JPWO2006030931A1 - Ｎ−置換−ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は、次の一般式（Ｉ）、 （式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、フリル基他を表し、Ｒ２はアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基他を表し、 Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基他を表し、 Ｒ４は置換基を有していても良いフェニル基他を表し、 Ｒ５はヒドロキシル基、ベンジルオキシ基他を表し、 Ｒ６は水素原子又はメチル基を表し、そして、ｍは１又は２を表す。）で表されるＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩、並びにごれを含有する鎮痛剤に関する。
Description
本発明はＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩、並びにこれを有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
Ｎ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体は、特開昭５１−１１５４７８号（特許文献１）、特開昭５３−１４９９８０号公報（特許文献２）、特開平２−２９２２７９号公報（特許文献３）、特開平２−３００１６７号公報（特許文献４）又はＺｈｏｎｇｇｕｏ Ｙａｏｋｅ Ｄａｘｕｅ Ｘｕｅｂａｏ １９９３年，２４，ｐ２５７−２６３（非特許文献１）などに多くの化合物が報告されており、それらが鎮痛作用や麻酔作用を有することが知られている。
たとえば、特許文献１には、次式（Ａ）、
特許文献４には、次式（Ｂ）、
で表されるＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体が鎮痛活性を有する薬物として記載されている。
一方、非特許文献１には、次式（Ｃ）、
で表されるＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体について麻酔作用への応用が検討された旨、記載されている。
また、Ｎ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは麻酔補助薬及び鎮痛薬として臨床上使用されている。これらＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
一方、μ−受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、最近、末梢の知覚神経終末にもμ−受容体が存在し、これを介した鎮痛機構が存在することが報告されている（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，１９９３，７６，１８２−１９１（非特許文献２）、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，３３２，１６８５−１６９０（非特許文献３）、Ａ．Ｈｅｒｚ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９６，１１０，９５−１０４（非特許文献４））。
そこで本発明者らは、末梢のμ−受容体に選択的に作用して鎮痛作用を有する薬物は、依存性等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛薬になる可能性があると考え、先に次の一般式（Ｄ）、
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基等を表し、Ｒ２及びＲ４は置換基を有していても良いフェニル基を表し、Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、Ｒ５はグリシン、アラニン、ロイシン、又はフェニルアラニン等のアミノ酸残基を表し、そしてｍは１又は２を表す。）
で表されるＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体に関する特許出願を行っている。（ＷＯ ０３／０８２８１９（特許文献５））
なお、この出願では、上記一般式（Ｄ）の合成中間体としてＲ５がヒドロキシル基である次の一般式（Ｅ）、
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びｍは前記と同じ）
で表される化合物を開示している。
本発明化合物のＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体は、ピペリジンの１位はアルキル基で置換されているが、このアルキル基の末端の炭素原子にはフェニル基（Ｒ４）及びカルボキシル基等（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）が結合している。
これに対し、ピペリジンの１位のアルキル基について、フェンタニル及び上記式（Ａ）の化合物では末端の炭素原子は、フェニル基のみで置換されており、式（Ｂ）の化合物ではメトキシカルボニル基のみで置換されており、また上記一般式（Ｄ）の化合物では末端の炭素原子はフェニル基とアミノ酸がカルボニル基を介して結合しており、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、明確に相違する。
一方、ピペリジンの４位に結合しているアミドのＮ原子に結合しているフェニル基の置換基について、本発明化合物では、置換基Ｒ２はアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基等の−ＮＲ’Ｒ”タイプであることを特徴とする。
これに対し、上記式（Ｃ）の化合物では、フェニル基の置換基はなく、特許文献５において上記一般式（Ｅ）の具体例として記載されている参考例１〜３記載の化合物の何れもフェニル基の置換基はない。さらに特許文献５に関し、上記一般式（Ｄ）で表される化合物においては、Ｒ２で表される置換基を有していても良いフェニル基の置換基として挙げているのは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基のみであり、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、区別可能である。なお、非特許文献１には、上記式（Ｃ）の化合物は、麻酔作用を有することを確認できない旨の記載があり、また特許文献５においても一般式（Ｅ）で表される化合物は、一般式（Ｄ）の合成中間体としての記載があるのみで、薬効については、全く記載がない。
なお、上記式（Ａ）及び式（Ｂ）を包含する特許文献１及び２中の一般式で表される化合物においても、ピペリジンの４位に結合しているアミドのＮ原子に結合しているフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基のみである。
たとえば、特許文献１には、次式（Ａ）、
一方、非特許文献１には、次式（Ｃ）、
また、Ｎ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の代表的化合物であるフェンタニルは麻酔補助薬及び鎮痛薬として臨床上使用されている。これらＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体の鎮痛作用は、オピオイド受容体の一つであるμ−受容体に対するアゴニスト作用によるものと考えられている。
μ−受容体アゴニストとしては、フェンタニル等のＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体のほかにモルヒネがよく知られている。しかしながら、これらの薬物は依存性、徐脈、呼吸抑制、消化管運動抑制等の副作用があり、副作用を軽減した新たな鎮痛剤の提供が求められている。
一方、μ−受容体を介する鎮痛作用は中枢性と考えられていたが、最近、末梢の知覚神経終末にもμ−受容体が存在し、これを介した鎮痛機構が存在することが報告されている（Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ａｎｅｓｔｈ．Ａｎａｌｇ．，１９９３，７６，１８２−１９１（非特許文献２）、Ｃ．Ｓｔｅｉｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９５，３３２，１６８５−１６９０（非特許文献３）、Ａ．Ｈｅｒｚ，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９９６，１１０，９５−１０４（非特許文献４））。
そこで本発明者らは、末梢のμ−受容体に選択的に作用して鎮痛作用を有する薬物は、依存性等の中枢性の作用に基づく副作用がない鎮痛薬になる可能性があると考え、先に次の一般式（Ｄ）、
で表されるＮ−フェニル−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体に関する特許出願を行っている。（ＷＯ ０３／０８２８１９（特許文献５））
なお、この出願では、上記一般式（Ｄ）の合成中間体としてＲ５がヒドロキシル基である次の一般式（Ｅ）、
で表される化合物を開示している。
本発明化合物のＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体は、ピペリジンの１位はアルキル基で置換されているが、このアルキル基の末端の炭素原子にはフェニル基（Ｒ４）及びカルボキシル基等（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５）が結合している。
これに対し、ピペリジンの１位のアルキル基について、フェンタニル及び上記式（Ａ）の化合物では末端の炭素原子は、フェニル基のみで置換されており、式（Ｂ）の化合物ではメトキシカルボニル基のみで置換されており、また上記一般式（Ｄ）の化合物では末端の炭素原子はフェニル基とアミノ酸がカルボニル基を介して結合しており、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、明確に相違する。
一方、ピペリジンの４位に結合しているアミドのＮ原子に結合しているフェニル基の置換基について、本発明化合物では、置換基Ｒ２はアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基等の−ＮＲ’Ｒ”タイプであることを特徴とする。
これに対し、上記式（Ｃ）の化合物では、フェニル基の置換基はなく、特許文献５において上記一般式（Ｅ）の具体例として記載されている参考例１〜３記載の化合物の何れもフェニル基の置換基はない。さらに特許文献５に関し、上記一般式（Ｄ）で表される化合物においては、Ｒ２で表される置換基を有していても良いフェニル基の置換基として挙げているのは、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、又は１〜３個のハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基のみであり、本発明化合物とこれらの化合物とは構造上、区別可能である。なお、非特許文献１には、上記式（Ｃ）の化合物は、麻酔作用を有することを確認できない旨の記載があり、また特許文献５においても一般式（Ｅ）で表される化合物は、一般式（Ｄ）の合成中間体としての記載があるのみで、薬効については、全く記載がない。
なお、上記式（Ａ）及び式（Ｂ）を包含する特許文献１及び２中の一般式で表される化合物においても、ピペリジンの４位に結合しているアミドのＮ原子に結合しているフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基及びトリフルオロメチル基のみである。
本発明の目的は鎮痛作用を有する新規なＮ−置換−Ｎ−（４−ピペリジニル）アミド誘導体又はその塩を提供することにある。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、若しくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ２はアミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでＲ２の置換位置はオルト又はメタ位であり、
Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ４は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｒ５はＯＲ７又はＮＲ８Ｒ９を表し、ここでＲ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分は置換基として炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有していても良い。）を表し、
Ｒ６は水素原子又はメチル基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
で表される化合物、又はその塩に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Ｒ２はアミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでＲ２の置換位置はオルト又はメタ位であり、
Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ４は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｒ５はＯＲ７又はＮＲ８Ｒ９を表し、ここでＲ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分は置換基として炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有していても良い。）を表し、
Ｒ６は水素原子又はメチル基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
で表される化合物、又はその塩に関する。
また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
上記一般式（Ｉ）で、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、エチル基。）、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の３〜７員環のシクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基。）、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（例えば、エトキシエチル基又はメトキシメチル基などで、メトキシメチル基が好ましい。）、又は置換基として塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、又はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良いフリル基、チアゾリル基若しくはチエニル基等の５若しくは６員環の複素環基が挙げられる。
Ｒ２はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基若しくはペンチルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、若しくはジプロピルアミノ基等の炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくはプロピオニルアミノ基等の炭素数１〜６のアシルアミノ基、メチル（チオカルボニル）アミノ基、若しくはエチル（チオカルボニル）アミノ基等の炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニル基、若しくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等の炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又はメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基若しくはプロピルスルホニルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはプロピルオキシカルボニル基等の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基。）、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチル基オキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基（例えば、メトキシメチル基など）が挙げられる。
Ｒ４は１〜３個の置換基を有していても良いフェニル基又はチエニル基が挙げられる。
かかる置換基の例として、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（トリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、又は２−フルオロエチル基など）、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基が挙げられる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基等のアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分の炭素数は６〜１０である。また、アリール部分はメチル基等の炭素数１〜６のアルキル基や、メトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を置換基として１〜３個有していても良い。）が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられる。
（１）また、本発明化合物としては、Ｒ５がＯＲ７（Ｒ７は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を置換基として有していても良い。））を表す。）である上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が好ましい。
（２）また、本発明化合物としては、Ｒ５がヒドロキシル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が好ましい。
（３）また、本発明化合物としては、Ｒ６が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物または、上記（１）若しくは（２）に記載の化合物またはその塩が好ましい。
（４）また、本発明化合物としては、ｍが１である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（５）また、本発明化合物としては、Ｒ２がアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（４）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（６）また、本発明化合物としては、Ｒ２の置換位置がメタ位である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（７）また、本発明化合物としては、Ｒ３が水素原子又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（８）また、本発明化合物としては、Ｒ３が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（９）また、本発明化合物としては、Ｒ３が炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１０）また、本発明化合物としては、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１１）また、本発明化合物としては、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキルである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１２）また、本発明化合物としては、Ｒ１が置換基としてハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１３）また、本発明化合物としては、Ｒ１がフリル基又はチエニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１４）また、本発明化合物としては、Ｒ１がフリル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１５）また、本発明化合物としては、Ｒ４がフェニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１４）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１６）また、本発明化合物としては、Ｒ４がチエニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１４）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１７）さらにまた、本発明化合物としては、次の化合物群から選ばれる化合物又はその塩が好ましい。
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（１８）本発明において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは上記（１）〜（１７）の何れかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する鎮痛剤は、鎮痛作用が末梢性であることが好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物には幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又はシュウ酸、クエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩、又はナトリウム塩、カリウム塩など、製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式（Ｉ）の製造方法を記載する。
１．一般式（Ｉ）のＲ ５ がＯＲ ７ で表される化合物（Ｒ ７ に水素原子は含まない）
一般式（Ｉ）のＲ５がＯＲ７で表される化合物（ｄ）は、下記のＡ法またはＢ法によって製造される。
（式中、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メシルオキシ基、トシルオキシ基、又はアセチルオキシ基等の脱離基を表し、そしてＲ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７及びｍは前記と同じ。ただし、Ｒ７に水素原子は含まない。）
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｐ．Ｌ．Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｍ．Ｆ．Ｊ．Ｂｒａｃｋｅｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２０７、Ｎ．Ｌａｌｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２８７６など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）出発原料（ａ）から本発明化合物（ｄ）の合成は以下の方法によって行われる。
（１）アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、室温〜８０℃で、出発原料（ａ）とα，β−不飽和エステル（ｂ）とのＭｉｃｈａｅｌ反応により本発明化合物（ｄ）を合成できる（ｍ＝１の場合）。
（２）ジクロロメタン、アセトニトリル、４−メチル−２−ペンタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、出発原料（ａ）と一般式（ｃ）で表される化合物との反応により本発明化合物（ｄ）を合成できる（ｍ＝１，２の場合）。反応温度は室温〜１００℃である。なお、一般式（ｃ）で表される化合物で、Ｚが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｚ及びｍは前記と同じ。ただし、Ｒ７に水素原子は含まない。）
１）出発原料（ｅ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｚ−Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３６５２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ｅ）と化合物（ｂ）または化合物（ｃ）との反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第２工程
一般式（ｆ）の化合物のアシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下に、一般式（ｇ）で表される酸クロリドを反応させることにより行われる。この場合、反応温度は０℃〜溶媒の還流温度である。また、一般式（ｆ）の化合物のアシル化反応は、一般式（ｈ）で表される酸無水物を用いて、トルエン等の反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に、室温〜１５０℃の温度で行うこともできる。
また、上記Ａ法またはＢ法で得られた化合物（ｄ）のＲ２がアミノ基の場合（すなわち、化合物（ｄ）が化合物（ｉ）である場合）、下記のＣ法によって本発明化合物（ｊ）を得ることができる。
（式中、Ｒ２０はオルトまたはメタ位に結合した炭素数１〜６のアシルアミノ、炭素数１〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ、ウレイド、チオウレイド、グアニジノ、炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ、炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、そしてＲ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７及びｍは前記と同じ。ただし、Ｒ７に水素原子は含まない。）
一般式（ｉ）の化合物から本発明化合物（ｊ）への変換は、Ｒ２０の種類に応じてそれぞれ以下のようにして行われる。
（１）Ｒ２０が炭素数１〜６のアシルアミノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物に酸ハロゲン化物または酸無水物を反応させる。
（２）Ｒ２０が炭素数１〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基の場合：
一般式（ｉ）の化合物のアミノ基を炭素数１〜６のアシルアミノ基に変換後、Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ’ｓ試薬（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１，５０６１など）等を反応させる。
（３）Ｒ２０がウレイド基の場合：一般式（ｉ）の化合物に酸性条件下、シアン酸ナトリウム等を反応させる。
（４）Ｒ２０がチオウレイド基の場合：一般式（ｉ）の化合物に酸性条件下、チオシアン酸ナトリウム等を反応させる。
（５）Ｒ２０がグアニジノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物に、アミノ基が保護されたチオウレアまたはグアニジン（保護基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）を反応させた後、保護基を除去させる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，７６７７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８４３２など）。
（６）Ｒ２０が炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物にクロロ炭酸エステル等を反応させる。
（７）Ｒ２０が炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物にハロゲン化スルホニルを反応させる。
また、発明化合物であり、中間原料ともなる化合物（ｉ）は下記のＤ法によっても製造することができる。
式中、Ｗはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、トリチル基等の保護基を表し、そしてＲ１，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｚ及びｍは前記と同じ。ただし、Ｒ７に水素原子は含まない。）
１）出発原料（ｋ）は、公知の方法（Ｚ−Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３６５２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ｋ）と化合物（ｂ）または化合物（ｃ）との反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第２工程
一般式（ｖ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、メタノール、エタノール、水、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、亜鉛、鉄、塩化スズ（ＩＩ）等の金属及び金属塩による還元、ハイドロサルファイトナトリウム等のイオウ化合物による還元、またはパラジウム−炭素、酸化白金（ＩＶ）を触媒とした接触水素添加により行うことができる。反応温度は使用する還元剤の種類により異なるが、室温〜溶媒の還流温度である。
４）第３工程
一般式（ｍ）の化合物の１級アミノ基への保護基の導入は通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合にはテトラヒドロフラン、水等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを反応させることにより得ることができる。また、保護基がトリチル基の場合にはクロロホルム等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基在下にトリチルクロリドを反応させることにより得ることができる。
５）第４工程
一般式（ｎ）の化合物のアシル化反応は、前記Ｂ法の第２工程で述べた方法と同様にして行うことができる。
６）第５工程
一般式（ｏ）の化合物のアミノ基の保護基（Ｗ）の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びトリチル基の場合、トリフルオロ酢酸等を用いた酸処理により一般式（ｉ）の化合物を得ることができる。
さらに、本発明化合物の中間原料である化合物（ｎ）は下記のＥ法によっても製造することができる。
（式中、Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７，Ｗ，Ｚ及びｍは前記と同じ。ただしＲ７に水素原子は含まない。）
１）出発原料（ｐ）は、公知の方法（Ｚ−Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３６５２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、前記Ｄ法で示した化合物（ｋ）のニトロ基をアミノ基に還元後、保護基（Ｗ）を導入することにより合成することができる。
２）出発原料（ｐ）と化合物（ｂ）または化合物（ｃ）との反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
２．一般式（Ｉ）のＲ ５ がＯＨで表される化合物
一般式（Ｉ）のＲ５がＯＨで表される本発明化合物（ｐ）は下記のＦ法によって製造される。
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ７及びｍは前記と同じ。ただしＲ７に水素原子は含まない。）
（１）Ｒ７がベンジル基の場合：本発明化合物（ｐ）はメタノール、エタノール等の溶媒中パラジウム−炭素等を触媒とした接触水素添加によって得ることができる。
（２）Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、又は２，４，６−トリメチルベンジル基の場合：本発明化合物（ｐ）はトリフルオロ酢酸等を用いた酸処理によって得ることができる。
（３）Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチル以外の炭素数１〜６のアルキル基の場合：本発明化合物（ｐ）はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させることによって得ることができる。この場合の反応温度は０〜６０℃である。また、塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる。この場合の反応温度は、２０〜１２０℃である。
３．一般式（Ｉ）のＲ ５ がＮＲ ８ Ｒ ９ で表される化合物
一般式（Ｉ）のＲ５がＮＲ８Ｒ９で表される本発明化合物（ｒ）は下記のＧ法によって製造される。
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ６，Ｒ８，Ｒ９及びｍは前記と同じ。）
一般式（ｐ）の化合物とアミン（ｑ）との縮合反応は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加剤存在下、または非存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。反応温度は０〜６０℃である。縮合剤が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の場合やアミン（ｑ）が塩酸塩等の塩である場合には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を共存させる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例
（１）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１及びｍは表１記載のとおり。）
（２）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１及びｍは表２〜４記載のとおり。）
（３）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２及びｍは表５記載のとおり。）
（４）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１２及びｍは表６〜１０記載のとおり。）
（５）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１及びｍは表１１記載のとおり。）
（６）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１及びｍは表１２及び１３記載のとおり。）
（７）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３及びｍは表１４記載のとおり。）
（８）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７、Ｒ１１、Ｒ１３及びｍは表１５及び１６記載のとおり。）
（９）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１及びｍは表１７及び１８記載のとおり。）
（１０）
（式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ４、Ｒ７及びｍは表１９記載のとおり。）
（１１）
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１２及びｍは表２０及び２１記載のとおり。）
次に本発明の薬理実験について述べる。
本発明化合物について、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行ったところ、後記実施例３９記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。（表２２，２３参照）
さらに酢酸ライジング試験による鎮痛作用について、末梢性及び中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験を行ったところ、後記実施例１２，１５，１７，１９、２７及び３２記載の本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。（表２４）
従って、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、中枢性の作用に基づく副作用（依存性等）がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には１日約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを、注射剤の場合には約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
上記一般式（Ｉ）で、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（好ましくは、エチル基。）、シクロプロピル基、シクロペンチル基、若しくはシクロヘキシル基等の３〜７員環のシクロアルキル基（好ましくは、シクロプロピル基。）、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（例えば、エトキシエチル基又はメトキシメチル基などで、メトキシメチル基が好ましい。）、又は置換基として塩素原子、臭素原子若しくはフッ素原子等のハロゲン原子、又はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良いフリル基、チアゾリル基若しくはチエニル基等の５若しくは６員環の複素環基が挙げられる。
Ｒ２はアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基若しくはペンチルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、若しくはジプロピルアミノ基等の炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基若しくはプロピオニルアミノ基等の炭素数１〜６のアシルアミノ基、メチル（チオカルボニル）アミノ基、若しくはエチル（チオカルボニル）アミノ基等の炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロピルオキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニル基、若しくはｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等の炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又はメチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基若しくはプロピルスルホニルアミノ基等の炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ３は水素原子、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基若しくはプロピルオキシカルボニル基等の炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル基。）、又はメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチル基オキシ等の炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基（例えば、メトキシメチル基など）が挙げられる。
Ｒ４は１〜３個の置換基を有していても良いフェニル基又はチエニル基が挙げられる。
かかる置換基の例として、フッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、ｉ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、若しくはペンチルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のフッ素原子、臭素原子若しくは塩素原子等のハロゲン原子で置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基（トリフルオロメチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、又は２−フルオロエチル基など）、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基が挙げられる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、若しくはペンチル基等の炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基等のアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分の炭素数は６〜１０である。また、アリール部分はメチル基等の炭素数１〜６のアルキル基や、メトキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基を置換基として１〜３個有していても良い。）が挙げられ、より好ましくは水素原子、メチル基又はエチル基が挙げられる。
（１）また、本発明化合物としては、Ｒ５がＯＲ７（Ｒ７は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分は炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を置換基として有していても良い。））を表す。）である上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が好ましい。
（２）また、本発明化合物としては、Ｒ５がヒドロキシル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が好ましい。
（３）また、本発明化合物としては、Ｒ６が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物または、上記（１）若しくは（２）に記載の化合物またはその塩が好ましい。
（４）また、本発明化合物としては、ｍが１である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（３）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（５）また、本発明化合物としては、Ｒ２がアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（４）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（６）また、本発明化合物としては、Ｒ２の置換位置がメタ位である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（５）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（７）また、本発明化合物としては、Ｒ３が水素原子又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（８）また、本発明化合物としては、Ｒ３が水素原子である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（９）また、本発明化合物としては、Ｒ３が炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（６）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１０）また、本発明化合物としては、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１１）また、本発明化合物としては、Ｒ１が炭素数１〜６のアルキルである上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１２）また、本発明化合物としては、Ｒ１が置換基としてハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１３）また、本発明化合物としては、Ｒ１がフリル基又はチエニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１４）また、本発明化合物としては、Ｒ１がフリル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（９）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１５）また、本発明化合物としては、Ｒ４がフェニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１４）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１６）また、本発明化合物としては、Ｒ４がチエニル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物、又は上記（１）〜（１４）の何れかに記載の化合物またはその塩が好ましい。
（１７）さらにまた、本発明化合物としては、次の化合物群から選ばれる化合物又はその塩が好ましい。
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（１８）本発明において、上記一般式（Ｉ）で表される化合物若しくは上記（１）〜（１７）の何れかに記載の化合物またはその塩を有効成分として含有する鎮痛剤は、鎮痛作用が末梢性であることが好ましい。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物には幾何異性体、ジアステレオマー、光学異性体等も存在する場合もあるが、これらの異性体も本発明に含まれる。
更にまた、本発明化合物としては塩酸若しくは硫酸等の無機酸、又はシュウ酸、クエン酸若しくは酒石酸等の有機酸との塩、又はナトリウム塩、カリウム塩など、製薬学的に許容される塩も含まれる。
次に本発明化合物である一般式（Ｉ）の製造方法を記載する。
１．一般式（Ｉ）のＲ ５ がＯＲ ７ で表される化合物（Ｒ ７ に水素原子は含まない）
一般式（Ｉ）のＲ５がＯＲ７で表される化合物（ｄ）は、下記のＡ法またはＢ法によって製造される。
１）出発原料（ａ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｐ．Ｌ．Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｍ．Ｆ．Ｊ．Ｂｒａｃｋｅｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５，４２０７、Ｎ．Ｌａｌｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３，２８７６など）、及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）出発原料（ａ）から本発明化合物（ｄ）の合成は以下の方法によって行われる。
（１）アセトニトリル等の反応に関与しない溶媒中、室温〜８０℃で、出発原料（ａ）とα，β−不飽和エステル（ｂ）とのＭｉｃｈａｅｌ反応により本発明化合物（ｄ）を合成できる（ｍ＝１の場合）。
（２）ジクロロメタン、アセトニトリル、４−メチル−２−ペンタノン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基存在下、出発原料（ａ）と一般式（ｃ）で表される化合物との反応により本発明化合物（ｄ）を合成できる（ｍ＝１，２の場合）。反応温度は室温〜１００℃である。なお、一般式（ｃ）で表される化合物で、Ｚが塩素原子または臭素原子である場合には、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを共存させることが好ましい。
１）出発原料（ｅ）は、公知の方法（Ｐ．Ｇ．Ｈ．Ｖａｎ Ｄａｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｚｎｅｕｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，１９７６，２６，１５２１、Ｚ−Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３６５２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ｅ）と化合物（ｂ）または化合物（ｃ）との反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第２工程
一般式（ｆ）の化合物のアシル化反応は、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等の反応に関与しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基存在下に、一般式（ｇ）で表される酸クロリドを反応させることにより行われる。この場合、反応温度は０℃〜溶媒の還流温度である。また、一般式（ｆ）の化合物のアシル化反応は、一般式（ｈ）で表される酸無水物を用いて、トルエン等の反応に関与しない溶媒の存在下または非存在下に、室温〜１５０℃の温度で行うこともできる。
また、上記Ａ法またはＢ法で得られた化合物（ｄ）のＲ２がアミノ基の場合（すなわち、化合物（ｄ）が化合物（ｉ）である場合）、下記のＣ法によって本発明化合物（ｊ）を得ることができる。
一般式（ｉ）の化合物から本発明化合物（ｊ）への変換は、Ｒ２０の種類に応じてそれぞれ以下のようにして行われる。
（１）Ｒ２０が炭素数１〜６のアシルアミノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物に酸ハロゲン化物または酸無水物を反応させる。
（２）Ｒ２０が炭素数１〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基の場合：
一般式（ｉ）の化合物のアミノ基を炭素数１〜６のアシルアミノ基に変換後、Ｌａｗｅｓｓｏｎｓ’ｓ試薬（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８５，４１，５０６１など）等を反応させる。
（３）Ｒ２０がウレイド基の場合：一般式（ｉ）の化合物に酸性条件下、シアン酸ナトリウム等を反応させる。
（４）Ｒ２０がチオウレイド基の場合：一般式（ｉ）の化合物に酸性条件下、チオシアン酸ナトリウム等を反応させる。
（５）Ｒ２０がグアニジノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物に、アミノ基が保護されたチオウレアまたはグアニジン（保護基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）を反応させた後、保護基を除去させる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９３，３４，７６７７、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，８４３２など）。
（６）Ｒ２０が炭素数１〜６のアルコキシカルボニルアミノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物にクロロ炭酸エステル等を反応させる。
（７）Ｒ２０が炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基の場合：一般式（ｉ）の化合物にハロゲン化スルホニルを反応させる。
また、発明化合物であり、中間原料ともなる化合物（ｉ）は下記のＤ法によっても製造することができる。
１）出発原料（ｋ）は、公知の方法（Ｚ−Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３６５２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。
２）第１工程
出発原料（ｋ）と化合物（ｂ）または化合物（ｃ）との反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
３）第２工程
一般式（ｖ）の化合物の一般式（ｍ）の化合物への変換は、メタノール、エタノール、水、酢酸等の反応に関与しない溶媒中、亜鉛、鉄、塩化スズ（ＩＩ）等の金属及び金属塩による還元、ハイドロサルファイトナトリウム等のイオウ化合物による還元、またはパラジウム−炭素、酸化白金（ＩＶ）を触媒とした接触水素添加により行うことができる。反応温度は使用する還元剤の種類により異なるが、室温〜溶媒の還流温度である。
４）第３工程
一般式（ｍ）の化合物の１級アミノ基への保護基の導入は通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合にはテトラヒドロフラン、水等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基存在下に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを反応させることにより得ることができる。また、保護基がトリチル基の場合にはクロロホルム等の溶媒中、トリエチルアミン等の塩基在下にトリチルクロリドを反応させることにより得ることができる。
５）第４工程
一般式（ｎ）の化合物のアシル化反応は、前記Ｂ法の第２工程で述べた方法と同様にして行うことができる。
６）第５工程
一般式（ｏ）の化合物のアミノ基の保護基（Ｗ）の脱離は、通常の方法により行うことができる。例えば、保護基がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びトリチル基の場合、トリフルオロ酢酸等を用いた酸処理により一般式（ｉ）の化合物を得ることができる。
さらに、本発明化合物の中間原料である化合物（ｎ）は下記のＥ法によっても製造することができる。
１）出発原料（ｐ）は、公知の方法（Ｚ−Ｘ．Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９５，３８，３６５２など）及びそれらに準じる方法により合成することができる。また、前記Ｄ法で示した化合物（ｋ）のニトロ基をアミノ基に還元後、保護基（Ｗ）を導入することにより合成することができる。
２）出発原料（ｐ）と化合物（ｂ）または化合物（ｃ）との反応は、前記Ａ法で述べた方法と同様にして行うことができる。
２．一般式（Ｉ）のＲ ５ がＯＨで表される化合物
一般式（Ｉ）のＲ５がＯＨで表される本発明化合物（ｐ）は下記のＦ法によって製造される。
（１）Ｒ７がベンジル基の場合：本発明化合物（ｐ）はメタノール、エタノール等の溶媒中パラジウム−炭素等を触媒とした接触水素添加によって得ることができる。
（２）Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基、又は２，４，６−トリメチルベンジル基の場合：本発明化合物（ｐ）はトリフルオロ酢酸等を用いた酸処理によって得ることができる。
（３）Ｒ７がｔｅｒｔ−ブチル以外の炭素数１〜６のアルキル基の場合：本発明化合物（ｐ）はメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の水と混和する有機溶媒と水との混合溶媒中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の強塩基を作用させることによって得ることができる。この場合の反応温度は０〜６０℃である。また、塩酸等による通常の酸加水分解反応を適用することもできる。この場合の反応温度は、２０〜１２０℃である。
３．一般式（Ｉ）のＲ ５ がＮＲ ８ Ｒ ９ で表される化合物
一般式（Ｉ）のＲ５がＮＲ８Ｒ９で表される本発明化合物（ｒ）は下記のＧ法によって製造される。
一般式（ｐ）の化合物とアミン（ｑ）との縮合反応は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない溶媒中、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド等の添加剤存在下、または非存在下に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩等の縮合剤を用いて行われる。反応温度は０〜６０℃である。縮合剤が１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の場合やアミン（ｑ）が塩酸塩等の塩である場合には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を共存させる。
かくして得られた本発明化合物の代表化合物例を次に示す。
本発明の代表化合物例
（１）
本発明化合物について、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた結合実験によるμ−受容体に対する親和性及び酢酸ライジング試験による鎮痛作用に関する薬理実験を行ったところ、後記実施例３９記載のように本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性並びに優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。（表２２，２３参照）
さらに酢酸ライジング試験による鎮痛作用について、末梢性及び中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験を行ったところ、後記実施例１２，１５，１７，１９、２７及び３２記載の本発明化合物の鎮痛作用は末梢性であることが明らかになった。（表２４）
従って、上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物は、優れた鎮痛作用を有することから、鎮痛剤として有用である。
特に本発明化合物のうち末梢のμ−受容体に選択的に作用する薬物は、中枢性の作用に基づく副作用（依存性等）がない鎮痛剤として期待される。
本発明化合物は、ヒトに対して経口投与により、又は非経口投与により投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における錠剤、カプセル剤、散剤、注射剤、坐薬、又は経皮剤等の剤型に製造することができる。
投与量は通常成人においては、本発明化合物を経口剤の場合には１日約０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇを、注射剤の場合には約０．００１ｍｇ〜１００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、参考例及び実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例１
３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン
１−ベンジル−４−ピペリドン（１．００ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）及び３’−アミノアセトアニリド（９１３ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用しながら、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９６／４）により精製し、表題化合物を１．３９ｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１Ｈ，ｂｒ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ）．
（２）４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン（４１２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（５０４ｍｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を加え、４２時間加熱還流した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を４５７ｍｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５１（４Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（３）１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン
上記の４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン（４５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６５ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）により精製し、表題化合物を３８９ｍｇ（収率８０％，２工程）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（１Ｈ，ｂｒ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（４）４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン
上記の１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン（３８５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（７７ｍｇ）を加え、加熱還流下、５時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物を３２６ｍｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（１Ｈ，ｂｒ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン（３２３ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に２−フェニルプロペン酸ベンジル（２９１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を４５１ｍｇ（収率８５％，２工程）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
参考例２
３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボニトリル
３−ニトロアニリン（１．２８ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に１−ベンジル−４−ピペリドン（１．５９ｍＬ，８．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに内温を３５℃以下に保ちながらトリメチルシリルシアニド（１．１６ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルを加えて一晩撹拌した。析出した黄色結晶を濾取し、水およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で洗浄した。５０℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として２．２２ｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ）．
（２）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸アミド
氷冷下、９７％硫酸（５．４ｍＬ）に１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボニトリル（２．２２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸カリウムで中和した。析出物を濾取し、温水で洗浄して無機塩を除いた。室温で風乾し、表題化合物を黄色結晶として１．９５ｇ（収率８３％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（３）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸
上記の１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（１．７９ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。続いて、氷冷下、内温を４０℃以下に保つようにして６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾取し、水で十分に洗浄した。６０℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として１．３９ｇ（収率７１％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−３．８（４Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（７Ｈ，ｍ）．
（４）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル
氷冷下、メタノール（４ｍＬ）に塩化チオニル（０．４１ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下し、得られた溶液に１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸（５１７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間加熱還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、表題化合物を茶色油状物として５３２ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（５）４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
上記の１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（５４８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸１−クロロエチル（２３３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。室温で１．５時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４５℃で４５分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、析出した結晶を濾取後、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を黄色結晶として３７１ｍｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．３−２．４（４Ｈ，ｍ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４，（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（６）３−［４−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２−フェニルプロペン酸ベンジル（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物に水を加え、減圧下にメタノール及びアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物を橙色油状物として３２９ｍｇ（収率９０％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（３Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｂｒ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（７）３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（３２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に塩化カルシウム（４５ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、次に亜鉛粉末（１．３５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２時間加熱還流後、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去して、茶褐色の油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−水（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を２３９ｍｇ（収率６４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．９−２．７（９Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
参考例３
Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル
４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下留去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を黄色油状物として１６２ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ），３．７−３．８（５Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）．
（２）４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（１６２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に５％パラジウム−炭素（３４ｍｇ）を加え、室温１気圧で６時間接触水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を茶色油状物として１３６ｍｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１３Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６−３．８（５Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸メチル（１３６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６５μＬ）およびトリフェニルメチルクロリド（１１９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として２０８ｍｇ（収率９０％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（６Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ）．
（４）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）プロピオン酸アミド
上記の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）にプロピオン酸無水物（０．３９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、重曹水および酢酸エチルを加え、室温下一晩撹拌した。析出物を濾取し、水およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄した。得られた白色結晶を乾燥し、表題化合物を１２６ｍｇ（収率６４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９−２．３（１５Ｈ，ｍ），２．８−３．３（２Ｈ，ｂｒ），３．４−３．７（５Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｓ），５．９−６．１（１Ｈ，ｂｒ），６．４−６．５（１Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ）．
（５）Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
上記のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）プロピオン酸アミド（７５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物から、トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。炭酸ナトリウムで中和した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を白色不定形物として２９ｍｇ（収率８３％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｂｒ），１．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（２Ｈ，ｂｒ），６．６−６．７（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
参考例４
ｃｉｓ−３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジ ル
（１）ｃｉｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン及び３’−アミノアセトアニリドを用い、参考例１（１）と同様にして表題化合物を黄橙色油状物として得た。シス体とトランス体の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２５／１）により行った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．２−３．６（２Ｈ，ｂｒ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）．
（２）ｃｉｓ−４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（２）と同様にして表題化合物を茶色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．２−３．７（４Ｈ，ｂｒ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（３）ｃｉｓ−１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ−４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（３）と同様にして表題化合物を橙色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５−３．８（１Ｈ，ｂｒ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（４）ｃｉｓ−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ−１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（４）と同様にして表題化合物を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｂｒ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）ｃｉｓ−３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸 ベンジル
上記のｃｉｓ−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（５）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．７（６Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｂｒ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
参考例５
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
（１）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）−２−フラミド
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ）及び２−フロイルクロリド（１．１８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、トルエン、水で洗浄した。乾燥後、表題化合物を白色結晶として２．８６ｇ（収率２９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０−１．４（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８−４．０（６Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（２）Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
上記のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）−２−フラミド（３４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を１時間要して滴下した。滴下終了後、反応混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）により精製し、表題化合物を白色不定形物として２２０ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．５（２Ｈ，ｍ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（３）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
上記のＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド（２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０４７ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色粉末として１８６ｍｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−８．１（２Ｈ，ｍ）．
（４）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
上記のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド（１８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで食塩で飽和し、クロロホルムで４回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色不定形物として１４６ｍｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），２．９−３．２（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
参考例６
Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
参考例５（１）で得たＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）−２−フラミド（３４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を炭酸ナトリウムで塩基性とし、食塩で飽和した。クロロホルムで６回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として１４６ｍｇ（収率８５％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．７−６．８（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
参考例７
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
参考例３（４）で得たＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）プロピオン酸アミドを用い、参考例５（２）、（３）及び（４）で示した方法と同様にして、表題化合物を白色不定形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）．
参考例８
３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
（１）３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸（１７２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（７９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下２，４，６−トリメチルベンジルクロリド（２０２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、氷冷下で３０分間、続いて室温で１７時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、表題化合物を無色油状物として７０ｍｇ（収率２３％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２６（９Ｈ，ｓ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ）．
（２）３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
上記の３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（０．０２３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２７ｍＬ，０．２８ｍｍｏ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、表題化合物を無色油状物として６３ｍｇ（収率７８％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２９（６Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ）．
参考例９
３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
（１）３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸（３０２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１３９ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下４−メトキシベンジルクロリド（３２９ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、氷冷下で３０分間、続いて室温で２０時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製し、表題化合物を黄色油状物として１８６ｍｇ（収率３６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ）．
（２）３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
上記の３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル（１８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６２ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０７３ｍＬ，０．７７ｍｍｏ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製し、表題化合物を無色油状物として１６３ｍｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１１Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ）．
実施例１
３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例１で得た３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２２２ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）及び２−フロイルクロリド（５０μＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として１４６ｍｇ（収率５６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例２
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２７１ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として２１９ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ）．
実施例３
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液にシアン酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を３５℃で加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製し、表題化合物を８５ｍｇ（収率７８％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．９（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．６−３．２（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例４
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（８０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（８ｍｇ）加え、室温１気圧で３時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶し、表題化合物を白色結晶として得た（５９ｍｇ、収率８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３／Ｄ２Ｏ＝５／４／１，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２．０（２Ｈ，ｂｒ），２．０−２．３（２Ｈ，ｂｒ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．５−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．６（９Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４７５，３０２７，１７０５，１６２６，１５９９，１５５２，１４７０，１３７３，１３３１，１２６１，１２３２，１２１１，１１８４，１１３４，１０８４，１０３４，９４７，８８３，８５２，７５４，７３４，７０８，６４４，６１９，５９３，５８６，４２０．
実施例５
３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例１で得た３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２２２ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）及び塩化プロピオニル（４４μＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。塩化プロピオニル（３６μＬ，０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、さらに塩化プロピオニル（１８μＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として２３５ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．４（１３Ｈ，ｍ）．
実施例６
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル用い、実施例２と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ）．
実施例７
２−フェニル−３−［４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］プロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．７−３．１（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．５−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例８
２−フェニル−３−［４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
上記の２−フェニル−３−［４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］プロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｂｒ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．４（８Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３３６，１６８５，１６３７，１５９３，１４８９，１４４６，１３５０，１２７９，１２１１，１１０３，７９３，７２１，７０２．
実施例９
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（８２ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６５μＬ，０．４７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレア（４３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（ＩＩ）（５５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。不溶物を濾別後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を９５ｍｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．３２（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１２０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を無色油状物として８９ｍｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１０
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を灰白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３２５，１６７６，１６３０，１５９９，１４７０，１３９６，１３６９，１３２７，１２０３，１１８８，１１３２，１０３２，９４７，８８５，８００，７５６，７２１，７０２，５９４．
実施例１１
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例６で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例９（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２−１．８（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．５（１２Ｈ，ｍ）７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例９（２）と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｂｒ ｔ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ）７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１２
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｂｒ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．６（９Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３３４，１６４７，１５９７，１４９３，１４５４，１３７９，１２７７，１２０１，１１３６，８００，７２１，７０２．
実施例１３
３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］− Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例２で得た３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２３８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、２−フロイルクロリド（６０μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で６時間撹拌後、室温でさらに一晩撹拌した。トリエチルアミン（２８μＬ）および２−フロイルクロリド（２０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に重曹水を加えて有機層を分取し、水層は酢酸エチルで１回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として１０６ｍｇ得た。（収率３８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．９（７Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１４
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１０６ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に重曹水およびクロロホルムを加えて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物を８６ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．９（７Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．６−６．８（３Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ）．
実施例１５
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１９３−１９５℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．１−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４７７，３３８１，２９５１，２８５８，１７２２，１６４５，１６２８，１６０３，１５６０，１４９１，１４７１，１３９８，１３５６，１３２７，１２６７，１２３４，１２２７，１１８６，１１４６，１０６６，１０２０，９９７，９６８，９１８，８８７，８６０，７５６，７２３，７０２，５９６，４９８．
実施例１６
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例１４で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），２．１−２．９（８Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．９−５．２（４Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．５−６．７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）．
実施例１７
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７０−１７２℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ／Ｄ２Ｏ＝５／４／１，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４６７，１７４０，１６８６，１６３７，１５９３，１５６０，１４９１，１４７１，１４５０，１４２３，１３９８，１３５６，１２５４，１２１９，１１８４，１１４４，１０３０，１００９，９７６，９４９，９１４，８８５，８５６，７５４，７２３，７０２，６２７，５９４．
実施例１８
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例１４で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１．２８ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）及び無水酢酸（０．２１ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）により精製し、表題化合物を白色結晶として１．０４ｇ（収率７６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．８（７Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１９
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７２−１７７℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．６４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１−３．７（５Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．５（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２８０，１７４０，１６８９，１６０３，１５５２，１４７０，１４３３，１４０４，１３６３，１３１７，１２９６，１２７７，１２５７，１２１７，１１８０，１１４４，１０９０，１０３８，９６０，８６８，７６４，７２３，７０４，６２９．
実施例２０
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例１４で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例９（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（１８Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．９（７Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．０−７．７（１４Ｈ，ｍ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ），１１．５−１１．６（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例９（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．７（６Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（１４Ｈ，ｍ）．
実施例２１
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ −４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例４と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−３．４（１０Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
実施例２２
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例３で得たＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド（２９．３ｇ，０．０９６ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）−メタノール（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７ｍＬ，０．１９２ｍｏｌ）および２−フェニルプロペン酸ベンジル（２２．９ｇ，０．０９６ｍｏｌ）を加えた。室温で４１時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物を白色泡状物として４１．３ｇ（収率６５％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．６（６Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．５−６．８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
実施例２３
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１３０−１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（６Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），６．５−６．７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２７，３２４６，１７３４，１６３５，１６０３，１４９１，１４５２，１３８１，１２３８，１２２１，１１４２，１０６８，９９７，９５３，８６４，７２９，７０２．
実施例２４
３−［４−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．０−２．６（５Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例２５
３−［４−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１６２−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２７，１７２４，１６８９，１６２４，１５９３，１５５１，１４８３，１４３９，１３９４，１３５４，１２９２，１２３６，１２１３，１１８４，１１４４，１１１５，１０８２，９９７，９５５，８６４，７９１，７５０，７２５，７０８，６６７，５５９．
実施例２６
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６（４Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ）．
実施例２７
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１４１−１４４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９−３．７（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３２１，３２９０，２９９３，２９５６，１７４０，１６９７，１６３９，１５９６，１５５６，１４８３，１４５２，１４２７，１４０６，１３６７，１３１７，１２８４，１２５７，１２１５，１１７３，１１４４，１０８６，１０６３，１００１，９６０，９０８，８６２，７９５，７７９，７０４，６８５，６２９，５８０，５３６，４４５，４１５．
実施例２８
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベン ジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例９（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．７（２０Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．８（７Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例９（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．８（５Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），５．８−６．４（４Ｈ，ｂｒ），７．１−７．４（１３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例２９
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），２．８−３．５（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例３０
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例４で得たｃｉｓ−３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例１と同様にして表題化合物を黄色油状物として得た。
（２）ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（３４０ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩化水素／ジオキサン（３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を淡黄褐色粉末として２８４ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．３（１．５Ｈ，ｍ），１．５−１．７（０．５Ｈ，ｍ），１．９−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），２．４２（０．５Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），２．６−３．０（３Ｈ，ｍ），３．０７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），５．０１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．２−６．８（３Ｈ，ｍ），７．０−７．４（１２Ｈ，ｍ）．
実施例３１
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８−１．１（３Ｈ，ｂｒ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｂｒ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．４８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．４９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．３−７．２（２Ｈ，ｂｒ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ）．
実施例３２
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記のｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３／Ｄ２Ｏ＝４／１／２，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（３Ｈ，ｍ），１．６−２．１（２Ｈ，ｍ），３．０−３．７（７Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８−７．８（１０Ｈ，ｍ）．
実施例３３
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
参考例７で得たＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド（６３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、参考例８で得た３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル（６３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で２１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物を無色油状物として３９ｍｇ（収率３４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．６（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｓ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）．
実施例３４
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル（３９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）により精製し、表題化合物を白色粉末として２５ｍｇ（収率８１％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４３１，３３１３，２９５１，１７３６，１６６０，１５９９，１５５２，１４８７，１４３３，１３７１，１２５５，１１４２，１０８６，１００１，９５１，７９８，７５２，７１９．
実施例３５
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
参考例５で得たＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、参考例９で得た３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル（１２７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として６０ｍｇ（収率２４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．１−２．８（７Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ）６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．１−７．５（８Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例３６
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル（１０５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）により精製し、表題化合物を白色粉末として７５ｍｇ（収率８８％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２１，２９５４，１７３６，１６７６，１５９９，１５６０，１４７０，１４３３，１３９６，１３２３，１２４８，１２０３，１１８４，１１３８，１０９２，１０３６，１０１４，９５１，８３７，８００，７６４，７２１．
実施例３７
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
参考例６で得たＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミドを用い、実施例３５と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．６（６Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．６−７．０（７Ｈ，ｍ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
実施例３８
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジルを用い、実施例３６と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ）５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２５，３３６７，２９５６，１７３６，１６８６，１６７８，１６３０，１６２２，１６０３，１５６０，１４９３，１４７０，１３９６，１３５８，１２９８，１２０３，１１８４，１１３８，９９７，９５１，７９８，７６２，７２１．
実施例３９
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ヒトμオピオイド受容体に対する結合親和性
μオピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現させたヒトμオピオイド受容体（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ２５１１９）の膜標品（ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ＩＮＣ．）を用いて行った。放射性リガンドには［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度５ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯとを加え、２２℃で２．５時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し反応を止め、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量は、全結合量と非放射性ｎａｌｏｘｏｎｅ１００ｎＭの存在下での結合量の差として算出した。
［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ の特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ にてＩＣ５０値を求めた。
（２）鎮痛作用（酢酸ライジング法）
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。被験物質を皮下投与３０分後に０．６％酢酸水溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を腹腔内投与した。以後２０分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりＥＤ５０値を算出した。
（３）末梢性および中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その１０分後に被験物質を皮下投与した。２０分後に０．６％ 酢酸水溶液を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）し、以後の２０分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
ＩＩ．試験結果
試験結果
（１）μ−受容体に対する結合実験
実施例番号は、前述の合成実施例で得られた化合物を示す。（表２３，２４も同じ）
比較化合物Ｘ：３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（特許文献５の参考例２、表２４も同じ）
（２）鎮痛作用
（３）末梢性および中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
上記の表２２及び２３から本発明化合物はμ−受容体に対する優れた結合親和性を有し、優れた鎮痛作用を有することが明らかになった。また、表２４から、本発明化合物の鎮痛作用は末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによってほぼ完全に拮抗される（鎮痛作用がほぼ消失する）ことが明らかとなった。
一方、上記（３）の拮抗試験において、比較化合物Ｘの鎮痛作用は、フェンタニルの場合と同様に、末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって何ら影響を受けなかったが、全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって完全に消失した。したがって、比較化合物Ｘの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。
以上の結果より、本発明化合物は末梢のμ−オピオイド受容体を介して鎮痛作用を発現することが明らかとなり、比較化合物Ｘの中枢に起因する鎮痛作用とは明確に異なることが明らかとなった。また、本発明化合物は、依存性、眠気等の中枢のオピオイド受容体を介する副作用を発現しないことが期待される。
３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン
１−ベンジル−４−ピペリドン（１．００ｇ，５．２８ｍｍｏｌ）及び３’−アミノアセトアニリド（９１３ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物（１０ｍｇ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを使用しながら、一晩加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（２３０ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９６／４）により精製し、表題化合物を１．３９ｇ（収率８２％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．８（１Ｈ，ｂｒ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０−７．４（８Ｈ，ｍ）．
（２）４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン
上記の４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン（４１２ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（５０４ｍｇ，７．６４ｍｍｏｌ）を加え、４２時間加熱還流した。反応混合物を水に注いでクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を４５７ｍｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），３．５１（４Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（３）１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン
上記の４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジルピペリジン（４５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６５ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５３１ｍｇ，２．４３ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９８／２）により精製し、表題化合物を３８９ｍｇ（収率８０％，２工程）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．９−２．１（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．７−２．９（２Ｈ，ｍ），３．２−３．４（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（１Ｈ，ｂｒ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（４）４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン
上記の１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン（３８５ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール（７ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（７７ｍｇ）を加え、加熱還流下、５時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、表題化合物を３２６ｍｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），２．０５（２Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６−２．８（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（２Ｈ，ｍ），３．３−３．５（１Ｈ，ｍ），３．４−３．７（１Ｈ，ｂｒ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン（３２３ｍｇ）のアセトニトリル（８ｍＬ）溶液に２−フェニルプロペン酸ベンジル（２９１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を４５１ｍｇ（収率８５％，２工程）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），２．２９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），２．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
参考例２
３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボニトリル
３−ニトロアニリン（１．２８ｇ，９．２７ｍｍｏｌ）の酢酸（８ｍＬ）溶液に１−ベンジル−４−ピペリドン（１．５９ｍＬ，８．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらに内温を３５℃以下に保ちながらトリメチルシリルシアニド（１．１６ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を炭酸カリウム水溶液で中和し、ジエチルエーテルを加えて一晩撹拌した。析出した黄色結晶を濾取し、水およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（３／１）で洗浄した。５０℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として２．２２ｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１３Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），２．８−２．９（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６−７．７（２Ｈ，ｍ）．
（２）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸アミド
氷冷下、９７％硫酸（５．４ｍＬ）に１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボニトリル（２．２２ｇ，６．６０ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に加え、炭酸カリウムで中和した。析出物を濾取し、温水で洗浄して無機塩を除いた。室温で風乾し、表題化合物を黄色結晶として１．９５ｇ（収率８３％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），４．３６（１Ｈ，ｓ），５．４７（１Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（３）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸
上記の１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸アミド（１．７９ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）に濃塩酸（１０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、２．５時間加熱還流した。続いて、氷冷下、内温を４０℃以下に保つようにして６Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を滴下した。反応混合物を室温まで冷却後、析出物を濾取し、水で十分に洗浄した。６０℃で一晩減圧乾燥し、表題化合物を黄色結晶として１．３９ｇ（収率７１％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−３．８（４Ｈ，ｍ），３．２−３．６（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（７Ｈ，ｍ）．
（４）１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル
氷冷下、メタノール（４ｍＬ）に塩化チオニル（０．４１ｍＬ，５．６ｍｍｏｌ）を０．５時間かけて滴下し、得られた溶液に１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸（５１７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。５．５時間加熱還流した後、室温で一晩撹拌した。反応混合物に炭酸カリウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出し、抽出液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、表題化合物を茶色油状物として５３２ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．１（２Ｈ，ｍ），２．２−２．４（４Ｈ，ｍ），２．６−２．７（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．７２（３Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．３（６Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（５）４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩
上記の１−ベンジル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（５４８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸１−クロロエチル（２３３ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。室温で１．５時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、４５℃で４５分間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、析出した結晶を濾取後、酢酸エチルで洗浄して、表題化合物を黄色結晶として３７１ｍｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．３−２．４（４Ｈ，ｍ），３．２−３．４（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４４，（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（６）３−［４−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（２２１ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）−メタノール（０．５ｍＬ）溶液に、２−フェニルプロペン酸ベンジル（２００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応混合物に水を加え、減圧下にメタノール及びアセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、表題化合物を橙色油状物として３２９ｍｇ（収率９０％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（２Ｈ，ｍ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（３Ｈ，ｍ），２．７−２．８（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），４．１−４．２（１Ｈ，ｂｒ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ）．
（７）３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−メトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（３２４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に塩化カルシウム（４５ｍｇ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、次に亜鉛粉末（１．３５ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。２時間加熱還流後、不溶物をろ別し、溶媒を減圧留去して、茶褐色の油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−水（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３７ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え、析出物を濾別した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を２３９ｍｇ（収率６４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５０（９Ｈ，ｓ），１．９−２．７（９Ｈ，ｍ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（２Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｓ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
参考例３
Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
（１）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル
４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル塩酸塩（１４０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１９ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）−水（３ｍＬ）溶液に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下留去し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を黄色油状物として１６２ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ），３．７−３．８（５Ｈ，ｍ），４．２３（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）．
（２）４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−ニトロフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（１６２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に５％パラジウム−炭素（３４ｍｇ）を加え、室温１気圧で６時間接触水素添加した。触媒を濾別後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を茶色油状物として１３６ｍｇ（収率９１％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１３Ｈｚ），３．３０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３，１０，１３Ｈｚ），３．４７（３Ｈ，ｓ），３．６−３．８（５Ｈ，ｍ），５．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（３）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル
上記の４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸メチル（１３６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６５μＬ）およびトリフェニルメチルクロリド（１１９ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重曹水で希釈し、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として２０８ｍｇ（収率９０％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４，１０，１４Ｈｚ），３．０−３．１（２Ｈ，ｍ），３．４−３．６（６Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｓ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），５．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ）．
（４）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）プロピオン酸アミド
上記の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（１８０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）にプロピオン酸無水物（０．３９ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、重曹水および酢酸エチルを加え、室温下一晩撹拌した。析出物を濾取し、水およびｎ−ヘキサン／酢酸エチル（１／１）で洗浄した。得られた白色結晶を乾燥し、表題化合物を１２６ｍｇ（収率６４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９−２．３（１５Ｈ，ｍ），２．８−３．３（２Ｈ，ｂｒ），３．４−３．７（５Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｓ），５．９−６．１（１Ｈ，ｂｒ），６．４−６．５（１Ｈ，ｂｒ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１５Ｈ，ｍ）．
（５）Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
上記のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）プロピオン酸アミド（７５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶解し、室温で１時間撹拌した。反応混合物から、トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、水で希釈した後、酢酸エチルで洗浄した。炭酸ナトリウムで中和した後、飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して、表題化合物を白色不定形物として２９ｍｇ（収率８３％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８−１．９（１Ｈ，ｂｒ），１．９７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２−２．３（２Ｈ，ｍ），２．８−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（２Ｈ，ｂｒ），６．６−６．７（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
参考例４
ｃｉｓ−３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジ ル
（１）ｃｉｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン
１−ベンジル−３−メチル−４−ピペリドン及び３’−アミノアセトアニリドを用い、参考例１（１）と同様にして表題化合物を黄橙色油状物として得た。シス体とトランス体の分離はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝２５／１）により行った。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（１Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．２−３．６（２Ｈ，ｂｒ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（７Ｈ，ｍ）．
（２）ｃｉｓ−４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ−４−（３−アセチルアミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（２）と同様にして表題化合物を茶色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．２−３．７（４Ｈ，ｂｒ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（３）ｃｉｓ−１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ−４−（３−アミノフェニル）アミノ−１−ベンジル−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（３）と同様にして表題化合物を橙色泡状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２−２．４（３Ｈ，ｍ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．５−３．８（１Ｈ，ｂｒ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ）．
（４）ｃｉｓ−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン
上記のｃｉｓ−１−ベンジル−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（４）と同様にして表題化合物を黄褐色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．３−１．５（１Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．７−２．８（２Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１３Ｈｚ），２．９−３．０（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｂｒ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
（５）ｃｉｓ−３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸 ベンジル
上記のｃｉｓ−４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジンを用い、参考例１（５）と同様にして表題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８５（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．８７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．０−２．７（６Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．４−３．５（１Ｈ，ｍ），３．５−３．７（１Ｈ，ｂｒ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．２０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４３（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
参考例５
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
（１）Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）−２−フラミド
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）アミノピペリジン−４−カルボン酸メチル（５．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１００ｍＬ）懸濁液に、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ）及び２−フロイルクロリド（１．１８ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）を加え、１７時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出した結晶を濾取し、トルエン、水で洗浄した。乾燥後、表題化合物を白色結晶として２．８６ｇ（収率２９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０−１．４（２Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．８−４．０（６Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｓ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（２）Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
上記のＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）−２−フラミド（３４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１４ｍＬ）溶液に、氷冷攪拌下１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（２０ｍＬ）を１時間要して滴下した。滴下終了後、反応混合物を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）により精製し、表題化合物を白色不定形物として２２０ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．２−２．５（２Ｈ，ｍ），３．０−３．４（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（３）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
上記のＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド（２２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．０４ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に無水酢酸（０．０４７ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をｎ−ヘキサンで洗浄し、表題化合物を白色粉末として１８６ｍｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．４２（９Ｈ，ｓ），２．１−２．４（２Ｈ，ｍ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．１−３．３（２Ｈ，ｍ），３．７−４．０（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．３（１Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−８．１（２Ｈ，ｍ）．
（４）Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
上記のＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド（１８６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３７ｍＬ）を加え室温で４時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いで食塩で飽和し、クロロホルムで４回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色不定形物として１４６ｍｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．７（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２−２．３（１Ｈ，ｍ），２．４−２．５（１Ｈ，ｍ），２．９−３．２（４Ｈ，ｍ），３．８１（３Ｈ，ｓ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３−７．５（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
参考例６
Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド
参考例５（１）で得たＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）−２−フラミド（３４２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍＬ）懸濁液に、トリフルオロ酢酸（０．６８ｍＬ）を加え、室温で１４時間攪拌した。減圧下に溶媒留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を炭酸ナトリウムで塩基性とし、食塩で飽和した。クロロホルムで６回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として１４６ｍｇ（収率８５％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（２Ｈ，ｍ），２．９−３．１（４Ｈ，ｍ），３．７８（２Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），５．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．７−６．８（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
参考例７
Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド
参考例３（４）で得たＮ−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−Ｎ−（３−トリフェニルメチルアミノフェニル）プロピオン酸アミドを用い、参考例５（２）、（３）及び（４）で示した方法と同様にして、表題化合物を白色不定形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．６（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．１４（３Ｈ，ｓ），２．７−３．０（４Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ）．
参考例８
３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
（１）３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸（１７２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（７９ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え室温で１．５時間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下２，４，６−トリメチルベンジルクロリド（２０２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、氷冷下で３０分間、続いて室温で１７時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）により精製し、表題化合物を無色油状物として７０ｍｇ（収率２３％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．２６（９Ｈ，ｓ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ）．
（２）３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
上記の３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル（７０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にピリジン（０．０２３ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０２７ｍＬ，０．２８ｍｍｏ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／５）により精製し、表題化合物を無色油状物として６３ｍｇ（収率７８％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９８（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．２９（６Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），４．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１１Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｓ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，４Ｈｚ）．
参考例９
３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
（１）３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸（３０２ｍｇ，１．７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、水酸化カリウム（１３９ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分間攪拌した。この懸濁液に氷冷攪拌下４−メトキシベンジルクロリド（３２９ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加え、氷冷下で３０分間、続いて室温で２０時間攪拌した。反応混合物に冷水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／２）により精製し、表題化合物を黄色油状物として１８６ｍｇ（収率３６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．０−４．２（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ）．
（２）３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
上記の３−ヒドロキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル（１８６ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にピリジン（０．０６２ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（０．０７３ｍＬ，０．７７ｍｍｏ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／４）により精製し、表題化合物を無色油状物として１６３ｍｇ（収率７７％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．９７（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，９Ｈｚ），４．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ），４．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９，１１Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．２−７．３（３Ｈ，ｍ）．
実施例１
３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例１で得た３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２２２ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）及び２−フロイルクロリド（５０μＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として１４６ｍｇ（収率５６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．３１（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例２
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２７１ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を白色結晶として２１９ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ）．
実施例３
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１００ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）の酢酸（０．５ｍＬ）−水（１ｍＬ）溶液にシアン酸ナトリウム（２５ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を３５℃で加えた。３０分間攪拌後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９６／４）により精製し、表題化合物を８５ｍｇ（収率７８％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．９（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．６−３．２（２Ｈ，ｂｒ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．００（２Ｈ，ｓ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．４４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．４０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例４
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（８０ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）−テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（８ｍｇ）加え、室温１気圧で３時間接触水素添加した。触媒を濾別後、濾液を減圧下に濃縮し、エタノールから再結晶し、表題化合物を白色結晶として得た（５９ｍｇ、収率８８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３／Ｄ２Ｏ＝５／４／１，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２．０（２Ｈ，ｂｒ），２．０−２．３（２Ｈ，ｂｒ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．５−３．８（３Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），４．８−５．０（１Ｈ，ｍ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．６（９Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４７５，３０２７，１７０５，１６２６，１５９９，１５５２，１４７０，１３７３，１３３１，１２６１，１２３２，１２１１，１１８４，１１３４，１０８４，１０３４，９４７，８８３，８５２，７５４，７３４，７０８，６４４，６１９，５９３，５８６，４２０．
実施例５
３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例１で得た３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２２２ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ）及び塩化プロピオニル（４４μＬ，０．５０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。塩化プロピオニル（３６μＬ，０．４１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌後、さらに塩化プロピオニル（１８μＬ，０．２０７ｍｍｏｌ）を加え室温で２時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９９／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として２３５ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．５２（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．２５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｂｒ ｄ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．４（１３Ｈ，ｍ）．
実施例６
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル用い、実施例２と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．９（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０８（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ）．
実施例７
２−フェニル−３−［４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］プロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２−１．５（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．９−２．１（３Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．７−３．１（２Ｈ，ｂｒ），３．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），４．８９（２Ｈ，ｂｒ ｓ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．５−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例８
２−フェニル−３−［４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］プロピオン酸
上記の２−フェニル−３−［４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］プロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．６−１．８（２Ｈ，ｂｒ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６−４．９（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．４（８Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３３６，１６８５，１６３７，１５９３，１４８９，１４４６，１３５０，１２７９，１２１１，１１０３，７９３，７２１，７０２．
実施例９
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（８２ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（６５μＬ，０．４７０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ’−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルチオウレア（４３ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（ＩＩ）（５５ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。不溶物を濾別後、反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を９５ｍｇ（収率７９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５４（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．３２（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．８６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３８（１Ｈ，ｓ），１１．５５（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１２０ｍｇ，０．１５７ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を無色油状物として８９ｍｇ（収率１００％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．３−１．５（２Ｈ，ｍ），１．７−１．９（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０，１３Ｈｚ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１０Ｈｚ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１０
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を灰白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），３．０−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３２５，１６７６，１６３０，１５９９，１４７０，１３９６，１３６９，１３２７，１２０３，１１８８，１１３２，１０３２，９４７，８８５，８００，７５６，７２１，７０２，５９４．
実施例１１
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例６で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例９（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．２−１．８（４Ｈ，ｍ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１２Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．０２（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．５（１２Ｈ，ｍ）７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｓ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例９（２）と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０１（３Ｈ，ｂｒ ｔ），１．２−１．４（２Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），１．８−２．２（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．２３（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），２．８３（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．５−４．７（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ）７．４８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１２
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．８（２Ｈ，ｂｒ），１．９−２．２（４Ｈ，ｍ），２．９−３．２（３Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），４．７−５．０（１Ｈ，ｍ），７．０−７．６（９Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３３４，１６４７，１５９７，１４９３，１４５４，１３７９，１２７７，１２０１，１１３６，８００，７２１，７０２．
実施例１３
３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］− Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例２で得た３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（２３８ｍｇ，０．４０５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１１ｍＬ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、氷冷下、２−フロイルクロリド（６０μＬ，０．６１ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で６時間撹拌後、室温でさらに一晩撹拌した。トリエチルアミン（２８μＬ）および２−フロイルクロリド（２０μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１００℃で２時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に重曹水を加えて有機層を分取し、水層は酢酸エチルで１回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）により精製し、表題化合物を白色結晶として１０６ｍｇ得た。（収率３８％）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．９（７Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．５−６．６（１Ｈ，ｍ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１４
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１０６ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に重曹水およびクロロホルムを加えて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）により精製し、表題化合物を８６ｍｇ（収率９６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．１−２．９（７Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），６．６−６．８（３Ｈ，ｍ），７．１−７．４（１２Ｈ，ｍ）．
実施例１５
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１９３−１９５℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１３Ｈｚ），３．１−３．４（２Ｈ，ｍ），３．４−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．６−６．７（１Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４７７，３３８１，２９５１，２８５８，１７２２，１６４５，１６２８，１６０３，１５６０，１４９１，１４７１，１３９８，１３５６，１３２７，１２６７，１２３４，１２２７，１１８６，１１４６，１０６６，１０２０，９９７，９６８，９１８，８８７，８６０，７５６，７２３，７０２，５９６，４９８．
実施例１６
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例１４で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（１Ｈ，ｍ），２．１−２．９（８Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．６８（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．９−５．２（４Ｈ，ｍ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），６．５−６．７（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．４（１１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．２−８．３（１Ｈ，ｍ）．
実施例１７
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７０−１７２℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ／Ｄ２Ｏ＝５／４／１，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．５（１Ｈ，ｍ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．０−３．３（３Ｈ，ｍ），３．３−３．７（３Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ）７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．４−７．６（２Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４６７，１７４０，１６８６，１６３７，１５９３，１５６０，１４９１，１４７１，１４５０，１４２３，１３９８，１３５６，１２５４，１２１９，１１８４，１１４４，１０３０，１００９，９７６，９４９，９１４，８８５，８５６，７５４，７２３，７０２，６２７，５９４．
実施例１８
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例１４で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（１．２８ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．４ｍＬ）及び無水酢酸（０．２１ｍＬ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を重曹水に注いでクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／３）により精製し、表題化合物を白色結晶として１．０４ｇ（収率７６％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９−２．８（７Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０９（２Ｈ，ｓ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｂｒ ｄ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例１９
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１７２−１７７℃（分解）
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．９−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．４５（１Ｈ，ｂｒ ｔ），２．６４（１Ｈ，ｂｒ ｔ），３．０６（１Ｈ，ｂｒ ｄ），３．１−３．７（５Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．１−７．５（６Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３２８０，１７４０，１６８９，１６０３，１５５２，１４７０，１４３３，１４０４，１３６３，１３１７，１２９６，１２７７，１２５７，１２１７，１１８０，１１４４，１０９０，１０３８，９６０，８６８，７６４，７２３，７０４，６２９．
実施例２０
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例１４で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例９（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．４−１．６（１８Ｈ，ｍ），１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．９（７Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｓ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，３Ｈｚ），７．０−７．７（１４Ｈ，ｍ），７．８−８．０（１Ｈ，ｍ），１０．３９（１Ｈ，ｓ），１１．５−１１．６（１Ｈ，ｂｒ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例９（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．７（６Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０８（２Ｈ，ｓ），５．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０−７．４（１４Ｈ，ｍ）．
実施例２１
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］ −４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−グアニジノフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例４と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：１．７−３．４（１０Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．６−３．８（１Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），７．１−７．６（１０Ｈ，ｍ）．
実施例２２
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例３で得たＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド（２９．３ｇ，０．０９６ｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）−メタノール（１００ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（２７ｍＬ，０．１９２ｍｏｌ）および２−フェニルプロペン酸ベンジル（２２．９ｇ，０．０９６ｍｏｌ）を加えた。室温で４１時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製し、表題化合物を白色泡状物として４１．３ｇ（収率６５％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．６（６Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．３（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），６．５−６．８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（１０Ｈ，ｍ）．
実施例２３
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１３０−１３４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．４−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．６（６Ｈ，ｍ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），６．５−６．７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７−６．８（１Ｈ，ｍ），７．１−７．４（６Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２７，３２４６，１７３４，１６３５，１６０３，１４９１，１４５２，１３８１，１２３８，１２２１，１１４２，１０６８，９９７，９５３，８６４，７２９，７０２．
実施例２４
３−［４−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（３Ｈ，ｍ），２．０−２．６（５Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１０Ｈｚ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８−６．９（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．７−７．８（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
実施例２５
３−［４−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−メトキシカルボニル−４−［Ｎ−プロピオニル−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１６２−１６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８−２．１（４Ｈ，ｍ），２．３−２．６（２Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．１−３．６（５Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（１Ｈ，ｍ），７．２−７．４（７Ｈ，ｍ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２７，１７２４，１６８９，１６２４，１５９３，１５５１，１４８３，１４３９，１３９４，１３５４，１２９２，１２３６，１２１３，１１８４，１１４４，１１１５，１０８２，９９７，９５５，８６４，７９１，７５０，７２５，７０８，６６７，５５９．
実施例２６
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例１８と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．６（４Ｈ，ｍ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），７．０−７．１（１Ｈ，ｍ），７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）７．６−７．７（１Ｈ，ｍ），７．７−７．９（１Ｈ，ｍ）．
実施例２７
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色結晶として得た。
ｍｐ：１４１−１４４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．９−２．１（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９−３．７（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，１１Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２−７．４（６Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３３２１，３２９０，２９９３，２９５６，１７４０，１６９７，１６３９，１５９６，１５５６，１４８３，１４５２，１４２７，１４０６，１３６７，１３１７，１２８４，１２５７，１２１５，１１７３，１１４４，１０８６，１０６３，１００１，９６０，９０８，８６２，７９５，７７９，７０４，６８５，６２９，５８０，５３６，４４５，４１５．
実施例２８
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベン ジル
（１）３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
実施例２２で得た３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例９（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．７（２０Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．１−２．８（７Ｈ，ｍ），３．１−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５−７．６（１Ｈ，ｍ），７．６−７．８（１Ｈ，ｍ），１０．３６（１Ｈ，ｓ），１１．５６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
（２）３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記の３−［４−［Ｎ−［３−［２，３−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グアニジノ］フェニル］−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例９（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４−１．６（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．１−２．３（２Ｈ，ｍ），２．３−２．８（５Ｈ，ｍ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７４（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），５．８−６．４（４Ｈ，ｂｒ），７．１−７．４（１３Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例２９
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用いて、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７−２．１（４Ｈ，ｍ），２．２−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），２．８−３．５（６Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），７．１−７．５（８Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例３０
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
（１）ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
参考例４で得たｃｉｓ−３−［４−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニルアミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例１と同様にして表題化合物を黄色油状物として得た。
（２）ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェニル］−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル（３４０ｍｇ，０．５３３ｍｍｏｌ）に４Ｍ塩化水素／ジオキサン（３ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水及び食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒留去し、表題化合物を淡黄褐色粉末として２８４ｍｇ（収率９９％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−１．３（１．５Ｈ，ｍ），１．５−１．７（０．５Ｈ，ｍ），１．９−２．２（１Ｈ，ｍ），２．２９（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，１２Ｈｚ），２．４２（０．５Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５，１３Ｈｚ），２．４−２．６（１Ｈ，ｍ），２．６−３．０（３Ｈ，ｍ），３．０７（０．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１３Ｈｚ），３．１２（０．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ ｓ），３．８−３．９（１Ｈ，ｍ），４．４−４．５（１Ｈ，ｍ），５．０１（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．５９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．２−６．８（３Ｈ，ｍ），７．０−７．４（１２Ｈ，ｍ）．
実施例３１
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジル
上記のｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例３と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．８−１．１（３Ｈ，ｂｒ），１．４−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．５（３Ｈ，ｍ），２．５−３．２（４Ｈ，ｍ），３．７−３．９（１Ｈ，ｍ），４．３−４．５（１Ｈ，ｂｒ），４．９１（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），４．９８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．０５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１４（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．１７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ），５．４８（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．４９（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１−６．２（１Ｈ，ｍ），６．３−７．２（２Ｈ，ｂｒ），７．２−７．４（１２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９−８．０（１Ｈ，ｍ）．
実施例３２
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
上記のｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸ベンジルを用い、実施例４と同様にして表題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ／ＣＤＣｌ３／Ｄ２Ｏ＝４／１／２，４００ＭＨｚ）δ：１．２−１．４（３Ｈ，ｍ），１．６−２．１（２Ｈ，ｍ），３．０−３．７（７Ｈ，ｍ），３．８−４．０（１Ｈ，ｍ），４．６−４．８（１Ｈ，ｍ），５．６７（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．３０（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．３２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．８−７．８（１０Ｈ，ｍ）．
実施例３３
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル
参考例７で得たＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）プロピオン酸アミド（６３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、参考例８で得た３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル（６３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液を加え、室温で２１時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、表題化合物を無色油状物として３９ｍｇ（収率３４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：０．９６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．８−２．０（２Ｈ，ｍ），２．０−２．６（６Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．６−２．８（１Ｈ，ｍ），３．０−３．１（１Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），４．０−４．１（１Ｈ，ｍ），５．０−５．２（２Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｓ），６．８−６．９（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３−７．４（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６−７．７（１Ｈ，ｍ）．
実施例３４
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸２，４，６−トリメチルベンジル（３９ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）により精製し、表題化合物を白色粉末として２５ｍｇ（収率８１％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），１．９−２．０（４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３−２．４（１Ｈ，ｍ），２．５−２．６（１Ｈ，ｍ），３．１−３．４（４Ｈ，ｍ），３．４−３．６（２Ｈ，ｍ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．１−４．２（１Ｈ，ｍ），６．９−７．０（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．３−７．４（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４３１，３３１３，２９５１，１７３６，１６６０，１５９９，１５５２，１４８７，１４３３，１３７１，１２５５，１１４２，１０８６，１００１，９５１，７９８，７５２，７１９．
実施例３５
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
参考例５で得たＮ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミド（１４６ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（３８ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、参考例９で得た３−アセトキシ−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル（１２７ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液を加え、室温で１４時間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）により精製し、表題化合物を無色油状物として６０ｍｇ（収率２４％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），２．１−２．８（７Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｓ），３．０−３．２（１Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），４．０−４．２（１Ｈ，ｍ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ）、６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ）６．８−７．０（４Ｈ，ｍ），７．１−７．５（８Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
実施例３６
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル（１０５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、氷冷下で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５／１）により精製し、表題化合物を白色粉末として７５ｍｇ（収率８８％）得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４−２．７（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ），５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４，５Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４−７．５（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２１，２９５４，１７３６，１６７６，１５９９，１５６０，１４７０，１４３３，１３９６，１３２３，１２４８，１２０３，１１８４，１１３８，１０９２，１０３６，１０１４，９５１，８３７，８００，７６４，７２１．
実施例３７
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジル
参考例６で得たＮ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−フラミドを用い、実施例３５と同様にして表題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：１．６−１．８（２Ｈ，ｍ），２．２−２．６（６Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１２Ｈｚ），２．７−２．９（１Ｈ，ｍ），３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１，１２Ｈｚ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．８０（３Ｈ，ｓ），３．７−３．９（２Ｈ，ｂｒ），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，１１Ｈｚ），５．０−５．１（２Ｈ，ｍ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．６−７．０（７Ｈ，ｍ），７．１−７．３（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１Ｈｚ）．
実施例３８
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸
上記の３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−（２−チエニル）プロピオン酸４−メトキシベンジルを用い、実施例３６と同様にして表題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：２．０−２．２（２Ｈ，ｍ），２．５−２．７（２Ｈ，ｍ），３．２−３．６（５Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．２−４．３（１Ｈ，ｍ）５．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１，３Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．８５（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３，５Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７，８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ ｓ）．
ＩＲ（ｃｍ−１，ＫＢｒ）：３４２５，３３６７，２９５６，１７３６，１６８６，１６７８，１６３０，１６２２，１６０３，１５６０，１４９３，１４７０，１３９６，１３５８，１２９８，１２０３，１１８４，１１３８，９９７，９５１，７９８，７６２，７２１．
実施例３９
（薬理実験）
Ｉ．測定方法
（１）ヒトμオピオイド受容体に対する結合親和性
μオピオイド受容体に対する結合実験は、遺伝子導入によりＣＨＯ−Ｋ１細胞に発現させたヒトμオピオイド受容体（ＧｅｎＢａｎｋ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ．Ｌ２５１１９）の膜標品（ＲＥＣＥＰＴＯＲ ＢＩＯＬＯＧＹ ＩＮＣ．）を用いて行った。放射性リガンドには［３Ｈ］ＤＡＭＧＯを用いた。
被験物質存在下、膜標品と終濃度５ｎＭ［３Ｈ］ＤＡＭＧＯとを加え、２２℃で２．５時間インキュベーションした。セルハーベスターを用いてＧＦ／Ｂフィルターで吸引濾過し反応を止め、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液で洗浄した。膜に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定した。なお、［３Ｈ］ＤＡＭＧＯの特異的結合量は、全結合量と非放射性ｎａｌｏｘｏｎｅ１００ｎＭの存在下での結合量の差として算出した。
［３Ｈ］ＤＡＭＧＯ の特異的結合に対する被験物質各濃度存在下での結合率を算出し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ にてＩＣ５０値を求めた。
（２）鎮痛作用（酢酸ライジング法）
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。被験物質を皮下投与３０分後に０．６％酢酸水溶液（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）を腹腔内投与した。以後２０分間に発現するライジング数を計測した。コントロール群の発現数に対する抑制率よりＥＤ５０値を算出した。
（３）末梢性および中枢（全身）性μ−オピオイド受容体アンタゴニストによる拮抗試験
ＩＣＲ系雄性マウスを１群８匹として用いた。血液脳関門を通過しない末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストであるナロキソンメチオダイドあるいは全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストである塩酸ナロキソンの５ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与し、その１０分後に被験物質を皮下投与した。２０分後に０．６％ 酢酸水溶液を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ体重）し、以後の２０分間に発現するライジング数を計測した。被験物質単独群のライジング抑制率とナロキソンメチオダイドあるいは塩酸ナロキソン前処置群の抑制率を比較した。
ＩＩ．試験結果
試験結果
（１）μ−受容体に対する結合実験
比較化合物Ｘ：３−［４−メトキシカルボニル−４−（フェニルプロピオニルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸
（特許文献５の参考例２、表２４も同じ）
（２）鎮痛作用
一方、上記（３）の拮抗試験において、比較化合物Ｘの鎮痛作用は、フェンタニルの場合と同様に、末梢性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって何ら影響を受けなかったが、全身性μ−オピオイド受容体アンタゴニストの前処置によって完全に消失した。したがって、比較化合物Ｘの鎮痛作用は末梢のμ−オピオイド受容体に起因するのではなく、中枢のμ−オピオイド受容体を介して発現することが確認された。
以上の結果より、本発明化合物は末梢のμ−オピオイド受容体を介して鎮痛作用を発現することが明らかとなり、比較化合物Ｘの中枢に起因する鎮痛作用とは明確に異なることが明らかとなった。また、本発明化合物は、依存性、眠気等の中枢のオピオイド受容体を介する副作用を発現しないことが期待される。
Claims (20)
- 次の一般式（Ｉ）、
（式中、Ｒ１は炭素数１〜６のアルキル基、３〜８員環のシクロアルキル基、若しくは炭素数１〜６のアルコキシ基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、又は置換基としてハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基を表し、
Ｒ２はアミノ基、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、炭素数２〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数１〜６のアシルアミノ基、炭素数２〜６のアルキル（チオカルボニル）アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、グアニジノ基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニルアミノ基、又は炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ基を表し、ここでＲ２の置換位置はオルト又はメタ位であり、
Ｒ３は水素原子、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、又は炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されたメチル基を表し、
Ｒ４は置換基としてハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ハロゲン原子で置換された炭素数１〜６のアルキル基、ニトロ基、シアノ基、又はアミノ基を１〜３個有していても良いフェニル基又はチエニル基を表し、
Ｒ５はＯＲ７又はＮＲ８Ｒ９を表し、ここでＲ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分は置換基として炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有していても良い。）を表し、
Ｒ６は水素原子又はメチル基を表し、
そして、ｍは１又は２を表す。）
で表される化合物又はその塩。 - Ｒ５がＯＲ７（Ｒ７は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、又はアラルキル基（アルキル部分の炭素数は１〜６で、アリール部分は置換基として炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数１〜６のアルコキシ基を有していても良い。）を表す。）である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
- Ｒ５がヒドロキシル基である請求の範囲第１項記載の化合物又はその塩。
- Ｒ６が水素原子である請求の範囲第１〜３項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- ｍが１である請求の範囲第１〜４項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ２がアミノ基、アセチルアミノ基、ウレイド基、又はグアニジノ基である請求の範囲第１〜５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ２の置換位置がメタ位であるである請求の範囲第１〜６項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ３が水素原子又は炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ３が水素原子である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ３が炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基である請求の範囲第１〜７項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１が炭素数１〜６のアルキル基又は置換基としてハロゲン原子若しくは炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基である請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１が炭素数１〜６のアルキルである請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１が置換基としてハロゲン原子又は炭素数１〜６のアルキル基を１〜３個有していても良い５若しくは６員環の複素環基である請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１がフリル基又はチエニル基である請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１がフリル基である請求の範囲第１〜１０項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ４がフェニル基である請求の範囲第１〜１５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ４がチエニル基である請求の範囲第１〜１５項の何れかの項に記載の化合物又はその塩。
- 次の化合物群から選ばれる化合物又はその塩。
３−［４−［Ｎ−（３−グアニジノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］ピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−（２−フロイル）アミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
３−［４−［Ｎ−（３−アセチルアミノフェニル）−Ｎ−プロピオニルアミノ］−４−メトキシカルボニルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸、
ｃｉｓ−３−［４−［Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−（３−ウレイドフェニル）アミノ］−３−メチルピペリジン−１−イル］−２−フェニルプロピオン酸 - 請求の範囲第１〜１８項の何れかの項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有する鎮痛剤。
- 鎮痛作用が末梢性である請求の範囲第１９項記載の鎮痛剤。
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2005
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