は、全結合量と非放射性naloxone100nMの存在下での結合量の差として算出した。
[3H]DAMGO の特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、GraphPad Prism にてIC50値を求めた。
(2)鎮痛作用(酢酸ライジング法)
ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。被験物質を皮下投与30分後に0.6%酢酸水溶液(0.1mL/10g体重)を腹腔内投与した。以後20分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりED50値を算出した。
(3)末梢性および中枢(全身)性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ICR系雄性マウスを1群8匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの5mg/kgを腹腔内投与し、その10分後に被験物質を皮下投与した。20分後に0.6% 酢酸水溶液を腹腔内投与(0.1mL/10g体重)し、以後の20分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
II.試験結果
試験結果
(1)μ−受容体に対する結合実験
比較化合物X:3−[4−メトキシカルボニル−4−(フェニルプロピオニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸
(特許文献5の参考例2、表24も同じ)
(2)鎮痛作用
一方、上記(3)の拮抗試験において、比較化合物Xの鎮痛作用は、フェンタニルの場合と同様に、末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって何ら影響を受けなかったが、全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって完全に消失した。したがって、比較化合物Xの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。
以上の結果より、本発明化合物は末梢のμ−オピオイド受容体を介して鎮痛作用を発現することが明らかとなり、比較化合物Xの中枢に起因する鎮痛作用とは明確に異なることが明らかとなった。また、本発明化合物は、依存性、眠気等の中枢のオピオイド受容体を介する副作用を発現しないことが期待される。
Claims (20)
- 次の一般式(I)、
(式中、R1は炭素数1〜6のアルキル基、3〜8員環のシクロアルキル基、若しくは炭素数1〜6のアルコキシ基で置換された炭素数1〜6のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基を表し、
R2はアミノ基、炭素数1〜6のアルキルアミノ基、炭素数2〜12のジアルキルアミノ基、炭素数1〜6のアシルアミノ基、炭素数2〜6のアルキル(チオカルボニル)アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、炭素数2〜6のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数1〜6のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでR2の置換位置はオルト又はメタ位であり、
R3は水素原子、炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基、又は炭素数1〜6のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
R4は置換基としてハロゲン原子、炭素数1〜6のアルキル基、炭素数1〜6のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数1〜6のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を1〜3個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
R5はOR7又はNR8R9を表し、ここでR7、R8及びR9はそれぞれ水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分は置換基として炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基を有していても良い。)を表し、
R6は水素原子又はメチル基を表し、
そして、mは1又は2を表す。)
で表される化合物又はその塩。 - R5がOR7(R7は水素原子、炭素数1〜6のアルキル基、又はアラルキル基(アルキル部分の炭素数は1〜6で、アリール部分は置換基として炭素数1〜6のアルキル基又は炭素数1〜6のアルコキシ基を有していても良い。)を表す。)である請求の範囲第1項記載の化合物又はその塩。
- R5がヒドロキシル基である請求の範囲第1項記載の化合物又はその塩。
- R6が水素原子である請求の範囲第1〜3項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- mが1である請求の範囲第1〜4項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R2がアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基である請求の範囲第1〜5項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R2の置換位置がメタ位であるである請求の範囲第1〜6項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R3が水素原子又は炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である請求の範囲第1〜7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R3が水素原子である請求の範囲第1〜7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R3が炭素数2〜8のアルコキシカルボニル基である請求の範囲第1〜7項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R1が炭素数1〜6のアルキル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である請求の範囲第1〜10項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R1が炭素数1〜6のアルキルである請求の範囲第1〜10項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R1が置換基としてハロゲン原子又は炭素数1〜6のアルキル基を1〜3個有していても良い5若しくは6員環の複素環基である請求の範囲第1〜10項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R1がフリル基又はチエニル基である請求の範囲第1〜10項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R1がフリル基である請求の範囲第1〜10項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R4がフェニル基である請求の範囲第1〜15項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- R4がチエニル基である請求の範囲第1〜15項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- 次の化合物群から選ばれる化合物又はその塩。
3−[4−[N−(3−グアニジノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]ピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−(2−フロイル)アミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
3−[4−[N−(3−アセチルアミノフェニル)−N−プロピオニルアミノ]−4−メトキシカルボニルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸、
cis−3−[4−[N−(2−フロイル)−N−(3−ウレイドフェニル)アミノ]−3−メチルピペリジン−1−イル]−2−フェニルプロピオン酸 - 請求の範囲第1〜18項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
- 鎮痛作用が末梢性である請求の範囲第19項記載の鎮痛剤。
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